DE1545694A1

DE1545694A1 - Neue Oxazepine

Info

Publication number: DE1545694A1
Application number: DE19651545694
Authority: DE
Inventors: Schenker Dr Karl
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1964-09-21
Filing date: 1965-08-20
Publication date: 1969-10-09
Also published as: FR5093M; CH474534A; BE669838A; GB1076069A; US3686217A; BR6573339D0; CH474535A

Description

Heue τοlietändige, für den Druck dor Offenlegungsechrift bestimmte Anaeldungeunterlagen in Saohen der Patentanmeldung P 15 45 694.7

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Case 5539/1+2
Deutschland

Neue Oxazepine

Gegenstand der Erfindung sind 2,3,4,5-Tetrahydro-l^-benzoxazepine der allgemeinen Formel

909841/1712

Neue Unteriagen (Art 7 11 Abs. 2 Nr.I Satz 3 d*· Andtruiwg·*. v. 4,9.196

Ph'

worin Ph einen o-Phenylenrest, Ph¹ einen Phenylrest, R, einen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters und R₂ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten.

•Die Reste Ph und Ph¹ können unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein. Als Substituenten kommen dabei insbesondere niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome oder Trifluoromethylgruppen in Betracht.

Der Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters R₁ ist vor allem ein Alkylrest, ein Alkenylrest, ein Cycloalkylrest oder ein Phenylalkylrest.

Phenylalkylreste sind insbesondere Phenylniederalkylreste, wie 1- oder 2-Phenyläthyl- oder Benzylreste. In diesen Phenylalkylresten können die Phenylreste unsubstituiert oder, z.B. wie oben für die Reste Ph und Ph¹ angegeben, substituiert sein.

Cycloalkylreste sind insbesondere Cyclopentyl- oder Cyclohexylreate, die auch durch niedere Alkylgruppen substituiert sein können.

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Alkenylreste sind z.B. niedere Alkenylreste, wie Allyl- oder Methallylreste.

Alkylreste sind vorzugsweise niedere Alkylreste, wie Methyl-, Aethyl-, Propyl- oder Isopropylreste, oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste.

Niedere Alkoxygruppen sind vor allem Methoxy-, Aethoxy-, Propoxy- oder Butoxygruppen und als Halogenatome sind beispielsweise Fluor-, Chlor- oder Bromatome zu nennen. · .

Die neuen Benzoxazepine besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine ausgeprägte Wirkung auf das Zentralnervensystem. So zeigen sie im Tierversuch, z.B. an Baumwollratten und Affen, eine agressionshemmende Wirkung. Ausserdem vermögen sie, z.B. an der Ratte, die Dauer einer Barbiturat-Narkose zu verlängern. Ferner besitzen sie eine analgetische Wirkung. Die neuen Verbindungen können als psychotrope Mittel und als Analgetika Verwendung finden. Ferner können sie auch als Zwischenprodukte, z.B. zur Herstellung von pharmakologisch aktiven Verbindungen, verwendet werden.

Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel

^BAD ORIGINAL

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CHr-N
2- V

worin R einen Alkylrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen, wie einen Aethyl-, Propyl- oder Butylrest, bedeutet, und insbesondere das 2-Phenyl-4-äthyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin sowie das 2-Phenyl-4-(n-butyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin.

Die neuen Verbindungen werden nach bekannten Methoden erhalten.

Vorzugsweise geht man so vor, dass man in ein Tetrahydrobenzoxazepin der allgemeinen Formel

worin Ph, Ph^f und R₂ die angegebenen Bedeutungen haben, in 4-Stellung den eingangs definierten Rest R₁ einführt.

Die Einführung des Restes R, erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester ,eines Alkohols der Formel R-OH oder durch reduktive

ι 909 841/1712 i#

Alkylierung, d.h. durch Umsetzung mit einer durch Reduktion den Alkohol R₁OH ergebenden Oxoverbindung und gleichzeitiger oder nachträglicher Reduktion des so erhaltenen Kondensationsprodukts. .

Reaktionsfähige Ester sind vor allem Ester mit starken organischen oder anorganischen Säuren, z.B. mit Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder organischen Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure, p-Brombenzolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure. Als Reduktionsmittel kommt insbesondere katalytisch erregter Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie eines Nickel- oder Palladiunjkatalysators, oder Ameisensäure in Betracht.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, dass man in einer Verbindung der Formel

0—0—H₂ Ih'

90904-1/1712 · -BADORiGfHAL

worin einer der Reste X,, X₂ und X-, für eine Oxogruppe steht, ein zweiter der genannten Reste eine Oxogruppe oder zwei Wasserstoffatome darstellt und der dritte zwei Wasserstoffatome bedeutet, R'-CHp- die gleiche Bedeutung wie R, hat und Ph, Ph^!, R, und R₂ die angegebenen Bedeutungen haben, die vorhandenen Oxogruppen reduziert.

Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise. Vorzugsweise reduziert man mit Lithiumaluminiumhydrid oder elektrolytisch.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten abwandeln. So kann man beispielsweise ungesättigte Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters in gesättigte Kohlenwasserstoffreste überführen, wie z.B. Alkenylreste in Alkylreste. Dies kann insbesondere durch Reduktion der olefinischen Doppelbindung geschehen. Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise durch

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Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren, wie Nickel-, Platin- oder Palladiumkatalysatoren.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier· Form oder in . der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen Übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren selen beispielsweise genannt : Halogenwaeserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, . Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, E.mbonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalineulfonsäure oder Sulfanilsäurej Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. ,

'."■;■ t ·■

• 909 8A1/1712 .

' '"' ' · BAD ORIGINAL

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze Überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder bei denen man die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet oder bei denen die Reaktionskomponenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegen.

Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.

^BAD

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Die als Ausgangsstoffe verwendeten, in 4-Stellung unsubstituierten Verbindungen können z.B. durch entsprechende Abwandlung der beschriebenen Verfahren erhalten werden, z.B. dadurch, dass man von Verbindungen ausgeht, worin R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet.

Racemische Ausgangs- bzw. Endprodukte lassen sich ebenfalls nach bekannten Methoden, beispielsweise wie folgt in die optischen Antipoden zerlegen : die racemischen Basen, gelöst in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, setzt man mit einer optisch aktiven Säure um und trennt die erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diasteromeren, aus denen die Antipoden der neuen Basen durch Einwirkung alkalischer Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind die P- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-toluylweinsäure, Aepfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsaure oder Chinasäure. Die Trennung kann beispielsweise auch durchgeführt werden, indem man das erhaltene reine Racemat aus einem optisch aktiven Lösungsmittel umkristallisiert. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze in

BAD ORSSfNAL

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Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Pur die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z.B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z.B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.

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Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

BAD ORIGINAl.

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- 12 Beispiel 1 :

Man löst 22,5 g (0,1 Mol) 2-Phenyl-2,3,4j5<-tetra-.hydro-l,4-benzoxazepin in 100 ml 98-prozentiger Ameisensäure und erhitzt nach Zugabe von 10 g 40-prozentigem wässrigem Formalin (0,125 Mol) 5 Stunden auf dem siedenden Wasserbad. Dann dampft man die Lösung im Wasserstrahlvakuum ein, nimmt den Rückstand in 200 ml Chloroform auf und extrahiert zuerst mit 100 ml 1-n. Natronlauge und dann zweimal mit je 50 ml Wasser».Die Chloroformlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende OeI liefert bei der Destillation am Hochvakuum das 2-Phenyl-ⁱf-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4j-benzoxazepin der Formel

als farbloses OeI vom Kp. 127-I33⁰ / 0,08 Torr.

Die Base gibt mit Maleinsäure ein kristallines Salz : F. I65-I67⁰ (aus Aceton).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4~benzoxazepin kann auf folgende Weise hergestellt werden :

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• . Eine Lösung von 108 g (0,427 Mol) 2-Phenyl-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin in 1,5 Liter wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Rühren zu einer siedenden Suspension von 39 g (1,0 Mol) Lithiumaluminium-

■ I .
hydrid in 1 Liter Tetrahydrofuran eingetropft. Anschliessend kocht man das Reaktionsgemisch 10 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen fügt man nacheinander 40 ml Wasser, 40 ml 15-prozentige Natronlauge und nochmals 120 ml Wasser zu und nutscht die unlöslichen Bestandteile ab. Das Piltrat wird eingedampft. Den Rückstand nimmt man in 600 ml 1-n., Salzsäure auf und extrahiert zweimal mit je 100 ml Benzol. Die wässrige Schicht versetzt man mit etwas Aktivkohle, filtriert durch ein Faltenfilter und macht das klare Piltrat durch Zugabe von konzentrierter Natronlauge stark alkalisch. Durch Extraktion mit Chloroform erhält man ein viskoses OeI, das bei der fraktionierten Destillation an

einer Vigreux-Hickman-Kolonne das 2-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin der Formel

909841/1712 bad original

ί ·

als. hellgelbes OeI vom.Kp. 128-135° / 0,12 Torr, ergibt, das beim Stehen durchkristallisiert und einen Schmelzpunkt von 79-81° aufweist.

Das Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Aceton bei 235-237° (unter Zersetzung).

Beispiel 2 :

13*35 g (0,05 Mol) 2-Phenyl-4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin werden in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren zu einer siedenden Suspension von 3,9 g (0*1 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Tetrahydrofuran getropft. Ansohliessend kocht man 10 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen fügt man nacheinander 4 ml Wasser, 4 ml 15-prozentige Natronlauge und. nochmals 12 ml Wasser zu und nutecht die unlöslichen Bestandteile ab. Pas Filtrat wird eingedampft« Den Rückstand nimmt man in 100 ml 1-n. Salzsäure auf und extrahiert zweimal mit je 30 ml Benzol. Die wässrige Schicht versetzt man mit etwas Aktivkohle, filtriert durch ein Faltenfilter und mächt» das klare Filtrat durch Zugabe von konzentrierter Natronlauge stark alkalisch. Durch Extraktion mit Chloroform erhält man ein viskoses OeI, das bei der fraktionierten Destillation an einer Vigreux-Hiokraan-Kolonne das 2-Phenyl-4-äthyi-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin der Formel ■ , 909841/1712

T5AS694

- 15 - ' "■·

als farbloses OeI vom Kp. 123-128° / 0,05 Torr, ergibt.

•Das Maleat der Base gibt beim Umkristallisieren aus. Aceton-Essigester farblose Schuppen vom F. l6O-l6l°. Neutralisiert man eine acetonische Lösung der Base mit Methansulfosäure, so erhält man das Methansulfonat, das nach Umkrlstallisation aus Aethanol-Aether bei 154*155° schmilzt. .

■Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Phenyl-4-acetyl~2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin kann wie folgt hergestellt werden : ·

11,25 g (0,05 Mol) 2-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepin werden mit 50 ml Acetanhydrid und 10 ml wasserfreiem Pyridin eine Stunde auf dem Wasserbad erhitzt. Nach dem Eindampfen im Wasserstrahlvakuum nimmt man den Rückstand in 150 ml Chloroform auf ,und extrahiert zweimal mit 30 ml 2-n. Salzsäure und dann mit 50 ml Wasser. Die Chloroformlösung wird nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat eingedampft und der Rückstand aus Aether- Petroläther umkristallisiert. Man erhält so das 2-Phenyl-4»acetyl-2,3,4_J5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin als farblose

Kristalle vom P. 104-106°.

• ν ' ■'." .909841/1712 ^BAD original

15Α569Α

Beispiel 3 ?

8,,Q g (0,035 Mol) 2-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepin, 7>2 g (0,046 Mol) Aethyl^odid und I5 g pulverisierte wasserfreie Pottasche werden in 200 ml Aceton zunächst 4 Stunden bei 25° und anschliessend 10 Stunden bei Siedetemperatur gerührt. Man nutscht ab, dampft das Filtrat ein und nimmt den Rückstand in einer Lösung von 10 g Methansulf onsäure in 100 ml Wasser auf. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und dann mit Natronlauge alkalisch gemacht. Extraktion mit Chloroform liefert ein öliges Produkt, aus dem durch Destillation das 2-Phenyl-4-äthyl-2,;5,4_t5-tetrahydro-l,4-benzoxazepih der Formel

vom Kp. 122-125° / 0,05 Torr, gewonnen wird. Die Verbindung ist identisch, mit dem im vorangehenden Beispiel beschriebenen Produkt.

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Beispiel 4 :

. 11,25 g (0,05 Mol) 2-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepin, 20 g Pottasche und 10 g (0,059 Mol) Propyl{fidid werden in 200 ml Aceton unter kräftigem- Rühren 15 Stunden gekooht. Man nutseht ab« dampft das Filtrat ein und nimmt den Rückstand in*einer Lösung von 15 g Methanaulfonsäure . in 150 ml Wasser auf. öle Lösung wird mit Aktiv· kohle behandelt« filtriert und dann mit Natronlauge alkalieoh gemacht. Extraktion mit Chloroform liefert ein öliges Produkt, aus dem durch Destillation das 2-Phenyl-4-propyl-2*2#4,5-tetrahydro-l,4-beRzoxazepin der Formel

als farblose vieko·· Flüssigkeit vom Kp. 133"1^0° / 0,05 Torr, orhalten wird.

-■ Pas Methansulfonat kristallisiert aus Aethanol-Aether in farblosen Blättchen vom F. I67-I68⁰ aus.

- ^ ·.» · . BAD ORIGINAL

,' 90 9041/1712

Beispiel 5 :

10 g (0,0445 Mol) 2-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepin, 10,7 g (0,058 Mol) n-Butyl^odid und 19 g pulverisierte wasserfreie Pottasche werden in 250 nil Aceton zunächst 4 Stunden bei 25° und anschliessend 10 Stunden bei Siedetemperatur gerührt. Man nutscht ab, dampft das PiItrat ein und nimmt den Rückstand in einer Lösung von 13 g Methansulfonsäure in I30 ml Wasser auf. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und dann mit Natronlauge alkalisch gemacht. Extraktion mit Chloroform liefert ein öliges Produkt, aus dem durch Destillation das 2-Phenyl-4-(n-butyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepin der Formel .

*ls gelbes, viskoses OeI vom Kp. 143-148 / 0,05 Torr, trhalten wird. .: " ■ .

Das Methansulfonat schmilzt bei 129-131°.

■·

9098A1/1712

Beispiel 6 ;

11,25 g (0,05 Mol) 2-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydrö-1,4-feenzoxazepin, 12,6 g (0,075 Mol) Isopropyl:<jodld und 30 g feingemahlene Pottasche werden in 250 ml Aceton 15 Stunden unter Rühren gekocht. Nach dieser Zeit sind dünnsehiohtchromatographisch nur noch Spuren von Ausgangsamin in Reaktionsgemisch nachzuweisen. Man filtriert von den . unlöslichen Salzen ab und dampft das FiItrat ein. Der Rückstand wird mit 50 ml Acetanhydrid eine Stunde auf dem Wasserbad erwärmt. Dabei wird nicht-propyliertes Ausgangsamin acetylier.t. Man.dampft das Acetanhydrid im WasserstrahXvakuum ab, löst den Rückstand in 209 ml 0,5-n· Salzsäure, extrahiert zweimal mit 30 ml Benzol und schüttelt dann die wässrige Schicht mit ein wenig Aktivkohle gut durch. Nach dem Filtrieren wird mit Natronlauge stark alkalisch gemacht und die Base mit Chloroform ausgezogen*. Man erhält so das 2-Phenyl-4-lsopropyl-2,3_J,4,5-tetrahydro-l,4-benxoxazepin der Formel

ν""· " BAD ORiGiNAL

909841/17.12 .-: -

als farbloses OeI; vom Kp. I32-I36 / 0,1 Torr. Hydrochlorid t F. 190-191°.

Beispiel 7 :

7,0 g (0,031 Mol) 2-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepin, 12,9 6 Pottasche, 0,3 g Kaliumiodid und 3*4 g (0,033 Mol) Methallylchlorid werden"in I50 ml Aceton 15 Stunden unter Rühren gekocht. Nach dieser Zeit sind dünnsehichtchromatographisch nur noch Spuren von Ausgangsamin im Reaktionsgemisch nachzuweisen. Man filtriert von den unlöslichen Salzen ab und dampft das Piltrat ein. Der Rückstand wird mit 35 ml Acetanhydrid eine Stunde auf dem Wasserbad erwärmt. Dabei wird nicht-methallyliertes Ausgangsamin acetyliert. Man dampft das Acetanhydrid im Wasserstrahlvakuum ab, löst den Rückstand in i40 ml 0,5-n. Salzsäure, extrahiert zweimal mit 20 ml Benzol und schüttelt dann die wässrige Schicht mit ein wenig Aktivkohle gut

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durch. Nach dem Filtrieren wird mit Natronlauge stark alkalieoh gemacht und die Base mit Chloroform ausgezogen. Man erhält so das S-Phenyl-^methallyl-S^^s 1,4-benzoxazepin der Formel

als gelbliches OeI vom Kp. I3O-I37⁰ / 0,04 Torr,

BAD ORIGINAL

■'■.'■■■ Beispiel 8 :

14,35 g (0,05 Mol) 2-Phenyi-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin werden mit 50 ml Essigsäureanhydrid 1 Stunde auf dem Wasserbad erwärmt. Man dampft im Wasserstrahlvakuum scharf ein und löst den Rückstand in Chloroform auf. Die Lösung wird mit wässrigem Natriumbicarbonat ausgeschüttelt bis keine Gasentwicklung mehr auftritt und dann mit Wasser neutralgewaschen. Das nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Chloroforms verbleibende rohe 2-Phenyl-4-acetyl-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepin wird in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran aufgelöst und tropfenweise zu einer siedenden Suspension von 4,0 g (0,1 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Tetrahydrofuran gegeben. Darauf kocht man 18 Stunden unter Rückfluss, Anschliessend tropft man zum Reaktionsgemisch 4 ml Wasser, 4 ml 15£ige Natronlauge und nochmals 4 ml Wasser_T Dann nutscht man vom unlöslichen Teil ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird in 200 ml Chloroform aufgenommen und gründlich mit Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und liefert nach dem Eindampfen das a-Phenyl-^-äthyl-T hydro-l,4-benzoxazepin der Formel

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/OH₂-OH₃

als farbloses Oel.

Das Hydrochlorld kann wie folgt hergestellt werden:

Man löst die Base in der fünffachen Menge warmen Acetons und neutralisiert durch Zugabe einer 2-n. Lösung von Chlorwasserstoff in Essigester. Dann verdünnt man mit Aether bis zur beginnenden Trübung. Beim Abkühlen kristallisiert das Hydroehlorid in feinen Prismen vom P. 225 - 225° aus.

'.' Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Fhenyl-7-chlor-2,5,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin kann wie folgt hergestellt werden:

17,15 g (0,1 Mol) 5-Chlor-salicylsäureamid werden in 250 ml Aceton gelöst und mit 18,2 g (0,115 Mol) a-Chlorphenylessigsäureäthylester, 42 g fein gemahlener Pöttasche und 0,5 g Kaliumiodid während 15 Stunden unter Rühren gekocht. Mach dem Abkühlen wird von anorganischen Bestandteilen abgenutscht, das Piltrat eingedampft und der Rückstand In 250 ml Chloroform aufgenommen.. Die Lösung wird viermal mit je 100 ml 1-n. wässriger Natronlauge und dann zweimal mit je 50 ml Wasser ausgeschüttelt. Die Chloroform-

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■- 24 -

lösung wird dann über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den kristallinen Rückstand (P. 135 - I¹K)⁰) digeriert man mit 50 ml Essigester, fügt dann 50 ml Petroläther hinzu und nutscht nach einiger Zeit ab. Man erhält so den a-Phenyla-(2*-carbamyl-4¹-chlorphenoxy)-essigsäureäthy!ester der Formel

'CONH,,

vom F. 14? - 145°.

33*35 g(0,l Mol dieses Esters werden in 100 ml Aethanol und 250 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 60 ml 2-n. wässriger Natronlauge (0,12 Mol) 12 Stunden bei 25° stehengelassen. Dann verdünnt man mit 400 ml Wasser, wobei die Lösung klar bleibt. Beim Neutralisieren mit 5-n. Salzsäure kristallisiert die a-Phenyl-a~(2'-carbamyl-4^fchlorphenoxy)-essigsäure aus. Man nutscht ab und wäscht das Nutschengut tüchtig mit Wasser. Die Säure schmilzt bei 206 - 208°.

30,55 g (0,1 MoJ) dieser Säure werden mit 110 ml Chlorbenzol und 16 ml Aeetylchlorid im Oelbad (Badtemperatur

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.120°) erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert das 2-Phenyl-3,5· dioxo-7-chlort,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin aus. Man nutscht ab und wäscht mit Aether-Petroläther (1:1) gut nach. Nach dem Umkristallisieren aus Essigester schmilzt das Produkt bei 173 - 174°.

Zu einer siedenden Suspension von 15 g (0,38 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 400 ml absolutem Tetrahydrofuran lässt man 52 g (0,18 Mol) in 500 ml Tetrahydrofuran gelöstes 2-Phenyl-3,5-dioxo-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin zutropfen. Anschliessend kocht man weitere 18 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen fügt man nacheinander 15 ml Wasser, 15 ml 15-proz. Natronlauge und nochmals 15 ml Wasser hinzu. Dann nutscht man vom unlöslichen Anteil ab und dampft das Piltrat ein. Der Rückstand wird in 200 ml Chloroform aufgenommen und gründlich mit Wasser ausgesohUttelt. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als viskoses farbloses OeI zurückbleibende 2-Phenyl-7-chlor-2,3,4,5~tetrahydro-l,4-benzoxazepin der Formel .

BAD OR¹GH-JAL

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- 2β -

• ·

wird in 150 ml Aceton gelöst und mit einer 2-n. Lösung von Chlorwasserstoff in Essigester neutralisiert. Das Hydroohlorid kristallisiert dabei in farblosen Nadeln vom P. 230 - 233° aus.

■'*:'.■ . Beispiel 9 :

^; . 13,0 g (0,05 Mol) 2-Phenyl-7-chlor-2_J3,*,5-tetrahydro-l^-benzoxazepin werden in 150 ml Aceton gelöst und dann mit 20 g feingemahlener Pottasche und 0,3 g Kalium-Jodid versetzt. Unter kräftigem Rühren lässt man 7,5 g (0,055 Mol) Isobutylbromid eintropfen. Man lässt 10 Stunden bei Raumtemperatur reagieren und kocht anschliessend noch 5 Stunden unter Rückfluss. Dann nutscht man vom anorganischen Material ab und dampft das Piltrat ein. Den Rückstand schüttelt man mit einer Lösung von 5 g Methansulfosäure in 200 ml Wasser. Das wenige ungelöste Material wird durch Behandlung mit Aktivkohle und anschliessende Filtration entfernt. Das klare FiItrat wird mit Natronlauge alkalisch gemacht und die freie Base mit Methylenchlorid extrahiert. Das 2-Phenyl-4-isobutyl-7-chlor-2,3,4-5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin der Formel

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ist ein nahezu farbloses, hoehviskoses OeI, das bei der Destillation einen Siedepunkt von 140 - l44°/ 0,06 Torr zeigt. Das Hydrochlorid schmilzt nach der Umkristallisation aus Aceton bei 211 - 215°.

Beispiel 10 :

Tabletten enthaltend 50 mg 2-Phenyl-4~äthyl-2,3,4,5" tetrahydro-l^-benzoxazepin-hydrochlorid können in folgender Zusammensetzung hergestellt werden :

2-Phenyl-4-äthyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepin-hydrochlorid

WeizenstKrke Milchzucker

Kolloidale Kieselsäure

Marantastärke

Talk

Magnesl,umstearat

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pro Tablette	mg
50	mg
40	mg
70	mg
10	mg
19	mg
10	mg
1

²⁰⁰

Herstellung:

Das a-

zepin-hydrochlorid wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit Milchzucker und kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Die restliche Weizenstärke wird mit der 5-fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden 1st.

Die plastische Masse wird durch ein Sieb von ca. 5 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden Marantastärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt und die Mischung zu Tabletten von 200 mg Gewicht verpresst.

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■ ■ Beispiel 11

26,0 g (0,1 Mol) 2-(p-Chlorphenyl)-2,3,4,5~ tetrahydro-I^-benzoxazepin werden in 50 ml Essigsäureanhydrid 1 Stunde auf dem Wasserbad erwärmt. Man dampft im Wasserstrahlvakuum scharf ein und löst den Rückstand in Chloroform, Die Lösung wird mit wässrigem Natriumbiearbonat ausgeschüttelt bis keine Gasentwicklung mehr auftritt und dann mit Wasser neutral gewaschen. Das nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende rohe 2-(p-Chlorphenyl)-4-acetyl-2,2,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin wird in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und tropfenweise zu einer siedenden Suspension von 8,0 g (0,2 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran gegeben. Darauf kocht man 15 Stunden unter Rückfluss, Nach dem Abkühlen fügt man nacheinander 8 ml Wasser, 8 ml 15-prozentige Natronlauge und nochmals 8 ml Wasser zu und nutscht die unlöslichen Bestandteile ab. Das Filtrat wird eingedampft» Das als Rückstand erhaltene viscose OeI, das beim stehen kristallin erstarrt, wird zur Abtrennung von neutralen Verunreinigungen in einem Ueberschuss von verdünnter wässriger Methansulfosäure gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Aus dem klaren Filtrat erhält na oh Versetzen mit Alkali und Extraktion mit Toluol tiefschmelzende waohaartige Drusen. Das Produkt

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wird durch Chromatographischen an Aluminiumoxid weiter gereinigt· Durch Eluieren mit Benzol erhält man das reine 2- (p-Chlorphenyl) -4 -ä* thyl-2,3, 4, 5-tetrahydro-1,4-benzoxazepin der Formel

vom P. 83-85° (aus Aether-Petroläther).

Das Hydrochlorid schmilzt bei 94-96°. Es ist in Wasser, aber auch in Chloroform oder Aceton gut löslich.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(p-Chlorphenyl)-2,3#4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin kann wie folgt hergestellt werden:

31#5 g (0,23 Mol) Salicylsäureamid werden in 400 ml Aceton gelöst und mit 53,5 S (0,23 Mol) a-Chlor-a-(p-ohlorphenyl)-esslgsäureäthylester, 63 g (0,44 Mol) fein gemahlener Pottasche und 0,4 g Kaliumiodid während 15 Stunden unter Rühren gekocht. Nach dem Abkühlen wird von anorganischen Bestandteilen abgenutscht, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in 400 ml Chloroform aufgenommen. Die Lösung wird vier mal mit je 100 ml eiskalter 1-n. wässriger Natronlauge und dann zweimal mit Wasser ausgeschüttelt. Die Chloro-

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formlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert. Man erhält den a-(o-Carbamylphenoxy)-a-(p-ohlorphenyl)-essigsäureäthylester als farblose Kristalle vom P. 131-132°.

54,3 g (O,l63 Mol) dieser Verbindung werden in 160 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 80 ml gesättigter wässeriger Sodalösung und I60 ml Wasser 3 Stunden unter Rühren auf 100° erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man die klare Lösung mit 75 ml 5-n. Salzsäure, nutscht die kristallin ausgefallene öl-(o-Carbamyl-phenoxyJ-a-Cp-chlorphenyl)-essigsäure ab und wäscht das Nutschengut gründlich mit Wasser. Die Säure schmilzt nach dem Trocknen bei 8O°/8o Torr, bei 225° (Zers.).

49,0 g (0,16 Mol) dieser Säure werden in 700 ml Chlorbenzol und 80 ml Essigsäureanhydrid unter Rühren auf 100° erhitzt. Nach 2 Stunden erhöht man die Reaktionstemperatur auf 125° und belässt sie 12 Stunden auf dieser Höhe. Beim Abkühlen kristallisiert das 2-(p-Chlorphenyl)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin aus. Man nutscht ab und wäscht mit Aether-Petroläther (1:1) gut nach. Das Produkt schmilzt bei 184-185°.

Zu einer siedenden Suspension von 17,0 g (0,43 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 700 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 46,0 g (0,177 Mol) 2-(p-Chlorphenyl)-?,5-<lioxo-2,3,4,5-tetrahydro-

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1,4-benzoxazepin in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran, Anschliessend kocht man weitere 15 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen fügt man nacheinander 17 ml Wasser, 17 ml 15-proz. Natronlauge und nochmals 17 ml Wasser hinzu. Dann nutscht man vom unlöslichen Anteil ab und dampft das Piltrat ein. Der Rückstand wird in 200 ml Chloroform aufgenommen und gründlich mit Wasser ausgeschüttelt. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Chloroforms erhält man das 2-(p-Chlorphenyl)-2,j5,4,5-tetrahydro-l^-benzoxazspin als farblose Kristalle vom P. 121-

Das Hydrochlorid kristallisiert aus Aceton in

farblosen Prismen vom P. 222-223°.

Beispiel 12

Eine Lösung von 27 g 2-Phenyl-4-aethyl-9-methoxy-2,3*ⁱij5-tetrahydro-l,²l-benzoxazepin-3-on in 100 ml absolutem Dioxan lässt man langsam in eine Lösung von 8 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml absolutem Aether eintropfen. Anschliessend wird in Stickstoff-Atmosphäre während 8 Stunden am Rückfluss gekocht. Unter Kühlung wird hierauf das Reaktionsgemisch nacheinander mit 20 ml Essigester, 50 ml Wasser und soviel 2n-Salzsäure zersetzt, bis das pH der wässerigen Schicht 1 beträgt. Dann wird die organische Schicht abgetrennt, die salzsaure Phase mit konzentrierter Natronlauge

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alkalisch gestellt und die abgeschiedene Base mit Aether extrahiert. Man erhält das 2-Phenyl-4-aethyl-9-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin der Formel

vom P. 65-66° und Kp. 142-143°/0,08 mm.

Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Phenyl-4-ae thyl-9~me thoxy-2,5,4,5-te trahydro-1,4-benzoxazepin-2-on kann auf folgendem Weg erhalten werden:

152 g 2«.Hydroxy-;5-methoxy-benzaldehyd und 50 g Aethylamin werden unter Kühlung in 200 ml Isopropanol gelöst. Die entstandene Schiff*sehe Base wird direkt mit Wasserstoff und 5#-iger Palladiumkohle oder Raney-Niokel als Katalysator bei Normaldruck und Zimmertemperatur hydriert.

l8l g des entstandenen 2-Methoxy-6-(äthylaminomethyl)-phenol wird mit 198 g a-Phenyl-o-chloracetyi-Chlorid in 500 ml absolutem Aceton unter Zugabe von 114 g Triaethylamin als säurebindendem Mittel bei 0 bis -5° zur Reaktion gebracht. Nach 3-stundigern Rühren bei Zimmertemperatur wird noch 1 Stunde am Rückfluss gekocht, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und mit

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Wasser versetzt, Man erhält das 2-Methoxy-6-[N-{a-Pheny*l-a-Qhloraeetyl)-äthylaminomethyl]-phenol vom P. 113-11^° (aus Alkohol).

333*5 g dieses Produktes wird zusammen mit 166 g Pottasche in 400 ml absolutem Aceton über Nacht am Rückfluss gekocht, ansohllessend das Lösungsmittel entfernt» mit Wasser versetzt und das abgeschiedene 2-Phenylⁱl-aethyl-9-niethoxy-2,5,ⁱ»,5-tetrahydro-l,^J}-benzoxazepin-5-on mit Methylenohlorid extrahiert.

Beispiel

Eine Lösung von 36 g 2-Phenyl-4-(ß-phenyläthyl )-9-methoxy-2,3,4, 5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin-3-on In 100 ml absolutem Dioxan wird langsam zu einer Lösung von 8 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml absolutem Aether eingetropft. Unter Stickstoffatmosphäre wird anschliessend noch 6 Stunden am Rückfluss gerührt.

Unter Kühlung wird das Reaktionsgemisch nacheinander mit 20 ml Essigester, 50 ml Wasser und soviel verdünnter Salzsäure versetzt, bis die wässerige Phase einen pH-Wert von 1 aufweist. Die aetherische Schicht wird daraufhin entfernt, die wässerige Phase mit Natronlauge auf pH 11 gestellt und die ausgeschiedene Base mit Aether extrahiert.

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Nach 2-maligem Destillieren im Hochvaeuum erhält man das a-Phenyl-^-(ß-phenyläthyl)-O—methoxy-S,3,4»5-tetrahydro-l, benzoxazepin der Formel

OCH,

vom Kp. 190-197/0,08 mm.

Durch Lösen der Base in absolutem Aceton und Versetzen mit der berechneten Menge in Essigester gelösten Chlorwasserstoff erhält man das kristalline Hydrochlorid vom

p. 205-206⁰.

Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Phenyl-4-(ß-phenyläthyl)-9-teethoxy-2,5,4,5-tetrahydro-l,\-benzoxazepin-3-on kann analog wie im Beispiel 12 beschrieben unter Verwendung von Phenyläthylamin an Stelle von Aethylamin hergestellt werden.

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Beispiel 14

Eine Lösung von 22,5 g (0,1 Mol) 2-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin in 200 ml wasserfreiem Toluol wird mit 9,8 g (0,1 Mol) Cyclohexanon in Gegenwart von 0,5 g Benzölsulfonsäure 24 Stunden am Wasserabscheider gekocht. In dieser Zeit wird 1,5 ml (O,O835 Mol) Wasser abgeschieden. Nach dem Erkalten wird die ReaktIonslösung mit 30 ml Wasser ausgeschüttelt und über Natriumsulfat getrocknet. Die nach dem Abdampfen des Toluole zurückbleibende gelbe Flüssigkeit wird im Hochvakuum fraktioniert. Das 2-Phenyl-4-eyclohexenl-yl-2,3*4,5-tetrahydro-l,4~benzoxazepin destilliert bei 175 - 179°/O,O8 Torr, als leicht gelbgefärbtes OeI in die Vorlage.

16,5 S (0,054 Mol) dieses Kondensationsproduktes werden in 150 ml Feinsprit gelöst und nach Zugabe von 0,3 g Platinoxyd bei 25°C katalytisch hydriert; Nach Aufnahme von 1210 ml (0,054 Mol) Wasserstoff bricht man die Hydrierung ab, entfernt den Katalysator durch Filtration und destilliert das Hydrierungsprodukt nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Hochvakuum. Das 2-Phenyl-4-cyclohexyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin der Formel

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destilliert als viskoses OeI vom Kp. 172 - 176°/O,O5 Torr, in die Vorlage.

Die Hydrierung kann auch mit dem rohen (nicht destillierten) Enamin ausgeführt werden, wobei aber die Ausbeuten an reinem Hydrierungsprodukt geringer werden.

Auf analoge Weise kann man aus 2-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin und Cyclopentanon das 2-Phenyl-4-cyclopentyl-2,3»^*5-tetrahydro-l*4-benzoxazepin erhalten.

Beispiel 15

22,5 g (0,1 Mol) 2,3,4,5-Tetrahydro-l,4-benzoxazepin werden mit 16,8 g (0,15 Mol) Hexahydrobenzaldehyd in 250 ml Peinsprit in Gegenwart von 2,0 g 10-prozentiger Palladiumkohle bei 45 -.50° hydriert. Nach Aufnahme von 2680 ml (0,12 Mol) Wasserstoff trennt man den Katalysator durch Filtration ab, dampft im Vakuum scharf ein und fraktioniert den Rücketand im Hochvakuum an einer Vigreux-Destillationskolonne. Das 2-Phenyl-4-oyolohexylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin der Formel

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destilliert als farbloses OeI vom Kp, I78 - l83°/O,O6 Torr. Das Oxalat der Verbindung schmilzt bei I77 - I78⁰ (unter Zersetzung).

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Claims

Patentansprüche :

1. Verfahren zur Herstellung von 2, J5,4,5-Tetrahydro 1,4-benzoxazepinen der allgemeinen Formel

Ph¹

worin Ph einen gegebenenfalls substituierten o-Phenylenrest, Ph* einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, R₁ einen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters und Rp ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man in ein Tetrahydro-benzoxazepin der allgemeinen Formel

Ph CH₂ II ,

0 C-R₂

Ph»

worin Ph, Ph¹ und R„ die angegebenen Bedeutungen haben, in 4-Stellung den oben definierten Rest R, einführt oder in einer Verbindung der Formel

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909841/1712.. Neue Unterlagen

III

worin einer der Reste X , Xp und X für eine Oxogruppe steht, ein zweiter der genannten Reste eine Oxogruppe oder zwei Wasserstoffatome darstellt und der dritte zwei Wasserstoff atome bedeutet, Rj-CHp- die gleiche Bedeutung wie R hat und Ph, Ph¹, R, und R die angegebenen Bedeutungen haben, die vorhandenen Oxogruppen reduziert und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen Substituenten abwandelt und/oder erhaltene Basen.in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen überführt.

2. 2,3,4,5-Tetrahydrobenzoxazepine der allge meinen Formel

Ph'

worin Ph einen gegebenenfalls substituierten o-Phenylenrest, Ph¹ einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, R₁ einen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters und R₃ ein

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Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten, und ihre Salze.

Verbindungen der Formel

worin R einen Alkylrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihre Salze.

4. 2-Phenyl-4-äthyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin und seine Salze.

5. 2-Phenyl-4-(n-butyl)-2,3,4_i5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin und seine Salze.

6. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in einem der Ansprüche 2 bis 5 genannten Verbindungen.

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