DE1914998A1 - Tetracyclische Amine - Google Patents

Description

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Case SU 515/1+2/E
Deutschland

Tetracyclische Amine.

Gegenstand, der vorliegenden Erfindung ist-

die Herstellung von neuen ll-Aminoalkyl-9,10-ätheno-anthracenen der allgemeinen Formel I

Ik—Am

(D,

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worin jedes der Symbole Ph, und Ph ein 1,2-Phenylenradikal bedeutet, alk für niederes Alkylen oder Aralkylen steht, Am_; eine _; Aminogruppe bedeutet, R für Wasserstoff, veräthertes oder verestertes Hydroxy, ein aliphatisches, araliphatisches oder .. _;-aromatisches Radikal steht, und jedes der Symbole R, und R„ Wasserstoff, freies, veräthertes oder verestertes Hydroxy oder ein aliphatisches Radikal bedeutet, ihren Acylderivaten, N-Oxyden und quaternären Ammoniumverbindungen. ,-

Die 1,2-Phenylenreste Ph, und Ph_p sind unsubstltuiert oder durch einen oder mehrere, vorzugsweise durch einen oder zwei, gleiche oder verschiedene Substituenten, z.B. Niederälkyl, wie Methyl, Aethyl, n- oder i-Propyl oder -Butyl, veräthertes oder verestertes Hydroxy oder Mercapto, z.B. Niederalkoxy oder Niederalkylmercapto, z.B. Methoxy, Aethoxy, n- oder i-ΡτΌ-piyxy oder -Butoxy, Methylrr.ercapto oder Aethylrnercapto, Halogen, zvB. Fluor, Chlor oder Brom, Trifluormethyl, Nitro, Amino, vorzugsweise Di-niederalkylamino, wie Dimethylamine oder Diäthyl- ■ amino, oder Acyl, z.B. Niederalkanoyl oder Niederalkylsulfonyl, wie Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, Methyl- oder Aethylsulfonyl substituiert. Die Reste Ph, und Ph stehen insbesondere für R2|-1,2-Phenylen, worin R₂. Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Amino oder Di-niederalkylamino bedeutet.

. Der Ausdruck "nieder" definiert im Zusammenhang -mit den oben oder nachfolgend genannten organischen Resten oder Verbindungen, solche mit höchsten J, vorzugsweise 4,

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Kohlenstoffatomen«

Der Niederalkylenresr alk ist vorzugsweise Methylen, aber auch 1,1- oder 1,2-Aethylen, 1,1", 1,2-, 2,2- oder 1,3-Propylen, 1,1-, 1,2-, 2,2-, 1,J-, 2,J- oder 1,4-Butyleh, Ein niederer Aralkylenrest ist vorzugsweise HPh.-niederalkylen, insbesondere Phenyl»methylen, aber auch einer der oben genannten weiteren Alkylenreste, welcher an irgendeinem Kohlenstoffatom der Kette durch einen Phenylrest, z.B. durch einen HPh₁-ReSt, substituiert ist.

Die Aminogruppe Am.ist eine primäre, vorzugsweise

sekundäre, aber insbesondere eine tertiäre Aminogruppe, z.B. Monoodor yi-iiiedoralkylaü iiio, wie MoiLylainino, Aelhylaniirio, Isobutylamino, N-Meth^l=N"äthylamino, Diäthylainino, Di-n-propylamino oder Di-isopropylarnino oder Di-n-butylamino; Cycloalkyl-amino, Cycloalkyl -niedoralkylamino, welche Reste 3 °1ε 7 Ringkohlenstoffatome aufweisen, Aralkylanuno oder Arylamino,.vorzugsweise HPh,-Niederalkylaniino oder HPh,-Arr.ino unidie entsprechenden tertiären N-Niederalkyl-aminogruppen, ζ,B. Cyclopropylamino, Cycloperitylamino, Cyclohexylamine, Cyclopropylmethylamino, 2-Cyclopentyläthylamino, Benzylati.iiio, 2-Phenyl-äthylamino, oder Phenylamino und die entsprechenden tertiären N-Methyl-, -Aethyl-, IT—ri— oder N-i-Propyl- oder N-Buty!aminogruppen, mono- oder bicylisches Alkylenamino (oder N-Aza-cycloalkyl bzw. N-Aza-bicycloalkyl), z.B. Aethylenimino, Pyrrolidino, Piperidino, 1,4-Pentylenamino, 2,5- oder 1,6-Hexylenamino oder 2,6-Heptylenamino;

2-Aza-2-bicyclo[2,2,l]heptyl, 2-Aza-2-bicyclo[2,2,2]oktyl oder 2-Aza-2-bicyclo[3,2il]oktyl, 3~Aza-3-bicyclo[3,2,l] oktyl oder 3-Aza-3-.bicyc.lo [3,3* O]qktyl, 2-Aza-2-bicyclo[3,2,2] nonyl oder 2-Aza-2-bicyclo[3,3,l]nonyl, 3-Aza-3-bicyclo[3,2,2j nonyl oder 3-Aza-3-bicyclo[3*3*1] nonyl, 2-Aza-2-bicyclo[4,3,0] nonyl, 3-Aza-3-bicyclo[4,3,0]nonyl, 7-Aza-7-bicyclo[4,3,0] nonyl oder 8-Aza-8-bicyclo[4,3*Ojnonyl oder 2-Aza-2-bicyclo [4,4,O]deeyl oder 3~Aza-3-bicyclo[4,4,Ojdecyl, oder monocyclisches Monoaza-alkylc-r.arr.jr.o, n.oiiocycljaihes Monooxa-alkylenamino oder rnonocyclischec Monothia-alkylenamlno oder N-Niederalkylmonoaza-alkylenamino, N-Hydroxy-niederalkyl-monoaza-alkylenamino, N-IIPh, -Niedcralkyl-monoaza-alkylenamino oder N-HPh,-Monoaza-alkylenarnino, in welchen 2 Heteroatome durch mindestens 2 Kohlenatoffatome getrennt sind, z.B. Piperazino, 4-Methy1-piperazino, 4-Aethyl-piperazino, 4-(2-Hydroxy-äthyl)-piperazino, ^--Bcnzyl-piperazino oder 4-Phenyl-piperazino, 3~Aza-1,6-IIexylenarnino, 3-r4ethyl-3-aza-l,6-hexylenarnino, 3~Aethyl-3-aza-l,6-hexylenamino, 4-Aza-l,7-heptylenamino, 4-Methyl-4-aza-l, 7-heptylenamino, 4-Aethyl-4-aza-l, 7-heptylenarnino, Morpholino oder Thiamorphοlino.

Ein aliphatischer Rest R, R oder R ist z.B. Niederalkyl, wie die oben genannten Niederalkylreste, oder Niederalkenyl, wie Vinyl oder AU yl, welche Reste funktioneile Gruppen, wie freies, veräthertes oder verestertes Hydroxy,

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BAD ORiGiNAL

Amino und/oder Oxo, enthalten können. Solche Reste sind z,B. (Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen, Am und/oder Oxo)-niederalkyl, -wie (Hydroxy, Methoxy, Aethoxy, Chlor oder Am)-methyl, Formyl, Carboxy oder Carbäthoxy, 1-oder 2-(Hydroxy, Kethoxy, Aethoxy, Chlor, Am, Carboxy oder Carbomethoxy)-äthyl oder 1- oder 2-(Hydroxy, Methoxy, Aethoxy, Chlor, Am, Carboxy oder Carbomethoxy)-propyl, Niederalkanoyl, z.B. Acetyl oder Pivaloyl.

Ein araliphatischer oder aromatischer Rest R ist, z.B. HPh,-Niederalkyl, HPh,-Niederalkanoyl oder HPh,- niederes Hydroxyalkyl, bzw. ein HPh-, Rest, z.B. Benzyl, 1- oder 2-Phenyläthyl, Benzoyl, Phenylacetyl, oder a-Hydroxy-benzyl; Phenyl, Tolyl, Anisyl, Halogen-phenyl, Nitrophenyl, Aminop.henyl, Acetylphenyl oder Benzoyl.

Das Symbol R steht vorzugsweise für Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl, Nlederalkoxy-niederalkyl, Halogen-niederalkyl, Am-niederalkyl, R₂, -Phenyl -niederalkyl oder R^-Phenyl, worin R₂. die oben angegebene Bedeutung

Jedes der Symbole R, und R_p steht vorzugsweise

für Wasserstoff, Niederalkoxy, Halogen, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Halogen-niederalkyl, vor allem Trifluormethyl, freies oder funktionell abgewandeltes Carboxy, in erster Linie Carbo-niederalkoxy.

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Acylderivate von primären oder sekundären Aminen sind vorzugsweise solche von aliphatischen oder araliphatischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie Niederalkansäuren, Niederalkansulfonsäuren, R^-Phenyl-niederalkansäuren, oder R^,-Benzolsulfonsäuren, z.B. Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure oder p-Toluolsulfonsäure.

Quaternäre Derivate von Verbindungen der Formel I sind vorzugsweise Niederalkyl- oder R^-Phenyl-niederalkylquaternäre Ammoniumverbindungen.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zei-· gen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. In erster Linie zeigen sie stimulierende und Amphetamin potentierende Wirkungen. Diese können in Tierversuchen, vorzugsweise an Säugetieren, z.B. Mäusen oder Ratten, nachgewiesen werden. Die erfindungsgemässen Verbindungen können an Tiere oral, vorzugsweise aber subkutan oder intraperitoneal, z.B. in Form von wässrigen Lösungen oder Suspensionen verabreicht werden. Man verwendet dabei Dosen von ungefähr 0,1 bis 75 mg/kg/Tag, vorzugsweise 1 bis 50 mg/kg/Tag, insbesondere 10 bis 25 mg/kg/Tag. Die stimmulierende Wirkung wird in üblicher Weise, durch Registrierung der spontanen Bewegungen des Versuchstieres, in einem Schüttelkäfig getestet. Der Amphetamin-Test wird gemäss P. Carlton, Psychopharmacologia I96I, Vol. II,- p.

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BAD OBtGiNAL

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mit ungefähr 8 monatigen männlichen Ratten durchgeführt. Gemäss diesem Test werden die Ratten In Intervallen von 30 Sekunden einem elektrischen Schock, der durch das Bodengitter des Käfigs gegeben wird, ausgesetzt. Die Tiere können diesem elektrischen Impuls ausweichen, wenn sie eine Taste drücken. Die Ratten werden durch Training dazu gebracht, die Taste jede 30 Sekunden, vor dem Eintritt der elektrischen Entladung zu .drücken. Bei Verabreichung von 0,25 n.g/kg/Tag Amphetamiri ist die Leistung der Tiere im Betätigen der- Taste während einer Versuche zeit von 2 1/2 Stunden höher als bei Tieren, denen nur· Placebo (Kochsalz) verabreicht wurde. Wenn die Tiere die erfihdungsgemäsien Verbindungen in den oben genannten Dosen und ^5 Minuten später Arnphetamin erhalten, ist ihre Bereitschaft im Ausweichen vor dem elektrischen Schock die höchste im Vergleich zu Tieren, welche a) nur Kochsalz, b) Kochsalz und Amphetnmin oder c) die neuen Verbindungen und Kochsalz erhalten haben.

Die neuen Verbindungen sind dementsprechend wertvolle antidepressive. Kittel, welche zur Behandlung von exogenen und endogenen Depressionen verwendet worden können. Weiter können die Verfahrensprodukte als Zwischenprodukte für die Herstellung, von anderen wertvollen, insbesondere pharmakologisch ktiven Verbindungen eingesetzt werden.

- ---? Wertvoll sind z.B. Verbindungen der Formel I, worin jedes der Symbole Ph-, und Ph„ ein unsubstituiertes 1,2-Phenylen oder 1,2-Phenylen substituiert durch höchstens

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_BAD ORIGINAL

2-Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylmereapto-, Halogen-., Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Di-niederalkylarnino-, Niederalkanoyl- oder Niederalkylsulfonylgruppen, alk für Niederalkylen oder HPh₁-Niederalkylen steht, Am Amino, Mono-oder Di-niederalkyl■ amino, Cycloalkylamino oder N-Niederalkyl-N-cycloalkylamino, Cycloalkyl-niederalkylamino, N-Niederalkyl-N-cycloalkyl-niederalkylamino, wobei die Cycloalkylreste 3 bis 7 Ringglieder aufweisen, HPh,-Niederalkylamino, N-Niederalkyl-N-HPh₁-niederalkylamino, HPh₁-Amino, N-Niederalkyl-HPh,-amino, mono- oder Mcyclisches Niederalkylenamino, monocyclisches Monoaza-niederalkylenamino, monocyclisches Monooxa-niederalkylenamino oder monocyclisches Monothia-niederalkylenamino oder N-(Niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl, Niederalkyl oder HPh,)-monoaza-niederalkylenamino, worin 2 Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt sind, bedeutet, jeder der Reste R, R-. und Rp für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxy, Halogen, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxy-niederalkyl, Halogen-niederalkyl, Am-Niederalkyl, Oxo-niederalkyl, Formyl, Carboxy oder Carboniederalkoxy, steht, R auch Formyl-niederalkyl,. Carboxy-niederalkyl, Carbo-niederalkoxy-niederalkyl, Niederalkanoyl^ HPh₁-Niederalkyl, HPh, -Niederalkanoyl oder HPh, bedeutet., und ein Niederalkanoyl-, Niederalkan-sulfonyl-, HPh,-Niederalkanoyl- oder HPh₁-SuIfonylderivat von Verbindungen in welchen Am eine primäre oder sekundäre Aminogruppe bedeutet, ihre Nieder-

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BAD

alkyl- oder HPh,-Niederalkyl-quaternären Verbindungen oder die N-Oxyde von Verbindungen, in welchen Am eine tertiäre Aminogruppe bedeutet.

Besonders wertvoll sind in Hinsicht auf ihre antidepressiven Eigenschaften der Verbindungen der Formel (i), worin jedes der Symbole Ph, und Ph_p R^-1,2-Phenylen bedeutet, alk für Niederalkylen steht, Am Amino, Mono-niederalkylamino oder Diniederalkylamino, niederes Alkylenamino oder Monoaza-niederalkylenamino, Monooxa-niederalkylenamino oder Monothia-niederalkylenamino bedeutet, R für Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl, Am-Niederalkyl, R^-Phenyl-niederalkyl oder R^-Phenyl steht, jeder der Reste R, und R_? Wasserstoff, Niederalkoxy, Halogen, insbesondere Chlor, Niederalkyl, insbesondere Methyl, Hydroxy-niederalkyl, insbesondere Hydroxy-methyl, Trifluormethyl, Carboxy oder Carbo-niederalkoxy bedeutet, und R^ für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Amino oder Di-niederalkylamino steht, ihre N-Oxyde und Niederalkyl-quaternären Ammoniumverbindungen.

Besonders wichtig sind in Bezug auf ihre antidepressiven Eigenschaften die Verbindungen der allgemeinen Formel II

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(ID ,

worin Am, Di-niederalkylamino, Niederalkylenamino oder Monoaza-, Monooxa- oder Monothia-niederalkylenamino bedeutet, R₁-für Wasserstoff, Hydroxymethyl, Phenyl, Tolyl, Anisyl, Chlorphenyl oder Nitrophenyl steht, jedes der Symbole IL- und R₁₇ Wasserstoff,'Methyl, Methoxy, Chlor oder Nitro bedeutet, jedes der Symbole Rg und R„ Wasserstoff, Chlor, Methyl, Hydroxymethyl, Carboxy, Carbomethoxy oder Carbäthoxy bedeutet, und η für die Zahl 1 steht, aber auch Verbindungen der Formel II,

in welchen R₁- auch Chlor, R_Q und R_ auch Methoxy bedeuten O 0 y

kann, und η für die Zahl 1, 2 oder 3 steht.

Besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel II, worin Am-. Dimethylamine bedeutet, Rf- für Wasserstoff, Hydroxymethyl oder Phenyl steht, jedes der Symbole

R,-, R„, R₀ und R„ Wasserstoff bedeutet, und η für die Zahl ^D ( ο y

1 steht, und auch Verbindungen der Formel II, worin Am, Amino, Methylamino, Dimethylamine, Diäthylamino oder Pyrrolidino be-

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deutet, R₁- für Wasserstoff _s Hydroxymethyl oder >henyl steht, jeder der Reste Rg, R„, Rq und R_Q Masserstoff oedeutet, und η für die Zahl 1 oder vorzugsweise-2 stehtο

Die neuen Verbindungen*werden nach an sich bekannten Methoden, z.B. dadurch hergestellt, dass man a) in Verbindungen der allgemeinen Formel

worin X einen in die Gruppe alk-Am überführbaren Substituenten bedeutet, diesen in die oben definierte Amino-alkyl- oder -aralkylgruppe überführt, oder

b) ein 9~R-i -10-Rp-Anthraeen mit einer Verbindung R-C= C-alk-Am umsetzt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, oder eine erhaltene Verbindung in ihre Salze, Acylderivate, N-Oxyde oder quaternären Verbindungen überfuhrt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung umwandelt, und/oder

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wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

Der Substituent X ist z.B. eine reaktionsfähige, • veresterte Hydroxyalkyl oder Hydroxy-aralkylgruppe, wobei die Hydroxygruppe mit einer starken Mineralsäure, insbesondere einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, einer Schwefelsäure oder Sulfonsäure, wie einer Niederalkansulfonsäure oder Benzolsulfonsäure, z.B. Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, verestert' ist, oder eine Phosphonium-alkyl oder Phosphonium-aralkylgruppe, z.B. eine Triphenyl-phosphonium-halogenid· alkyl- oder -aralkylgruppe. Diese Gruppen können durch Kondensation mit einer Verbindung der Formel H-Am oder ihren Alkalimetallsalzen, z.B. Natriumsalzen, in die Aminoalkylgruppe alk-Am umgewandelt werden. Der Substituent X kann auch ein Metallatom, vorzugsweise ein Alkalimetallatom, z.B. Lithiumatom, oder eine Halogen-Magnesiumgruppe bedeuten, wobei man die entsprechende Metall-organische Verbindung mit einem reaktionsfähigen, veresterten Aminoalkanol oder einem unsubstituierten oder N-substituierten Aethylenimin umsetzt.

Ein weiterer Substituent X ist z.B. eine (Nitro, Oximino, Imino, Cyano, Carbamoyl, Isocyanatö oder verestertes Carboxyamino, z.B. CarbaIkoxyamino)-alkyl, -alkenyl, -alkanoyl oder -hydroxyalkylgruppe, eine Amino-alkenyl-, Amino-alkanoyl-

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oder Aminohydroxyalkylgruppe, eine Nitril- oder vorzugsweise Carbamoylgruppe, z.B. -COAm, welche Reste durch Reduktion, vorzugsweise unter milden Bedingungen und vorsichtiger Behandlung und/oder Hydrolyse in Aminoalkyl übergeführt werden können. Die genannten Nitrο-Verbindungen, Nitrile, Amide, Isocyanate, Urethane oder Alkanoyl-Verbindungen werden vorzugsweise mit einfachen oder komplexen Leichmetallhydriden, z.B. Borhydrid oder Alkalimetallborhydrid oder Aluminiumhydriden, z.B. Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid reduziert. Bei dieser Reduktion werden die Nitril- und Carbamoylgruppen in Aminomethylgruppen, die Isocyanato- oder veresterte Carboxyaminogruppen in Methylaminogruppen und die Alkanoylgruppen in Alkyl- oder a-Hydroxyalkylgruppen überführt. Die genannten Oxime, Schiff'sehen Ifesen (nämlich die Imino-alkyl- oder Amino-hydroxyalkyl -Verbindungen) oder die genannten W-Amino-α-hydroxy-alkyl Reduktionsprodukte von Alkanoyl-Verbindungen, aber auch die Nitro-Verbindungen und Amino-alkenyl-Verbindungen werden vorzugsweise mit nascierendem Wasserstoff, welcher elektrolytisch oder durch Einwirkung von Metallen auf Säuren oder Alkohole, z.B. Zink oder Eisen auf Mineralsäuren oder Alkansäuren, Natrium oder Aluminium oder Jhren Amalgamen auf Niederalkanole; erzeugt wird, reduziert. Auch eine sorgfälltig durchgeführte katalytische Reduktion, z.B. Wasserstoff in Gegenwart von Nickel-, Palladiumoder Platin-Katalysatoren, kann angewendet werden. Isocyanate

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und Urethane können auch hydrolysiert werden, wobei man wässrige Mineralsäuren oder Alkalien verwendet.

Die Verfahrensvariante b) wird gemäss der Diels- . Aider Reaktion, vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen und/oder erhöhtem Druck, durchgeführt.

Die erhaltenen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach an sich bekannten Methoden ineinander übergeführt werden. So kann z.B. ein erhaltenes primäres, sekundäres oder tertiäres Amin mit reaktionsfähigen Estern von entsprechenden Alkoholen, mit niederen Alkylenoxyden, z.B. Aethylenoxyd, oder mit Aldehyden oder Ketonen und Reduktionsmitteln, z.B. Ameisensäure,, ihren funktionellen Derivaten und nascierendem Wasserstoff, in sekundäre oder tertiäre Amine oder quaternäre Verbindungen übergeführt werden. Erhaltene primäre oder sekundäre Amine können auch acyliert werden. Man verwendet dazu z.B. die entsprechenden Säurehaiogenide oder Säureanhydride» Andererseits können erhaltene Acylderivate, z.B. mit Säuren oder Alkalien hydrolysiert, oder mit einfachen oder komplexen Leichtmetallhydriden reduziert werden. Erhaltene tertiäre Amine können, z.B. durch Behandlung mit Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxyd oder Persäuren, z.B. aliphatischen oder aromatischen Percarbonsäuren in die N-Oxyde umgewandelt werden. Es können weiter in den aromatischen Anteil der Verfahrensprodukte, z.B. durch Einwirkung von Salpetersäure-Schwefel-

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säure oder Pyrolyse von Nitraten^ vorzugsweise in sauren Medien, z.B. Trifluoressigsäure, Nitrogruppen eingeführt oder vorhandene Nitrogruppen, z.B. mit nascierendem Wasserstoff, reduziert werden. Erhaltene Hydroxy-Velbindungen, z.B. solche der Formel I, worin R Hydroxyalkyl bedeutet, können verestert und/oder veräthert werden. Man verwendet dabei Säurehalogenide, inbegriffen Thionylhalogenide oder Phosphorhalogenide oder -oxyhalogenide, gegebenenfalls unter nachfolgender Umsetzung mit Niederalkaxüen oder Alkaline tall-alkoholaten. Erhaltene Säuren können mit entqrechenden Alkoholen, in Gegenwart von starken Säuren, z.B. Chlorwasserstoff säure, Schwefelsäure, Benzoloulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder mit Diazoverbindungen, verestert werden. Erhaltene Ester können in Gegenwart von sauren oder basischen Mitteln, z.B. Mineralsäuren oder komplexen Säuren, die sich von Oxyden von Schwermetallen· ableiten oder Alkalimetallcarbonaten oder Alkalimetallalkoholate!! hydrolisiert oder umestert werden.

Eine erhaltene Säure kann decarboxyliert oder in ihre Salze nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Pyrolyse in Gegenwart oder Abwesenheit, eines Katalysators, z.B. Kupfer pulver, oder durch UmseUum^; mit ungefähr einer stöchiornetroschen Menge eircs geeigneten Salzbildenden Reagenses, z.B. Ammoniak, ein Amin oder ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-hydroxyd, -carbonat oder -hydrogencarbonat, umgewandelt werden. Ein Salz von diesem

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BAD

Typus kann wieder in die freie Säure durch Behandlung mit einer Säure, z.B. Chlorwasserstoff-, Schwefel- oder Essig-"" säure, bis -zum geeigneten pH-Wert, freigesetzt werden.

Eine erhaltene basische Verbindung kann in das entsprechende Säureadditionssalz z.B. durch Umsetztung mit einer anorganischen oder organischen Säure, wie einer therapeutisch verwendbaren Säure, oder mit einem entsprechenden Anionaustauscher-Präparat, und Isolierung des gewünschten Salzes, umgewandelt werden. Die Säureadditionssalze der neuen Ver- bindungen können in die freie Verbindung durch Behandlung mit einer Base, z.B. Metallhydroxyd, Ammoniak oder ein Hydrojcylionaustauscher, übergeführt werden. Therapeutisch verwendbare Säuren sind z.B. anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder Perchlorsäure, oder organische Säuren, z.B. Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, V/ein-, Zitronen-, Aseorbin-. Malein-, Hydroxymalein-, oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino-benzoe-, Anthranil, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, Amino-salicylsäure, Embonsäure, Nicotinsäure, Methansulf on-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-,. Aethylensulfonsäure, Halogen-benzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren, Sulfanilsäure oder" Cyclohexylsulfaminsäure; Methionin, Trythophan, Lysin oder Arginin.

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Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate,, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Verbindungen dienen, indem man die freie Verbindung in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die freie Verbindung freimacht.

Infolge der engen Beziehung zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung sinn- und zweckgemäss auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Erhaltene Isomerengemische können nach an sich bekannten Methoden , z.B. durch fraktionierte Destillation, Kristallisation und/oder Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt v.-srden. Racemische Produkte können auch in die optischen Antipoden, z.B. durch Trennung ihrer diastereoisomeren Salze, z.B. durch fraktionierte Kristallation der d- oder 1-Tartrate, getrennt werden.

Die oben genannten Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise in solchen, welche gegenüber der Reagenzien inert sind und diese lösen, Katalysatoren, Kondensations- oder Neutralisationsmitteln und/oder in einer inerten Atmosphäre, unter Kühlung, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, bei normalem oder erhöhtem Druck, durchgeführt.

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Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner -Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder bei denen .man die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet oder bei denen die Reaktionskomponenten in Form ihrer Salze oder reaktionsfähigen Derivate, W verwendet.

Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, Vielehe zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls neu, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So wird z.B. ein in der Verfahrensvariante a) genannter Ausgangsstoff analog zur Verfahrensvariante b), d.h. durch Umsetzung ' eines 9-R-i -10-Rp-Anthracens mit einer Verbindung der Formel R-C^C-X, hergestellt. Die Additionsprodukte können dann gemäss den für die Umwandlung von Endprodukten beschriebenen Methoden gegenseitig ineinander umgewandelt werden. So können z.B. erhaltene Ester in Gegenwart von sauren oder basischen Mitteln, z.B. Mineralsäuren oder komplexen Säuren, die sich von Oxyden von Schwermetallen ableiten oder Alkalimetallcarbonaten oder -alkoholaten, oder durch Behandlung mit einer

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"*■'■■ '--ν BAD ORIGINAL

Verbindung der Formel H-Am, hydrolysiert oder umestert werden. Erhaltene Säuren können durch Behandlung mit Thionylhalogeniden oder Oxalylhalogeniden oder Phosphorhalogeniden oder -oxyhalogeniden in ihre Halogenide übergeführt werden. Erhaltene Säurehalogenide können durch Behandlung mit Alkoholen, Ammoniak oder Aminen, und erhaltene Metall- oder Ammoniumsalze mit aliphatischen oder araliphatischen Halogeniden oder Chlorsulf iten, Thiony!halogeniden, Phosphoroxyd, Phosphorhalogeniden oder Phosphoroxyhalogeniden oder anderen Acylhalogeniden, aber auch Alkalimetallcyaniden, in die entsprechenden Ester, Halogenide, Anhydride, Amide bzw. Nitrile umgewandelt werden.Erhaltene Amide können unter sauren oder basischen Bedingungen, z.B. unter Verwendung von wässrigen Mineralsäuren und/oder Carbonsäuren oder Alkalimetallhydroxyden, hydrolisiert, auch alkoholisiert oder transaminicrt werden. Erhaltene Ester, Salze oder Nitrile, welche in α-Stellung mindestens ein Wasserstoffatom aufweisen oder 11-Halogen-Verbindungen können in den genannten α- oder 11-Stellungen unter Verwendung von Alkali- oder Erdalkalimetallen oder entsprechenden organischen Metallverbindungen, wie Lithiur., Magnesium, Phenyllithium, Triphenylmethyl-natrium oder Natriumamiuen oder Natriumalkoholaten, durch ein Metallatom substituiert werden. Durch Umsetzung dieser Metallverbindungen mit Aethylenoxyd, einem Aethylenimin, z.B. N-Niederalkyl-äthylenimin, mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols, einem entsprechenden funktioneilen Säurederivat oder einem Aminoketon z.B. Kohlendioxyd, unsubstituierten oder entsprechend substituierten Niederalky1-halogen!-

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den oder Niederalkanoyl-halogeniden, oder einem Am-Niederalkandn, erhält man die entsprechenden Ausgangsstoffe, welche in 11-Stellung ' eine substituierte Alkyl-, Alkanoyl- oder α-Hydroxy-alkyl- . gruppe -aufweisen. Wenn man η-Butyl-lithium als Reagens für die Einführung eines Metallatoms verwendet, so ersetzt das Lithiumatom vorzugsweise das Wasserstoffatom in 11- oder 12-Stel-. lung auch dann, wenn in 11-Stellung ein Halogenatom vorhanden ist. Nach dieser Methode können z.B. ll-Chlor-12-lithium-Derivate erhalten werden. Durch Umsetzung von 11-Halogen-Verbindungen oder 11-Halogen-alkyl- oder 11-Halogen-alkanoyl-Verbindungen· mit Kaliumcyamid erhält man die entsprechenden Nitril-Ausgangsstoffe. Ausgangsstoffe, in welchen X mehr als ein Kohlenstoffatom enthält, können ausgehend von vorher genannten Verbindungen, worin X Halogenmethyl bedeutet, gemäss der Wittig-Reaktion in die geannten Phosphoniumverbindungen umgewandelt werden. Leicht erhältliche Verbindungen, in welchen X Niederalkanoyl, z.B. Acetyl bedeutet, können gemäss der Willgerodt-Kindler-Reaktion in die entsprechenden Amide oder durch Halogenierung . und Aminierung in Ausgangsstoffe, in welchen X eine Am-Niederalkanoylgruppe bedeutet, umgewandelt werden. Die letztgenannten Verbindungen können auch durch Aminornethylierung nach Mannich, d.h. Umsetzung eines 11-Niederalkanoyl-Derivates mit Formaldehyd oder seinen Derivaten, z.B. Paraformaldehyd und Verbindungen der Formel H-Am, erhalten werden. Die so erhaltenen 11-Aminoalkanoyl-Verbindungen können z.B. mit Natriumborhydrid oder einem

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'■"■■■- ..; BAD ORIGINAL

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Grignard-Reagens zu 11 -(W-Am-α-hydroxyalkyl) -Verbindungen reduziert werden. Diese Verbindungen können z.B. mit Schwefeloder Phosphorsäure dehydratisiert werden, wobei man Ausgangsstoffe, worin X eine Aminoalkenylgruppe bedeutet, erhält. Verbindungen, in welchen X Formyl bedeutet, können mit Nitromethan umgesetzt werden, wobei man die entsprechenden 2-Nitro-äthenyl-Verbindungen erhält. Schliesslich können Isocyanat- oder Urethan-Ausgangsstoffe ausgehend von bereits genannten Säurehalogeniden und Natrium-azid und Abbau des erhaltenen Azids gemäss Curtius, d.h.Pyrolyse in Gegenwart oder Abwesenheit eines Alkohols, z.B. Niederalkanols, erhalten werden.

Die in der Verfahrensvariante b) verwendeten Anthracen- und Acetylenderivate sind bekannt oder können analog zu den für bekannte Verbindungen beschriebenen Methoden hergestellt werden. Die Acetylenderivate können z.B. durch Aminomethylierung nach Mannich, d.h. Reaktion von Acetylenen mit Formaldehyd und HAm, worin Am die vorher angegebene Bedeutung hat, erhalten werden.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z.B. in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trager-

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Stoffen, die für enterale, z.B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Präge, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Zucker, z.B. Milchzucker, Glukose oder Rohrzucker, Stärke, Stearinsäure, oder ihre Salze, z.B. Magnesiumstearat oder Calciumstearat, Talk, pflanzliehe Fette oder OeIe, Gummi, Alginsäure, Benzylalkohol, Polyalkylenglykole oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder ί inalgiermittel, Färb- oder Geschmackstoffe, Salze zur Veränderung des osrnotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt und enthalten ungefähr 0,1 bis 75^ insbesondere 1 bis 50$ Wirkstoff.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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- 23-Beispiel 1

Zu einer Suspension von 0,75 g Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml Diäthyläther wird tropfenweise, unter Rühren, eine Lösung von 3.» 8 S 11-Dirnethyl-carbamoyl -9,10-ätheno-anthracon in 60 ml Tetrahydrofuran zugegeben und das Reaktionsgemisch 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen gibt man zum Gemisch, tropfenweise, zuerst 5 ml Essigester, dann 0,75 ml Wasser, 1,5 ml einer 12^-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung und 2,5 ml Wasser, in dieser Reihenfolge, zu. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft, der Rückstand in eine minimale Menge Aethanol aufgenommen, die Lösung mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure angesäuert und der erhaltene Niederschlag abfiltriert. Man erhält das 11-Dimethylaminomethyl-9,lO-äth-vno-anthracen-hydrochlorid der Formel

welches über 270 schmilzt. Die entsprechende freie Base schmilzt bei 118-120°.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:

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Ein Gemisch von 40 g Anthracen,-22 g Propiolsäure-äthylester und 150 ml Xylol wird 7 Tage unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird das Gemisch abfiltriert, der Rückstand mit Acetonitril gewaschen, das Filtrat im Vakuum _: eingedampft und der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das ll-Cartoäthoxy-cj/lO-ätheno-anthraeen, das bei 108-110° schmilzt. ·

" Ein Gemisch von 30 g ll-Carbäthoxy-g^lO-äthenoanthracen, 100 ml einer l8^igen wässrigen Natriumhydroxydlösung und 4o ml Methanol wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht und im Vakuum-eingedampft. Der Rückstand wird in heissem Wasser gelöst, die Lösung filtriert und das kalte Piltrat mit 15^iger wässriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält die entsprechende freie Säure, v/eiche bei 250 schmilzt.

Man lässt ein Gemisch von 5 g des letztgenannten Produkts und 15 ml Thionychlorid bei Zimmertemperatur über Nacht stehen und dampft es nachher im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Benzol-Petroläther umkristallisiert. Man erhält das entsprechende Säurechlorid, welches bei 195° schmilzt.

Man rührt ein Gemisch von 3,42 g des letztgenannten Produkts, 10 ml einer 25$igen wässrigen Dimethylamin-

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lösung und 10 ml Aceton bei Zimmertemperatur 5 Stunden und lässt es über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Das Gemisch wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Benzol-Petroläther umkristallisiert. Man erhält das H-Dimethyl-carbamoyl-cjjlO-ätheno-anthracen, welches bei 131-133° schmilzt.

Beispiel 2

Eine Lösung von 14,5 g .11-Dirnethylcarbamoyl-12-carboxy-9*10-ätheno-anthracen in 600 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer Suspension von β g Lithiumaluminiumhydrid in 75 nil Diäthyläther, unter Rühren, zugegeben und das Gemisch über Nacht, unter Rühren, unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen'wird das Reaktionsgemisch mit 6 ml Essigester, 6 ml Wasser, 12 ml einer 12$agen wässrigen Natriumhydroxydlösung und l8 ml Wasser, in dieser Reihenfolge, versetzt und der erhaltene Niederschlag abfiltriert. Das Piltrat wird eingedampft, der Rückstand in eine minimale Menge Aethanol aufgenommen, die Lösung mit Chlorwasserstoff angesäuert und der erhaltene Niederschlag abfiltriert. Man erhält das 11-Dimethylamine-methyl-12-hydroxymethyl-9,lO-ätheno-anthracen-hydrochlorid der Formel

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- 26 -

C—CH₂—Ή (CR )₂ HCl

CH₂OH

welches bei 251-253 schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 15 g Anthracen und 15 g Acetylendicarbonsäure-diäthylester wird bis zum Einsetzen der exothermischen Reaktion erhitzt, nachher gekühlt und das erhaltene feste Material aus Methanol umkristallisiert. Man erhält das 11,^-Dicarbäthoxy-c^lO-ätheno-anthracen, welches bei 155-157 schmilzt.

Ein Gemisch von 21 g des letztgenannten Produkts, 120 ml einer l8$igen wässrigen Natriumhydroxydlösung und 50 ml Methanol wird unter Rückfluss so lange erhitzt, bis eine homogene Lösung entsteht. Diese wird abgekühlt, mit 15^iger wässriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und mit Benzol trituriert. Man erhält die entsprechende Säure, welche bei 244-246 schmilzt.

Ein Gemisch von 13 g dieses Produkts und 50 ml Essigsäureanhydrid wird 2,5 Stunden unter Rückfluss gekocht, im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Benzol-Petroläther

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umkristallisiert. Man erhält das entsprechende cyclische Anhydrid, das bei 250 schmilzt..

Ein Gemisch von 5 g dieses Produkts und 10 ml einer 5-molaren Dimethylaminlösung in Aethanol wird bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen und nachher im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser- aufgenommen, die Lösung mit 5/oiger wässriger. Chlorwasserstoffsäure angesäuert und das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Aethanol umkristallisiert und mit Petroläther gewaschen. Man erhält das ll-Dimethyl-carbamoyl-lP-carboxy-^lO-ätheno-anthracen, welches bei 265-267⁰ schmilzt.

Beispiel "5

Eine Lösung von 1^55 g 11-Dimethylcrarbamoyl-12-ph'enyl-9,10-ätheno-anthracen in 25 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer Suspension von 0,25 g Lithiumaluminiumhydrid in Diäthyläther unter Rühren zugegeben und das Gemisch 8 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen gibt man zum Gemisch 1 ml Essigester, 0,25 ml V/asser, 0,5 ml einer 12^igen wässrigen NatriumhydoxydlÖsung und 0,75 ml Wasser, in der angegebenen Reihenfolge, zu.

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Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, das Piltrat im Vakuum eingedampft, der Rückstand in eine minimale Menge Aethanol aufgenommen^ die Lösung mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure angesäuert und der erhaltene Niederschlag abfiltriert. Man erhält das 11-Dirnethylamino-methyl-12-phenyl-9,10-ätheno-anthracen-hydrochlorid der Formel

C—CH₂—E(CR₃)₂* ECl

welches bei 253~²55 schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 40 g Änthracen, 39,2 g Phenyl-propiolsäure -äthylester und 150 ml Xylol wird ein Monat bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Gemisch wird filtriert, das Piltrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das 11-Carbäthoxy-12-phenyl-9,10-ätheno-anthracen, welches bei 144-145° schmilzt.

Ein Gemisch von 25 g des letztgenannten Produkts, 125 ml einer 24#igen wässrigen Natriumhydroxydlösung und 50 ml Methanol wird 2 Tage unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird das Gemisch mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert, der erhaltene .Niederschlag abfiltriert und aus

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Aethanol umkriställisiert. Man erhält die entsprechende freie Säure, die bei 224-227° schmilzt,

« Man löst 11 g dieses Produkts in einer minimalen Menge Methanol und neutralisiert die Lösung mit 2-normalem methanolischem Natrium-methylat. Das Gemisch wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 200 ml Benzol suspendiert und tropfenweise, eiskalt, zu 4l ml Oxalylchlorid, unter Rühren, bei 0-5 und Kontrolle der Gasentwicklung, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird nachher bis 15° erwärmt und bis zum Abschluss der Gasentwicklung gerührt. Man gibt nachher, tropfenweise, Wasser so lange zum Gemisch, bis die Gasentwick lung aufhört. Das Gemisch wird nachher getrocknet, filtriert und das Piltrat eingedampft. Man erhält das entsprechende Säurechiorid.

Ein Gemisch von 4 g dieses Produkts, 20 ml Aceton und 10 ml einer 25#igen wässrigen Dirnethylaminlösung wird über Nacht, gerührt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol-Petroläther umkristallisiert. Man erhält das 11-Dimethyl-carbamoyl-12-phenyl-9,10-ätheno-anthracen, welches bei 149-151° schmilzt.

Beispiel 4 ;

Herstellung von 10¹OOO Tabletten mit einem Gehalt von je 10 mg der aktiven Substanz:

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Bestandteile :

ll-Dimethylamino-methyl-9,10-ätheno-

anthracen~hydrochior;Ld 100 g

Milchzucker 1157 g

Maisstärke 75 g

Polyathylenglykol 6000 75 g

Talkpulver 75 g

Magnesiumstearat 18 g

gereinigtes Wasser q.s.

Verfahren :

Sämtliche Pulver werden mit einem Sieb von 0,6 mm Maschenweite gesiebt. Der Wirkstoff, der Milchzucker, der Talk, das Magnesiumstearat und die halbe Menge der Stärke werden dann in einem geeigneten Mischer vermischt. Der Rest der Maisstärke wird in 40 ml Wasser suspendiert und zu einer siedenden Lösung von Polyathylenglykol in 150 ml Wasser zugegeben. Die erhaltene Paste wird zu der Pulvermischung zugegeben und, gegebenenfalls unter Zugabe einer weiteren Wassermenge, granuliert. Das Granulat wird über Nacht bei 35 getrocknet, durch ein Sieb mit 1,2 mm Maschenweite getrieben, und zu Tabletten (6,4 mm Durchmesser), welche eine Bruchrille aurweisen, gepresst.

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Beispiel 5 '

Gemäss den in den Beispielen 1-3 beschriebenen Methoden werden die folgenden Verbindungen , ausgehend von äquivalenten Mengen entsprechender Ausgangsstoffe, hergestellt:

a) 2-Chlor-9-hydroxymethyl-11-pyrrolidino—methyl-9*10-ätheno-anthracen-hydrochlorid, ausgehend von Propiölsäureäthylester und 2-Chlor-anthracen-9-aldDhyd, unter Verwendung von Pyrrolidin anstelle von Dimethylamin. Der Aldehyd wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 3g. 2-Chlor-anthracen, 3*8 g N-Methyl-formamid, 4,5 g Phosphoroxychlorid und 4 ml 1,3- Dichlor-benzol wird 2 Stunden bei 95 gerührt„ Das Gemisch wird dann mit 20 g Natriumacetat in 35 ml Wasser versetzt, der erhaltene Niederschlag .abfiltriert und mit heissem Aethanol gewaschen. Das FiItrat wird konzentriert, der erhaltene Niederschlag abgetrennt und aus Eisessig umkristallisiert. Man erhält den 2-Chlor?-anthracen-9-aldehyd, welcher bei 149° schmilzt.

b) 1,5-Dichlor-lO,11-di-(hydroxymethyl)-12-morpholinomethyl-9,10-ätheno-anthracen-hydrochlorid, ausgehend von Acetylen-dicafbonsäure-diäthylester und 1,5-Dichloranthracen-Q-carbonsäure, unter Verwendung von Morpholin.

c) 9-Hydroxymethyl-10-chlor-11-(4-methyl-piperazino)-

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methyl-9,10-ätheno-anthracen-dihydrochlorid, ausgehend ; · von Propiolsäure-äthylester und 9-Hydroxymethyl-lO-chlor-anthracen, unter Verwendung von 1-Methyl-piperazin. Das genannte Anthracenderivat wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 2,1 g lO-Chlor-anthracen-9-aldehyd, 0,6 g Natriumborhydrid und 20 ml Aethanol wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wird " nachher mit I5 ml Wasser versetzt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und aus Methanol-Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält das 9-Hydroxymethyl-10-chloranthracen, welches bei 204° schmilzt.

Das 2-Chlor-9-hydroxymethyl-anthracen wird in analoger Weise hergestellt. Es schmilzt bei 143°.

Beispiel 6;

1 g ll-Dimethylamino-methyl-9,10-ätheno-anthracen wird zu einem Gemisch von 7.» 7 ^ml konzentrierter Schwefelsäure und 0,8 ml konzentrierter Salpetersäure unter Rühren zugegeben und das Gemisch 1 Stunde auf ungefähr 60° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Eis gegossen, das Gemisch mit konzentrierter wässriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert.

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Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft, Man erhält das 1,3,6,8-Tetranitro-11-dimethylamine»- methyl-9,10-ätheno-anthracen der Formel

0—CH₂-

Beispiel 7 :

Ein Gemisch von 16 g Anthracen, 5 g Propargylamin und 5o ml Toluol wird im Schmelzrohr 15 Stunden auf ungefähr 215 erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nachher filtriert, das' Piltrat mit Wasser gewaschen und mit normaler Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der Extrakt wird konzentriert, der erhaltene Niederschlag abfiltriert, in Wasser aufgenommen und die Lösung mit wässrigem Ammoniak basisch gemacht. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert. Man erhält das 11-Aminomethyl-9,10-ätheno-anthracen der Formel

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C -CH,

-NH,

welches bei I6I-I63 schmilzt.

Das Produkt wird in einer minimalen Menge .

Aethanol aufgenommen und die Lösung mit äthanolischer Chlorwasserstoff säure angesäuert. Man erhält das entsprechende Hydrochloride welches bei 216-218 schmilzt.

Beispiel 8 i-

Ein Gemisch von 1 g 11-Dimethylamine-methyl-9jlO~ätheno-anthracen, 1 ml Methylsulfat und 25 ml Aceton wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch abfiltriert und der Rückstand aus Aethanol-Essigester umkristallisiert. Man erhält das 11-Trimethylammonium-methyl-9, lO-ätheno-anthracen-ir.ethosulf at der Formel

C—CH₂ —N(CH )₃ 'GH SO

welches bei I90 schmilzt.

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Beispiel 9 :
Eine Lösung von 1 g 11-Dimethylamino-methyl-

9,10-ätheno-anthracen in 10 ml Methylenchlorid wird bei Zimmertemperatur, tropfenweise, unter Rühren, mit einer Lösung von 1,2 g 3-Chlor-perbenzoesäure in 25 ml Methylenchlorid, versetzt. Nach Rühren von 2 Stunden erhält man eine negative Jodstärke Reaktion. Das Reaktionsgemisch wird dann mit weiterem 0,25 g Persäure in 5 rnl Methylenchlorid versetzt, bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt, mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einer minimalen Menge Isopropanol aufgenommen, die Lösung mit Bromwasserstoff säure in Isopropanol angesäuert und der erhaltene Niederschlag aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das 11-Dirnethylamino-methy1-ty,10-ätheno-anthraeen-N-oxyd-hydrobromid der Formel

0
C CH₂—N (CH ) ₂ · HBr

welches bei I95-I97⁰ schmilzt.

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Beispiel 10 :

Zu 10 g ll-Hydroxymethyl-9,10-ätheno-anthracen gibt man vorsichtig 30 ^ml Thionylchlorid zu, lässt das Gemisch" bei Zimmertemperatur 1 Stunde stehen und dampft es unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird mit 50 ml einer 3,45 normalen methanolischen Methylaminlösung versetzt und das Gemisch bei Zimmertemperatur 2 Tage gerührt. Es wird filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in wässrigem Ammoniak aufgenommen und das Gemisch mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand in einer minimalen Menge Aethanol aufgenommen. Die Lösung wird mit äthanolischer Maleinsäure schwach angesäuert, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und in wässrigem Ammoniak aufgenommen. Das Gemisch wird wieder mit Diäthyläther extrahiert, der Extrakt mit V/asser gewaschen, getrocknet und mit Bromwasserstoff säure in Isopropanol angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Isopropanol gewaschen. Man erhält das ri-Methylamino-methyl-c^lO-ätheno-anthracen-hydrobrornid der Formel

NHCH -HBr

welches bei 235⁰

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt : Ein Gemisch von 200 g Anthracen, 80 g Propargylalkohol, 2,4 g Hydrochinon und 5βθ ml Toluol wird 15 Stunden in einem Autoklav auf ungefähr 210 erhitzt. Das Gemisch· wird filtriert, das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 250 ml warmem Methanol aufgelöst und die-Lösung 2 Stunden gekühlt. Das Gemisch wird filtriert, das Piltrat bis zur beginnenden Kristallisation konzentriert, nach Kühlen das Konzentrat filtriert und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das 11-Hydroxymethyl-9,10-ätheno-anthraeen, welches bei 121-124 schmilzt.

Beispiel 11 :

Ein.Gemisch von 5 g ll-(2-Brom-äthyl)-9,10-äthenoanthracen, 50 ml Benzol und 60 ml einer 5-normalen äthanolischen Dimethylaminlösung wird 1 Woche bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in Diäthyläther aufgenommen, die Lösung " mit 5$iger Chlorwasserstoffsäure extrahiert und die wässrige Schicht mit Ammoniak basisch gemacht. Dieses Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert, der Extrakt getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in einer minimalen Menge

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Isopropanol aufgenommen und die Lösung mit Bromwasserstoff in Isopropanol schwach angesäuert. Man erhält das 11-(Dimethyl amino-äthyl)-ätheno-anthracen-hydrobromid der Formel

N(CH,)₂ -HBr

welches bei 245—246 schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt : Ein Gemisch von 200 g Anthracen, 96 g 3-Butinol, ' 2,5 g Hydrochinon und 600 ml Toluol wird I5 Stunden in einem Autoklav auf ungefähr 210 erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, der Rückstand mit Acetonitril gewaschen und das FiI-trat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einer minimalen Menge Methanol bei Zimmertemperatur aufgenommen und das Gemisch in einem Kühlschrank gekühlt. Es wird filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in einer minimalen Menge Chloroform-Essigester (9ϊ1) aufgenommen, die Lösung auf Kieselerde chromatographiert und das mit Essigester erhaltene J31uat eingedampft. Man erhält das ll-(2-Hydroxy-äthyl) 9,10-ätheno-anthraeen, welches im ge-

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nannten System einen R_f-Wert von 5*5 hat.

Eine Lösung von 2,8 g ll-(2-Hydroxy-äthyl)-9,10-ätheno-anthracen in 100 ml Diäthyläther wird unter Rühren

bei -70 innerhalb von 10 Minuten mit 0,7 ml Phosphortribromid versetzt und das Rühren bei Zimmertemperatur 5 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wird vorsichtig mit Wasser versetzt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält das ll-(2-Brpm-äthyl)-9,10-ätheno-anthracen, welches bei l80° schmilzt.

Beispiel 12 :

Eine Lösung von 4,3 g 11-Brom-methyl-9,10-äthenoanthracen in 18 ml Benzol wird unter Rühren mit 4,8 g Diäthylamin versetzt, das Reaktionsgemisch 1 Stunde unter Rückfluss gekocht, mit Benzol verdünnt und über Nacht unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 250 ml warmer 0,8-normaler Chlorwasserstoffsäure aufgenommen und der erhaltene Niederschlag, der sich beim Stehenlassen der Lösung in der Kälte, bildet, abfiltriert. Man nimmt 2,45 g dieses Niederschlags in I50 ml Wasser auf, bahandelt.die Lösung mit Aktivkohle, filtriert und konzentriert sie. Man erhält das 11-Diäthylamino-methyl-9,10-ätheno-anthracen-

909 8 UU / 1.7.6 2 . ■■■■..

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hydrochloric! der Formel

,C-CH₉-N(C₉H,-).,. HCl

fr <- c. 0 <-

welches bei 245-249° schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt : Zu einer Lösung von 5 g ll-Hydroxymethyl-o* 10-ätheno,-anthracen in 155 ml Diäthyläther gibt man unter Rühren bei ungefähr -75 t innerhalb von 15 Minute^ 0,65 ml Phosphortribromid zu und rührt das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur weiter. Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser und gesättigter wässriger" Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet, filtriert, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus wässrigem Aethanol umkristallisiert. Man erhält das 11 -Brom-raethyl-9^,10-ätheno-anthracen, welches bei l4l- 144° schmilzt.

Beispiel 13 :

Eine Suspension von 1,2 g Lithiumaluminiuni-hydrid in 20 ml Diäthyläther wird tropfenweise, unter Rühren, mit einer Lösung von 4,7 g ll-Pyrrolidinocarbonyl-gjlO-ätheno-anth-

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racen in 120 ml Tetrahydrofuran versetzt und das Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen gibt man zum Reaktionsgemisch 1,2 ml V/asser, 2,4 ml einer 12#- igen wässrigen Natriumhydroxydlösung und 3*8 ml Wasser, in dieser Reihenfolge zu, filtriert das Gemisch und dampft das Piltrat unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird in einer minimalen Menge Aethanol aufgenommen, die Lösung mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure angesäuert und der Niederschlag aus Aethanol-Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält das 11-Pyrrolidino-methyl-9,lO-atheno-anthracen-hydrochlorid der Formel

C—CH,

. HCl

welches über 270° schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird gemäss der im .Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestellt und schmilzt, nach Umkristallisation aus Benzol-Petroläther, bei l66-l68°.

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Beispiel l4 : -

Eine Lösung von 1,7 g ll-(a-Brom-benzyl)-9.»10-äthenoanthracen in 50 ml Tetrahydrofuran wird langsam, unter Rühren, mit einer Lösung von 1,9 S Dimethylamin in 50 ml Aethanol versetzt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 1 Woche stehen gelassen, dann unter vermindertem Druck eingedampft, der-Rückfe stand mit 5^iger Chlorwasserstoffsäure trituriert und in 12#iger wässriger Natriumhydroxylosung aufgenommen. Das Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert, der Extrakt mit 5$-iger wässriger Bromwasserstoffsäure angesäuert und konzentriert Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen. Man erhält das ll-(a-Dimethylamino-benzyl)-9,10-ätheno-anthracen-hydrobromid der Formel

l 5

CH--N(GH )₂ · HBr

welches bei 238-240° schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 15 g Anthraeen, 14,2 g 1-Phenyl-

2-propinol und 50 ml Toluol wird im Schmelzrohr 15 Stunden

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auf ungefähr 210 erhitzt. Es wird nachher filtriert, der Rückstand mit Acetonitril gewaschen, das FiIt" at unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstart aus Isopropanol umkristallisiertο Man erhält das ll-(a-Hydroxy-benzyl)-9,10-ätheno-anthracen, 1%'elches bei 210-212 schmilzt.

Eine Lösung von 4 g ll-(a-Hydroxy-benzyl)-9*10-ätheno-anthracen in 100 ml Diäthyläther wird bei -10 , unter Rühren., mit 0,7 ml Fhosphortribromid versetzt und bei Zimmertemperatur über Nacht weiter gerührt» Das erhaltene Gemisch wird mit Eiswasser und einem gesättigten wässrigen Natri'umcarbonatlösung gewaschen, getrocknet, filtriert, unter vermindertem Druck eingedampft und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält das ll-(a-Brom-benzyi)-9,10-atheno-anthracen, welches bei l80 schmilzt.

Beispiel 15 '

Eine Lösung von 10 g 11-(9*IQ-Aetheno-anthracenyl)-lithium in einer minimalen Menge Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei Zimmertemperatur, tropfenweise^, mit einer gesättigten Lösung von 2,5 g N-Methyl-äthylenimin in Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird über Nacht unter Rückfluss gekocht, nach Abkühlen mit 5 ml wässrigem Ammoniumchlorid versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in normaler Chlorwasserstoffsäure aufgenommen, das Gemisch mit

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Diäthyläther gewaschen., die wässrige Phase mit wässrigem Natriumhydroxyd basisch gemacht, mit Diäthyläther extrahiert., der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in einer minimalen Menge Isopropanol aufgenommen und die Lösung mit Bromwasserstoff in Isopropanol angesäuert. Man erhält das ll-(2-Methylamino-äthyl)-9., 10-äthenoanthracen-hydrobromid, der Formel

C—CH₂—CH₂—NHCH- .HBr

welches im I.R.-Spektrum Banden bei 730, 2425, .27^5 und 3400 cm aufweist. .

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt : Eine Lösung von 10 g ll-Chlor-9*10-ätheno-anthracen in 100 ml Tetrahydrofuran wird in einer Stickstoffatmosp^äre, unter Rühren, mit 21 ml einer 2-normalen n-Butyl-lithium-Lösung in Hexan tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, unter vermindertem Druck konzentriert, unter Stickstoff filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält das ll-(9,10-Aetheno -

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anthracenyl)-lithium, welches ohne weitere Reinigung verwendet wird.

Das obige Reaktionsgemisch kann auch direkt, ohne filtriert und konzentriert zu werden^ mit einer Losung von 1,8 g Aethylenoxyd in 10 ml Tetrahydrofuran ver- · setzt werden. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt, dann mit 30 ml einer 10^-igen wässrigen Ammoniumchloridlösung versetzt, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Diäthyläther aufgenommen. Die Lösung wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält das ll-(2-Hydroxy-äthyl)-9,10-ätheno-anthracen, welches mit der gemäss Beispiel 11 erhaltenen Verbindung identisch ist.

Beispiel 16 :

Ein Gemisch von 10 g 5-Dimethylamino-2-pentinsäurehydrochlorid, 10 g Anthracen und 100 ml Dimethylformamid wird 10 Tage bei ungefähr l40° gerührt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch das in Wasser gegossen, das Gemisch mit Ammoniak neutralisiert, der erhaltene Niederschlag filtriert und aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das ll-(2-Dimethylamino-äthyl)-12-carboxy-9,10-ätheno-anthracen der Formel

C -CH₂ CH₂ N ( CH,)

COOH

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19U998

Man nimmt 5 g 11-(2-Dimethylamino-äthyl)-^-carboxy-9ί10-ätheno-anthracen in 50 ml Chinolin auf, gibt 1 g Kupferpulver dazu und erhitzt das Gemisch, bis zum Abschluss der Kohlendioxyd-Entwicklung , auf ungefähr 185-190°. Das aus dem Reaktionsgemisch durch Wasserdampfdestillation erhaltene Destillat wird mit Diäthyläther extrahiert, der Extrakt getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in einer minimalen Menge Isopropanol aufgenommen, und die Lösung mit Bromwasserstoff in Isopropanol angesäuert. Man erhält das 11-(2-Dimethylamino-äthyl)-9i10-ätheno-anthracen-hydrobromid, welches bei 245-246° schmilzt und mit der gemäss Beispiel 11 erhaltenen Verbindung identisch ist.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt : Das aus 12,4 Aethylbromid in 50 ml Diäthyläther erhaltene Grignard-Reagens wird unter Rühren, portionsweise, zu einem Gemisch von 20 g N-3-Butinyl-dimethylamin und 100 ml Diäthyläther zugesetzt. Man lässt das Gemisch 12 Stunden stehen und leitet, unter Rühren und Kühlen, Kohlendioxyd so lange ein, bis die für organische Metallverbindungen charakteristische Gilman-Reaktion negativ ist. Das Reaktionsgemisch wird dann vorsichtig mit 100 ml einer 10^-igen wässrigen Ammoniumchloridlösung versetzt und die organische Schicht mit normaler Chlorwasserstoff säure extrahiert. Der Extrakt wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das 5-Dimethylamino-2-pentin-

098 44/1762

19U998

säure-hydroehlorid, welches ohne weitere Reinigung verwendet wird.

Beispiel 17 :

Eine Lösung von 5 g ll-(l-Hydroxy-2-dimethylaminoäthyl)-9ilO-ätheno-anthracen-hydrochlorid in 200 ml Aethanol wird, unter Verwendung von 0,5 g 10^-iger Palladiumkohle, bei 3t^ Atmosphären bis zur Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge hydriert. Das Reaktionsgemisch wird nachher filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in einer minimalen Menge Isopropanol aufgenommen und die Lösung mit Bromwasserstoff in Isopropanol angesäuert. Man erhält das ll-(2-Dimethylamino-äthyl)-9,10-äthenoanthracen-hydrobromid, welches mit dem Produkt des Beispiels identisch ist.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt : Ein Gemisch von 44 g Anthracen, 15,3 g 3-Butinon und 150 ml Xylol wird eine Woche unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird nachher abgekühlt, filtriert und der Rückstand mit heissem Acetonitril gewaschen. Die Acetonitril-Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das ll-Acetyl-9,10-ätheno-anthracen, welches bei 25O schmilzt.

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19U998

Ein Gemisch von 5 S ll-Acetyl-9,10-ätheno-

anthracen, 20 ml Tetrachlorkohlenstoff, 3,7 g N-Bromsuccinimid und 0,1 g Benzoylperoxyd wird so lange unter Rückfluss gekocht, bis eine Probe keine Jodstärke-Reaktion mehr gibt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält die entsprechende ll-Bromacetyl-Verbindung. . ·

Ein Gemisch von 10 g ll-Bromacetyl-9,10-äthenoanthracen, 50 ml Essigester und 20 ml einer 4,5-normalen Dimethylaminlösung in Essigester wird im Schmelzrohr 12 Stunden in einem siedenden Wasserbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch' wird nachher unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in Diäthyläther aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das 11-Dimethylamino-acetyl-c^lO-ätheno-anthracen.

Diese Verbindung wird in 100 ml Aethanol aufgenommen und unter Rühren mit 0,5 g Natriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht weiter gerührt, nachher unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in Diäthyläther aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man leitet in die Lösung Chlorwasserstoffgas ein und filtriert den erhaltenen Niederschlag ab. Man erhält das ll-(l-Hydroxy-2-dimethylamino-äthyl)-9,lO-ätheno-anthracen-hydrochlorid,

90 9 8UU 176 2

Beispiel l8 :

Eine Lösung von 5 g ll-(2-Nitro-äthenyl)-9,lQ-äthenoanthracen in 20 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einem Gemisch von 1 g Lithiumaluminium-hydrid und 100 ml Diäthyläther unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden unter Rückfluss gekocht,,abgekühlt und mit 1 ml Wasser, 2 ml einer 12^-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung und 3 ml Wasser, in dieser Reihenfolge versetzt. Es wird filtriert, das Filtrat mit Chlorwasserstoff gesättigt und der erhaltene Niederschlag aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das ll-(2-Amino-äthyl)-9*10-ätheno-anthracen-hydrochlorid der Formel

C—CH^ CH₀—HH„ .HOl

^ ^X* O

welches im I,R.-Spektrum Banden bei 750, 2590, 269O und 2720 cm"¹ zeigt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt : Ein Gemisch von 10 g ll-Hydroxymethyl-9i10-äthenoanthraeen, 5 g aktiviertes Mangandioxyd und 100 ml Methylen- dichlorid wird 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, nachher filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft.

909844/1762

Man erhält das 11-(9*10-Aetheno-anthracenyl)-carboxaldehyd.

Ein Gemisch von 10 g 11-(9»10-Aetheno-anthracenyl)· carboxaldehyd, 2,7 S Nitromethan und 50 ml Methanol wird tropfenweise, unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad, mit 9*2 ml einer 5-normalen wässrigen Natriumhydroxydlösung versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, unter Kühlung mit 6-normaler Chlorwasserstoffsäure stark ange-" säuert, mit Wasser verdünnt und der erhaltene Niederschlag abfiltriert. Man erhält das ll-(2-Nitro-äthenyl)-9,10-äthenoanthracen.

Beispiel 19 :

Eine Lösung von 11,7 g eines l:l-Gemisches von 1- und 4-Chlor-ll-dimethylcarbamoyl-9i10-ätheno-anthracenen in 50 ml Tetrahydrofuran und 25 ml Diäthylather wird tropfenweise zu einer Suspension von 4 g Lithiumaluminium-hydrid in 40 ml Diäthyläther unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird nachher 5 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und mit h ml Wasser, 8 ml einer 12^-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung und 12 ml Wasser, in dieser Reihenfolge, versetzt. Es wird filtriert, das Piltrat eingedampft, der Rückstand in Isopropanol aufgenommen und die Lösung mit Bromwasserstoffsäure in Isopropanol angesäuert. Man erhält das l:l-Gemisch von 1- und 4-Chlor-ll-dimethylamino-methyl-9*10-ätheno-anthracenen der Formeln

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19H998

- 51 -

C—CH₂-K(CH )₂ -HBr JÖ—CHg—-N(CH₃J₂-HBr

und

Cl

welches bei 255-259° schmilzt.

Dieses Gemisch wird durch Chromatograpie auf Silicagel, unter Verwendung von Hexan: Benzol: Diäthylair.in (85:5:10), getrennt. Die R_f-Werte sind 6,0 bzw. 7,0. .

Das l:l-Gemisch von 2- und 3-Chlor-ll-dimethylaminomethyl-9,10-ätheno-anthracenen v;ird ir. analoger Weise erhalten. F. 243-244°. Es wird in gleichem System v.ie oben in seine Komponenten getrennt. Die Verbindungen haben die R--Werte von 6,0 und 6,5.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:

Ein Gemisch von 25,5 6 1-Chlor-anthracen, 11,8 g Propiolsäure-äthylester und 130 ml Xylol wird eine Woche unter Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 40 ml Methanol aufgenommen, mit 100 ml einer 18^-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung versetzt und das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Es wird abgekühlt,

90 98ΑΛ /J 76 2 , ,-... -_; ·.

BAD

19U998

mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und aus wässrigem Aethanol umkristallisiert. Man erhält das ungefähr 1:1-Gemisch von 1- und 4-Chlor-llcarboxy-9,10-ätheno-anthracenen, welche bei 200-202° schmilzt.

Das in analoger Weise erhaltene Gemisch von 2- und 3-Chlor-isomeren schmilzt bei 214-217°.

Ein Gemisch von 12,8 g der genannten Säuren und . 100 ml Thionylchlorid wird 90 Minuten unter Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen und die Lösung in einem Eisbad gekühlt. Man lässt Dimethylamin durch diese Lösung durchperlen."Wenn.die Lösung basisch bleibt, dampft man sie ein, nimmt den Rückstand in Diäthylather auf, wäscht die Lösung mit 5^-iger Chlorwasserstoff säure, gesättigter wässriger Natriumbicarbor.atlösung und Wasser, trocknet, filtriert und dampft sie ein. Man erhält das 1:1-Gemisch von 1- und 4-Chlor- bzw. 2- und 3-Chlor-lldimethylcarbamoy1-9,10-ätheno-anthracenen.

909 8 A U-./.1 762 ^:

BAD ORIGINAL

Beispiel 20 :

Herstellung von 10¹OOO Tabletten mit einem Gehalt von je 50 mg der aktiven Substanz :

ll-(Dimethylamino-äthyl)-9,10-ätheno-

anthracen-hydrobromid 500 g

Milchzucker ΐ'70β g

Maisstärke 90 g

Polyäthylenglykol 6000 90 g

Talkpulver , 90 g

Magnesiumstearat 24 g

gereinigtes Wasser q. s.

Verfahren :

Sämtliche Pulver werden mit einem Sieb von 0,6 mm Maschenweite gesiebt. Der Wirkstoff, der Milchzucker, der Talk, das Magnesiumstearat und die halbe Menge der Stärke werden dann in einem geeigneten Mischer zusammengemischt. Der Rest der Maisstärke wird in 45 ml Wasser suspendiert und die Suspension zu einer siedenden Lösung von Polyäthylenglykol in l80 ml Wasser zugegeben. Die erhaltene Paste wird zur Pulvermischung zugegeben und gegebenenfalls unter Zugabe einer weiteren Wassermenge, granuliert. Das Granulat wird über Nacht bei 35° getrocknet, durch ein Sieb mit 1,2 mm Maschenweite

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19U998

getrieben, und zu Tabletten (7,1 mm Durchmesser), welche eine Bruchrille aufweisen, gepresst.

Beispiel 21 :

Ein Gemisch von 11,^ g ll-(l-Brom-äthyl)-9,10-ätheno· anthracen, 25 ml Benzol und 21 ml einer 5,1-normalen Dimethylaminlösung in Aethanolwird im Schmelzrohr über Nacht in einem siedenden Wasserbad erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit wässrigem Ammoniak stark basisch gemacht, eingedampft und der Rückstand in Diäthyläther gelöst. Die Lösung wird mit 15^-iger wässriger Chlorwasserstoffsäure extrahiert, der Extrakt mit wässrigem Ammoniak basisch gemacht und das Gemisch mit Aether extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet..und eingedampft. Der Rückstand wird mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure trituriert und aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das ll-(l-Dimethylaminoäthyl)~9,10-ätheno-anthracen-hydrochlorid der Formel

C—CH^-N (CH-) ₂. HCl

VHV

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: 19U998

welches bei 270-272° schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 7 g Lithium in 300 ml Diäthyläther und einer. Lösung von 7I g Methyljodid in I30 ml Diäthyläther wird unter Stickstoff, unter Rühren, tropfenweise, mit einer Lösung von 30 .6 11-Carboxy-9,10-ätheno-anthracen in einer minimalen Menge Tetrahydrofuran, versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, auf Zimmertemperatur abgekühlt und durch Filtrieren auf Glaswolle von Lithiumresten befreit. Das Piltrat wird in Eiswasser gegossen und mit viel Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampf-t. Man erhält das ll-Acetyl-9,10-äthenoanthracen, welches bei I80-I82 schmilzt.

12 g ll-Acetyl-9,10-ätheno-anthracen wird in einer minimalen Menge Diäthyläther gelöst und tropfenweise zu einer Suspension von 3 g Lithiumaluminium-hydrid in 50 ml Diäthyläther, unter Rühren, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 1 1/2 Stunden gerührt und durch Zugabe von einigen Tropfen Essigester, 3° ^ml Wasser,.6 ml einer 12$-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung und 9 ^ml Wasser zersetzt. Das Gemisch wird filtriert und das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das 11-(l-Hydroxyäthyl)-9,10-ätheno-anthracen.

9 098/. 4 / 1 7 6 2 - ■- —

12 g ll-(l-Hydroxy-äthyl)-9,10-ätheno-anthracen wird in 200 ml Diäthyläther gelöst, auf - 70 abgekühlt und unter Rühren tropfenweise, innerhalb von J>0 Minuten mit 3*1^ S Phosphortribromld versetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch sich auf Zimmertemperatur aufwärmen, rührt es 6 Stunden und gibt vorsichtig Eiswasser dazu. Die organische Schicht wird zweimal mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlosung und einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das ll-(l-Brom-äthyl)-9,10-ätheno-anthracen.

Beispiel 22:

Ein Gemisch von 1 g 11-(3-Tosyloxy-propyl)-9,10-ätheno-anthracen und 5 ml einer 0,3 molaren Dimethylaminlösung in Aethanol wird in einem Einschmelzrohr 12 Stunden auf 100^Q erhitzt. Es wird eingedampft, der Rückstand in wässrigem Ammoniak aufgenommen, das Gemisch mit Diäthyläther extrahiert und der Extrakt mit 5^-iger wässriger Chlorwasserstoffsäure geschüttelt. Die wässrige Lösung wird mit wässrigem Ammoniakbasisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält das ll-(3-Dimethylamino-propyl)-9,10-ätheno-anthracen der Formel

9 09 8LU/176 2

BAD ORIGINAL

.1

N(CH

welches im I.R.-Spektrum Banden bei 30β9, 3019, l454, 1148, 748 und 741 ciii¹ zeigt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 15 g Anthracen ,7,Ig 4-Pentynol, 42 ml Toluol und einigen Hydrochinon-Kristallen wird in einem Schmelzrohr 15 Stunden auf 210 erhitzt. Das Reaktipnsgemisch wird filtriert, der Rückstand mit Acetonitril gewaschen, wobei man 13 g unverändertes Anthracen erhält. Das Piltrat wird auf Silicagel chromatographiert und mit Chloroform eluiert. Man erhält das 11-(3-Hydroxy-propyl)-9,10-äthenoanthracen.

Ein Gemisch von^:1,4 g ll-(3-Hydroxy-propyl)-9,10-ätheno-anthracen, 1,5 g 4-Toluolsulfonylchlorid und 2 ml Pyridin wird bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt und in Eiswasser gegossen. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Wasser und 5^-iger Chlorwasserstoffsäure gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält

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19U99.8

das ll-(3-Tosyloxy-propyl)-9,10-ätheno-anthracen.

Beispiel 23 :

Ein Gemisch von 31,4 g ll-(2-Tosyloxy-äthyl)-9,10-ätheno-anthracen und 46 ml einer 0,23-molaren Dimethylaminlösung in Aethanol wird in einem Einschmelzrohr 12 Stunden auf 100 erhitzt und nachher eingedampft. Der Rückstand wird in wässrigem Ammoniak aufgenommen, das Gemisch mit Diäthyläther extrahiert.und der Extrakt mit 5^-iger Chlorwasserstoffsäure geschüttelt. Die wässrige Lösung wird mit Ammoniak basisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert, eingedampft, der Rückstand in einer minimalen Menge Isopropanol aufgenommen und die Lösung mit Bromwasserstoff in Isopropanol angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält das ll-(2-Dimethylamino-äthyl)-9,10-ätheno-anthra'- ' cen-hydrobromid, welches bei 242-245 schmilzt. Das Produkt ist mit demjenigen der Beispiele 11 und 17 identisch.

Man kann in analoger Weise die Lösung der freien Base mit Chlorwasserstoff in Aethanol ansäuren und den erhaltenen Niederschlag aus Isopropanol Umkristallisieren. Man erhält

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19H998

das entsprechende Hydrochloride welches bei 221-222° schmilzt. Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Zu einem Grignard-Reagens, welches aus 2 g Mag-

nesium, 18 g ll-Chlor^jlO-atheno-anthracen, 1 Jodkristall, einigen Tropfen Methyljodid und 38 ml Tetrahydrofur.an besteht, wird langsam eine Lösung 'von 26 ml Aethylenoxyd in Diäthyläther (Konzentration = 0,26 g/ml), unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad, zugesetzt. Das Gemisch wird nachher langsam erwärmt und eine Stunde unter Rückfluss gekocht, dann zu 40 ml gesättigtem Ammoniumchlorid zugegeben, filtriert, der Rückstand mit Aether gewaschen und das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das ll-(2-Hydroxyäthyl)~9i10-ätheno-anthracen.

Ein Gemisch von 45, 2 g ll-(2-Hydroxy-äthyl)-9,10-ätheno-anthracen und 27O ml Pyridin wird unter Rühren mit 55*3 4-Toluolsulfonylchlorid portionsweise, bei Zimmertemperatur versetzt und über Nacht weiter gerührt. Es wird in 300 ml Wasser gegossen, das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Wasser, 5^-iger Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält das ll-(2-Tosyloxy-äthyl)-9,10-äthenoanthracen.

9 0 9 8 U U 1 1 7 6 λ

; - 60 - ■

Beispiel 24 :

Ein Grignard-Reagens, welches aus 10 g ll-Öhl©f-9slöätheno-anthracen und 1,2 g Magnesium in 2Ö ,ml tetrahydrofuran hergestellt ist, wird unter Kühlen und Rühren, tröpfenweise mit 8,8 ml eine*· 0,08 molaren Lösung von 2-Dimethyläminö--äfehyl¹= Chlorid in Toluol versetzt. Das Gemisch wird dann 8 Stunden unter Rückfluss gerührt, gekühlt und mit 7*6 ml einer gesättig=- ten wässrigen Ammoniumchloridlösung vereinigt. Es wird filtriert* Der Rückstand mit Aether gewaschen und das Filtrat unter -»/er- ₁ fflindertem Druck eingedampft* Der Rückstand wird in 5% Chlorwässerstöffsäure aufgenommen, die Losung mit Aether sehen* mit wässrigem Ammoniak basisch gemacht und mit Aether extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert,.eingedämpft* der Rückstand in einer minimalen Menge Isopropanol aufgenommen und die Lösung mit Bromwasserstoff in Isopropanol angesäuert ■. Man erhält das ll-(2-Dimethylamino-äthyl)-9,lö-äthenö-anthrä-cen-hydrobromid, welches bei 243-245° schmilzt. Das Produkt ist mit demjenigen der Beispiele 11, 17 und 23 identisch»

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Claims (1)

1. Patentansprüche :

   worin jedes der Symbole Ph, und Ph_? ein 1,2-Phenylenradikal bedeutet, alk für-niederes Alkylen oder Aralkylen steht, Am eine Aminogruppe bedeutet, R für Wasserstoff, Veräthertes oder verestertes Hydroxy, ein aliphatisehes, araliphatlsehes oder aromatisches Radikal steht, und jedes der Symbole R, und Rp Wasserstoff, freies, veräthertes oder verestertes Hydroxy oder ein aliphatisehes Radikal bedeutet, ihre Acylderivate, N-Oxyde und quaternären Ammoniumverbindungen.

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   19U998

   Verbindungen der allgemeinen Formel II

   R.

   (H)

   worin Am, Di-niederalkylamino, Niederalkylenamino oder Monoaza-, Monooxa- oder Monothia-niederalkylenamino bedeutet, R,- für Wasserstoff, Chlor, Hydroxymethyl, Phenyl, Tolyl, Anisyl, Chlorphenyl oder Nitrophenyl steht, jedes der Symbole Rg und R„ Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Chlor oder Nitro bedeutet, jedes der Symbole Rn und R_Q Wasserstoff, Methoxy, Chlor, Methyl, Hydroxy-methyl, Carboxy, Carbömethoxy oder Carbäthoxy bedeutet, und η für die Zahl 1, 2 oder 3 steht.

   3- Verbindungen der im Anspruch 2 gezeigten

   Formel II, worin Am, Amino, Me thy !amino, Dime thy laniino Diäthylamino oder Pyrrolidino bedeutet, R₅ für Wasserstoff, Hydroxymethyl oder Phenyl steht, jeder der Reste R^, R₇, Rg und R„ Wasserstoff bedeutet, und η für die Zahl 1 oder 2 steht.

   909844/ 1.7 62

   4/ 11-Dimethy!amino-metby1«9*lÖ-äthen©-anthrä-

   9 j 10-ätheno-anthracen

   6.
   anthraoen*

   ?« S-Chlor^-hydPoxyir.ethyl-ll -pyrrolidino- ·

   methyl»9*lö-ätheno-anthracen *

   Q_t l_i5-Diohlor-10_Jll-di-(hydroxymethyl)-l2'-

   morpholino-methyl-9,lO-atheno-anthracen.

   q, 9-Hydroxymethyl-10-Chlor-ll-(4-methyl-pi-

   perazino)-methyl-9ilÖ-ätheno-anthraceri.

   10. . l,3,6_i8-Tetranitro-ll-dimethylamino-tnethyl-9,lO-äthcno-anthracen«

   11. ll-Aminomethyl^ilO-ätheno-anthracen.

   12« ll-Methylamino-methyl-gjlO-ätheno-anthracen

   9098 A Λ / 1 76 2

   ' 19U998

   13· ll-(2-Dimethylamino-äthyl)-9*10-ätheno-anthracen.

   l4* ll-Diäthylamino-methyl-9ilO-ätheno-anthraöen.

   15, ll-Pyrrolidino-methyl^jlO-ätheno-anthracen.

   16, ll-(a-Dimethylamino-benzyl)-9,10-ätheno-anthracen.

   18. ll-(2-Dimethylamino-äthyl)-12-carboxy-9,10-ätheno anthracen.

   19« ll-(2-Amino-äthyl)-9jlO-ätheno-anthraceni

   20. l-Chlor-ll-dimethylamino-methyl-^,10-äthenoanthracen.

   21. 4-Chlor-ll-dimethylamino-methyl-9_i10-äthenoanthracen.

   22. 2-Chlor-ll-dimethylamino-methyl-9_i10-äthenoanthracen.

   9090ΛΛ/176 2

   19U998

   27), 3 "Chlor-11-dimethylamine»-me thy 1-9,10-ätheno-

   anthracen.

   24» ll-(l-Dimethylamino-äthyl)-9,10-ätheno-anthracen.

   25. ll-(3-DImet.hylamino-propyl)-9,10-ätheno-anthracen.

   26. Trimethylammonium-methyl-^ilO-ätheno-anthracenmethosulfat.

   27. Dimethylamine-methy1-9*10-ätheno-anthraeen-N-oxyd-hydrobroniid. . ' .

   28. Die in den Ansprüchen .χ bis 25 genannten Verbindungen in freier Form.

   29. Die in den Ansprüchen 1 bis 25 genannten bindungen in Form ihrer Salze.

   30· Die in den Ansprüchen 1 bis 25 genannten Ver bindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.

   3I- Pharmazeutische Präparate enthaltend Verbindungen der in den Ansprüchen 1 bis 28 und 3° gezeigten Art zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermittel.

   90984 4/1762

   1.9H998

   32. ' Verfahren zur Herstellung von neuen 11-Aminoalkyl-9,10-ätheno-anthracenen der allgemeinen Formel I ■.

   alk-Am

   (D

   worin jedes der Symbole Ph, und Php ein 1,2-Phenylenradikal bedeutet, alk für niederes Alkylen oder Aralkylen steht, Am eine Aminogruppe bedeutet, R für Wasserstoff, veräthertes oder verestertes Hydroxy, ein aliphatisches, araliphatisches oder aromatisches Radikal steht, und jedes der SyntriLe R, und Rp Wasserstoff, freies) veräthertes oder verestertes Hydroxy oder ein aliphatisches Radikal bedeutet, ihren Acylderivaten, N-Oxyden und quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) in Verbindungen der allgemeinen Formel

   R .

   9844/176 2

   1dU998

   '- 67 -

   worin X einen in die Gruppe alk-Atn überführbaren Substituenten bedeutet, diesen in die oben definierte Amino-alkyl- oder

   -aralkylgruppe überführt, oder

   b) ein fJ-R.-lO-Rp-Anthracen mit einer Verbindung R-C=C~alk-Am umsetzt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung- in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, oder eine erhaltene Verbindung in ihre Salze, Acylderivate, N-Oxyde oder quaternären Verbindungen überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt*

   9 0 9 ?. '.. L I 1 7 6 2