CH507966A - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten

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CH507966A
CH507966A CH694268A CH694268A CH507966A CH 507966 A CH507966 A CH 507966A CH 694268 A CH694268 A CH 694268A CH 694268 A CH694268 A CH 694268A CH 507966 A CH507966 A CH 507966A
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indole
chloro
methyl
cyclopropylmethyl
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CH694268A
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Yamamoto Hisao
Inaba Shigeho
Okamoto Tadashi
Hirohashi Toshiyuki
Ishizumi Kikuo
Yamamoto Michihiro
Maruyama Isamu
Mori Kazuo
Kobayashi Tsuyoshi
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Sumitomo Chemical Co
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren für die Herstellung von Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel (I):
EMI1.1     
 worin   Rt    ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylmethylrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen und R2 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeuten.



   Die Benzodiazepinderivate der obigen Formel (I) lassen sich ohne weiteres dadurch herstellen, dass man 2-Aminomethylindolderivate der allgemeinen Formel (II) oder deren Salze
EMI1.2     
 worin   Rt    und R2 die obigen Bedeutungen haben, mit einem geeigneten Oxydationsmittel zur Umsetzung   bnngt.   



   Die Benzodiazepinderivate der obigen Formel (I) sind als hervorragende Tranquillizer, Muskelrelaxantien, krampflösende Mittel und als Hypnotika bekannt.



   Einige Methoden für die Herstellung der besagten Benzodiazepinderivate sind beschrieben worden. Eine der besten Methoden liefert ein Benzodiazepinderivat in schlechter Ausbeute und besteht darin, dass man ein 2-Aminobenzophenonderivat mit   Glycinhydrochlorid    oder Glycinäthylester gemäss DBP 1 145 626 zur Umsetzung bringt. Rohes   7-Chlor-l-methyl-5-phenyl-1,3- dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on    kann man beispielsweise in einer Ausbeute von weniger als 30   O/o    erhalten, wenn man 5-Chlor-2-methylamino-benzophenon mit Glycinäthylester-Hydrochlorid umsetzt.



   Ein Benzodiazepinderivat lässt sich ebenfalls durch Behandeln eines Chloracetamidobenzophenons mit Ammoniak herstellen (vergleiche Sternbach et al.: Journal of Organic Chemistry 27, 3788 (1962) und DBP 1 136 709). So erhält man beispielsweise durch Umsetzung von   2-Chlor-acetamido-3-chlorbenzophe-    non mit methanolischem Ammoniak   7-Chlor-5-phenyl-1,3-dihydro- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on    in einer Ausbeute von 33   O/o,    wobei man diese Verbin  dung hierauf mittels Methyljodid methylieren muss, um zum 1-Methylderivat zu gelangen.



   Es wurde nun   überraschenderweise    gefunden, dass man ein Benzodiazepinderivat der obigen Formel (I) in einfacher und wirtschaftlicher Weise bei hoher Ausbeute und hohem Reinheitsgrad dadurch erhalten kann, dass man ein 2-Aminomethyl-indolderivat der Fomel (II) oder ein Salz davon mit einem geeigneten Oxydationsmittel umsetzt. Bisher ist in der Literatur kein derartiges Verfahren geoffenbart worden, gemäss welchem man aus einer 5-gliedrigen Ringstruktur zu einer 7-gliedrigen Ringverbindung gelangt. Das vorliegende neue Verfahren ist daher durchaus überraschend, wenn man den Stand der Technik vergleicht, und ist überdies äusserst wertvoll und unerwartet.



   Diese neuen Ausgangsmaterialien, nämlich die 2-Aminomethylindolderivate lassen sich leicht durch Reduktion von Indol-2-carboxamidderivaten oder Indol-2-carbonitrilderivaten herstellen.



   Diese Indol-2-carboxamidderivate stellen gleichfalls neue Verbindungen dar, welche durch Amidierung von Indol-2-carbonsäurederivaten in quantitativer Ausbeute erhalten werden. Die Indol-2-carbonsäurederivate sind gleichfalls neue Verbindungen, welche man beispielsweise durch Cyclisierung von Benzoldiazoniumverbindungen mit   rr-Benzyl-!J'-ketos äureesterderiva-    ten erhalten kann.



   Alle diese Methoden führen zu den gewünschten Produkten in hoher Ausbeute und in einfacher Weise, so dass diese Methoden für die Praxis besonders wertvoll sind.



   Ein Ziel der vorliegenden Erfindung bezieht sich somit auf ein neues Verfahren für die Herstellung der durch die Formel (I) wiedergegebenen Benzodiazepinderivate.



   Gewünschtenfalls kann man Salze der neuen Verbindungen herstellen, indem man die Benzodiazepinderivate der Formel (I) mit einer Mineralsäure, wie z. B.



  Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder mit einer organischen Säure, wie z. B.



  Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure oder Essigsäure, behandelt.



   Bei der Durchführung des Verfahrens werden 2-Aminomethylindolderivate der Formel (II) oder deren Salze mit einem geeigneten Oxydationsmittel, wie z. B. Ozon, Wasserstoffperoxyd Persäure (z. B. Perameisensäure, Peressigsäure oder Perbenzoesäure), Chromsäure und Kaliumpermanganat, umsetzt. Selbstverständlich soll das Oxydationsmittel, welches man beim erfindungsgemässen Verfahren verwenden kann, nicht auf die soeben genannten Verbindungen beschränkt sein. Die Umsetzung erfolgt leicht bei Zimmertemperatur. Höhere oder niedere Temperaturen sind in gewissen Fällen ebenfalls geeignet.



   Chromsäure wird als Oxydationsmittel bevorzugt.



  Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels. Das Lösungsmittel hängt vom Oxydationsmittel ab und kann aus Wasser, Aceton oder Tetrachlorkohlenstoff bestehen. Man kann aber auch andere Lösungsmittel verwenden, wie z. B. Essigsäure, Schwefelsäure oder beliebige andere Lösungsmittel, welche im wesentlichen nicht mit den Reaktionspartnern reagieren. Das Oxydationsmittel wird vorzugsweise in stöchiometrischer Menge oder in einer grösseren Menge verwendet. Die Reaktionstemperatur hängt vom   verwendeten      Oxydationsmittel    ab.



   Erfolgt die Oxydation unter Verwendung von Chromsäure in Gegenwart von Essigsäure so wird man vorzugsweise die 2- bis   3-fache    stöchiometrische Menge an Chromsäure und führt die Reaktion bei Zimmertemperatur durch. Ein   2-Aminomethylindo3de-    rivat oder ein Salz davon, z. B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Nitrat, Acetat oder dgl., wird in einem Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und hierauf ein oxydierender Katalysator eingerührt. Die Umsetzung ist im allgemeinen innerhalb von 24 Stunden beendet.



   Das gewünschte Benzodiazepinderivat kann aus dem Reaktionsgemisch in roher Form durch Extraktion nach dem Neutralisieren oder aber ohne Neutralisieren und durch Eindampfen zur Trockne abgetrennt werden. Das Produkt lässt sich ferner gewünschtenfalls durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Äthanol, Isopropanol und dergleichen, in an sich bekannter Weise weiterreinigen.



   Nach dem erfindungsgemässen Verfahren lassen sich beispielsweise die folgenden Verbindungen herstellen.



   Benzodiazepinderivate. wie z. B.



     5-Phenyl-1 ,3-dihydro-2H-    1,4-benzodiazepin-2-on, 5-Phenyl-6-chlor-1,3-dihydro2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 5-Phenyl-7-chlor-1,3-dihydro2H-1,4-benzodiazepin-2-on,   5-Phenyl-8-chlor-1,3-dihydro-    2H-1,4-benzodiazepin-2-on,   5-Phenyl-9-chlor-1 ,3-dihydro-    2H-2,4-benzodiazepin-2-on, 5-Phenyl-7-brom-1 ,3-dihydro   2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on, 1-Methyl-S-phenyl-7-chlor-1 ,3-    dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1   -Methyl-5-phenyl-7-brom-1,3-dihydro-    2H-1,4-benzodiazepin-2-on,   1-Methyl-5-phenyl-7-chlor-1,3- dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on,    1-Propyl-5-phenyl-7-chlor-1,3   dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on,

   1-Cyclopropylmethyl-5-phenyl-1,3-dihydro-    2H-1,4-benzodiazepin-2-on,   l-Cyclopropylmethyl-5-phenyl-6-chlor- 1 ,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on,    1 -Cyclopropylmethyl-5-phenyl-7-chlor   1 ,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,    1 -Cyclopentylmethyl-5-phenyl-7-chlor   1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1-Cyclopropylmethyl-5-phenyl-8-chlor- 1 ,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 

   1-Cyclopropylmethyl-5-phenyl-9-chlor      1 ,3-dihydro-2H-1    ,4-benzodiazepin-2-on 1 -Cyclopropylmethyl-5-phenyl-7-brom   1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,    1 -Cyclobutylmethyl-5-phenyl-7-chlor   1 ,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on,    1   -Cyclopentylmethyl-5-phenyl-7-brom-      1 ,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on    und   1 -Cycopentylmethyl-5-phenyl-7-chlor-      1 ,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on.   



   Die Salze der nach der vorliegenden Erfindung erhältlichen Derivate können durch Umsetzung der Ben     zodiazepinderivate    der Formel (I) mit einer Säure in einem geeigneten Lösungsmittel erhalten werden. Die Salze können ebenfalls aus dem Reaktionsgemisch nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.



   Die als Ausgangsmaterialien im vorliegenden Verfahren verwendeten 2-Aminomethylindolderivate der Formel (II) sind neue Verbindungen. Diese Verbindungen lassen sich leicht beispielsweise nach dem folgenden Verfahren gewinnen.



   Das Verfahren für die   Herstellung    der 2-Aminomethylindolderivate der Formel (II) wird nachstehend erläutert.



   Bei der ersten Stufe für die Herstellung der 2-Ami   nomethylindolderivate    der Formel (II) erhält man ohne weiteres ein Phenylhydrazonderivat der folgenden allgemeinen Formel:
EMI3.1     
 worin   Rl    und R2 die obigen Bedeutungen und   R5    ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Benzylrest bedeutet, indem man ein Phenylbenztraubensäurederivat der Formel:
EMI3.2     
 worin   R5    die obige Bedeutung hat, mit einem Phenylhydrazinderivat der Formel:
EMI3.3     
 oder einem Salz davon, worin   Rl    und R2 die obigen Bedeutungen haben, umsetzt.



   Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie z. B. eines niedrigen Alkohols, beispielsweise Methanol,   Äthanol    usw. Die Reaktion verläuft bei Zimmertemperatur, doch kann man zwecks Erhöhung des Reaktionsablaufes bei leicht erhöhter Temperatur arbeiten.



   Beispiele dieser Phenylhydrazonderivate sind Phenylbrenztraubensäure-phenylhydrazon,   Phenylbrenztraubens äure-p-chlorphenylhydrazon,    Methylphenylpyruvat-p-chlorphenylhydrazon,   Athylphenylpyruvat-p-chlorph enylhydrazon, tert.-Butylphenylpyruvat-p-chlorphenylhydrazon, Sithylphenylpyruvat-p-chlorphenylhydrazon, Methylphenylpyruvat-N'-methyl-    p-chlorphenylhydrazon,   -2ithylphenylpyruvat-Nl-methyl-    p-chlorphenylhydrazon, Phenylbrenztraubens äure-N1-methylp-chlorphenylhydrazon,   Phenylbrenztraubensäure-Nt-äthyl-    p-chlorphenylhydrazon,   Phenylbenztraubensäure-N1-n-    propyl-p-chlorphenylhydrazon und   Phenylbrenztraubensäure-Nl-    isopropyl-p-chlorphenylhydrazon.



   Es ist ferner möglich, die Phenylhydrazonderivate der Formel (V')
EMI3.4     
 worin R2 und   R;    die obigen Bedeutungen haben, dadurch herzustellen, dass man ein   ss-Ketosäureester-    derivat der Formel (VII)
EMI3.5     
 worin R4 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und   R    einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe bedeuten, mit einem Benzoldiazoniumsalz der Formel (VIII)
EMI3.6     
 worin Z ein Halogenatom und R2 die obige Bedeutung hat, umsetzt.



   Bei der Durchführung dieses Verfahrens kann man das ss-Ketosäureesterderivat der Formel (VII) mit dem Diazoniumsalz der Formel (VIII) in Gegenwart einer Base, z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriummethylat oder Natriumäthylat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Wasser, Methanol oder   Ätha-    nol, umsetzen lassen, wobei die Umsetzung leicht vor sich geht. Zufolge der Unbeständigkeit des Diazoniumsalzes ist es wünschenswert, die Reaktion bei einer Temperatur von weniger als   10     C durchzuführen.



   Als Phenylhydrazonderivate kommen beispielsweise in Frage: Methylphenylpyruvat-p-chlorphenylhydrazon,   Athylphenylpyruvat-p-chlorphenylhydrazon    und   tert.-Butylphenylpyruvat-p-chlorphenylhydrazon.   



   Bei der zweiten Stufe lassen sich Indol-2-carbonsäurederivate der Formel (VI)
EMI3.7     
 worin   Rl,    R2 und   R8    die obigen Bedeutungen haben, leicht dadurch herstellen, dass man diese Phenylhydrazonderivate der Formel (V) in einem Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch behandelt. Als Lösungsmittel kann man ein beliebiges Lösungsmittel verwenden, welches in bezug auf das System inert wirkt, wie z. B. niedrigere Alkanole, so z. B. Methanol,     Methanol,    Isopropanol und tert.-Butanol, aromatische Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, organische Säure, wie z. B. Ameisensäure und Essigsäure, oder andere organische Lösungsmittel, wie z. B. Aceton, Chloroform und Cyclohexan. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart von Säuren durchgeführt.



  Mineralsäuren, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, organische Säuren, wie z. B. Ameisensäure und Essigsäure, oder andere saure Reaktionsmittel, einschliesslich Lewissäuren, wie z. B. Zinkchlorid, Eisenchlorid, Aluminiumchlorid und Borfluorid, lassen sich zu diesem Zweck verwenden. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise und im allgemeinen bei erhöhter Temperatur.



   Beispiele dieser Indol-2-carbonsäurederivate sind 3-Phenyl-5-chlor-indol-2-carbonsäure,   Methyl-3 -phenyl-5-chlor-indol-2-carboxylat, tert.-Butyl-3-phenyl-5-chlor-indol-2-carboxylat,    3-Phenyl-6-   oder -4-chlor-indol-2-carbonsäure,    3-Phenyl-7-chlor-indol-2-carbonsäure, Benzyl-3-phenyl-5-chlor-indol-2-carboxylat,   Äthyl-1 cyclopropylmethyl-    3-phenyl-indol-2-carboxylat,

   1-Cyclopropylmethyl-3   -phenyl -    5-chlor-indol-2-carbonsäure, Methyl-1-cyclopropylmethyl   3-phenyl-5-chlor-indol-2-carboxylat,    Äthyl-1-cyclopropylmethyl3-phenyl-5-chlor-indol-2-carboxylat,   tert.-Butyl-1-cyclopropylmethyl-    3 -phenyl-5-chlor-indol-2-carboxylat,   Benzyl-1-cyclopropylmethyl-3-phenyl-    5-chlor-indol-2-carboxylat,   Äthyl-1-cyclopropylmethyl-3-phenyl-    5-brom-indol-2-carboxylat,   Äthyl-1-cyclopropylmethyl-3-phenyl-    5-fluor-indol-2-carboxylat, Methyl-1 -cyclopropylmethyl-3-phenyl-6oder   -4-chlor4ndol-2-carboxylat,    Äthyl-1 -cyclopropylmethyl3   -phenyi-7-chlor-indol-2-carboxylat,    Äthyl-1-cyclobutylmethyl-3-phenyl-5-chlor-indol2-carboxylat,  <RTI  

    ID=4.13> irthyl-l-cyclopentylmethyl-3-phenyl-    5-chlor-indo-2-carboxylat und   Äthyl-1-cyclohexylmethyl-3-phenyl-    5-chlor-indol-2-carboxylat.



   Ferner kann man die neuen Indol-2-carbonsäurederivate der Formel (VI) dadurch erhalten, dass man ein Ketonderivat der Formel (III) mit einem Phenylhydrazinderivat gemäss Formel (VI) oder einem Salz davon umsetzt.



   Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, beispielsweise in Alkoholen, wie z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol oder tert.-Butanol, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie z. B. Benzol, Toluol oder Xylol, einer organischen Säure, wie z. B. Ameisensäure oder Essigsäure, oder in einem anderen inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Aceton, Chloroform oder Cyclohexan, vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie z. B. einer Mineralsäure, wie z. B. Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäuren, in einer organischen Säure, wie z. B. Ameisensäure oder Essigsäure, in einer Lewissäure, wie z. B. Zinkchlorid, Eisenchlorid, Aluminiumchlorid oder Borfluorid, oder in einem Kationenaustauschharz durchgeführt werden.



  Verwendet man als Ausgangsmaterial ein Salz eines Phenylhydrazinderivates der Formel   (IV),    so erfolgt die Umsetzung selbst in Abwesenheit eines der obgenannten sauren Katalysatoren unter Bildung des gewünschten Indolderivates der Formel (VI). Als ein Salz des Phenylhydrazinderivates der Formel (IV) kommen beispielsweise die Salze von anorganischen Säuren, wie z. B. Hydrochloride, Hydrobromide oder Sulfate, oder Salze von organischen Säuren, wie z. B.



  Acetate oder Oxalate, in Frage.



   Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen bei Zimmertemperatur, doch kann man gewünschtenfalls die Umsetzung durch Erhitzen oder Abkühlen beeinflussen, obzwar ein Erwärmen oder Abkühlen nicht immer erforderlich ist.



   Beispiele dieser Indolderivate sind die folgenden: 1 -Cyclopropylmethyl3-phenyl-indol-2-carbonsäure,   Äthyl-1-cyclopropylmethyl- 3-phenyl-indol-2-carboxylat,    1 -Cyclopropylmethyl-3 -phenyl5-chlor-indol-2-carbonsäure, Methyl- 1 -cyclopropylmethyl-3 -phenyl5-chlor-indol-2-carboxylat, Äthyl-1 -cyclopropylmethyl-3 -phenyl5-chlor-indol-2-carboxylat,

   tert.-Butyl-1-cyclopropylmethyl3-phenyl-5-chlor-indol-2-carboxylat, Benzyl-1 -cyclopropylmethyl-3-phenyl5-chlor-indol-2-carboxylat,   Äthyl-1-cyclopropylmethyl 3-phenyl-5-brom-indol-2-carboxylat,    Methyl-1-cyclopropylmethyl-3-phenyl-6oder -4-chlor-indol-2-carboxylat, Äthyl-1 -cycloprolylmethyl-3-phenyl7-chlor-indol-2-carboxylat,   Athyl-l    -cyclopropylmethyl-3 phenyl-5-fluor-indol-2-carboxylat,   ithyl-1-cyclobutylmethyl-3-phenyl-    5-chlor-indol-2-carboxylat,   Athyl-1-cyclopentyl-3-phenyl-    5-chlor-indol-2-carboxylat, Äthyl-1 -cyclohexylmethyl3-phenyl-5-chlor-indol-2-carboxylat,   Methyl-1-methyl-3-phenyl- 5-chlor-indol-2-carboxylat, 1-Äthyl-3-phenyl-    5-chlor-indol-2-carbonsäure, 1 -Methyl-3-phenyl-5-chlor   indolF-2-carbonsäure, 

   1 -n-Propyl-3 -phenyl- 5-chlorindol-2-carboxylat, l-Methyl-3-phenyl-5-    brom-indol-2-carbonsäure,   1-Methyl-3-phenylindol-    2-carbonsäure, Methyl-3-phenyl-5-chlorindol-2-carbonsäure, 3-Phenyl-5-chlor-indol2-carbonsäure und   1-Isobutyl-3-phenyl- 5-chlor-indol-2-carbonsäure.     



   Ferner erhält man neue Indol-2-carbonsäureesterderivate der Formen (IX)
EMI5.1     
 worin R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom und   R5    einen niedrigen Alkyl- oder den Benzylrest bedeuten, indem man ein   ss-Ketosäureesterderivat    der Formel (VII) mit einem   Benzoldiazoniumsalzderivat    der Formel (VIII) zur Umsetzung bringt.



   Bei der Durchführung dieses Verfahrens kann man so vorgehen, dass man das ss-Ketosäureesterderivat der Formel (VII) mit dem Diazoniumsalz der Formel (VIII) in Gegenwart einer Base, wie z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriummethylat oder Natriumäthylat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Wasser, Methanol oder Äthanol, umsetzt, wobei die Umsetzung leicht vor sich geht. Wegen der Unbeständigkeit des Diazoniumsalzes wird man vorzugsweise die Umsetzung unterhalb von   10"C    und vorzugsweise sogar unterhalb von   50      C    durchführen.



  Durch nachträgliche Behandlung des Reaktionsproduktes mit einer Säure erfolgt die Bildung des Indol-2-carbonsäureesterderivates der Formel (IX). Ein sich während dieser Umsetzung bildendes Zwischenprodukt wird vorzugsweise einmal isoliert und mit einer Säure in einem organischen Lösungsmittel behandelt, um das angestrebte Indol-2-carbonsäureesterderivat der Formel (IX) in guter Ausbeute zu erhalten. Bei dieser Umsetzung eignen sich Säuren, wie z. B. Mineralsäuren, beispielsweise Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäuren, oder andere Lewis-Säuren, wie z. B. Zinkchlorid, Ferrochlorid, Aluminiumchlorid, Stannochlorid oder Borfluorid.



   Bei dieser Umsetzung kann man die folgenden Lösungsmittel verwenden: Alkohole, wie   z. B.    Methanol,   Athanol    oder Isopropanol, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol oder Xylol, organische Säuren, wie z. B. Ameisensäure oder Essigsäure, oder gewöhnliche organische Lösungsmittel, wie z. B. Aceton, Chloroform oder Cyclohexan.



   Beispiele dieser   Indol-2-carbonsäureesterderivate    sind   Methyl-3 -phenyle5-    chlor-indol-2-carboxylat,   Athyl-3-phenyl-5-    chlor-indol-2-carboxylat,   tert . -B utyl-3 -phenyl- 5-chlor-indol-2-carboxylat,    Benzyl-3-phenyl-5chlor-indol-2-carboxylat,   Athyl-3-phenyl-6-    oder -4-chlor-indol-2-carboxylat und   i ithyl-3-phenyl-7- chlor-indo1-2-carbqxylatz   
Ferner ist es möglich, ein neues Azoderivat der allgemeinen   Formel   
EMI5.2     
 worin R2, R4 und R5 die obigen Bedeutungen haben, indem man ein   ss-Ketosäureesterderivat    der Formel (VII) mit einem Benzoldiazoniumsalzderivat der Formel (VIII) zur Umsetzung bringt.



   Diese Methode ist die gleiche wie jene, welche weiter oben im Zusammenhang mit der Herstellung eines Phenylhydrazonderivates der Formel (VI) aus einem ss-Ketosäurederivat der Formel (VII) und einem Benzoldiazoniumsalzderivat der Formel (VIII) erwähnt worden ist mit der Ausnahme jedoch, dass für diesen Zweck als geeignete Base eine schwache Base, wie z. B. Natriumacetat oder Kaliumacetat, anstelle einer starken Base zur Anwendung gelangt.



   Somit kann das erhaltene Azoderivat der Formel (XXII) zu einem   Indoi-2-carbonsäureesterderivat    der Formel (IX) nach der gleichen Methode, nach welcher ein Indol-2-carbonsäureesterderivat aus einem Phenylhydrazonderivat gemäss obigen Angaben hergestellt wird, führen.



   Ein neues   N-Alkylindol-2-carbonsäurederivat    der Formel (X)
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 worin R2 und R5 die obigen Bedeutungen haben und   R6    einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylmethylrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, wird erhalten, indem man ein Indol-2-carbonsäureesterderivat der Formel (IX) mit Alkylierungsmitteln zur Umsetzung bringt. Die Alkylierung erfolgt durch Behandeln eines Indol-2-carbonsäurederivates der Formel (IX) nötigenfalls in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels. Man kann aber auch zuerst mit einem alkalischen Kondensationsmittel umsetzen, um ein Alkalimetallsalz davon zu erhalten, worauf man die Behandlung mit dem Alkylierungsmittel durchführt.



   Als alkalisches Kondensationsmittel eignen sich beispielsweise Alkalimetalle, Erdalkalimetalle, Alkalimetallhydride, Erdalkalimetallhydride, Akalilhydroxyde, Erdalkalihydroxyde, Alkaliamide und Erdalkaliamide;
Die Alkylierung eines Indol-2-carbonsäureesterderivates der Formel (IX) wird durchgeführt, indem man dieses Derivat mit folgenden Verbindungen, wie   z.B.   



  Alkylhalogeniden, z. B. Methyljodid,   Äthylbromid,      Äthyljodid,    Butylbromid oder Cyclopropylmethylbromid, Alkalisulfaten, wie z. B. Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat, oder mit aromatischen Alkylsulfonaten, wie z. B. Methyl-p-toluolsulfonat oder Cyclopropylmethyl-p-toluolsulfonat, in Berührung bringt.  



   Für diesen Zweck kann man auch Diazoalkane, wie z. B. Diazomethan, verwenden.



   Beispiele dieser Indol-2-carbonsäurederivate sind    Methyl-l-methyl-3-phenyl- 5-chlor-indol-2-carboxyiat,    Äthyl- 1   -methyl-3-phenyl-    5-chlor-indo-2-carboxylat,   Benzyl- 1 -methyl-3-phenyl-    5-chlor-indol-2-carboxylat,   Äthyl-1 -äthyl-3-phenyl-    5-chlor-indol-2-carboxylat,   Äthyl-1 -propyl-3 -phenyl-    5-chlor-indol-2-carboxylat, Äthyl-1-methyl-3-phenyl-6- oder -4-chlor-indol-2-carboxylat,   Methyl-1-methyl-3-phenyl-    7-chlor-indol-2-carboxylat,   Athyl-1-methyl-3-phenyl-    5-brom-indol-2-carboxylat,   =2ithyl-1-methyl-3-phenyl-    5-fluor-indol-2-carboxylat, Äthyl- 1-cyclopropylmethyl3-phenyl-indol-2-carboxylat, Methyl-1 -cyclopropylmethyl3-phenyl-5-chlor-indol-2-carboxylat, Äthyl-1 

   -cyclopropylmethyl-3-phenyl5-chlor-indol-2-carboxylat,   Benzyl-1-cyclopropylmethyl-    3-phenyl-5-chlor-indol-2-carboxylat,   Äthyl-1-cyclopropyimethyl-3-phenyl-    5-brom-indol-2-carboxylat,   Äthyl-1-cyclopropylmethyl-3-phenyl-    5-fluor-indol-2-carboxylat,   Äthyl-1    -cyclopropylmethyl3-phenyl-5-chlor-indol-carboxylat, Äthyl-1-cyclobutylmethyl3-phenyl-5-chlor-indol-2-carboxylat,   Äthyl-1-cyclopentylmethyl-3-phenyl-    5-chlor-indol-2-carboxylat und   Äthyl-1-cyclohexylmethyl-3-phenyl-    5-chlor-indol-2-carboxylat.



   Ferner kann man ein Indol-2-carbonsäurederivat der Formel (XI)
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 worin   Rl    und R2 jeweils die obigen Bedeutungen haben, dadurch herstellen, dass man ein Indol-2-car   bonsäureesterderivat    der Formel (IX) oder (X) in die entsprechende Säure überführt.



   Das der obigen Formel (IX) oder (X) entsprechende Indol-2-carbonsäureesterderivat wird mit Wasser und/oder Alkoholen, wie z. B. Methanol oder   Ätha-    nol, vorzugsweise in Gegenwart eines Hydrolysierungsmittels behandelt, worauf man in einfacher Weise das Indol-2-carbonsäurederivat der Formel (XI) erhält.



   Als Hydrolysiermittel eignen sich z. B. folgende Verbindungen: Mineralsäuren, wie z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure, Alkalimetalle, wie z. B. Natrium, Kalium oder Lithium, Alkalimetallhydroxyde, wie z. B.



  Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, Alkalimetallcarbonate, wie z. B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Erdalkalimetallhydroxyde, wie z.B. Bariumhydroxyd oder Calciumhydroxyd, oder Ammoniakverbindungen, wie z. B. Ammoniumhydroxid und dergleichen. Vorzugsweise wird man Alkalimetallhydroxyde oder Erdalkalimetallhydroxyde verwenden. Die Umsetzung kann selbst bei Zimmertemperatur, vorzugsweise aber bei erhöhter Temperatur, durchgeführt werden.



   Ferner lassen sich die Indol-2-carbonsäureesterderivate der Formel (X) auch durch Behandeln derselben in einer organischen Säure, wie z. B. Essigsäure oder Propionsäure in Gegenwart einer Mineralsäure hydrolysieren.



   Sofern der Rest   R5    eine tertiäre Butylgruppe ist, kann man das Indol-2-carbonsäureesterderivat der Formel (X) auch in die gewünschte Carbonsäure der Formel (X) überführen, indem man das Esterderivat zusammen mit einer Mineralsäure oder Toluolsulfonsäure behandelt. Sofern   R;    eine Benzylgruppe ist, so kann man die Benzylgruppe ebenfalls durch Hydrolyse entfernen. Die gewünschte Substanz kann als Metallsalz oder als ein Ammoniumsalz gewonnen werden.



   Beispiele dieser Indol-2-carbonsäurederivate sind: 3-Phenyl-5-chlor-indol2-carbonsäure, 3-Phenyl-6- oder 4-chlor-indol-2-carbonsäure, 3-Phenyl-7-chlor-indol-2-carbonsäure,    1 -Methyl-3 -phenyl-5-chlor-indol-2-carbonsäure, 1-Äthyl-3-phenyl-5-chlor4ndol-2-carbonsäure,    1   -Cyclopropylmethyl-3-phenyl-    5-chlor-indol-2-carbonsäure, 1-Cyclopropylmethyl-3-phenyl5-brom-indol-2-carbonsäure, 1-Cyclopropylmethyl-3-phenyl-6- oder 4-chlor-indol-2-carbonsäure,   1 -Cyclopropylmethyl-3-phenyl-    7-chlor-indol-2-carbonsäure, 1-Cyclopropylmethyl   3-phenyl-indol-2-carbonsäure,    1 -Cyclobutylmethyl-3 -phenyl5-chlor-indol-2-carbonsäure, 1   -Cyclobutylmethyl-3-phenyl-    5-brom-2-carbonsäure, 

   1   -Cyclopentyimethyl-3    -phenyl5-chlor-indol-2-carbonsäure und   1 -Cyclohexylmethyl-3-phenyl-    5-chlor-indol-2-carbonsäure.



   Bei der dritten Stufe können neue Indol-2-carbonsäurederivate der Formel (XII)
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 worin   Rl    und R2 die obigen Bedeutungen haben und Y ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, dadurch erhalten werden, dass man ein Indol2-carbonsäurederivat der Formel (XI) oder ein Reaktionsderivat davon, wie z. B. ein Säurehalogenid, einen Ester oder dergleichen, mit Ammoniak oder Hydroxyl  amin umsetzt. Als Reaktionsderivate eignen sich Säurehalogenide, Ester oder Säureanhydride.



   Für diese Umsetzung kann man Säurehalogenide, wie z. B. Säurechloride oder Säurebromide verwenden.



  Als Ester kommen beispielsweise Methylester,   Äthyl-    ester, tert.-Butylester, Benzylester oder p-Nitrophenylester in Frage. Als Säureanhydride kann man beispielsweise ein gemischtes Anhydrid verwenden, worunter   Mischanhydride    zu verstehen sind, welche in  Organic Reactions , Bd. 12, S. 157 (1962) beschrieben sind, wie z. B. niedrige aliphatische Anhydride, insbesondere das Anhydrid des Essigsäure, oder ein Anhydrid von Carbonsäurehalbestern, welche erhalten werden durch Umsetzung einer Säure der Formel (XI) mit einem Alkylchlorformiat, wie z. B. Methylchlorformiat,   Äthyl-    chlorformiat, Isobutylchlorformiat, Benzylchlorformiat oder Chlorameisensäure-p-nitrophenylester.



   Bei der Durchführung dieses Verfahrens wird das Indol-2-carbonsäurederivat der Formel (XI) oder sein Reaktionsderivat, z. B. ein Säurehalogenid, ein Ester oder ein Säureanhydrid, mit Ammoniak zur Umsetzung gebracht.



     
Bei der vorliegenden I Umsetzung wird man vor-    zugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z. B.



  Alkoholen, beispielsweise Methanol, Äthanol, oder organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Aceton, Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol oder Chloroform, arbeiten.



   Für die vorliegende Umsetzung kann Ammoniak in gasförmiger Form in das Reaktionsgemisch eingeführt oder alkoholisches Ammoniak, z. B. methanolisches Ammoniak, äthanolisches Ammoniak, oder wässriges Ammoniak der Reaktionsmischung zugegeben werden.



   Da die Umsetzung normalerweise bei Zimmertemperatur erfolgt, ist ein Erwärmen oder Kühlen nicht in allen Fällen nötig. Indessen lässt sich die Umsetzung durch Erhitzen oder Abkühlen gewünschtenfalls regeln.



   Wird das Indol-2-carbonsäurederivat der Formel (XI) oder sein Reaktionsderivat mit Hydroxylamin oder einem Salz davon in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Alkohol, erhitzt, so erhält man das entsprechende   Hydroxaminsäurederivat.   



   Beispiele der Indol-2-carbonsäurederivate der Formel (XII) sind: 1-Cyclopropylmethyl-3 -phenyl3-chlor-indol-2-carboxamide,   1 -Cyclopropylmethyl-3 -phenyl-    5-brom-indol-2-carboxamid, 1 -Cyclopropylmethyl-3 -phenyl5-fluor-indol-2-carboxamid,   1-Cyclopropylmethyl-3-phenyl-6-    oder -4-chlor-indol-2-carboxamid, 1 -Cyclopropylmethyl-3-phenyl7-chlor-indol-2-carboxamid, 1-Cyclobutylmethyl-3-phenyl5-chlorindol-2-carboxamid,   l-Cyclopentylmethyl-3-phenyl-    5-chlor-indol-2-carboxamid, 1   -Cyclohexylmethyl-3-phenyl-    5-chlor-indol-2-carboxamid, 1   -Cyclohexylmethyl-3-phenyl-      5-chlor-indol-2-carboxamid,    3   -Phenyl-5-chlor-indol-2-carboxamid,    3-Phenyl-5-brom-indol-2-carboxamid, 3-Phenyl-5-fluor-indol-2-carboxamid,

   3-Phenyl-6- oder 4-chlor-indol-2-carboxamid, 3-Phenyl-7-chlor-indol-2-carboxamid, 1   -Cyclopropylmethyl-3-phenyl-    5-chlor-indol-2-hydroxaminsäure,   1-Methyl;3-phenyl-    5-chlor-indol-2-hydroxaminsäure,   1-Methyl-3-phenyl-5-chlor-    indol-2-carboxamid,   1 -Methyl-3 -phenyl-    5-brom-indol-2-carboxamid,   1 -Methyl-3 -phenyl-5-fluor-    indol-2-carboxamid und    1 -Äthyl-3-phenyl- 5-chlor-indol-2-carboxamid.   



   Ein Indol-2-carbonsäurehalogenid der Formel (XIII)
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 worin   Rl    und R2 die obigen Bedeutungen haben und X ein Halogenatom darstellt, kann durch Umsetzung des Indol-2-carbonsäurederivates der Formel (XI) mit einem Halogenierungsmittel erhalten werden.



   Bei der Durchführung dieses Verfahrens wird das Indol-2-carbonsäurederivat der Formel (XI) mit einem Halogenierungsmittel in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B.



  Benzol, Toluol, Äther, Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, behandelt. Geeignete Halogenierungsmittel sind beispielsweise Thionylchlorid, Phosphortrichlorid,   Phosphortribromid,    Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosgen. In diesem Falle kann die Umsetzung ebenfalls beschleunigt werden, indem man eine basische Substanz, wie z. B. Pyridin oder Dimethylformamid, zusetzt. Ferner kann in diesem Verfahren eine freie Carbonsäure als Ausgangsmaterial verwendet werden, doch wird man ein Metallsalz, z. B. das Natriumsalz, vorziehen.



   Nach dem Entfernen des Lösungsmittels und des Überschusses an Reaktionsmitteln wird das Reaktionsprodukt nötigenfalls durch eine Nachbehandlung, z. B.



  Extraktion, in einem inerten Lösungsmittel, erhalten.



  In diesem Falle kann die Isolierung und die weitere Reinigung des Produktes hin und wieder Schwierigkeiten bereiten. Führt man indessen das Indol-2-carbonsäurehalogenid in ein Indol-2-carbonsäureamid über, so verlangt dies nicht immer eine Isolierung oder Reinigung, da man dann Rohprodukte oder eine Reaktionsmischung als solche für die Durchführung der Umsetzung verwenden kann.



   Beispiele dieser Indol-2-carbonsäurehalogenidderivate sind: 3 -Phenyl-indol-2-carbonsäurechlorid, 3-Phenyl-5-chlor-indol-2-carbonsäurechlorid,   3-Phenyl-5-chlor-indol-2-carbonsäurebromid,    3-Phenyl-5-brom-indol-2-carbonsäurechlorid,    3-Phenyl-5-fiuor-indol-2-carbonsäurechlorid, 3-Phenyl-5-chlor4ndol-2-carbonsäurebromid,    3-Phenyl-indol-2-carbonsäurebromid, 3-Phenyl-6- oder     -4-chlor-mdol-;

  ;g-carbonsäurechlorid, 3-Phenyl-7-chlor4ndol-carbonsäurechlond,    1 -Methyl-3-phenyl-5 -chlorindol-2-carbonsäurechlorid,   1 -Äthyl-3    -phenyl-5-chlorindol-2-carbonsäurechlorid, 1 -Cyclopropylmethyl-3-phenyl   5-chlor-indol-2-carbonsäurechlorid,    1 -Cyclobutylmethyl-3 -phenyl5-chlor-indol-2-carbonsäurechlorid, 1 -Cyclopentylmethyl-3-phenyl5-chlor-indol-2-carbonsäurechlorid und 1 -Cyclohexylmethyl-3-phenyl   5-chlor4ndol-2-carbonsäurechlorid.   



   Ferner kann man ein Indolderivat der Formel (XV)
EMI8.1     
 worin R2 und   R6    die obigen Bedeutungen haben, erhalten, indem man ein Amidderivat der allgemeinen Formel (XIV)
EMI8.2     
 worin R2 die obige Bedeutung hat, alkyliert.



   Bei dieser Verfahrensweise erhält man die Alkalimetallsalze der Indolderivate der vorgenannten Formel (XIV), indem man sie in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels behandelt und hierauf das erzielte Alkalimetallsalz mit einem Alkylierungsmittel oder   Cycloalkylmethylierungsmittel    zur Umsetzung bringt. Als alkalische Kondensationsmittel kommen beispielsweise in Frage: Alkalimetall, Erdalkalimetall, Alkalimetallhydride, Erdalkalimetallhydride, Alkalimetallhydroxyde, Erdalkalimetallhydroxyde, Alkalimetallamide, oder Erdalkalimetallamide.



   Beispiele der Verbindungen der Formel (XV) sind: 1 -Methyl-3 -phenyl5-chlor-indol-2-carboxamid, 1-Cyclopropylmethyl-3 -phenyl5-chlor-indol-2-carboxamid, 1-Methyl-3-phenyl-5-brom-indol-2-carboxamid, 1-Methyl-3-phenyl-indol-2-carboxamid und   1-Cyclopropylmethyi-3-phenylindol-2-carboxamid.   



   Bei der letzten Stufe für die Herstellung der neuen 2-Aminomethylindolderivate der Formel (II)
EMI8.3     
 worin   Rt    und R2 die obigen Bedeutungen haben, indem man ein Indol-2-carbonsäure-derivat der Formel (XVI)
EMI8.4     
 worin   Rl    und R2 die oben erwähnten Bedeutungen haben und Y Wasserstoff oder Hydroxyl, W ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeuten, reduziert.



   Sofern in der Formel (XVI) W ein Schwefel atom bedeutet (d. h. ein Indol-2-carbonsäurethioamidderivat in Frage kommt), so wird die Verbindung (XVI) beispielsweise durch Umsetzung eines Indol-2-carbonsäureamidderivates, in welchem W ein Sauerstoffatom bedeutet, mit Phosphorpentasulfid erhalten.



   Bei der Durchführung dieser Verfahrensmethode erfolgt die Reduktion des der Formel (XVI) entsprechenden Indol-2-carbonsäure-derivates nach üblichen Methoden, z. B. durch elektrolytische Reduktion, durch Reduktion mit einem Alkalimetall in Alkoholen, durch katalytische Reduktion in Gegenwart eines Katalysators, wie z. B. Platin, Palladium, Nickel usw., oder durch Reduktion unter Verwendung einer Metallhydrid Komplexverbindung. Besonders bevorzugte Reduktionsmittel sind Metallhydridkomplexe, wie z. B. Lithium-aluminiumhydrid.



   Die nach dieser Methode erhaltene Aminomethylverbindung der Formel   (Il)    kann in das entsprechende Salz übergeführt werden, indem man sie mit einer Säure, z. B. Mineralsäure, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, behandelt.



   Beispiele der 2-Aminomethylindolderivate sind: 1 -Cyclopropylmethyl-2-aminomethyl3-phenylindol,   1 -Cyclopropylmethyl-2-aminomethyl -    3-phenyl-5-chlor-indol, 1 -Cyclopropylmethyl-2-aminomethyl   3-phenyl-5-brom-indo1,    1 -Cyclopropylmethyl-2-aminomethyl3-phenyl-6- oder -4-chlor-indol,   1-Cyclopropylmethyl-2-aminomethyl- 3-phenyl-7-chlor-indol,    1 -Cyclobutylmethyl-2-aminomethyl3-phenyl-5-chlor-indol, 1 -Cyclopropylmethyl-2-aminomethyl3-phenyl-5-brom-indol, 1 -Cyclopropylmethyl-2-aminomethyl   3-phenyl-5-fluor-indol,    2-Aminomethyl-3 -phenyl-indol, 2-Aminomethyl-3-phenyl-5-chlor-indol, 2-Aminomethyl-3-phenyl-5-brom-indol, 2-Aminomethyl-3-phenyl-6- oder -4-chlor-indol, 2-Aminomethyl-3-phenyl-7-chlor-indol, 

   1 -Methyl-2-aminomethyl-3-phenyl-indol,    1 -Methyl-2-aminomethyl-3 -phenyl-5-chlor-indol, 1-Äthyl-2-aminomethyl-3 -phenyl-S-chlor-indol,    1-Methyl-2-aminomethyl-3-phenyl-5-brom-indol und   1-Methyl-2-aminomethyl-3-phenyl-5-fluor-indol,    sowie deren Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate und Phosphate.  



   Die der Formel (II) entsprechenden 2-Aminomethylindole lassen sich andererseits auch in guter Ausbeute dadurch erhalten, dass man die entsprechenden Amidderivate der Formel (XVIII) unter Bildung der entsprechenden Carbonitrilderivate der Formel (XIX) erhitzt und die besagten Carbonitrilderivate reduziert.
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     Rt    und R2 haben die gleichen Bedeutungen wie weiter oben definiert worden ist. Insbesondere sei darauf hingewiesen, dass man durch Dehydratisierung eines Indol-2-carbonsäureamidderivates der Formel (XVIII) ein Indol-2-carbonitrilderivat der Formel (XIX) erhalten kann.



   Bei der Durchführung dieses Verfahrens wird ein Indol-2-carbonsäureamidderivat der Formel (XVIII) vorzugsweise in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels erhitzt, wobei man ein Indol-2-carbonitrilderivat der Formel (XIX) erhält. Als Dehydratisierungsmittel kommen in Frage Phosphorhalogenide, wie z. B. Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid, oder Säurechloride, wie z. B. p-Toluolsulfonylchlorid, Methylsulfonylchlorid, Acetylchlorid, Thionylchlorid, Benzoylchlorid oder Carbobenzoxychlorid, in Gegenwart oder in Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels.



   Beispiele der Indol-2-carbonitrilderivate sind: 3-Phenyl-indol-2-carbonitril,   3 -Phenyl-5-chlor-indol-2-carbonitril,    3-Phenyl-5-brom-indol-2-carbonitril, 3-Phenyl-5-fluor-indol-2-carbonitril, 3-Phenyl-5-fluor-indol-2-carbonitril 3-Phenyl-6-   oder -4-chlor-indol-2-carbonitril,    3-Phenyl-7-chlor-indol-2-carbonitril,   1-Methyl-3-phenyl-5-chlor-    indol-2-carbonitril,   1-Äthyl-3-phenyl-5-chlor-    indol-2-carbonitril, 1 -Cyclopropylmethyl-3 -phenylindol-2-carbonitril.



     1-Cyclopropylmethyl-3-phenyl-5-chlor-    indol-2-carbonitril,   1-Cyclobutylmethyl-3-phenyl-5-chlor-    indol-2-carbonitril,   1-Cyclopentylmethyl-3-phenyl-5-chlor-    indol-2-carbonitril und 1-Cyclohexylmethyl-3-phenyl-5-chlorindol-2-carbonitril.



   Ferner kann man durch Reduktion eines Indol2-carbonitrilderivates der obigen Formel (XIX) ein 2-Aminomethylindolderivat der Formel (II) ohne weiteres erhalten. Insbesondere lässt sich die Reduktion eines Indol-2-carbonitrilderivates der allgemeinen Formel (XIX) nach üblichen Methoden durchführen, so z. B. durch eletrolytische Reduktion, durch Reduktion mit einem Alkalimetall, durch katalytische Reduktion mittels Palladium, Nickel oder Platin, durch Reduktion mit Chrom-(II)acetat und Alkali oder durch Reduktion mittels eines   Metallhydridkomplexes.    Insbesondere die Reduktion mit einem Metallhydridkomplex, z. B. Lithi   umaluminiumhydrid,    Borhydrid oder einem Mischhydrid, lässt sich in der Praxis leicht und billig durchführen.



   Das 2-Aminomethyl-indolderivat der Formel (II) kann in ein entsprechendes Salz übergeführt werden, wenn man es beispielsweise mit einer Mineralsäure, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit einer organischen Säure, wie z. B. Essigsäure, behandelt.



   Beispiele der oben besprochenen 2-Aminomethylindolderivate sind: 2-Aminomethyl-3 -phenyl-indol,   2-Aminomethyl-3-phenyl-5-chlor-indol,    2-Aminomethyl-3 -phenyl-5-brom-indol,   2-Aminomethyl-3-phenyl-5-fluor-indol,    2-Aminomethyl-3-phenyl-6-   oder -4-chior-indol,    2-Aminomethyl-3 -phenyl-7-chlor-indol, 1   -Methyl-2-aminomethyl-3-phenyl-5-chlor-indol,    1   -Äthyl-2-aminomethyl-3-phenyl-5-chlor-indol,    1-Cyclopropylmethyl-2-aminomethyl-3-phenyl-indol, 1 -Cyclopropylmethyl-2-aminomethyl3-phenyl-5-chlor-indol,    1 -Cyclobutylmethyl-2-aminomethyl- 3-phenyl-5-chlor-indol,    1 -Cyclopentylmethyl-2-aminomethyl3-phenyl-5-chlor-indol, 1 -Cyclohexylmethyl-2-aminomethyl   3 -phenyl-5-chlor-indol,    sowie deren Hydrochloride, Hydrobromide,

   Sulfate, Phosphate und Acetate.



   Andererseits werden 2-Aminomethylindolderivate der Formel:
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 worin R2 und R6 die obigen Bedeutungen haben, aus neuen   N-Alkyl-indol-2-carbonitrilderivaten    der Formel (XXI)
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 worin R2 und R6 die obige Bedeutung haben, erhalten, welche ihrerseits erhalten werden, indem man ein Indol-2-carbonitrilderivat der Formel (XX)  
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 worin R2 die obige Bedeutung hat, alkyliert.



   In der Praxis wird das Indol-2-carbonitrilderivat der Formel (XX) mit einem Alkylierungsmittel, nötigenfalls in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, oder nach der Bildung eines Alkalimetallsalzes durch Behandeln mit einem alkalischen Kondensationsmittel behandelt. Als Alkylierungsmittel kommen beispielsweise folgende Verbindungen in Frage: Alkylhalogenide, wie   z, B.    Methyljodid,   Äthylbromid    oder Butylbromid, Alkylschwefelsäureester, wie z. B. Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, oder aromatische Sulfonsäurealkylester, wie z. B. Methyl-p-toluolsulfonat. Als alkalische Kondensationsmittel kommen beispielsweise in Frage: Alkalimetall, Erdalkalimetall, Alkaiimetallhydride, Erdalkalimetallhydride, Alkalimetallhydroxyde, Erdalkalimetallhydroxyde, Alkalimetallamide und Erdalkalimetallamide.



   Beispiele der N-Alkylindol-2-carbonitrilderivate sind    1-Methyl-3-phenyl-indol-2-carbonitril, 1-Methyl-3-phenyl-5-ehlor-indol-2-carbonitril,      1-Methyl-3-phenyl-6-    oder -4-indol-2-carbonitril, 1-Methyl-3-phenyl-7-chlor-indol-2-carbonitril, 1-Methyl-3-phenyl-5-brom-indol-2-carbonitril,   1-Äthyl-3-phenyl-5-chlor-indol-2-carbonitril    und   1-Propyl-3-phenyl-5-chlor-indol-2-carbonitril.   



   Anschliessend werden die obgenannten Indol2-carbonitrilderivate der Formel (XXI) nach dem vorgenannten Verfahren reduziert, wobei man 2-Aminomethyl-3-phenylindolderivate der Formel (XVII)
EMI10.2     
 worin R2 und R6 jeweils die obigen Bedeutungen haben, erhält.



   Werden die 2-Aminomethyl-3-phenylindolderivate der Formel (XVII) mit einem Oxydationsmittel in der obgenannten Art behandelt, so gelangt man zu Benzodiazepinderivaten der Formel (I), welche die angestrebten Produkte dieser Erfindung darstellen und der folgenden Formel:
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 worin R2 und   Ro    die obigen   Bedeutungen    aufweisen.



   Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern.



   Herstellung der Ausgangsprodukte a) Zu einer Lösung von 22,5 g Phenylbrenztraubensäure in 500 cm3 Äthanol werden 20 g p-Chlorphenylhydrazin hinzugegeben und das Reaktionsgemisch während 30 Minuten erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt, wobei man ein öliges p-Chlorphenylhydrazon von Brenztraubensäure praktisch in quantitativer Weise erhält.



   Infrarot Adsorptionsspektrum,   R      Fmaarxaffin    1710   cm-1    (Carbonyl).



   b) In ähnlicher Weise wie in Abschnittt 1 erhält man in öliger Form ein Phenylbrenztraubensäure-phenylhydrazon, wenn man von Phenylhydrazin und Phenylbrenzttraubensäure ausgeht. Dabei gelangt man zu den folgenden Phenylhydrazonderivaten: Methyl-phenylpyruvat-p-chlorphenylhydrazon,   Athyl-phenylpyruvat-p-chlorphenylhydrazon,

   tert.-Butyl-phenylpyruvat-p-chlorphenylhydrazon,    Äthyl-phenylpyruvat-p-chlorphenylhydrazon,   Methyl-phenylpyruvat-N1-methyl-    p-chlorphenylhydrazon,   Äthyl-phenylpyruvat-N1-methyl-    p-chlorphenylhydrazon, Phenylbrenztraubensäure-N'-methylp-chlorphenylhydrazon,   Phenylbrenztraubensäure-Nl-äthyl-    p-chlorphenylhydrazon,   Phenylbrenztraubensäure-N'-n-propyl-    p-chlorphenylhydrazon,   Phenylbrenztraubensäure-N1-iso-propyl-    p-chlorphenylhydrazon und   Athylphenyl-pyruvat-N'- cyclopropylmethylphenylhydrazon .   



   c) In eine Lösung von 27,1 g Athylphenylpyruvat-p-chlorphenylhydrazon in 30 cm3 Äthanol, führt man wasserfreies Chlorwasserstoffgas ein und lässt das Reaktionsgemisch während 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Der erzielte Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Aus Äthanol umkristallisiert, erhält man 19,8 g   Athyl-3 -phenyl-5-chlorindol-2-carboxylat   
Smp. 172 bis   172,50    C.

 

   Elementaranalyse (für   Ct,Ht O2NCl)    berechnet: C 67,89 N 4,66 CI 11,790/0 gefunden: C 68,10 N 4,67   CI      11,710/o    d) Ein Gemisch von 131 g p-Chloranilin, 255 cm3 konzentrierte Salzsäure und 250   cm3    Wasser wird erhitzt, und hierauf auf weniger als   0     C abgekühlt. Zu diesem Gemisch gibt man tropfenweise 222 g einer   32,3 0/oigen    wässrigen Natriumnitritlösung bei einer Temperatur von weniger als 100 C und rührt das ganze Gemisch. Hierauf werden 115 g Natriumacetat hinzugegeben.

  Das erzielte Gemisch wird portionenweise zu einem Gemisch von 220 g   iaithyl-ce-benzylacetoacetat,    1000cm3 Methanol und 200g wasserfreiem Kalium  acetat bei einer Temperatur von weniger als   10     C unter Rühren hinzugegeben.



   Nach dieser Zugabe wird das Reaktionsgemisch während 2 Stunden bei einer Temperatur von weniger als 100 C gerührt. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gründlich gewaschen, hierauf mit Methanol gewaschen und getrocknet, wobei man 343 g   Methyl-a-benzyl-a-(p-chlor-    phenyl-azo)-acetoacetat erhält. Durch Umkristallisation aus Äthanol gelangt man zum reinen Produkt mit einem Schmelzpunkt von 61 bis 62,50 C.



   Die folgenden Verbindungen lassen sich in ähnlicher Weise herstellen: Athyl-a-benzyl-a-(phenylazo)-acetoacetat,   Methyl-a-benzyl-a-(p-chlor-phenyl-    azo)-acetoacetat,   tert.-Butyl-u-benzyl-a- (p-chlor-phenyl-    azo)-acetoacetat,   Athyl-a-benzyl-a-(p-brom-phenyl-    azo)-acetoacetat und   Athyl-a-benzyl-a-(m-chlor-phenyl-    azo)-acetacetat.



   e) In eine eisgekühlte Lösung von 10,8 g   Athyl-a-(p-chlor-    phenyl-azo)-acetoacetat in 15 cm3   Athanol    wird tropfenweise eine Lösung von 2,0 g Kaliumhydroxyd in 3   cm3    Wasser hinzugegeben.



   Dieses Reaktionsgemisch wird mit 7 cm3 Wasser versetzt und der Niederschlag durch Filtrieren   ges am-    melt, zuerst mit Äthanol und hierauf mit Petroläther gewaschen und getrocknet, wobei man 7,9 g   Athyl-phe-    nylpyruvat-p-chlorphenylhydrazon vom Schmelzpunkt   87-930    C erhält. Durch Umkristallisieren aus   Athanol    erhöht sich der Schmelzpunkt auf 93 bis   94"    C.



   f) Zu eines Suspension von 180 g a-Benzyl-a-(p-chlorphenyl-azo)-acetoacetat in 500 cm3 Isopropanol werden tropfenweise 50 cm3 konzentrierte Schwefelsäure zugegeben. Das Gemisch wird unter Rückfluss während 2 1/2 Stunden erhitzt und hierauf gekühlt. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, hierauf zuerst mit Isopropanol und dann mit genügend Wasser gewaschen und getrocknet.



  Dabei erhält man 114 g Athyl-5-chlor-3-phenylindol2-carboxylat Durch Umkristallisieren aus   Äthanol    erhält man ein reines Produkt vom Schmelzpunkt   178-1800    C.



   Die folgenden Verbindungen lassen sich in ähnlicher Weise herstellen: Methyl-3 -phenyl-5-chlorindol-2-carboxylat,   Athyl-3 -phenyl-5-chlor-    indol-2-carboxylat, tert.-Butyl-3-phenyl-5-chlorindol-2-carboxylat, Benzyl-3-phenyl-5-chlorindol-2-carboxylat,   Athyl-1-cyclopropylmethyl-    3-phenyl-indol-2-carboxylat, Methyl- 1 -cyclopropylmethyl3-phenyl-5-chlor-indol-2-carboxylat,   Sithyl-1 -cyclopropylmethyl-    3-phenyl-5-chlor-indol-2-carboxylat,   tert.-Butyl-1-cyclopropylmethyl-    3-phenyl-5-chlor-indol-2-carboxylat,   Benzyl-1-cyclopropylmethyl-3-phenyl-    5-chlor-indol-2-carboxylat.



     Äthyl-1    -cyclopropylmethyl3-phenyl-5-brom-indol-2-carboxylat,   Äthyl-1-cyclopropylmethyl-    3-phenyl-5-fluor-indol-2-carboxylat, Methyl-1-cyclopropylmethyl-3-phenyl-6- oder -4-chlor-indol-2-carboxylat,   Äthyl-1    -cyclopropylmethyl-3 -phenyl7-chlor-indol-2-carboxylat,   Sithyl-1-cyclobutylmethyl-3-phenyl-    5-chlor-indol-2-carboxylat,   Äthyl- 1 -cyclopentylmethyi-3-phenyl-    5-chlor-indol-2-carboxylat und   Athyl-1-cyclohexylmethyl-    3-phenyl-5-chlor-indol-2-carboxylat.



   g) Eine Mischung von 9,3 g   Athyl-phenylpyruvat-Nl-(cyclopropyl-    methyl)-N'-(p-chlorphenyl)-hydrazon und 60 cm3 Essigsäure werden während 1 Stunde auf dem Wasserbade auf ca.   80"    C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen und unlösliches Material mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man rohes   Athyl-1-cyclopropylmethyl-3-phenyl-    5-chlor-indol-2-carboxylat erhält.



   h) Eine Mischung von 14,4 g Athylphenylpyruvat, 7,5 g Zinkchlorid und 11,6 g   N'-(Cyclopropylmethyl)-Nl-    (p-chlorphenyl) -hydrazin-hydrochlorid wird während 2 Stunden auf dem Wasserbade auf ca.



  800 C erhitzt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Wasser gewaschen und mit Benzol extrahiert.



  Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man   Sithyl-1-cyclopropylmethyl-3-phenyl-    5-chlor-indol-2-carboxylat erhält.



   i) Eine Mischung von 28,8 g Athylphenylpyruvat, 17,9 g p-Chlorphenylhydrazin und 100 cm3 Essigsäure wird während 2 Stunden auf dem Wasserbade auf 70 bis   78  C    erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen und der Niederschlag durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man   ithyl-3-phenyl-5-chlorindol-2-carboxylat    erhält.



   Durch Umkristallisation aus Äthanol erhält man Nadeln vom Schmelzpunkt 172 bis   172,5     C.



   Elementaranalyse für   C,7HO2NCI:    berechnet: C 67,89 N 4,66   Cl 11,79 0/0    gefunden:   C    68,01 N 4,68   CI    11,69    /e    j) Eine Mischung von 17,9 g p-Chlorphenylhydrazin-hydrochlorid,   100 cm2    Essigsäure und 24,6 g Phenylbrenztraubensäure wird in ähnlicher Weise wie in Beispiel 9 behandelt, wobei   man     3-Phenyl-5-chlorindol-2-carbonsäure erhält.



   Durch Umkristallisieren aus Benzol erhält man ein reines Produkt vom Schmelzpunkt   231     C.



   Elementaranalyse   für      C15H11O2NCl:    berechnet C 66,07 N 5,14   C1      13,000/0    gefunden: C 66,27 N 5,21   CI      12,92 /o   
Die folgenden Verbindungen lassen sich in ähnlicher Weise herstellen:

  :   1 -Cyelopropylmethyl-    3 -phenyl-indol-2-carbonsäure,   Äthyl- 1-cyclopropylmethyl-    3-phenyl-indol-2-carboxylat,   1-Cyelopropylmethyl-3-phenyl-    5-chlor-indol-2-carbonsäure,   Methyl-1-cyclopropylmethyl-3-phenyl-    5-chlor-indol-2-carboxylat,   Athyl-1-cyclopropylmethyl-3-phenyl- 5- chlor-in dol-2-carboxylat,

   tert.-Butyl-1 -cyclopropylmethyl-    3-phenyl-5-chlor-indol-2-carboxylat,   B enzyl-1 -cyclopropylmethyl-3-phenyl-    5-chlor-indol-2-carboxylat,   Sithyl-1 -cycloprolymethyl-    3 -phenyl-5-brom-indol -2-carboxylat, Methyl-1-cyclopropylmethyl-3-phenyl-6- oder -4-chlor-indol-2-carboxylat,   Athyl-1 -cyclopropylmethyl-    3-phenyl-7-chlor-indol-2-carboxylat,   =2ithyl-1-cyclopropylmethyl-3    -phenyl5-fluor-indol-2-carboxylat,   Äthyl-1    -cyclobutylmethyl-3 -ph enyl5-chlor-indol-2-carboxylat,   Äthyl- 1-cyclopentylmethyl-3 -phenyl-    5-chlor-indol-2-carboxylat,   Äthyl-1-cyclohexylmethyl-3-phenyl-    5-chlor-indol-2-carboxylat, Methyl-1 -methyl-3-phenyl5-chlor-indol-2-carboxylat,

   1   -1tthyl-3-phenyl-5-chlor-    indol-2-carbonsäure, 1 -Methyl-3 -phenyl-5-chlorindol-2-carbonsäure,   Äthyl-1-n-propyl-3-phenyl-    5-chlor-indol-2-carboxylat, 1 -Methyl-3 -phenyl5-brom-indol-2-carbonsäure, 1-Methyl-3 -phenylindol-2-carbonsäure, Methyl-3-phenyl-3-chlorindol-2-carbonsäure,   3-Phenyl-5-chlor-indol-    2-carbonsäure und   1-Isobutyl-3-phenyl-5-ehlor-    indol-2-carbonsäure.



   k) Eine Lösung von 176 g   Äthyl-a-benzylacetoace-    tat in 820   cmS    Äthanol wird mit 276   cm9    einer 50   öligen    wässrigen Kaliumhydroxydlösung und   1630 emS    Eiswasser versetzt, wobei man eine Lösung erhält.



   Diese Lösung wird tropfenweise mit einer eiskalten Diazoniumsalzlösung versetzt, welche man aus 104 g p-Chloranilin in   325 cm3    konzentrierter Salzsäure, 325   cmS    Wasser und einer Lösung von 56,3 g Natriumnitrit in 163 cm3 Wasser erhalten hat, worauf man die erzielte Lösung während 5 Minuten rührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äther extrahiert und die ätherische Schicht über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird durch Destillation entfernt, wobei man 271 g p-Chlorphenylhydrazon von Äthyl-phenylpyruvat als ölige Substanz erhält.



     
Infrarotabsorptionsspektrum: v Paraffin 1710 cm-l max     (Carbonyl)
1) Zu einer Lösung von 176 g   Athyl-a-benzylaceto-    acetat in 820   cm8    Äthanol werden 276   cm5    einer 50   öligen    wässrigen Kaliumhydroxydlösung unter Kühlen hinzugegeben, worauf man 1630 cm3 Eiswasser hinzugibt.



   Zu dieser Lösung wird eine eiskalte Diazoniumsalzlösung gegeben, welche man durch Vermischen von 104 g p-Chloranilin in 325 cm3 konzentrierter Salzsäure, 325 cm3 Wasser und einer Lösung von 56,3 g Natriumnitrit in 163   cm3    Wasser erhalten hat, worauf man die erzielte Lösung während 5 Minuten rührt.



   Das Reaktionsgemisch wird dann mit Äther extrahiert und die ätherische Schicht über Natriumsulfat getrocknet und der Äther hierauf durch Destillation entfernt. Der erzielte ölige Rückstand wird in 300 cm3 Äthanol gelöst und in diese Lösung solange wasserfreies Chlorwasserstoffgas eingeleitet, bis ein Niederschlag gebildet ist. Nach dem Stehenlassen bei Zimmertemperatur während 2 Stunden wird der Niederschlag durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus   Athanol    umkristallisiert. Dabei erhält man 19,6 g Äthyl-3-phenyl-5-chlor-indol-2-carboxylat vom Schmelzpunkt 172 bis   172,5  C    in Form von Nadeln.



   Elementaranalyse für   Ct7HtsO2NCl:    berechnet: C 67,89 N 4,66   Cl      11,79 0/0    gefunden: C 68,22 N 4,67   Cl      11,680/0    m) Eine Mischung von 50,0 g (0,167 Mol)   Athyl-3-phenyl-5-chlor-indol-2-carboxylat,    334   cm3    Aceton und 33,4 cm3 einer 66   0/eigen    wässrigen Kaliumhydroxydlösung wird unter Rückfluss erhitzt. Zu dieser Lösung gibt man tropfenweise 44,6 g Dimethylsulfat unter Rühren hinzu und erhitzt hierauf unter Rückfluss. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und mit Benzol extrahiert. 

  Die benzolische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und hierauf das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Dabei erhält man 52,3 g eines orange-roten, öligen Rückstandes.



   Dieser ölige Rückstand wird in 50 cm3 heissem Äthanol gelöst und hierauf gekühlt. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, wobei man 46,2 g (88,3    /o)      Äthyl- 1 -methyl-3-phenyl-    5-chlor-indol-2-carboxylat in Form von Nadeln vom Schmelzpunkt 88 bis   89  C    erhält.  



   Nach dieser Methode werden die folgenden Verbindungen erhalten: Methyl-1-methyl-3-phenyl   5-chlor-indol-2-carboxylat,      At-hyl- 1 -methyl-3    -phenyl5-chlor-indol-2-carboxylat, Benzyl-1-methyl-3-phenyl5-chlor-indol-2-carboxylat,   Sithyl-1 -äthyl-3    -phenyl5-chlor-indol-2-carboxylat,   Athyl- 1-propyl-3-phenyl-    5-chlor-indol-2-carboxylat,   Athyl-1-methyl-3-phenyl-6-    oder -4-chlor-indol-2-carboxylat, Methyl-1-methyl-3-phenyl7-chlor-indol-2-carboxylat,   Athyl-1 -methyl-3-phenyl-    5-brom-indol-2-carboxylat und   Äthyl- 1-methyl-3-phenyl-    5-fluor-indol-2-carboxylat.



   n) Zu einer Mischung von 16,0 g   Athyl-3 -phenyl-5-chlor-indol-2-carboxylat,    160   cm3    Toluol und 160 cm3 Dimethylformamid werden 3,0 g   500/obiges    Natriumhydrid zugegeben. Nach dem Rühren während 2 Stunden bei Zimmertemperatur versetzt man mit 8,0 g Cyclopropylmethylbromid.



  Dann wird das Ganze unter Rühren während 3 Stunden auf   110"C    erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 400 cm3 Eiswasser gegossen, die organische Schicht abgetrennt und die wässrige Schicht mit 150   cm3    Äther extrahiert. Die vereinigten   Ätherschichten    werden mit salzhaltigem Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. 19,4 g des öligen Rückstandes werden in 20   cm3    Chloroform gelöst und mit 50 cm3 Petroläther versetzt, wobei Kristalle ausfallen. Die Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und mit Petroläther gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 15,2 g   Athyl-1 -cyclopropylmethyl-3-    phenyl-5-chlor-indol-2-carboxylat.



  Ausbeute 81   o/o.   



   Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man ein kristallines Produkt vom Schmelzpunkt 113 bis   116     C.



   Die folgenden Verbindungen lassen sich in ähnlicher Weise herstellen:   aaithyl-1-cyclopropylmethyl-    3-phenyl-indol-2-carboxylat, Methyl-1-cyclopropylmethyl   3-phenyl-5-chlor-indol-2-carboxylat, Äthyl- 1 -cyclopropylmethyl-    3-phenyl-5-chlor-indol-2-carboxylat,   Benzyl-1-Cycloprolymethyl-3-phenyl-    5-chlor-indol-2-carboxylat,   Athyl-1 -cyclopropylmethyl-3 -phenyl-    5-brom-indol-2-carboxylat,   Athyl-1-cyclopropylmethyl-3-phenyl-    5-fluor-indol-2-carboxylat,   Äthyl-1 cyclopropylmethyl-    3-phenyl-5-chlor-indol-carboxylat,   Äthyl-1-cyclobutylmethyl-3-phenyl-    5-chlor-indol-2-carboxylat,   Äthyl-1    -cyclopentylmethyl-3 -phenyl5-chlor-indol-2-carboxylat,

   und   Äthyl- 1 -cyclohexylmethyl-3 -phenyl-    5-chlor-indol-2-carboxylat.



   o) Eine Mischung von 82 g   Äthyl-5-chlor-3-phenyl-indol-2-carboxylat    und 1,2 Liter einer 2,7   obigen    Kaliumhydroxyd-äthanollösung wird unter Rückfluss während 2 Stunden erhitzt. Das Athanol wird durch Destillation entfernt und der Rückstand in 300   cm3    Wasser gelöst. Die Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure unter Kühlen sauer gestellt. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 72 g   5-Chlor-3-phenyl-indol-2-carbonsäure    vom Schmelzpunkt 227 bis 2280 C.



   Durch Umkristallisieren aus Benzol erhöht sich der Schmelzpunkt auf 2310 C.



   p) Eine Mischung von 46,2 g   Athyl-l -methyl-3-phenyl- 5-chlor-indol-2warboxylat,    und 460 cm3 Äthanol, enthaltend 17,0 g Kaliumhydroxyd, wird unter Rückfluss während 2 Stunden erhitzt.



  Das Äthanol wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 120 cm3 heissem Wasser gelöst. Die Lösung wird auf   10     C gekühlt und tropfenweise mit 25 cm3 konzentrierter Salzsäure versetzt, wobei sich ein Niederschlag bildet, welcher bei   15  C    abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Dabei erhält man in quantitativer Weise 42,2 g   1-Methyl-3-phenyl-5-chlor-    indol-2-carbonsäure vom Schmelzpunkt 201 bis   205     C.



   2 g der so erhaltenen   1-Methyl-3-phenyl-5-chlor-    indol-2-carbonsäure werden aus 170 cm3 Benzol umkristallisiert, wobei man 1,9 g eines reinen Produktes vom Schmelzpunkt 211 bis   213     C erhält.



   q) Eine Mischung von 2,0 g   Athyl-1-cyclopropyl-methyl-3-phenyl-    5-chlor-indol-2-carboxylat, 0,62 g Kaliumhydroxyd und 400 cm3 95   O/oigem    Äthanol wird während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt.



  Nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung mit Salzsäure sauer gestellt, wodurch ein Niederschlag ausfällt. Dieser Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1,7 g 1 -Cyclopropylmethyl-3 -phenyl5-chlor-indol-2-carbonsäure erhält. Der Schmelzpunkt beträgt 195 bis   1960 C.   



  Durch Umkristallisieren aus Benzol erhöht sich der Schmelzpunkt auf 197 bis   198     C.



   r) Die folgenden Verbindungen lassen sich nach der Methode von Abschnitt p) herstellen: 3-Phenyl-6-oder 4-chlor   indoi-2-carbonsäure,    3-Phenyl-7-chlorindol-2-carbonsäure,   1-Äthyl-3    -phenyl-5-chlorindol-2-carbonsäure, 1-Cyclopropylmethyl-3-phenyl  5-brom-indol-2-carbonsäure, 1-Cyclopropylmethyl-3-phenyl-6- oder -4-chlor-indol-2-carbonsäure, 1 -Cyclopropylmethyl-3-phenyl7-chlor-indol-2-carbonsäure, 1 -Cyclopropylmethyl3-phenyl-indol-2-carbonsäure, 1-Cyclobutylmethyl-3-phenyl5-chlor-indol-2-carbonsäure, 1-Cyclobutylmethyl-3 -phenyl5-brom-indol-2-carbonsäure, 1 -Cyclopentylmethyl-3-phenyl5-chlor-indol-2-carbonsäure und 1-Cyclohexylmethyl-3-phenyl5-chlor-indol-2-carbonsäure.



   s) 1,6 g Thionylchlorid werden einer Suspension von 1,5 g 1 -Cyclopropylmethyl-3 -phenyl5-chlor-indol-2-carbonsäure in 30 cm3 Benzol zugegeben. Das Gemisch wird unter Rückfluss während 8 Stunden erhitzt und sowohl das Benzol als auch überschüssiges Thionylchlorid durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 1,6 g eines öligen Rückstandes erhält. Dieser letztere wird in 30 cm3 wasserfreiem Äther aufgelöst und in die so erhaltene Lösung während 20 Minuten unter Kühlen und unter Rühren gasförmiges Ammoniak eingeleitet, wobei ein Niederschlag ausfällt. Der weisse Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen, wobei man 1-Cyclopropylmethyl-3-phenyl5-chlor-indol-2-carboxamid erhält. Durch Umkristallisieren aus Benzol erhält man ein reines Produkt vom Schmelzpunkt 187 bis 1880 C.



   t) Eine Mischung von 13 g   3-Phenyl-5-indol-2-carbonsäure,    250 cm3 trockenem Äther und 15 g Thionylchlorid wird während 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.



  Hierauf entfernt man eine kleine Menge eines Niederschlages durch Filtrieren, leitet gasförmiges Ammoniak in das Filtrat unter Eiskühlung ein und lässt das Reaktionsgemisch in einem Kühlschrank während 2 Stunden stehen. Der erzielte Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 3-Phenyl-5-chlor-indol-2-carboxamid erhält. Durch Umkristallisieren aus Benzol erhält man Kristalle vom Schmlezpunkt 215 bis 216,50 C.



   u) Eine Mischung von 60 g 3-Phenyl-5-chlor-indol-2-carbonsäure, 1,2 Liter wasserfreiem Benzol und 150 g Thionylchlorid wird unter Rückfluss während 3 Stunden erhitzt.



  Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man praktisch in quantitativer Ausbeute 64,2 g 3-Phenyl-5-chlor-indol2-carbonsäure-chlorid erhält.



   Gasförmiges Ammoniak wird in eine Lösung von 64,2 g 3-Phenyl-5-chlor-indol2-carbonsäurechlorid in 105 Liter trockenem Äther unter Eiskühlung eingeleitet und das Gemisch während 1 Stunde stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann eingeengt, wobei man Kristalle erhält, welche man durch Filtrieren sammelt. Diese werden mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergeben 58 g 3-Phenyl-5-chlor-indol-2-carboxamid vom Schmelzpunkt 217 bis   219     C.



   v) Einer Suspension von 10 g   1-Methyl-3-phenyl-5-    chlor-indol-2-carbonsäure in 200   cm3    wasserfreiem Benzol werden 12,5 g Thionylchlorid zugesetzt. Nach dem Erhitzen während 3 Stunden wechselt die Farbe der Lösung in ein durchsichtiges gelblich-braun. Das Benzol wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man einen Rückstand erhält, der in 200 cm3 Äther gelöst wird. Eine kleine Menge von nicht löslichem Material wird durch Filtrieren entfernt und hierauf gasförmiges Ammoniak in die   Ätherschicht    während 15 Minuten unter Kühlen eingeleitet. Es wird während weiteren 15 Minuten gerührt und hierauf 100   cm8    Wasser hinzugegeben. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, wobei man rohes 1 -Methyl-3 -phenyl5-chlor-indol-2-carboxamid erhält.

  Die ätherische Schicht des Filtrates wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt, wobei man 1   -Methyl-3-phenyl-5-chlor-    indol-2-carboxamid als zweiten Anteil erhält. Beide Mengen an rohen Kristallen werden vereinigt und aus 75 cm3 Benzol umkristallisiert, wobei man    1-Methyl-3-phenyl-5- chlor-indol-2-carboxamid    mit einem Schmelzpunkt von 191 bis 1920 C erhält.



   w) Die folgenden Verbindungen werden nach den in Abschnitt s) gemachten Angaben erhalten: 1 -Cyclopropylmethyl-3-phenyl5-brom-indol-2-carboxamid, 1-Cyclopropylmethyl-3-phenyl5-fluor-indol-2-carboxamid, 1-Cyclopropylmethyl-3-phenyl-6- oder -4-chlor-indol-2-carboxamid, 1-Cyclopropylmethyl-3-phenyl7-chlor-indol-2-carboxamid, 1   -Cyclobutylmethyl-3-phenyl-    5-chlor-indol-2-carboxamid, 1-Cyclopentylmethyl-3-phenyl5-chlor-indol-2-carboxamid, 1-Cyclohexylmethyl-3-phenyl5-chlor-indol-2-carboxamid, 1   -Cyclohexylmethyl-3-phenyl-    5-chlor-indol-2-carboxamid, 3-Phenyl-5-brom-indol-2-carboxamid, 3-Phenyl-5-fluor-indol-2-carboxamid, 

   3-Phenyl-6- oder -4-chlor-indol-2-carboxamid,   3-Phenyl-7-chior-indol-2-carboxamid,    1-Cyclopropylmethyl-3 -phenyl5-chlor-indol-2-hydroxaminsäure,    1 -Methyl-3 -phenyl-5-chlor- indol-2-hydroxaminsäure, 1 -Methyl-3 -phenyl-    5-brom-indol-2-carboxamid, 1 -Methyl-3-phenyl-5-fluor  indol-2-carboxamid und   1-Äthyl-3-phenyl-5-chlor-indol-2-carboxamid.   



   x) Eine Mischung von 60 g 3-Phenyl-5-chlor-indol-2-carbonsäure, 1,2 Liter wasserfreiem Benzol und 150   cm3    Thionylchlorid wird unter Rückfluss während 3 Stunden erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man 64,2 g 3-Phenyl-5-chlor-indol2-carbonsäurechlorid in quantitativer Ausbeute erhält.



   Das Produkt lässt sich durch die folgende Methode bestätigen. 64,2 g von rohem 3 -Phenyl-5-chlor-indol2-carbonsäurechlorid werden in 1,5 Liter trockenem   Ather    gelöst. Dann wird gasförmiges Ammoniak in das Gemisch unter Eiskühlung eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck konzentriert und gekühlt. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und liefert nach dem Trocknen 58 g (beinahe quantitativ) an 3 -Phenyl-5-chlor-indol-2-carboxamid vom Schmelzpunkt 217 bis 2190 C.



   y) Eine Mischung von 29 g   1-Methyl-3-phenyl-5-    chlor-indol-2-carbonsäure und 56,2 g Thionylchlorid wird während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt Nach beendeter Umsetzung wird überschüssiges Thionylchlorid durch Destillation entfernt, wobei man eine gelblich-braune, feste Substanz, bestehend aus 1   -Methyl-3-phenyl-5-chlor-indol-    2-carbonsäurechlorid erhält.



   Das Produkt wird bestätigt durch Anwendung der folgenden Methode. Das rohe 1-Methyl-3 -phenyl-5 -chlor-indol2-carbonsäurechlorid wird in 600 cm3 trockenem Äther gelöst und die Lösung mit gasförmigem Ammoniak zersetzt. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und hierauf getrocknet, wobei man 26,5 g (91,6   O/o)      1-Methyl-3 -phenyl-5-chlor-indol-2-carboxamid    erhält. Die ätherische Schicht wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man eine weitere Menge an 1-Methyl-3-phenyl-5-chlorindol-2-carboxamid erhält. Die Gesamtausbeute ist quantitativ.



   Die folgenden Verbindungen lassen sich in ähnlicher Weise herstellen: 3-Phenyl-indol2-carbonsäure-chlorid, 3-Phenyl-5-chlor-indol2-carbonsäurebromid,   3-Phenyl-5-brom-indol-    2-carbonsäurechlorid,   3-Phenyl-5-fluor-indol-    2-carbonsäurechlorid, 3-Phenyl-5-chlor-indol- 2-carbonsäurebromid, 3-Phenyl-indol2-carbonsäurebromid, 3-Phenyl-6- oder -4-chlor-indol2-carbonsäurechlorid,   3-Phenyl-7-chlor-indol-    2-carbonsäurechlorid und 1   - hyl-3-phenyl-5-chlor-indol-    2-carbonsäurechlorid.



   z) Zu einer Suspension von 4,1 g   1 -Cyclopropyl-methyl-3 -phenyl-    5-chlor-indol-2-carbonsäure in 60 cm3 Benzol werden 4,5 g Thionylchlorid gegeben und das Gemisch hierauf erhitzt. Nach dem Erhitzen während 9 1/2 Stunden unter Rückfluss wird das Benzol und das überschüssige Thionylchlorid durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 4,3 g 1-Cyclopropylmethyl-3-phenyl5-chlor-indol-2-carbons   äurechlorid    als ölige Substanz erhält.



   Das Produkt lässt sich durch die folgende Methode bestätigen. Einer Mischung in Form einer Lösung von 80 cm3 trockenem Äther und dem nach dem obigen Absatz erhaltenen rohen 1-Cyclopropylmethyl-3 -phenyl5-chlor-indol-2-carbonsäurechlorid wird gasförmiges Ammoniak unter Kühlen zugegeben.



  Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 3,1 g (78    /o)    1   -Cyclopropylmethyl-3-phenyl-      5-chlor-indol-2-carboxamid    vom Schmlezpunkt 185 bis 186,5 erhält. Durch Umkristallisieren aus Benzol erhält man weisse Nadeln vom Schmelzpunkt 187 bis   187,5     C.



   Die folgenden Verbindungen lassen sich in ähnlicher Weise herstellen:   1 -Cyclopropylmethyl-3 -phenyl-    5-chlor-indol-2-carbonsäurechlorid, 1-Cyclobutylmethyl-3 -phenyl   5-chlor-indol-2-carbons äurechlorid,    1-Cyclopentylmethyl-3 -phenyl-5-chlorindol-2-carbonsäurechlorid und   1 -Cyclohexylmethyl-3 -phenyl-    5-chlor-indol-2-carbonsäurechlorid.



   A) Zu einer Lösung von 1,95 g   5-Chlor-3-phenyl-indol-2-carboxamid    in 20 cm3 Toluol und 20 cm3 Dimethylformamid werden 0,38 g einer 50   öligen      Natriumhydridlösung    zugegeben. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 2 Stunden gerührt und hierauf dem Gemisch 1,0 g Cyclopropylmethylbromid zugegeben. Das erhitzte Gemisch wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die organische Schicht wird mit salzhaltigem Wasser gewaschen und dann in einem Eisschrank über Nacht stehen gelassen. Der Niederschlag, welcher sich gebildet hat, wird durch Filtrieren gesammelt, mit kaltem Äther gewaschen und getrocknet, wobei man 0,7 g 5-Chlor-1-cyclopropylmethyl   3-phenyl-indol-2-carboxamid    erhält.

  Durch Umkristallisieren aus   Athanol    erhält man Kristalle von einem Schmelzpunkt von 187 bis   189     C.



   Die folgenden Verbindungen lassen sich in ähnlicher Weise herstellen:   1 -Methyl-3 -phenyl-    5-chlor-indol-2-carboxamid, 1-Methyl-3 -phenyl-5-brom  indol-2-carboxamid,   1-Athyl-3-phenyl-indol-2-carboxamid    und 1 -Cyclopropylmethyl3-phenyl-indol-2-carboxamid.



   B) Zu einer Suspension von 20 g Lithium-Aluminiumhydrid in 2 Liter trockenem Äther werden 35 g 3-Phenyl-5-chlor-indol-2-carbonsäureamid langsam und unter Rühren und Erhitzen unter Rückfluss während 4 Stunden zugegeben. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch gekühlt und dem Gemisch tropfenweise Wasser zugegeben. um überschüssiges Lithium-Aluminiumhydrid zu zersetzen. Die ätherische Schicht wird dann mit 10   O/oiger    Salzsäure versetzt und geschüttelt, wobei weisse Nadeln ausfallen. Die Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 32 g (84   O/o)      u-Aminomethyl-3-phenyl-    5-chlorindol-hydrochlorid erhält.



   Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man Kristalle von einem Schmelzpunkt von 231 bis 2320 C (unter Zersetzung).



     (g)    Zu einer Suspension von 1,6 g Lithium-Alumi   niumhydrid    in 300 cm3 Äther werden 3,0 g 1-Methyl-3-phenyl-5-chlorindol-2-carboxamid zugegeben. Nach dem Erhitzen während 4 Stunden unter Rückfluss wird die Lösung gekühlt und dann tropfenweise mit 20 cm3 Wasser versetzt. Die ätherische Schicht wird tropfenweise mit 44 cm3 einer 12   obigen    wässrigen Salzsäurelösung unter Kühlen versetzt. Die erzeugten Kristalle werden filtriert und getrocknet, wobei man 2,9 g (90,0   O/o)      1-Methyl--aminomethyl-3-phenyl- 5-chlor-indol-hydrochlorid    erhält. Durch Umkristallisieren aus Äthanol gelangt man zu Kristallen vom Schmelzpunkt 256,50 C (unter Zersetzung).



   Zu einer Suspension von 4,5 g   1-Methyl-2-aminomethyl-3-phenyl-    5-chlor-indol-hydrochlorid wird solange eine 10   O/oige    wässrige Natriumhydroxydlösung zugegeben, bis das Gemisch alkalisch reagiert.



  Das Reaktionsgemisch wird dann während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 3,8 g 1   Methyl-2-aminomethyl-    3-phenyl-5-chlor-indol erhält. Durch Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol gelangt man zu Kristallen vom Schmelzpunkt 63 bis   67"    C.



   Nach diesem Verfahren lassen sich die folgenden Verbindungen herstellen: 2-Aminomethyl-3-phenyl-indol, 2-Aminomethyl-3 -phenyl-5-brom-indol, 2-Aminomethyl-3-phenyl-6- oder -4-chlor-indol,   2-Aminomethyl-3-phenyl-7-chlor4ndol,    1-Methyl-2-aminomethyl-3 -phenyl-indol, 1 -Äthyl-2-aminomethyl3-phenyl-5-chlor-indol, 1-Methyl-2-aminomethyl3 -phenyl-5-brom-indol,   l-Methyl-2-aminomethyl-    3 -phenyl-5-fluor-indol, sowie deren Chlorhydrate.



   D) Zu einer Suspension von Lithium-Aluminiumhydrid in Äther, hergestellt aus 6,7 g Lithiumhydrid, 1,6 g wasserfreiem Aluminiumbromid und wasserfreiem Aluminiumchlorid in Äther werden portionenweise 22,8 g 1 -Methyl-3 -phenyl5-chlor-indol-2-carboxamid zugegeben. Das Gemisch wird während 20 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und während 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann gekühlt und hierauf tropfenweise mit 55 cm3 Wasser versetzt. Zur organischen Schicht gibt man tropfenweise 26 g 30   ölige    Schwefelsäure unter Kühlen hinzu.



  Der ausgefällte Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei man 1 -Methyl-2-aminomethyl3-phenyl-5-chlor-indolsulfat vom Schmelzpunkt 243 bis   2450 C    (unter Zersetzung) erhält.



   E) Zu einer Suspension von 1,6 g Lithium-Aluminiumhydrid in 300 cm3 trockenem Äther werden 3,0 g   1 -Cyclopropylmethyl-3-phenyl-    5-chlor-indol-2-carboxamid unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wird während 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch gekühlt und Wasser tropfenweise der Mischung zugesetzt, um überschüssiges Lithium-Aluminiumhydrid zu zersetzen. Die ätherische Schicht wird bis zu einem kleinen Rückstand eingeengt, worauf dieser letztere in einer kleinen Menge Äthanol gelöst und mit 20 cm3 38    loiger    äthanolischer Salzsäurelösung versetzt wird. Das Gemisch wird konzentriert und in einer kühlen Stelle stehen gelassen, wobei ein Niederschlag entsteht.



  Dieser Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und getrocknet und liefert das    1-Cyclopropylmethyl-2-aminomethyl- 3-phenyl-5-chlor-indol-hydrochlorid.   



   Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man Kristalle vom Schmelzpunkt 218 bis   219,5     C.



   Die folgenden Verbindungen lassen sich in ähnlicher Weise herstellen: 1 -Cyclopropylmethyl-2aminomethyl-3-phenylindol,   1 -Cyclopropylmethyl-2-aminomethyl-    3-phenyl-5-chlor-indol, 1 -Cyclopropylmethyl-2    aminomethyl-3-phenyl-5-brom-indol, 1-Cyclopropylmethyl-2-aminomethyl-    3-phenyl-6- oder -4-chlorindol,   1-Cyclopropylmethyl-2-aminomethyl-    3-phenyl-7-chlor-indol,   1 -Cyclobutylmethyl-2-aminomethyl-    3-phenyl-5-indol,   1-Cyclopropylmethyl-2-aminomethyl-      3 -phenyl-5-brom-indol    und 1-Cyclopropylmethyl-2-aminomethyl   3-phenyl-5-fluor-indol.   

 

   F) Eine Mischung von 9,0 g 3-Phenyl-5-chlorindol-2-carboxamid und 44,5 g Phosphoroxychlorid wird unter Rückfluss während 15 Minuten erhitzt. Das eiskalte Reaktionsgemisch wird filtriert, mit Eiswasser  gewaschen und getrocknet, wobei man 7 g 5-Chlor-3-phenyl-indol-2-carbonitril vom Schmelzpunkt 212 bis   2140 C    erhält. Das Filtrat wird in Eiswasser gegossen und der erzielte Niederschlag durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhält man 1,1 g von zusätzlichem 5-Chlor-3 -phenyl-indol-2-carbonitril vom Schmelzpunkt 200 bis   202,5     C.



   Die folgenden Verbindungen lassen sich in üblicher Weise herstellen: 3-Phenyl-2-carbonitril,   3-Phenyl-5-chlor-indol-2-carbonitril, 3 -Phenyl-5-brom-indol-2-carbonitril,    3 -Phenyl-5-fluor-indol-2-carbonitril, 3-Phenyl-6- oder -4-chlor-indol-2-carbonitril, 3-Phenyl-7-chlor-indol-2-carbonitril,   1-Methyl-3-phenyl-5-chlor-    indol-2-carbonitril,   1-Äthyl-phenyl-5-chlor-    indol-2-carbonitril, 1-Cyclopropylmethyl3-phenyl-indol-2-carbonitril, 1 -Cyclopropylmethyl-3 -phenyl5-chlor-indol-2-carbonitril, 1 -Cyclopropylmethyl-3 -phenyl5-chlor-indol-2-carbonitril, 1-Cyclobutylmethyl-3-phenyl5-chlor-indol-2-carbonitril, 1   -Cyclopentylmethyl-3-phenyl-    5-chlor-indol-2-carbonitril,   1 -Cyclohexylmethyl-3-phenyl-    5-chlor-indol-2-carbonitril.



   G) Zu einer Suspension von 2, g Lithium-Aluminiumhydrid in 300 cm3 trockenem   Ather    gibt man tropfenweise 3,52 g 3-Phenyl-5-chlor-indol-2-carbonitril unter Rühren hinzu. Nach dieser Zugabe wird das Gemisch während 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt.



  Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Eis gekühlt, hierauf tropfenweise unter Rühren mit Wasser versetzt, um überschüssiges Lithium-Aluminiumhydrid zu zersetzen. Die ätherische Schicht wird abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und hierauf das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 3,3 g 2-Aminomethyl-3-phenyl-5-chlor-indol erhält.



   Zu einer Lösung von 2-Aminomethyl-3-phenyl5-chlor-indol in Äther gibt man   10 obige    Salzsäure hinzu und schüttelt das Gemisch. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und liefert 2-Aminomethyl-3 -phenyl5-chlor-indol-hydrochlorid .



   Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man Kristalle vom Schmelzpunkt 231 bis 2320 C (unter Zersetzung).



   H)   1-Methyl-2-aminomethyl-3-phenyl-5-chlorindol    wird aus   1-Methyl-3-phenyl-5-chlorindol-2-carbonitril    gemäss der Methode von Abschnitt G) hergestellt. Zu einer Lösung von 1 -Methyl-2-aminomethyl3-phenyl-5-chlorindol in Äther gibt man gasförmigen Chlorwasserstoff hinzu, wobei man   1-Methyl-2-aminomethyl-3-phenyl-    5-chlorindol erhält. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man Kristalle vom Schmelzpunkt   2560 C    (unter Zersetzung).



   I) 2-Aminomethyl-3-phenyl-5-chlorindol wird nach den Angaben von Beispiel 33 aus   3-Phenyl-5-chlor-indol-2-carbonitril    hergestellt. Zu einer Lösung von 2-Aminomethyl-3-phenyl-5-chlorindol in Äther leitet man gasförmigen Chlorwasserstoff hinzu, um das Hydrochlorid zu gewinnen. Durch Umkristallisieren aus Äthanol gelangt man zu farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt   256     C (unter Zersetzung).



   Die folgenden Verbindungen lassen sich in ähnlicher Weise herstellen: 1-Aminomethyl-3 -phenyl-indol, 2-Aminomethyl-3-phenyl-5-brom-indol,   2-Aminomethyl-3-phenyl-5-fluor-indol,    2-Aminomethyl-3-phenyl6- oder -4-chlor-indol, 2-Aminomethyl-3-phenyl7-chlor-indol und 1   -Sithyl-2-Aminomethyl-    3-phenyl-5-chlor-indol.



   J) 1-Cyclopropylmethyl-2-aminomethyl3 -phenyl-5-chlorindol wird aus   1 -Cyclopropylmethyl-3-phenyl-    5-chlorindol-2-carbonitril gemäss der Methode von Beispiel 33 hergestellt. Zu einer Lösung dieses Produktes in einer kleinen Menge Äthanol gibt man äthanolische Salzsäure hinzu und erhält das   1 -Cyclopropylmethyl-2-aminomethyl- 3-phenyl-5-chlorindol-hydrochlorid.   



  Durch Umkristallisieren aus Äthanol gelangt man zu Kristallen vom Schmelzpunkt 218 bis 2200 C.



   Die folgenden Verbindungen lassen sich in ähnlicher Weise herstellen:    1 -Cyclopropylmethyl-2- aminomethyl-3 -phenyl-indol, 1-Cyclobutylmethyl-2-aminomethyl- 3-phenyl-5-chlor-indol, 1 -Cyclopentylmethyl-2-aminomethyl-    3-phenyl-5-chlor-indol,   1-Cyclohexylmethyl-2-aminomethyl- 3-phenyl-5-chlor4ndol,    sowie deren Chlorhydrate, Bromhydrate, Sulfate, Phosphate und Acetate.



   K) Eine Mischung von 1,0 g   3 -Phenyl-5-chlor-indol-2-carbonitril,    7,0   cm3    Aceton und 0,7 cm3 einer 70   5obigen    wässrigen Kaliumhydroxydlösung wird bei Zimmertemperatur gerührt, bis man eine Lösung erhalten hat. Nach dem Entfernen einer kleinen Menge unlöslichen Materials durch Filtrieren behandelt man das Filtrat mit 0,7   cm3    Dimethylsulfat und rührt das Gemisch bei Zimmertemperatur während 30 Minuten. Nach dem Entfernen des Acetons durch Destillation unter vermindertem Druck  wird der Rückstand mit Wasser behandelt, filtriert und getrocknet, wobei man 1,0 g   1 -Methyl -3 -phenyl-5-    chlorindol-2-carbonitril vom Schmelzpunkt 128 bis 1300 C erhält.

  Durch Umkristallisieren aus Methanol erhöht sich der Schmelzpunkt auf 128,5 bis   130,3     C.



   Die folgenden Verbindungen lassen sich in ähnlicher Weise herstellen: 1-Methyl-3-phenyl-indol-2-carbonitril, 1 -Methyl-3-phenyl-5-chlorindol-2-carbonitril, 1-Methyl-3-phenyl-6- oder -4-indol-2-carbonitril, 1-Methyl-3-phenyl-7-chlorindol-2-carbonitril, 1   -Methyl-3-phenyl-5-brom-    indol-2-carbonitril,   1-Äthyl-3-phenyl-5-chlor-    indol-2-carbonitril, 1-Propyl-3-phenyl-5-chlorindol-2-carbonitril.



   Beispiel 1
Zu einer Lösung von 0,69 g   1 -Cyclopropylmethyl-2-minomethyl-    3-phenyl-5-chlorindol in 10 cm3 Essigsäure wird 1 cm3 einer wässrigen Lösung, enthaltend 1,0 g Chromsäureanhydrid, unter Kühlen zugesetzt. Das Reaktionsgemisch verläuft exotherm. Nach dem Rühren bei Zimmertemperatur während 15 Stunden wird das Reaktionsgemisch in 10 cm3 Wasser gegossen, gekühlt und mit 28    /0iger    wässriger Ammoniaklösung alkalisch gestellt. Die erzielte Lösung wird mit Chloroform ertrahiert und die Chloroformschicht über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation entfernt und der Rückstand in 0,5 cm3   Äthanol    unter Erhitzen gelöst.

  Hierauf wird die Lösung bei Zimmertemperatur stehen gelassen und der Niederschlag filtriert und getrocknet, wobei man    l-Cyclopropylmethyl-S-phenyl-7-chlor- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-    erhält. Durch Umkristallisieren aus äthanol gelangt man zu Kristallen vom Schmelzpunkt 143 bis   145    C.



   Beispiel 2
Eine Mischung, bestehend aus einer Lösung von 1,0g 2-Aminomethyl-3-phenyl5-chlorindol-hydrochlorid, 40 cm3 Essigsäure und 25 cm3   300/obigem    wässrigem Wasserstoffperoxyd, wird bei Zimmertemperatur gerührt. Die erzeugten Kristalle werden durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird durch Zugabe von wässrigem Ammoniak alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wird mit   100/obiger    Salzsäure extrahiert. Die Salzsäureschicht wird erneut mit wässrigem Ammoniak alkalisch gestellt, mit Methylenchlorid extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und hierauf das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man rohes 5-Phenyl-7-chlor-1 ,3-dyhydro2H-1,4-benzodiazepin-2-on erhält.

  Durch Umkristallisieren aus Methanol gelangt man zu Kristallen vom Schmelzpunkt 212 bis 2130 C, welche durch Beimischung einer authentischen Probe keine Schmelzpunktsdepression zeigt. Die Infrarotabsorptionsspektren sind identisch.



   Beispiel 3    l-Methyl-5-phenyl-7-chlor-1,3- dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on    vom Schmelzpunkt 129 bis   1300    C wird aus   1-Methyl-2-aminomethyl-3-phenyl-    5-chlorindol-hydrochlorid nach der Methode von Beispiel 2 hergestellt. Der Schmelzpunkt des Produktes wird durch Beimischung einer authentischen Probe nicht verringert und die Infrarotabsorptionsspektren sind identisch.



   Beispiel 4
Eine Behandlung von 1,0 g 2-Aminomethyl-3-phenyl-5-chlorindol mit 40 cm3 Essigsäure und 25   cm5    einer 30   obigen    wässrigen Wasserstoffperoxydlösung führt zum rohen   5-Phenyl-7-chlor-1 ,3-dihydro-    2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 207 bis   210     C. sofern man nach der Methode von Beispiel 2 arbeitet.



   Beispiel 5
Zu einer Suspension von 1 g 2-Aminomethyl-3-phenyl5-chlorindol-hydrochlorid in 10   cm3    Essigsäure werden tropfenweise 2   cm3    einer wässrigen Lösung von 1 g Chromsäureanhydrid unter Rühren zugegeben. Die Umsetzung verläuft exotherm und das Produkt ist gefärbt. Nach dem   Rühren    bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch erwärmt. Nach beendeter Umsetzung lässt man das Reaktionsgemisch abkühlen und versetzt es mit Wasser, um unlösliches Material durch Filtrieren entfernen zu können. Das Filtrat wird mit 28   0/obigem    wässrigem Ammoniak alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wird mit 10    loiger    Salzsäure extrahiert.

  Der Extrakt wird erneut mit wässrigem Ammoniak alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird mit einer Mischung von Äthanol und Chlorwasserstoff versetzt, wobei man das   5-Phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-   
1 ,4-benzodiazepin-2-on-hydrochlorid vom Schmelzpunkt   24S)    bis   2503    C erhält.

 

   Beispiel 6
Zu einer Mischung von
1-Methyl-2-amino-methyl   3-phenyl-5-chlorindol    und 30 cm3 Essigsäure gibt man eine Lösung von 3 g
Chromsäureanhydrid in 3 cm3 Wasser unter Kühlen hinzu. Man rührt über Nacht bei Zimmertemperatur.



  Das Reaktionsgemisch wird dann in 150 cm3 Wasser gegossen, mittels wässrigem Ammoniak alkalisch ge stellt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, wobei ein Rückstand anfällt, dem man eine kleine Menge Äthanol hinzugibt.



  Auf diese Weise erhält man 2,2 g von kristallinem
1-Methyl-5-phenyl-7-chlor    1 ,4-dihydro-2H-1 ,4-beazodiazcpin-2-on.     



  Durch Umkristallisieren aus Methanol erhalten die Kristalle einen Schmelzpunkt von 130 bis   132"    C.



   Beispiel 7
Zu einer Suspension von 10,0 g 1 -Methyl-2-aminomethyl-3 -phenyl5-chlorindol-hydrochlorid in 100 cm3 Essigsäure wird tropfenweise eine Lösung von 10 g Chromsäureanhydrid in 10   cm3    Wasser unter Kühlen hinzugegeben und das Gemisch hierauf über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird tropfenweise zu einer Lösung, bestehend aus einem Gemisch von 200   cm3    28   0/obigem    wässrigem Ammoniak und 200 cm3 Wasser, unter Rühren und Kühlen zugegeben. Sobald der pH-Wert der Lösung auf ca. 9 eingestellt ist, bilden sich feine Kristalle. Das Gemisch wird mit Tetrachlorkohlenstoff extrahiert und der Extrakt mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen und hierauf über Natriumsulfat getrocknet und mit 0,5 g aktiver Kohle entfärbt.

  Das Gemisch wird filtriert und der Niederschlag mit einer kleinen Menge Tetrachlorkohlenstoff gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden miteinander vereinigt und unter vermindertem Druck destilliert, wobei man einen öligen Rückstand erhält, welcher durch Behandlung mit 8   cm3    Alkohol erstarrt. Nach dem Kühlen werden die ausgefällten Kristalle durch Filtrieren gesammelt, mit einer kleinen Menge kaltem Isopropylalkohol gewaschen und getrocknet, wobei man 7,05 g (74,5    /o)      1-Methyl-5-phenyl-7-chlor-1,4-dihydro-      2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on    erhält.



   Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden vereinigt, und unter vermindertem Druck destilliert, wobei man einen Rückstand erhält, den man in 20 cm3 Tetrachlorkohlenstoff auflöst, hierauf mit 20 cm3 4n-Salzsäure extrahiert und den Extrakt mit einer kleinen Menge Tetrachlorkohlenstoff wäscht. Der Extrakt wird   rnit    einer wässrigen 10n-Natriumhydroxydlösung unter Kühlen neutralisiert, um den pH-Wert auf ca. 9 einzustellen. Die Lösung wird erneut mit 20 cm3 Tetrachlorkohlenstoff extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch wird dann mit 1,0 g Aktivkohle versetzt, filtriert und mit einer kleinen Menge Tetrachlorkohlenstoff gewaschen.

  Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden vereinigt und unter vermindertem Druck zu einem Rückstand destilliert, der durch Behandlung mit 2 cm3 Isopropylalkohol zum Kristallisieren gebracht wird.



  Dabei erhält man 0,7 g (7,4   O/o    Ausbeute) an 1   -Metilyl-5-phenyl-7-chlor-    dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 126 bis   129     C.



   Beispiel 8
Zu einer Suspension von 11,67 g 1 -Methyl-2-aminomethyl-3 phenyl-5-chlor-indol-sulfat in 50 g Essigsäure gibt man eine Lösung von 11 g Chromsäureanhydrid in   11 cm3    Wasser unter Kühlen hinzu. Das Gemisch wird in der in Beispiel 43 beschriebenen Weise aufgearbeitet und liefert 6,9 g (76,5   0/obige    Ausbeute) an   1-Methyl-5-phenyl-7-chlor-1,3- dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on    vom Schmelzpunkt 130 bis   132"    C.



   Die folgenden Verbindungen lassen sich in ähnlicher Weise herstellen: 5-Phenyl-1,3-dihydro-2H    1 ,4-benzodiazepin-2-on, 5-Phenyl-6-chlor-1 ,3-dihydro-2H-    1,4-benzodiazepin-2-on,   5-Phenyl-8-chlor-1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on,    5-Phenyl-9-chlor-1,3-dihydro-2H1,4-benzodiazepin-2-on,   5-Phenyl-7-brom-1,3-dihydro-2H-    1,4-benzodiazepin-2-on, 1 -Methyl-5-phenyl-7-brom    1,3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on, 1 -Methyl-5-phenyl-7-chlor- 1,3- dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on, l-Propyl-5-phenyl-7-chlor-1,3- dihydro-2H-1,4-benzadiazepip-2-on, l-Cyclopropylmethyl-5-phenyl-l ,3-    dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1 -Cyclopropylmethyl-5-phenyl-6-chlor    1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

   1 -Cyclopropylmethyl-5-phenyl-7-chlor-      1,3-dihydro-2H-3.    ,4-benzodiazepin-2-on,    1 -Cyclopropylmethyl-5-phenyl-8-chlor- 1 ,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on, 1-Cyclopropylmethyl-5-phenyl-9-chlor- 1 ,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on,    1 -Cyclopropylmethyl-5-phenyl-7-brom   1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on,    1-Cyclobutylmethyl-5-phenyl-7-chlor    1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 1 -Cyclopentylmethyl-5-phenyl-7-brom-l -      dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on    und 1-Cyclohexylmethyl-5-phenyl-7-chlor   1,3-dihydr2H-1 ,4-benzoduazepin-2-on.   



   Beispiel 9
Zu einer Lösung von 2,98 g   1-Methyl-2-aminomethyl-    3-phenyl-5-chlorindol in 17 cmS Essigsäure wird tropfenweise eine Lösung von 4,8 g Kaliumbichromat und 25 g konzentrierte Schwefelsäure in 70,7 cm3 Wasser unter Kühlen zugegeben und das Gemisch über Nacht gerührt. Zu diesem Reaktionsgemisch gibt man 100 cm3 Wasser und hierauf wässriges Ammoniak hinzu, um den pH-Wert der Lösung auf 9 einzustellen. Die Lösung wird mit Chloroform extrahiert. Das Gemisch wird filtriert und hierauf fraktioniert. Die Chloroformschicht wird über Natriumsulfat getrocknet, hierauf mittels Aktivkohle behandelt und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt.

  Der Rückstand wird durch Behandeln mit 1,5   cm8    Äthanol zum Kristallisieren gebracht, wobei man 0,81 g 1-Methyl-5-phenyl-7-chlor-1,3dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 128,5 bis 130,50 C erhält.



   Beispiel 10
Zu einer Suspension von 10,0 g 1 -Methyl-2-aminomethyl   3-phenyl-5-chlorindol-sulfat    in 50   cm3    Essigsäure gibt man tropfenweise eine Löung von 5,4 g Chromsäure in 5,5 cm3 Wasser bei einer Temperatur von wenigers als 300 C hinzu. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt, das Reaktionsgemisch mit 350 cm3 Wasser versetzt und mit Tetrachlorkohlenstoff extrahiert. Die ausge  schiedene, ölige Substanz wird durch Dekantieren abgetrennt und in Aceton gelöst. Die Acetonlösung wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand wird in Tetrachlorkohlenstoff zum Kristallisieren gebracht, wobei man   1 -Methyl-5-phenyl-7-chlor-1,3    ,3-dihydro2H-1,4-benzodiazepin-2-on-chromat erhält. 

  Die Infrarotspektren sind identisch mit jenen des Produktes, welches man durch Behandeln von   1-Methyl-5-phenyl-7-chlor-1,3 - dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on    mit Chromsäureanhydrid in Essigsäure erhält.



   Die Tetrachlorkohlenstoffschicht wird über Natriumsulfat und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus Isopropanol kristallisieren gelassen, wobei man 4,02 g 1-Methyl-5-phenyl-7-chlor-1,3dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 131 bis 1330 C erhält.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der Formel: EMI20.1 worin RX Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylmethylrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen und R2 Wasserstoff oder ein Halogenatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Aminomethylindolderivate der Formel: EMI20.2 worin Rt und R2 die obigen Bedeutungen haben, oder deren Salze mit einem Oxydationsmittel zur Umsetzung bringt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxydationsmittel Ozon, Wasserstoffperoxyd, eine organische Persäure, Chromsäure oder Kaliumpermanganat verwendet.
    2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem Lösungsmittel wie Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure oder Schwefelsäure durchgeführt wird.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen durch Behandeln mit einer Mineralsäure oder mit einer organischen Säure in die entsprechenden Salze überführt.
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