Uprawniony z patentu: John Wyeth and Brother Limited, Taplow (Wiel¬ ka Brytania) Sposób wytwarzania nowych oksazoli o dzialaniu farmakologicznym Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych oksazoli o dzialaniu farmakologicz¬ nym ewentualnie w postaci ich addycyjnych soli kwasowych.Nowe oksazole o dzialaniu biologicznym, zwla¬ szcza przeciwzapalnym przedstawia ogólny wzór 1, w którym w pozycji 2 wystepuje jeden z pod¬ stawników R1 lub R2, przy czym podstawnik R1 oznacza rodnik fenylowy lub chlorowcofenylowy, na przyklad chloro/fluoro- lub bromofenylowy, a R2 oznacza nizszy rodnik karboksylowy lub kar- boksyalkenylowy lub pochodnej o charakterze soli estru lub amidu przy czym alkil-lub alkinyl- ozna¬ cza 1—5 atomów wegla taki, jak np. rodnik kar- boksymetylowy, karboksyetylowy lub karboksywi- nylowy. Jeden z podstawników R1 lub R2 we wzo¬ rze 1 wystepuje zawsze w pozycji 2, natomiast drugi podstawnik w pozycji 4 lub 5, przy czym pozostaly podstawnik w pozycji 4- i 5- jest ato¬ mem wodoru. Jezeli we wzorze 1 wystepuje rodnik fenylowy, to jest on w pozycji orto, meta lub para, przy czym korzystna jest pozycja para. Szczegól¬ nie korzystne sa zwiazki, w których podstawnik R1 znajduje sie w pozycji 2.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze prowadzi sie reakcje estru acylowego o ogólnym wzorze 2, w którym R1 ma wyzej podane znacze¬ nie, a R4 ma to samo znaczenie co R2 lub oznacza grupe chlorometylowa, karboksylowa, estrowa, amidowa, nitrylowa hydroksymetylowa lub grupe 2 chlorku kwasowego dajaca sie przeprowadzic w te grupy z czynnikiem wytwarzajacym wiazanie cykliczne z atomem azotu, takim jak mocznik, amoniak lub sól amoniowa albo reakcje a-ami- 5 noketonu (lub jego soli addycyjnej z kwasem) o ogólnym wzorze 5, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie z halogenkiem kwasowym o ogólnym wzorze 6, w którym R4 ma wyzej po¬ dane znaczenie a Hal oznacza atom chlorowca lub 10 reakcje a-chlorowcoketonu o ogólnym wzorze 7, w którym R4 i Hal maja wyzej podane znaczenie z amidem o ogólnym wzorze 8, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie.Jezeli R2, we wzorze 1 znajduje sie w pozycji 2, 15 a R1 w pozycji 4, nowe oksazole otrzymuje sie przez cyklizacje zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym R1 i R4 maja wyzej podane znaczenie z czynnikiem cyklizujacym wprowadzajacym azot, takim jak na przyklad mocznik lub amoniak 20 i ewentualnie wymienia sie R4 na R2. Jezeli sto¬ suje sie amoniak, korzystnie jest stosowac go w postaci soli amonowej, na przyklad octanu w lo¬ dowatym kwasie octowym. Wyjsciowe substancje o ogólnym wzorze 2 otrzymuje sie przez reakcje 25 soli metalu alkalicznego o ogólnym wzorze 3, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie a M ozna¬ cza metal alkaliczny z a-chlorowcoalkiloaryloketo- nem o ogólnym wzorze 4, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca. so I tak na przyklad bursztynian sodowometylowy 7114571145 3 ogrzewany z bromkiem fenacylu daje bursztynian metylofenacylu, który z kolei cyklizuje sie przez ogrzewanie z mocznikiem w lodowatym kwasie octowym.Jezeli R2 we wzorze 1 znajduje sie w pozycji 2, 5 a R1 w pozycji 5, oksazole korzystnie otrzymuje sie przez reakcje a-aminoketonu o ogólnym wzorze 5, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie lub jego addycyj¬ nej soli z halogenkiem kwasowym o ogólnym wzo- 10 rze 6, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca i ewentualnie wy¬ mienia R4 na R2 na przyklad przez delikatne ogrzewanie chlorowodorku fenacyloaminy w piry¬ dynie z chlorkiem p-karbometoksypropionylu. W 15 wymienionych reakcjach korzystna jest wymiana R4 na rodnik alkoksykarbonyloalkilowy.Jezeli R2 we wzorze 1 znajduje sie w pozycji 4, a R1 w pozycji 4, a R1 w pozycji 2, nowe oksazole wytwarza sie przez reakcje a-chlorowcoketonu o 20 ogólnym wzorze 7, w którym R4 i Hal maja wy¬ zej podane znaczenie z amidem o ogólnym wzorze 8, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie i ewentualnie wymienia sie R4 na R2. Korzystnie jest jezeli R4 oznacza rodnik chlorowcoalkilowy, M na przyklad chlorometylowy i wtedy otrzymane oksazole poddaje sie reakcji z cyjankiem metalu alkalicznego na przyklad z cyjankiem potasu, a nastepnie na przyklad poddaje hydrolizie w celu otrzymania kwasu. Reagenty ogrzewa sie razem 3° w obecnosci zasady, takiej jak weglan wapnia lub weglan sodu, ewentualnie w obecnosci rozpusz¬ czalnika. Alternatywnie zasade mozna pominac, ogrzewajac substancje reagujace tylko w rozpusz¬ czalniku takim jak dwumetyloformamid. 35 Substancje wyjsciowe sa znane lub moga byc otrzymane metodami znanymi dla wytwarzania po¬ dobnych zwiazków.Kiedy powstanie pierscien oksazolu, grupe R4 mozna znanymi sposobami przeprowadzic w grupe 40 R2. Jesli R4 oznacza na przyklad grupe chlorow- coalkilowa, grupe te mozna poddac reakcji z cy¬ jankiem metalu alkalicznego i zhydrolizowac. Je¬ sli R4 oznacza grupe karboksylowa mozna ja wó¬ wczas albo zredukowac wodorkiem metalu do gru- c py hydroksymetylowej, albo przeprowadzic ja w grupe odpowiedniego halogenku kwasowego, a na¬ stepnie zredukowac wodorkiem metalu do grupy hydroksymetylowej, przy czym w kazdym przy¬ padku wymieniona grupe hydroksymetylowa chlo- 50 rowcuje sie do grupy chlorowcoalkilowej, która mozna poddac opisanym powyzej reakcjom. Po¬ nadto, jesli grupa R4 oznacza grupe karboksylo¬ wa mozna ja przeprowadzic w grupe halogenku kwasowego i potem albo poddac reakcji z dwu- 55 azometanem i uzyskany dwuazoketon przeprowa¬ dzic w kwas octowy badz jego amidu lub estru albo zredukowac ja do grupy formylowej na dro¬ dze reakcji Rosenmunda, która z kolei moze pole¬ gac na kondensacji z odpowiednim reagentem za- 50 wierajacym aktywna grupe metylenowa (na przy¬ klad z estrem malonowym), a nastepnie jesli to pozadane, na uwodornieniu i (lub) hydrolizie lub na redukcji do grupy hydroksymetylowej, która mozna poddac opisanym wyzej reakcjom. Jesli 65 R4 oznacza grupe estrowa kwasu karboksylowegp to mozna ja zredukowac do grupy hydroksymety¬ lowej, która mozna poddac opisanym juz reak¬ cjom. Ponadto, jesli R4 oznacza grupe karboalko- ksyalkilowa mozna ja zhydrolizowac do grupy karboksylowej lub na drodze reakcji z hydroksy¬ loamina do pochodnej kwasu hydroksanowego. Je¬ sli R4 oznacza grupe cyjanoalkilowa mozna ja w kontrolowanych warunkach przeprowadzic w gru¬ pe amidowa, która mozna nastepnie zhydrolizowac do grupy karboksylowej. Jesli R4 oznacza grupe kwasu alkanokarboksylowego mozna ja zestryfi- kowac lub poddac reakcji z halogenkiem acylo- ksymetylowym lub wytworzyc amine uzyskujac odpowiednio ester, ester acyloksymetylowy lub amid. Najlatwiej jest przeprowadzic hydrolize ni¬ trylu, ewentualnie w obecnosci alkoholu. Wszystkie omówione reakcje sa dobrze znane w chemii i w danym przypadku mozna wybrac najwlasciwsza reakcje.Oksazole o ogólnym wzorze 1 zawieraja w pier¬ scieniu podstawowy atom azotu zdolny do wy¬ twarzania kwasnych soli addycyjnych z dopusz¬ czalnymi w farmacji kwasami.Mieszanka farmaceutyczna zawiera terapeutycz¬ nie aktywna odmiane zwiazku wytwarzanego spo¬ sobem wedlug wynalazku oraz nietoksyczny nos¬ nik. Terapeutycznie aktywna odmiana zwiazku uzyskuje sie, gdy R2 oznacza grupe kwasu karbo- ksylowego, która moze wystepowac w postaci soli lub amidu. Mozna stosowac dowolny, odpowiedni nosnik znany w farmacji, jak na przyklad taki nosnik jak opisano w towarzyszacym zgloszeniu patentowym nr P 123555. Zawarty w tej mieszan¬ ce, dopuszczalny w farmacji nosnik, moze wy¬ stepowac w postaci stalej, cieklej lub o konsysten¬ cji przypominajacej smietane. Stosunek nosnika do aktywnego zwiazku okreslony jest rozpuszczal¬ noscia i chemicznymi wlasnosciami zwiazku wy¬ branego sposobu podawania oraz typowej prakty¬ ki farmaceutycznej. Mieszanke te mozna na przy¬ klad podawac doustnie, powierzchniowo lub pa- tenteralnie.Ilosc podawanego leku zalezy od typowych wspólczynników znanych w medycynie i zalecana dawka dla chorego w srednim wieku wynosi 50— —200 mg na dzien. Najlepsza dawka doustna wy¬ nosi 90—170 mg na dzien, a zwlaszcza 115—140 mg na dzien. Korzystnie mieszanke stosuje sie w postaci tabletek lub kapsulek.Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku nie ograniczajac jego zakresu: Przyklad I. Kwas |3-(4-fenylooksazolo-2-ylo) propionowy. Ogrzewajac pod chlodnica zwrotna bursztynian sodowometylowy z roztworem bromku fenacylu w etanolu uzyskuje sie 10,0 g burszty- nianu metylofenacylu, który nastepnie ogrzewa sie w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna z 6,0 g mocznika w obecnosci 30 ml kwasu octowego lo¬ dowatego. Otrzymany pomaranczowy roztwór ozie¬ bia sie i wlewa do 51)0 ml wody. Wytwarza sie pomaranczowy olej, który po zestaleniu sie prosz¬ kuje sie, nastepnie przesacza, przemywa woda i suszy. Uzyskuje sie 6,82 g jasnopomaranczowej stalej lepkiej substancji. Po utarciu w malej obje-5 71145 6 tosci etanolu, usuwa sie 1,3 g zóltej nierozpusz¬ czalnej substancji, a przesacz odparowuje uzy¬ skujac 5,41 g metylo-4-fenylooksazolo-2-ylopropio- nianu w postaci oleju.Nastepnie 5,32 g otrzymanego oleju rozpuszcza sie w 100 ml etanolu i zadaje roztworem 5 g wo¬ dorotlenku potasowego w 10 ml wody. Roztwór ogrzewa sie w ciagu 10 minut na lazni parowej i pozostawia w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu alkoholu, dodaje sie 50 ml wody, po czym otrzymany roztwór ekstra¬ huje 2 X 50 ml eteru. Alkaliczny wodny roztwór ogrzewa sie z weglem drzewnym i zakwasza, otrzymujac kwas |3-/4-fenylooksazolo-2-ylo/-pro- pionowy w postaci brazowego produktu stalego w ilosci 2,93 g.Po przekrystalizowaniu z uwodnionego etanolu otrzymuje sie ten kwas w postaci szarawobialych plytek, w ilosci 1,63 g. o temperaturze topnienia 115—117°C.Analiza: CiaHuNOa Stwierdzono: C-66,0, H-5,6, N-6,5.Otrzymano: C-66,4, H-5,1, N-6,5°/o.Przyklad II. Kwas p-/5-fenylooksazolilo-2/ /propionowy. Dobrze rozdrobniony proszek 5 g chlorowodorku fenacyloacyloaminy i 10 ml piry¬ dyny ogrzewa sie lagodnie i chlodzac dodaje sie 3 g chlorku p-karbometoksypropionylu. Mieszani¬ ne wytrzasa sie i chlodzi, a nastepnie chlodzac dodaje sie kolejna porcje 2 g chlorku P-karbo- metoksypropionylu. Mieszanine utrzymuje sie w ciagu 12 godzin w temperaturze pokojowej dodaje sie wody z lodem i produkt ekstrahuje sie eterem.Eterowy ekstrakt przemywa sie nasyconym roz¬ tworem kwasnego weglanu sodowego, woda, suszy sie nad siarczanem magnezu i po odparowaniu otrzymuje sie 6,15 g oleju. 6,15 g oleju rozpuszcza sie w 10 ml stezonego kwasu siarkowego, pozostawia sie na okres 4 go¬ dzin w temperaturze pokojowej i wylewa sie do wody. Produkt ekstrahuje sie eterem, eterowy eks¬ trakt przemywa sie woda, nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodowego, woda, suszy sie nad siarczanem magnezu i po odparowaniu otrzymuje sie 2,43 g oleju. Widmo produktu podczerwieni okreslono w warstwie kapilarnej oleju pomiedzy plytkami chlorku sodowego przy uzyciu spektro¬ fotometru Perkin Elmera model 137 przy uzyciu plytek optycznych z chlorku sodowego. Widmo dla estru metylowego kwasu p-/5-fenylooksazoli- -10-2/propionowego: 1735 cm—1 (grupa karbonyIo¬ wa), 697770 cm-1 (jednopodstawiona grupa ary- lowa), 900—1300 cm-1 (pierscien oksazolowy). 2,43 g estru rozpuszcza sie w 10 ml etanolu i dodaje sie 1 g alkoholowego roztworu wodoro¬ tlenku potasowego. Roztwór pozostawia sie na okres 2 godzin w temperaturze pokojowej, ogrze¬ wa sie w ciagu 5 minut na lazni parowej i odpa¬ rowuje sie. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie, przemywa sie woda i po zakwaszeniu otrzymuje sie 1,69 g, tj. z wydajnoscia 26,5%, bialych kry¬ sztalów kwasu p-/5-fenylooksazolilo-2/propionowe- go o temperaturze topnienia 148—149°C.Przyklad III. Kwas 2-fenylooksazolilo-4-oc- towy. 12,1 g benzamidu i 12,7 g syn-dwuchloro- acetonu ogrzewa sie w ciagu 5 godzin na lazni ole¬ jowej do temperatury 130—140°C. Po oziebieniu mieszanine reakcyjna wlewa sie do nadmiaru wo¬ dy i ekstrahuje kilkakrotnie eterem. Zebrane eks- 5 trakty eterowe przemywa sie woda, suszy MgS04 i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac ciemnobrazowy olej, który zestala sie po pewnym czasie. Przez sublimacje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem otrzymuje sie chlorometylo-2-fe- *° nylooksazol w postaci bezbarwnych igielek w ilo¬ sci 10,7 g i temperaturze topnienia 55—57°C, z wy¬ dajnoscia 55%. 2,7 g cyjanku sodu dodaje sie do 9,7 g roztworu otrzymanego 4-chlorometylo-2-fenylookzazolu roz- W puszczonego w 25 ml dwumetylosulfotlenku i mie¬ sza w temperaturze 40°C w ciagu 2 godzin, po czym po kilkugodzinnym pozostawieniu w szafie chlod¬ niczej wlewa do nadmiaru wody. Uzyskana jasno- brazowa substancje stala krystalizuje sie z wod- 20 nego roztworu etanolu. Otrzymuje sie 4-cyjano- metylo-2-fenylooksazol w ilosci 7,4 g w postaci szarobialych krysztalów, z wydajnoscia 80,5%, o temperaturze topnienia 85—87°C. 7,11 g otrzymanego nitrylu ogrzewa sie pod chlod- 25 nica zwrotna 40 ml 6N kwasu solnego w ciagu 2 godzin. Po ostudzeniu mieszanine poreakcyjna roz¬ ciencza sie woda i ekstrahuje eterem. Ekstrakt eterowy ekstrahuje sie 2N weglanem sodu. Alka¬ liczne ekstrakty wodne przemywa eterem i po do- 80 daniu wegla drzewnego filtruje i zakwasza dó wartosci pH 4. Wytracona jasnobrazowa substancje stala przemywa sie kilkakrotnie woda i suszy. Po przekrystalizowaniu z benzenu otrzymuje sie ja- snobrazowe krysztaly kwasu 2-fenylooksazolo-4- » -glooctowego w ilosci 4,42 g, o temperaturze to¬ pnienia 154^155°C, z wydajnoscia 54,4%.Analiza: CnH9N08: Stwierdzono: C — 64,9, H — 4,5, N —6,7.Otrzymano: C —65,0, H —4,4, N~6,9%. 40 Przyklad IV. 2-/p-chlorofenylo/oksazolilo-4- -acetamid. Mieszanine 15,6 g p-chlorobenzamidu, 12,7 g symetrycznego dwuchloroacetonu i 5,0 g we¬ glanu wapniowego w 20 ml dwumetyloformamidu ogrzewa sie w ciagu 4,5 godziny na lazni olejowej *5 w temperaturze 130—140°C. Surowa mieszanine wylewa sie do wody i uzyskany osad odsacza sie.Osad ten rozpuszcza sie w chloroformie, roztwór starannie przemywa sie woda, suszy sie i odparo¬ wuje. Bardzo zatezony, benzenowy roztwór czarne¬ go go osadu umieszcza sie w kolumnie wypelnionej silikazelem (silikazel do chromatografii, May and Baker) i eluuje sie mieszanina nafty o temperatu¬ rze wrzenia 60—80°C i benzenu w stosunku 1:1.Jako pierwszy eluat z kolumny otrzymuje sie 55 4,7 g tj. z wydajnoscia 21%, bialego, krystaliczne¬ go osadu 2-/p-chlorofenylo/-4-chlorometylooksazolu o temperaturze topnienia 97—98°C. 5 g cyjanku potasowego w 20 ml wody dodaje sie do roztworu produktu (uzyskanego wedlug w przykladu IVa) w etanolu. Roztwór ogrzewa sie w ciagu 4 godzin pod chlodnica zwrotna, odparowu¬ je sie i do pozostalosci dodaje sie wody. Uzyskany osad odsacza sie, starannie przemywa woda i suszy sie. Osad ten rozpuszcza sie w etanolu, odbarwia *5 przy uzyciu wegla drzewnego, przesacza sie i prze-71145 8 sacz zadaje woda. Otrzymuje sie 5,7 g, tj. z wydaj¬ noscia 60%, bialego, krystalicznego osadu 2-/p-chlo- rofenylo/-4-cyjanometylooksazolu o temperaturze topnienia 117,5—118,5°C. 2,2 g 2-/p-chlorofenylo/-4-cyjanometylooksazolu rozpuszcza sie w 25 ml zimnego, stezonego kwasu solnego, roztwór miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej oraz wylewa sie do wody z lodem. Odsacza sie 2,2 g bialego osadu, krysta¬ lizuje sie go z wodnego roztworu etanolu i otrzy¬ muje sie 1,4 g, tj. z wydajnoscia 58°/o bialych igiel wymienionego w tytule zwiazku o temperaturze topnienia 192—193°C.Wyniki analizy: Wartosci oznaczone: C — 55,7, H —3,9, Cl —14,8, N —11,8%.Wartosci obliczone dla CnH9ClN202: C —55,8, H — — 3,8, Cl —14,9 i N-11,8%.Przyklad V. Kwas 2-/p-chlorofenylo/-oksazo- lo-4-ylooctowy. Do 1,2 g otrzymanego poprzednio 2-/-p-chlorofenylo/-4-cyjanometylooksazolu, rozpu¬ szczonego w 13 ml etanolu dodaje sie roztwór 4 g wodorotlenku sodu w 5 ml wody i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, a nastepnie odparowuje etanol i pozostalosc zakwaszono kwa¬ sem solnym. Otrzymana substancje stala przesa¬ cza sie, suszy i krystalizuje z benzenu otrzymujac kwas 2-/p-chlorofenylo;-oksazolo-4-ylooctowy w postaci bialych igielek w ilosci 0,86 g = 66,0%, wydajnosci o temperaturze topnienia 174—175°C.Analiza: CnH8ClN08: Stwierdzono: C —55,6, H — 3,4, N —6,1 Otrzymano: C — 55,7, H — 3,4, N — 5,9%.Przyklad VI. Kwas 3-/4-p-bromofenylooksa- zolilo-2/propionowy. Roztwór 13,2 g, tj. 0,1 mola, monoestru metylowego kwasu bursztynowego i 5,3 g, tj. 0,05 mola, weglanu sodowego w 300 ml alkoholu etylowego i 100 ml wody ogrzewa sie na lazni parowej i wkrapla sie do niego zawiesine 27,8 g, tj. 0,1 mola, bromku p-bromofenyloacylowe- go w 200 ml alkoholu etylowego. Mieszanine ogrze¬ wa sie w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna, chlodzi sie do temperatury pokojowej i bezbarwna krystaliczna substancje odsacza sie oraz starannie przemywa woda i alkoholem etylowym. Po wysu¬ szeniu otrzymuje sie 27,0 g tj. z wydajnoscia 82,1%, estru fenacylowego o temperaturze topnie¬ nia 105—107°C.Wartosci oznaczone: C —46,9, H —2,9.Wartosci obliczone dla C13H13Br05: C —47,5 i H — — 4,0%.Mieszanine 16,5 g, tj. 0,05 mola, estru fenacylo¬ wego i 9,0 g, tj. 0,15 mola, mocznika w 50 ml lo¬ dowatego kwasu octowego ogrzewa sie w ciagu 1,5 godziny pod chlodnica zwrotna, chlodzi sie i wylewa do 1 1 mieszaniny wody z lodem. Jasno- zólty osad odsacza sie, przemywa woda i po wy¬ suszeniu uzyskuje sie 13,5 g estru oksazolu o tem¬ peraturze topnienia 136—148°C. Po jednokrotnej krystalizacji z wodnego roztworu alkoholu etylo¬ wego otrzymuje sie 7,85 g, tj. z wydajnoscia 49%, substancji nadajacej sie do nastepnego przejscia. 6,0 g estru (uzyskanego wedlug czesci b) roz¬ puszcza sie w 20 ml alkoholu etylowego i na roz¬ twór ten dziala sie jednorazowo roztworem 3,0 g wodorotlenku potasowego w 20 ml alkoholu ety¬ lowego. Roztwór ogrzewa sie w ciagu 15 minut ha lazni parowej i pozostawia sie na okres 45' minut' do ochlodzenia w temperaturze pokojowej. Roztwór 5 odparowuje sie pod próznia, uzyskany osad rozpu¬ szcza sie w wodzie i ekstrahuje sie eterem. Na wodny roztwór dziala sie weglem drzewnym, prze¬ sacza sie i na przesacz dziala sie kwasem solnym ustalajac jego pH na 3,5. Wytraca sie 3,75 g zól- io. tego osadu o temperaturze topnienia 140—146°C.W wyniku krystalizacji z benzenu otrzymuje sie bezbarwne igly wymienionego w tytule zwiazku ó temperaturze topnienia 151^153°C.Wartosci oznaczone: C —49,2, H — 3,3, N —4,5. 15 Wartosci obliczone dla C12H10BrNO8: C —48,7, H — — 3,4, N —4,7%.Przyklad VII. Kwas 3-/4-p-chlorofenylooksa- zolilo-2/propionowy. Sposobem podanym w przy¬ kladzie Via, przy uzyciu 17,5 g bromku p-chloro- 20 fenacylowego, 3,98 g weglanu sodowego i 9,9 g estru monometylowego kwasu bursztynowego, otrzymuje sie 15,28 g p-chlorofenacylobursztynianu metylu o temperaturze topnienia 89—90°C.Wartosci oznaczone: C— 54,25, H — 4,5. 25 Wartosci obliczone dla C1SH13C105: C —54,8 i H — — 4,6%.Sposobem podanym w przykladzie VIb na 14,24 g, tj. 0,05 mola, dwuestru opisanego w przykladzie VIIa dziala sie 9,0 g, tj. 0,15 mola, mocznika' w 30 50 ml lodowatego kwasu octowego. 9,6 g estru oksazolu stosuje sie bez oczyszczania w nastepnym przejsciu.Sposobem podanym w przykladzie VIc 4,8 g powyzszego estru hydrolizuje sie przy uzyciu wo- 35 dorotlenku potasowego. Po krystalizacji z benzenu otrzymuje sie 2,04 g, tj. z wydajnoscia 45%, wy¬ mienionego w tytule kwasu oksazolu o temperatu¬ rze topnienia 134—135°C.Wartosci oznaczone: C —57,4, H — 3,9, N —5,9. 40 Wartosci obliczone dla C12H10C1NOS: C— 57,25, « — — 4,0, N —5,6%.Przyklad VIII. Ester metylowy kwasu 3-/5«-p- -bromofenylooksazolilo-2/propionowego.Roztwór 28,0 g, tj. 0,2 mola, heksaminy w 150 ml 45 chloroformu dodaje sie do roztworu 55,6 g, *tj; 0,2 mola, bromku p-bromofenacylu w 20 ml chloro¬ formu, przy czym przebiega egzotermiczna reakcja i rozpoczyna sie wytracanie osadu. Po uplywie 2 godzin osad odsacza sie, starannie przemywa chlo- 50 róformem, rozprowadza w alkoholu etylowym i poddaje sie dzialaniu 40 ml stezonego kwasu sol¬ nego. Po uplywie 2,5 dnia uzyskuje sie bezbarwny, krystaliczny osad, który odsacza sie, przemywa al¬ koholem etylowym i eterem i po wysuszeniu otrzy- 55 muje sie 29,6 g,. tj. z wydajnoscia 63,1%, chloro¬ wodorku p-bromofenacyloaminy.Do mieszanej i oziebionej zawiesiny 23,4 g, tj. 0,1 mola chlorowodorku p-bromofenacyloaminy w 75 ml suchej pirydyny dodaje sie porcjami 20,8 g, 60 tj. 0,125 mola chlorku (3-karbometoksypropionylu.Po uplywie 1,0 godziny dodaje sie 25 ml pirydyny i mieszanine wytrzasa sie energicznie w ciagu 10 minut, po czym wylewa sie do jednego litra wody.Zólty osad odsacza sie, przemywa woda, 2 n wod- 65 nym roztworem weglanu sodowego, 2 n kwasem71145 9 10 solnym i woda az do zobojetnienia przesaczu. Po wysuszeniu i krystalizacji z alkoholu etylowego otrzymuje sie 20,94 g, tj. z wydajnoscia 64%, estru o temperaturze topnienia 138—140°C.Wartosci oznaczone: C — 47,65, H — 4,3, N — 4,1.Wartosci obliczone dla C18Hl4BrN04: C — 47,6, H — _4,3, N —4,3%. 9,84 g, tj. 0,03 mola, powyzszego estru rozpuszcza sie w 25 ml stezonego kwasu siarkowego, miesza sie w ciagu 1,0 godziny w temperaturze pokojowej, wylewa sie do 750 ml wody i odsacza sie. Prze¬ myty i wysuszony osad krystalizuje sie z alkoholu etylowego i otrzymuje sie 9,02 g, tj. z wydajnoscia 97% bezbarwnych igiel wymienionego w tytule zwiazku o temperaturze topnienia 109—110°C.Wartosci oznaczone: C —50,4, H —3,9, N —4,45.Wartosci obliczone dla C18Hi2BrNOs C—50,3, H— — 3,9, N —4,5°/o.Przyklad IX. Kwas 3-/5-p-bromofenylooksa- zolilo-2/propionowy.Na 6,2 g estru oksazolu uzyskanego wedlug przy¬ kladu VIIIc dziala sie 25 ml 2 n wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i w ciagu 10 minut ogrze¬ wa sie na lazni parowej. Jasnozólty roztwór chlo¬ dzi sie, ekstrahuje sie eterem i dodajac stezonego kwasu solnego ustala sie pH 3,0. Wytracony kwas odsacza sie, starannie przemywa woda i,po wysu¬ szeniu oraz krystalizacji z benzenu otrzymuje sie 5,4 g, tj. z wydajnoscia 51,2%, wymienionego w ty¬ tule kwasu o temperaturze topnienia 159—160°C.Wartosci oznaczone: C —48,35, H —3,3, N —4,6.Wartosci obliczone dla Cl2H10BrNO8: C —48,7, H — — 3,4, N —4,7%.Dodatkowe przepisy dotycza wytwarzania prepa¬ ratów farmaceutycznych zawierajacych jako sub¬ stancje czynna zwiazki wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku.Przepis 1.Wytwarzanie preparatu farmaceutycznego Kwas 2-fenylooksazolo-4-ylooctowy 125 mg Laktoza 120 mg Stearynian magnezu 5 mg Po dokladnym wymieszaniu zestawu powyzej wymienionych skladników napelniono nimi zelaty¬ nowe kapsulki po 250 mg.Przepis 2.Wytwarzanie preparatu farmaceutycznego Kwas 2-fenylooksazolo-4-ylooctowy 125 mg Laktoza 100 mg Avicel 30 mg Wysuszona skrobia kukurydzy 40 mg Stearynian magnezu 5 mg Tabletki o powyzszym skladzie wykonano przez zmielenie czynnego skladnika do przemialu 40 mesh, zmieszanie z pozostalymi skladnikami i sta- bletkowanie. PL PL PL PL PL PLPatent proprietor: John Wyeth and Brother Limited, Taplow (Great Britain). Method for the preparation of new pharmacological oxazoles. The invention relates to a process for the preparation of pharmacological new oxazoles, possibly in the form of their acid addition salts. biological, especially anti-inflammatory, is represented by the general formula 1, in which position 2 is one of the substituents R 1 or R 2, where the substituent R 1 is a phenyl or halophenyl radical, for example chloro / fluoro or bromophenyl, and R2 is a lower radical carboxy or carboxyalkenyl or of the ester or amide salt derivative wherein alkyl or alkynyl represents 1 to 5 carbon atoms, such as, for example, a carboxymethyl, carboxyethyl or carboxyvinyl radical. One of the R1 or R2 substituents in formula 1 is always in the 2-position and the other in the 4- or 5-position, the remaining 4- and 5-position being hydrogen. When a phenyl radical is present in formula I, it is in the ortho, meta or para position, with the para position being preferred. Compounds in which R1 is in the 2-position are particularly preferred. The method according to the invention consists in carrying out the reaction of an acyl ester of the general formula where R1 has the meaning given above and R4 has the same meaning. meaning that R2 or is a chloromethyl, carboxyl, ester, amide, nitrile, hydroxymethyl group or an acid chloride group 2 convertible into these groups with an agent generating a cyclic bond with a nitrogen atom, such as urea, ammonia or ammonium salt, or a-am- 5 of the noketone (or acid addition salt thereof) of the general formula 5 in which R 1 is as defined above with an acid halide of the general formula 6 in which R 4 is as defined above and Hal is a halogen atom or an α-haloketone reaction where R4 and Hal are as defined above with the amide of general formula 8 in which R1 is as defined above. If R2, formula 1 is at position 2, and R1 is at position 4, new oxazoles are obtained by cyclization of a compound of general formula II in which R1 and R4 are as defined above with a nitrogen introducing cyclizing agent, such as, for example, urea or ammonia, and optionally R4 is replaced with R2. If ammonia is used, it is preferable to use it in the form of the ammonium salt, for example the acetate in glacial acetic acid. The starting materials of general formula II are obtained by reacting an alkali metal salt of general formula III in which R4 is as defined above and M is an alkali metal with an α-haloalkylaryl ketone of general formula IV in which R1 is as defined above. meaning and Hal is halogen. So, for example, sodium methyl succinate 7114571145 3 heated with phenacyl bromide gives methylphenacyl succinate, which in turn cyclizes by heating with urea in glacial acetic acid. If R2 in formula 1 is at position 2, 5 and R1 at position 5, oxazoles preferably obtained by reacting the α-aminocetone of the general formula 5 in which R 1 is as defined above or its addition salt with an acid halide of the general formula 6 in which R 4 is as defined above and Hal is a halogen atom and optionally replacing R4 with R2, for example, by gently heating phenacylamine hydrochloride in pyridine with p-carbomethoxypropionyl chloride. In the mentioned reactions, replacement of R4 with the alkoxycarbonylalkyl radical is preferable. If R2 in formula 1 is in position 4, R1 in position 4, and R1 in position 2, new oxazoles are prepared by reactions of the α-haloketone of general formula 7, wherein R4 and Hal are as defined above with an amide of general formula VIII in which R1 is as defined above, and optionally R4 is replaced with R2. Preferably, R4 is a haloalkyl radical, M, for example, chloromethyl, and then the oxazoles obtained are reacted with an alkali metal cyanide, for example, with potassium cyanide, and then, for example, hydrolyzed to obtain an acid. The reactants are heated together to 3 ° in the presence of a base such as calcium carbonate or sodium carbonate, optionally in the presence of a solvent. Alternatively, the principle can be omitted by heating substances that react only in a solvent such as dimethylformamide. The starting materials are known or can be obtained by methods known for the preparation of similar compounds. When an oxazole ring is formed, the R4 group can be converted into the R2 group by known methods. If R4 is, for example, a haloalkyl group, this group can be reacted with an alkali metal cyanide and hydrolyzed. If R 4 is a carboxyl group, it can then either be reduced with a metal hydride to a hydroxymethyl group, or converted into a corresponding acid halide group and then reduced with a metal hydride to a hydroxymethyl group, in each case being said hydroxymethyl group is halogenated to a haloalkyl group which can be subjected to the reactions described above. In addition, if the R4 group is a carboxyl group, it can be converted to an acid halide group and then either reacted with a diazomethane and the resulting diazoketone converted to acetic acid or its amide or ester, or reduced to a formyl group on via the Rosenmund reaction, which in turn may involve condensation with a suitable methylene active reagent (for example, malonic ester), followed by hydrogenation and / or hydrolysis, if desired, or reduction to a hydroxymethyl group which can be subjected to the reactions described above. If R4 is a carboxylic acid ester group, it can be reduced to a hydroxymethyl group which can be subjected to the reactions already described. Furthermore, if R 4 is a carboalkoxyalkyl group, it may be hydrolyzed to the carboxyl group or by reaction with hydroxylamine to form a hydroxanoic acid derivative. If R 4 is cyanoalkyl, it can be converted under controlled conditions to an amide group which can then be hydrolyzed to a carboxyl group. If R4 is an alkanoic acid group it can be esterified or reacted with an acyloxymethyl halide or an amine formed to give an ester, acyloxymethyl ester or amide, respectively. It is easiest to hydrolyze the nitrile, possibly in the presence of alcohol. All the reactions discussed are well known in chemistry and the most appropriate reaction may be chosen in the given case. Oxazoles of general formula I contain in the ring a basic nitrogen atom capable of producing acid addition salts with pharmaceutically acceptable acids. an inactive variant of the compound of the invention and a non-toxic carrier. A therapeutically active form of the compound is obtained when R2 is a carboxylic acid group which may be in the form of a salt or an amide. Any suitable carrier known in the art of pharmacy may be used, such as, for example, such a carrier as described in accompanying patent application No. P 123,555. The pharmaceutically acceptable carrier contained in this blend may be in the form of a solid, liquid or consistency. reminiscent of cream. The ratio of carrier to active compound is determined by the solubility and chemical properties of the compound selected for the mode of administration selected and by conventional pharmaceutical practice. These mixtures can be administered, for example, orally, topically or paternally. The amount of drug to be administered depends on the usual factors known in medicine, and the recommended dose for a middle-aged patient is 50-200 mg per day. The best oral dose is 90-170 mg per day, especially 115-140 mg per day. Preferably the blend is used in the form of tablets or capsules. The following examples illustrate the method of the invention without limiting its scope: Example 1? 3- (4-Phenyloxazole-2-yl) propionic acid. By refluxing sodium methyl succinate with a solution of phenacyl bromide in ethanol, 10.0 g of methylphenacyl succinate is obtained, which is then refluxed for 2 hours with 6.0 g of urea in the presence of 30 ml of glacial acetic acid. The resulting orange solution was cooled and poured into 50 ml of water. An orange oil is produced which, upon solidification, is powdered, then filtered, washed with water and dried. 6.82 g of a light orange solid sticky substance are recovered. After triturating in a small amount of ethanol, 1.3 g of the yellow insoluble matter are removed and the filtrate is evaporated to give 5.41 g of methyl-4-phenyloxazole-2-ylpropionate as an oil. 5.32 g of the oil obtained were dissolved in 100 ml of ethanol and mixed with a solution of 5 g of potassium hydroxide in 10 ml of water. The solution was heated for 10 minutes on a steam bath and allowed to stand for 1 hour at room temperature. After the alcohol has evaporated, 50 ml of water are added and the resulting solution is extracted with 2 x 50 ml of ether. The alkaline aqueous solution is heated with charcoal and acidified to give | 3- (4-phenyloxazol-2-yl) -proponic acid as a brown solid, 2.93 g. Recrystallization from aqueous ethanol gives this acid in the form of grayish-white plates, 1.63 g, mp 115-117 ° C. Analysis: CiaHuNOa Found: C-66.0, H-5.6, N-6.5. Found: C-66, 4, H, 5.1, N, 6.5 ° / o. Example II. P- (5-phenyloxazolyl-2) / propionic acid. A finely divided powder of 5 g of phenacylacylamine hydrochloride and 10 ml of pyridine is gently heated, and 3 g of p-carbomethoxypropionyl chloride are added while cooling. The mixtures are shaken and cooled, and then a further 2 g of β-carbomethoxypropionyl chloride are added while cooling. The mixture is kept for 12 hours at room temperature, ice water is added and the product is extracted with ether. The ethereal extract is washed with a saturated solution of acidic sodium carbonate, water, dried over magnesium sulphate and, after evaporation, 6.15 g of oil are obtained. . 6.15 g of the oil are dissolved in 10 ml of concentrated sulfuric acid, allowed to stand for 4 hours at room temperature and poured into water. The product is extracted with ether, the ethereal extract is washed with water, saturated sodium carbonate acid solution, water, dried over magnesium sulphate and evaporation gives 2.43 g of an oil. The spectrum of the infrared product was determined in the capillary layer of the oil between the sodium chloride plates using a Perkin Elmer Model 137 spectrophotometer using sodium chloride optical plates. Spectrum for p- (5-phenyloxazol--10-2) propionic acid methyl ester: 1735 cm-1 (carbonyl group), 697 770 cm-1 (monosubstituted aryl group), 900-1300 cm-1 (ring oxazole). 2.43 g of the ester is dissolved in 10 ml of ethanol and 1 g of an alcoholic solution of potassium hydroxide is added. The solution is left for 2 hours at room temperature, heated for 5 minutes on a steam bath and evaporated. The residue is dissolved in water, washed with water, and acidification gives 1.69 g, ie with a yield of 26.5%, of white crystals of p- (5-phenyl-oxazolyl-2) propionic acid, m.p. 149 ° C. Example III. 2-phenyloxazolyl-4-acetic acid. 12.1 g of benzamide and 12.7 g of syn-dichloroacetone are heated for 5 hours in an oil bath to 130-140 ° C. After cooling, the reaction mixture was poured into an excess of water and extracted several times with ether. The collected ether extracts are washed with water, dried with MgSO 4 and evaporated under reduced pressure to give a dark brown oil which solidifies over time. Chloromethyl-2-phenyl oxazole is obtained by sublimation under reduced pressure in the form of colorless needles in an amount of 10.7 g, mp 55-57 ° C, yield 55%. 2.7 g of sodium cyanide are added to 9.7 g of a solution of the obtained 4-chloromethyl-2-phenyloczazole dissolved in 25 ml of dimethylsulfoxide, and the mixture is stirred at 40 ° C for 2 hours, and then left for several hours in in the refrigerator, he pours it into excess water. The resulting light brown solid crystallizes from an aqueous ethanol solution. 7.4 g of 4-cyanomethyl-2-phenyloxazole are obtained in the form of gray-white crystals with a yield of 80.5%, mp 85-87 ° C. 7.11 g of the nitrile obtained are heated under reflux with 40 ml of 6N hydrochloric acid for 2 hours. After cooling, the reaction mixture is diluted with water and extracted with ether. The ether extract is extracted with 2N sodium carbonate. The alkaline aqueous extracts are washed with ether and, after adding charcoal, filtered and acidified to the pH value of 4. The precipitated light brown solid is washed several times with water and dried. After recrystallization from benzene, bright brown crystals of 2-phenyloxazole-4-gloacetic acid are obtained in the amount of 4.42 g, with a melting point of 154-155 ° C, with a yield of 54.4%. Analysis: CnH9N08: It was found. : C - 64.9, H - 4.5, N - 6.7. Found: C - 65.0, H - 4.4, N - 6.9%. 40 Example IV. 2- (p-chlorophenyl) oxazolyl-4-acetamide. A mixture of 15.6 g of p-chlorobenzamide, 12.7 g of symmetrical dichloroacetone and 5.0 g of calcium carbonate in 20 ml of dimethylformamide is heated for 4.5 hours in an oil bath at 130-140 ° C. The crude mixture is poured into water and the resulting precipitate is filtered off. The precipitate is dissolved in chloroform, the solution is thoroughly washed with water, dried and evaporated. The highly concentrated benzene solution of the black solid is placed in a silica gel column (silica gel for chromatography, May and Baker) and a mixture of kerosene with a boiling point of 60-80 ° C and benzene in a ratio of 1: 1 is eluted. The eluate from the column yielded 4.7 g, ie 21% yield, of a white, crystalline solid of 2- (p-chlorophenyl) -4-chloromethyl oxazole, mp 97-98 ° C. 5 g of potassium cyanide in 20 ml of water are added to a solution of the product (obtained according to example IVa) in ethanol. The solution is heated for 4 hours under reflux, it is evaporated and water is added to the residue. The resulting precipitate is filtered off, thoroughly washed with water and dried. This sediment is dissolved in ethanol, discolored * 5 with charcoal, seeps and poured over with water. 5.7 g, ie 60% yield, of a white crystalline precipitate of 2- (p-chlorophenyl) -4-cyanomethyl oxazole with a melting point of 117.5-118.5 ° C are obtained. 2.2 g of 2- (p-chlorophenyl) -4-cyanomethyloxazole are dissolved in 25 ml of cold concentrated hydrochloric acid, the solution is stirred for 2 hours at room temperature and poured into ice-water. 2.2 g of a white precipitate is filtered off, crystallized from an aqueous ethanol solution and 1.4 g are obtained, i.e. 58% yield of white needles of the title compound with a melting point of 192-193 ° C. Analysis results: Determined values: C - 55.7, H - 3.9, Cl - 14.8, N - 11.8%. Values calculated for CnH9ClN202: C - 55.8, H - - 3.8, Cl -14.9 and N-11.8%. Example 5 2- (p-Chlorophenyl) -oxazol-4-ylacetic acid. 1.2 g of the 2 - p-chlorophenyl) -4-cyanomethyl oxazole obtained previously, dissolved in 13 ml of ethanol, are mixed with a solution of 4 g of sodium hydroxide in 5 ml of water and heated under reflux for 4 hours, and then the ethanol is evaporated off and the residue is acidified with hydrochloric acid. The resulting solid is filtered, dried and crystallized from benzene to give 2- (p-chlorophenyl; -oxazole-4-ylacetic acid in the form of white needles, 0.86 g = 66.0%, yield, m.p. 175 ° C. Analysis: CnH8ClN08: Found: C —55.6, H - 3.4, N —6.1 Found: C - 55.7, H - 3.4, N - 5.9%. Example VI . 3- (4-p-Bromophenyloxazolyl-2) propionic acid. A solution of 13.2 g, i.e. 0.1 mol, mono-methyl succinic acid and 5.3 g, i.e. 0.05 mol, sodium carbonate in 300 ml of ethyl alcohol and 100 ml of water is heated on a steam bath and added dropwise to the it is a suspension of 27.8 g, ie 0.1 mol, of p-bromophenylacyl bromide in 200 ml of ethyl alcohol. The mixture is heated under reflux for 3 hours, cooled to room temperature, and the colorless crystalline material is filtered off and washed thoroughly with water and ethanol. After drying, 27.0 g, ie 82.1% yield, of a phenacyl ester with a melting point of 105-107 ° C are obtained. Values determined: C -46.9, H -2.9. Values calculated for C13H13Br05: C -47.5 and H - - 4.0%. Mixture of 16.5 g, i.e. 0.05 mol, of phenacyl ester and 9.0 g, i.e. 0.15 mol, of urea in 50 ml The glacial acetic acid is heated under reflux for 1.5 hours, cooled and poured into 1 liter of ice-water. The light yellow precipitate is filtered off, washed with water, and after drying, 13.5 g of oxazole ester are obtained, mp 136-148 ° C. After recrystallization once from the aqueous ethyl alcohol solution, 7.85 g, ie with a yield of 49%, of a substance suitable for the next pass-through are obtained. 6.0 g of the ester (obtained according to section b) is dissolved in 20 ml of ethyl alcohol and this solution is treated once with a solution of 3.0 g of potassium hydroxide in 20 ml of ethanol. The solution is heated for 15 minutes in the steam bath and allowed to cool to room temperature for 45 minutes. The solution 5 is evaporated in vacuo, the resulting precipitate is dissolved in water and extracted with ether. The aqueous solution is treated with charcoal, it is washed, and the filtrate is treated with hydrochloric acid, adjusting its pH to 3.5. 3.75 g of yellow is rolled off. of this precipitate with a melting point of 140-146 ° C. As a result of crystallization from benzene, colorless needles of the mentioned compound are obtained, with a melting point of 151-153 ° C. Values determined: C -49.2, H-3.3, N -4, 5. 15 Values calculated for C12H10BrNO8: C —48.7, H - - 3.4, N —4.7%. Example VII. 3- (4-p-Chlorophenyloxazolyl-2) propionic acid. By the method of Example Vla, using 17.5 g of p-chlorophenacyl bromide, 3.98 g of sodium carbonate and 9.9 g of monomethyl succinic acid, 15.28 g of methyl p-chlorophenacyl succinate were obtained at mp 89-90 ° C. Determined values: C- 54.25, H- 4.5. 25 Values calculated for C1SH13C105: C -54.8 and H - - 4.6%. By the method given in example VIb, for 14.24 g, i.e. 0.05 mole, of the diester described in example VIIa, 9.0 g is used, ie 0.15 mole of urea in 50 ml of glacial acetic acid. 9.6 g of the oxazole ester is used without purification in the next pass. By the method of example VIc 4.8 g of the above ester is hydrolyzed with potassium hydroxide. After crystallization from benzene, 2.04 g, i.e. a yield of 45%, of the titled oxazole acid, mp 134-135 ° C, are obtained. Values determined: C -57.4, H-3.9 , N —5.9. 40 Values calculated for C12H10ClNOS: C— 57.25, • - - 4.0, N —5.6%. Example VIII. 3- (5'-β-bromophenyl-oxazolyl-2) propionic acid methyl ester. A solution of 28.0 g, i.e. 0.2 mole, of hexamine in 150 ml of chloroform is added to the solution of 55.6 g, * i.e. 0.2 mole of p-bromophenacyl bromide in 20 ml of chloroform, an exothermic reaction proceeding and precipitation beginning. After 2 hours, the precipitate is filtered off, washed thoroughly with chlorine, taken up in ethanol and treated with 40 ml of concentrated hydrochloric acid. After 2.5 days, a colorless, crystalline precipitate is obtained, which is filtered off, washed with ethyl alcohol and ether, and after drying, 29.6 g are obtained. i.e. with a yield of 63.1% of p-bromophenacylamine hydrochloride. To the stirred and cooled suspension of 23.4 g, i.e. 0.1 mole of p-bromophenacylamine hydrochloride in 75 ml of dry pyridine, 20.8 g, 60 g are added in portions. i.e. 0.125 mole of (3-carbomethoxypropionyl chloride. After 1.0 hour) 25 ml of pyridine is added and the mixture is shaken vigorously for 10 minutes, then poured into one liter of water. The yellow precipitate is filtered off, washed with water, 2 N with an aqueous solution of sodium carbonate, 2N hydrochloric acid and water until the filtrate is neutralized. After drying and crystallization from ethyl alcohol, 20.94 g, ie with a yield of 64%, of an ester with a melting point of 138-140 ° C are obtained. C. Determined values: C - 47.65, H - 4.3, N - 4.1 Values calculated for C18Hl4BrN04: C - 47.6, H - 4.3, N - 4.3%. 9.84 g, ie 0.03 mol, of the above ester is dissolved in 25 ml of concentrated sulfuric acid, stirred for 1.0 hour at room temperature, poured into 750 ml of water and filtered off. The rye and dried precipitate is crystallized from ethyl alcohol, and 9.02 g are obtained, i.e. with a yield of 97% of colorless needles of the named compound with a melting point of 109-110 ° C. Determined values: C -50.4, H -3 , 9, N —4.45. Values calculated for C18Hi2BrNOs C —50.3, H— - 3.9, N —4.5%. Example IX. 3- (5-p-bromophenyloxazolyl-2) propionic acid. 6.2 g of oxazole ester obtained according to Example VIIIc are treated with 25 ml of 2N aqueous sodium hydroxide solution and heated in a steam bath for 10 minutes. . The pale yellow solution is cooled, extracted with ether and the pH is adjusted to 3.0 by adding concentrated hydrochloric acid. The precipitated acid is filtered off, washed thoroughly with water, and after drying and recrystallization from benzene, 5.4 g are obtained, ie with a yield of 51.2%, of the acid mentioned above, mp 159-160 ° C. marked: C —48.35, H —3.3, N —4.6 Values calculated for Cl2H10BrNO8: C —48.7, H - - 3.4, N —4.7%. Pharmaceutical formulations containing as active substances the compounds according to the invention Recipe 1 Preparation of the pharmaceutical preparation 2-phenyloxazole-4-ylacetic acid 125 mg Lactose 120 mg Magnesium stearate 5 mg After thorough mixing of the above-mentioned ingredients, gelates were filled with them ¬ new capsules of 250 mg. Recipe 2 Preparation of the pharmaceutical preparation 2-phenyloxazole-4-ylacetic acid 125 mg Lactose 100 mg Avicel 30 mg Dried corn starch 40 mg Magnesium stearate 5 mg Tablets with the above composition are made by grinding the active ingredient for a grind 40 mesh, mixed with other ingredients and tableting. PL PL PL PL PL PL