<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von 1-Aminoalkyl-benzodiazepinen und von Salzen hievon
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen der allgemeinen Formel
EMI1.1
in welcher A eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 1 bis 5 C-Atomen, R Wasserstoff, ein Halogenatom, die Nitrogruppe, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Methylthio- oder ha- logensubstituierte Alkylgruppe.
R Wasserstoff, ein Halogenatom, die Nitrogruppe, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder halogensubstituierte Alkylgruppe, R3 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Alkenyloxyalkylgruppe, und R4 eine niedere Alkylgruppe, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Alkenyloxyalkylgruppe bedeuten und R und R4 gegebenenfalls zu einer das benachbarte Stickstoffatom umfassenden 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Gruppe, welche gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom und/oder eine Alkyl- oder Alkoxyalkylgruppe enthält, zusammentreten können, und von Salzen hievon.
In der obigen allgemeinen Formel I kommen als Halogenatome Chlor-, Brom-, Jod- und Fluoratome, als Alkylgruppen geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen, als niedere Alkylgruppen die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-und tert.-Butylgruppe, als niedere Alkoxygruppe die Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy- und tert,Butoxygruppe und als halogensubstituierte Alkylgruppe vorzugsweise die Trifluormethylgruppe in Frage.
Beispiele für 1 bis 5 C-Atome aufweisende Alkylengruppen A sind die Methylen-, Äthylen-, 1-Methyl-äthylen-, 2-Methyl-äthylen-, Trimethylen-, 2-Methyl-trimethylen-, 2-Methyl-trimethylen und 2-Äthyl-trimethylengruppe. Falls R und R4 mit dem benachbarten Stickstoffatom zu einer heterocyclischen Gruppe zusammentreten, so
<Desc/Clms Page number 2>
kann hiebei die Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe oder eine substituierte Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe entstehen.
Solche heterocyclische Gruppen sind vorteilhafterweise die Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino- oder Morpholinogruppe oder eine Alkyl-piperazino-, Alkyl- oxyalkyl-piperazino- oder Alkyloxyalkyl-piperidinogruppe, Falls Rg und R4 für sich allein stehen, also keine heterocyclische Gruppe bilden, kommen als Alkylgruppen die Methyl-oder Äthylgruppe, als Hydroxyalkylgruppe die Hydroxyäthylgruppe, als Alkoxyalkylgruppe die Äthoxyäthylgruppe bzw. als Alkenyloxyalkylgruppe die Vinyloxyäthylgruppe vorzugsweise in Frage.
Benzodiazepine der allgemeinen Formel I werden gemäss der Erfindung dadurch hergestellt, dass ein 2-Aminomethylindol der allgemeinen Formel
EMI2.1
in welcher A, R R, Rg und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder ein Salz hievon, mit einem Oxydationsmittel umgesetzt wird. l-substituierte Benzodiazepine der allgemeinen Formel I sind stark wirksame Beruhigungsmittel, Muskelrelaxantia, Antispasmodika und Hypnotika und damit von besonderem Wert für die Medizin.
Es sind bereits einige Verfahren zur Herstellung solcher Benzodiazepine beschrieben worden. Beispielsweise können l-substituierte Benzodiazepine durch Alkylieren von in 1-Stellung unsubstituierten
EMI2.2
2-onen mitHalogenalkylhalogeniden wie l-Brom-3-chlor-propan und anschliessende Umsetzung der er- haltenenl-Halogenalkyl-verbindungmiteinemAmin hergestellt werden (L. H. Sternbach et al, J. Med.
Chem., S. 815, [1965]).
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können nun Benzodiazepine der allgemeinen Formel I im Gegensatz zu den bisher bekannten Verfahren mit hoher Ausbeute und hoher Reinheit im Rahmen einer glatt verlaufenden Umsetzung auf wirtschaftliche Weise hergestellt werden. Die im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens ablaufende Erweiterung eines 5gliedrigen heterocyclischen Ringes zu einem 7gliedrigen heterocyclischen Ring wurde in der Literatur bisher weder beschrieben noch durch die Literatur nahegelegt.
Die im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens als Ausgangsstoffe verwendeten 2-Aminomethylindole der allgemeinen Formel II können aus Indol-2-carbonitrilen der allgemeinen Formel
EMI2.3
<Desc/Clms Page number 3>
in welcher A, R1, R2, R3 und r4 die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder aus Indol-2-carboxamiden der allgemeinen Formel
EMI3.1
in welcher A, R,R, Rg und R4 ebenfalls die oben angegebene Bedeutung besitzen, in einfacher Weise hergestellt werden. Sowohl Indol-2-carbonitrile der allgemeinen Formel III als auch Indol-2-carbox- amide der allgemeinen Formel IV stellen neue Verbindungen dar.
Indol-2-carbonitrile der allgemeinen Formel III können in einfacher Weise und mit hoher Ausbeute entweder durch Dehydratisieren von Indol-2-carboxamiden der allgemeinen Formel IV oder durch Kondensation von N-unsubstituierten Indol-2-carbonitrilen der allgemeinen Formel
EMI3.2
in welcher Rl und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit reaktionsfähigen Estern von Aminoalkoholen der allgemeinen Formel
EMI3.3
in welcher A, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt werden.
Indol-2-carboxamide der allgemeinen Formel IV können durch N-Alkylierung von Indol-2-carboxamiden der allgemeinen Formel
EMI3.4
in welcher Rl und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit reaktionsfähigen Estern von Aminoalkoholen der oben angegebenen allgemeinen Formel VI hergestellt werden.
Indo1-2-carbonitrile der allgemeinen Formel V sind ebenfalls neue Verbindungen, die durch Dehydratisieren von Indol-2-carboxamiden der allgemeinen Formel VII hergestellt werden können.
<Desc/Clms Page number 4>
Die zu den Benzodiazepinen der allgemeinen Formel I führenden Umsetzungen können durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht werden.
EMI4.1
<Desc/Clms Page number 5>
Die im obigen Reaktionsschema aufscheinenden Indol-2-carboxamide der allgemeinen Formel VII können durch Umsetzung entsprechender Carbonsäuren oder reaktionsfähiger Derivate hievon mit Ammoniak hergestellt werden. Die Indol-2-carbonsäuren können ihrerseits durch Cyclisieren von Phenylhydrazonen der allgemeinen Formel
EMI5.1
in welcher Rl und R die oben angegebene Bedeutung besitzen und Reine Alkylgruppe mit 1 bis 4 G-Ato- men oder eine Benzylgruppe ist, hergestellt werden. Diese Phenylhydrazone können ihrerseits wieder entweder durch Umsetzung entsprechend substituierter Phenylbrenztraubensäuren und entsprechend substituierter Phenylhydrazine bzw.
Salzen hievon, oder durch Umsetzung von ss-Keto-carbonsäureestern der allgemeinen Formel
EMI5.2
in welcher R'eine Alkylgruppe mit 1 bis 4-C-Atomen ist und RundR wie oben definiert sind, mit einem Benzoldiazoniumsalz der allgemeinen Formel
EMI5.3
in welcher Z ein Halogenatom ist und Rl wie oben definiert ist, hergestellt werden.
Alle der erwähnten Verfahrensschritte verlaufen glatt und liefern die gewünschten Verbindungen mit hoher Ausbeute, was für die Praxis von besonderem Vorteil ist.
Bei Herstellung von Salzen von Benzodiazepinen der allgemeinen Formel I werden diese mit einer Mineralsäure, beispielsweise Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit einer organischen Säure, beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure oder Essigsäure, umgesetzt.
Im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens können beliebige Oxydationsmittel verwendet werden. Vorzugsweise werden als Oxydationsmittel Ozon, Wasserstoffsuperoxyd, Persäuren (beispielsweise Perameisensäure, Peressigsäure oder Perbenzoesäure), Chromsäure, Kaliumpermanganat oder Braunstein (MnOp verwendet. Die Arbeitstemperatur liegt vorzugsweise bei Raumtemperatur, jedoch kann die Arbeitstemperatur zwecks Beeinflussung der Umsetzung auch höher oder niedriger gewählt werden. Als Oxydationsmittel wird insbesondere Chromsäure (CrO ) oder Ozon verwendet. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels vorgenommen, wobei das Lösungsmittel in Abhängigkeit vom verwendeten Oxydationsmittel gewählt wird.
Als Lösungsmittel können beispielsweise Wasser, Ace-
EMI5.4
hängigkeit vom Oxydationsmittel gewählt.
Wenn als Oxydationsmittel Chromsäure verwendet oder in Anwesenheit von Essigsäure gearbeitet
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
EMI6.2
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
erläutert, was entsprechend dem obigen Reaktionsschema auf zweierlei Weise aus Indol-2-carboxamiden der allgemeinen Formel VII geschehen kann.
EMI7.2
fähigen Ester eines Aminoalkohols der allgemeinen Formel VI umgesetzt wird, worauf das erhaltene, nunmehr in 1-Stellung substituierte Indol-2-carbonitril reduziert wird.
Gemäss der andern Arbeitsweise wird zunächst ebenfalls durch Umsetzung eines Carboxamids der allgemeinen Formel VII mit einem reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel VI ein in l-Stellung substituiertes Carboxamid hergestellt, das aber dann direkt zum gewünschten 2-Aminomethyl-indol reduziert wird.
Die zuerst genannte Arbeitsweise kann dahingehend modifiziert werden, dass Indol-2-carboxamide der allgemeinen Formel VII zuerst alkyliert und dann die erhaltenen Zwischenprodukte dehydratisiert werden.
Im Rahmen der oben an erster Stelle genannten Arbeitsweise können Indol-2-carboxamide der allgemeinen Formel VII gemäss dem Reaktionsschema
EMI7.3
mit hohen Ausbeuten in Indol-2-carbonitrile der allgemeinen Formel V übergeführt werden. Hiebeiwird in der Regel ein Indol-2-carboxamid der allgemeinen Formel VII in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, beispielsweise Halogen-Phosphor- Verbindungen wie Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid, oder Säurechloriden wiep-Toluolsulfonsäurechlorid, Methylsulfonylchlorid, Acetylchlorid, Thionylchlorid, Benzoylchlorid oder Carbobenzoxychlorid, erhitzt, wobei gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels gearbeitet wird.
EMI7.4
:3-Phenyl-S-methoxy-indol-2-carbonitril.
So hergestellte Indol-2-carbonitrile der allgemeinen Formel V werden gemäss dem Reaktionsschema
EMI7.5
<Desc/Clms Page number 8>
mit reaktionsfähigen Estern von Aminoalkoholen der allgemeinen Formel VI in l-Stellung alkyliert.
Als reaktionsfähige Ester kommen hiebei die Ester mit Halogenwasserstoffsäuren oder Sulfonsäuren in Frage. Als Halogenide sind beispielsweise die Chloride, Jodide oder Bromide brauchbar, während brauchbare Sulfonsäureester unter anderem solche der Methylsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und ss-NaphthaIinsulfonsäure sind.
Bei Durchführung dieser Kondensation wird zunächst aus Indol-2-carbonitrilen der allgemeinen Formel V mittels eines geeigneten Kondensationsmittels ein Metallsalz hergestellt, das mit dem gewünsch- ten reaktionsfähigen Ester eines Aminoalkohols der allgemeinen Formel VI zum gewünschten, in 1-Stel- lung substituierten Indol-2-carbonitril der allgemeinen Formel III umgesetzt wird.
Bei dieser Arbeitsweise brauchbare Kondensationsmittel sind beispielsweise Alkalimetalle, Erdalkalimetalle, Alkalimetallhydride, Erdalkalimetallhydride, Alkalimetallhydroxyde, Erdalkalimetallhydroxyde, Alkalimetallamide, Erdalkalimetallamide, Alkalimetallalkoxyde, Erdalkalimetallalkoxyde, Alkalimetallalkyle und Erdalkalimetallalkyle und schliesslich auch Alkalimetallaryle. Besonders brauchbar sind als KondensationsmittelNatrium-, Kalium-, Lithiumhydrid, Natrium, Kalium, Lithium, Natriumamid, Kaliumamid, Lithiumamid, Butyllithium, Phenylnatrium und Phenyllithium. Die Umsetzung kann in Lösungsmitteln, beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dioxan, flw. sigem Ammoniak od. dgl., vorgenommen werden.
In der angegebenen Weise wurden unter anderem folgende, in l-Stellung substituierte Indol-2 - car- bonitrile hergestellt :
EMI8.1
salze mit Mineralsäuren, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure oder ss-Hydroxyäthansulfonsäure, oder organischen Säuren, beispielsweise Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure oder Pikrinsäure, übergeführt werden.
Die N-substituierten Indol-2-carbonitrile der allgemeinen Formel III können auch durch Kondensation von Indol-2-carboxamiden der allgemeinen Formel VII mit reaktionsfähigen Estern und Aminoalkoholen der allgemeinen Formel VI und anschliessendes Dehydratisieren der erhaltenen, in l-Stellung substituierten Indol-2-carboxamide der allgemeinen Formel IV entsprechend dem folgenden Reaktionsschema
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
EMI9.2
<Desc/Clms Page number 10>
Säuren wie Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure oder Pikrinsäure hergestellt werden.
Wenn die so hergestellten in 1-Stellung substituierten Carbonitrile der allgemeinen Formel III reduziert werden, werden im Rahmen einer dem Reaktionsschema
EMI10.1
entsprechenden glatt verlaufenden Umsetzung entsprechende in 1-Stellung substituierte 2-Aminomethylindole der allgemeinen Formel 11 erhalten.
Bei Herstellung von 2-Aminomethyl-indolen der allgemeinen Formel II aus in 1-Stellung substitu ierten Indol-2-carbonitrilen der allgemeinen Formel III wird in der Regel in der für die Reduktion von Nitrilen zu Aminen üblichen Weise vorgegangen. Die Reduktion der Carbonitrile kann also beispielsweise elektrolytisch, mittels Alkalimetallen in Alkoholen, katalytisch an Palladium-, Nickel- oder Platinkatalysatoren, mittels Chromoacetat und Alkali oder mittels Metallhydridkomplexen wie Lithium- aluminiumhydrid, Borhydrid und Gemischen derselben mit sauer reagierenden Stoffen wie Aluminiumchlorid, Ferrichlorid, Bortrifluorid, Chlorwasserstoff od. dgl., vorgenommen werden.
Insbesondere kann die Reduktion mittels Lithiumaluminiumhydrid oder Mischungen desselben mit Aluminiumchlorid, Mischungen von N atriumborhydrid und Aluminiumchlorid, Mischungen von Natriumborhydrid undBortri- fluorid u. dgl. Mischungen vorgenommen werden, da diese ein einfaches Arbeiten ermöglichen und ausreichend selektiv wirken.
In der angegebenen Weise wurden unter anderem folgende im Indolrest N -substituierte 2-Amino- methyl-indole hergestellt :
EMI10.2
<Desc/Clms Page number 11>
EMI11.1
Die oben erwähnten neuen Verbindungen der allgemeinen Formel II können auch in Form ihrer Salze mit Mineralsäuren, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure oder ss-Hydroxyäthansulfonsäure, oder mit organischen Säuren, bei- spielsweise Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure oder Pikrinsäure, hergestellt werden.
Alternativ können in l-Stellung substituierte 2-Aminomethyl-indole der allgemeinen Formel II gemäss dem Reaktionsschema
EMI11.2
durch Reduktion von in l-Stellung substituierten Indol-2-carboxamiden hergestellt werden. Die obige Reduktion kann in der für die Reduktion von Carboxamiden zu Aminomethylverbindungen üblichen Weise vorgenommen werden. Die Reduktion kann also elektrolytisch, katalytisch oder mittels Metallhydridkomplexen, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Borhydrid und Gemischen derselben mit Aluminiumchlorid, Ferrichlorid, Bortrifluorid, Chlorwasserstoff od. dgl., vorgenommen werden.
Als Reduktionsmittel werden vorzugsweise Metallhydridkomplexe, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid oder Gemische solcher Komplexe mit Halogeniden wie ein Gemisch aus Lithiumaluminiumhydrid und Aluminiumchlorid, Natriumborhydrid und Aluminiumchlorid, Natriumborhydrid u. dgl., wegen ihrere Selektivität und leichter Einsetzbarkeit verwendet.
Die Erfindung wird im folgenden an Hand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Beispiel 1 :
Stufe A
Zu einer Lösung von 15 g 5-Chlor-3-(o-flurophenyl)-indol-2-carboxyamid in 150 ml Dimethylformamid und 150 ml Toluol wurden 2,49 g 61, zien Natriumhydrids gegeben, worauf das Gemisch zunächst 1 h bei Raumtemperatur und dann 1 h bei 500C gerührt wurde. Anschliessend wurden dem Gemisch 8,55 g ss-Diäthylamino-äthylchlorid zugesetzt, worauf das Gemisch 3 h auf Rückfluss erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch unter Rühren mit 400 ml Wasser versetzt, worauf die organische Schicht abgetrennt und die wässerige Phase mit Äther extrahiert wurde.
Der erhaltene Extrakt wurde mit der organischen Schicht vereinigt, worauf das Ganze über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem öligen Rückstand eingeengt wurde, der bei Behandlung mit Isopropanol kristallisierte und 15, 7g 1-(2'-Diäthylaminoäthyl)-3-(o-flurophenyl)-5-chlor-indol-2-carboxamid vom Fp. = 120,5 bis 123, 50C lieferte. Durch Umkristallisieren aus Isopropanol wurden 15, 4 g dieser Verbindung mit Fp. 123 bis 124, 50C erhalten. Beim weiteren Umkristallisieren aus dem gleichen Lösungsmittel wurde eine analysenreine Probe mit Fp. = 126 bis 1280C erhalten.
Analyse :
Berechnet für C H ON CIF : 10, 83% N Gefunden : 10, 63% N
<Desc/Clms Page number 12>
EMI12.1
Stufe B :
Zu einer Suspension von 4, 42 g Lithiumaluminiumhydrid in 230 ml trockenem Äther wurden 15 g 1- (2'-Diäthylaminoäthyl)-3-(o-flurophenyl0-5-chlor-indol-2-carboxamid gegeben, worauf das Gemisch 4 h auf Rückfluss erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen des Gemisches wurden dem Gemisch unter Kühlen tropfenweise 40 ml Wasser unter gleichzeitigem Rühren zugesetzt. Die hiebei entstandene Ätherschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft, womit 13, 4 g l- (2'-Diäthy laminoäthyl)- 2-aminomethyl-3- (0-fluorphenyl) -5-chlor-indol in Form eines Öls erhalten wurden.
Das erhaltene Öl wurde in Äthanol gelöst, worauf die Lösung unter Kühlen mit äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt wurde. Der hiebei entstandene Niederschlag wurde abfiltriert mit kaltem Äthanol
EMI12.2
wurde eine analysenreine Probe vom Fp. = 250 bis 2530C erhalten.
Analyse :
EMI12.3
indol. Dihydrochlorid in 80 ml Eisessig wurde unter Rühren und Kühlen tropfenweise eine Lösung von 9 g Chromsäure in 7 ml Wasser gegeben, worauf das Gemisch bei Raumtemperatur 16 h gerührt und anschliessend unter Rühren und Kühlen bei einer Temperatur von 10 bis 200C mit einem Gemisch aus 200 ml 28% igem wässerigem Ammoniak, 160 ml Wasser und 150 ml Methylenchlorid versetzt wurde.
Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert.
Die erhaltenen Extrakte wurden nun mit 150 ml 10% iger Salzsäure extrahiert, worauf der erhaltene Extrakt mit Ammoniakwasser extrahiert wurde und der ammoniakalische Extrakt mit Chloroform extrahiert wurde. Der zuletzt erhaltene Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann vom Lösungsmittel befreit. Der ölige Rückstand wurde in 100 ml Äthylacetat aufgenommen, worauf die Lösung mit 6 g Silikagel behandelt und filtriert wurde. Das erhaltene Filtrat wurde mit äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt und sodann vom Lösungsmittel befreit.
Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Isopro-
EMI12.4
(2'-Diäthylaminoäthyl)-5- (o-fluorphenyl)-7-chlor-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzo-hergestellt :
Zu einer Lösung von 150 ml Acetessigsäureäthylester in 400 ml trockenem Benzol wurden 33 g Calciumoxyd in kleinen Anteilen gegeben, worauf das Gemisch mehrere Stunden auf Rückfluss erhitzt wurde. Der nach dem Kühlen entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Benzol gewaschen und getrocknet und stellte Äthyl-caicioacetoacetat vom Fp. = 220 bis 221 C dar.
EMI12.5
mittel unter vermindertem Druck abdestilliert und dem erhaltenen Rückstand dann 150 ml äthanolische Salzsäure zugegeben wurden.
Das Gemisch wurde sodann bei Raumtemperatur gerührt um nicht umgesetztes Salz zu zersetzen, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde und zum erhaltenen Rückstand 200 ml Wasser gegeben wurden. Es trennte sich hiebei eine ölige Substanz ab, die in Äther aufgenommen wurde. Die erhaltene ätherische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann zu einem Rückstand eingeengt, der im Vakuum destilliert wurde. Es wurden so mit 90, 80/0igerAusbeute 99, 4 g o-Fluorbenzyl-acetessigsäureäthylester, Kp. = 164 bis 167 C/ 23 mm Hg, erhalten.
Analyse :
EMI12.6
<Desc/Clms Page number 13>
Zu einer eiskalten Lösung von 99, 4 g o-Fluorbenzyl-acetessigsäureäthylester in 420 ml Äthanolwur- den unter Kühlen tropfenweise 150 ml einer 50% igen wässerigen Kaliumhydroxydlösung und dann 80 ml Eiswasser gegeben, worauf dem erhaltenen Gemisch bei einer Temperatur unter 50C tropfenweise eine
EMI13.1
Zu einer Lösung von 100 ml konz. Schwefelsäure in 900 ml Isopropanol wurden 526, 5 g cx- (o-Fluol'- benzyl)- α-(p-chlorphenyl-azo) -acetessigsäureäthylester gegeben, worauf das Gemisch unter Rühren 4 h auf Rückfluss erhitzt wurde.
Das Reaktionsgemisch wurde sodann gekühlt, wobei ein Niederschlag entstand, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet wurde. Es wurden so 336 g 3-(o-Flurophenyl)-5-chlor-indol-2-carbonsäureäthylester, Fp.-=180 bis 186 C. erhalten. Durch Umkristallisieren aus Äthanol wurde eine analysenreine Probe von Fp. = 188 bis 1890C hergestellt.
Analyse :
Berechnet für C 17 H 13 CIFNO2 : 64, 25% C 4,09go H 4, 41% N 11, 18% Cl
Gefunden : 64, 28% C 3, 92% H 4, 04% N 11, 32% Cl
EMI13.2
Zu einer Lösung von 19 g Kaliumhydroxyd in 350 ml Methanol wurden 45,9 g 3- (0-Fluorphenyl) - 5-chlor-indol-2-carbonsäure-äthylester gegeben, worauf das Gemisch 5 h auf Rückfluss erhitzt und anschliessend durch Destillation bei verringertem Druck vom Lösungsmittel befreit wurde. Der erhaltene Rückstand wurde mit 400 ml Wasser aufgenommen, worauf die erhaltene Lösung mit Aktivkohle behandelt und sodann mit konz. Salzsäure angesäuert wurde. Es wurden so 40, 1 g 3- (o-Fluorphenyl)-5-chlor- indol-2-carbonsäure vom Fp. = 250 bis 252 C (Zers. ) erhalten.
Eine analysenreine Probe wurde durch Umkristallisieren aus Benzol mit Fp. = 254 bis 2550C (Zers. ) erhalten.
EMI13.3
wurde 2 h auf Rückfluss erhitzt, worauf nach abgeschlossener Umsetzung überschüssiges Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert wurde und dann in eine Lösung des erhaltenen Rückstandes in 200 ml trockenem Toluol gasförmiger Ammoniak unter Rühren und Eiskühlung eingeleitet wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden so mit 97, 2% iger Ausbeute 14 g 3- (o-Fluorphenyl)-5-chlor-indol-2-carboxamid, Fp. = 213 bis 216 C, erhalten. Durch Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran-Benzol wurde eine analysenreine Probe mit Fp. = 227 bis 2280C erhalten.
Analyse :
Berechnet für CJ5 H CIFN 0 : 9, 71% N 12, 31% Cl
Gefunden : 9, 84% N 12, 23% Cl
EMI13.4
Beispiel 2 : In eine Lösung von 50 g 1-(2'-Diäthylaminoäthyl)-2-aminomethyl-3-(o-flurophe- nyl)-5-chlor-indol. Dihydrochlorid in 1000 ml Ameisensäure wurde bei 100C während 6 h ozonisierter Sauerstoff eingeleitet, worauf dem Reaktionsgemisch 500 g gebrochenes Eis und 750 ml Äther zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde sodann mit 1500 g 28% igemwässerigem Ammoniak.. neutralisiert, worauf die organische Phase abgetrennt und die wässerige Phase mit Äther extrahiert wurde.
Die erhaltenen Extrakte wurden miteinander vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, worauf der erhaltene Rückstand in Äthanol gelöst und die erhaltene Lösung mit äthanolischem Chlorwasserstoff
<Desc/Clms Page number 14>
versetzt wurde. Die so erhaltene Mischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, worauf der erhaltene Rückstand aus Isopropylalkohol umkristallisiert wurde. Es wurde so 1- (21-Diäthyl- aminoäthyl)-5- (o-fluorphenyl)-7-chlor-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-onJ3ihydrochlorid, Fp. = 2170 C (Zers.), erhalten. Das Infrarotspektrum dieser Substanz ist identisch mit dem der gemäss Beispiel 1 erhaltenen Substanz.
Beispiel 3 : Die Arbeitsweise gemäss Beispiel 2 wurde unter Verwendung von Essigsäure statt Ameisensäure wiederholt, womit 1-(2'-Diäthylaminoäthyl)-5-(o-flurophenyl)-7-chlor-1,3-dihydro- 2H-1, 4-benzodiazepin-2-on. Dihydrochlorid, Fp. = 216 bis 218 C (Zers.), erhalten wurde.
Beispiel 4 :
Stufe A
Beim Arbeiten gemäss Beispiel 1, Stufe A, wurde unter Verwendung von y-Dimethylamino-propylchlorid statt des ss-Diäthylamino-äthylchlorids 1-(3'-Dimethylaminopropyl)-3-(o-flurophenyl)-5-chlorindol-2-carboxamid in Form eines Öls erhalten.
Stufe B
Beim Arbeiten gemäss Beispiel 1, Stufe B, wurde unter Verwendung von 1- (31-Dimethylaminopro-
EMI14.1
5-chlor-indol in Form eines Öls erhalten.
Stufe C
Beim Arbeiten gemäss Beispiel 1, Stufe C, wurde unter Verwendung von l- (3'-Diäthylaminopropyl)-
EMI14.2
(o-fluorphenyl)-5-chlor-indol1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.Dihydrochlorid mit Fp. = 191 bis 198 C (Zers. ) erhalten.
Beispiel 5 :
Stufe A :
Ein Gemisch aus 3,5 g 3-(o-Flurophenyl)-5-chlor-indol-2-carbonitril, 40 ml Dimethylformamid, 0, 75 g Natriumhydrid und 50 ml Toluol wurde zunächst 1 h bei Raumtemperatur und dann 1 h bei 500C gerührt, worauf dem Gemisch nach dem Kühlen 2, 1 g ss-Diäthylamino-äthylchlorid zugesetzt und das Reaktionsgemisch 13 h auf Rückfluss erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde sodann gekühlt und in 200 ml Eiswasser gegossen, worauf die hiebei entstandene organische Phase abgetrennt und die wässern- ge Phase mit Äther extrahiert wurde. Die organische Phase und die Extrakte wurden miteinander vereinigt, worauf das Ganze überNatriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurden.
Der so erhaltene orangegelbe ölige Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, worauf über Silikagel chromatographiert wurde. Es wurden so4, 4g 1-(2'-Diäthylaminoäthyl)-3-(o-fluorphenyl)- 5-chlor-indol-2-carbonitril in Form eines gelben Öls erhalten. Dies wurde durch Dünnschichtchromatographie erhärtet, bei welcher sich die erhaltene Substanz als homogen erwies.
EMI14.3
Stufe B :
EMI14.4
<Desc/Clms Page number 15>
filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Es wurden so mit 98,7%figer Ausbeute 18, 7 g 3- (o-Fluorphenyl)-5-chlor-indol-2-carbonitril, Fp. = 185 bis 186 C, erhalten, dessen Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Benzol 187 bis 1880C betrug.
Analyse : Berechnet für C H CIFN : 66, 54% C 2, 96% H 10, 35% N
Gefunden : 66, 80% C 2, 80% H 10, 51% N
EMI15.1
maxBeispiel 6 : Nach der in Beispiel 5 angegebenen Arbeitsweise wurde bei Verwendung von y-Di- äthylamino-propylchlorid statt des ss-Dioäthylamino-äthylchlorids in Stufe A das 1- (31-Diäthylaminopro-
EMI15.2
(o-fluorphenyl)-7-chlor-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on. Dihydrochlorid,7-chlor-1,3-dihydro-2H-14,-benzodiazepin-2-on, Trihydrochlorid mit Fp. = 228 bis 2310C erhalten.
Beispiel 7 : Wenn beimArbeiten gemässBeispiel5 inStufeA statt des ss-Diäthylamino-äthylchlo- ridsy- (4'-Methyl-piperazino)-propylchlorid und in Stufe C statt des äthanolischen Chlorwasserstoffes eine Lösung von Maleinsäure in Methanol verwendet wurde, wurde 1-[3'-(4"-Methyl-piperazino)-pro- pyl]-5-(o-flurophenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2- on. Dimaleinat mit Fp. 185 bis
1870 C erhalten.
Wenn in ähnlicher Weise beim Arbeiten gemäss Beispiel 5 in Stufe A statt des B-Diäthylamino- äthylchloridsγ-[4'-(2"-ìthÄthoxy-äthyl)-piperazino]-propylchlroid und in Stufe C statt des äthanolischen
Chlorwasserstoffes eine Lösung von Maleinsäure in Methanol verwendet wurde, wurde 1-{3-[4"-(2""""-Äthoxy-äthyl)-piperazino]-propyl}-5- (o-flurophenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.
Trimaleinat mit Fp. = 128 bis 1310C erhalten.
Beispiel 8 : WennbeimArbeitengemässBeispiell das 3- (o-Fluorphenyl)-5-chlor-indol-2-carbox- amid durch 3-Phenyl-5-chlor-indol-2-carboxamid ersetzt wurde, wurde 1- (21-Diäthylaminoäthyl) - 5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H,-1,4-benzodiazepin-2-on, Fp.= 79 bis 81 C erhalten.
Das als Ausgangsstoff verwendete 3-Phenyl-5-chlor-indol-2-carboxamid wurde wie folgt hergestellt.
Ein Gemisch aus 131 g p-Chloranilin, 255 ml konz. Salzsäure und 250 ml Wasser wurde zunächst erwärmt und dann unter OOC gekühlt und dann tropfenweise unter Rühren bei einer Temperatur unter 100C mit 222 g einer 32, 3%0gen wässerigen Lösung von Natriumnitrit versetzt, worauf noch 115 g Natriumacetat zugegeben wurden. Dem nunmehr vorliegenden Gemisch wurde eine eiskalte Mischung aus 220 g α-Benzyl-acetessigsäureäthylester. 1000 ml Methanol und 200 g wasserfreien Kaliumacetats bei einer Temperatur unter 100C und unter Rühren zugesetzt.
Nach abgeschlossener Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 2 h bei einer Temperatur unter 100C gerührt, wobei ein Niederschlag entstand, der abfiltriert, mit Wasser und dann mit Methanol gewaschen und schliesslich getrocknet wurde. Es wurden so 343 g α-Benzyl-α-(p-chlorphenyl-azo)-acetessigsäure- äthylester erhalten, der durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt einen Schmelzpunkt von 61 bis 62, 50C besass.
EMI15.3
äthylesters in 500 ml Isopropanol wurden tropfenweise 50 ml konz. Schwefelsäure gegeben, worauf das erhaltene Gemisch 2, 5 h auf Rückfluss erhitzt und dann gekühlt wurde.
Es entstand hiebei ein Niederschlag, der abfiltriert, mit Isopropanol und dann reichlich mit Wasser gewaschen und schliesslich ge- trocknet wurde.Es wurden so 114 g 3-Phenyl-5-chlor-indol-2-carbosnäureäthylester erhalten, der, durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt, einen Schmelzpunkt von 172 bis 172. 50C besass.
Analyse :
BerechnetfürC17H15O2NCl :67,89%C4,66%N11,79%Cl
Gefunden : 68, 10% C 4, 67% N 11, 71% Cl
Ein Gemisch aus 82 g 3-Phenyl-5-chlor-indol-2-carbonsäureäthylester und 1, 2 12, 71olger äthanolischer Kalilauge wurde 2 h auf Rückfluss erhitzt, worauf das Äthanol abdestilliert, der erhaltene Rück-
<Desc/Clms Page number 16>
stand in 300 ml Wasser gelöst und die erhaltene Lösung unter Kühlen mit Salzsäure angesäuert wurde, wobei ein Niederschlag entstand, der abfiltriert, mit Wasser gründlich gewaschen und dann getrocknet wurde. Es wurden so 72 g 3-Phenyl-5-chlor-indol-2-carbonsäure, Fp. = 227 bis 228oC, erhalten, deren Schmelzpunkt durch Umkristallisieren aus Benzol auf 2310C anstieg.
Ein Gemisch aus 60 g 3-Phenyl-5-chlor-indol-2-carbonsäure, 1, 2 1 wasserfreien Benzols und 150 g Thionylchlorid wurde 3 h auf Rückfluss erhitzt, worauf nach abgeschlossener Umsetzung das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde. Es wurden so mit nahezu quantitativer Ausbeute 64, 2 g 3-Phenyl-5-ch10r-indol-2-carbonsäurechlorid erhalten.
In eine Lösung von 64, 2 g 3-Phenyl-5-chlor-indol-2-carbonsäurechlorid in 1, 5 1 trockenem Äther wurde unter Eiskühlung gasförmiger Ammoniak eingeleitet, worauf das Gemisch zunächst 1 h stehen gelassen und dann eingeengt wurde, womit ein Niederschlag entstand, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Es wurden so 58 g 3-Phenyl-5-chlor-indol-2-carboxamid, Fp. = 217 bis 219 C, erhalten.
Ein Gemisch aus 9, 0 g 3-Phenyl-5-chlor-indol-2-carboxamid und 44, 5 g Phosphoroxychlorid wurde 15 min auf Rückfluss erhitzt und dann mittels Eis gekühlt. Das eiskalte Reaktionsgemisch wurde filtriert, worauf der Filterrückstand mit Eiswasser gewaschen und getrocknet wurde. Es wurden so 7 g 3-Phenyl-5-chlor-indol-2-carbonitril, Fp. =212 bis 214 C, erhalten. Das Filtrat wurde in Eiswasser gegossen, womit ein Niederschlag entstand, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Auf diese Weise wurden weitere 1, 1g 3-Phenyl-5-chlor-indol-2-carbonitril mit Fp. = 200 bis 200, 50C erhalten.
Beispiel 9 : Wenn in Stufe A des Beispiels 5 das 3- (o-Fluorphenyl) -5-chlor-indol-2-carbonitril durch 3-Phenyl-5-chlor-indol-2-carbonitril und das ss-Diäthylamino-äthylchlorid durch ss-Dimethylamino-äthylchlorid ersetzt wurde, wurde 1- (2'-Dimethylamino-äthjyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro- 2H-1, 4-benzodiazepin-2-on mit Fp. =96 bis 980C erhalten.
Wenn in ähnlicher Weise in Stufe A des Beispiel 5 das 3- (o-Fluorphenyl)-5-chlor-indol-2-carbont- tril durch 3-Phenyl-5-chlor-indol-2-carbonitril und das ss-Diäthylamino-äthylchlorid durch γ-Dimethyl- amino-propylchlorid ersetzt wurde, wurde 1- (3' -Dimethylamino-propyl) -5-phenyl-7-chlor-1, 3-dihy- dro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on mit Fp. 92 bis 940C erhalten. Wenn weiters in Stufe A des Beispiels 5
EMI16.1
-5-chlor-indol-2-carbonitril durch 3-Phenyl-5-chlor-indol-2-carbonitri !1- (2'-Dimethylamino-1'-methyl-äthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on mit Fp. = 134 bis 135 C erhalten.
Beispiel 10 : Wenn in Stufe A des Beispiels 5 das 3-(o-Fluorphenyl)-5-chlor-indol-2-carbonitril durch 3-Phenyl-5-chlor-indol-2-carbonitril und das ss-Diäthylamino-äthylchlorid durch ss-Pyrrolidino-äthylchlorid ersetzt wurde und weiters in Stufe C statt der äthanolischen Lösung von Chlorwasserstoff eine Lösung von Maleinsäure in Methanol verwendet wurde, wurde 1- (2'-Pyrrolidino-äthyl)-5-phe- nyl-7-chlor-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on. Maleinat Fp. 157 bis 1590C erhalten.
Wenn weiters in Stufe A des Beispiels 5 das3- (o-Fluorphenyl)-5-chlor-indol-2-carbonitril durch 3-Phenyl-5-chlor-indol-2-carbonitril und das ss-Diäthylamino-äthylchlorid durch ss-Piperidino-äthyl- chlorid ersetzt wurde und in Stufe C statt des äthanolischen Chlorwasserstoffes eine Lösung von Maleinsäure in Äthanol verwendet wurde, wurde 1- (2'-Piperidino-äthyl)-5-phenyl-87-chlor-1,3-dihydro-2H- 1, 4-benzodiazepin-2-on. Maleinat mit Fp. = 172 bis 1730C erhalten.
Wenn schliesslich in Stufe A des Beispiels 5 das 3-(o-Fluro-phenyl)-5-chlor-indol-2-carbonitril durch 3-Pheny1-5-chlor-indo1-2-carbonitri ! und das ss-Diäthylamino-äthyl-chlorid durch ss-Morpholino- äthylchlorid ersetzt wurde und in Stufe C statt des äthanolischen Chlorwasserstoffes eine Lösung von Maleinsäure in Äthanol verwendet wurde, wurde 1- *(2'-Morpholino-äthyl)-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro- 2H-1, 4-benzodiazepin-2-on. Maleinat mit Fp. = 156 bis 1570C erhalten.
Beispiel11 :ZueinerSuspensionvon10g1-(2'-Diäthylaminoäthyl)-3-(o-flurophenyl)-5-chlorindol-2-carboxamid in 20 ml Toluol wurden 7, 9 g Phosphoroxychlorid gegeben, worauf das Gemisch 3 h unter Rühren auf Rückfluss erhitzt und dann nach dem Kühlen in 20 ml Eiswasser gegossen wurde. Es entstand hiebei ein Niederschlag, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde und dessen Schmelzpunkt 155 bis 1700C betrug. Durch Umkristallisieren aus Isopropanol wurden farblose Prismen mit Fp. = 183 bis 1900C erhalten. 1, 5 g des so erhaltenen Produktes lieferten bei Behandlung mit methanolischem Ammoniak 1, 3 g 1-(2'-Diäthylamino-äthyl)-3-(o-flurophenyl)-5-chlor-indol-2-carbonoitril in Form eines Öls.
Die so hergestellte Substanz wurde durch Vergleich ihres Infrarotabsorptionsspektrums mit dem der
<Desc/Clms Page number 17>
gemäss Beispiel 5, Stufe A, erhaltenen Substanz identifiziert. Bei Reduktion dieser Substanz gemäss Beispiel 5,Stufe B und Oxydation des Reduktionsproduktes gemäss Beispiel 3 wurde l- (2'-Diäthylamino- äthyl)-5- (o-fluorphenyl)-7-chlor-l, 3-dihydro-ZH-l, 4-benzodiazepin-2-on. Dihydrochlorid mit Fp. = 216 bis 2180C erhalten.
Beispiel 12 : Zu einem Gemisch von 2, 8 g Natriumhydrid, 20 ml Dimethylformamidund20 ml Toluol wurden 13,7 g 3-(o-Chlorphenyl)-5-chlor-indol-2-carbonitril gegeben, womit eine exotherme Reaktion einsetzte. Das Reaktionsgemisch wurde sodann 30 min bei 50 bis 600C gerührt, dann mit 13, 6 g ss-Diäthylamino-äthylchlorid versetzt und 15 h auf Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen des nunmehr vorliegenden Gemisches wurde es in 300 ml Wasser gegossen, worauf mit Benzol extrahiert wurde. Der Extrakt wurde getrocknet und anschliessend unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, womit 21, 3 g 3-(o-Chlorphenyl)-5-chlor-1-(2'-diäthylamino-äthyl)-indol-2-carbonitril in Form eines Öls erhalten wurden, das in 30 ml trockenem Äther gelöst wurde.
Die erhaltene Lösung wurde tropfenweise einer Suspension von 7, 2 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml trockenem Äther bei einer Temperatur unter 50C zugesetzt, worauf das Gemisch 5 h auf Rückfluss erhitzt wurde. Anschliessend wurde das Gemisch gekühlt und unter Eiskühlung tropfenweise mit 40 ml Wasser versetzt, worauf zunächst 1 h bei Raumtemperatur und dann 1 h bei 300C gerührt wurde. Nach dem Absetzen wurde die organische Phase abdekantiert und die wässerige Phase mit Äther extrahiert. Nach dem Vereinigen von organischer Phase und Extrakten wurde das Ganze getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Es wurden so 20, 4 g 1- (21-Di- äthylamino-äthyl)-2-aminomethyl-3- (o-chlorphenyl)-5-chlor-indol in Form eines Öls erhalten, das in 20 ml Äthanol gelöst wurde.
Die erhaltene Lösung wurde mit äthanolischem Chlorwasserstoff (14 g Chlorwasserstoff in 30 ml Äthanol) behandelt und lieferte 21,1 g 1- (2'-Diäthylamino-äthyl)-2-aminomet 3-(o-chlorphenyl)-5-chlor-indol.Dihydrochlorid, das beim Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol 19, 1 g dieser Substanz mit Fp. = 235 bis 235, 50C (Zers. ) lieferte.
Analyse :
Berechnet für C Hzs N 3Clz. 2HCI : 30, 61% Cl Gefunden : 30, 43% Cl
Das so hergestellte 1- (2'-Diäthylamino-äthyl)-2-aminomethyl-3-(o-chlorphenyl)-5-chlor- indol.
Dihydrochlorid wurde in der in Beispiel 2 beschriebenen Weise in Essigsäure mittels ozonisierten Sauer-
EMI17.1
(2'-Diäthylamino-äthyl)-5- (o-chlorphenyl)-7-chlor-1, 3-dihydro-2H1, 4-benzodiazepin-2-on mit Fp. = 68 bis 700C.
Das in diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwendete 3- (o-Chlorphenyl)-5-chlor-indol-2-carbonitril wurde wie folgt hergestellt.
Zu einem Gemisch aus 97, 5 g Acetessigs ure thylester, 17, 3 g Natrium und 370 ml absolutem Äthanol wurden unter Rückfluss 133 g o-Chlor-benzylchlorid gegeben, worauf das Reaktionsgemisch unter Rühren weitere 10 h auf Rückfluss erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde sodann gekühlt und filtriert. Durch Einengen des Filtrats unter vermindertem Druck wurden 138 g o :- (o-Chlorbenzyl)-acet- essigsäureäthylester mit Kp. = 130 bis 1400C/0, 35 mm Hg erhalten.
Weiters wurde eine Diazoniumsalzlösung aus 25,6 gp-Chloranilin, 64 ml konz. Salzsäure und 90 ml Wasser (dieses Gemisch wurde durch Erwärmen zunächst in eine Lösung übergeführt und dann auf 0% : gekühlt) und Zugabe einer Lösung von 13,9 g Natriumnitrit in 29,6 ml Wasser unter Rühren bei einer Temperatur unter 50C zur Mischung der zuerst genannten Stoffe und Abpuffem des Reaktionsgemisches mittels 23, 4 g Natriumacetat hergestellt.
Die erhaltene Diazoniumsalzlösung wurde tropfenweise einem eiskalten Gemisch von 50, 9 g a- (o-Chlorbenzyl)-acetessigsäureäthylester, 200 ml Methanol und 39, 2 g wasserfreien Kaliumacetats mit einer Temperatur von weniger als OOC zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde sodann 3 h bei einer Temperatur unter 50C gerührt und dann mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einer öligen Substanz eingeengt, die in 240 ml Äthanol gelöst wurde. In die erhaltene Lösung wurde 20 min gasförmiger Chlorwasserstoff eingeleitet, worauf das Gemisch 2 h bei 50 bis 600C gerührt, dann auf OOC gekühlt und bei dieser Temperatur übernachtstehen gelassen wurde.
Der hiebei entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, zunächst mit kaltem Äthanol und dann mitWasser gewaschen und schliesslich getrocknet. Es wurden so 40g3- (o-Chlorphenyl)-5-chlor- indol-2-carbonsäureäthylester mit Fp. = 195 bis 1960C erhalten, aus welchem durch Umkristallisieren aus Äthanol eine analysenreine Probe mit Fp. = 196 bis 196, 50C erhalten wurde.
<Desc/Clms Page number 18>
Analyse : Berechnet für C17H13O2NC12: 61,14% C 3, 92% H 4, 19% N Gefunden : 61, 14% C 3, 98% H 4, 00% N
EMI18.1
Paraffin : 3290,33, 4 g des 3-(o-Chlorphenyl)-5-chlor-indol-2-carbonsäureäthylesters wurden in eine Lösung von 13,2 g Kaliumhydroxyd in 300 ml Äthanol eingetragen, worauf das Gemisch 2 h auf Rückfluss erhitzt wurde. Das Lösungsmittel wurde sodann unter vermindertem Druck abgetrieben, worauf der Rückstand in 350 ml Wasser gelöst, die erhaltene Lösung unter Kühlen mit 19ml konz. Salzsäure auf einen pH-Wert von weniger als 1 angesäuert und das nunmehr vorliegende Gemisch 1 h bei OOC gerührt wurde.
Nach dem Waschen des Niederschlages mit Wasser und Trocknen desselben lagen 97,6 g, entsprechend einer 90,3%igen Ausbeute, 3-(o-Chlorphenyl)-5-chlor-indol-2-carbonsäure, Fp.= 212 bis 213, 50C (Zers.), vor, aus welcher durch Umkristallisieren aus Benzol-Äthanol eine analysenreine Probe mit Fp. = 215, 5 bis 216 C (Zers.) hergestellt wurde.
Analyse :
EMI18.2
Ein Gemisch aus 27,6 g 3-(o-Chlorphenyl)-5-chlor-indol-2-carbonsäure und 32,2 g Thionylchlorid wurde 2 h auf Rückfluss erhitzt, worauf nach abgeschlossener Umsetzung überschüssiges Thionylchlorid unter vermindertem Druck abgetrieben wurde. Zum erhaltenen Rückstand wurden 150 ml Wasser gegeben, worauf in das erhaltene Gemisch während 15 min unter Kühlen und Rühren gasförmiger Ammoniak eingeleitet und das Reaktionsgemisch noch 1 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden so 27, 7 g 3- (o-Chlorphenyl)-5-chlor-indol-2-carboxamid erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol in einer Menge von 21 g und mit Fp. = 210 bis 2120C erhalten wurde.
Analyse :
Berechnet für C15H10Cl2N2O: 59,04% C 3,30% H Gefunden : 60, 15% C 3, 26% H
IR Paraffin460, 3290 (Schulter), 3200,1650, 1590 cm. max
Ein Gemisch aus 15,3 g3- (o-Chlorphenyl)-5-chlor-indol-2-carboxamid und 76,8 g Phosphoroxy chlorid wurde 20 min bei 900C gerührt, dann gekühlt und schliesslich in 500 ml Eiswasser gegossen, womit ein Niederschlag entstand, der abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde.
Es wurden so mit 95, 8% tiger Ausbeute 13, 7g 3-(o-Chlorphenyl)-5-chlor-indol-2-carbonitril mit Fp. = 166, 5 bis 167, 50C erhalten.
Analyse :
Berechnet für Cg H CI : 62, 74% C 2, 81% H 9, 76% N 24, 69% Cl
Gefunden : 62, 920/0 C 2, 63% H 9, 55% N 24, 52% Cl
EMI18.3
Beispiel 13 : Wenn in Stufe A des Beispiels 5 das 3-(o-Fluropohenyl)-5-chlor-indol-2-carbonitril durch 3-Phenyl-5-nitro-indol-2-carbonitril und das ss-Diäthylamino-=äthylchlorid durch ss-Dimethylamino-äthylchlorid und in Stufe B das Gemisch aus trockenem Äther und Lithiumaluminiumhydrid durch ein Gemisch aus Natriumborhydrid und dem Bortrifluorid-Äther-Komplex und trockenem Tetrahydrofuran ersetzt wurde, wurde 1- (2'-Dimethylaminoäthyl)-5-phenyl-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin- 2-on. Dihydrochlorid mit Fp. = 232 bis 2330C (Zers. ) erhalten.
Wenn in ähnlicher Weise in Stufe A des Beispiels 5 das 3- (o-Fluorphenyl) -5-chlor-indol-2-carboni- tril durch 3-Phenyl-5-nitro-indol-2-carbonitril und das ss-Diäthylamino-äthyl-chlorid durch y-Dimethylamino-propylchlorid und in Stufe B das Lithiumaluminiumhydrid und der trockene Äther durch Natriumborhydrid und Bortrifluorid einerseits und trockenes Tetrahydrofuran anderseits ersetzt wurde, wurde 1- (3'-Dimethylaminopropyl)-5-phenyl-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on. Dihydro-
<Desc/Clms Page number 19>
chlorid mit Fp. = 191 bis 1920C (Zers.) erhalten.
Das in den beiden erwähnten Fällen als Ausgangsstoff benutzte 3-Phenyl-5-nitro-indol-2-carboni- tril wurde wie folgt hergestellt.
Zu einer Mischung von 25 g Phenylbrenztraubensäure, 23 g p-Nitrophenylhydrazin, 480 ml Essigsäure wurden 150 ml konz. Salzsäure gegeben, worauf 2 h erwärmt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde sodann gekühlt und dann in Eiswasser gegossen, womit ein Niederschlag entstand, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Es wurden so 40 g 3-Phenyl-5-nitro-indol-2-carbonsäure erhalten, die nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 2990C unter Zersetzung schmolz.
Analyse :
Berechnet für C15H10O4N2: 63,83% C 3,57% H 9,92% N
Gefunden : 63, 40% C 3, 51% H 10, 02% N
Ein Gemisch aus 27, 5 g 3-Phenyl-5-nitro-indol-2-carbonsäure und 115 g Thionylchlorid wurde 30 min auf Rückfluss erhitzt, worauf überschüssiges Thionylchlorid unter vermindertem Druck abgetrieben, der erhaltene Rückstand in 400 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und in die erhaltene Lösung unter Eiskühlung gasförmiger Ammoniak eingeleitet wurde, womit ein Niederschlag entstand, der abfiltriert, zunächst mit Wasser und dann mit Äthanol gewaschen und schliesslich getrocknet wurde. Es wurden so 40, 5 g 3-Phenyl-5-nitro-indol-2-carboxamid mit Fp. = 299 bis 3020C erhalten.
Die Tetrahydrofuranphase wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, worauf der erhaltene Rückstand aufeinanderfolgend mit Wasser, Äthanol und Äther gewaschen und dann getrocknet wurde. Es wurden so weitere 12, 1 g 3-Phenyl-5-nitro-indol-2-carboxamid mit Fp. = 295, 5 bis 2970C erhalten, das durch Umkristallisieren aus Methanol eine analysenreine Probe von Fp. = 3020C lieferte.
Analyse :
EMI19.1
Ein Gemisch aus 13, 5 g 3-Phenyl-5-nitro-indol-2-carboxamid und 59 g Phosphoroxychlorid wurde 30 min auf Rückfluss erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch unter Rühren auf gebrochenes Eis gegossen wurde, womit ein Niederschlag entstand, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde.
Es wurden so 11g 3-Phenyl-5-nitro-indol-2-carbonitril mit Fp.=261 C erhalten, das durch Umkristallisieren aus Methanol blassgelbe Nadeln vom Fp. = 263 bis 2640C lieferte.
Analyse :
BerechnetfürC15H9O2N3 :68,44%C3,45%H15,95%N
Gefunden : 68, 61% C 3, 07% H 16, 19% N
EMI19.2
Wenn beim Arbeiten gemäss Beispiel 1,aminoäthyl)-5-phenyl-7-methyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und das Dihydrochlorid hievon erhalten.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.