AT273937B - Verfahren zur Herstellung von neuen ω-(2-Amino-halogenbenzylamino)-alkansäuren, deren Estern, Amiden und/oder Salzen - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung von neuen   M- (2-Amino-halogenbenzylamino)-alkansäuren,    deren Estern, Amiden und/oder Salzen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   #-(2-Amino-halogenbenzylamino)-     - alkansäuren   bzw.

   deren Estern oder Amiden der allgemeinen Formel 
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 in der Hal Chlor oder Brom in 3-, 4-, 5-oder 6-Stellung und    R   Wasserstoff oder Halogen bedeuten,
R2 Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkenylrest, einen Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, einen durch Halogen, eine Alkyl-, Alkoxy-, Carboxy- oder Carbalkoxygruppe substituierten Aryl-, einen Aralkyl-, einen durch Halogen, Alkyloder Alkoxygruppen substituierten Aralkyl-, einen Pyridyl- oder einen Pyridylalkylrest darstellt, 
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 gleich oder verschieden sein können, substituierte Aminogruppen oder eine gegebenenfalls durch niedere Alkylreste substituierten Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazin-,   Morpholino-oderHexamethylen-   iminogruppe bedeutet,

     R   Wasserstoff oder einen Acylrest und n eine Zahl von 1 bis 3 bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säu- ren oder Basen. 



   Erfindungsgemäss erfolgt die Herstellung der neuen Verbindungen nach für die Synthese halogenierter 2-Amino-benzylaminebekannter Methode durch Reduktion der Nitrogruppe in einer j- (2- Nitro-halogenbenzylamino)-alkansäure, deren Ester oder Amid der allgemeinen Formel 

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 in der Hal,   R., R,, Rg   und n die oben erwähnte Bedeutung besitzen. Als besonders   geeignethatsich   die Reduktion mit naszierendem Wasserstoff und die Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators erwiesen. Die besten Ergebnisse liefert die Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Platin, Palladium oder Raneynickel, wobei es zweckmässig ist, in einem Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan, zu arbeiten. 



   Falls eine Verbindung erhalten wird, in der   R,   eine andere Bedeutung, als die einer Hydroxylgruppe besitzt, so kann diese nach bekannten Methoden zu einer Verbindung mit einer freien Hydroxylgruppe, also zu einer freien Carbonsäure, verseift werden. 



   Anderseits können Verbindungen mit einer freien Hydroxylgruppe ebenfalls nach bekannten Methoden in die Ester oder Amide überführt werden, also in Verbindungen, in denen Rs eine Alkoxy- oder freie oder substituierte Aminogruppe bedeuten. Hiebei ist ein vorübergehender Schutz der freien Aminogruppe in 2-Stellung des Benzolringes, beispielsweise in Form eines Salzes oder einer Schiff'schen Base, vorteilhaft. Ein Wasserstoff der Aminogruppe in 2-Stellung kann gegebenenfalls durch eine Acylgruppe ersetzt werden. 



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der   Formel II   sind aus der Literatur bekannt und können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden. Man erhält sie beispielsweise durch Um-   setzung der entsprechenden Halogen-2-nitrobenzylhalogenide mit Aminocarbonsäuren, deren Estern   oder Amiden der allgemeinen Formel 
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 säure, Maleinsäure als geeignet erwiesen, als Basen z. B. Natronlauge, Kalilauge, Ammoniak. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, sie zeigen insbesondere neben teilweise sedativer und atemanregender Wirkung eine sehr gute hustenstillende Wirkung, sie dienen ferner als Zwischenprodukte für pharmazeutisch wertvolle Benzodiazepine und Benzodiazocine. 



   Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. 
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 nol in Gegenwart von Raneynickel während etwa 1 h bei Normaldruck und Raumtemperatur mit Wasstoff reduziert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 20 ml Äthanol gelöst, 2 ml konzentrierte Salzsäure werden zugegeben, und es wird bis zur beginnenden Kristallisation mit Äther versetzt. 



   Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 158 bis 1590C (Zers. ). 



   Analog werden erhalten : a) N-   (2-Amino-5-chIorbenzyl)-N- (p-tolyl)- B-aminopropionsäure,     Schmelzpunkt : 1430C,    
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 (p-tolyl)- B-aminopropionsäure.Schmelzpunkt : 116 bis   117oC,   aus N- (5-Chlor-2-nitrobenzyl)-N-(3'-methoxyphenyl)-ss-anubioriouibsäure. c) N- (2-Amino-5-chlorbenzyl)-N-(4'-carbokyphenyl)-ss-aminopropionsäure,   Schmelzpunkt : 1850C,    
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   (4'-carboxyphenyl)-ss-aminopropionsäure.Schmelzpunkt : 1200C,    aus N- (2-Nitro-6-chlorbenzyl)-N-phenyl-ss-aminopropionsäure. f) N- (2-Acetylamino-6-chlorenzyl)-N-isopropylglycin,
Schmelzpunkt :

   158 bis   159 C,   aus   N- (6-Chlor-2-nitrobenzyl)-N-isopropylglycin   und nachträgliche Acetylierung mit Essigsäu-   reanhydrid.   g) N- (2-Acetylamino-6-chlorbezyl)-N-butylglycin,
Schmelzpunkt : 115 bis   118 C,   
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 hydrid. h) N-   (2- Acetylamino- 6- chlorbenzyl) - N- isobutylglycin,  
Schmelzpunkt : 190 bis 194 C, aus   N- (6-Chlor-2-nitrobenzyl)-N-isobutylglycin   und nachträgliche.

   Acetylierung   mit Essigsäure-   anhydrid. i) N-   (2-Acetylamino-6-chlorbenzyl)-N-phenylglycin,  
Schmelzpunkt : 181 bis   1830C.   
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 anhydrid. m) N-   (2-Amino-6-chlorbenzyl)-N-methylglycin,     Schmelzpunkt : 1040C.    
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2 : N- (2-Acetylamino-4-brombenzyl)-N-methylglycin-morpholid.1, 6 g N-(2-Acetylamino-4-brombenzyl)-N-methylglycin und 0,7 ml Triäthylamin werden unter Erwärmen in 80 ml Tetrahydrofuran gelöst, auf -100C abgekühlt und unter Rühren mit 0, 48 ml Chlor-   ameisensäureäthylester versetzt. Nach 10   min versetzt man mit 0, 45 g Morpholin und lässt auf Raumtemperatur kommen.

   Nach 1 h dampft man im Vakuum ein, nimmt in Chloroform auf, wäscht die Chloroformlösung mit Wasser, verdünntem Ammoniak und Wasser, trocknet und entfernt das Lösungsmittel. Der Rückstand kristallisiert aus Essigester. 



   Schmelzpunkt : 138 bis   1400C.   



   Analog werden erhalten : a) N- (2-Acetylamino-5-brombenzyl)-N-methylglycin-morpholid
Schmelzpunkt : 151 bis 1540C, 
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Schmelzpunkt : 177 bis 178 C, aus N-   (2-Acetylamino-5-brombenzyl)-N-methylglycin   und Benzylamin. c) N- (2-Acetylamino-6-chlorbenzyl)-N-methylglycin-morpholid,
Schmelzpunkt : 166 bis   167 C,   
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 :aus N-   (2- Acetylamino- 6-chlorbenzyl) - N- methylglycin   und Benzylamin. e) N-   (2- Acetylamino- 6-chlorbenzyl) - N-äthylglycin- morpholid,     Schmelzpunkt : 1410C,    
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N- (2-Acetylamino-6-chlorbenzyl)-N-äthylglycin-benzylamid,Schmelzpunkt :

   166 bis 167 C, aus N-   (2-Acetylamino-6-chIorbenzyl)-N-phenylglycin   und Morpholin. m) N- (2- Benzoylamino- 6- chlorbenzyl) - N- methylglycin- morpholid,
Schmelzpunkt : 122, 5 bis   123 C,   aus N-   (2-Benzoylamino-6-chlorbenzyl)-N-methylglycin   und Morpholin. n) N- (2-Benzoylamino-6-chlorbenzyl)-N-methylglycin-benzylamid, amorph, dünnschichtchroma- tographisch einheitlich, 
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 = 0, 7 5 (SiO., Chloroform.

   Methanol = 19 :o) N- (2-Benzoylamino-6-chlorbenzyl)-N-methyllycin-anilid,   Schmelzpunkt : 1420C,    
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 (2-Benzoylamino-6-chlorbenzyl)-N-methylglycinSchmelzpunkt : 98 bis   101 C,   aus N- (2-Benzoylamino-6-chlorbenzyl)-N-methylglycin und Diäthylamin. q) N- (2-Benzoylamino-6-chlorbenzyl)-N-methyllycinamid,
Schmelzpunkt : 155 bis 1570C, 
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Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 2150C (Zers. ), aus   N-     (2-Benzoylamino-5-chlorbenzyl)-N-methylglycin   und Morpholin. v) N- (2-Benzoylamino-6-chlorbenzyl)-N-methylglycinamid,
Schmelzpunkt : 131 bis 1320C, aus (2-Benzoylamino-6-chlorbenzyl)-N-methyllycin und konzentriertes Ammoniak. 

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 w) N-   (2-Benzoylamino-4-chlorbenzyl)-N-methylglycin-allylamid,  
Schmelzpunkt : 97 bis 98 C, 
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 :Schmelzpunkt :

   141 bis 142 C, aus N- (2-Benzoylamino-4-chlorbenzyl)-N-methylglycin und Benzylamin. aa) N- (2-Benzoylamino-4-chlorbenzyl)-N-methylglycin-anilid,
Schmelzpunkt : 144 bis 1450C, 
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 64 g   N- (2-Amino-6-chlorbenzyl)-N-methylglycin   werden in   2, 51   Wasser und 140 ml   2n- NaOH   
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2rückstand kristallisiert man aus   Isopropanol/Wasser   um ;
Schmelzpunkt : 86 bis   88 C.   



   Analog werden erhalten : a) N- (2-Butyrylamino-6-chlorbenzyl)-N-methylglycin-morpholid,
Schmelzpunkt : 68 bis   700C   (aus Isopropylamino/Wasser), 
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 (2-Benzoylamino-6-chlorbenzyl)-N-methylglycin-morpholid,Schmelzpunkt : 122,5 bis 123 C, aus N-(2-Amino-6-chlorbenzyl)-N-methylglycin-morpholid und Benzylchlorid. (Die Verbindung ist identisch mit dem nach Beispiel 2m) dargestellten Produkt.) c) N- [2-(p-Chlorbenzoylamino)-6-chlorbenzyl]-N-methylglycin-morpholid,
Schmelzpunkt : 126 bis 1280C, 
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    :5, 54   g Nicotinsäure und 6, 3 ml Triäthylamin werden in 150 ml Chlororform gelöst, auf -100C abgekühlt und unter Rühren mit 4, 36 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt.

   Nach 20 min   bei - 10 oc     - 5 C   versetzt man mit13, 0 g N-(2-Amino-6-chlorbenzyl)-N-methylglycin-morpholid 50 ml Chloroform. Man lässt bei Raumtemperatur über Nacht stehen, filtriert von ungelöstem ab und wäscht mit   KHCOg-Losung.   Die getrocknete Chloroformphase   (MgSC)   bringt man im Vakuum zur Trockene und kristallisiert den Rückstand aus Äther. 



     Schmelzpunkt : 1220C   (aus Isopropanol). 



   Analog werden erhalten : a) N-   (6-Chlor-2-isonicotinoylaminobenzyl)-N-methylglycin-morpholid,     Schmelzpunkt : 1360C,    aus N-(2-Amino-6-chlorbenzyl)-N-methylglycin-morpholid und Isonicotinsäure. b) N-Äthyl-N- (2-Benzoylamino-6-chlorbenzyl)-glycin-morpholid,
Schmelzpunkt : 109 bis   111 C,   aus N-(2-Amino-6-chlorbenzyl)-N-äthylglycin-morpholid (hergestellt analog Beispiel   1)   und
Benzoylchlorid. 
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 :Schmelzpunkt : 183 bis   185 C,   aus N-(2-Amino-6-chlorbenzyl)-N-phenylglycin-morpholid (hergestellt analog Beispiel   1)   und   .   Benzoylchlorid.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen #-(2-Amino-halogenbenzylamino)-alkansäuren, deren Estern und Amiden der allgemeinen Formel EMI6.5 in der Hal Chlor oder Brom in 3-, 4-, 5-oder 6-Stellung und R. Wasserstoff oder Halogen bedeuten, <Desc/Clms Page number 7> R2 Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkenylrest, einen Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, einen durch Halogen, eine Alkyl-, Alkoxy-, Carboxy- oder Carbalkoxygruppe substituierten Aryl-, einen Aralkyl-, einen durch Halo- gen-, Alkyl-oder Alkoxygruppen substituierten Aralkyl-, einen Pyridyl- oder einen Pyridylalkylrest darstellt, R, eine Hydroxyl-, eine Alkoxygruppe,

   eine freie Aminogruppe oder eine durch eine oder zwei niedere verzweigte oder unverzweigte Alkylreste, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Dialkylaminoalkyl-, Aryl-, durch Halogen substituierte Aryl-, Aralkyl-oder Pyridylreste, die EMI7.1 gruppe bedeutet, R Wasserstoff oder einen Acylrest und n eine Zahl von 1 bis 3 darstellen, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säu- EMI7.2 EMI7.3 in der Hal, R, R , R und n die oben erwähnte Bedeutung besitzen, die Nitrogruppe durch Reduktion, vorzugsweise mit Wasserstoff katalytisch und in einem Lösungsmittel, in eine Aminogruppe überführt wird, und gegebenenfalls, falls eine Verbindung erhalten wird, in der R,

   eine andere Bedeutung als die einer Hydroxylgruppe besitzt, diese in eine VerbindungmiteinerfreienHydroxylgruppeüberführtwird oder, falls eine Verbindung erhalten wird, inder Ra eine freie Hydroxylgruppe bedeutet, diese in eine solche Verbindung überführt wird, in der Rs eine Alkoxy- oder freie oder substituierte Aminogruppe be- deutet, ferner gewünschtenfalls die freie Aminogruppe in 2-Stellung der Benzylgruppe monoacyliert wird und/oder, falls eine Verbindung entsteht, die einen basischen Rest enthält, diese nachträglich in ihr Säureadditionssalz überführt oder, falls eine Verbindung entsteht, die einen sauren Rest enthält, diese nachträglich in das Salz einer Base überführt wird.