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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodiazepin-2 -on-derivaten der allgemeinen Formel I
EMI1.1
worin
R1 ein Chlor- oder Bromatom oder eine Nitrogruppe,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Propargyl-, Di äthylaminoäthyl-, 2-(2-Methyl-5-nikoimidazol- 1-yl)äthyl- oder eine 2-(2-Methyl-4-nitroimidazol- 1-yl)äthyl-gruppe, und
R3 eine Phenyl-, 2-Fluorphenyl- oder 2-Pyridylgruppe bedeuten, und deren Salzen mit anorganischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel II
EMI1.2
worin Rl, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und R4 ein Chlor- oder Bromatom bedeutet,
mit 3,7-Dinitroso- 1 ,3,5,7-tetraazabicyclo t3.3.1]nonan der Formel III
EMI1.3
cyclisiert und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in Salze mit anorganischen Säuren überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, cyclisiert.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in Anwesenheit von Ammoniumsalzen, vorzugsweise Ammoniumacetat oder -nitrat, cyclisiert.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in Anwesenheit von einem polaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Äthanol, cyclisiert.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodiazepin-2-on-derivaten der allgemeinen Formel I
EMI1.4
worin
R, ein Chlor- oder Bromatom oder eine Nitrogruppe,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Propargyl-, Di äthylaminoäthyl-, 2-(2-Methyl-5-nitroimidazol-1-yl)äthyl- oder eine 2-(2-Methyl-4-nitroimidazol-1-yl)äthyl-gruppe, und
R3 eine Phenyl-, 2-Fluorphenyl- oder 2-Pyridylgruppe bedeuten, und deren Salzen mit anorganischen Säuren.
Die obigen Verbindungen sind bekannt und in der Literatur beschrieben [J. Med. Chem. 8, 815 (1965), JP-PS 72 01931 (1969), J. Phar. Sc. 53, 264 (1964), Arzneim.
Forsch, 25, 934 (1975)].
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel II
EMI1.5
worin R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und R4 ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit 3,7-Dinitroso-1 ,3,5,7-tetraazabicyclo [3.3.1 ]nonan der Formel III
EMI1.6
cyclisiert und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in Salze mit anorganischen Säuren überführt.
Die Cyclisierung wird gewöhnlich bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, bevorzugt in Anwesenheit von einem Ammoniumsalz, wie Ammoniumacetat, -nitrat, -sulfat, -carbonat, -phosphat, -chlorid, und in einem polaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise absolutem Äthanol, durchgeführt.
Man arbeitet gewöhnlich mit einem Überschuss an Verbindung der Formel III, und zwar vorzugsweise auf 1 Mol der Verbindung der Formel II werden von 2 bis 4 Mol der Verbindung III verwendet.
Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel in der Regel entfernt, der Rückstand in Wasser suspendiert und der ausgefallene Niederschlag abgenutscht oder gegebenenfalls mit einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Benzol oder Methylenchlorid, extrahiert. Das Lösungsmittel wird im allgemeinen nach dem Trocknen über einem geeigneten Trokkenmittel eingeengt. Das rohe Produkt kann aus organischen Lösungsmitteln, z.B. aus Äthanol, Aceton, aus Petroläther Äther-, Benzol-Äther- oder Äthanol-N,N-Dimethylformamid
Gemisch, unkristallisiert werden. Das rohe Produkt kann auch mittels Säulenchromatographie (Träger Silikagel, Eluiermittel Chloroform/Methanol oder Chloroform/Äthanol) gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel I können gegebenenfalls in Salze mit anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, in üblicher Weise überführt werden.
Die Herstellung der Ausgangsstoffe der Formel II ist in Chem. Rev. 68, 747 (1968) beschrieben, 3,7-Dinitroso-1,3,5, 7-tetraazabicyclo[3.3.1]nonan ist handelsüblich.
Das vorliegende Verfahren unterscheidet sich von bereits bekannten Verfahren, indem man mit 3,7-Dinitroso-1,3,5,7 -tetraazabicyclo[3.3.1]nonan, vorzugsweise in Anwesenheit von Ammoniumsalzen, cyclisiert.
Bei dieser Cyclisierung entstehen einerseits intermediär keine scg. Aminoverbindungen, was sonst für bekannte Verfahren charakteristisch, ist, andererseits wird durch den Zusatz von Ammoniumsalzen ein konstanter neutraler pH-Wert gesichert und dadurch werden verschiedene Nebenreaktionen inhibiert. Aus beiden Gründen werden reinere Endprodukte mit grösseren Ausbeuten erhalten.
Die präliminaren pharmakologischen Teste zeigten, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I, ähnlich wie andere 1,4-Benzodiazepine, zur Gruppe von Beruhigungsmitteln gehören und eine anxiolitische, sedative, antikonvulsive und miorelaxative Wirkung aufweisen.
Die Erfindung wird durch folgende Ausführungsbeispiele erläutert.
Beispiel 1
5,0 g (0,014 Mol) 2-(N-Methyl-bromacetylamino)-5-nitrobenzophenon werden in 100 ml Äthanol gelöst und mit 8,0 g (0,043 Mol) 3,7-Dinitroso- 1 ,3,5,7-tetraazabicyclo [3.3.1] - nonan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren 10 Stunden bei Rückflusstemperatur (von 70 bis 900C) erhitzt und dann wird Äthanol bis zur Trockene im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 200 ml Wasser suspendiert und zweimal mit je 150 ml Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden vereinigt, über Nacht mit 10 g Na2SO4 getrocknet, Benzol wird abdestilliert und der Rückstand aus 10 ml Petroläther-Äther-Gemisch (2:1) umkristallisiert. 2,1 g (52% d.Th.) des reinen 1-Methyl-7-nitro-5-phe nyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-(lH)-ons mit einem Smp. von
158-1610C werden erhalten.
Analyse für C,6H,3N303 ber.: C 65,08% H 4,44% N 14,23% gef.: C 65,00% H 4,20% N 14,45%
Die Struktur der Verbindung wurde mittels IR- und NMR-Spektra bestätigt.
Beispiel 2
5,0 g (0,01 Mol) 2-(N-Methyl-bromacetylamino)-5-nitro -2'-fluorobenzophenon werden in 100 ml Äthanol gelöst und mit 8,0 g (0,043 Mol) 3,7-Dinitroso-1,3,5,7-tetraazabicyclo- [3.3. 1]nonan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren 10 Stdn. bei Rückflusstemperatur erhitzt, und dann wird Äthanol im Vakuum bis zur Trockne abdestilliert. Der Rückstand wird in 200 ml Wasser suspendiert und zweimal mit je 150 ml Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden vereinigt, über Nacht mit 10 g Na,SO, getrocknet, filtriert, und Benzol wird abdestilliert.
Der Rückstand wird aus 10 ml Petroläther-Äther-Gemisch (2:1) umkristallisiert und 1,4 g (35% d.Th.) des reinen 1-Methyl-7-nitro-7-(2'-fluorphenyl)- -3H-1 ,4-benzodiazepin-2-(1H)-ons mit einem Smp. von 165 bis 167"C werden erhalten.
Analyse für C,6H,2N303F ber.: C 61,34% H 3,86% N 13,41% gef.: C 61,10% H 4,00% N 13,60%
Die Struktur der Verbindung wurde mittels IR- und NMR-Spektra bestätigt.
Auf analoge Weise wird noch 1-(Diäthylaminoäthyl)-5 -phenyl-7-chlor-3H- 1 ,4-benzodiazepin-2-(1H)-on mit einem Smp. von 80-820C erhalten.
Beispiel 3
5 g (0,01 Mol) 2-(N-[2-(2-Methyl-5-nitroimidazol-l-yl)- äthyl] -bromacetylamino}-5-chlorbenzophenon der Formel
EMI2.1
werden in 100 ml Äthanol gelöst und mit 8 g (0,043 Mol) 3,7-Dinitroso-1 ,3,5,7-tetraazabicyclo [3.3.1] nonan versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren 10 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt und dann wird Äthanol im Vakuum bis zur Trockne abdestilliert. Der Rückstand wird in 200 ml Wasser suspendiert und zweimal mit je 150 ml Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden vereinigt, über Nacht mit 10 g Na2SO4 getrocknet, filtriert, und Benzol wird abdestilliert. Der Rückstand wird aus 15 ml Benzol-Äther -Gemisch (1:1) umkristallisiert und 2,0 g (47% d.Th.) des reinen 7-Chlor-1 -[2-(2-methyl-5-nitroimidazol-1-yl)äthyl] - -phenyl-3H-1 ,4-benzodiazepin-2-(1 H)-on (Smp. 168- 1700C) werden erhalten.
Analyse fiir C2,H18ClN503 ber.: C 59,51% H 4,28% N 16,52% gef.: C 59,70% H 4,27% N 16,30%
Die Struktur der Verbindung wurde mittels IR- und NMR-Spektra bestätigt.
Auf analoge Weise wird noch 7-Chlor-1-[2-(2-methyl -5-nitroimidazol- 1 -yl)äthyl] -5-phenyl-3H- 1,4-benzodiazepin- -2-(1H)-on (Smp. 230-232DC) hergestellt.
Beispiel 4
5 g (0,01 Mol) 2-(N-Diäthylaminoäthyl-bromacetylamino)-5-chlor-2'-fluorbenzophenon der Formel
EMI3.1
werden in 100 ml Äthanol gelöst und mit 8,0 g (0,043 Mol) 3,7-Dinitroso-1,3,5,7-tetraazabicyclo [3.3.1] nonan versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren 10 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt und dann wird Äthanol im Vakuum bis zur Trockne abdestilliert. Der Rückstand wird in 200 ml Wasser suspendiert und zweimal mit je 150 ml Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden vereinigt, mit 10 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus 15 ml Äthanol umkristallisiert und 0,93 g (25% d.Th.) des reinen l-(Diäthyl aminoäthyl)-7-chlor-5-(2'4luorphenyl)-3H- 1 ,4-b enzodiazepin- -2-(lH)-on-dihydrochlorids mit einem Smp. 195-220"C (Zers.) werden erhalten.
Analyse für C21H2sFCl3N3O ber.: C 54,73% H 5,47% N 9,12% gef.: C 54,32% H 5,30% N 8,87%
Die Struktur der Verbindung wurde mittels IR- und NMR-Spektra bestätigt.
Beispiel 5
3,8 g (0,01 Mol) 2-[N-(5-Brombenzoyl)-bromacetylamino]pyridin der Formel
EMI3.2
und 1 g (0,0115 Mol) Ammoniumacetat werden in 95 ml abs. Äthanol gelöst und mit 1,9 g (0,01 Mol) 3,7-Dinitroso -1,3,5,7-tetraazabicyclo[3.3.1]nonan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Rückflusstemperatur (70-900C) erhitzt und in 1,5stündigen Abständen dreimal mit je 1,3 g (0,007 Mol) 3,7-Dinitroso-1,3,5,7-tetraazabicyclo[3.3.1]nonan und mit 0,3 g (0,0035 Mol) Ammoniumacetat versetzt. Nach 6stündigem Erhitzen unter Rückfluss wird Äthanol unter vermindertem Druck (13 bis 30 mbar) und bei einer Temperatur von 50"C eingeengt.
Der Rückstand wird in 70 ml Wasser suspendiert, mit 3 bis 5 ml konzentriertem NH4OH versetzt und zweimal mit je 40 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, über Nacht mit 1 g Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und Methylenchlorid wird unter vermindertem Druck (13 bis 30 mbar) bei einer Temperatur von 400C abgedampft. Der Rückstand wird mit 10 ml Äthanol versetzt und auf -5"C abgekühlt.
Das ausgefallene Produkt wird nach 3 Stunden abfiltriert und man erhält 1,25 g (39,6% d.Th.) 7-Brom-1,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4 -benzodiazepin-2-on in Form von blassgelben Kristallen mit einem Smp. von 205-208"C. Nach Umkristallisierung aus 25 ml Äthanol und 0,5 ml N,N-Dimethylformamid wird 1,0 g (32% d.Th.) des reinen 7-Brom-1,3-dihydro-5-(2-pyri- dyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ons in Form von weissen Kristallen mit einem Smp. von 248-251"C (Zers.) erhalten.
Analyse für Cl4HlOBrN3O ber.: C 53,18% H 3,19% N 13,29% gef.: C 53,00% H 3,28% N 13,02%
Die Struktur der Verbindung wurde mittels IR- und NMR-Spektra bestätigt.
Beispiel 6
Man arbeitet in analoger Weise wie im Beispiel 5 mit der Ausnahme, dass der nach Einengen von Äthanol unter vermindertem Druck (13 bis 30 mbar) und bei einer Temperatur von 500C verbleibende Rückstand mittels Säulenchromatographie auf Silikagel (Kemika, Zagreb) gereinigt wird. Nach Eluieren mit 0,5 1 Chloroform-Äthanol-Gemisch 25:1 werden 1,2 g (30,2% d.Th.) des reinen 7-Brom-1,3-di hydro-5-(2-pyridyl)-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-ons in Form von weissen Kristallen mit einem Smp. von 248-251"C (Zers.) erhalten.
Analyse für Cl4HlOBrN3O ber.: C 53,18% H 3,19% N 13,29% gef.: C 53,28% H 3,00% N 13,10%
Die Struktur der Verbindung wurde mittels IR- und NMR-Spektra bestätigt.
Beispiel 7
3,0 g (0,0077) Mol 2-(N-Propargyl-2-bromacetylamino)-5- -chlorbenzophenon der Formel
EMI3.3
werden in 60 ml abs. Äthanol gelöst und mit 3,5 g (0,019 Mol) 3,7-Dinitroso-1,3,5,7-tetraazabicyclót3.3.1]nonan und 0,05 g (6,3.10-4 Mol) Ammoniumnitrat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren 2 Stunden bei-Rückfluss- temperatur 170-90 C) erhitzt, dann wird Äthanol bei ver- mindertem Druck (13 bis 30 mBar) und bei einer Tempe- ratur von 50"C abdestilliert und der Rückstand wird unter Rühren in 100 ml Wasser gegossen.
Der ausgefallene Niederschlag wird abgenutscht und in Luft getrocknet. Der Rückstand wird zweimal mit je 15 ml Äthanol umkristallisiert. 1,45 g (61% d.Th.) des reinen 7-Chlor-1,3-dihydro-1 -propargyl-5-phenyl-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-ons mit einem Smp. von 144-146 C werden erhalten.
Analyse für C1aHl3N2OCl ber.: C 63,07% H 3,83% N 8,17% gef.: C 63,22% H 3,97% N 7,89%
Die Struktur der Verbindung wurde mittels IR-, NMRund Massenspektra bestätigt.
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PATENT CLAIMS
1. Process for the preparation of 1,4-benzodiazepin-2-one derivatives of the general formula I
EMI1.1
wherein
R1 is a chlorine or bromine atom or a nitro group,
R2 is a hydrogen atom, a methyl, propargyl, diethylaminoethyl, 2- (2-methyl-5-nikoimidazol-1-yl) ethyl or a 2- (2-methyl-4-nitroimidazol-1-yl) ethyl group, and
R3 is a phenyl, 2-fluorophenyl or 2-pyridyl group, and their salts with inorganic acids, characterized in that the compounds of the general formula II
EMI1.2
wherein Rl, R2 and R3 have the meaning given above and R4 represents a chlorine or bromine atom,
with 3,7-dinitroso-1,3,5,7-tetraazabicyclo t3.3.1] nonane of the formula III
EMI1.3
cyclized and compounds obtained optionally converted into salts with inorganic acids.
2. The method according to claim 1, characterized in that one cyclizes at elevated temperature, preferably at the reflux temperature of the reaction mixture.
3. The method according to claim 1, characterized in that cyclization in the presence of ammonium salts, preferably ammonium acetate or nitrate.
4. The method according to claim 1, characterized in that cyclized in the presence of a polar organic solvent, preferably ethanol.
The present invention relates to a new process for the preparation of 1,4-benzodiazepin-2-one derivatives of the general formula I.
EMI1.4
wherein
R, a chlorine or bromine atom or a nitro group,
R2 is a hydrogen atom, a methyl, propargyl, diethylaminoethyl, 2- (2-methyl-5-nitroimidazol-1-yl) ethyl or a 2- (2-methyl-4-nitroimidazol-1-yl) ethyl group, and
R3 represents a phenyl, 2-fluorophenyl or 2-pyridyl group, and their salts with inorganic acids.
The above compounds are known and described in the literature [J. Med. Chem. 8, 815 (1965), JP-PS 72 01931 (1969), J. Phar. Sc. 53, 264 (1964), Medic.
Forsch, 25, 934 (1975)].
The compounds of general formula I are prepared according to the invention by the compounds of general formula II
EMI1.5
wherein R1, R2 and R3 have the meaning given above and R4 is a chlorine or bromine atom, with 3,7-dinitroso-1,3,5,7-tetraazabicyclo [3.3.1] nonane of the formula III
EMI1.6
cyclized and compounds obtained optionally converted into salts with inorganic acids.
The cyclization is usually carried out at elevated temperature, preferably at the reflux temperature of the reaction mixture, preferably in the presence of an ammonium salt, such as ammonium acetate, nitrate, sulfate, carbonate, phosphate, chloride, and in a polar organic solvent, preferably absolute ethanol, carried out.
An excess of the compound of the formula III is usually used, and preferably 2 mol to 4 mol of the compound III are used per mol of the compound of the formula II.
After the reaction has ended, the solvent is generally removed, the residue is suspended in water and the precipitate is filtered off with suction or, if appropriate, with a suitable solvent, e.g. Benzene or methylene chloride, extracted. The solvent is generally concentrated after drying over a suitable drying agent. The crude product can be made from organic solvents, e.g. from ethanol, acetone, from petroleum ether ether, benzene ether or ethanol N, N-dimethylformamide
Mixture to be uncrystallized. The crude product can also be purified by column chromatography (silica gel carrier, chloroform / methanol or chloroform / ethanol eluent).
The compounds of the formula I can optionally be converted into salts with inorganic acids, such as hydrohalic acids, in a customary manner.
The preparation of the starting materials of the formula II is described in Chem. Rev. 68, 747 (1968), 3,7-dinitroso-1,3,5, 7-tetraazabicyclo [3.3.1] nonane is commercially available.
The present process differs from previously known processes by cyclizing with 3,7-dinitroso-1,3,5,7-tetraazabicyclo [3.3.1] nonane, preferably in the presence of ammonium salts.
In this cyclization, on the one hand, no scg is formed. Amino compounds, which are otherwise characteristic of known processes, on the other hand, the addition of ammonium salts ensures a constant neutral pH and, as a result, various side reactions are inhibited. For both reasons, purer end products are obtained with higher yields.
The preliminary pharmacological tests showed that the compounds of the general formula I, like other 1,4-benzodiazepines, belong to the group of sedatives and have an anxiolitic, sedative, anticonvulsive and miorelaxative effect.
The invention is illustrated by the following exemplary embodiments.
example 1
5.0 g (0.014 mol) of 2- (N-methyl-bromoacetylamino) -5-nitrobenzophenone are dissolved in 100 ml of ethanol and 8.0 g (0.043 mol) of 3,7-dinitroso-1,3,5,7 -tetraazabicyclo [3.3.1] - nonane added. The reaction mixture is heated with stirring at reflux temperature (from 70 to 900 ° C.) for 10 hours and then ethanol is distilled off to dryness in vacuo. The residue is suspended in 200 ml of water and extracted twice with 150 ml of benzene. The benzene extracts are combined, dried overnight with 10 g Na2SO4, benzene is distilled off and the residue is recrystallized from 10 ml petroleum ether / ether mixture (2: 1). 2.1 g (52% of theory) of pure 1-methyl-7-nitro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2- (1H) -one with an mp of
158-1610C are obtained.
Analysis for C, 6H, 3N303 calc .: C 65.08% H 4.44% N 14.23% found: C 65.00% H 4.20% N 14.45%
The structure of the compound was confirmed by IR and NMR spectra.
Example 2
5.0 g (0.01 mol) of 2- (N-methyl-bromoacetylamino) -5-nitro -2'-fluorobenzophenone are dissolved in 100 ml of ethanol and 8.0 g (0.043 mol) of 3,7-dinitroso 1,3,5,7-tetraazabicyclo- [3.3. 1] nonane offset. The reaction mixture is heated at reflux temperature for 10 hours with stirring, and then ethanol is distilled off to dryness in vacuo. The residue is suspended in 200 ml of water and extracted twice with 150 ml of benzene. The benzene extracts are combined, dried overnight with 10 g Na, SO 4, filtered, and benzene is distilled off.
The residue is recrystallized from 10 ml of petroleum ether / ether mixture (2: 1) and 1.4 g (35% of theory) of pure 1-methyl-7-nitro-7- (2'-fluorophenyl) - - 3H-1, 4-benzodiazepin-2- (1H) -ons with an mp of 165 to 167 "C are obtained.
Analysis for C, 6H, 2N303F calc .: C 61.34% H 3.86% N 13.41% found: C 61.10% H 4.00% N 13.60%
The structure of the compound was confirmed by IR and NMR spectra.
Analogously, 1- (diethylaminoethyl) -5-phenyl-7-chloro-3H-1,4-benzodiazepin-2- (1H) -one with an mp of 80-820C is obtained.
Example 3
5 g (0.01 mol) of 2- (N- [2- (2-methyl-5-nitroimidazol-l-yl) ethyl] bromoacetylamino} -5-chlorobenzophenone of the formula
EMI2.1
are dissolved in 100 ml of ethanol and 8 g (0.043 mol) of 3,7-dinitroso-1, 3,5,7-tetraazabicyclo [3.3.1] nonane are added.
The reaction mixture is heated at reflux temperature for 10 hours with stirring and then ethanol is distilled off to dryness in vacuo. The residue is suspended in 200 ml of water and extracted twice with 150 ml of benzene. The benzene extracts are combined, dried overnight with 10 g Na2SO4, filtered, and benzene is distilled off. The residue is recrystallized from 15 ml of benzene / ether mixture (1: 1) and 2.0 g (47% of theory) of the pure 7-chloro-1 - [2- (2-methyl-5-nitroimidazole- 1-yl) ethyl] - -phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2- (1 H) -one (mp. 168-1700C) are obtained.
Analysis for C2, H18ClN503 calc .: C 59.51% H 4.28% N 16.52% found: C 59.70% H 4.27% N 16.30%
The structure of the compound was confirmed by IR and NMR spectra.
In an analogous manner, 7-chloro-1- [2- (2-methyl -5-nitroimidazol-1-yl) ethyl] -5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine -2- (1H) -one (Mp. 230-232DC).
Example 4
5 g (0.01 mol) of 2- (N-diethylaminoethyl-bromoacetylamino) -5-chloro-2'-fluorobenzophenone of the formula
EMI3.1
are dissolved in 100 ml of ethanol and mixed with 8.0 g (0.043 mol) of 3,7-dinitroso-1,3,5,7-tetraazabicyclo [3.3.1] nonane.
The reaction mixture is heated at reflux temperature for 10 hours with stirring and then ethanol is distilled off to dryness in vacuo. The residue is suspended in 200 ml of water and extracted twice with 150 ml of benzene. The benzene extracts are combined, 10 ml of concentrated hydrochloric acid are added and the mixture is evaporated to dryness. The residue is recrystallized from 15 ml of ethanol and 0.93 g (25% of theory) of the pure l- (diethyl aminoethyl) -7-chloro-5- (2'4luorophenyl) -3H- 1, 4-b enzodiazepine -2- (1H) -one-dihydrochloride with a mp. 195-220 "C (dec.) Are obtained.
Analysis for C21H2sFCl3N3O calc .: C 54.73% H 5.47% N 9.12% found: C 54.32% H 5.30% N 8.87%
The structure of the compound was confirmed by IR and NMR spectra.
Example 5
3.8 g (0.01 mole) of 2- [N- (5-bromobenzoyl) bromoacetylamino] pyridine of the formula
EMI3.2
and 1 g (0.0115 mol) of ammonium acetate in 95 ml of abs. Dissolved ethanol and mixed with 1.9 g (0.01 mol) of 3,7-dinitroso -1,3,5,7-tetraazabicyclo [3.3.1] nonane. The reaction mixture is heated at reflux temperature (70-900C) and three times at 1.5 hour intervals with 1.3 g (0.007 mol) of 3,7-dinitroso-1,3,5,7-tetraazabicyclo [3.3.1] nonane and treated with 0.3 g (0.0035 mol) of ammonium acetate. After refluxing for 6 hours, ethanol is concentrated under reduced pressure (13 to 30 mbar) and at a temperature of 50 ° C.
The residue is suspended in 70 ml of water, mixed with 3 to 5 ml of concentrated NH4OH and extracted twice with 40 ml of methylene chloride. The methylene chloride extracts are combined, dried overnight with 1 g of magnesium sulfate, filtered off and methylene chloride is evaporated off under reduced pressure (13 to 30 mbar) at a temperature of 400.degree. The residue is mixed with 10 ml of ethanol and cooled to -5 "C.
The precipitated product is filtered off after 3 hours and 1.25 g (39.6% of theory) of 7-bromo-1,3-dihydro-5- (2-pyridyl) -2H-1,4-benzodiazepine are obtained -2-one in the form of pale yellow crystals with a melting point of 205-208 "C. After recrystallization from 25 ml of ethanol and 0.5 ml of N, N-dimethylformamide, 1.0 g (32% of theory) of pure 7-bromo-1,3-dihydro-5- (2-pyridyl) -2H-1,4-benzodiazepin-2-one in the form of white crystals with an mp of 248-251 "C (dec. ) receive.
Analysis for Cl4HlOBrN3O calc .: C 53.18% H 3.19% N 13.29% found: C 53.00% H 3.28% N 13.02%
The structure of the compound was confirmed by IR and NMR spectra.
Example 6
The procedure is analogous to that of Example 5, with the exception that the residue remaining after concentration of ethanol under reduced pressure (13 to 30 mbar) and at a temperature of 500C is purified by column chromatography on silica gel (Kemika, Zagreb). After elution with 0.5 1 chloroform-ethanol mixture 25: 1, 1.2 g (30.2% of theory) of the pure 7-bromo-1,3-di hydro-5- (2-pyridyl) -2H- 1, 4-benzodiazepin-2-ones in the form of white crystals with a melting point of 248-251 "C (dec.).
Analysis for Cl4HlOBrN3O calc .: C 53.18% H 3.19% N 13.29% found: C 53.28% H 3.00% N 13.10%
The structure of the compound was confirmed by IR and NMR spectra.
Example 7
3.0 g (0.0077) moles of 2- (N-propargyl-2-bromoacetylamino) -5- -chlorobenzophenone of the formula
EMI3.3
are abs in 60 ml. Dissolved ethanol and mixed with 3.5 g (0.019 mol) of 3,7-dinitroso-1,3,5,7-tetraazabicyclót3.3.1] nonane and 0.05 g (6.3.10-4 mol) of ammonium nitrate. The reaction mixture is heated for 2 hours at reflux temperature (170-90 ° C.), then ethanol is distilled off under reduced pressure (13 to 30 mbar) and at a temperature of 50 ° C. and the residue is stirred poured into 100 ml of water.
The precipitate is filtered off and dried in air. The residue is recrystallized twice with 15 ml of ethanol. 1.45 g (61% of theory) of pure 7-chloro-1,3-dihydro-1-propargyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one with an mp of 144- 146 C are obtained.
Analysis for C1aHl3N2OCl calc .: C 63.07% H 3.83% N 8.17% found: C 63.22% H 3.97% N 7.89%
The structure of the compound was confirmed by IR, NMR and mass spectra.