DE2105158A1

DE2105158A1 -

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Publication number: DE2105158A1
Application number: DE19712105158
Authority: DE
Priority date: 1970-02-13
Filing date: 1971-02-04
Publication date: 1971-08-19
Also published as: FR2081507B1; BE762886A; AT313871B; AT313870B; FR2081507A1; AU2537371A; NL7101926A; AT312578B; AT314498B; GB1336634A; AT313872B; ES388181A1; AR192567A1

Description

CIBA-GEIGY AG, BASEL (SCHWEIZ)

Case 6975/1+2

Deutschland

Neue Amine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue lO-Aminoalkyl-10,11-dihydro-5i10-methano-5H-dibenzo[a,d]cycloheptene der Formel I

R^aIk-A (I),

worin R₁ einen 10,ll~Dihydro-5,10-rnethano-5H-dibenzo[a,d] cyeloheptenyl-(lO)-rest, alk einen niederen Alkylen- oder Alkylidenrest und A eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe darstellt, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

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Der 10,11 -Dihydro -5,10-raethano-5H-d it-enzo [a, d ] cycloheptenyl-(lO)-rest kann unsubstituiert oder ein-, zv oder auch mehrfach substituiert sein. Substituenten können sowohl an den aromatischen Ringen (in den Stellungen 1-H und 6-9), an dem Brückenkopf (in Stellung 5), in Stellung 11 oder in Stellung 12 gebunden sein.

Geeignete in den Stellungen 1-²J und 6-9 gebundene Substituenten sind beispielsweise niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Hydroxylgruppen, niedere Alkylrnercaptoreste, Halogenatome, Trifluormethylgruppen, niedere Alkylsulfonylreste, niedere Alkanoylreste und Cyanogruppen.

Geeignete in 5-Stellung gebundene Substituenten sind beispielsweise niedere Alkylreste., niedere Alkoxyreste und Halogenatome.

Geeignete in 11-Stellung gebundene Substituenten sind beispielsweise Hydroxylgruppen, nieder-e Alkoxyreste niedere Acyloxyreste sowie Oxogruppen.

Geeignete in 12-Stellung gebundene Substituenten sind beispielsweise niedere gesättigte Kohlenv.'asserstoffreste.

Niedere Reste der vorstehend und nachfolgend genannten Art sind insbesondere solche Reste, die bis zu 7 Kohlenstoffatome, im Falle von cyclischen oder cyclisch

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substituierten Resten-bis au 12 Kohlenstoffatome, aufweisen.

Niedere Alkylreste sind insbesondere Methyl-, ^ Aethyl-, iso- oder n-Propylreste und gerade und verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl- und Hexylreste. .

Niedere Alkoxyreste sind"insbesondere solche Reute die die oben genannten niederen Alkylreste enthalten, vor allem Kethoxy- tmd Aethoxyreste.

Niedere Alkylmereaptoi'este sind insbesondere solche Reste die die oben genannten niederen Alkylreste enthalten, vor allem Methylmercapto- und Aethylmercaptoreste.

Halogenatome sind insbesondere Fluor-, Brorn- und vor allem Chloratome.

Niedere Alkylsulfonylreste sind insbesondere solche Reste die die oben genannten niederen Alkylreste enthalten, vor allem Methylsulfonyl- und Aethylsulfonylreste.

Niedere Alkanoylreste sind insbesünde?."e solche Reste die die oben genannten niederen Alkylreste enthalten, vor allem Acetyl- und Propionylreste.

Niedere Aeyloxyreste sind insbesondere cycloaliphatische, aromatische, araliphatische, heterocyclische

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und vor allem aliphatische niedere Acyloxyreste.

Cycloaliphatische niedere Acyloxyreste sind insbesondere gesättigte und ungesättigte cycloaliphatische niedere Acyloxyreste der Formel R¹-COO-,'worin R¹ einen niederen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest bedeutet, vor allem einen mit 3-7, insbesondere 5-7, Ringgliedern, wie z.B. den Cyclopropylrest und vor allem den Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylrest und den Cyclopentenyl- und Cyclohexenylrest.

Aromatische bzw. ar-aliphatische niedere Acyloxyreste sind beispielsweise Benzoyloxy- und Naphthoyloxyreste bzw. Phenylniederalkanoyloxy- und Phenylnlederalkenoyloxyreste, wie Phenylacetyloxy-, α- und ß-Phenylpropionyloxy- und Cinnamoyloxyreste.

Heterocyclische niedere Acyloxyreste sind beispielsweise 2-, 3- und 'i-Pyridoyloxyreste.

Aliphatische niedere Acyloxyreste sind inabe- . sondere solche der Formel R"-COO-, worin R" ein niederer Alkenyl-, Alkinyl- oder besonders Alkylrest ist. Niedere Alkylreste sind vor allem die oben genannten. Niedere Alkenylreste sind beispielsweise dor Vinyl-, Allyl- und Propenylrest und ein Butenylrest, wie der Methallyl-, J5-Butenyl- und Crotylrest. Als Alklnylreste sind vor allein Aethinyl-, Propargyl-, 1-Propinyl- und 2- und J5-Butinylreste zu nennen.

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Die genannten Acyloxyreste können noch weiter substituiert .sein.

Als Substituenten für die heterocyclischen und aromatischen Teile von Aeyloxyresten seien beispielsweise genannt: niedere Alkylreste, wie die oben genannten, Halogenatorne, wie die oben genannten, Trifluorrnethylgruppen, niedere Alkoxyreste, wie die oben genannten und auch Methylendioxyreste, niedere Alkenyloxyreste, wie z.B. Allyloxyreste. Die Substitution kann ein-, zwei- oder auch mehrfach sein.

Cycloaliphatische Reste R¹ können insbesondere durch niedere Alkylreste, vor allem die oben genannten, substituiert sein.

Niedere gesättigte Kohlenwasserstoffreste sind insbesondere niedere Cyeloalkylreste und vor allem niedere Alkylreste, wie die oben genannten.

Niedere Alkylen- und Alkylidenreste alk sind insbesondere verzweigte und vor allem geradkettige niedere Alkylen- oder Alkylidenreste,- vorzugsweise mit bis zu h C-Atomen, wie ein Aethylen-, 1,^-Butylen- .und Aethylidenrest, und vor allem ein l,j5~Propylen- und Methylenrest.

Die gegebenenfalls substituierte Aminogruppe Ä ist eine freie, mono- oder disubstituierte Aminogruppe.

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Als Substituc-nten der Arninogruppe A koinmen vor allem niedere Kohlenwasrjerstoffreste aliphatischen Charakters in Frage, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen und gegebenenfalls mit dem niederen Alkylen- oder Alkylidenrest alk verbunden sein und/oder durch freie Hydroxylgruppen substituiert sein können. Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters sind dabei solche, deren erstes C-Atom nicht Glied eines aromatischen Systems ist.

Als niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters sind vor allem zu nennen: niedere Alkylreste, wie die oben genannten, Cycloalkylreste, wie die oben genannten, Arylniederalkylreste, wie Phenylniederalkylreste, z.B. Benzyl-, Phenyläthyl- oder Phenylpropylreste, sowie Phenylniederalkylreste, die in α-Stellung Niederalkyl tragen, wobei die Phenylkerne wie für die Phenylniederalkanoyloxyreste angegeben substituiert sein können, niedere Alkylenreste, wie z.B. Butylen(l,*l), Pentylen(l,5)_J 1,5-Dimethylpentylen(l,5), Hexylen(l,6), Hexylen(l,5). Durch Heteroatome unterbrochene Reste dieser Art sind z.B. Oxa-, Aza- "und Thlaalkylenreste, wie j5~Aza-, 3-Oxa- und 3-Thiapentylen-(l,5)-, 3-Azahexylen-(l,6), l^-Dimethyl-^-azapentylen-(l,5), 3-Methyl-3-aza-pentylen-(l,5) und 3-Hydroxyäthyl-3-aza-pentylen(l,5) · V/eitere niedere Alkylsnreste sind

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z.B. ?.,5-Dioxo-pyrrolIdIn-3~spiro-3-petitylen-(1,5)-reste, die am Stickstoffatom dui^ch niedere Alkyl- oder Aralkylreste, wie die genannten, und in ¹I-Stellung des Pyrrolidinringes gegebenenfalls durch Alkylreste, wie die genannten, substituiert sind, z.B. der 2,5-Dioxo-^;4-methyl-pyrrolidin-3-spiro-3-pentylen-(l,5)-rest.

Reste der Formel -alk-A,· worin die Aminogruppe A substituiert ist und der Substituent mit dem niederen Alkylen- oder Alkylidenrest aIk verbunden ist, sind beispielsweise N-Alkyl-pyrrolIdinyl-2- und -3-alkylreste und N-Alkyl-piperidyl-2-, -5- und -^-alkylreste.

Die Aminogruppe ist in erster Linie eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe, z.B. eine !«!ethylamino-., Aethylamino- und Propylaminogruppe oder eine Diniederalkylaniinogruppe, wie eine Dimethylamine-, Diäthylamino-, Dipropylamino- und N-Mcthyl-N-äthylaminogruppe, eine N-Niederalkyl-H-cycloalkylarüiiiogruppe, v^rie eine N-Methyl-N-cyclopentyl- und -cyclohexylaminogruppe, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholine- und Piperazinogruppe, v/ie die Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-, N*-Methyl-piperazino- und N'-(.ß-Hydroxyäthyl)-piperaxlnogruppe.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine meskalinantagonistische V/irkung, wie sich im Tierversuch, z.B. bei

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oraler Gabe in Dosen von 1-100 mg/kg an der Maus zeigen lässt, eine cocainantagonistische Wirkung, wie sich im Tierversuch, z.B. bei oraler Gabe in Dosen von 3-100 mg/kg an der Maus zeigen lässt, eine zentralhemmende Wirkung, wie sich im Tierversuch, z.B. bei oraler Gabe in Dosen von 3-50 mg/kg an der Maus bei der Bestimmung der Haltereflex-Hemmung zeigen lässt, eine antiaggressive Wirkung, wie sich im Tierversuch, z.B. bei oraler Gabe in Dosen von 0,3-100 mg/kg im Fighting-mice-Test nach Valzelli zeigen lässt, sowie eine histarninolytische Wirkung, wie sich z.B. in Konzentrationen von 0,001-0,3 y/ml in vitro zeigen lässt. Die neuen Verbindungen können daher insbesondere als psychotrope und sedative Mittel verwendet werden. Sie können auch als Zusatzstoffe zu Tierfutter verwendet v/erden, da sie eine bessere Nahrungsverwertung und Gewichtszunahme der Tiere bewirken. Ferner kennen die neuen Verbindungen als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.

Verbindungen mit N-(a-alkyl-aralkyl)-substituierter Aminoalkylgruppe in 10-Stellung zeigen zudem eine coronardilatierende Wirkung, wie sich im Tierversuch, z.B. in Konzentrationen von 0,1-30 y/ml in vitro am isolierten Meerschweinchenherz nach der Methode, von Langendorff zeigen lässt, bewirken eine Zunahme der Sauerstoffsättigung im Coronarvenenblufc, wie sich im Tierversuch,

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z.B. in Dosen von 0,3-30 mg/kg i.V. am narkotisierten Hund zeigen lässt, bewirken eine Hemmung der Metaraminol-Aufnahme , wie sich im Tierversuch, z.B. in Dosen von 100 mg/kg und mehr bei peroraler Gabe in vivo am Rattenherz zeigen lässt, und bewirken ferner einen Eingriff in den Catecholamlnmetabolismus und die Noradrenalinspreicher. Diese neuen Verbindungen können daher ferner als Mittel zur Behandlung der Angina pectoris verwendet werden.

Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der Formel II · . '

V " (⁰Vn " ^A* ^(II)'

worin R₁' für einen 10,11-Dihydro-5,10-methano-5H-dibenzo [a,d]cycloheptenyl-(lO)-rest steht, der gegebenenfalls wie oben angegeben ein- oder zweifach substituiert ist, η für 2 oder ^l\ oder insbesondere für 1 oder J5 steht, und A' für eine freie Aminogruppen eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe, eine Mono- oder Di-(phenylniederalkyl)-aminogruppen eine N-Niederalkyl-N-phenylniederalkylaminogruppe, oder eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- oder Piperazinogruppe steht. . .

Besonders hervorzuheben wegen ihrer caronardilatierenden Wirkung sind Verbindungen der Formel III

V " ^⁰Vn " ^NH " ^R2 ^(III)' worin R,' und η obige Bedeutungen haben und R_? für einen

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in α-Stellung ein Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen tragenden Phenäthylrest steht, der in seinem Phenylteil gegebenenfalls einen, zwei oder drei Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Hydroxy-, Trifluormethyl-reste und/oder insbesondere Halogenatom aufweist, wie z.B. ein a-alkylierter Trimethoxyphenyl-äthylrest, und der gegebenenfalls in ß-Stellung ein Niederalkyl mit 1-H C-Atomen trägt.

Von den Verbindungen der Formel III sind insbesondere Verbindungen der Formel IV

-CH-MH-C CH₂)_n

hervorzuheben, worin η obige Bedeutung hat, R-, für Wasserstoff, Oxo, Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy steht, R₂. für Niederalkyl mit 1-3 C-Atomen, vor allem Methyl steht, R₁- für Niederalkyl oder Niederalkoxy mit jeweils 1-3 C-Atomen, Hydroxy, Trifluormethyl oder insbesondere Halogen, vor allem Chlor, oder Wasserstoff steht und Rg und R₇, die gleich oder verschieden sein können, für Methyl, Methoxy, Hydroxy oder insbesondere für Chlor oder Wasserstoff stehen, wobei Rg bevorzugt für Wasserstoff steht und R„ in 2- oder 3-Stellung gebunden ist.

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- Besonders geeignet sind Verbindungen der Formel IV, worin R₇,, R^, R₁- und η obige Bedeutungen haben und Rg und R₇. für Tr i fluorine thyl, Niederalkylmercapto, insbesondere Methylmercapto, oder Halogen, insbesondere Chlor, stehen, wie das 2,8- bzw. JiT-Dichlor-lO-methylaminomethyl-lOjll-dihydro-5,10-methano-5H-dibenzo[a₃d]cyclohepten.

Von den Verbindungen der Formel IV sind insbesondere geeignet die Verbindungen der Formel V

CH.

worin R, und R₁. obige Bedeutungen haben und n¹ für 1 oder > steht, und vor allem das 10-[(α-Methyl-phenäthyl-amino)-

hepten, das am isolierten Meerschweinchenherz nach Langendorf f Coronardilatation bewirkt, am narkotisierten Hund eine Zunahme der Sauerstoffsättigung im Coronarvenenblut bewirkt und am Rattenherz in vivo die Metaraminol-Aufnahme hemmt.

Besonder hervorzuheben wegen ihrer zentralhemmenden Wirkung sind Verbindungen der Formel VI

(VI),

viorin

und η obige Bedeutungen haben,

für Wasserstoff

oder Niederalkyl, insbesondere Methyl oder Aethyl steht,

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und Rq für Niederalkyl, insbesondere Methyl oder Aethyl steht, oder Rn und R_Q zusammen mit dem sie bindenden Stickstoffatom für eine Pyrrolidino-, Piperidino-., Morpholino-, Thiomorpholino- oder Piperazinogruppe stehen.

Von Verbindungen der Formel VI sind insbesondere Verbindungen der Formel VII

(VII)

hervorzuheben, worin R_v, Rg, R und η obige Bedeutungen haben, Rg' für Wasserstoff oder Niederalkyl, insbesondere Methyl oder Aethyl, steht, R₉ ¹ für Niederalkyl, insbesondere Methyl oder Aethyl, steht, oder R_Q' und R ' zusammen

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mit dem R_n* und R_q' bindenden N-Atom für Pyrrolidino, Piperidino, Morpholine, Thiomorpholino, Piperazino, N'-Methy1-piperazino oder N¹-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazino stehen, und von diesen insbesondere Verbindungen der Formel VIII

(VIII),

worin R^,, Rn' und R ' obige Bedeutungen haben und n' für 1 oder 5 steht, und vor allem das lO-(Dirnethylamino-methyl)-10,ll-dihydro-5jlO-methano-5H-dibenzo[a,dl<iyclohc?pten, das 10-[N-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazino-methyl]-10,11-dihydro-5,

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10-methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, das 10-(^-Dime thylamino-propyl)-10,ll-dihydro-5,10-methano-5H-dibenzo[a,dj cyclohepten, das 10-(j^/-Dimethylamino-propyl)-ll-hydroxy-10_i ll-dihydro-5,10-rnethano~5H-dibenzo[a,d] cyclohepten, das 10-n-Butylaminomethyl-10,ll-dihydro-5,10-methano-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten, das 10-Isopropylaminomethyl-lQjll-dihydro-5,10-methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, das 10-Dimethylaminomethyl-ll-acetoxy-10,ll~dihydro-5,10-methano-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten, das 10-Dimethylaminomethyl-ll-oxo-lO,lldihydro-5, 10-methano-5H-dibenzo [a, d J cyclohepten, das 10-Methylaminomethyl-ll-hydroxy-10,ll-dihydro-5,10-methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten und insbesondere das 10-(Methylaminomethyl)-10,ll-dihydro-5,10-methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, das bei oraler Gabe in Dosen von 1-10 mg/kg an der Maus eine Antimeskalin-Wirkung zeigt, bei oraler Gabe in Dosen von j5~ 30 mg/kg an der Maus eine Anticocain-Wirkung zeigt, bei ' oraler Gabe von 3-30 mg/kg an der Maus bei der Bestimmung der Haltereflex-Hemrnung eine zentralhemmende Wirkung zeigt, bei oraler Gabe in Dosen von 0,3-3 mg/kg im Fighting-mice-Test nach Valzelli eine antiaggressive Wirkung zeigt, sowie in Konzentrationen von 0,002 γ/rnX in vitro histaminoIytisch wirkt.

Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden erhalten.

So kann man z.B. so vorgehen, dass man in einer Verbindung der Formel IX

R₁ - X

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worin R₁ obige Bedeutung hat und X für einen in die Gruppe · der Formel -alk-A überführbaren Rest steht, worin alk und A obige Bedeutungen haben, X in die Gruppe der Formel -alk-A überführt.

Ein in die Gruppe der Formel -alk-A überführbarer Rest X ist beispielsweise ein durch Reduktion in diese Gruppe überführbarer Rest.

Ein durch Reduktion in die Gruppe der Formel -alk-A überführbarer Rest X ist beispielsweise ein -alk-A entsprechender ReSt₄ der mindestens eine nicht-aromatische Doppelbindung oder Dreifachbindung aufweist.

Die Reduktion einer solchen Doppelbindung oder Dreifachbindung kann in üblicher V/eise, insbesondere durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators., z.B. Nickel, Platin oder Palladium, wie Raney-Nickel, Platinschwarz oder Palladium auf Aktivkohle, durchgeführt werden. Gegebenenfalls wird die Wasserstoffaufnahme volumetrisch verfolgt und die Hydrierung nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff abgebrochen.

Handelt es sich bei der zu reduzierenden Doppelbindung in dem Rest X um eine C-N-Doppelbindung, so kann die Reduktion ferner auch mittels eines komplexen Metallhydrids, wie eines Dileichtmetallhydrids, wie z.B. eines Alkalimetall-Erdmetallhydrids, v/ie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid erfolgen.

Verbindungen, die in dem Rest X eine C-N-Doppelbindung aufweisen, haben beispielsweise die Formel X

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R₁ - alk_a = A₁ -

worin R, obige Bedeutung hat, -alk H- gleich -alk- ist und -A II gleich -A ist, die auch als entsprechende quaternäre Immoniumverbindungen oder in hydratisierter Form der Formel

R₁-alk (OH)-A₁H vorliegen können,
la Jl

Verbindungen, die in dem Rost X eine C-N-Doppelbindung aufweisen, sind ferner beispielsweise Azomethinverbindungen der Formel Xa

R₁ - alk - A₂ (Xa),

worin R, und alk obige Bedeutungen haben und A₂ eine einer substituierten Aininogruppe A entsprechende mono- oder di~ substiutierte Aminogruppe darstellt, die mit einem ihrer Substituenten' doppelt gebunden ist und gegebenenfalls eine positive Ladung trägt, wie z.B. eine Gruppe der Formel -N=Rp¹ , worin -R 'H gleich -Rp ist und Rp obige Bedeutung hat, oder deren hydratisierte Form.

Verbindungen, die in dem Rest X eine C-N-Doppelbindung aufweisen, haben ferner beispielsweise die Formel R₁ -alk --NOH , worin R₁ und alk obige Bedeutunpjen haben und die Hydroxyiminogruppe wie oben angegeben zur unsubstituierten Aminogruppe reduziert werden kann. Die Reduktion der Hydroxyiminogruppe kann ferner vorteilhaft mit Natrium in Alkohol, mit Natriumamalgam oder mit Zinnchlorür und Salzsäure reduziert werden.

Handelt es sich bei der zu reduzierenden Dreifachbindung in dem Rest X um eine C-N-Drelfachbindung, also um eine Nitrilogruppo, soJcann diese wie oben angegeben durch

Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysator oder durch komplexe Metallhydride zur unsubstituierten Amincgruppe ■ reduziert v/erden.

Ein durch Reduktion in die Gruppe der Formel -alk-A überführbarer Rest X ist ferner beispielsweise ein Rest -alk -Z¹, worin Z' eine Nitro- oder Nitrosogruppe'be-

deutet und alk gleich alk ist, oder alk entspricht und

ausgehend vom die Nitro- oder Nitrosogruppe tragenden C-Atom eine C-G-Doppe !bindung auf vielst.

Die Reduktion einer Nitro- oder Nitrosogruppe zu einer unsubstituierten Aminogruppe erfolgt beispielsweise v/ie oben beschrieben mit Viasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, gegebenenfalls unter gleichzeitiger Hydrierung der C-C-Doppelbindung im Rest alk , oder mit komplexen Metallhydriden, oder durch Reduktion mit Eisen und Salzsäure oder mit Aluminiumamalgam.

, Ein durch Reduktion in die Gruppe der Formel -alk-A überführbarer Rest X ist ferner beispielsweise ein -alk-A entsprechender Rest, der mindestens eine gegebenenfalls reaktionsfähig abgewandelte Oxogruppe aufweist.

Die Reduktion einer oder mehrerer gegebenenfalls reaktionsfähig abgewandelter Oxogruppen zu en-tnprochenden Verbindungen mit jeweils zwei Wasserstoffatomen anstelle der Oxogruppen kann in üblicher Weise erfolgen. Beispielsweise können freie Oxogruppen mit metallischen Reduktionsmittoln, wie Zink und Mineralsäure, z.B. Salzsäure, oder mit ania.lga-

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viertem Zink und Salzsäure, vorzugsweise konzentrierter Salzsäure, nach der Methode von Clemmensen, zu jeweils zwei Wasserstoff atomen reduziert werden.

Geeignete reaktionsfähig abgewandelte Qxogruppen sind beispielsweise Hydrazonogruppen, Semicarbazonogruppen oder zwei gominale Alkylmercaptogruppen, wie zwei geminalo Methyl- oder Aethylmercaptogruppe, oder auch Aethylen- 1,2-d!mercaptogruppen.

Hydrazono- bzw. Semicarbazonogruppen körinen in üblicher V/eise, beispielsweise mit Alkalialkoholaten, wie Natriumäthylat, vorzugsweise unter Druck und bei erhöhter Temperatur, nach der Methode von Wolff-Kishner, oder durch Erhitzen einer eine Hydrazonogruppe enthaltenden Verbindung mit einem Alkalihydroxyd, v/ie Natrium- oder Kaliumhydroxyd in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Di- oder Triäthylenglykol nach der Methode von Huang-Minlon oder Soffer reduziert werden. Dabei können anstelle der Hydrazono-Verbindungen auch die freien Oxo-Verbindungen direkt eingesetzt . werden, die dann z.B. mit Hydrazin und Alkalihydroxyd intermediär Hydrazone bilden.

Die genannten Mercaptogruppen können in üblicher V/eise, beispielsweise mit Raney-Niekel und Wasserstoff nach der Thioacetal-Methode, oder mit amalgamtertem Zink in Salzsäure, vorzugsweise konzentrierter Salzsäure, zu jeweils

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zwei Wasserstoffatomen reduziert werden.

Falls der Rest A. in einer Verbindung der Formel Γ in einem Niederalkylteil eines Phenylniederalkylrestes benachbart zum Phenylrest eine Oxogruppe aufweist, kann diese ferner in für Benzoyl-Verbindungen üblicher V/eise zu zwei Wasserstoff atomen reduziert werden.

Diese Reduktion erfolgt z.B. mit Viasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators und gegebenenfalls eines geeigneten Lösungsmittels,■wie mit V/asserstoff und Palladium in einem Alkanols z.B. Aethanol, oder in einer niederen Alkancarbonsäure, wie Essigsäure, mit Raney-Niekel, vorzugsweise in Gegenwart von Alkali, wie Natriumhydroxyd, gegebenenfalls in einem Aikanol, wie Aethanol, oder in · einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder einem Xylol, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck.

Falls der Rest X in einer Verbindung der Formel IX an einem der Aminogruppe benachbarten Kohlenstoffatom eine Oxogruppe aufweist, kann diese in für Amide üblicher Weise zu zwei V/asserstoff atomen reduziert werden.

Verbindungen dieser Art sind beispielsweise solche der Formel R,-aUCw-CO-A, worin R₁ und A obige Bedeutungen haben und -alfc^CHg- gleich -alk- ist, wobei alk_b definitionsgemäss auch eine direkte C-C-Bindung sein kann.

Verbindungen dieser Art sind ferner beispielsweise solche der Formel R,-alk-A.,, worin R., und alk obige Bedeutungen haben und A^eine der Aminogruppe A entsprechende Acylaminogruppe ist. Acylaminogruppen sind dabei insbesondere solche, die eine der oben genannten Acylgruppen aufweisen, die, wenn die a-Oxogruppe zu zwei Wasserstoffatomen reduziert ist, gleich einem der für-die Aminogruppe A angegebenen Substituenten ist. A-, steht dabei auch für eine Urethanogruppe, wie eine Carboniederalkoxyaminogruppe.

Diese Reduktion erfolgt z.B. mit einem Amid-Reduktionsmittel, wie einem komplexen Metallhydrid, wie z.B. einem Dileichtmetallhydrid, speziell einem Alkalimetallaluminiumhydrid, wie Lithium- oder Natrium-aluminiumhydrid, oder einem Erdalkalimetall-aluminiumhydrid, wie Magnesiumalurainiumhydrid, oder Natriumborhydrid in einem tertiären Amin, v/ie Pyridin oder Triäthylamin, oder Aluminiumhydrid selbst, oder Diboran. Falls notwendig können die Reduktionsmittel auch gemeinsam mit Aktivatoren, z.B. Aluminiumchlorid, angewendet werden. Die Reduktion kann beispielsweise auch elektrolytisch an Kathoden mit hoher Ueberspannung, wie Quecksilber-, Beliamalgam- oder Bleikathoden erfolgen. Als Katholyt verwendet man z.B. eine Mischung von Wasser, Schwefelsäure und einer Niederalkancarbonsäure, v/ie Essig- oder Propionsäure. Die Anoden können aus Platin, Kohle oder Blei bestehen, und als Anolyt verwendet man vorzugsweise Schwe-

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feisäure. Im Falle der Reduktion einer Urethanogruppe erhält man dabei eine Methylarninogruppe.

Bei den vorstehenden Reduktionen ist darauf zu achtenjdass gegebenenfalls vorhandene weitere reduzierbare Gruppen nicht angegriffen werden. So ist insbesondere bei der Reduktion mit Raney-Niekel und l.'asserstoff, darauf zu achten, dass gegebenenfalls vorhandene, an aromatische Ringe gebundene Halogenatome nicht durch Wasserstoff ersetzt werden.

Ein in die Gruppe der Formel -alk-A überführbarer Rest X ist ferner beispielsweise ein Rest der Formel XI

- alk - A^ (XI),

worin alk obige Bedeutung hat und A^ eine der Aminogruppe A entsprechende unsubstituierte oder monosubstituierte Aminogruppe bedeutet, die einen abspaltbaren Rest Y trägt.

Geeignete, an der Aminogruppe gebundene abspaltbare Reste Y sind insbesondere durch Hydrolyse, Hydrazinolyse oder Hydrogenolyse abcpaltbare Reste.

Durch Hydrolyse abspaltbare Reste sind insbesondere Acylreste, beispielsweise Oxycarbonylreste, wie Alkoxycarbonylreste, z,B. der tert.-Butoxycarbonylrest, Aralkoxycarbonylreste, z.B. ein Carbobenzoxyrest, und insbesondere niedere Alkanoylreste oder Aryloylreste, z.B. der Acetylrest oder ein Benzoylrest.

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Die Hydrolyse wird in üblicher Weise durchgeführt, z.B. in Gegenwart von hydrolysierenden Mitteln, beispielsweise in Gegenwart von sauren Mitteln, wie z.B. verdünnten Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoff-

säuren, oder vorzugsweise in Gegenwart von basischen Mitteln, z.B. Alkalihydroxyden, wie Natriumhydroxyd. Ferner kann beispielsweise ein tert.-Butoxycarbonylrest unter wasserfreien Bedingungen durch Behandeln mit einer geeigneten .Säure, wie Trifluoressigsäure, abgespalten werden.

Geeignete Reste für eine Hydrazinolyse sind insbesondere Phthalimidoreste, die z.B. durch Behandeln mit Hydrazin, wenn erwünscht in Form des Hydrats, in eine Aminogruppe umgewandelt werden können.

Durch Hydrogenolyse abspaltbare Reste sind beispielsweise a-Aralkoxyoarbonylreste, wie Benzyloxycarbonylreste, die in üblicher Weise durch Hydrogenolyse abgespalten werden können, insbesondere durch katalytisch erregten Wasserstoff, wie durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Palladium oder Platin, V/eitere dur'ch Hydrogenolyse abspaltbare Reste sind beispielsweise ß-Halogen-äthoxycarbonylreste, wie der 2,2,2-Trichloräthoxy- carboxylrest oder der 2-Jodäthoxy- oder 2,2,2--Tribroinäthoxycarbonylrest, die in üblicher VieJ.se, Insbesondere durch metallische Reduktion (sog. nasziorenden Wasserstoff) abge-

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spalten werden kennen. Massierender Wasserstoff kann dabei, 'durch Einwirkung von Metall oder Metall-Legievungen auf Wasserstoff liefernde Mittel, wie. Carbonsäuren, Alkohole oder V/asser erhalten werden, wobei insbesondere Zink oder Zinklegierungen zusammen mit Essigsäure in Betracht kommen. Die Hydrogenolyse von ß-Halogen-äthoxycarbonylresten kann ferner durch Chrorn-II-verbindungen, wie Chrom-II-chlorid oder Chrorn-II-acetat erfolgen. Y kann auch eine Arylsulfonylgruppe, wie die Toluolsulfonylgruppe, sein, die in üblicher Weise durch Reduktion mit nascierendem Wasserstoff, 2.B. durch ein Alkalimetall, wie Lithium oder Natrium, in flüssigem Ammoniak abgespalten v/erden kann.

Bei der Durchführung der Hydrogenolyse muss darauf geachtet v/erden, dass andere reduzierbare Gruppen nicht angegriffen werden.

Ein in die Gruppe der Formel -alk-A überführbarer Rest X ist ferner beispielsweise eine Gruppe der Formel -alk-Z , worin alk obige Bedeutung hat und Z für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe steht, die durch Umsetzung mit einem der Aminogruppe A entsprechenden primären oder sekundären Amin oder Ammoniak in die Gruppe der VormeI -alk-A überführt wird.

Anstelle von Ammoniak kann man ferner ein Ammoniak abgebendes Mittel, wie Hexamethylentetramin, :'chiff'sehe Basen oder Salze des Fhfchalimlds verwenden, wobei gegelanen-

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fallü ΐρ'.οΓ,ηοαΐ:·!· erhaltene K^densationsprodukte, wenn erforderlich, in ühlieher VJeise su doa freien Aminen gespalten werden, a.D. durch Hydrolyse,-oder bei Phthalimidoverbindungen auch durch I[ych\-::;lr\olyüc_f wie oben beschrieben. Die Umsetzungen or folien in bokarnter Weise.

lii.no '-iaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe ist in:\\vesonder-.; eine durch eine starke anorganische oder organische Säuro, vor allem eine Halogenv/asserstoffsäure^ wie Chlorwaüsei¹.:>offailure, BroMv/asaerstuff.sUui'o oder Jodviasserstoffsäuro, ferner Schwefelsäure oder eine starke organiuche Sulfonsäuren v/ie .eino starke aromatische GuIfonsäure j beispielsvreise Ben:--:ol3Ulfonsäure, P-Broiibenzolsulfonsäure oder ρ -Toluolsulfonsäuro, veresterte Hydroxylgruppe. So steht Z insbesondere für Chlor, Brom oder Jod.

Die::o Umsetzung wird in der üblichen l/else durchgeführt. Vorr-ul·; vieise wird in Gegenwart eines basischen Kondensal. Vonrrnittoi G und/oder mit einem Ueberschuss an Amin gearbeitet. Voivugsv:eise wird die Umsetzung bei erhöhter Temperatur und -ccebonenfalls im geschlossenen GeTäss unter Druck iUrrchgef;p?rt.

Die v. :-iien Verbindungen der Formel I können ferner erhalten werden _} vrenn man in einer Verbindung der Formel XII

R_la - alk - A (XII),

worin a Ik und A obige Bedeutungen haben und R_n ein dem 10,

la

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BAD ORIGINAL

11-Dihydro-5,10-rr.ethano~5H-dibenzo[a,d] cycloneptenyl -(.1O)-rest R, entsprechender 9 j lO-Dihydro-9.» 10-äthario-anthryl-(11)-rest ist, der in 11-Stellung einen unter Hinterlassung eines Carboniumions abspaltbaren Rest aufweist, diesen Rest unter Umlagerung zu einer 10,ll-Dlhydro-5,10-methano~5H-dibenzo[a,d]cyeloheptenyl-(10)-Verbindung abspaltet/ und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen in 11-Stellung einen Hydroxyl-, Niederalkoxy- oder Niederacyloxyrest durch Viasserstoff ersetzt, oder einen Hydroxyl- oder Niederacyloxyrest, gegebenenfalls nach vorhergehender oder unter gleichzeitiger Hydrolyse, zur Oxogruppe oxydiert, insbesondere wie unten beschrieben.

Ein unter Hinterlassung eines Carboniumions abspaltbarer Rest ist insbesondere eine freie oder reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe. Die Abspaltung einer solchen Gruppe kann insbesondere durch Solvolyse erfolgen.

Eine in 11-Stellung des Restes R, _Λ gebundene re-χει

aktionsfählge veresterte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine der oben genannten, vor allem eine der genannten SuI-fonyloxygruppen, oder ein Halogen-, insbesondere Bromatorn, oder auch die Azidogruppe. Weitere geeignete abspaltbare Gruppen sind die Nitrogruppe oder eine Dialkylsulfonium-, wie die Dimethylsulfonlumgruppe.

Führt man die Solvolyse in Wasser oder einem

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wässrigen Lösungsmittel j wie wässrigem Aceton, wässrigen niederen Alkanolen., vjie wässrigem Methanol oder Aethanol, durch, so erhält man 11-Hydroxyverbindungen. Vorteilhaft ' arbeitet man in neutralem oder schwach basischem Milieu und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur. Sovolysiert "man in wasserfreien solvolysierenden Lösungsmitteln, ζ.B. niederen Alkancarbonsäuren, wie Ameisen- oder Essigsäure^ so erhält man entsprechende 11-Niederalkanoyloxyverbindungen. Vorteilhaft arbeitet man in Gegenwart eines Salzes der betreffenden Carbonsäure, z.B. einem Alkalimetall-., wie Natriumoder Kaliumsalz, und bei erhöhter Temperatur» Die Solvolyöe wird in für Carboniumionen-Urnlagerungen üblicher Weise durcfrgeführt.

/ Geht man bei einem der obigen Verfahren von einer-

10,ll-Dihydro-5,10-methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-Verbindung aus, welche in 11-Stellung eine Oxogruppe aufweist.»· so kann man bei denjenigen der obigen Verfahrensweisen die unter reduktlven, wie auch hydrogenolytischen Bedingungen ^: durchgeführt werden, je nach Art des Reduktionsmittels die Oxogruppe gleichzeitig zur Hydroxylgruppe oder zu zwei Wasserstoffatomen reduzieren. Wünscht marl in diesen' Fällen die 11-Oxo-Verbindungen zu erhalten, so kann man in· den so erhaltenen Verbindungen die Hydroxylgruppe oder die^: zv/ei Wasserstoffatornö in'II-Stellung zur Oxogruppe oxydie-

j insbesondere wie unten beschrieben, . ; ,· %·

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ORIGINAL INSPECTED

Geht man von entsprechenden Verbindungen aus, die i-n 11-Stellung einen Acyloxyrest tragen, so kann bei Verwendung von Lithiurnaluminiumhydrid oder ähnlichen Reduktionsmitteln der ll-Acyloxyrest gleichzeitig zur Hydroxylgruppe reduziert werden. Wünscht man in diesen Fällen 11-Niederacyloxy-Verbindungen zu erhalten, so kann man in den so erhaltenen Verbindungen die Hydroxylgruppe acylieren, insbesondere wie unten beschrieben.

In erhaltenen Verbindungen kann man irn Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.

So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen, die in 11-Stellung eine Hydroxylgruppe, einen nie-' deren Alkoxyrest oder einen niederen Aeyloxyrest enthalten, ■ diese Reste in 11-Stellung durch Viasserstoff ersetzen. Dies geschieht vorzugsweise durch Hydrierung, insbesondere durch katalytisch erregten Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie eines Edelmetall!«*- talysatorsj beispielsweise Platin, Palladium oder Raney-Mickel, oder auch durch Raney-Nickel ohne Wasserstoffgas. Die Hydrierung mit Platin oder Palladium und Wasserstoff wird in geeigneter V/eise bei Zimmertemperatur oder leicht erhöhter Temperatur ausgeführt, während für die Hydrierung mit Raney- ^ Nickel und Wasserstoff vorzugsweise Temperaturen von 100-150° angewendet werden. Bei Anwendung eines Lösungsmittels

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ORIGINAL INSPECTED

wird vorzugsweise ein sauerstoffhaltiges Lösungsmittel verwendet, wie ein Alkanol, z.B. Aethanol, oder eine Alkancarbonsäure, wie Essigsäure. Wi,rd Raney-Nickel ohne Wasserstoffaas verwendet, so reduziert man vorzugsweise mit einem grössoren Ueberschuss an Raney-Nickel und bei erhöhter Temperatur, vorteilhaft in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanol, gegebenenfalls zusammen mit V/asser, z.B. Aethanol/ Wasser.

Fernere kann man in erhaltenen Verbindungen, die .Hydroxylgruppen enthalten, diese veräthern oder acylieren.

Die Acylierung erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzung mit Carbonsäuren,vorteilhaft in Form ihrer reaktionsfähigen funktioneilen Derivate, wie Säurehalogenide, z.B. Chloride, Ester, insbesondere Ester mit niederen Alkanolen, wie Methanol oder Aethanol, oder Cyamnethylester, reine oder gemischte Anhydride, z.B. gemischte Anhydride mit Kohlensäure-monoalkylestern, wie Kohlensäure-monoäthyl- oder -isobutylester. Die Verätherung erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Umsetisen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols., vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, oder mit einem Diazoalkan, wie mit Diazomethan'.

In erhaltenen Verbindungen, .die eine Niederacyloxygruppe in 11-Stellung enthalten, kann man diese in üblicher Weise zur freien Hydroxylgruppe spalten, insbesondere

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hydrolytisch, je nach Zweckmässigkeit sauer oder basisch katalysiert, z.B. mit Natronlauge, oder auch reduktiv, beispielsweise durch Reduktion mit einem koplexen Metallhydrid, insbesondere Lithiumaluminiumhydrid, wie oben beschrieben. -

In erhaltenen Verbindungen, "die eine Hydroxylgruppe in 11-Stellung enthalten, kann man diese in üblicher Weise zu einer Oxogruppe oxydieren. In erhaltenen Verbindungen, die einen 11-Niederacyloxyrest in 11-Stellung enthalten, kann man diesen gegebenenfalls nach vorhergehender oder unter gleichzeitiger Hydrolyse zu einer Oxogruppe oxydieren. Die Oxydation erfolgt beispielsweise durch Behandeln mit Oxydationsmitteln, z.B. Chrom-(Vl)-Verbindungen, wie Chromsäure oder Chromtrioxyd/Pyridin, Hypohalogeniten, wie tert. Butylhypochlorit, Kupfer(ll)-Salzen, z.B. Kupfersulfat, Wismutoxyd, Mangandioxyd, oder auch nach der Methode von Oppenauer, z.B. durch Behandeln mit Ketonen, wie Niederalkanonen, z.B. Aceton, Cycloalkanone^ wie Cyclohexanon, oder Chinonen in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren, wie Metallsalzen, insbesondere Aluminiumsalzen, von verzweigten niederen Alkanolen, wie Aluminium- tert.-Butylat oder AluminiumiGopropylat, oder Aluminiumphenolaten.

In erhaltenen Verbindungen, die eine Oxogruppe in 11-Stellung enthalten, kann man diese in üblicher Weise zu einer Hydroxylgruppe reduzieren. Die Reduktion erfolgt

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in üblicher Weise., z.B. durch metallische Reduktion, wie durch Behandeln mit Natrium in Aethanol oder mit komplexen Metallhydriden, wie Natriumborhydrid, oder durch katalytisch erregten Wasserstoff, z.B. Wasserstoff in Gegenwart eines Platin-, Palladium-, Nickel- oder Kupferkatalysators wie Platinoxyd, Palladiumkohle, Raney-Nickel oder Kupferchromit. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Answesenheit von Verdünnungs- und/oder Lösungsmitteln, .bei tiefer, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, irn offenen oder im geschlossenen Gefäss unter Druck. Die Reduktion der Oxogruppe kann auch nach der Meerwein-Ponndorf-Verley-Methode erfolgen. So kann man beispielsweise die Oxoverblndung in üblicher Weise mit einem niederen Alkanol, wie Isopropanaol, in Gegenwart eines entsprechenden Alkanolats, wie Aluminiumisopropylat, behandeln.

In erhaltenen Verbindungen, die eine Oxogruppe in 11-Stellung enthalten, kann man diese in üblicher V/eise, insbesondere v/ie oben beschrieben, zu zwei Wasserstoffatomen reduzieren.

In erhaltenen Verbindungen, die zwei VJasserstoffatome in 11-Stellung enthalten, kann man diese in üblicher '. V/eise zu einer Oxogruppe oxydieren. Beispielsweise oxydiert man eine derartige Verbindung mit Bleitetraacetat, verseift die erhaltene ll-Acotoxyverbindung und oxydiert z.B. mit tert.-Butylhypochlorit, Kupfer-II-salzen oder nach Oppen-

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auer, entsprechend obiger Meerwein-Pondorf-Verley-r-'ethode . zu der 11-Oxo-Verbindung. Man kann aber auch derartige erhaltene Verbindungen in 11-Stellung halogenieren, beispielsweise mit N-Bromsuccinlmid, und das Halogenid zu der 11-Oxoverbindung oxydieren, z.B, mit Chromsäure oder unter vorhergehender oder gleichzeitiger Hydrolyse wie für die Oxydation von 11-Hydroxyverbindungen angegeben.

In erhaltenen Verbindungen, die in mindestens einer der Stellungen 1-h und 6-9 einen Alkoxyrest aufweisen, kann man diesen in üblicher V/eise in eine freie Hydroxylgruppe umwandeln. Diese Umwandlung erfolgt z.B. durch Hydrolyse, vor allem mittels starken Säuren, wie z.B. Jodwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure und gegebenenfalls in Gegenwart von Leichttp.etallhalogeniden, wie Aluminiumbrornid oder Borbromid, oder auch mit Pyridinhydrochlorid oder Aluminiumchlorid in Pyridin.

In erhaltenen Verbindungen, die an der Arninogruppe A mindestens ein Wasserstoffatom aufweisen, kann man diese substituieren.

Die Substitution erfolgt z.B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols oder mittels eines Epoxyds. Reaktionsfähige Ester sind insbesondere die oben genannten. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorteilhaft in Gegenwart eines basischen Kondensationstnittels.

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Die Substitution der oben genannten Aminogruppen kann aber auch reduktiv erfolgen, z.B. durch Umsetzen mit einer entsprechenden Oxo-verbindung, wie einem entsprechenden Aldehyd oder Keton, und anschliessender oder gleichzeitiger Reduktion des so erhaltenen Kondensationsproduktes. Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie^eines Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysators oder* auch mit Ameisensäure. Eine als Kondensationsprodukt erhaltene Schiff¹sehe Base kann aber auch mittels eines komplexen Metallhydrids wie oben beschrieben reduziert werden. Eine dabei intermediär gebildete Azomethinverbindung hat dabei beispielsweise die obige Formel R, -alk-Ap und wird dann erfindungsgemäss reduziert.

Eine andere Möglichkeit zur Substitution von primären oder sekundären Aminogruppen besteht z.B. darin, dass man mit einem Acylierungsmittel umsetzt und in der erhaltenen Acylaminoverbindung, z.B. mittels· eines Amidreduktionsmittels, z.B einem der oben genannten, die Carbonylgruppe in üblicher V/eise zur Methylengruppe reduziert. Als Acylierungsmittol kommen Carbonsäuren,beispielsweise aliphatische, araliphatische oder cycloaliphatische Carbonsäuren, vorzugsweise in Form ihrer funktionellen Derivate, wie Halogenide, Insbesondere Chloride, oder Anhydride, z.B. reine oder geniisch te Anhydride, oder innere Anhydride, wie

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Ketene., in Betracht.

In erhaltenen Verbindungen, die an der Aminogruppe durch hydrogenolytisch abspaltbare Reste, z.B. a-Arylalkyl-, wie Benzylreste substituiert sind, kann man diese Reste in üblicher Weise, insbesondere wie oben angegeben, durch Hydrogenolyse abspalten.

In erhaltenen Verbindungen, die insbesondere in mindestens einer der Stellungen 1—4. und 6-9 ein Halogenatom, z.B. Chlor oder Brom, enthalten, kann man dieses durch Wasserstoff ersetzen. Dies geschieht auf übliche V/eise, z.B. durch enthalogenierende Hydrierung, wie Hydrierung in Gegenwart von Nickel- oder Palladium-Katalysatoren.

In erhaltenen Verbindungen, die eine Niederalkylsulfonylgruppe enthalten, kann man diese durch katalytisch erregten Wasserstoff, insbesondere mit Wasserstoff und Raney-Nickel in Alkali, gegen Wasserstoff austauschen.

In erhaltenen Verbindungen, die einen Niederacyloxyrest oder einen Nj.ederalkanoylrest aufweisen, kann man die Oxogruppe in dem Niederacyloxyrest bzw. dem Niederalkanoylrest in üblicher Weise, insbesondere wie oben beschrieben, reduzieren.

Die nachträglichen Umwandlungen können einzeln oder in Kombination und in beliebiger Reihenfolge vorgenommen v/erden. Bei den einzelnen Operationen, insbesondere bei Reduktionen, ist darauf zu achten, dass andere funktio-

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nolle Gruppen nicht angegriffen werden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens bei denen man das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindungen ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt,· oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet. -.

So kann man z.B. eine Verbindung der Formel

R₁ -alk =0 , worin R₁ und alk obige Bedeutungen haben, mit j. a j. a

einem Arnin der Formel A. EL , worin A, obige Bedeutung hat, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie einem der oben genannten, umsetzen. Dabei wird als Zwischenprodukt eine Verbindung der Formel R₁ -alk ~A, erhalten, welche dann

χ a j.

erfindungsgemäss reduziert wird.

Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abv/esenheit von Verdünnung«-> !Condensations- und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls.-itn gesfthlossenen Güfäss durchgeführt.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureaddi-

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tionssalze. So'können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Herni-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter V/eise in die freie Verbindung übergeführt v/erden, z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden-« Zur Herstellung von Säureadditionssalzen v/erden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Haiogenv/asserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatisch^, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-,

Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, V/einZitronen-j Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-j ,'p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulf onsä'ure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin..

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Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pil<rate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in »Salze überführt, -diese abtrennt und aus den Salzen wiederum dio Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend, unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen» . ·

Je .nach der Zahl der asymmetrischen C-Atome und der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen können die neuen Verbindungen als Racematgemische, als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen. ·

Racematgemische können auf Grund der phys' alischchemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Racemate aufgetrennt werden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation,

Reine Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisatiorr-aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven. Säure und Trennung der.auf diese V/eise erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschie-

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. denen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Kittel freigesetzt

• werden ,können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Forrnen von \7einsäure>

Di-o-Toluy!weinsäure, Aepfelsäure, .Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirk-. sanieren der .b.eiden Antipoden.

Erfindungsgeraäss kann man aber auch die Endprodukte in Form der reinen Racemate bzw. optischen Antipoden erhalten, indem man ein oder mehrere asymmetrische C-Atome enthaltende Ausgangsstoffe in Form der reinen Racemate bzw. optischen Antipoden einsetzt,

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders hervorgehobenen Endstoffen führen. . " ·

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden. Neue Ausgangsstoffe bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung, Bevorzugt werden solche Ausgangsstoffe verwendet und hergestellt, die zu den oben hervorgehobenen Endstoffen führen.

Insbesondere betrifft die Erfindung neue Ausgangsstoffe der Formel IXa

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R₁ -alle. -CO-A

1 D

(IXa) ,

worin R^ und A. obige Bedeutungen ha ben und -allc-CHp- gleich -alk- ist. Definitionsgemäss kann alk, dabei auch eine C-C-Bindung sein. ·

Diese neuen Ausgangsstoffe besitzen wertvolle
pharmakologisehe Eigenschaften. So zeigen sie eine histaminolytische Wirkung, wie sich z.B. in Konzentrationen von etwa 2 ^/ml in vitro zeigen lässt. Diese neuen Ausgangstoffe können daher insbesondere als psychotrope Mittel verwendet werden. Ferner können diese Ausgangsstoffe ihrerseits als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen, z.B. der beschriebenen, dienen.

Besonders geeignet sind neue Ausgangsstoffe der Formel IXb

ÜH₂-CH-NH~C0-(

worin R-*, R₂,, R₅-, Rg, R« und η obige Bedeutungen haben, un4 insbesondere neue Ausgangsstoffe der Formel IXc

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ORIGINAL INSPECTED

CH.

y>—CH -CH-NH-C(H

R, (IXc) ,

worin R-,, E₁. und n¹ obige Bedeutungen haben.

Besonders hervorzuheben sind neue Ausgangsstoffe der Formel IXd

(IXd)

worin R,, Rg, R„, Rg¹, R_g ^f und η obige Bedeutungen haben, und

insbesondere neue Ausgangsstoffe der Formel IXe

(IXe) ,

worin R,, Rg¹, R-¹ und n¹ obige Bedeutungen haben, wie das 10-E(N^f-Methyl-piperazino)-carbonyl)-lOjll-dihydro-SjlQ-methano-5H-öibenzo[a,d]cyclohepten, das 10-[(N¹-ß-Hydroxyäthyl-plperazlno)-oarbonyl]-10,ll-dihydro-5,10-methano-»5H-

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oder ein an der Carboxylgruppe funktionell abgewandeltes Derivat davon amidiert.

Die Amidierung erfolgt in üblicher Weise. Geeignete funktionell abgewandelte Carboxylgruppen sind z.B. veresterte Carboxylgruppen, Säurehalogenid-, wie Säurechlorid-, Säureanhydrid- (z.B. auch Keten-), Säureazid- oder Thioamtd-

<d gruppen. So kann man z.B. freie Carboxylgruppen, Säureanhy- *** drid- oder halogenidgruppen in üblicher Weise durch Umset- _* zung mit Ammoniak oder einem mono- oder disubstituierte AmIn ° 'und gegebenenfalls Dehydratisierung einer interinidiär ent-

• -

standenen Ammoniumbase amidieren. Veresterte Carboxylgruppen

dibenzo[a,dl cycloheptene das 10-(Methylcarbamyl)-10ell-dihydro-5,10-methano-5H-dibenzo[a,dj cycloheptene das 10-(Dimethyl- "f: carbamyl-10,ll-dihydro-5,10-methano-5H-dibenzo[a,dj cycloheptene |; das 10-[(a-Methyl-phenäthyl-amino)-carbonyl]-10,11-dihydro-5,10-methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, das 10-(n-Butylcar-■bamyl)-10,ll-dihydro-5,10-methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, das 10-(Isopropylcarbamyl)-10,ll-dinydro-5j10-methano-5H-dibenzofa,d]cyclohepten und das 10-(Methylcarbamyi)-ll-hydroxy-10,ll-dihydro-5,10-rnethano-5H-dibenzo[aed] cyclohepten, die eine histaminolytische Wirkung zeigen, wie sich z.B. in Konzentrationen von etwa 2 J'/ml in vitro zeigen lässt.

Die neuen Ausgangsstoffe können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So kann man beispielsweise die neuen Ausgangsstoffe der Formel IXa erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel XIII

(XIII) ,

und Säureazidgruppen können in üblicher V/eise, gegebenenfalls in Gegenwart von Katalysatoren, mit Ammoniak oder einem mono- oder disubstituierteh Amin umgesetzt werden, während Thioamidgruppen mit Oxydationsmitteln gegebenenfalls in saurem oder neutralem Milieu in Carbamylgruppen überführt werden können.

Man kann jedoch auch freie Carboxylgruppen zunächst in geeignete funktioneile Derivate überführen und diese amidieren. So kann man z.B. in üblicher Weise freie Carboxylgruppen in Säurehalogenid- oder -anhydridgruppen überführen, z.B. durch Umsetzen mit Halogeniden des Phosphors oder Schwefels, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phsophortribromid, oder mit Säurehalogeniden, wie Ch-lorameisensäureestern. Die Amidierung erfolgt dann in üblicher Weise, z.B. wie oben beschrieben.

Ferner kann man Verbindungen der Formel PL-allc-CO-A .^v (IXa) erhalten,'wenn man eine Verbindung der Formel XIV

^Rla - ^alkb - ^co - ^Λ (^χΐν)'

worin R₁ , alk, und A obige Bedeutungen haben (\*obei alk,-

13 D . D

definitionsgemäss auch eine C-C-Bindung sein katfii), solvolysiert und dabei in entsprechende 10,ll-Dihydro-5,10-me-

-* thano-5H-dibenzo[a,d]cyclopentenyl-(l0)-Verbindungen der ο

_m Formel R,-alk_b-CO-A umlagert.
co
·*? Die Solvolyse wird in für Carboniumlonenumlage-

^ rungen üblicher Weise, insbesondere wie oben beschrieben,

ο duchgeführt, wobei darauf zu achten ist, dass in erhaltenen Verbindungen Carbamylgruppen -CO-A nicht ebenfalls solvoly-

siert werden. Vorzugsweise v/erden daher eine verkürzte Umlagerungsaeit und weniger hohe Temperaturen angewandt als bei Umlagerungen, bei denen keine derartige Vorsicht geübt werden muss. Sollte dennoch die Carbamylgruppe -CO₁-A solvolysiert werden., beispielsweise zur freien Carboxylgruppe oder zu einer mit einem als Solvolysemedium verv/endeten Alkohol veresterten Carboxylgruppe, so kann durch nachträgliche Amidierung, insbesondere wie oben besehrieben, wiederum die Carbamylgruppe -CO-A erhalten v/erden.

Man kann jedoch auch von einer*Verbindung der Formel XIV ausgehen, worin die Carbamylgruppe -CO-A durch eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe ersetzt ist, und im Zuge der Solvolyse die freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe in die Caramylgruppe -CO-A überführen. So kann man z.B. Verbindungen der Formel XIV mit einer freien, veresterten oder, halogenieren, z.B. chlorierten, Carboxylgruppe durch Ammonolyse oder Aminolyse in eine 11-Amino-Verbindung der Formel IX mit obiger Bedeutung Überführen und in dieser die 11-Aminogruppe in üblicher Weise durch V/asserstoff ersetzen, beispielsweise durch katalytisehe Hydrierung, insbesondere in der oben für die Abspaltung von Benzylresten von der Aminogruppe A angegebenen Weise.

Geeignete funktionell abgewandelte Carboxylgruppen sind ferner Cyanogruppen, die im Zuge der Solvolyse zu Carbamylgruppen -CO-A partiell solvolysiert werden.

Bei Solvolyse in Wasser, d.h. Hydrolyse, erhält man die entsprechenden ll-Hydroxyatnide, während man bei

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Solvolyse in einem niederen Alkohol, z.B. Aethanol, die entsprechenden 11-Niederalkoxy-araide erhält. Geht man von einem Nitril aus, so wird die Solvolyse vorzugsweise in einem gegebenenfalls wasserhaltigen niederen Alkohol durchgeführt, wobei man das entsprechende 11-Niederalkoxy-amid erhält.

Die Verbindungen der Formel R^alk^COOH (XIII) können z.B. erhalten- werden wenn man eine Verbindung der Formel R, -alk_b-COOH (XV) solvolysiert, insbesondere in Wasser, einem Alkohol oder einer Säure, wie oben beschrieben.

Die Verbindungen der Formel R₁₃-alk_b-COOH (XV) können z.B. erhalten werden, wenn man ein entsprechendes Anthracen mit einer Verbindung der Formel XVI

Xth-all^-COOH

umsetzt, worin alk. obige Bedeutung hat und Xth ein Aethylenrest ist, der in 1-Stellung eine freie oder* reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe aufweist und gegebenenfalls in 2-Stellung wie Verbindungen der Formel I in 12-Stellung substituiert ist.

Diese Umsetzung wird insbesondere nach der Methode von Diels-Alder, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck durchgeführt. Dabei verwendet man vorzugsweise den leichter zugänglichen Reaktionspartner im Ueberschuss oder man verwendet die Reaktionspartner in äquimolaren Mengen.

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In erhaltenen Verbindungen der Formeln TXa, XIII, XIV und XV kann man im Rahmen der Definition dieser Stoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten, insbesondere wie oben beschrieben.

Ferne.i¹ kann man erhaltene Racematgemische wie oben beschrieben auftrennen. Erhaltene freie Säuren können in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z.B. Salze mit organischen Aminen oder Metallsalze, übergeführt werden. Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze in Betracht. Aus Salzen lassen sich freie Säuren in üblicher V/eise, z.B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen.

Die neuen, pharmakologisch wirksamen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z.B. für die ente'rale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in l?rage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren,

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wie z.B. V/asser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumsterarat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositiorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z.B. als-Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-,· Netz- oder Emulgiermittel, Lö- · sungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen. Die Dosierung der neuen Verbindungen kann je nach der Verbindung und den individuellen Bedürfnissen des Patienten variieren.

Die neuen, pharmakollsch wirksamen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z.B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.. Dabei werden z..B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futter mittel angewendet.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1 :

Zu einer Lösung von H g Lithiurnaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran tropft man eine Lösung von V\ g 10-(Methylcarbamyl)-10_Jll~dihydro-5_i10-methano-5H-dibenzo [a.,d]cyclohepten in 50 ml Tetrahydrofuran und erhitzt anschliessend während 2 Stunden unter Rückfluss. Zu dem Reaktionsgemiseh gibt man hierauf nacheinander lH ml Wasser,, .14 ml lO^ige Matronlauge und 30 ml Wasser. Den ausgefallenen Niederschlag filtriert man ab und dampft das Piltrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird nun in 2n Essigsäure gelöst und mit Aether extrahiert. Den. essigsauren Extrakt macht man durch Zugabe von 1On Matronlauge alkalisch und extrahiert die ausgeschiedene Base mit Aether. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels verbleibt das lO-(Methylaminomethyl)-10,li-dihydro-5,10-methano-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten der Formel

zurück, dessen Hydrochlorid bei 265-267° schmilzt.

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ORiGlNAL INSPECTED

•λ ί

Beispiel 2 :

Zu einer Lösung von 10 g" Lithiuraaluminiumhydrid in 200 ml Tetrahydrofuran tropft man Jk g 10-(Dimethylcarbamyl)-ΙΟ,11-dihydro-5*10-methano-5H-dibenzo[a _Λ d]cyclohepten und erhitzt das Reaktionagemisch k Stunden unter Rückfluss. Anschliessend gibt man nacheinander 10 ml Wasser, 10 ml 15Jiige Natronlauge und J>0 ml V/asser zu. Der ausgeschiedene Niederschlag wird abfiltriert, und das Piltrat dampft man im Vakuum ein. Es bleibt das 10-Dimethylaminome thyl~10,ll-dihydro-5,10--rnethano-5H -dibenzo [ a ,d]cyelohepten der Formel

zurück, dessen Hydrochlorid bei 242-2^j5 schmilzt.

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ORIGINAL INSPECTED

Beispiel 3 '»

18 g ll-(^-Dimethylaminopropyl)-ll-hydroxy-9jlO-dihydro-9_J10-äthano-anthraoen werden mit 75 ml konzentrierter Salzsäure und 200 ml Eisessig 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschlicssend wird im Vakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in Wasser, extrahiert mit Aether und macht die wässerige Phase durch Zugabe von Natronlauge alkalisch. Das ausgeschiedene OeI wird mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen der Lösung und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man das 10-(y-Diinethylaminopropyl)-ll~hydroxy-10,11-dihydro-5jlO-methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten der Formel

dessen Hydrochlorid bei- 208-210° schmilzt.

Das als Ausgangsmaterial verwendete ll-ty-Dimethylamino-propyl) -11-hydroxy-»9;» lÖ-dihydro-9* 10-äthano_ranthrazen kann wie folgt hergestellt werden:

Zu einer Lösung von ;'-Diinethylaminopropyl-magnesiumchlorid in Aether (hergestellt aus 4,8 g Magnesium und 24 g y-Dirnethylaminopropylchlorid in 200 ml Aether) tropft man unter Rühren eine Lösung von 15 g ll-Oxo-9,10-dihydro-

10*834/1700 _0R1G1NAL

9,10-äthano-anthracen und erhitzt anschließend das Reaktionsgemisch β Stunden unter Rückfluss. Hierauf gibt man ^00 ml einer 10~$igen Ammoniumchlorid-Lösung zu und filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab. Die Aether-Schicht wird nun abgetrennt und mit 2n Salzsäure ausgeschüttelt. Den sauren Extrakt macht man durch Zugabe von Natronlauge alkalisch,
worauf sich ein OeI abscheidet, das mit Methylenchlorid
extrahiert wird. Nach dem Trocknen der Lösung und Abdampfen des Lösungsmittels wird ll-(^-Dimethylaminopropyl)-ll-hydroxy-9jlO-dihydro-9j10-äthano-anthracen erhalten, das bei 110-112° schmilzt.

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Beispiel

Eine Lösung von 10 g 10-(j/-Dimethylamino-propyl}-ll-hydroxy-10,,ll-dihydro-5i 10-methano-5H-dibenzo[a.,d] cyclohepten-hydröchlorid in 100 ml Aethanol wird nach Zugabe von 3 g Palladium/Kohle (10-$) und 5 ml einer 10-^igen Lösung von Chlorwasserstoff in Aethanol bei 20° hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme filtriert man den Katalysator ab und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab, Den Rückstand löst man in 75 ml Wasser und gibt 10 nil 5n Natronlauge zu, worauf sich ein OeI ausscheidet, das man mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels bleibt 10-(y-Dimethylaminopropyl)-10,ll-dihydro-5j 10-methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten der Formel

zurück, dessen Cyclohexylsulfaminat bei 151-153° schmilzt.

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ORIGINAL INSPECTED

Beispiel 5 :

Eine Lösung von 24,Og 10-[(α-Methyl-phenäthylamino)-carbonyl] -10,ll-dihydro-5,10-methano-5H-dibenzo[a.,d] eyolohepten in 200 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren zu 12,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran getropft und nach beendeter Zugabe während 6 Stunden auf 60° erwärmt. Hierauf kühlt man auf Zimmertemperatur ab und gibt nacheinander 12 ml Wasser, 12 ml 15$ Natronlauge und 26 ml Wasser zu. Den ausgefallenen Niederschlag filtriert man ab und dampft das Piltrat ein. Den Rückstand löst man in 30 ml Aethanol, gibt 5 ml einer 10-n Lösung von Chlorwasserstoff in Aethanol zu und versetzt mit Aether bis zur beginnenden Kristallisation, Den ausgefallenen Niederschlag filtriert man ab und kocht denselben mit Aethanol aus. Man erhält so das Hydrochlorid des 10-[(α-Methyl-phenäthyl-amino)-methyl]-10,ll-dihydro-5*10-ⁿiethano-5H-dibenzo[a_id3cycloheptene der Formel CH,

CH₂NHCHCH₂

'HCl

In Form von weissen Kristallen vom F. 260-265°.

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ORIGINAL INSPECTED

Beispiel 6 ;

Eine Lösung von 10,0 g Natrium-bis-(methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in 20 ml Toluol wird unter Rühren zu 20,0 g 10-(n-Butylcarbamyl)-10,ll-dihydro-5,10-methano-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten in 200 ml Benzol getropft und anschliessend wird 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Hierauf kühlt man auf Zimmertemperatur ab und gibt 20 ml Wasser zu. Die Benzolschicht trennt man ab und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand versetzt man mit 2-n Salzsäure, worauf ein kristalliner Niederschlag ausfällt, den man aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so das Hydrochlorid des 10-(n-Butylaminomethyl)-10,ll-dihydro-5ilO-methano-5H-dibenzo[a,d] cycloheptens der Formel

CH„-N H-(n-C„Hj

4 9'

•HC1

in.Kristallen vom F. I85-I87 .

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Beispiel 7 ;

Zu einer Lösung von 24,0 g 10-(Isopropylcarbamyl)-10,ll-dihydro-5jlO-methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten in
150 ml Benzol tropft man unter Rühren bei Zimmertemperatur
eine Lösung von 20 g Natrium-bis-(methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in 50 ml Benzol und erhitzt anschliessend 2 Stunden,
unter Rückfluss, Hierauf kühlt man ab und gibt langsam 20
ml Wasser zu. Die Benzolschicht wird abdekantiert und eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit I50 ml 2-n Essigsäure und extrahiert mit Aether. Nachdem die saure Phase abgetrennt worden ist stellt man diese durch Zugabe von Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Aether. Nach dem Trocknen des Extraktes und Abdampfen des Lösungsmittels bleibt das rohe 10-(Isopropylaminomethyl)-10,ll-dihydro-5*10-methano-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten der Formel

zurück, dessen Hydrochlorid bei 228-229 schmilzt.

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Beispiel 8 ;

Eine Lösung von 17*0 g 10-(Methylcarbamyl)-11-hydroxy-10,ll-dihydro-5,10-rnethano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten in 200 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren zu 7*0 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran getropft. Darauf erhitzt man 5 Stunden unter Rückfluss zum Sieden. Hierauf wird auf Raumtemperatur abgekühlt und man gibt nacheinander 7 ml Wasser, 7 ml 15$ige Natronlauge und 21 ml Wasser zu. Man filtriert den ausgeschiedenen Niederschlag ab und dampft das Piltrat im Vakuum ein. Es bleibt das rohe 10-Methylaminomethyl-ll-hydroxy-10,ll-dihydro-5,10-methano-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten der Formel

zurück, das nach ümkristallisation bei 153-156° schmilzt. Das Hydrochlorld schmilzt bei 268-269°.

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Beispiel 9 :

Eine Lösung von 18,0 g 10--^rM'-(ß-Hydroxyäthyl)-plperazino-carbönyl] -lOjll-dihydro^jlO-methano^H-dibenzo [a,d]cyclohepten in 100 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren zu 10,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Tetrahydrofuran getropft. Nachdem das Reaktionsgetnisch 6 Stunden unter Rückfluss erhtitz wurde kühlt man auf 10° ab und gibt nacheinander 10 ml Wasser, 10 ml 15$ige Natronlauge und jüO ml V/asser zu. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Den Rückstand löst man in 2-n Essigsäure und extrahiert mit Aether. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und durch Zugabe von Natronlauge alkalisch gestellt, worauf die ausgeschiedene Base mit Methylenchlorid extrahiert wird. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels bleibt das 10-[N'-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazirio-methyl]-10,11-dihydro-5,10-methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten der Formel

CH₀ N NGH₀CH₀OH c- \ / 2 2

zurück, das nach Sublimation bei 179-l8l° schmilzt, Das Dihydrochlorid schmilzt bei 257-261°.

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Beispiel 10 :

In eine Lösung von 15 g lOjll-Dihydro-SjlO-methano-5H-dibenzo[a,dJcyclohepten-(lO)-carbonsäureehlorid in 150 ml Methylenchlorid leitet man unter Rühren Methylamin ein. Nach 4 Stunden werden 100 ml 2-n Natronlauge zugegeben, die Methylenchlorid-Schicht wird abgetrennt und eingedampft. Es verbleibt das rohe 10-(Methylcarbamyl)-10,ll-dihydro-5,10-methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten der Formel

CO-NH-CH₃

Das als Ausgangsmaterial verwendete 10,11-Dihydro-5,10-methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-(10)-carbonsäurechlorid kann wie folgt erhalten werden:

Eine Lösung von l80 g 10-Carboxy-ll-hydroxy-lO, ll-dihydro-5i10-methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten in

l800 ml Aethanol wird nach Zugabe von 20 g Palladium/ Kohle (10$) und 5 ml einer 8$igen Lösung von Chlorwasserstoff in Aethanol bei 20° hydriert. Nach beendeter Wasser- · Stoffaufnahme filtriert man den Katalysator ab und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab. Es verbleibt die 10,11-Dihydro-5jlO-methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-(10)-carbonsäure, die bei l82-l84° schmilzt. ,

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Zur Herstellung des Carbonsäurechlorids werden 40 g der oben beschriebenen Carbonsäure mit 60 ml Oxalylchlorid 2 Stunden lang auf 50° erwärmt. Hierauf entfernt man das überschüssige Oxalylchlorid durch Eindampfen im Vakuum. Den Rückstand löst man in Methylenchlorid und schüttelt mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung aus. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels bleibt 10,11-Dihydro-5,10-methano-5H-dibenzo[a_id]eyelohepten-(10)-carbonsäurechlorid zurück., das nach Sublimation bei 100-105 schmilzt.

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Beispiel 11 ;

In eine Lösung von 50 g 5iH~Dihydro~5.»10-methanodibenzo[a,d]cyclohepten-(lO)-carbonsäurechlorid in 300 ml Methylenchlorid leitet man Dimethylamin und rührt während 1 Stunde bei Raumtemperatur. Anschliessend werden 100 ml Wasser zugegeben, und die Methylenchlorid-Schicht wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Es bleibt das 10-(Dimethylcarbamy^-10,ll-dihydro~5,10-methano-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten der Formel

/OH,

CO-N

zurück, das nach Umkristallisation aus Isopropanol bei l40-145° schmilzt.

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Beispiel 12 :

Eine Lösung von 8,5 g N-M°thylpiperazin und 20,0 g 10,ll-Dihydro-5,10-methano-5H-dibenzo[a,d]eyclohepten-(10)-carbonsäurechlorid in 100 ml Pyridin wird 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann im Vakuum eingedampft. Zum Rückstand gibt man 2-n Salzsäure, worauf das Hydrochlorid des 10-[(N'-Methyl-piperazino)-carbonyl]-lOjllmethano-5H-dibenzo[a,d]cycloheptens der Formel

•HC1

ausfällt, das bei 268-270° schmilzt.

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Beispiel 13

In analoger Weise wie in Beispiel 10 beschrieben erhält man aus a-Methyl-phenäthyl-amin und lOjll-Dihydro-Sj 10-methano-5H-dibenzo[a_id]cyclohepten-(lO)-carbonsäurechlorid das 10-[(α-Methyl-phenäthyl-amino)-carbonyl]-10,11-dihydro-5jlO-methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten der Formel

CO-NH-CH-CH

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- 6ο -

Beispiel l4 :

In analoger Weise wie in Beispiel 10 beschrieben erhält man aus n-Butylamin und 10,ll-Dihydro-5ilO-methano-5H-dibenzo[a_id]cyclohepten-(l0)-carbonsäurechlorid das 10-(n-Butylcarbamyl)-10_ill-dihydro-5jl0-methano-5H-diberizo(a_Jd] cyclohepten der Formel

C0-NH-(n-C.H_n) ι 4 y

das bei 215-219 schmilzt

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Beispiel 15 :

In analoger Weise wie in Beispiel 10 beschrieben erhält man aus Isopropylamin und lO^ll-Dihydro-SjlO-methan 5H-dibenzo[ajd]oyclohepten-(lO)-carbonsäureehlorid das 10-(Isopropylcarbamyl) -10, ll-dihydro-5j 10-methano-5H-dibenz;o [a,d]cyclohepten der Formel

GO-NH-CH(CH,),

vom F. I56-I6O⁰.

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Beispiel l6

20 g lO-Carbomethoxy-ll-hydroxy-lOjll-dihydro-^, 10-methano-llH-dibenzo[a,d]cyclohepten und eine Lösung von 25 g Monomethylamin in 100 ml Aethanol werden 4 Stunden auf 100 erwärmt. Darauf wird das Lösungsmittel abgedampft und die zurückbleibenden Kristalle sublimiert, wobei man das
10-(Methylcarbamyl)-ll-hydroxy-10,ll-dihydro-5,10-methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten der Formel

GH -ΝΗ-σθ

vom F. 238-240° erhält.

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Beispiel 17 '.

9,0 g ß-Hydroxyäthyl-piperazin werden zu 15*0 g 10,ll-Dihydro-5jlO-methano-5H-dibenzo[a_id]cyclohepten-(lO)-carbonsäurechlorid in 150 ml Methylenchlorid gegeben. Nach Extraktion mit 2-n Natronlauge und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man das 10-[N'-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazinocarbonyl]-10,ll-dihydro-5_J10-methano-5H-dibenzo[a_id]cyclohepten der Formel

CO—N N-CH-CH-OH

das nach Umkristallisation aus Aethylacetat-Petroläther bei 15^-156° schmilzt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 2j56-238°.

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Beispiel l8 :

Tabletten, enthaltend 25 mg an aktiver Substanz, werden auf übliche Weise, z.B. in folgender Zusammensetzung hergestellt:

10-Methylaminomethyl-10,11-dihydro-5, 10-methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten

Milchzucker Weizenstärke Kolloidale Kieselsäure Magnesiumstearat Talk

25	4	mg
35		mg
44,	6	mg
6		mg
0,	0	mg
9	mg
120.,	mg

In gleicher Zusammensetzung werden Tabletten ent- · haltend 25 mg lO-Dimethylaminomethyl-lOjll-dihydro-^lO-methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, lO-C^-Dimethylaminopropyl)-10,11-dihydro-5., 10-methano-dibenzo[a,d]oyclohepten oder 10-[(a-Methyl-phenäthyl-arnino)-methyl] -lO^l methano-5H-dibenzo(a,d]cyclohepten herstellt.

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Claims

Patentansprüche ;

Verfahren zur Herstellung neuer Amine der Formel I R₁ - alk - A (I),

worin R, einen 10,ll-Dihydro-5,10-methano-5H-dibenzo[a,d] cycloheptenyl-(lO)-rest, alk einen niederen Alkylen- oder Alkylidenrest und A eine gegebenenfalls substituierte Arninogruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) in einer Verbindung der Formel IX

R₁-X (IX),

worin R, obige Bedeutung hat und X für einen in die Gruppe der Formel -alk-A überführbaren Rest steht, v/orin alk und A obige Bedeutungen haben, X in die Gruppe der Formel -alk-A überführt, oder

b) in einer Verbindung der Formel XII

R₁ - alk - A (XII),

worin alk und A obige Bedeutungen haben und R₁ ein dem 10, 11-Dihydro-5,10-methario-5H-dibenzo [a,d] cycloheptenyl-( 10)-rest R, entsprechender 9* 10-Dihydro-9.,10-äthana-anthryl»(ll)-< rest ist, der in 11-Stellung einen unter Hinterlassung eines Carboniurnions abspaltbaren Rest aufweist, diesen Rest abspaltet, und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen in 11-Stellung einen Hydroxyl-, Niederalkoxy- oder Nieder-

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'acyloxyrest durch Viasserstoff ersetzt, oder einen Hydroxyl- oder Niederacyloxyrest zu einer Ox^gruppe oxydiert,

und,.wenn erwünscht, im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführt, abwandelt oder abspaltet und/oder erhaltene Racematgemische in die reinen Racemate und/oder erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt und/oder erhaltene Salze in die freien Basen oder erhaltene freie Basen in ihre Salze umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als einen in die Gruppe der Formel -alk-A überführbarer Rest X einen durch Reduktion in diese Gruppe überführbarer Rest verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als einen durch Reduktion in die Gruppe der Formel -alk-A überführbaren Rest X· einen -alk-A entsprechenden Rest verwendet, der mindestens eine nicht-aromatische Doppel- oder Dreifachbindung aufweist.

k. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion einer Doppel- oder Dreifachbindung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierurigskatalysators durchführt.

5. Verfahren nach Anspruch 3 oder ^l\, dadurch gokenn-

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zeichnet, dass man von einer Verbindung ausgeht, die als redtizierbare Doppelbindung in dem Rest X eine C-N-Doppelbindung aufweist. . .

6. Verfahren nach Anspruch 5> dadurch gekennzeichnet, dass man eine C-N-Doppelbindung mittels eines Dileiehtmetallhydrids reduziert.

7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine C-N-Doppelbindung mittels Lithiumaluminiumhydrid reduziert.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 5-7,dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel X

R₁ - alk = A₁ (X),

j. a j.

worin R₁ die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung hat, -alk II-

JL €1

gleich -alk- ist und -A₁H gleich -A ist, oder eine entsprechende quaternäre Irnmoniumverbindung oder ein Hydrat reduziert.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 5-7, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel Xa

R₁ - alk - A₂ (Xa),

v/orin R^ und alk die im Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen

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haben und A_? eine einer substituierten Aminogruppe A entsprechende mono- oder disubstituierte Aminogruppe darstellt, die mit einem ihrer Substituenten doppelt gebunden ist und gegebenenfalls eine positive Ladung trägt, reduziert.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 5-7.» dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

R -alk -NOH reduziert, worin R, die in Anspruch 1 gegebene J. a χ

Bedeutung hat und alk die in Anspruch 8 gegebene Bedeutung hat.

11. Verfahren nach Anspruch 3 oder ^}\, dadurch gekenn- ₃ zeichnet, dass man von einer Verbindung ausgeht, die als reduzierbare Dreifachbindung in dem Rest X eine C-N-Dreifa c hb ind ung a uf weist.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man eine C-N-Dreifachbindung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators zur unsubstituierten Aminogruppe i'eduziert.

13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet,

dass man eine C-M-Dreifachbindung durch komplexe Metallhydride zur unsubstituierten Aminogruppe reduziert.

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lh. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als einen durch Reduktion in die Gruppe der Formel -alk-A überführbaren Rest X einen Rest ~alk ~Z^r reduziert,

c '

worin Z¹ eine Nitro- oder Nitro.sogruppe bedeutet und alk gleich alk ist, oder alk entspricht und ausgehend vom die Nitro- oder Nitrosogruppe tragenden C-Λtorn eine C-C-Doppelbindung aufweist.

15. Verfahren nach Anspruch l4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit Viasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators durchführt.

16. Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass man eine C-C-Doppelbindung im Rest alk gleichzeitig hydriert.

17. Verfahren nach Anspruch l4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit komplexen Metallhydriden durchführt.

18. Verfahren nach Anspruch V\, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit Eisen und Salzsäure oder mit

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Aluminiumamalgarn durchführt.

19· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als einen durch Reduktion in die Gruppe der Formel -alk-A überführbaren Rest X einen -alk-A entsprechenden Rest verwendet, der mindestens eine gegebenenfalls reaktionsfähig abgewandelte Oxogruppe aufweist.

20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion einer freien Oxogruppe mit metallischen Reduktionsmitteln durchführt.

21. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, ■dass man als reaktionsfähig abgewandelte Oxogruppen Hydra zonooder Semicarbazonogruppen mit Alkalialkoholaten oder Alkalihydroxyd reduziert.

22. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähige abgewandelte Oxogruppen zwei geminale Alkylmercaptogruppen mit Raney-Nickel, und Wasserstoff oder mit arnalgarniertem Zink in Salzsäure reduziert.

23· Verfahren nach Anspruch 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung ausgeht, die eine reduzierbare Oxogruppe am dem Phenylrest benachbarten

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C-Atorn aufweist.

24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Oxogruppe mit Wasserstoff und Palladium oder Raney-Nickel reduziert.

25. Verfahren nach Anspruch 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung ausgeht, die eine reduzierbare Oxogruppe an einem der Aminogruppe benachbarten Kohlenstoffatom aufweist. '

26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass man die (Amid-) Oxogruppe mit einem Dileichtmetallhydrid, Aluminiumhydridj Diboran.oder elektrolytisch reduziert.

27. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als einen in die Gruppe der Formel -alk-A überfuhrbaren Rest X einen Rest der Formel XI

- alk - A₄ (Xl)

verwendet, worin alk die in Anspruch 1 gegebene. Bedeutung hat und A^ eine der Aminogruppe A entsprechende unsubstituierte oder monosubstituierte Aminogruppe bedeutet, die einen abspaltbaren Rest Y trägt.

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28. Verfahren nach Anspruch 27* dadurch gekennzeichnet, dass man einen Rest der Formel XI verwendet, worin Y ein durch Hydrolyse, Hydrazinolyse oder Hydrogenolyse abspaltbarer Rest ist.

29. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass man als einen durch Hydrolyse abspaltbaren Rest einen Acylrest abspaltet.

30. Verfahren nach Anspruch 28 oder 29, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse in Gegenwart von basischen Mitteln durchführt.

31. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet,· dass man als einen durch Hydrazinolyse abspaltbaren Rest einen Phthalimidorest abspaltet.

32. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass man als einen durch Hydrogenolyse abspaltbaren Rest einen Benzyloxyearbonylrest durch V/asserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators abspaltet.

33· Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass man als einen durch Hydrogenolyse abspaltbaren Rest ■ einen ß-Halogen-äthoxy-earbonylrest durch metallische Reduk-

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tion oder durch Chrom-II-verbindungen abspaltet.

y\ . Verfahren nach Anspruch. 28j dadurch gekennzeichnet, dass man als einen durch Hydrogenolyse abspaltbaren Rest eine Arylsulfonylgruppe durch Rduktion mit naszierendem Wasserstoff abspaltet.

35· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als einen in die Gruppe der Formel -alk-A überführbaren Rest X eine Gruppe der Formel -alk-Z verwendet., worin Z für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe steht, die durch Umsetzung mit einem der Aminogruppe A entsprechenden primären oder sekundären Atnin oder Ammoniak in die Gruppe der Formel -alk-A überführt wird.

36. Verfahren nach Anspruch 353 dadurch gekennzeichnet, dass man anstelle von Ammoniak ein Ammoniak abgebendes Mittel verwendet.

37.· Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ammoniak abgebendes Mittel Hexamethylentetramin, Schiff'sehe Basen oder Salze des Phthalimide verwendet.

38. ' Verfahren nach Anspruch 35* dadurch gekennzeichnet, darin man Gruppen verwendet, worin eine reaktionsfähige ver-

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- 7k -

esterte Hydroxylgruppe Z eine durch eine Ha.logonwasserotoffsäure veresterte Hydroxylgruppe ist.

39« Verfahren nach einem der Ansprüche 35-38,, dadurch gekennzeichnet dass man in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels arbeitet.

40. Verfahren nach einem der Ansprüche 35-39., dadurch gekennzeichnetj dass man mit einem Ueberschuss an Amin bzw. Ammoniak arbeitet.

Hl. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als einen unter Hinterlassung eines Carboniumions abspaltbaren Rest eine freie oder reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe verwendet.

¹\2. Verfahren nach Anspruch 4l, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe eine Sulfonyloxygruppe oder ein Halogenatom abspaltet.

^l\J>.' Verfahren nach Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man als einen unter Hinterlassung eines Carbonlumions abspaltbaren Rest eine Nitrogruppe oder eine Dialkylsulfoniumgruppe abspaltet.

Hk. Verfahren nach eLnem der Ansprüche 1 oder Ηΐ~^}'·1>>

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dadurch gekennzeichnet, dass man den unter Hinterlassung eines Carboniumions abspaltbaren Rest durch Solvolyse abspaltet.

45. Verfahren nach Anspruch kk, dadurch gekennzeichnet, dass man die Solvolyse in Wasser oder einem wässrigen Lösungsmittel zur Herstellung von 11-Hydroxyverbindungen durchführt.

k6. Verfahren nach Anspruch kk, dadurch gekennzeichnet, dass man die Solvolyse in einer niederen Alkancarbonsäure zur Herstellung von 11-Niederalkanoyloxyverbindungen durchführt .

k'J. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-46, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die in 11-Stellung eine Hydroxylgruppe, einen niederen Alkoxyrest oder einen niederen Acyloxyrest enthalten, diese Reste in 11-Stellung durch Wasserstoff ersetzt.

48. Verfahren nach einem der Ansprüche 1τ46, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die Hydroxylgruppen enthalten, diese veräthert oder acyliert.

49. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-46, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die

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eine Niederacyloxygruppe in ll-3tellung enthalten, diese zur freien Hydroxylgruppe spaltet.

50. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-46, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen^ die in mindestens einer der Stellungen 1-4 und 6-9 einen Alkoxyrest aufweisen, diesen in eine freie Hydroxylgruppe umwandelt.

51. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-46, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die an der Aminogruppe A mindestens ein Wasserstoffatom aufweisen, diese substituiert.

52. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-46, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die an der Aminogruppe A durch a-Arylalkyl-reste substituiert sind, diese Reste durch Hydrogenolyse abspaltet.

53. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-46, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die in 11-Stellung eine Oxogruppe aufweisen, diese zu einer Hydroxylgruppe oder zu zwei Wasserstoffatomen reduziert.

54. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-46, dadurch

109834/1700

gekennzeichnet j dass man in erhaltenen Verbindungen., die in 11-Stellung eine Hydroxylgruppe oder zwei Wasserstoffatome aufweist, diese zur Oxogruppe oxydiert.

55· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-46, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die einen Niederacyloxyrest oder einen Niederalkanoylrest aufweisen, die Oxogruppe in' dem Niederacyloxyrest bzw. dem Niederalkanoylrest reduziert.

56. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-55.» dadurch gekennzeichnet, dass man das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder von-einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindungen ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Formeines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.

57* " Verfahren nach Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel R₁-alk ~0, worin R₁ und

χ a J.

alk obige Bedeutungen haben, mit einem Amin der Formel a

A,Hp , worin A₁ obige Bedeutung hat, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels umsetzt.

109834/1700

58. Verfahren nach Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet, dass man ein an der Aininogruppe A unsubstituiertes oder monosubstituiertes Amin mit einer Oxoverbindung in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels zu einer intermediär gebildeten Schiff¹sehen Base der Formel R,-alk-A (Xa) umsetzt.

59· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-53.» dadurch gekennzeichnet, dass man Amine der Formel II

V - ^(cVn " ^A' ^(II)

herstellt, worin R' für einen 10,ll~Dihydro-5jlO-rr:ethano-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenyl-(lO)-rest steht, der gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert ist, η für 1,2,3 oder 4 steht, und A^r für eine freie Aminogruppe, eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe, eine Mono- oder Dl-(phenylniederalkyl)-aminogruppe, eine N-Niederalkyl-N-phenylniederalkylaminogruppe, oder eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- oder Piperazinogruppe steht.

60. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-58, dadurch gekennzeichnet, dass man Amine der Formel III '

R₁' - (CH₂)_n - NH - R₂ (III)

herstellt, worin R ' und η die in Anspruch 59 gegebenen Bedeutungen haben und R_? für einen in α-Stellung ein Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen tragenden Phenäthylrest steht, der

109834/1700

in seinem Phenylteil gegebenenfalls einen., zv/ei oder drei Niederalkyl-, Niederalkoxy-^ Hydroxy-, Trifluormcthylrcste und/oder Halogenatome aufweist, und der gegebenenfalls in ß-Stellung ein Niederalkyl mit 1-k C-Atomen trägt.

61. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-58, dadurch gekennzeichnet., dass man Amine der Formel IV

R,

-CH-CIi-OTl-(CH₀)
d. Zn

(IV)

herstellt, worin η die in Anspruch 59 gegebene Bedeutung hat/ R., für V/asserstoff, Hydroxy, Oxo, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy steht, Rj, für Niederalkyl mit 1-3 C-Atomen, R₁-für Niederalkyl oder Niederalkoxy mit jeweils 1-3 C-Atomen, Hydroxy, Trifluorinethyl. Halogen oder Wasserstoff steht und Rg und R„, die gleich oder verschieden sein können, für Methyl, Methoxy, Hydroxy, Chlor oder Wasserstoff stehen.

62. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-58, dadurch gekennzeichnet, dass man Amine der Formel V

109834/1700

R.

(V)

herstellt, worin FU und Rj- die in Anspruch 6l angegebenen Bedeutungen haben und n^T für 1 oder 3 steht.

63. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-58, dadurch gekennzeichnet, dass das 10-[(α-Methyl-phenäthyl-amino)-methyl]-10_ill-dihydro-5jl0-methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten herstellt.

6h. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-58, dadurch gekennzeichnet, dass man Amine der Formel VI

R.

(VI)

herstellt, worin R₁ ' und η die in Anspruch 59 gegebenen Bedeutungen haben, Rg für Wasserstoff oder Niederalkyl.steht, und R_q für Niederalkyl steht, oder Rg und R_q zusammen mit d?m sie bindenden Stickstoffatom für eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholine-, Thiomorpholino- oder Piperaζinogruppe

109834/1700

stehen.

65. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-58, dadurch gekennzeichnet, dass man Amine der Formel VII

(VII)

herstellt, worin R-,, Rg, R₇ und η die .in Anspruch 6l gegebenen Bedeutungen haben, Rg' für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, R ' für Niederalkyl steht, oder Rn' und Rq¹ zusammen mit dem R^' und R ' bindenden Stickstoffatom für Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholine, Piperazine, N¹-Methylpiperazino oder N'-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazino stehen.

66. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-58, dadurch gekennzeichnet, dass man Amine der Formel VIII

R,

(VIII)

109834/1700

herstellt, worin FU die in Anspruch 6l und Ro' und R_Q ^T die in Anspruch 65 gegebenen Bedeutungen haben und n¹ für 1
oder 3 steht.

67. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-58., dadurch

gekennzeichnet, dass man das 10- (Diine thylarnino -methyl) -10, ll-Dihydro-5j10-methano-5H~dibenzo[a,d]cyclohepten herstellt.

68. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-58, dadurch gekennzeichnet, dass man das 10-[N-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazino-methyl] -10,ll-dihydro-5.,10-rnethano~5H-dibenzo [a,d] cyelohepten herstellt.

69. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-58, dadurch gekennzeichnet, dass man das 10-( f-Dirnethylamino-propyl)-10,ll~dihydro-5jlO-methano-5H-dibenzo(a,d]cyclohepten herstellt.

7Oy Verfahren nach einem der Ansprüche 1-58, dadurch gekennzeichnet, dass man das 10-(j--Dimethylamino-propyl)-llhydroxy-10,ll-dihydro-5,10-methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten herstellt.

71. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-58, dadurch

109834/1700

gekennze lehnet, dass man das 10-(Me thylamino-methyl)-10,11-

tl herstellt.

72. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-71.» dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Amine in ihrer rechtsdrehenden Form herstellt.

73. Verfahren nach einem der Ansprüche 1- 73* dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Amine in ihrer linksdrehenden Form herstellt.

7^· Verfahren nach einem der Ansprüche 1- 73 dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Amine in freier Form herstellt.

75· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-75, dadurch gekennzeichnet, dass .man die neuen Amine in Form ihrer Sal ze herstellt.

76.. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-75, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Amine in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze herstellt.

77» Verfahren nach einem der Ansprüche \--yi, da,- .roh gekennzeichnet, dass man Amine der Forme] Z.V laut Ansj ¹UCh 6l herstellt- worin R^, Rl, R_p und η ^rM<; 1)> Anspruch f an-

109834/1700

gegebenen Bedeutungen haben und R^ und R„ für Trifluormethyl, Niederalkylmercapto oder Halogen stehen.

78. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-58, dadurch

gekennzeichnet, dass man Amine der Formel VII laut Anspruch 65 herstellt, worin R-,, Rn, Rq' und η die in Anspruch 65 angegebenen Bedeutungen haben und R,- und R₇ für Trifluormethyl, Niederalkylmercapto oder Halogen stehen.

79· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-58, dadurch

gekennzeichnet, dass man das 2,8- bzw. 3,7-Dichlor-lO-methylaminomethyl-10,ll-dihydro-5,10-methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, das lO-n-Butylaminomethyl-lC^ll-dihydro^ilO-methano-5Hdibenzo[a,d]cyclohepten, das 10-Isopropylaminomethyl-lO, ll-dihydro-5,10-methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, das 10-Dimethylaminomethyl-ll-acetoxy-lC^ll-dihydro^jlO-methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, das 10-Dimethylaminomethyl-lloxo-10,ll-dihydro-5,10-methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten oder das lO-Methylaminomethyl-ll-hydroxy-lOjll-dihydro-SjlO-methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten herstellt.

80. Verfahren nach einem der Ansprüche 77-79, dadurch

gekennzeichnet, dass man die neuen Amine in ihrer rechtsdrehenden Form herstellt.

109834/1700

81. Verfahren nach einem der Ansprüche 77-79, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Amine in ihrer linksdrehenden Form herstellt.

82. Verfahren nach einem der Ansprüche 77-8l, dadurch gekennzeichnet, dass man die reuen Amine in freier Form herstellt.

83. Verfahren nach einem der Ansprüche 77-81, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Amine in Form ihrer Salze herstellt.

84. Verfahren nach einem der Ansprüche 77-81, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Amine in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze herstellt.

85. Die nach einem der Ansprüche 1-76 erhaltenen Verbindungen.

86. Amine der Formel I

R₁ - alk - A (I),

worin R, einen 10,ll-Dihydro-5,10-methano-5H-dibenzo[a,d] cycloheptenyl-(lO)~rost, alk einen niederen Alkylen- oder Alkylidenrest und A eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe darstellt.

10983A/1700

87. Amine der Formel II

V - ^(CHA "^A-

worin R ' für einen 10,ll-Dihydro-5,10-methano-5H~ dibenzo[a,d]cycloheptenyl-ilO)-rest stent, der gegebenenfalls ein- oder zv/eifach substituiert ist, η für 1,2, j5 oder 4 steht, und A¹ für eine freie Arninogruppe, eine ■ Mono- oder Diniederalkylaminogruppe, eine Mono- oder Di-(phcnylniederalkyl)-aminogruppe, eine N-Niederalkyl-N-phenylniederalkylaminogruppe, oder eine Pyrrolidino-, Piperidino-., Morpholino-, Thiomorpholino- oder Piperazinogruppe steht.

88. Amine der Formel III

R₁' - (CH₂)_n - NH - R₂ (III), worin R.. ' und η die in Anspruch 87 gegebenen Bedeutungen haben und R₂ für einen in a-Stellung ein Miederalkyl mit 1-4 C-Atomen tragenden Phenäthylrest steht, der in seinem Phenylteil gegebenenfalls einen, zwei oder drei Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Hydroxy-, Trifluormethylreste und/oder Halogenatome aufweist, und der gegebenenfalls in ß-Stellung ein Niederalkyl mit 1-4 C-Atornen trägt.

89. Amine der Formel IV

109834/1700

worin η die in Anspruch 87 gegebene Bedeutung hat, P., für Wasserstoff, Hydroxy, Oxo, Niederalkoxy oder Nieder-

alkanoyloxy steht, R₂. für Niederalkyl mit 1-3 C-Atomen steht, R,- für Niederalkyl oder Niederalkoxy mit jeweils 1-3 C-Atomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Halogen oder Wasserstoff steht und R^ und R₇₄ die gleich oder verschieden sein können, für Methyl, Methoxy, Hydroxy, Chlor oder Wasserstoff stehen.

Amine der Formel V

worin R^₅ und R₁- die in Anspruch 89 gegebenen Bedeutungen haben und n¹ für 1 oder 3 steht.

109834/1700

91. 10-[(α-Methyl-phenäthyl-amino)-methy^-10,11-dihydro -5 AQ-methano-5H -dibenzo -ta, djcyclohepten.

92. Amine der Formel VI

■/*

R ' - (CH ) - N (VI),

worin R,' und η die in Anspruch 87 gegebenen Bedeutungen haben, Rg für Wasserstoff oder Niederalkyl steht,

und Rg für Niederalkyl steht, oder Rg und R_g zusammen mit dem sie bindenden Stickstoffatom für eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- oder Piperazinogruppe stehen.

93. Amine der Formel VII

(VII),

worin R-,, R^, R„ und η die in Anspruch 89 gegebenen Bedeutungen haben, Rg' für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, Rq¹ für Niederalkyl steht, oder Rg' und R ' zusammen mit dem Rg' und R ' bindenden Stickstoffatom für

109834/1700

Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperazino, N¹-Methylpiperazino oder N'-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazino stehen.

9k. Amine der Formel VIII

(VIII),

worin FU die in Anspruch 89 und Rq' und R ' die in Anspruch 95 gegebenen Bedeutungen haben und n¹ für 1 oder 5 steht.

95. 10- (Dirne thylamino -me thyl) -10,11 -dihydro -5 * 10-me thano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten.

96. 10-[N-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazino-methyl]-10,11-dihydro-5.» 10-methano-5H-d ibenzo [ a, d ] cyclohepten.

97. 10-(f -Dimethylamino-propyl)-10,ll-dihydro-5,10-methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten.

98. lO-C^-Dimethylamino-propylJ-ll-hydroxy-lOill-dihydro-5,10-methano-5H-dibenzo[a,d3cyclohepten.

109834/1700

99. 10-(Methylamino-methyl)-10,ll-dlhydro-5_J10-raethano-5H-dibenzo[a.,d]cyclohepten.

100. Die in einem der Ansprüche 85-99 genannten Amine
in Form ihrer optischen Antipoden.

101. Die in einem der Ansprüche 85-100 genannten Amine in freier Form.

102. Die in einem der Ansprüche 85-100 genannten Amine in Form ihrer Salze.

103· Die in einem der Ansprüche 85-100 genannten Amine in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.

104. Pharmazeutische Präparate enthaltend eines der in einem der Ansprüche 85-101 und 103 genannten Amine zusammen mit einem therapeutisch verwendbaren Trägermatieral.

105. Tierfuttermittel enthaltend eines der in den Ansprüchen 85-101 und 103 genannten Amine.

106. Amine der Formel IV laut Anspruch 89* worin PU,
Rj,, Rc und η die in Anspruch 89 angegebenen Bedeutungen
haben und Rg und R„ für Trifluormethyl, Niederalkylmercapto oder Halogen stehen.

109834/1700

107. Amine der Formel VII laut Anspruch 93, worin IU,
Ro', Rq' und η die in Anspruch 93 angegebenen Bedeutungen
haben und Rg und R₇ für Trifluormethyl, Niederalkylraercapto
oder Halogen stehen.

108. 2,8- bzw. JjT-dihydro-5,10-methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, 10-n-Butylaminomethyl-lOjll-dihydrQ-SjlO-methano-SH-dibenzota,^]cyclohepten, IQ-Dimethylaminomethyl-ll-acetoxy-lO^l-dihydro^jlO-methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, 10-Methylaminomethyl-llhydroxy-10,ll-dihydro-5jlO-methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten oder lO-Dlmethylarainomethyl-ll-oxo-lOjll-dihydro-^ilO-methano-5H-dibenzo[a,d}cyclohepten.

109. Die in einem der Ansprüche IO6-IO8 genannten Amine in Form ihrer optischen Antipoden.

110. Die in einem der Ansprüche 106-109 genannten Amine in freier Form.

111. ' Die in einem der Ansprüche 106-109 genannten Amine in Form ihrer Salze.

112. Die in einem der Ansprüche IO6-IO9 genannten Amine in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.

109834/1700

HJ. Pharmazeutische Präparate enthaltend eines der in einem der Ansprüche 106-110 und 112 genannten Amine zusammen mit einem therapeutisch verwendbaren Trägermaterial.

Tierfuttermittel enthaltend eines der in einem der Ansprüche Ιθβ-llO und 112 genannten Amine.

115. Verfahren zur Herstellung von "Verbindungen der Formel IXa

R₁ - alk_b - CO - A (IXa)

oder ihrer Salze, worin R, einen lOjll-Dihydro-SilO-methano-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenyl-(10)-rest ist, A eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist, und -alk^-CHg- gleich -alk- ist, wobei alk ein niederer Alkylen- oder Alkylidenrest ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel XIII

R₁ - alk_b - COOH (XIII) ,

worin R, und alk, obige Bedeutungen haben, oder ein an der Carboxylgruppe funktionell abgewandeltes Derivat davon, amidiert, oder eine Verbindung der Formel XIV-

^Rla - ^alkb "^C0~^A ■ ^(XIV) '

worin R, und A die in Anspruch 1 gegebene und alk, obige Bedeutung hat, solvolysiert.

109834/1700

Il6. Verfahren nach Anspruch 115* dadurch gekennzeichnet, dass man als ein an der Carboxylgruppe funktionell abgewandeltes Derivat eine Verbindung mit einer veresterten Carboxylgruppen, einer Säurehalogenid-, Säureanhydrid-, Säureazid- oder Thioamidgruppe verwendet.

117· Verfahren nach Anspruch II5 oder II6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe, Säureanhydrid- oder halogenidgruppe durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem mono- oder disubstituierten Amin und gegebenenfalls Dehydratisierung einer Intermediär entstandenen Ammoniumbase amidiert.

HS. Verfahren nach Anspruch 115* dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel XIV, worin die Carbamylgruppe -CO-A durch eine freie, veresterte oder halogenierte Carboxylgruppe ersetzt ist, ausgeht und diese durch Ammonolyse oder Arninolyse in eine 11-Amino-Verbindung der Formel IXa mit obiger Bedeutung überführt, und in dieser die 11-Aminogruppe durch katalytisch^ Hydrierung durch Wasserstoff ersetzt.

119. Verfahren nach Anspruch 115* dadurch gekennzeichnet, daea man eine Verbindung der Formel XIV, worin die Carbamylgruppe -CO-A durch eine Cyanogruppe ersetzt ist, solvolyslert.

108834/1700

GRlGfNAL INSPECTED

Verfahren nach einem der Ansprüche 115-119, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IXb

R,

CH_o-CH-NH-C0-( CH

(IXb)

oder ihre Salze, worin R^ für Wasserstoff, Oxo, Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy steht, R₁, für Niederalkyl mit 1-3 C-Atomen steht, R^ für Niederalkyl oder Niederalkoxy mit jeweils 1-3 C-Atomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Halogen oder Wasserstoff steht, R,- und R₁₇, die gleich oder verschieden sind, für Methyl, Methoxy, Hydroxy, Chlor, Trifluormethyl, Methylmercapto oder Wasserstoff steht, herstellt.

121. Verfahren nach einem der Ansprüche 115-119* dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IXe

CH,

CH₂-CH-NH-CC-(CH

(IXc)

oder ihre Salze, worin R-* und Rj- die in Anspruch 120 angegebenen Bedeutungen haben und n' für 1 oder 3 steht _, herstellt,

109834/1700

122. ' Verfahren nach einem der Ansprüche 115-119, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IXd

N - 00 - ( OH₂)^₁

(IXd)

oder ihre Salze herstellt, worin R·,, Rg, R„ und η die in Anspruch 120 angegebenen Bedeutungen haben und Rg¹ für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, Rq' für Niederalkyl steht oder

Rq' und R₀ ¹ zusammen mit dem R_Q' und R,-.¹ bindenden N-Atom ο 9 ο 9

für Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperazine N'-Methylpiperazino oder N'-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazino stehen, herstellt.

Verfahren nach einem der Ansprüche 115-119, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IXe

-CO-(CH 8 \ I² •x Xr 9 —< 3/x

(IXe)

oder ihre Salze herstellt, worin R₅, Rg' und Rq' die in Anspruch 122 angegebenen Bedeutungen haben und n¹ für 1 oder 3 äbeht.

10983A/17OD

124. Verfahren nach einem der Ansprüche 115-119* dadurch gekennzeichnet, dass man das 10-[ (N' -Methyl-piperaz.ino)-carbonyl]»lOjll-dihydro-SilO-methano-SH-dibenzotajdJ cycloheptene das 10-[(N'-ß-Hydroxyäthyl-piperazino)-carbonyl]-10,11-dihydro-5,10-methano-5H-dibenzo[a,djcyclohepten, das 10-(Methylearbamyl)-10,ll-dihydro-5ilO-methano-5H-dibenzo[a,d3 cyclohepten, das 10-(Dimethylcarbamyl)-10,ll-dihydro-5,10-methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, das 10[(a-Methyl-phenäthylamino)-carbonyl]-10,ll-dihydro-5il0-methano-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten, das 10-(n-Butylcarbamyl)-10,ll-dihydro-5,10-methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, das 10-(Isopropylcarbamyl)-10,ll-dihydro-5,10~methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten oder das 10-(Methylcarbamyl)-ll-hydroxy-10,ll-dihydro-5il0-methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, herstellt.

125. Verbindungen der Formel IXa

R₁ - alk_b -CO - A (IXa) ,

worin R, einen 10,ll-Dihydro-5jlO-methano-5H-dibenzota,d] cycloheptenyl-(lO)-rest ist, A eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist, und -alk.-CHp- gleich -alk- ist, wobei alk ein niederer Alkylen- oder Alkylidenrest ist,und deren Salze.

126. Verbindungen der Formel IXb

10983A/1700

GH₂-CH-EH-G0-(

(IXb)

oder ihre Salze, worin R, für Wasserstoff, Oxo, Hydroxy, NIederalkoxy oder Niederalkanoyloxy steht, R^ für Niederalkyl mit 1-3 C-Atomen steht, R₁- für Niederalkyl oder Niederalkoxy mit jeweils 1-3 C-Atomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Halogen oder Wasserstoff steht, R/r und R„, die gleich oder verschieden sind, für Methyl, Methoxy, Hydroxy, Chlor, Trifluormethyl, Methylmercapto oder Wasserstoff steht,und deren Salze.

Verbindungen der Formel IXc OH,

A—-GH₂-CH-NH-C0-(

(IXc)

oder" ihre Salze, worin R, und R₁- die in Anspruch 126 angegebenen Bedeutungen haben und n' für 1 oder 3 steht und deren Salze.

Verbindungen der Formel IXd

109834/1700

If-CO-(CH₀)

2'n-l

(IXd)

oder Ihre Salze, worin R-,, Rg, R„ und η die in Anspruch angegebenen Bedeutungen haben und Rq¹ für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, R ' für Niederalkyl steht oder Rg¹ und R ' zusammen mit dem Rg' und Rq' bindenden N-Atom für Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholine, Piperazino, N'-Methylpiperazino oder N^f-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazino stehen und deren Salze.

Verbindungen der Formel IXe

(IXe)

oder ihre Salze, worin,R,, Rg¹ und Rq¹ die in Anspruch 128 angegebenen Bedeutungen haben und n¹ für 1 oder 3 steht.

Das 10-[(N'-Methyl-piperazinoJ-carbonyl]-10,11-

1 0983A/1700

dihydro-5jlO-methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, das 10-[ (N¹ -ß-Hydroxyäthyl-piperazi.no)-carbonyl] -10,ll-dihydro-5, 10-methano-5H-dIbenzo[a,d]eyclohepten, das 10_r(Methylcarbamyl)· 10_/ll-dihydro-5,10-fflethano-5H-dibenzoia,d]cyclohepten, das 10-(Dimethylearbamyl)-10,ll-dihydro-5i10-methano-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten, das 10-[(α-Methyl-phenäthyl-amino)-carbonyl] -lOjll-dihydro-SjlO-methano-SH-dibenzofajd]cyclohepten, das 10-(n-Butylcarbamyl)-10,ll-dihydro-5*10-methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, das 10-(Isopropylcarbamyl)-10,11-dihydro-5*10-methano-5H-dibenzo[a,d3cyclohepten,oder das 10-(Methylcarbäir^l)-ll-hydroxy-10,ll-dihydro-5*10-methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten.

131. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel R^-allc-COOH (XIII), worin R, und alk, die in Anspruch 115 gegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel R, -alk.-COOH (XV ) solvolysiert, worin R₁ die in Anspruch 115 gegebene Bedeutung hat.

132. Verfahren nach Anspruch 131> dadurch gekennzeichnet, dass man die Solvolyse in Wasser, einem Alkohol oder einer Säure durchführt.

133. Verfahren nach einem der Ansprüche 115-119, 131

109834/1700

und 132, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die in 11-Stellung eine Hydroxylgruppe, einen niederen Alkoxyrest oder einen niederen Acyloxyrest enthalten, diese Rest in 11-Stellung durch Wasserstoff ersetzt* oder eine 11-Hydroxylgruppe oder einen 11-Niederacyloxyrest zu einer Oxogruppe oxydiert.

Verfahren nach einem der Ansprüche 115-119* und 132, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die Hydroxylgruppen enthalten, diese veräthert oder acyliert.

135· Verfahren nach einem der Ansprüche 115-119* 131 und 132.., dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die eine Niederacyloxygruppe in 11-Stellung enthalten, diese zur freien Hydroxylgruppe spaltet.

136. Verbindungen der Formel F^-alk^COOH (XIII), worin R-, und alk, die in Anspruch 115 gegebenen Bedeutungen haben, und ihre Salze.

1 0 9 8 3 A / 1 700