CH502355A - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von BenzodiazepinderivatenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der folgenden Formel:
EMI1.1
worin Rt und R2 Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R3 einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, unsubstituierte oder alkyl- oder halogensubstituierte, 5- oder 6gliedrige heterocyclische Ringe, welche Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthalten, und R4 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe oder eine Alkylsulfonylgruppe bedeuten.
Die Benzodiazepinderivate der Formel (I) sind bekannte und hochwirksame Tranquillizer, Muskelrelaxantien, krampflösende Mittel und Hypnotika.
Es sind verschiedene Methoden für die Herstellung von Benzodiazepinderivaten beschrieben worden. Eine dieser Methoden besteht darin, dass man ein 2-Bromacetamidophenylpyridylketonderivat mit Ammoniak oder ein 2-Aminobenzophenonderivat mit Glycinhydrochlorid oder Glycinäthylester (belgisches Patent Nummer 619.101) umsetzt.
Ein anderes Benzodiazepinderivat kann auch dadurch hergestellt werden, dass man ein (2-Aminophenyl)-cycloalkylketonderivat mit Glycinäthylester in Berührung bringt (USA-Patent Nr. 3.338.886).
Im Gegensatz zu diesen Methoden wurde nun überraschenderweise festgestellt, dass man Benzodiazepinderivate der Formel (I) glatt und in wirtschaftlicher Weise bei hoher Ausbeute und bei hohem Reinheitsgrad herstellen kann, indem man ein 2-Aminomethylindolderivat der Formel
EMI1.2
worin Rt, R2, R3 und R4 die obigen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon mit einem Oxydationsmittel umsetzt. Eine solche Methode zur Umwandlung einer 5gliedrigen Ringverbindung in eine 7gliedrige Ringverbindung durch Ringerweiterung wurde bisher in der Literatur weder beschrieben noch vorgeschlagen. Das wertvolle, vorliegende Verfahren unterscheidet sich daher ausgesprochen von den bekannten Methoden und stellt eine wesentliche Verbesserung dar.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten 2-Aminomethylindolderivate sind neu; sie lassen sich leicht, beispielsweise durch Reduktion von Indol-2-carboxamidderivaten herstellen.
Diese Indol-2-carboxamidderivate können dadurch erhalten werden, dass man Indol-2-carbonsäurederivate amidiert, wobei man gute Ausbeuten erzielt. Ferner erhält man die Indol-2-carbonsäurederivate beispielsweise durch Cyclisieren von Benzol-diazoniumverbindungen mit Esterderivaten von a-Benzyl-ss-ketosäuren.
Schliesslich erhält man durch Alkylierung von Indol2-carbonsäurederivaten in 1-Stellung alkylierte Indol-2carbonsäurederivaten, aus denen man die entsprechenden 2-Aminomethylindolderivate nach der oben beschriebenen Methode herstellen kann.
In jenen Fällen, in denen der Rest R2 eine Alkylgruppe darstellt, erhält man 2-Aminomethylindolderivate der Formel II, wenn man das entsprechende Indol2-carbonitrilderivat mit einem Alkyl-magnesiumhalogenid umsetzt, wobei man ein Iminomethylindolderivat erhält, das man hierauf reduzieren kann, um die gewünschten 2-Aminomethylindolderivate der Formel II zu erhalten.
Alle diese Methoden verlaufen glatt und ergeben in hoher Ausbeute die gewünschten Ausgangsprodukte, so dass es sich hierbei um für die Praxis sehr wertvolle Methoden handelt.
Es können auch Salze von Benzodiazepinderivaten erhalten werden, indem man die Verbindungen mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure behandelt.
In den obigen Formel (I und II) umfassen die Alkylreste geradlinige oder verzweigte Alkylreste, wie z. B.
Methyl-, i thyl-, n-Propyl-, Isopropylreste; die Alkoxyreste, Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxyreste; die 5- oder 6gliedrigen, heterocyclischen Ringe, Pyridyl-, Pyrrolyl-, Pyrrolidinyl-, Furyl- und Thienylreste; den Cycloalkylring, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylreste; der Halogenrest, Chlor-, Brom-, Jod- und Fluorreste und der Haloalkylrest einen Trifluormethylrest.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens werden 2-Aminomethylindolderivate der Formel (II) oder Salze davon mit einem geeigneten Oxydationsmittel, wie z. B. Ozon, Wasserstoffperoxyd, Persäuren, z. B. Perameisensäure, Peressigsäure oder Perbenzoesäure, Chromsäure oder Kaliumpermanganat, umgesetzt. Das beim vorliegenden Verfahren verwendete Oxydationsmittel soll in keiner Weise auf die soeben genannten eingeschränkt sein. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen leicht bei Zimmertemperatur. Man kann auch höhere oder niedrigere Temperaturen in gewissen Fällen mit Erfolg verwenden.
Chromsäureanhydrid und Ozon sind die bevorzugten Oxydationsmittel. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt.
Die Wahl des Lösungsmittels hängt vom verwendeten Oxydationsmittel ab. Bevorzugte Lösungsmittel sind Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure, Schwefelsäure usw. Das Oxydationsmittel wird in stöchiometrischer Menge oder in einer höheren Menge venvendet.
Ein 2-Aminomethylindolderivat oder ein Salz davon, wie z. B. das Chlorhydrat, das Bromhydrat, das Sulfat, das Nitrat, das Acetat usw., wird in einem Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und das Oxydationsmittel dieser Lösung bzw. Suspension unter Rühren zugesetzt.
Die Umsetzung ist im allgemeinen nach ca. 24 Stunden beendet.
Die gewünschten Benzodiazepinderivate können aus dem Reaktionsgemisch in roher Form durch Extraktion nach dem Neutralisieren oder ohne Neutralisation und durch Eindampfen zur Trockne extrahiert werden. Das Produkt lässt sich gewünschtenfalls durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B.
Äthanol, Isopropanol usw., weiter reinigen.
Gemäss vorliegender Erfindung gelangt man beispielsweise zu den folgenden Benzodiazepinderivaten: 5-(2'-Pyridyl)-1 ,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 5-(2'-Pyridyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiaze- pin-2-on, 5-(2'-Pyridyl)-l-methyl-7-chlor-l ,3-dihydw-211-1,4- benzodiazepin-2-on, 5-(2'-Pyridyl)-7-brom-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiaze- pin-2-on, 5-(2'-Pyridyl)-1-methyl-7-brom-1,3-dihydro-2H-1,4- benzodiazepin-2-on, 5-(2'-Pyridyl)-3-methyl-7-brom-1,3-dihydro-2H-1,4- benzodiazepin-2-on, 5-(2'-Pyridyl)-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiaze- pin-2-on, 5-[2'-(3'-Methylpyridyl)]-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4- benzodiazepin-2-on, 5-(2'-Thienyl)-7-nitro-l ,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiaze-
pin-2-on, 5-[2'-(5'-Methylthienyl)]-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4- benzodiazepin-2-on, 5-[2'-(5'-Chlor-thienyl)]-7-chlor-1 ,3-dihydro-2H-1,4 benzodiazepin-2-on, 5-(3'-Thienyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiaze- pin-2-on, 5-(2'-Furyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazOpin-
2-on, 5-[2'-(3'-Methyl-furyl)]-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4- benzodiazepin-2-on, 5-[2'-(5'-Chlor-furyl)] -7-chlor-1 ,3-dihydro-2H-1,4 benzodiazepin-2-on, 5-(2'-Pyridyl)-8-chlor-1 ,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodiaze- pin-2-on, 5-Cyclopentyl-1 ,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
5-Cyclopentyl-7-chlor-1 ,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodiaze- pin-2-on, 5-Cyclohexyl-1,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on, 5-Cyclohexyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiaze pin-2-on, 5-Cyclohexyl-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin
2-on, 5-Cyclohexyl-7-methyl-1 ,3-dihydro-2H-1,4-benzodiaze- pin-2-on, 5-Cyclohexyl-7-methoxy-1 , 3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodia- zepin-2-on, 5-Cyclohexyl-7-methylsulfonyl-1,3-dihydro-2H-1,4- benzodiazepin-2-on, 5-[2'-(4'-Methyl-pyridyl)]-7-chlor-1 ,3-dihydro-2H-1,4 benzodiazepin-2-on, 5-[2'-(4',6'-Dichlor-pyridyl)]-7-chlor-1 ,3-dihydro-2H-
1 ,4-benzodiazepin-2-on,
5-(3'-Pyridyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiaze- pin-2-on, 5- [4'(2'-Metiiyl-pyridyl)] -7-brom-1 ,3-dihydro-2H- 1,4- benzodiazepin-2-on, 5-[4'-(2'-Chlor-pyridyl)] -7-chlor-1 ,3-dihydro-2H-1 4- benzodiazepin-2-on, 5-(2'-Thienyl)-1 ,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on, 1-Methyl-5-(2'-thienyl)-1 ,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodiaze- pin-2-on, 5-(2'-Thienyl)-7-chlor-l ,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiaze- pin-2-on, 1-Methyl-5-cyclohexyl-7-chlor-1 ,3-dihydro-2H-1,4 benzodiazepin-2-on, 3-Methyl-5-cyclohexyl-7-chlor-1 ,3-dihydro-2H-1,4- benzodiazepin-2-on,
5-Cycloheptyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 5-Cycloheptyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiaze pin-2-on 1 -Mettiiyl-5-('2'-pyridyl)-1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzo- diazepin-2-on, 1-Methyl-5-(2'-pyridyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1 4- benzodiazepin-2-on, 1-Methyl-5-(2'-pyridyl)-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4- benzodiazepin-2-on.
Salze von Benzodiazepinderivaten der Formel I lassen sich herstellen, indem man die Benzodiazepinderivate mit einer Säure in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt. Die Salze können auch aus dem Reaktionsgemisch erhalten werden.
Die Erfindung sei anhand der folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1
Eine Lösung von 3 g Chromsäureanhydrid in 3 cm" Wasser wird tropfenweise zu einer Suspension von 3 g 2-Aminomethyl-3-(2'-thienyl)-indol-hydrochlorid in 30 cm3 Essigsäure unter Kühlen und Rühren zugegeben. Das Gemisch wird dann über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit Wasser verdünnt, mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gestellt und mit Benzol extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, wobei man einen Rückstand erhält, welcher beim UmLristalli- sieren aus einer Mischung von Benzol und Hexan und nach dem Filtrieren das folgende Produkt liefert: 5 (2'-Thienyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, Schmelzpunkt 197 bis 1980 C.
Beispiel 2
In einer Suspension von 3 g 2-Aminomethyl-1- methyl-3-(2'-pyridyl)-indol-hydrochlorid in 50 cm3 Essigsäure wird unter Rühren während 1 Stunde bei 15 bis 20 C Ozon eingeblasen.
Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit wässriger Natriumcarbonatlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man einen Rückstand erhält, den man aus Äthylacetat umkristallisiert.
Dabei erhält man 1-Methyl-5-(2'-pyridyl)-1 ,3-dihydro- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on, Schmelzpunkt 199 bis 200 C.
Beispiel 3
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 2, jedoch unter Ersatz des 2-Aminomethyl-1-methyl-3-(2'-pyridyl)-indolhydrochlorids durch 2-Aminomethyl-1 -methyl-3 -(2'- pyridyl)-5-brom-indol-hydrochlorid erhält man 1 -Methyl- 5-(2'-pyridyl)-7-brom-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiaze- pin-2-on, welches man aus Äthylacetat umkristallisiert.
Die erhaltenen Kristalle schmelzen bei 135 bis 137 C.
Beispiel 4
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1, jedoch durch Ersatz des 2-Aminomethyl-3 -(2'-thienyl)-indol-hydro- chlorids durch 2-Aminomethyl-3-cyclohexyl-5-chlorindol-hydrochlorid erhält man 5-Cyclohexyl-7-chlor 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, Schmelzpunkt
2510 C (unter Zersetzung).
Beispiel 5
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1, jedoch durch Ersatz von 2-Aminomethyl-3-(2'-thienyl)-indol-hydro- chlorid durch 2-Aminomethyl-3 -cyclopentyl-5-chlor- indol-hydrochlorid gelangt man zu 5-Cyclopentyl-7 chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, Schmelz punkt 170 bis 1710 C.
Beispiel 6
Man arbeitet in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1, verwendet aber 2-Aminomethyl-3-cycloheptyl-5-chlorindol-hydrochlorid anstelle von 2-Aminomethyl-3-(2'thienyl)-indol-hydrochlorid, so erhält man 5-Cycloheptyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, Schmelzpunkt 158 bis 1600 C.
Beispiel 7
Arbeitet man nach den Angaben von Beispiel 1 unter Verwendung von 2-Aminomethyl-3 -cyclohexyl-5 chlor-1-methyl-indol-hydrochlorid anstelle von 2-Amino- methyl-3-(2'-thienyl)-indol-hydrochlorid, so erhält man 1-Methyl-5-cyclohexyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4- benzodiazepin-2-on, Schmelzpunkt 149 bis 1500 C.
Beispiel 8
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 unter Ersatz des 2-Aminomethyl-3-(2'-thienyl)-indol-hydrochlorids durch 2-Aminomethyl-3-(2'-pyridyl)-5-nitro-indol-hydrochlorid erhält man 7-Nitro-5-(2'-pyridyl)-1,3-dihydro2H-1,4-benzodiazepin-2-on, Schmelzpunkt 253 bis 2550 C.
Beispiel 9
Arbeitet man wie in Beispiel 2, jedoch unter Ersatz des 2-Aminomethyl-1-methyl-3 -(2'-pyridyl)-indol-hydro- chlorids durch 2-Aminomethyl-3-(2'-furyl)-5-chlor-indolhydrochlorid, so erhält man 7-Chlor-5-(2'-furyl)-1,3dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, Schmelzpunkt 245 bis 2460 C.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der Formel: EMI3.1 worin Rt und R2 Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R3 einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen nicht substituierten oder alkylsubstituierten oder halogensubstituierten, 5oder 6gliedrigen, heterocyclischen Ring, welcher Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält, und R4 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Haloalkylrest oder einen Alkylsulfonylrest bedeuten, sowie deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Aminomethylindolderivat der Formel: EMI4.1 worin R', R2, R3 und R4 die obigen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon mit einem Oxydationsmittel umsetzt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxydationsmittel Chromsäureanhydrid oder Ozon verwendet.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen durch Behandeln mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure in die entsprechenden Salze überführt.
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