AT303739B - Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxyyalkylbenzodiazepinderivaten sowie von Salzen dieser Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxyyalkylbenzodiazepinderivaten sowie von Salzen dieser VerbindungenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Diese Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten. Es handelt sich dabei im besonderen um ein neues Verfahren zur Herstellung von 1, 4-Benzodiazepin-2-on-derivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
EMI1.2
EMI1.3
in welcher R und A wie oben definiert sind, oder eines Salzes dieser Verbindung, mit einem geeigneten Oxydationsmittel erhalten werden können. Dieses neue und brauchbare Verfahren unterscheidet sich daher erheblich von den bisher bekannten Methoden und stellt eine wesentliche Verbesserung dar.
Die 2-Aminomethyl-indol-derivate der allgemeinen Formel II, welche in diesem Verfahren verwendet werden, sind neue Verbindungen. Sie können leicht durch Reduktion von l-substituierten Indol-2-carbonitril- derivaten der allgemeinen Formel
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
in welcher R.,R wie oben definiert sind, das gegebenenfalls vorhandene A'eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 1 bis 3 C -Atomen ist und R3 eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 C -Atomen in der Alkylgruppe, eine Carboxyl-, Hydroxymethyl- oder Alkanoyloxy-methylgruppe mit 1 bis 4 C -Atomen in der Alkylgruppe bedeuten, dargestellt werden.
Die neuen, l-substituierten Indol-2-carbonitrilderivate der allgemeinen Formel III können in hohen Ausbeuten durch Kondensation von 1-unsubstituierten Indol-2-carbonitrilderivaten der allgemeinen Formel
EMI2.2
in welcher R, und R, wie oben definiert sind, mit reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der allgemeinen Formel
HO - A' - R3 (V) in welcher R3 und A' wie oben definiert sind, dargestellt werden.
Das vorliegende Verfahren zur Herstellung von 1, 4-Benzodiazepin-2-on-derivaten der allgemeinen Formel I kann daher durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden :
EMI2.3
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
Das Verfahren der Erfindung bewirkt eine Ringerweiterungsreaktion eines Indolringes zu einem Benzodiazepinring.
Beispiele von Salzen der 2-Aminomethylindolderivate sind unter andern Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate und Phosphate. Als Oxydationsmittel können bei diesem Verfahren z. B. Ozon, Wasserstoffperoxyd, Persäuren (z. B. Perameisensäure, Peressigsäure und Perbenzoesäure), Chromsäure, Natriumperiodat, Kaliumpermanganat und Mangandioxyd verwendet werden, doch ist die Auswahl nicht auf die genannten Verbindungen beschränkt. Bevorzugt verwendete Oxydationsmittel sind Chromsäure und Ozon, Im allgemeinen verläuft die Reaktion bei Raumtemperatur mit ausreichender Geschwindigkeit, doch kann die Temperatur höher oder niedriger gewählt werden, um die gewünschte Kontrolle über den Reaktionsverlauf zu gewährleisten. Die Reaktionstemperatur hängt ausserdem vom verwendeten Oxydationsmittel ab.
Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels oder einer Lösungsmittelmischung durchgeführt. Die Auswahl des Lösungsmittels hängt ebenfalls vom verwendeten Oxydationsmittel ab und wird unter den folgendenLösungsmitteln getroffen : Wasser,
EMI3.2
schem oder grösserem Verhältnis verwendet.
Wird die Oxydation mit Hilfe von Chromsäure in Gegenwart von Essigsäure durchgeführt, so wird vorzugweise die 2-bis 3-fache stöchiometrische Menge an Chromsäure verwendet und die Reaktion bei Raumtemperatur ausgeführt. Ein 2-Aminomethylindolderivat wird im Lösungsmittel aufgelöst oder suspendiert und das Oxydationsmittel unter Rühren zu der Lösung oder Suspension zugegeben. Die Reaktion ist im allgemeinen nach 24 h beendet.
Wird die Oxydation mit Hilfe von Ozon durchgeführt, so wird ein 2-Aminomethylindolderivat in einem Lösungsmittel, wie Ameisensäure, Essigsäure, Tetrachlorkohlenstoff oder einem ähnlichen, gelöst oder suspendiert und unter Rühren und vorzugsweise bei Raumtemperatur ozonisierter Sauerstoff in die Lösung oder Suspension eingeleitet.
Das gewünschte 1, 4-Benzodiazepin-2-on-derivat kann aus der Reaktionsmischung in roher Form durch Extraktion mit oder ohne vorhergehende Neutralisation und anschliessendes Eindampfen zur Trockne abgetrennt werden. Das Produkt kann dann durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, Isopropanol usw. in gebräuchlicher Art und Weise weiter gereinigt werden.
Das durch das oben erwähnte Verfahren dargestellte 1, 4-Benzodiazepin-2-on-derivat kann auch durch Behandeln mit einer Säure (z. B. einer Mineralsäure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure oder Chromsäure, oder einer organischen Säure wie Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure oder Essigsäure) in Form eines Säureadditionsproduktes isoliert werden.
Mit Hilfe des Verfahrens der Erfindung können die in der nachfolgenden Tabelle angeführten 1, 4-Benzodiazepin-2-on-derivate und ihre Säureadditionsprodukte hergestellt werden.
1- (8-Hydroxyäthyl)-5-phenyl-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on 1- (8 -Hydroxyäthyl) -5-phenyl-7 -chlor-1, 3 -dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on 1- (8 -Hydroxyäthyl) -5-phenyl-7-brom-1, 3 -dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on 1- (ss-Hydroxyäthyl)-5-phenyl-9-chlor-l, 3-dihydro-2H-l.
4-benzodiazepin-2-on 1- (ss-Hydroxyäthyl)-5-phenyl-7-nitro-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on 1- (8 -Hydroxyäthyl) -5-phenyl-7 -trifluormethyl-1, 3 -dihydro -2H -1, 4-benzodiazepin -2-on 1- (ss-Hydroxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1- (ss-Hydroxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1- (ss-Hydroxyäthyl)-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
<Desc/Clms Page number 4>
1- (ss-Hydroxyäthyl)-5- (p-chlorphenyl)-7-chlor-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on 1- (8 - Hydroxyäthyl) -5 - (p -bromphenyl) -7 -chlor-1, 3 -dihydro -2H -1, 4 -benzodiazepin -2 -on 1- (ss-Hydroxyäthyl)-5- (o-brornphenyl)-7-chlor-1, 3-dihydro-2H-1,
4-benzodiazepin-2-on
EMI4.1
-5- (o-tolyl) -7 -chlor-i, 3 -dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-onl- (γ-Hydroxypropyl)-5-(o-chlor-phenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on ) 1- (ss-Hydroxy-α-methyläthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
1-Hydroxymethyl-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
Im folgenden wird das Verfahren zur Herstellung der 2-Aminmethylindolverbindungen der allgemeinen
Formel II näher erläutert.
Die 1-unsubstituierten Indol-2-carbonitrilderivate der allgemeinen Formel IV werden mit denreaktionsi fähigen Estern von Verbindungen der allgemeinen Formel V kondensiert, wobei die 1-substituierten Indol-2- carbonitrilderivate der allgemeinen Formel III erhalten werden.
Beispiele für die reaktionsfähigen Ester sind unter anderemHalogenwasserstoffsäureester wie Chloride,
Bromide und Jodide und Sulfonsäureester wie Methansulfonat, p-Toluolsulfonat, 8 -Naphthalinsulfonat und Trichlormethansulfonat. Die Reaktion kann durch Umsetzung eines 1-unsubstituierten Indol-2-carbonitrilderivats der allgemeinen Formel IV mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel V in
Gegenwart eines alkalischen Reagens oder durch Umsetzen des 1-unsubstituierten Indol-2-carbonitrilderivats der allgemeinen Formel IV mit einem alkalischen Reagens zu einem Metallsalz und Umsetzung dieses Metallsalzes mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel V zum Endprodukt ausgeführt wer- den.
Als alkalische Reagentien können unter andern Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid oder Lithiumhy- drid, Alkalimetallhydroxyde wie Kaliumhydroxyd, Alkalimetallamide wie Natriumamid, Kaliumamid oder
Lithiumamid, Alkylalkalimetallverbindungen wie Butyl-Lithium, Phenylalkalimetallverbindungen wie Phenyl- lithium, Alkalimetallalkoholate wie Natriummethylat, Natriumäthylat, Kalium-t-butoxyd od. ähnl,, ver- wendet werden. Die Reaktion kann im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel oder in einer Lösungs- mittelmischung durchgeführt werden. Brauchbare Lösungsmittel sind unter anderem Benzol, Toluol, Xylol,
Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Diphenyläther, Diglyme, Dimethylsulfoxyd, Methyläthyl- keton, N-Methylpyrrolidon u. ähnl., sowie Mischungen hievon.
Die Reaktion kann bei einer Temperatur im
Bereich zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III, bei welchen R3 eine Carboxylgruppe ist, können auch durch
Hydrolyse der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel III, bei welcher R3 eine Alkoxycarbonyl- gruppe ist, dargestellt werden.
Die so erhaltenen l-substituierten Indol-2-carbonitrilderivate der allgemeinen Formel III können durch
Umsetzung mit einem Reduktionsmittel in die entsprechenden 2-Aminomethylindolderivate der allgemeinen
Formel III umgewandelt werden. Diese Reduktion der Carbonitrilderivate kann beispielsweise durch elektroly- tische Reduktion, Reduktion mit Alkalimetallen in Alkoholen, katalytische Reduktion unter Verwendung von
Palladium-, Nickel- oder Platinsystemkatalysatoren, oder durch Reduktion unter Verwendung von Metallhydrid- komplexen, u. zw. Lithiumaluminiumhydrid, Diboran, Borhydrid und ihren Mischungen mit einer Säure wie
Aluminiumchlorid, Eisenchlorid, Bortrifluorid, Chlorwasserstoff u. ähnl., durchgeführt werden.
Besonders be- vorzugte Reduktionsmittel sind Lithiumaluminiumhydrid oder z. B. die Mischung von Lithiumaluminiumhydrid und Aluminiumchlorid von Natriumborhydrid und Aluminiumchlorid, von Natriumborhydrid und Bortrifluorid od. ähnl., da diese Mischungen sehr selektiv und einfach zu handhaben sind.
Die oben erwähnten, neuen 2-Aminomethylindolderivate der allgemeinen Formel II bilden mit Mineral - säuren und organischen Säuren, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methan- sulfonsäure, Äthansulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure,
Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure,
Mandelsäure und Pikrinsäure, Salze.
Die folgenden l-Hydroxyalkyl-2-aminomethylindolderivate und ihre Säureadditionssalze können darge- stellt werden.
1- (ss-Hydroxyäthyl)-2-aminomethyl-3-phenylindol
1- (ss-Hydroxyäthyl)-2-aminomethyl-3-phenyl-5-chlorindol
1- (ss-Hydroxyäthyl)-2-aminomethyl-3-phenyl-5-nitroindol
1- (ss-Hydroxyäthyl)-2-aminomethyl-3-phenyl-5-trifluormethylindol
1- (ss-Hydroxyäthyl)-2-aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-indol
EMI4.2
(o-fluorphenyl)-5-chlorindol1- (ss-Hydroxyäthyl)-2-aminomethyl-3- (o-chlorphenyl)-5-chlorindol 1- (ss-Hydroxyäthyl)-2-aminomethyl-3-(p-chlorphenyl)-5-chlorindol 1- (ss-Hydroxyäthyl)-2-aminomethyl-3-(p-bromphenyl)-5-chlorindol
<Desc/Clms Page number 5>
1- (α
-Hydroxyäthyl)-2-aminomethyl-3-phenyl-5-chlorindol 1- (ss-Hydroxyäthyl)-2-aminomethyl-3- (o-bromphenyl)-5-chlorindol
EMI5.1
Diese Erfindung wird in den folgenden Beispielen bevorzugter Arbeitsweisen, welche zum Zweck der Illustration gegeben werden und nicht als Begrenzung des Bereiches der Erfindung gedacht sind, näher beschrieben.
Beispiel l : Durch eine Lösung von 1, 2 g 1-(ss-Hydroxyäthyl)-2-aminomethyl-3-(o-fluorphenyl)-5chlorindol-hydrochlorid in 40 ml Essigsäure wird unter Rühren 40 min lang bei 15 bis 190C Ozon hindurchgeleitet. Dann wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen, mit wässerigem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es bleibt ein öliger Rückstand zurück, welcher in Äther gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther behandelt wird. Man erhält l- -Hydroxyäthyl)-5-
EMI5.2
3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on-hydrochlorid.(unter Zersetzung).
Das so erhaltene Hydrochlorid wird in Wasser gelöst, mit wässerigem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Chloroforms erhält man die freie Base als öliges Produkt, welches anschliessend durch Zugabe von Äthanol auskristallisiert. Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthanol und Isopropyläther ergibt farblose Prismen vom Schmelzpunkt 114 bis 116 C.
Beispiel 2: Mit Hilfe der gleichen Arbeitsvorschrift wie in Beispiel l, jedoch unter Verwendung von 1- (ss-Hydroxyäthyl)-2-aminomethyl-3-phenyl-5-nitroindol anStelle von 1- (ss-Hydroxyäthyl)-2-aminomethyl-
EMI5.3
Schmelzpunkt 235 bis 236 C.
Beispiel 3 : Mit Hilfe der gleichen Arbeitsvorschrift wie in Beispiel l, jedoch unter Verwendung von
EMI5.4
Auf die gleiche Art wurden die folgenden Verbindungen dargestellt.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- 1- (ss-Hydroxyäthyl)-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, Fp = 115 bis 116 C 1- (ss-Hydroxyäthyl)-5-(o-tolyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, Nujol -1 -1 viscosesOl, z/= 3250cm (-OH), = 1685 cm ( > N-CO max EMI5.5 (y-Hydroxypropyl)-5-phenyl-7-chlor-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on,PATENTANSPRÜCHE : 1.Verfahren zur Herstellung von I-Hydroxyalkylbenzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 in welcher Rl und R2 jeweils Wasserstoff, Halogen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen, Trifluormethylgruppen oder Nitrogruppen und A eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeu- ten, sowie von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass ein 2-Aminomethylindol- derivat der allgemeinen Formel EMI6.2 in welcher R,R und A wie oben definiert sind, oder ein Salz hievon, mit einem Oxydationsmittel zu einem 1-Hydroxyalkylbenzodiazepinderivat umgesetzt wird,welches anschliessend gewünschtenfalls mit einer Säure in das entsprechende Säureadditionssalz übergeführt wird, EMI6.3 dass als Oxydationsmittel Ozon,serstoffperoxyd, Perameisensäure, Peressigsäure, Perbenzoesäure, Chromsäure, Natriumperjodat, Kaliumpermanganat oder Mangandioxyd verwendet werden.3. Verfahren nach Anspruch l oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die UmsetzunginGegen- wart eines inerten Lösungsmittels oder eines Gemisches inerter Lösungsmittel durchgeführt wird.4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das 2-Aminomethylindolderivat bei Raumtemperatur und in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder einer inerten Lösungsmittelmischung mit einer zumindest stöchiometrischen Menge vonChromsäure oder Ozon zum l-Hydroxy- alkylbenzodiazepinderivat umgesetzt wird.
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