<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen bzw. von Salzen derselben
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen der allgemeinen Formel
EMI1.1
in welcher X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom darstellt. Solche Benzodiazepine sind als Beruhigungsmittel, Muskelrelaxantia, Spasmolytika und Hypnotika bekannt (vgl. 1. H. Sternbach et al.
J. Med. Chem., 6,261), und können nach verschiedenen bekannten Verfahren hergestellt werden.
Beispielsweise können Benzodiazepine der allgemeinen Formel I entsprechend der deutschen Patentschrift Nr. 1145626 mit niedriger Ausbeute durch Umsetzung eines 2-Amino-benzophenons mit Glycin. Hydrochlorid oder Glycinäthylester hergestellt werden.
Benzodiazepine können entsprechend der deutschen Patentschrift Nr. 1136709 (vgl. 1. H. Sternbach et al. : J. Med. Chem., 6, 261) auch durch Umsetzung eines Bromacetamidderivates von Amino-nitrobenzophenon mit Ammoniak und Cyclisieren des entstandenen Aminoacetamidderivates hergestellt werden.
7-Nitro-benzodiazepine werden entsprechend der deutschen Patentschrift Nr. 1136709 (vgl. L. H.
Sternbach et al : ibid) auch durch direktes Nitrieren von Benzodiazepinen mit einem Gemisch aus konz.
Schwefelsäure und Kaliumnitrat hergestellt.
Es wurde nun gefunden, dass die oben angegebenen Benzodiazepine der allgemeinen Formel I in hoher Ausbeute durch Umsetzung eines Aminomethyl-indols der allgemeinen Formel
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
EMI2.2
EMI2.3
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
EMI4.2
serstoffatom oder ein Halogenatom, beispielsweise ein Chlor-, Brom-oder Fluoratom, und Y ein Halogenatom, beispielsweise ein Chlor-oder Bromatom.
Die Arbeitsweise nach dem obigen Reaktionsschema wird im folgenden im einzelnen erläutert.
A) Herstellung der Phenylhydrazone der allgemeinen Formel VII.
Die neuen Phenylhydrazone der allgemeinen Formel VII können durch Umsetzung des entsprechenden Nitrophenylhydrazins der allgemeinen Formel III, oder eines Salzes desselben, mit einem Phenylbrenztraubensäurederivat der allgemeinen Formel IV oder durch Umsetzung einer Nitrobenzoldiazoniumverbindung der allgemeinen Formel V mit einem a-Benzyl-B-keto-carbonsäureester der allgemeinen Formel VI hergestellt werden, wobei jedoch im letztgenannten Falle nur solche Phenylhydrazone der allgemeinen Formel VII erhalten werden können, in welchen R mit Rl identisch ist und damit die Formel
EMI4.3
besitzen.
Die Umsetzung von Nitrophenylhydrazinen (III) mit Phenylbrenztraubensäurederivaten (IV) wird im folgenden näher erläutert.
Bei Umsetzung eines Nitrophenylhydrazins (III) oder eines Salzes desselben mit einem Phenylbrenztraubensäurederivat (IV) zu einem Phenylhydrazon (VII) wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, beispielsweise eines niederen Alkanols, wie Methanol, Äthanol od. dgl., gearbeitet, wobei die Reaktionstemperatur, welche an sich nicht kritisch ist, in der Regel zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels gewählt wird. Falls ein Salz des Nitrophenylhydrazins verwendet wird, kann es sich um das Salz einer anorganischen Säure, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder um das Salz einer organischen Säure, beispielsweise Essigsäure oder Oxalsäure, handeln.
Das Nitrophenylhydrazin oder ein Salz desselben wird, bezogen auf das Phenylbrenztraubensäurederivat, in äquimolarer Menge oder in grösserer Menge verwendet.
<Desc/Clms Page number 5>
Bei Herstellung von Phenylhydrazonen (VIIa) aus a-Benzyl-ss-keto-carbonsäurederivaten (VI) und
Nitrobenzoldiazoniumverbindungen (V) wird zweckmässig in einem Lösungsmittel, beispielsweise Was- ser, Methanol, Äthanol od. dgl., und auch in Gegenwart einer Base, beispielsweise Ätznatron, Ätz- kali, Kaliumcarbonat, Natriummethylat, Natriumäthylat, Natriumacetat, Kaliumacetat od. dgl., gei arbeitet. Die Umsetzung verläuft glatt. Wegen der Unbeständigkeit der Diazoniumverbindungen wird die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen unter 10 C, insbesondere unter 5 C, vorgenommen.
Phenylhydrazone der allgemeinen Formel VII bzw. VIIa existieren in zwei stereoisomeren Formen (syn-und anti-Form). Für den anschliessenden Verfahrensschritt kann jedes dieser Isomere verwendet werden.
B) Herstellung von Indol-2-carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel VIII.
Indol-2-carbonsäurender allgemeinen Formel VIII werden durch Behandlung eines Phenylhydrazons der allgemeinen Formel VII mit einer Säure erhalten, wobei zweckmässig in Anwesenheit eines Lö- sungsmittels gearbeitet wird. Als Lösungsmittel kann beispielsweise ein niederes Alkanol, wie Metha- nol, Äthanol, Isopropanol oder tert.-Butanol, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol oder ein anderes organisches Lösungsmittel, wie Chloroform oder Cyclohexan, verwendet werden. Als Säuren können Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure-, Phosphorsäure oder eine
Polyphosphorsäure, organische Säuren, wie Ameisensäure oder Essigsäure, oder andere sauer reagieren- de Stoffe, beispielsweise Lewis-Säuren, wie Zinkchlorid, Eisenchlorid, Aluminiumchlorid oder Bor- fluorid, verwendet werden.
Organische Säuren, beispielsweise Ameisensäure oder Essigsäure, können aber auch als Lösungsmittel für die Umsetzung eingesetzt werden. Vorzugsweise wird daher in Anwe- senheit einer organischen Säure gearbeitet ; Alkohole sind für den vorliegenden Zweck gleich gut ge- eignet. Die Umsetzung wird in der Regel bei erhöhter Temperatur vorgenommen.
Indol-2-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel VIII können weiters durch Umsetzung eines
Nitrophenylhydrazins (III) oder eines Salzes hievon, mit einem Phenylbrenztraubensäurederivat (IV) direkt hergestellt werden.
Diese Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkanol, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder tert.-Butanol, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol,
Xylol od. dgl., einer organischen Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure od. dgl., oder einem andern or- ganischen Lösungsmittel, wie Aceton, Chloroform, Cyclohexan od. dgl, vorgenommen werden, wobei vorzugsweise als Katalysator eine Säure, beispielsweise eine Mineralsäure, wie Salzsäure, Bromwasser- stoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure od. dgl, oder eine organische Säure, wie
Ameisensäure oder Essigsäure, oder eine Lewis-Säure, wie Zinkchlorid, Eisenchlorid, Aluminiumchlo- rid, Borfluorid od. dgl., oder ein Kationenaustauscherharz, verwendet wird.
Falls ein Salz eines Phenylhydrazins der allgemeinen Formel III verwendet wird, kann es sich um das Salz einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder um das Salz einer organischen Säure, wie Essigsäure oder Oxalsäure, handeln.
Die Umsetzung wird unter ähnlichen Bedingungen vorgenommen wie bei der oben erwähnten Her- stellung von Indol-2-carbonsäurederivaten (VIII) aus Phenylhydrazonen. Wenn hiebei die Umsetzung unter milden Bedingungen vorgenommen wird, wird ein Phenylhydrazon der allgemeinen Formel VII er- halten, das jedoch vor der anschliessenden Cyclisierung nicht isoliert werden muss.
Indol-2-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel
EMI5.1
in welcher Rl und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, können auch durch Umsetzung einer Nitrobenzoldiazoniumverbindung der allgemeinen Formel V mit einem < x-Benzyl-ss-keto-carbonsäure- ester der allgemeinen Formel VI hergestellt werden, wobei zweckmässig in einem Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, Methanol oder Äthanol, und in Gegenwart einer Base, beispielsweise Ätznatron, Ätzkali, Kaliumcarbonat, Natriummethylat, Natriumäthylat, Natriumacetat, Kaliumacetat ode dgl.. gearbeitet wird. Die Umsetzung verläuft glatt.
<Desc/Clms Page number 6>
Wegen der Unbeständigkeit des Benzoldiazoniumsalzes wird vorzugsweise bei Temperaturen unter 10 C, insbesondere 5 C, gearbeitet. Bei anschliessender Behandlung des Reaktionsproduktes mit einer Säure entsteht der Indol-2-carbonsäureester der allgemeinen Formel Villa. Vorzugsweise wird jedoch das Zwischenprodukt isoliert und dann mit einer Säure in einem organischen Lösungsmittelbehandelt, um den gewünschten Indol-2-carbonsäureester der allgemeinen Formel Villa in guter Ausbeute zu erhalten. Bei dieser Umsetzung wird als Säure meist eine Mineralsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure u. dgl., oder eine Lewis-Säure, wie Zinkchlorid, Ferrochlorid, Aluminiumchlorid, Stannochlorid, Borfluorid u. dgl., verwendet.
Bei dieser Umsetzung sind als Lösungsmittel Alkanole, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, organische Säuren, wie Ameisensäure oder Essigsäure, besonders brauchbar, es können jedoch auch sonstige organische Lösungsmittel, wie Aceton, Chloroform oder Cyclohexan, verwendet werden.
EMI6.1
Indol-2-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel
EMI6.2
in welcher X die oben angegebene Bedeutung besitzt, umgewandelt, indem Indol-2-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel vniä hydrolysiert werden. Bei der Hydrolyse kann ausser Wasser als Lösungsmittel zusätzlich ein niederes Alkanol, wie Methanol, Äthanol oder Isopropylalkohol, oder ein sonstiges organisches Lösungsmittel, wie Aceton, Tetrahydrofuran, Äthylenglykol od. dgl., anwesend sein.
Die Hydrolyse kann durch ein Alkalimetall, wie Natrium, Kalium oder Lithium, ein Alkalimetallhydroxyd, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, ein Alkalimetallcarbonat, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, ein Erdalkalimetallhydroxyd, wie Bariumhydroxyd oder Kalziumhydroxyd, oder Ammoniak oder ein Amin, beschleunigt werden. Mit besonderem Vorteil werden jedoch Alkalimetall-oder Erdalkalimetallhydroxyde verwendet. Die Reaktion verläuft bereits bei Raumtemperatur ; vorzugsweise wird jedoch bei erhöhter Temperatur gearbeitet.
Indol-2-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel Villa können in Gegenwart einer Mineralsäure auch in einer organischen Säure, wie Essigsäure oder Propionsäure, hydrolysiert werden.
Falls R t eine tert.-Butylgruppe ist, kann ein Indol-2- carbonsäurederivat der Formel Villa durch
EMI6.3
niumsalzes erhalten werden.
Selbstverständlich können Indol- 2 - carbonsäuren der allgemeinen Formel VIIIb auch aus einem Phenylhydrazon der allgemeinen Formel
EMI6.4
also einem Phenylhydrazon der allgemeinen Formel VII mit der Bedeutung eines Wasserstoffatoms für R, oder durch Umsetzung eines Nitrophenylhydrazins der allgemeinen Formel III mit einer Verbindung
<Desc/Clms Page number 7>
der allgemeinen Formel
EMI7.1
direkt hergestellt werden.
C) Herstellung von Indol-2-carboxamiden der allgemeinen Formel X.
Die neuen Indol-2-carboxamide der allgemeinen Formel X können durch Umsetzung einer Indol- - 2-carbonsäure der allgemeinen Formel VIIIb, gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, mit einem Halogenierungsmittel und Umsetzung des erhaltenen Indol-2-carbonsäurehalogenids der allgemeinen Formel IX mit Ammoniak hergestellt werden.
Bei der Halogenierung wird als inertes Lösungsmittel zweckmässig Benzol, Toluol, Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff verwendet.
Als Halogenierungsmittel sind Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Phosgen od. dgl. brauchbar. Die Umsetzungsgeschwindigkeit kann mittels eines basischen Katalysators, beispielsweise Pyridin oder Dimethylformamid, erhöht werden. Es kann nicht nur die freie Indol-2-carbonsäure der allgemeinen Formel VIIIb, sondem auch ein Metallsalz, beispielsweise das Natriumsalz, derselben als Ausgangsstoff verwendet werden.
Nach dem Abtrennen von Lösungsmittel und überschüssigen Reaktionsteilnehmern aus dem Reaktionsgemisch kann die gewünschte Verbindung erforderlichenfalls, beispielsweise durch Extraktion mittels eines inerten Lösungsmittels, abgetrennt werden. Die Reindarstellung der gewünschten Verbindung ist nicht immer leicht, jedoch ist es zwecks Überführung des erhaltenen Indol-2-carbonsäurehalogenids in das Indol-2-carbonsäureamid nicht in allen Fällen erforderlich. das Halogenid rein darzustellen, sondem es kann auch rohes Halogenid oder das dieses Halogenid enthaltende Reaktionsgemisch für die weitere Umsetzung verwendet werden. Auf diese Weise ist es möglich, sowohl Säurechloride als auch Säurebromide oder sonstige Halogenide herzustellen.
Indol- 2 - carbonsäurehalogenide der allgemeinen Formel IX werden vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels in das entsprechende Amid übergeführt. Als Lösungsmittel kann ein niederes Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, oder ein sonstiges organisches Lösungsmittel, wie Äther, Aceton,
EMI7.2
Lösung von Ammoniak in einem Alkohol, beispielsweise Methanol oder Äthanol, oder in Wasser zugesetzt werden.
Da die Reaktion bei Raumtemperatur abläuft, ist es nicht stets erforderlich, das Reaktionsgemisch zu erwärmen. Falls die Reaktion bei Raumtemperatur zu stürmisch abläuft, kann das Reaktionsgemisch gekühlt werden.
Die neuen Indol- 2 - carboxamide der allgemeinen Formel X wirken auf das Zentralnervensystem depressiv.
D) Herstellung von Indol-2-carbonitrilen der allgemeinen Formel XI.
. Dieneuen Indol-2-carbons urenitrile der allgemeinen Formel XI können durch Dehydratisieren von Indol-2-carboxamiden der allgemeinen Formel X hergestellt werden. Die Dehydratisierung der Indol- - 2-carboxamide (X) erfolgt zweckmässig mittels eines Phosphorhalogenids, wie Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid ; im übrigen sind als Dehydratisierungsmittel auch andere Säurechloride, beispielsweise p-Toluolsulfonsäurechlorid, Methylsulfonylchlorid, Acetylchlorid, Thionylchlorid, Benzoylchlorid oder Carbobenzyloxychlorid brauchbar. Die Umsetzung kann erforderlichenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels vorgenommen werden, wobei als Lösungsmittel auch das Dehydratisierungsmittel in Frage kommt. Nach abgeschlossener Umsetzung wird das Lösungsmittel und das Dehydratisierungsmittel von der gewünschten Verbindung abgetrennt.
E. Herstellung von 2-Aminomethyl-indolen der allgemeinen Formel 11.
Die neuen 2-Aminomethyl-indole der allgemeinen Formel 11 bzw. deren Salze können durch Re- duktion von Indol-2-earbonitrilen der allgemeinen Formel XI hergestellt werden, wobei zweckmässig in Anwesenheit eines Lösungsmittels gearbeitet wird.
Als Reduktionsmittel sind naturgemäss alle jene geeignet, welche die Cyano-gruppe zur Aminomethyl-gruppe reduzieren und hiebei die Nitrogruppe und/oder das Halogenatom unbeeinflusst lassen.
<Desc/Clms Page number 8>
Beispiele für solche Reduktionsmittel sind Borhydride, wie Diboran, Aluminiumborhydrid, Kalziumbor- hydrid und Trimethoxyborhydrid, aber auch Metallhalogenide, wie Aluminiumhalogenide, enthaltende
Natriumborhydride. Vorzugsweise wird als Reduktionsmittel Diboran verwendet, das entweder in das
Reaktionsgemisch eingeleitet oder im Reaktionsgemisch erzeugt wird, indem beispielsweise im Reaktionssystem Natriumborhydrid mit Bortrifluorid oder Mercurochlorid umgesetzt wird. Falls die Reduktion mittels Diboran vorgenommen wird, wird als Lösungsmittel vorzugsweise Äther, Tetrahydrofuran,
Dioxan, Dyglyme od. dgl. verwendet. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer zwischen Raumtem- peratur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels liegenden Temperatur vorgenommen.
Nach abgeschlos- sener Umsetzung wird überschüssiges Reduktionsmittel, beispielsweise durch Zugabe von Wasser oder einer Säure, wie Salzsäure, zersetzt. Das so hergestellte 2-Aminomethylindol der allgemeinen For- mel II kann durch Behandlung mit einer anorganischen Säure, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder durch Behandlung mit einer organischen Säure, beispielsweise Essigsäure oder Ameisensäure, in das entsprechende Salz übergeführt werden.
Die neuen 2-Aminomethyl-indolderivate der allgemeinen Formel II und ihre Salze wirken hypoglykämisch.
F) Herstellung von Benzodiazepinen der allgemeinen Formel L
Bei Herstellung von Benzodiazepinen der allgemeinen Formel I aus 2-Aminomethylindolen der allgemeinen Formel n bzw. aus Salzen hievon werden letztere mit einem Oxydationsmittel, beispielsweise Ozon, Wasserstoffsuperoxyd, einer Persäure wie Perameisensäure, Peressigsäure oder Perbenzoesäure, Chromsäure oder Kaliumpermanganat, oxydiert. Im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens können ausser den oben genannten speziellen Oxydationsmitteln auch andere verwendet werden. Die Umsetzung verläuft in der Regel bei Raumtemperatur glatt, jedoch können in einzelnen Fällen bessere Ergebnisse bei höheren Temperaturen oder niedereren Temperaturen erzielt werden.
Als Oxydationsmittel wird vorzugsweise Chromtrioxyd verwendet. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels vorgenommen. Das Lösungsmittel ist in Abhängigkeit vom Oxydationsmittel auszuwählen, darf also mit den Reaktionsteilnehmern nicht reagieren. Als Lösungmittel kommt Wasser, Aceton, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure und Schwefelsäure in Frage. Das Oxydationsmittel wird in zumindest stöchiometrischer Menge verwendet. Die Reaktionstemperatur ist dem verwendeten Lösungsmittel entsprechend zu wählen.
Bei Verwendung von Chromtrioxyd in Anwesenheit von Essigsäure wird das Chromtrioxyd vorzugsweise in der 2- bis 3fachen stöchiometrischen Menge verwendet und bei Raumtemperatur gearbeitet.
Bei Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird in der Regel ein 2-Aminomethyl-indol der allgemeinen Formel II oder ein Salz desselben, beispielsweise das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Nitrat, Acetat od. dgl., in einem Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und dem erhaltenen Gemisch ein Oxydationsmittel unter Rühren zugesetzt. Die Umsetzung ist in der Regel innerhalb etwa 24 h abgeschlossen.
Die erfindungsgemäss hergestellten Benzodiazepine der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in Säureadditionssalze übergeführt werden. Für diesen Zweck geeignete anorganische Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure. Brauchbare organische Säuren sind beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Bemsteinsäure, Ameisensäure oder Essigsäure.
Die Erfindung wird im folgenden durch ein Ausführungsbeispiel näher erläutert.
Beispiel : Ein Gemisch aus 1 g 2-Aminomethyl-5-nitro-3-phenyl-indol. Acetat, 10 ml Essigsäure und einer Lösung von 1 g CrOs in 1 ml Wasser wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, worauf das Reaktionsgemisch mit 20 ml Wasser versetzt und dann mit wässerigem Ammoniak neutralisiert wurde. Hiebei entstand ein Niederschlag, der abgetrennt und dann in äthanolischen Chlorwasserstoff enthaltendem Methylenchlorid gelöst wurde. Das erhaltene Gemisch wurde nunmehr eingeengt, worauf der erhaltene Rückstand in 10 ml Pyridin gelöst und die Lösung 20 min auf Rückfluss erhitzt wurde. Das Lösungsmittel wurde nunmehr unter vermindertem Druck abgedampft, womit ein Rückstand verblieb, der in Wasser aufgenommen wurde.
Die erhaltene Suspension wurde filtriert und der Filterrückstand wurde mit Äthanol gewaschen, womit 7-Nitro- 5-phenyl-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiaze- pin-2-on mit Fp. = 220 bis 2220C erhalten wurde. Durch Umkristallisieren konnte der Schmelzpunkt auf 224 bis 225 C erhöht werden.
Das als Ausgangsstoff benötigte 2-Aminomethyl-5-nitro-3-phenyl-indol wurde wie folgt hergestellt.
Zu einer Lösung von 22, 5 g Phenylbrenztraubensäure in 500 ml Äthanol wurden 21 g p-Nitro- - phenylhydrazin gegeben, worauf das Gemisch 30 min auf Rückfluss erhitzt und das Lösungsmittel
<Desc/Clms Page number 9>
schliesslich abgedampft wurde. Der erhaltene Rückstand wurde mit 1,5 1 50%iger Amerisensäure versetzt, worauf das erhaltene Gemisch 4 h auf Rückfluss erhitzt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wurde. Durch Waschen des Rückstandes mit Äthanol wurde in quantitativer Ausbeute 5-Nitro-3-phenyl-indol-2-carbonsäure mit Fp. = 2970C (Zers. ) erhalten. Beim Umkristallisieren aus Äthanol wurden orangegelbe Kristalle mit Fp. = 2990C (Zers. ) erhalten.
EMI9.1
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> O <SEP> N <SEP> : <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C63, <SEP> 83% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 57% <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 92%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C63, <SEP> 40% <SEP> H <SEP> 3.51% <SEP> N <SEP> 10,02%,
<tb>
Ein Gemisch aus 27, 5 g 5-Nitro-3-phenyl-indol-2-carbonsäure und 115 g Thionylchlorid wurde 30 min auf Rückfluss erhitzt, worauf überschüssiges Thionylchlorid unter vermindertem Druck abgetriebenund der Rückstand in 400 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöst wurde. In die erhaltene Lösung wurde unter Eiskühlung gasförmiger Ammoniak eingeleitet, womit ein Niederschlag entstand, der abfiltriert, mit Wasser und dann mit Äthanol gewaschen und schliesslich getrocknet wurde. Es wurden so 14,5 g 5-Nitro-3-phenyl-indol-2-carboxamid mit Fp. = 299 bis 3020C erhalten.
Das rückständige Tetrahydrofuran wurde unter vermindertem Druck abgetrieben, womit ein Rückstand verblieb, der aufeinanderfolgend mit Wasser, Äthanol und Äther gewaschen und schliesslich ge- trocknet wurde. Es wurden so weitere 12, 1 g 5-Nitro-3-phenyl-indol-2-carboxamid mit Fp. = 295, 5 bis 2970C erhalten, aus welchem durch Umkristallisieren aus Methanol eine analysenreine Probe mit Fp. = 3020C hergestellt wurde.
EMI9.2
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> für <SEP> Ce <SEP> Hu <SEP> O3N3:
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 05% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 94% <SEP> N <SEP> 14, <SEP> 940/0 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C64, <SEP> 13% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 8 <SEP> 91o <SEP> N <SEP> 14, <SEP> 155o. <SEP>
<tb>
Ein Gemisch aus 13, 5 g 5-Nitro-3-phenyl-indol-2-carboxamid und 59 g Phosphoroxychlorid wurde 30 min auf Rückfluss erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch unter Rühren auf gebrochenes Eis gegossen wurde, womit ein Niederschlag entstand, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde.
Es wurden so 11 g 5-Nitro-3-phenyl-indol-2-carbonitril mit Fp. = 2610C erhalten, das durch Umkristallisieren aus Methanol blassgelbe Nadeln mit Fp. = 263 bis 264 C lieferte.
EMI9.3
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> für <SEP> C <SEP> H9 <SEP> ONg <SEP> : <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 68, <SEP> 441o <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 45% <SEP> N15, <SEP> 95% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C68, <SEP> 61% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 07% <SEP> N <SEP> 16, <SEP> 191o. <SEP>
<tb>
Zu einer Lösung von 20 g 5-Nitro-3-phenyl-indol-2-carbonitril in 800 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 5, 8 g pulveriges Natriumborhydrid gegeben, worauf das Gemisch 30 min bei Raumtemperatur gerührt wurde und schliesslich dem erhaltenen Gemisch unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 30 g eines Komplexes aus Bortrifluorid und Äther in 400 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde sodann gekühlt, zwecks Zerstörung überschüssigen Hydrids mit 400 ml 15% figer Salzsäure angesäuert und schliesslich mit 200 ml wässerigem Ammoniak neutralisiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden nun mit der organischen Schicht vereint, worauf das Ganze mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft wurde.
Es wurden so 47 g rohes 2-Aminomethyl-5-nitro-3-phenyl-indol erhalten.
20, 1 g des Rohproduktes wurden in 20 ml Essigsäure unter Zusatz von Äther gelöst, womit sich ein Niederschlag abschied, der abfiltriert wurde. Es wurden so 6, 2 g 2-Aminomethyl-5-nitro-3-phenyl- - indol-Acetat mit Fp. = 174 bis 1750C erhalten, aus welchem durch Umkristallisieren aus Äthanol eine analysenreine Probe mit Fp. = 182 bis 1840C hergestellt wurde.
EMI9.4
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> für <SEP> C35H38O2N3.C2H4O2:
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 62, <SEP> 37% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 24% <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 84% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C62, <SEP> 61% <SEP> H <SEP> 5,13% <SEP> N <SEP> 12,78%.
<tb>
Die oben als Zwischenprodukt aufscheinende 5-Nitro-3-phenyl-indol-2-carbonsäure kann auch wie folgt erhalten werden.
EMI9.5
dem Gemisch 1390 ml Eiswasser zugesetzt wurden. Das nunmehr vorliegende Gemisch wurde tropfenweise mit einer kalten Diazoniumsalzlösung versetzt, welche aus 96 g p-Nitroanilin, 278 ml konz. Salzsäure, 278 ml Wasser und einer Lösung von 48 g Natriumnitrit in 140 ml Wasser hergestellt worden war. Nach abgeschlossener Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 10 min unter Kühlen gerührt und sodann mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, worauf der Äther abgedampft wurde. Es wurden so 216 g, entsprechend einer Ausbeute von 96,6% Phenylbrenztrauben-
<Desc/Clms Page number 10>
säureäthylester- (p-nitrophenylhydrazon) in Form eines Öles erhalten, das beim Stehen über Nacht teilweise erstarrte.
Der erhaltene Festkörper wurde aus Äthanol umkristallisiert und lieferte das entspre-
EMI10.1
EMI10.2
<tb>
<tb>
IR <SEP> #maxParaffin <SEP> cm-1:3330 <SEP> (NH); <SEP> 1729 <SEP> (CO)
<tb> Analyse <SEP> für <SEP> C17H17O4N3 <SEP> :
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 62,38% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 24 <SEP> N12, <SEP> 83% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C62, <SEP> 35% <SEP> H <SEP> 5,14% <SEP> N <SEP> 12,72%.
<tb>
EMI10.3
Temperatur auf 640C anstieg.
Das Reaktionsgemisch wurde sodann gekühlt und filtriert, womit 49, 8 g des ss-Isomeren des Phenylbrenztraubensäureäthylester- (p-nitrophenylhydrazon) mit Fp. = 121 bis 124 C erhalten wurden. Umkristallisieren aus Äthanol erhöht den Schmelzpunkt auf 125, 5 bis 129, 50C.
EMI10.4
<tb>
<tb>
IR <SEP> #maxParaffin <SEP> cm-1 <SEP> :3220 <SEP> (NH); <SEP> 1694 <SEP> (CO)
<tb> Analyse <SEP> für <SEP> C17H17O4N3 <SEP> :
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C62, <SEP> 38% <SEP> H <SEP> 5,24% <SEP> N <SEP> 12,83%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 62, <SEP> 440/0 <SEP> H <SEP> 4.93% <SEP> N <SEP> 12,64%.
<tb>
Eine Suspension von 1 g des ss-Isomeren des Phenylbrenztraubensäureäthylester- (p-nitrophenylhydrazon) in 40 ml 5 Obiger Ameisensäure wurde 4 h auf Rückfluss erhitzt, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgetrieben und der Rückstand mit einer geringen Menge an Äthanol digeriert wurde. Es wurden so 0,75 g 5-Nitro-3-phenyl-indol-2-carbonsäureäthylester mit Fp. = 235 bis 2370C (Zers. ) erhalten.
Eine Mischung aus 32, 7 g Phenylbrenztraubensäureäthylester- (p-nitrophenylhydrazon), 200 ml Essigsäure und 200 ml konz. Salzsäure wurde 2 h auf Rückfluss erhitzt und sodann gekühlt. Der beim Kühlen entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, womit 23,8 g 5-Nitro- -3-phenyl-indol-2-carbonsäureäthylester erhalten wurden.
Zu einer Lösung von 2,7 g Kaliumhydroxyd in 50 ml Isopropylalkohol und 1 ml Wasser wurden 6,2 g 5-Nitro-3-phenyl-indol-2-carbonsäureäthylester gegeben, worauf das Gemisch 4,5 h auf Rückfluss erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde schliesslich eingedampft, worauf der Rückstand in Wasser aufgenommen wurde und die erhaltene Lösung unter Kühlen mit konz. Salzsäure angesäuert wurde. Es entstand hiebei ein Niederschlag, der abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und dann getrocknet wurde.
Es wurden so 5,5 g 5-Nitro-3-phenyl-indol-2-carbonsäure mit Fp. = 287 C (Zers.) erhalten.
EMI10.5
:-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, Fp. = 210 bis 211 C (Zers.), 5- (p-Chlor-phenyl}- - 7-nitro-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on, Fp. = 253 bis 2540C (Zers.).
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.