NO761723L - - Google Patents

Description

BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN

1. Område for oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av l-{[5-(4-hydroksy-2H-lf2-benzotiazin-3-yl)-1,2,4-okaadiazol-3-yl]metyl}etanon-S,S-dioksyd (III).

2»Beskrivelse av kjent teknikk

Lorabardino har i U.S. patentskrift nr. 3.853.862 omtalt fremstilling av en serie med 4-hydroksy-l,2-benzotiazin-karboksamider ved metallhydrid-ringslutning av N-alkylerte benzensulfonylglycin-amider. N- (5-metyl-3-isoksazolyl) -N^metyl-N (2 •-metoksykarbony1-benzensulfonyDglycinamid er blant de glycinamider som kan ring-sluttes ifølge Lombardino<*>s prosess. ;Zinnes et al. beskriver ringslutning av det tilsvarende ;keton (N-acetonyl-o-karbetoksybenzensulfonamid) for å danne 3-acetonylbenzotiazinet ved anvendelse av natriumetoksyd, se J. Org. Chem. 30i 2241-2246 (1965). ;Omordnings reaksjoner av siobstituerte isoksazoler og oksadiazoler er behandlet generelt i H. C. Van Der Pias, Ring Transformations of Heterocycles, volum 1, kapittel 3, 1973, ;Academic Press, London, New York. ;OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN ;Sakkarin-derivat I: ; blir omsatt med et alkalimetallalkoksyd av en lavere alkohol i et inert løsningsmiddel ved temperaturer under ca. 30°C for å gi benzensulfonylglycinamid II: ; Forbindelse II blir så ringsluttet og omleiret ved en én-trinns fremgangsmåte, ved å benytte et alkalimetallalkoksyd av en lavere alkohol i ei inért løsningsmiddel ved temperaturer mellom 60 og 70°C, for å gi oksazol-derivat III: ; BESKRIVELSE AV SPESIELLE UTFØRELSER ;I henhold til foreliggende oppfinnelse blir sakkarinforbindelse I: ; 2,3-dihydro-N-(5-metyl-3-isoksazolyl)-3-okso-1,2-benzisotiazol-2-acetamid-l,1-dioksyd omsatt med et alkalimetallalkoksyd av en lavere alkohol (1 til 5 karbonatomer) i et inert løsningsmiddel ved temperaturer under ca. 30°C. Som løsningsmiddel kan det anvendes en alkohol med 1 til 5 karbonatomer som tilsvarer alkoholen av alkoksydet, og det kan også anvendes inerte organiske løsningsmidler så som N,N-dimetylformamid (DMF), dimetylsulfoksyd (DMSO) og lignende. Alkalimetallalkoksydet av den lavere alkohol kan være tilstede i en mengde på fra ca. 2 til ca. 4 mol pr. mol av forbindelse I. Fortrinnsvis blir ca. 4 mol med natriummetoksyd pr. mol av forbindelse I i DMF omsatt ved en temperatur på ca. 25°C for å gi benzensulfonylglycinamid Ils ; Alkyl-2-{[({[(5-metyl-3-isoksazolyl)-amino]karbonylJmetyl)amino]sulfonyl}benzoat ;Alkylgruppen i forbindelse II bestemmes av det spesielle alkoksyd som blir anvendt ved dens fremstilling. Forbindelse II blir omleiret og ringsluttet ved en én-trinns fremgangsmåte hvor det benyttes et alkalimetallalkoksyd av en lavere alkohol (1 til 5 karbonatomer) i et inert organisk løsningsmiddel, så som DMF, DMSO eller lignende, ved temperaturer fra ca. 60 til ca. 70°C, idet alkalimetallalkoksydet av den lavere alkohol er tilstede i en mengde av fra ca. 2 til ca. 5 mol pr. mol av forbindelse II. Fortrinnsvis blir ca. 4 mol ;natriummetoksyd pr. mol av forbindelse II i DMF omsatt ved en temperatur på ca. 60 til ca. 65°C for å gl det ønskede oksadiazol ;III: ; ; l-{[5-(4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-yl)-1,2,4-oksadiazol-3-y1]mety1}etanon-S,S-dioksyd ;Sakkarin-forbindelsen I, som man går ut fra, blir fremstilt som beskrevet den samtidig verserende U.S. søknad Serial no. ;(Case 2100.1107) ved å omsette den kjente forbindelse 2-amino-5-metylisoksazol med halogenacetylhalogenid i for eksempel kloroform som inneholder overskudd av pyridin. Efter røring av reaksjonsblandingen i flere timer, erholdes 3-(halogenacetamido)-5-metyl-isoksazol, som så blir kondensert med et alkalimetallsalt av sakkarin, så som natriumsakkarin-dihydrat, i et inert løsningsmiddel, så som dimetylformamid, (100°C, 3 timer) for å gi den ønskede sakkarinforbindelse I som er utgangsmateriale i henhold til denne oppfinnelse. ;Det endelige produkt som blir fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til denne oppfinnelse, l-{[5-(4-hydroksy-2H7l,2-benzo-tiazin-3-yl)-l,2,4-oksadiazol-3-yl}metyl etanon-S,S-dioksyd, forbindelse III, er et verdifullt mellomprodukt ved fremstilling av 4-hydroksy-3-(5-metyl-3-isoksazolylkarbamoyl)-2-metyl-2H-l,2-benzotiazin-l,l-dioksyd, kalt forbindelse IV, som opprinnelig ble beskrevet av Zinnes et al. i U.S. patentskrift nr. 3.822.258 som en forbindelse som har anti-inflammatoriske egenskaper. ;Forbindelse II i henhold til denne oppfinnelse kan omdannes til et aktivt anti-inflammatorisk middel (IV) i henhold til en ny fremgangsmåte som er beskrevet i den foran nevnte samtidig verserende U.S. søknad Serial no. (Case 2100.1107): forbindelse III blir metylert i henhold til konvensjonelle fremgangsmåter og blir behandlet videre for å omleire oksadiazol-ringen til en isoksazol-ring og gi et anti-inflammatorisk middel, forbindelse IV: ; 4-hydroksy-3-(S-metyl-S-isoksazoly^-karbamoyl) -2-metyl-2H-l,2-benzotiazin- ;1,1-dioksyd ;Den foran nevnte metyleringsreaksjon kan utføres i et vandig eller ikke-vandig medium. I et vandig medium blir det anvendt diraetylsulfat eller metyljodid i et vandig alkohol-løsningsmiddel-system som inneholder overskudd av base, så som en eller to ekvivalenter med natriumhydroksyd. Temperaturen blir regulert ved metyleringsreaksjonen, dvs. til mellom 10 og 25°C, og efter sur-gjøring blir det dannet l-{[5-(4-hydroksy-2-metyl-2H-l,2-benzo-tiazinr3-yl)-l, 2,4-oksadiazol-3-yl] metyl} etanon-S, S-dioksyd. Den sistnevnte forbindelse blir omleiret for å gi det anti-inflammatoriske middel (IV) ved oppvarmning i et inert løsningsmiddel, så som xylen inneholdende en organisk base slik som trietylamin. ;Alternativt erholdes IV også ved oppvarmning av l-{[5-(4-hydroksy-2-metyl-2H-l,2-benzotiazin-3-yl)-1,2,4-oksadiazol-3-y1Imetyl}etanon-S,S-dioksyd ved ca. 90-100°C i en vandig base, så som natriumhydroksyd ;efter surgjøring. ;Alternativt kan forbindelse III omdannes til forbindelse IV ved anvendelse av konvensjonelle metyleringsmidler i vandige alkoholer som inneholder et overskudd av base, ved forhøyede temperaturer. Forbindelse III blir for eksempel anbragt i SOLOX som inneholder et overskudd på fortrinnsvis 3,5 ekvivalenter Med vandig natriumhydroksyd, sammen med et overskudd på fortrinnsvis l,ft ekvivalenter med dimetyl-sulfat, og blir oppvarmet ved tilbakeløpskjøling (ca. 75 til 80°C) ;i ca. en og en halv time. Efter surgjøring erholdes forbindelse IV. ;Direkte omdannelse av forbindelse III til forbindelse IV blir også bevirket i et ikke-vandig medium, så som dimetylformamid, ved forhøyede temperaturer (ca. 50 til 80°C, fortrinnsvis 60°C) ved anvendelse av et overskudd på fortrinnsvis to ekvivalenter åv en metallhydrid-base*fortrinnsvis natriumhydrid, fulgt av tilsetning av et konvensjonelt metyleringsmiddel, så som metyljodid. Sur-gjøring gir forbindelse IV.

De tilsvarende alkalimetall-, jordalkalimetall- og amin-salter av den endelige forbindelse IV kan fremstilles ved å behandle

forbindelse IV med den ønskede base, f.eks. natriumalkoksyd, kaliumalkoksyd, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalsiumhydroksyd,

pyrrolidin dg lignende, i samsvar med konvensjonelle fremgangsmåter. Om ønskes kan alkalimetallsaltet av forbindelse IV erholdes direkte ved visse av de ovenfor beskrevne fremgangsmåter ved utelatelse av surgjøringsreaksjonen i det endelige fremgangsmåtetrinn.

Den kjente 2-amino-5-metylisoksazol kan fåes kommersielt fra Hoffman La Roche, Nutley, New Jersey, og kan fremstilles som beskrevet i nederlandsk patentskrift nr. 6.511.924.

Det anti-inflaarmatoriske middel IV, 4-hydroksy-3-(5-metyl-3-isoksazolylkarbamoyl)-2-metyl-2H-l,2-benzotiazin-l,l-dioksyd, er beskrevet i U.S. patentskrift nr. 3.816.628 som nyttig som anti-inf lammatorisk, anti-pyretisk eller analgetisk middel. Når det administreres oralt til rotter med en dose på 10-200 mg/kg, er det i stand til å forårsake reduksjon i svellingen i labber som er indusert ved injeksjon i fotputene med et irriterende middel, så som

karragenin. Når forbindelse IV blir administrert oralt, terapeutisk eller profylaktisk, ved en dose på 15-200 mg/kg, inhiberer den polyartritt som er indusert av adjuvaris i rotten. Orale doser på 25-100 mg/kg er tilstrekkelig til å inhibere hypotermi som er indusert av gjær i rotten. Ved orale doser på 25-200 mg/kg frem-viser den en betydelig analgetisk virkning når denne bestemmes ved fenylkinon-vridningsprosessen i mus.

Generelt sagt blir det anti-inflammatoriske middel IV anvist ved forhold så som smerte som kommer av artritt, bursitt og lignende. En daglig kurdose på ca.0,5 til ca. 2 g i flere oppdelte doser anbefales for et pattedyr som har en kroppsvekt på ca. 70 kg, for å lindre smerten og svellingen som er forbundet med disse forhold. Forbindelse IV kan administreres enten oralt eller ved injeksjon.

For å anvende forbindelse IV blir den tillaget i dose-former, så som tabletter eller siruper, ved å blandes med en inert

farmasøytisk bærer, så som laktose eller vanlig sirup, ved metoder som er vel kjent i den farmasøytiske industri. For dose-former for injeksjon, blir den sammensatt med formidlere så som vann,

jordnøttolje, sesamolje dg lignende. I disse dose-former utgjør den

aktive ingrediens fra ca. 0,5 til 1 gram pr. dose-enhet.

De følgende definisjoner passer for alle forbindelser og reaksjonsprosesser i henhold til denne oppfinnelse, og også for reagensene og mellomproduktene som blir anvendt ved fremstillingen j av dem: halogen ér ment å innbefatte klor, brom og jod» uttrykket

alkalimétall er ment å innbefatte natrium, kalium og lignende» uttrykket lavere alkohol er ment å innbeffitte alkoholer med 1 til 5

karbonatomer som er rettkjedet eller forgrenet» uttrykket base er ment å innbefatte de baser som vanligvis blir anvendt i et vandig reaksjpnsmedium, så som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd og lignende» uttrykket organisk base er ment å innbefatte de baser som vanligvis anvendes i et ikke-vandig reaksjonsmedium, så som pyridln, dietylamin,

trietylamin og lignende» og uttrykket metallhydrid-base er ment å innbefatte alkalimétall- og jordalkalimetall-hydrider, så som natriumhydrid, kaliumhydrid, kalsiumhydrid og lignende.

, Por å belyse oppfinnelsen ytterligere, er følgende eksempler ti1veiebragt s

Eksempel 1

Métyl- 2-{[({[( 5- metyl- 3- isdksazolyl) amino] karbonyl>metyl)amino]-sulfonyDbénzoat

.Til 60 ml DMF blir det satt 13,5 gram (0,25 mol) natriummetoksyd. Til denne oppslemning ved 15°C blir det satt en oppløsning av 20 gram (0,062 mol) 2,3-dihydro-N-(5-metyl-3-isoksazolyl)-3-okso-l,2-bénzisotiazol-2-acetamid-l,l-dioksyd oppløst i 70 ml DMF. Reaksjonsblandingen blir rørt ved 25-30°C i en halv time, hvorefter den blir surgjort og ekstrahert med kloroform. Disse ekstrakter blir vasket med natriumbikarbonat og vann, tørket (I^SO^j) 0<3 konsentrert

til en olje som blir utgnidd med petroleter for å gi 16,3 gram (75%) méd metyl-2-{[({[(5-metyl-3-isoksazolyl)amino]karbonyl}metyl)amino]-sulfonyl}benzoat, sm.p. 153-156°C.

Analyse:

Beregnet for C14<H1>5N306S: C, 47,59» H, 4,28» N, 11,89: _ S, 9,07. Funnet: C, 47,53: H, 4,21: N, 11,78: S, 9,18.

Eksempel 2

1"{[ 5-( 4- hydroksy- 2H- l, 2- ben20tiazin- 3- yl)- l, 2. 4- 6ksådlazol- 3- vl1-metyl- etanon} S, S- dioksyd ( III)

Til 24 ml DMF blir det satt 4,89 gram (0,09 mol) med NaOMe. Dette blir oppvarmet til 55°C hvorefter det blir tilsatt en opp-løsning av 8 gram (0,023 mol) med metyl-2-{ [ ({ [ (5-metyl-3-<bsoksa-zolyl)amino]karbonyl}metyl)amino]sulfonyl}benzoat oppløst i 28 ml med DMF. Det blir opprettholdt en temperatur på 60-65°.C i 30 minutter hvorefter reaksjonsblandingen blir avkjølt og surgjort. Dette gir 4,8 gram (65%) med urenset produkt III. Rensing (MeOH/H20) gir 1-{[5-(4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-yl)-1,2,4-oksadiazol-3-yl]metyl}etanon-S,S-dioksyd, sm.p. 186-187°C, som i alle henseender er identisk med den forbindelse som er omtalt og betegnet som "forbindelse V" i den samtidig verserende U.S. søknad Serial no. (Case 2100.1107).

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen III:

som omfatter følgende trinn: A. omsetning av en forbindelse med formel I:

med et alkalimetallalkoksyd av en lavere alkohol i et inert løsningsmiddel ved en temperatur under ca. 30°C for å oppnå en for bindelse med formel II: B. omsetning av forbindelse II med et alkalimetallalkoksyd av en lavere alkohol i et inert løsningsmiddel ved temperaturer mellom ca. 60 og ca. 70°C for å oppnå den ønskede forbindelse III.

2. Fremgangsmåte i henhold til krav lt hvorved løsnings-midlet i trinn A velges fra gruppen- bestående av alkoholer med 1 til 5 karbonatomer, dimetylsulfoksyd og dimetylformamid.

3. Fremgangsmåte i henhold til krav 2, hvor omsetningen i trinn A blir utført i dimetylformamid ved anvendelse av natrium-? metoksyd ved en temperatur på ca. 25°C. ,

4. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, hvor løsnings-midlet i trinn B velges fra gruppen bestående av dimetylsulfoksyd og dimetylformamid..

5. Fremgangsmåte i henhold til krav 4, hvor omsetningen i trinn B blir utført i dimetylformamid ved anvendelse av natriummetoksyd og ved en temperatur på fra ca. 60 til ca. 65°C.

6. Blanding som omfatter en reaksjonsblanding som inneholder alkyl-2-{[({[(5-metyl-3-isoksazolyl)amino]karbonyl$metyl)-amino]sulfonyl}benzoat og et alkalimetallalkoksyd av en lavere alkohol i et inert løsningsmiddel.

7. Blanding i henhold til krav 6, som inneholder metyl-2- {[({[(5-metyl-3-isoksazolyl)amino]karbonyl}metyl)amino]sulfonyl}-benzoat og natriummetoksyd i dimetylformamid.

8. Blanding i henhold til krav 7, hvor det er tilstede fra ca. 2 til ca. 4 mol natriummetoksyd pr. mol metyl-2-{[({[(5-metyl-3- isoksazolyl) amino] karbonyl }metyl) amino] sulfonyDbenzoat.

9. Blanding i henhold til krav 8, hvor det er tilstede ca. 4 mol natriummetoksyd pr. mol metyl-2-{[({[(5-metyl-3-isoksa-zolyl) amino]karbonyl}metyl) amino] sulfonyDbenzoat.

10. Metyl-2-{ [ ({ [ (5-metyl-3<-isoksazolyl) amino] karbonyl}métyl) - amino] sulfonyDbenzoat.