DE1770177A1 - Monoaryl-substituierte Oxazole - Google Patents

Monoaryl-substituierte Oxazole

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DE1770177A1
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Description

Ihr Zeichen Un.er Zeichen fr 17 158 Datum lO. April 1968
Anwaltsakte 17 158
AMERICAN HOME PRODUCTS CORPORATION 685, Third Avenue, New York 17 (U. S. A. )
Monoaryl-substituierte Oxazole
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen, welche neue Oxazole enthalten, die neuen Oxazole selbst, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Oxazole.
In dem deutschen Patent ... (Patentanmeldung A 57 2Il1J IVd/12p) werden neue Diaryloxazole und Diarylthiazole beschrieben, die sich durch ihre pharmazeutische, insbesondere entzündungswidrige, Wirksamkeit auszeichnen. Diese Verbindungen enthalten immer zwei Arylgruppen, die auch Heteroarylgruppen sein können, und eine aliphatische Gruppe oder deren Derivate.
1961 wurden von Jansen und Szelke (J.C.S. 1961 S. 405-411) einige 5-Aminoalkyl-2-phenylOÄa^^,-f|ür1niiarjiiazeutische Untersuchungen aus
H-W51/6° «m INSPECTED
anderen Oxazolen hergestellt. Zwei von diesen als Zwischenprodukte verwendeten Oxazole waren ß-(2-Phenyloxazol-4-yl)-acrylsäure und ß-(2-Phenyloxazol-4-yl)-propionsäure. Wir haben nun überraschenderweise gefunden, dass diese Verbindungen, die bisher nur. als Zwischenprodukte bekannt waren, sich durch eine entzündungswidrige Wirksamkeit auszeichnen, wie Versuche an Laboratoriumstieren zeigte: Wir haben ausserdem gefunden, dass damit verwandte Verbindungen siel" allgemein durch eine pharmazeutische Wirksamkeit auszeichnen.
Gegenstand der Erfindung ist daher eine pharmazeutische Zubereitung, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie ein Oxazol der Formel
I,
bei dem einer· der Substituenten FL oder R in 2-Stellung angeordnet ist, worin R1 einen gegebenen falls substituierten Aryl- oder Heteroarylrest, R2 einen gesättigten oder olefinisch ungesättigten Carbonsäurerest mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen oder dessen Salz-, Ester-, Amid- oder Hydroxaminderivate und R_ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder dessen Säureadditionssalz sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff enthalten. Selbstverständlich handelt es sich bei der pharmazeuti-
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BAD ORIGINAL
— "3 —
sehen Zubereitung nicht nur um eine bekannte Lösung von einer der zwei bekannten Säuren, d.h. also nicht um eine wässrige äthanolische Lösung der genannten Propionsäure oder um eine äthanolische Lösung der genannten Acrylsäure.
In der obenstehenden Formel I ist immer einer der Substituenten R oder Rp in 2-Stellung angeordnet, während der andere in 4- oder 5-Stellung gebunden ist und der Rest R 'die verbleibende 4- bzw. 5- ä Stellung einnimmt.
Die Oxazole der Formel I zeichnen sich durch ihre pharmazeutische Wirksamkeit, z.B. durcn ihre entzündungswidrigen Eigenschaften aus, wie durch Versuche an Laboratoriumstieren gezeigt werden konnte. Ausserdem stellen sie Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer substituierter Oxazole dar. Beispiele für Tests, die geeignet sind die antiinflammatorische Wirksamkeit anzuzeigen sind in folgenden Veröffentlichungen beschrieben: Winter et.al. in Proc. Exp. Biol. Med. 111,, 544 (1962); Buttle et.al. in Nature 179, 629 (1957); Konzett und Rossler in Arch. Exp. Path. Pharmac. 195* 71 (1940), und Newbould in Brit. Journ. Pharm. Chemoth. 21, 127-Γ57 (1963).
Als Beispiele für den Substituenten R, in der obengenannten Formel I sind zu nennen: substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Naphthyl-, Furyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppen.
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Dabei sind Phenyl-, Halogenphenyl-, (z.B. Chlor-, Fluor- oder Brom= phenyl-), Alkylphenyl-,,(ζ.Β. ToIyI-), Alkoxyphenyl-, (z.B. Methoxy= phenyl-), Nitrophenyl-, Aminophenyl-, substituierte Aminophenyl-, (z.B. Dimethylaminophenyl-), Halogenalkylphenyl-, (z.B. Trifluor= methylphenyl-), Alkylsulfonylphenyl-, Mercaptophenyl-, Methylthio= phenyl-, 1- oder 2-Naphthyl-, 2- oder 3-Furyl-, 2- oder 3-Thienylr und 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppen zu bevorzugen. Bei substituierten P Phenylgruppen kann der Substituent in o-, m- oder p-Stellung angeordnet sein, v.'obei die p-Stellung zu bevorzugen ist. Die Gruppe Rp entspricht einem aliphatischen Carbonsäurerest mit im allgemeinen 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder dessen Salz-, Ester-/ Amid- oder Hydroxaminderivaten. Als bevorzugte Beispiele sind Essigsäure, n-Propionsaure, Isopropionsäure, n-Buttersäure, Isobuttersäure und Acrylsäure sowie deren Salze, Ester und Amide zu nennen. Die Gruppe R entspricht einem Wasserstoffatom oder einem Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. einem Methylrest. Besonders zu bevorzugen sind Oxazole, bei denen der Substituent R in 2-Steliung angeordnet ist.
Die Erfindung bezieht sich ausserdem auf neue Oxazole der Formel I und deren Säureadditionssalze, bei denen einer der Substituenten R1 oder R in 2-Stellung angeordnet ist und bei denen R ,' R_ und R_ die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit der Einschränkung dass R einem Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in 5-Stellung entspricht, v/enn R einen unsubstituierten Phenylrest in 2-Stellung
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und' R~ einen n-Propionsäure- oder Arylrest in 4-Stellung bedeuten. Von den neuen Verbindungen sind insbesondere, diejenigen zu bevor-.zügen, bei denen R einen Phenyl- oder Halogenphenylrest, insbesondere einen Chlorphenylrest, und R Wasserstoff bedeuten.
Die Herstellung der Oxazole der Formel I kann nach für die Herstellung geeignet substituierter Oxazole bekannten Methoden erfolgen. Erfindungsgemäss gelangt ein Verfahren zur Anwendung, das dadurch ä gekennzeichnet ist, dass man eine oder mehrere mit den Gruppen R-, R und R2. substituierte Verbindungen, wobei R^ dieselbe Bedeutung wie R? hat oder eine in Rp überführbare Gruppe bedeutet, cyclisiert und gegebenenfalls R. in R überführt. Cyclisierungsverfahren für die Herstellung von Oxazolen sind bekannt. Wir verweisen hierzu auf Standardwerke, wie z.B. Robert E. Elderfield "Heterocyclic Compounds, Bd. 5, Seiten 302 bis 323 (1957), erschienen bei Wile.y & Sons. Dabei sind die folgenden Methoden besonders zu erwähnen:
I. Wenn R. in_2-Stellung und R, in 4-Stellung angeordnet sind, so_ kann man die gewünschten Oxazole durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel
CH C R1
ι Il !
0 II
C-O
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in Gegenwart eines Stickstoff abgebundenen Cyclisierungsmittels erhalten. Als Cyclisierungsmittel kommen beispielsweise Harnstoff oder Ammoniak in Frage. Bei Verwendung von Ammoniak empfiehlt es sich dieses in Form eines Ammoniumsalzes, z.B. Ammoniumacetat in Eisessig, einzusetzen.
Die Ausgangsmaterialien der Formel II können erhalten werden, indem man ein Alkalimetallsalz der Formel
O
Il
worin M ein Alkalimstallatom bedeutet, mit einem a-Halogenalkylarylketon der Formel ?
O
H
Π ■■ ι, m, f TT « f* L Il I J. TD
3 ι 1
Hai
worin Hai ein Halogenatom bedeutet, umsetzt. So kann man beispielsweise Natriummethylsuccinat mit Phenacylbromid umsetzen und das erhaltene Methylphenacylsuccinat anschliessend durch Erhitzen in Gegenwart von Harnstoff in Eisessig cyclisieren.
II. Falls R, in 2-Stellung und R1 in 5-Stellung angeordnet sind, kann man die gewünschten Oxazole bevorzugt durch Umsetzung eines Aminoketone der Formel
R. /"· i-iTT τη TTT
1 8 L2 '
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oder von dessen Säureadditionssalz mit einem Säurehalogenid der Formel
Ri C H& 1 IV
erhalten. So kann man beispielsweise Phenylacylaminhydrochlorid zusammen mit ß-carbonmethoxypropionylchlorid vorsichtig in Pyridin erhitzen. R, bedeutet bei den Umsetzungen gemäss den Verfahrensweisen I und II bevorsugterweise eine Alkoxycarbonylalkylgruppe. - "
III. Wenn R^ in 4-Stellung und R, in 2-Stelluns angeordnet sind, so können die gewünschten Oxazole erhalten werden, indem man ein Keton der Formel
*2 I II *4
Hal O
mit einem Amid der Formel
0 OH
Il I
R. C NH- f=^ R1 C-==NH VI
1 d X
umsetzt und gegebenenfalls R^ in R? überführt. R^ bedeutet dabei vorzugsweise einen Halogenalkylrest, z.B. einen Chlormethylrest. Das gebildete Oxazol wird dann mit einem Alkalimetallsyanid, z.B. Kaliumcyanid, umgesetzt und anschliessend durch Hydrolyse in die freie Säure übergeführt. Man kann dabei so vorgehen, dass man die Reaktionsteilnehmer in Gegenwart einer Base, z.B. Caleiumcarbonat oder Natriumcarbonat, und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungs-
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8AD
mittels erhitzt. Ausserdem besteht die Möglichkeit, die basische Verbindung fortzulassen und die Reaktionsteilnehmer in einen Lösungsmittel, z.B. in Dimethylformamid, zu erhitzen.
IV. Wenn R, in 5-Stellung und R1 in 2-Stellung angeordnet sind, können die gewünschten Oxazole erhalten werden, in dem man von Oxazolcarboxylderivaten ausgeht. So kann man beispielsweise einen Alkylester, z.B. einen a-Halogen-ß-oxo-ß-R_-proplonsäureester der Formel
Alk O2C CH C R VII,
Hal O
worin Alk ein Alkylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, als Ausgangsmaterial verwenden. Die Verbindung wird dabei zweckässigerweise in Form eines Enamins (mit Ammoniak oder einem Amin) oder in Form eines Alkalimetallsalzes, z.B. des Natriumsalzes, bei dem das Halogenatom durch ein Natriumatora ersetzt ist, eingesetzt und kann mit einem Aroylperoxyd zu einer Verbindung der Formel
Alk.0-CC=s==C R, AIkO0CCH C
I · ?
I ^ A
ι N<_ oder J 0
C»0 B C=~0
R1 R1
umgesetzt werden, wobei NHAB Ammoniak oder dem zur Bildung des Enamins verwendeten Amin entspricht. Die erhaltenen Verbindungen
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der Formeln VIII(a) und VIII(b) können dann durch Erhitzen in Eisessig cyclisiert werden, wobei im Fall von Verbindungen der Formel · VHI(b) die Anwesenheit eines Stickstoff abgebenden Cyclisierungsmittels, wie 2.3. Ammoniak oder Harnstoff notwendig ist. Die "Enamin-Reaktion" ist aus Arkiv for Kemi, Bd. 24, Nr. 39, Seiten 519 bis 530 bekannt. ' ,
Das bei der Cyclisierung gebildete "Oxazol der Formel .
IX
kann dann in das gewünschte Oxazol übergeführt werden, indem man beispielsweise die Verbindung zu 5-Formyl- oder zur 5-Hydroxymethyl» verbindung reduziert. Diese können dann in der im folgenden beschriebenen Weise umgesetzt werden.
V. Ausserdem besteht in einigen Fällen die Möglichkeit, eine Verbindung der Formel VII mit einem Amid der Formel VI zu einem Oxazol der Formel I umzusetzen. Gegebenenfalls kann man das Halogenatom in der Verbindung der Formel VII durch ein Alkalimetallatom, z.B. Natrium, ersetzen, bevor man diese Verbindung mit einem Amid der Formel VI reagieren lässt.
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Die Aus£angsmaterialien für die vorstehend beschriebenen Verfahren können in analogerjweise zur Herstellung ähnlicher Verbindungen er-
halten werden.
Sobald der Ringschluss unter Bildung eines Oxazols erfolgt ist, kann die Gruppe R^ in eine Gruppe R2 übergeführt v/erden. Entspricht R, beispielsweise einer Formylgruppe, so kann diese mit einer geeigneten, eine aktive Methylengruppe enthaltenden Verbindung, z.3. ™ einem Malonester, kondensiert werden. Die erhaltene Verbindung kann gegebenenfalls anschliessend noch hydriert und/oder hydrolysiert werden.
Bedeutet R. eine Hydroxyalkylgruppe, so kann diese halogeniert, anschliessend mit einem Alkalimetallcyamid umgesetzt und hydrolysiert werden.
In ähnlicher Weise kann, falls Rk eine Carboxylgruppe bedeutet, diese zunächst in ein Säurechlorid übergeführt und dann mit einem Metallhydrid zu einer Hydroxymethylgruppe reduziert werden, die dann in der oben beschriebenen Weise in eine Gruppe R2 übergeführt werden kann.
Palls R1, ein Acrylsäurederivat ist, wird dieses günstigerweise zu dem entsprechenden Propionsaurederivat, z.3. mittels Palladium/ Holzkohle, reduziert.
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Soweit es notwendig ist, kann in einigen Fällen die "Arndt-Eistert-Reaktion zur Anwendung gelangen, wenn R^ eine Carboxylgruppe bedeu-
! tet. Diese wird dann zunächst in ein Säurechlorid übergeführt und ·; dann mit Diazomethan umgesetzt. Das gebildete Diazoketon wird dann mit Essigsäure oder deren Amid oder Ester umgesetzt. Die beste anzuwendende Folgereaktion dürfte die bein Verfahren (III) beschriebene sein, d.h. die Hydrolyse des Nitrils, günstigerweiie in Gegenwart eines Alkohols.
Ausserdem kann, falls FL einer Estergruppe' entspricht, diese durch Hydrolyse in die freie Säure oder durch Umsetzung mit Hydroxylamin in ein Hydroxaminsäure-Derivat übergeführt werden.
Bedeutet R^ eine Nitrilgruppe, so kann diese, wenn die Hydrolyse unter kontrollierten Bedingungen durchgeführt wird, in das Amid übergeführt werden, das dann zweckmässigerweise zur freien Säure hydrolysiert wird. Falls R1. eine freie Säuregruppe bedeutet, kann" diese verestert, mit einem Acyloxymethylhalogenid umgesetzt oder aminiert werden und ergibt dann den entsprechenden Ester, Acyloxy= methylester bzw. das entsprechende Amid.
Bei allen diesen Umsetzungen handelt es sich um für einen Orgemiker bekannte Massnahmen, so dass in den einzelnen Fällen die geeignetste Umsetzung ohne Schwierigkeiten ausgewählt werden kann.
Die Oxazole der Formel (I) enthalten ein basisches Ringstickstoffatoir. und sind daher zur Bildung von Säureadditionssalzen mit phar-
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mom
mazeutisch unbedenklichen Säuren befähigt.
Die Oxazole der Formel I können in üblicher Weise durch Vermischen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen, nicht toxischen Trägerstoff zu pharmazeutischen Zubereitungen konfektioniert werden.
Besonders wirksame Verbindungen der Formel I sind solche, bei denen R„ einen Carbonsäurerest, der in Form eines Salzes oder eines Amids vorliegen kann, bedeutet. Als Trägerstoffe kommen bekannte Materialien infrage. Ein geeigneter Tragerstoff ist beispielsweise im Schweizer Patent Gesuch Nr. 16 064/67 beschrieben. Der
Trägerstoff kann von fester, flüssiger oder cremeartiger Beschaffenheit sein. Das Mengenverhältnis Trägerstoff zu aktiver Komponente wird durch die Löslichkeit und die chemischen Eigenschaften der aktiven Komponente, durch die vorgesehene Verabreichungsart sowie durch die pharmazeutische Praxis bestimmt. Die Zubereitung kann beispielsweise oral, lokal oder parenteral verabreicht werden.
Die zu verabreichende Menge hängt von üblichen bekannten Faktoren ab. Die für einen Erwachsenen durchschnittlich benötigte Menge an einer in Säureform vorliegenden Verbindung der Formel I beträgt bis 200 mg/Tag. Bei oraler Verabreichung sind Mengen von 90 bis mg/Tag, insbesondere 115 bis 140 mg/Tag, zu bevorzugen. Die Verabreichung erfolgt bevorzugt in Form von Tabletten oder Kapseln.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
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- 13 Beispiel 1.
β-(4-Phen-rloxazol-2-yl)-propionsäure
10,0 g Kethylphenacyleuccinat, hergestellt durch Erhitsen von Phsn^lbroraid und Katriummethylsuccinat unter Rückfluss in Aethanol ,6,Og Harnstoff und 30 ml Kiseseig werden zwei Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die erhaltene orangefarbene Lösung wird gekühlt und in 500 ml. Wasser gegossen. Es bildet sich ein orange-
V.
farbenes OeI, das nach Verreiben fest wird. Nach Abfil'trieren, Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man 6,82 g eines hellorangefarbenen klebrigen Feststoffes. Nach Verreiben mit einer kleinen Menge Aethanol werden 1,3 g unlöslicher gelber Feststoff entfernt und das Filtrat eingedampft. Man erhält 5,41 g 4-Phenyloxaaol-2-yl-propionsäure als ein OeI.
5,32 g dieses üels in 100 ml Aethanol vrerden mit 5 g Kaliumhydroxyd in 10 ml Wasser -behandelt. Die Lösung wird 10 Minuten auf einem Dampbad erwärmt und dann 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Nach Eindampfen zur Verminderung des Volumens werden 50 ml Wasser zugesetzt und die Lösung zweimal mit je 50 ml , Aether extrahiert. Die basische wässrige Lösung wird mit Holzkohle erhitzt und angesäuert, worauf man 2,93 g der in der Ueberschrift genannten Verbindung als braunen Feststoff erhält. Nach Umkristallisation des Feststoffes aus wässrigem Aethanol erhält man 1,63 g schrautzigweisse Plättchen, Schmelzpunkt 115 - 117 C.
Für C19H11NO- berechnet: C 66,4 0 H 5,1 £ N 6,5 0 Ld xx * gefunden: C 66,0 $6 H 5,6 ?ί Ν 6,5 $ß
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Beta olal 2 β-(5~PhenYloxaaol-2-vl)-propionsäure
5 g feingepulvertββ Phenacylamin-hydrochlorid und.10 ad trockenos Pyridin werden vorsichtig erwHrmt und 3 g ß-Carbomethoxypropionylchlorid unter Kühlen zugesetzt. Nach Schütteln und Kühlen werden weitere 2 g ß-CarbomethoxypropionylChlorid unter Kühlen zugegeben. Nach 12 Stunden bei Zimmertemperatur gibt man Eiswasser zu und extrahiert das Produkt in Aether. Der Aetherextrakt wird mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Wasser geloschen, über MgSO4 getrocknet und eingedampft. Er ergibt S,15 g eines OeIs.
6,15 g dieses Gele werden in 10 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst, 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann in V/asser gegossen. Das Produkt wird in Aether extrahiert und der Aetherextrakt mit V/asser, gesättigter Natriurahydrogencarbonatlösung und V/asser gewaschen, Über MgSO. getrocknet und eingedampft. Sr liefert 2,43 g eines öligen Feststoffs. Die Infrarotspektren für dieses Produkt stimmen mit denjenigen für Methyl-ß-( 5-phenyl oxazol-2-yl)-propionat überein.
2,43 g des Esters werden in 10 ml Aethanol gelöst und eine alkoholische Lösung von 1 g Kaliumhydroxyd zugesetzt. Die Lösung wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, 5 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt und eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit Aether gewaschen und darauf angesäuert. Man erhält 1,69 g weisse Kristalle von ß-(5-Phenyloxazol-2-yl)-propion- t säure, Schmelzpunkt 148-1490C, Ausbeute 26,5 %,
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Beispiel 3 2-Phenvloxasol-4~yl«-essigsSure
a) 12,1 g Benzamid und 12,7 g sym-Dichloraceton werden auf 13cfbis 1400C 5 Stunden auf einem Oelbad erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in überschüssiges Wasser gegossen und einige Male mit Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte werden gut mit V/asser gewaschen, über MgSO. getrocknet und im Vakuum eingedampft. Sie ergeben ein dunkelbraunes QeI, das nach Stehenlassen fest wird. Nach Reinigung durch Sublimieren im Vakuum erhält man 10,7 g farblose Nadeln von Chlormethyl-2-phenyloxazol (55 <p), Schmelzpunkt 55-57°C,
b) 2,7 g Katriumcyanid werden zu einer Lösung von 9,7 g <i-.Chlormethyl-2-phenyloxazol in 25 ml Dime thy lsulfoxyd bei 400C zugegeben. Das Gemisch wird bei dieser Temperatur 2 Stunden lang gerührt, darauf über Nacht gekühlt und dann in überschüssiges V.'asssr gegossen. Der erhaltene hellbraune Feststoff wird aus wässrigem Aethanol urakristallisiert und liefert 7,4 g 4-Cyanorr.ethyl-2-phenyloxazol als schmutzigweisse Kristalle (80,5 $>) t ( Schmelzpunkt 85-870C.
c) 7,11 g dieses Kitrils werden unter Rückfluss mit 40 ml 6n-Salz3äure 2 Stunden lang erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Keaktionsgemisch mit V/asser verdünnt, mit Aether extrahiert,
und die vereinigten Aetherphasen werden mit 2n-Katronlauge extrahiert. Dio basischen Extrakte werden mit Aether gewaschen, mit Holzkohle filtriert und auf pH 4 angesäuert. Der erhaltene hellbrau
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ne Feststoff wird gut mit Wasser gewaschen und getrocknet· Nach Umkristallisation aus Benzol erholt man 4,42 g hellbraune Kristalle der in der Ueberschrift genannten Verbindung (54,4 Ji), Schmelzpunkt 154-1550C.
Für C11HpNO., berechnet: C 65,0 % H 4,4 1» N 6,9 % χχ y ° gefunden: C 64,9 # H 4,5 % N 6,7 #
Beispiel 4
a) Ein Gemisch von 15,6 g p-Chlorbenzamid, 12,7 g sym-Dichlor-
aceton und 5,0 g Caloiumcarbonat in 20 ml Dimethylformamid wird 4 1/2 Stunden auf einem OeIbad auf 130-14O0C erhitzt. Das rohe Geraisch wird in Wasser gegossen und der erhaltene Feststoff filtriert. Der letztere wird in Chloroform gelöst, die Lösung gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene schwarze Feststoff wird auf Tonerde Chromatographiert und mit Petroläther(Siedepunkt 60 -80°C)/Benzol im Verhältnis 1:1 eiuiert. Man erhalt 4,7 g 2-(p-Chlorphenvl)«-4-chlorrnethyloxazol als einen weiseen kristallinen Feststoff (21 %), Schmelzpunkt 97-98°C.
b). 5 g Kalluracyenid in 20' ml Wasser werden zu einer Lösung in Aethanol des gemäss Beispiel 4a) erhaltenen Produkts zugegeben. Die Lösung wird 4 Stunden unter Rückfluss gekocht, eingedampft und dann zum Rückstand V/asser zugesetzt. Der erhaltene Feststoff wird filtriert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Er wird anschliessend in Aethanol gelöst, mit Holzkohle behandelt und Wasser zugegeben. Man .erhalt 5,7 g 2-(p-Chlorphenvl)-4-cyanomethyloxMol (60 %)·!* wet ssen kristallinen Feststoff, 3chrael»punkt 117,5 - 118,5OC.
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- 17 - ·
. c) 2,2 g 2-(p-Chlorphen*'-l)-4-cyanomethyloxazol werden in
25 ml kalter konzentrierter Salzsäure gelöst und di-e Lösung 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, bevor sie auf liiswasser gegossen wird» 2,2 g vreisser Feststoff werden filtriert und aus wässrigem Aethanol urakristallisiert. Man erhält 1,4 g der in der Ueberschrift genannten Verbindung als weisse Nadeln (58 %)t ' Schmelzpunkt 192-193°C. ' ■ -
Für 0,,H0ClN0O0 berechnet: C 55,8 $ H 3,8 # Cl 14,9 <p N 11,8 % Χ± y d d gefunden: C 55,7 # H 3,9 # Cl 14,8 % N 11,8 %
Beispiel 5
2-(p-0hlor?henvl)-oxazol-4-yl-essigflure
1,2 g 2-(p-Chlorphsnyl)-4-cyanomethyloxazol, dis gemäss Beispiel 4b) erhalten worden sind, werden in 13 ml Aethanol gelöst, und eine Lösung von 4 g Natriurahydroxyd in 5 ml Wasser wird zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden unter Rückfluss gekocht, das Aethanol entfernt und die erhaltene Lösung mit Salzsäure angesäuert. Der gebildete Feststoff wird filtriert, getrocknet und ι aus Benzol umkristallisiert. Er liefert 0,86 g der in der Ueber- ^
schrift genannten Verbindung als weisde Nadeln (66 #), Schmelipunkt 174-1750C.
Für C,,HRC1NO,- berechnet: C 55,7 % H 3,4 $ N 5,9 Sl xx ö ö gefunden: C 55,6 <f> H 3,4 1» N 6,1 %
Beispiel 6
2-Phenyloxazol-4-yl-es3igsHure ' 125 mg
Milchzucker 120 ng
Magneeiumstearat 5 mg '
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Kapseln aus obigem werden durch gründliches Mischen der obigen Bestandteile und Füllen von Hartgeldtinekapseln (250 mg) mit dem Gemisch hergestellt.
Beispiel 7
2-Phenyloxazol-4-yl-essigsäure 125 mg
Milchzucker. 100 ng
Avicel # 30 mg
getrocknete Maisstärke 40 mg
Magnesiumstearat 5 ng
Tabletten der obigen Mischung werden durch Mahlen und Sieben durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,4^5 mm, Mischen des gemahlenen Materials mit den anderen Bestandteilen und Pressen zu Tabletten hergestellt.
Beispiel 8
β-(2-Phenyloxazol-4-yl)-acrylsäure und ß-(2-Phenyloxazol· 4-yl-)propionsäure werden nach den Vorschriften in J.C.S. 1961, 40S-411 hergestellt. Diese Verbindungen können zu pharmazeutischen Mischungen verarbeitet werden, z.B. nach den Angaben in den Beispielen 6 und 7. Andere Verbindungen der Formel I können zu Mischungen in ähnlicher Weise verarbeitet werden.
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Claims (4)

Patentansprüche
1. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Oxazol der Formel
2 (I)
bei dem einer der Substituenten R, oder Rg in 2-Stellung angeordnet ist, worin R, einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Heteroarylrest, R2 einen gesättigten oder olefinisch ungesättigten aliphatischen Carbonsäurerest mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen oder dessen Salz-, Ester-, Amid- oder Hydroxyaminderivat und R, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 .Kohlenstoffatomen bedeuten, oder dessen Säureadditionssalze sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff enthält.
2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich- j net, dass sie ein Oxazol der Formel (I) enthält, bei dem R. in 2-Stellung angeordnet ist.
3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Oxazol der Formel (I) enthält, bei dem R1 einen Phenyl- oder Halogenphenylrest> R0 einen Acetylrest und R, Wasserstoff bedeuten.
*t. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch .gekennzeichnet, dass sie 2-Phenyl-oxazol-4-yl-essigsäure, 2-(p-Chlorphenyl)»
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oxazol-4-yl-essigsäure, β-(2-Phenyl-oxazol-4-yl)-propionsäureA β-(4-Phentyl-oxazol-2-yl)-propionsäure oder ß-(5-Phenyl-oxazol-2-ylx)jprbpionsäure. enthält.
5·'Monoaryl-substituiertes Oxazol der Formel
bei dem einer der Substituenten R. oder.Rg in 2-Stellung angeordnet ist, worin R. einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Heteroarylrest, R- einen gesättigten oder olefinisch ungesättigten aliphatischen Carbonsäurerest mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen oder dessen Salz-, Ester-, Amid- oder Hydroxaminderivat und FU Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen bedeuten,'wobei R, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in 5-Stellung entspricht, wenn R. einen unsubstituierten Phenylrest in 2-Stellung und Rg einen n-Propion'säurerest oder einen Acrylsäurerest in 4-Steilung bedeuten, oder dessen Säureadditionssalze.
6. Monoaryl-substituiertes Oxazol der Formel (i), dadurch gekenn-
ν zeichnet, dass R1 in 2-Stellung angeordnet ist.
7. Monoaryl-substituiertes Oxazol nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass R. ein Phenyl- oder Halogenphenylrest ist.
8. 2-Phenyioxazol-4-yl-es8igaä'ure.
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9· 2-(p-Chlorphenyl)oxazol-4-yl-essigsäure.
10. ß-(4-Phenyloxazol-2-yl)propionsäure.
11. ß-(5-?henyloxazol-2-yl)propionsäure.
12. Verfahren zur Herstellung von monoaryl-substituierten Oxazolen der Formel
Rl
bei denen einer der Substituenten R, oder Rp in 2-Stellung angeordnet ist, worin R, einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder He teroarylrest, R_ einen gesättigten oder olefinisch ungesättigten aliphatischen Carbonsäurerest mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen oder dessen Salz-, Ester-, Amid- oder Hydroxaminderivat und R-. Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei R, einen Alkylrest mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen in 5-Stellung entspricht, wenn R, einen unsubstituierten Phenylrest in 2-Stellung und R^ einen n-Propionsäurerest oder einen Acryl- säurerest in 4-Stellung bedeuten, oder von deren Säureadditions- » salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine oder mehrere mit den Gruppen R-, R, und R^ substituierte Verbindungen,wobei R^ dieselbe Bedeutung wie Rg hat oder eine in Rg UberfUhrbare Gruppe bedeutet, cyclieiert, gegebenenfalls R, in R. Überführt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in ihre Säureadditionseal'xe Überfuhrt,
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IJ. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
Rr*r τ. /-ι ω
■—on ο rln
5 j H 1
in Gegenwart eines Stickstoff abgebenden Cyclisierungsmittels, z.B. Harnstoff oder Ammoniak in Eisessig, cycllsiert,
14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Aminoketon der Formel
Rl S ?H R3 (III)
0 NH2
oder dessen Säureadditionssalze mit einem Säurehalogenid der Formel Q
R4 C Hal (IV),
worin Hai ein Halogenatom bedeutet, umsetzt.
15. Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formeln (II) oder IV), bei denen R^, einen; Alkoxycarbonylalkylrest entspricht, ausgeht und* anschliessend den gebildeten Oxazolester zur freien Säure verseift.
16. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Keton der Formel
(V)
mit einem Amid der Formel
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-Jg-
O OH
R1 C NH2 S=i R1 C=JiH ' (VI)
umsetzt.
17.· Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel (V), bei der R^, einem Halogenalkylrest entspricht, ausgeht und das gebildete 4-HalogenalkyloJcazol mit einem Alkallmetallcyanid umsetzt und anschliessend hydrolysiert.
l8. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man bei dem erhaltenen Oxazoi, falls R^, eine Carboxylgruppe oder deren Alkylester bedeutet, diese zu einer Formyl- oder Hydroxymethylgruppe reduziert und diese anschliessend in die Gruppe Rp überführt.
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