DE2618978A1 - Verfahren zur herstellung von 1- geschweifte klammer auf eckige klammer auf 5-(4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin- 3-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl eckige klammer zu methyl geschweifte klammer zu -aethanon- s,s-dioxid sowie bei dem verfahren verwendete zwischenprodukte - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 1- geschweifte klammer auf eckige klammer auf 5-(4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin- 3-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl eckige klammer zu methyl geschweifte klammer zu -aethanon- s,s-dioxid sowie bei dem verfahren verwendete zwischenprodukte

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DE2618978A1 DE19762618978 DE2618978A DE2618978A1 DE 2618978 A1 DE2618978 A1 DE 2618978A1 DE 19762618978 DE19762618978 DE 19762618978 DE 2618978 A DE2618978 A DE 2618978A DE 2618978 A1 DE2618978 A1 DE 2618978A1
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Arthur C Fabian
Jerome D Genzer
Charles F Kasulanis
Jun John Shavel
Harold Zinnes
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Description

MÜNCHEN, DEN
: Verfahren zur Herstellung von 1-{[5-(4-Hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-5-yl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl J^ethyl]; -äthanon- S,S-dioxid sowie bei dem Verfahren verwendete Zwischenprodukte
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-i[5-(4-Hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methyl}-äthanon-S,S-dioxid der später angegebenen Formel III.
Aus der US-PS 3 853 862 ist es bekannt, daß sich eine Reihe von 4-Hydroxy-1,2-benzothiazincarboxamidendurch Metallhydridringschluß von N-alkylierten Benzolsulfonylglyzinamiden herstellen läßt. Nach dem aus der US-PS 3 853 862 bekannten Verfahren läßt sich beispielsweise mit N-(5-Methyl-3-isoxazolyl)-N'-methyl-N·-(2·-methoxycarbonylbenzolsulfonyl)glyzinamid als Ausgangs-Glycinamid ein Ringschluß durchführen.
Von Zinnes und Mitarbeitern wird in der Zeitschrift "J. Org. Chem.", Band 30, Seiten 2241 bis 2246 (1965) der un-
-2-
609849/0979
ter Verwendung von Natriumäthoxid durchgeführte Ringschluß des entsprechenden Ketons (N-Acetonyl-o-carbäthoxybenzolsulfonamid) unter Bildung von 3-Acetonylbenzothiazin beschrieben.
Umlagerungsreaktionen substituierter Isoxazole und Oxadiazole werden ganz allgemein von H.C. Van der Pias in "Ring Transformations of Heterocycles", Band 1, Kapitel 3, 1973, Verlag Academic Press, London, New York, beschrieben.
Im Rahmen des Verfahrens gemäß der Erfindung wird ein Benzoegäuresulfimidderivat der Formel:
(D
bei Temperaturen unterhalb etwa 300C in einem inerten Lösungsmittel mit einem Alkalimetallalkoxid eines kurzkettigen Alkohols umgesetzt, wobei das Benzolsulfonylglyzinamid der Formel:
-3-
609849/0979
ο
Il
COAlkyl
SO2NHCH2CNII-J- η
^CrNiH-
(ID
entsteht. Die Verbindung der Formel II erfährt dann in einem einstufigen Verfahren unter Verwendung eines Alkalimetallalkoxids eines kurzkettigen Alkohols in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 60° und 700C
einen Ringschluß und eine Umlagerung, wobei das Oxadiazolderivat der Formel: · \
.CH2CCH3
erhalten wird.. *·
(III)
-4-
'609 8:4 9/0979
Genauer gesagt wird im Rahmen des Verfahrens gemäß der Erfindung die Benzoesäuresulfimidverbindung 2,3-Dihydro-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)-3-oxo-1,2-benzisothiazol-2-acetamid-1,1-dioxid der Formel:
(D
in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen unterhalb etwa 3O0C mit einem Alkalimetallalkoxid eines kurzkettigen Alkohols mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen umgesetzt. Als Lösungsmittel können beispielsweise kurzkettige Alkohole mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen entsprechend dem Alkohol des Alkoxids oder inerte organische Lösungsmittel, wie N,N'-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen, verwendet werden. Das Alkalimetallalkoxid des kurzkettigen Alkohols kann pro Mol der Verbindung der Formel I in einer Menge von etwa 2 bis etwa 4 Molen vorhanden sein. Vorzugsweise werden etwa 4 Mole Natriummethoxid pro Mol der Verbindung der Formel I in N,N'-Dimethylformamid bei einer Temperatur von etwa 250C zu dem Benzolsulfonylglyzinamid Alkyl-2-{C({[(5-methyl-3-isoxazolyl)-amino jcarbonyl}-methyl)amino]-sulfonyl}-benzotat der Formel:
-5-
609849/0 9 79
COAlkyl
-SO2KHCII2CKH-Π Π
(ID
umgesetzt.
Der Alkylrest der Verbindung II entspricht dem bei ihrer Herstellung verwendeten speziellen Alkoxid. Die Verbindung der Formel II wird dann in einem einstufigen Verfahren unter Verwendung eines Alkalimetallalkoxids eines kurzkettigen Alkohols mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie N,N'-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen, bei Temperaturen von etwa 60° bis etwa 700C einer Umlagerung und einem Ringschluß unterworfen. Bei dieser Umsetzung werden pro Mol Verbindung der Formel II etwa 2 bis etwa 5 Mole Alkalimetallalkoxid des kurzkettigen Alkohols verwendet. Vorzugsweise werden etwa 4 Mole Natriummethoxid in N,N'-Dimethylformamid mit einem Mol Verbindung der Formel II bei einer Temperatur von etwa 60° bis etwa 650C umgesetzt, wobei das gewünschte Oxadiazol 1-{[5-(4-Hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methyl|-äthanon-S,S-dioxid der Formel:
-6-
809849/097
(in)
erhalten wird.
Die als Ausgangsverbindung verwendete Benzoesäuresulfimidverbindung der Formel I wird durch Umsetzen der bekannten Verbindung 2-Amino-5-methylisoxazol mit einem Halogenacetylhalogenid in beispielsweise überschüssiges Pyridin enthaltendem Chloroform hergestellt. Nach mehrstündigem Rühren des Reaktionsgemischs erhält man ein 3-(Halogenacetamido)-5-methylisoxazol, das bei der anschließenden Kondensation mit einem Alkalimetallsalz des Benzoesäuresulfimids, z.B. Natriumbenzoesäuresulfimiddihydrat, in einem inerten Lösungsmittel, wie N,N'-Dimethylformamid, während 3 h bei einer Temperatur von 10O0C die erfindungsgemäß als Ausgangsmaterial verwendete Benzoesäuresulfimidverbindung der Formel I liefert.
Das erfindungsgemäß als Endprodukt erhältlich 1-Hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-methyl}-äthanon-S,S-dioxid der Formel III stellt ein wert
-7-
609849/0979
volles Zwischenprodukt bei der Herstellung des aus der US-PS 25 822 258 als entzündungshemmende Verbindung bekannten 4-Hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxids dar.
Die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung der Formel III läßt sich entsprechend einem neuen, in der DT-OS beschriebenen Verfahren zu der aktiven Verbindung der Formel IV mit entzündungshemmenden Eigenschaften umsetzen. Hierbei wird die Verbindung der Formel III entsprechend üblichen Verfahren methyliert, worauf der Oxadiazolring zu einem Isoxazolring umgelagert wird. Die hierbei erhaltene entzündungshemmende Verbindung 4-Hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid besitzt folgende Formel:
(IV)
Die geschilderte Methylierungsreaktion kann in wäßrigem oder nicht-wäßrigem Medium durchgeführt werden. In wäßrigem Medium wird Dimethylsulfat oder Methyljodid in einem wäßrigen
-8-
•6 09849/0979
alkoholischen Lösungsmittelsystem mit einem Überschuß an einer Base, z.B. 1 bis 2 Äquivalent(en) Natriumhydroxid, verwendet. Die Temperatur der Methylierungsreaktion wird gesteuert, d.h. zwischen 10° und 25°C gehalten. Nach dem Ansäuern erhält man 1-{[5-(4-Hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methyl}-äthanon-S,S-dioxid. Letztere Verbindung wird durch Erhitzen in einem eine organische Base, wie Triäthylamin, enthaltenden inerten Lösungsmittel, wie Xylol, zu der entzündungshemmenden Verbindung der Formel IV umgelagert. Andererseits erhält man auch beim Erhitzen des 1-£[5-(4-Hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methyl}-äthanon-S,S-dioxids in einer wäßrigen Base, z.B. Natriumhydroxid, auf eine Temperatur von etwa 90° bis 1000C nach dem Ansäuern ebenfalls die Verbindung der Formel IV.
Schließlich kann die Verbindung der Formel III auch unter Verwendung üblicher Methylierungsmittel in wäßrigen Alkoholen, die einen Überschuß an einer Base enthalten, bei erhöhten Temperaturen in die Verbindung der Formel IV überführt werden. So wird beispielsweise die Verbindung der Formel III in das handelsübliche Lösungsmittel Solox der Firma U.S. Industrial Chemical Co., New York (Allzwecklösungsmittel aus einem speziell denaturierten Alkohol mit geringen Prozentanteilen an Lösungsmittelmodifizierungsmitteln), das einen Überschuß, vorzugsweise 3,5 Äquivalente, an wäßrigem Natriumhydroxid enthält, zusammen mit einem Überschuß, vorzugsweise 1,5 Äquivalenten, an Dimethylsulfat eingetragen und dann das Ganze etwa 1,5 h lang auf Rückflußtemperatur (etwa 75° bis 8O0C) erhitzt. Nach dem Ansäuern erhält man die Verbindung der Formel IV.
-9-
609849/0979
Eine direkte Umwandlung der Verbindung der Formel III zu der Verbindung der Formel IV kann auch in einem nichtwäßrigen Medium, wie N,N'-Dimethylformamid, bei erhöhten Temperaturen (etwa 50° bis 800C, vorzugsweise60°C ) unter Verwendung eines Überschusses, vorzugsweise von 2 Äquivalenten, an einer Metallhydridbase, vorzugsweise Natriumhydrid, und anschließender Zugabe eines üblichen Methylierungsmittels, wie Methyljodid, und anschließend Ansäuern bewerkstelligt werden.
Die entsprechenden Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und Aminsalze der Verbindung der Formel IV erhält man durch Behandeln derselben mit der gewünschten Base, beispielsweise einem Natriumalkoxid, Kaliumalkoxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Pyrrolidin und dergleichen, in üblicher bekannter Weise. Gegebenenfalls kann man das Alkalimetallsalz der Verbindung der Formel IV in bestimmten Verfahrensstufen auch durch Unterlassen des abschließenden Ansäuerns auf direktem Wege erhalten.
Die aus der NL-PS 6 511 924 bekannte Verbindung 2-Amino-5-methylisoxazol ist im Handel erhältlich.
Von der Verbindung der Formel IV, nämlich 4-Hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-1,1-d.oxid, wird in der US-PS 3 816 628 darüber berichtet, daß sie entzündungshemmende, antipyretische bzw. analgetische Eigenschaften besitzt.
Wenn die betreffende Verbindung auf oralem Wege Ratten in einer Dosis von 10 bis 200 mg/kg Körpergewicht verabreicht
-10-
609849/0979
wird, vermag sie eine durch Injizieren eines Reizmittels, z.B. von Karrageenin, in die Fußballen hervorgerufene Pfotenschwellung zu reduzieren. Bei therapeutischer oder prophylaktischer oraler Verabreichung in einer Dosis von 15 bis 200 mg/kg Körpergewicht vermag die Verbindung der Formel IV bei Ratten eine durch ein Adjuvans induzierte Polyarthritis zu inhibieren. Orale Dosen von 25 bis 100 mg/kg Körpergewicht reichen aus, um bei Ratten eine durch Hefe induzierte Hyperthermie zu inhibieren. Bei oralen Dosen von 25 bis 200 mg/kg Körpergewicht zeigt die Verbindung der Formel IV eine merkliche analgetische Wirkung, wie sich aus dem Phenylchinonkrümmungstest bei Mäusen ergibt.
Allgemein gesagt, ist eine Verabreichung der Verbindung der Formel IV bei Schmerzzuständen, die von Arthritis, Bursitis und dergleichen herrühren, angezeigt. Zur Linderung der Schmerzen und der bei diesen Krankheitszuständen auftretenden Schwellung sind tägliche Dosen von etwa 0,5 g bis etwa 2 g in mehreren Einzeldosen bei einem Körpergewicht von etwa 70 kg angezeigt. Die Verbindung der Formel IV kann entweder oral oder durch Injektion verabreicht werden.
Zur Verabreichung wird die Verbindung der Formel IV durch übliches bekanntes Vermischen mit inerten pharmazeutischen Trägern, wie Laktose, oder einem einfachen Sirup in Tabletten oder Sirups überführt. Zu injizierbaren Verabreichungsformen wird sie mit Trägern, wie Wasser, Erdnußöl, Sesamöl und dergleichen, verschnitten. Bei diesen Verabreichungsformen macht der aktive Bestandteil etwa 0,5 g bis 1 g pro Dosiseinheit aus.
-11-
609849/0979
Im vorliegenden Falle wurden hinsichtlich der Verfahrensschritte und der allgemeinen Angaben folgende Definitionen gewählt. Unter "Halogen" ist Chlor, Brom und Jod zu verstehen. Der Ausdruck "Alkalimetall" steht für Natrium, Kalium und dergleichen. Der Ausdruck "kurzkettiger Alkohol" umfaßt gerad- oder verzweigtkettige Alkohole mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. Unter dem Ausdruck"Base" sind üblicherweise in wäßrigen Reaktionsmedien verwendete Basen, z.B. Natriumhydroxid, Kaiiumhydroxid und dergleichen, zu verstehen. Unter "organische Basen" sind üblicherweise in nicht-wäßrigen Reaktionsmedien verwendete Basen, wie Pyridin, Diethylamin, Triäthylamin und dergleichen, zu verstehen. Der Ausdruck "Metallhydridbase" umfaßt Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Calciumhydrid und dergleichen.
Die folgenden Beispiele sollen das Verfahren gemäß der Erfindung näher veranschaulichen.
Beispiel 1
Herstellung von Methyl-2-{£({.[(5-methyl-3-isoxazolyl)amino]-carbonyl]-methyl)amino]sulfonyl}-benzoat der Formel:
-12-
€09849/0 9 79
In 60 ml N,N'-Dimethylformamid werden 13,5 g (0,25 Mol) Natriummethoxid eingetragen. Dann wird die erhaltene Aufschlämmung bei einer Temperatur von 15°C mit einer Lösung von 20 g (0,062 Mol) 2,3-Dihydro-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)-3-OXO-1,2-benzisothiazol-2-acetamid-1,1-dioxid in 70 ml N,N'-Dimethylformamid versetzt. Nach 1/2-stündigem Rühren des Reaktionsgemischs bei einer Temperatur von 25° bis 300C wird es angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, über Na^SO^ getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Dieses wird mit Petroläther verrieben, wobei 16,3 g (75$ige Ausbeute) Methyl-2-i[(^[(5-methyl-3-isoxazolyl)amino]carbonyl}>-methyl)amino]sulfonyl^-benzoat mit einem Fp. von 153° bis 1560C erhalten werden.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C1^HL5N5OgS ergibt folgende Werte:
berechnet: C 47,59 H 4,28 N 11,89 S 9,07 gefunden: C 47,53 H 4,21 N 11,78 S 9,18.
Beispiel 2
Herstellung von 1-£[5-(4-Hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methyl^-äthanon-S,S-dioxid der Formel:
OH
(III)
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24 ml N,N'-Dimethylformamid werden mit 4,89 g (0,09 Mol) Natriummethoxid (NaOMe) versetzt. Nach dem Erwärmen auf 550C wird Methyl-2-A[(£[(5-methyl-3-isoxazolyl)amino]carbonyl|-methyl)aminoJsulfonyl^-benzoat in einer Menge von 8 g (0,023 Mol) in 28 ml N,N'-Dimethylformamid zugesetzt. Nach 30-minütigem Aufrechterhalten einer Temperatur von bis 650C wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und angesäuert, wobei 4,8 g (65%ige Ausbeute) Rohprodukt der Formel III erhalten werden. Beim Reinigen mit Methanol und H2O erhält man 1-4.[5-(4-Hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methyll-äthanon-S,S-dioxid mit einem Fp. von 186° bis 187°C. Diese Verbindung entspricht der Verbindung V in der DT-OS
-14-
609849/0979

Claims (10)

P.atentansprü ehe
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel;
OH
(III)
dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel:
C-KHv.
LA
CH3
(D
in einem inerten Lösungsmittel bei einer Tezrseratur unterhalt» etwa' 3G0C mit einem Alkalimetallaikoxid
-15-
609843/0979
eines kurzkettigen Alkohols zu einer Verbindung der Formel:
ex
!I
COAlkyl
SO2NHCH2CNH
J I
(H)
umsetzt und
b) die Verbindung der Formel II in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen etwa 60 und etwa 700C mit einem Alkalimetallalkoxid eines kurzkettigen Alkohols zu der gewünschten Verbindung der Formel III umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe a) als Lösungsmittel einen kurzkettigen Alkohol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Dimethylsulfoxid und/oder N,N'-Dimethylformamid verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe a). die Umsetzung unter Verwendung von Natriummethoxid bei einer Temperatur von etwa 250C in N,Nf-Dimethylformamid durchführt.
-16-
609849/0979
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe b) als Lösungsmittel Dirnethylsulfoxid und/ oder N,N'-Dimethylformamid verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe b) die Umsetzung unter Verwendung von Natriummethoxid bei einer Temperatur von etwa 60° bis etwa 65°C in N,N'-Dimethylformamid durchführt.
6. Masse in Form eines Reaktionsgemischs aus einem Alkyl-2-4. [(£[ (5-methyl-3-i.soxazolyl) amino ]carbonyl}-methyl )-aminoJ-sulfonylJ—benzoat und eines Alkalimetallalkoxids eines kurzkettigen Alkohols in ainem inerten Lösungsmit tel.
Masse nach Anspruch 6 in Form eines Reaktionsgemischs aus Methyl-2-^[({,[(5-methyl-3-isoxazolyl)amino Jcarbonyl} methyl)aminoJsülfonylj-benzoat und Natriummethoxid in N, N'-Dimethylformamid.
S. Masse nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß pro Mol Methyl-2~£[ (■£ [ (5-methyl-3-isoxazolyl)amino jcarbonyül methyl)amino]sulfonyl}-benzoat etwa 2 bis etwa 4 Mole Natriummethoxid vorhanden sind.
9= Masse nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß pro UoI Methyl-2-£[(|/(5-methyl-3-isoxazolyl)amino jcarbonyl} Diethyl) amino !sulfonyl} -benzoat 4 Mole Natriummethoxid vorhanden sind,
10. Methyl-2-■£[({.[(5-methyl-3-isoxazolyl)aminoJcarbonylime thyl )amino]sulfonyl}-benzoat.
609849/0979
DE19762618978 1975-05-21 1976-04-29 Verfahren zur herstellung von 1- geschweifte klammer auf eckige klammer auf 5-(4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin- 3-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl eckige klammer zu methyl geschweifte klammer zu -aethanon- s,s-dioxid sowie bei dem verfahren verwendete zwischenprodukte Pending DE2618978A1 (de)

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