Verfahren zur Herstellung neuer Oxazepine
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2,3,4,5-Tetrahydro-l,4benzoxazepinen der allgemeinen Formel
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worin Ph einen gegebenenfalls substituierten o-Phenylenrest, Ph'einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, R1 einen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenz von einer nicht-aromatischen Gruppe ausgeht, und R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten, oder einem Salz davon.
Die Reste Ph und Ph' können unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein. Als Substituenten kommen dabei insbesondere niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome oder Trifluormethylgruppen in Betracht.
Der Rest R1 ist vor allem ein Alkylrest, ein Alkylenrest, ein Cycloalkylrest oder ein Phenylalkylrest.
Phenylalkylreste sind insbesondere Phenylniederalkylreste, wie 1- oder 2-Phenyl äthyl- oder Benzylreste. In diesen Phenylalkylresten können die Phenylreste unsubstituiert oder, z.B. wie oben für die Reste Ph und Ph'angegeben, substituiert sein.
Cycloalkylreste sind insbesondere Cyclopentyl- oder Cyclohexylreste, die auch durch niedere Alkylgruppen substituiert sein können.
Alkylenreste sind z.B. niedere Alkylenreste, wie Allyl- oder Methallylreste.
Alkylreste sind vorzugsweise niedere Alkylreste, wie Methyl-, Aethyl-, Propyloder Isopropylreste, oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste.
Niedere Alkoxygruppen sind vor allem Methoxy-, Aethoxy-, Propoxy- oder Butoxygruppen und als Halogenatome sind beispielsweise Fluor-, Chlor- oder Bromatome zu nenrlis.
Die neuen Benzoxazepine besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine ausgeprägte Wirkung auf das Zentralnervensystem. So zeigen sie im Tierversuch, z.B. an Baumwollratten und Affen, eine agressionshemmende Wirkung. Ausserdem vermögen sie, z.B. an der Ratte, die Dauer einer Barbiturat-Narkose zu verlängern, Ferner besitzen sie eine analgetische Wirkung. Die neuen Verbindungen können als psychotrope Mittel und als Analgetika Verwendung finden. Ferner können sie auch als Zwischenprodukte, z.B. zur Herstellung von pharmakologisch aktiven Verbindungen, verwendet werden.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel
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worin R einen Alkylrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen, wie einen Aethyl-, Propyl- oder Butylrest, bedeutet, und insbesondere das 2-Phenyl-4-äthyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 4- benzoxazepin sowie das 2-Phenyl-4-(n-butyl)2,3,4, 5-tetrahydro-1, 4-benzoxazepin.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Tetrahydrobenzoxazepin der allgemeinen Formel
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oder ein Salz davon, worin Ph, Ph' und R2 die angegebenen Bedeutungen haben, mit einer durch Reduktion den Alkohol R1OH ergebenden Oxoverbindung umsetzt und das so erhaltene Kondensationsprodukt reduziert.
Die Reduktion kann gleichzeitig mit der Umsetzung oder nachträglich vorgenommen werden.
Als Reduktionsmittel kommt insbesondere katalytisch erregter Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie eines Nickel- oder Palladiumkatalysators, oder Ameisensäure in Betracht.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten abwandeln. So kann man beispielsweise ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, deren freie Valenzen von nicht-aromatischen Gruppen ausgehen, in gesättigte Kohlen- wasserstoffreste überführen, wie z.B. Alkenylreste in Alkylreste. Dies kann insbesondere durch Reduktion der olefinischen Doppelbindung geschehen. Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren, wie Nickel-, Platin- oder Palladiumkatalysatoren.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solche, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Aethansulforr, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinnund zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe ververwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden. Sie können gegebenenfalls auch in Form ihrer Salze eingesetzt und/oder in situ hergestellt werden.
Racemische Ausgangs- bzw. Endprodukte lassen sich ebenfalls nach bekannten Methoden, beispielsweise wie folgt in die optischen Antipoden zerlegen: die racemi schen Basen, gelöst in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, setzt man mit einer optisch aktiven Säure um und trennt die erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diasteromeren, aus denen die Antipoden der neuen Basen durch Einwirkung alkalischer Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-toluylweinsäure, Aepfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Die Trennung kann beispielsweise auch durchgeführt werden, indem man das erhaltene reine Racemat aus einem optisch aktiven Lösungsmittel umkristallisiert.
Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Die neuen Verbindungen können z.B. iii Form pharmazeutischer Prä Verwendung finden, weiche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z.B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Man löst 22,5 g (0,1 Mol) 2-Phenyl-2,3,4,5- tetrahydro-1,4-benzoxazepin in 100 ml 98%iger Ameisensäure und erhitzt nach Zugabe von 10 g 40%igem wässrigem Formalin (0,125 Mol) 5 Stunden auf dem siedenden Wasserbad. Dann dampft man die Lösung im Wasser strahlvakuum ein, nimmt den Rückstand in 200 ml Chloroform auf und extrahiert zuerst mit 100 ml l-n. Natronlauge und dann zweimal mit je 50 ml Wasser. Die Chloroformlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Oel liefert bei der Destillation am Hochvakuum das 2-Phenyl-4 methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 4-benzoxaze- pin der Formel
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als farbloses Oel vom Kp. 127-133 / 0,08 Torr.
Die Base gibt mit Maleinsäure ein kristallines Salz: F. 165-167 (aus Aceton).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2 Phenyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 4-benzoxazepin kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Eine Lösung von 108 g (0,427 Mol) 2-Phenyl-3,5-diox-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepin in 1,5 Liter wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Rühren zu einer siedenden Suspension von 39 g (1,0 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 1 Liter Tetrahydrofuran eingetropft. Anschliessend kocht man das Reaktionsgemisch 10 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen fügt man nacheinander 40 ml Wasser, 40 ml 15%ige Natronlauge und nochmals 120 ml Wasser zu und nutscht die unlöslichen Bestandteile ab. Das Filtrat wird eingedampft. Den Rück auf mit man in 600 ml l-n. Salzsäure und und extrahiert zweimal mit je 100 ml Benzol.
Die wässrige Schicht versetzt man mit mit etwas Aktivkohle, filtriert durch ein Faltenfilter und macht das klare Filtrat durch Zugabe von konzentrierter Natronlauge stark alkalisch. Durch Extraktion mit Chloroform erhält man ein viskoses Oel, das bei der fraktionierten Destillation an einer Vigreux-Hickman-Kolonne das 2-Phenyl-2,3,4,5 tetrahydro-l , 4-benzoxazepin der Formel
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als helX es uel vom Kp 128-135 / 0,12 Torr. ergibt, das beim Stehen durchkristallisiert und einch Schmelzpunkt von 78-81 aufweist.
Das Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Aceton bei 235-237 (unter Zersetzung).
In ähnlicher Weise kann man durch Umsetzen des entsprechenden Aldehyds bzw. Ketons mit dem entsprechenden 2-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepin und katalytischer Reduktion die folgenden Verbindungen erhalten: a) 2-Phenyl-4-äthyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro- 1,4-benzoxazepin, Kp. 123-128 / 0,05 Torr.; F. des Maleats: 160-161 ; F. des Methansulfonats: 154-155 ; b) 2-Phenyl-4-propyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1, 4-benzoxazepin, Kp. 133-140 / 0,05 Torr.; F. des Methansulfonats: 167-168 ; c) 2-Phenyl-4- (n-butyl) -2,3,4, 5-tetrahydro-1,4-benzoxazepin, Kp. 143-148 / 0,05 Torr.;
F. des Methansulfonats: 129-131 ; e) 2-Phenyl-4-äthyl-7-chlor-2,3,4,5 tetrahydro-i,4-benzoxazepin, F. des Hydrochlorids: 223-225 ; f) 2-Phenyl-4-isobutyl-7-chlor-2,3,4,5tetrahydro-1,4-benzoxazepin, Kp. 140-144 / 0,06 Torr.; F. des Hydrochlorids: 211213 g) 2-(p-Chlorphenyl)-4-äthyl-2,3,4,5tetrahydro-l 4-benzoxazepin, F. 83-85 (aus Aether/Petroläther), F. des Hydrochlorids 94-96 ; h) 2-Phenyl-4-äthyl-9-methoxy-2,3,4,5tetrahydro-1,4-benzoxazepin, F. 65-66 und Kp. 142-143/0, 08 Torr.; i) 2-Phenyl-4-(ss-phenyläthyl)-9-methoxy2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepin, Kp.
190-197 (0,08 Torr.), F. des Hydrochlorids 205-206 ; j) 2-Phenyl-4-isopropyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepin, Kp. 132-136 (0,1 Torr.), F. des Hydrochlorids 190-191 .
Beispiel 2
Eine Lösung von 22,5 g (0,1 Mol) 2-Phenyl-2,3,4, 5-tetrahydro-1, 4-benzoxazepin in 200 ml wasserfreiem Toluol wird mit 9,8 g (0,1 Mol) Cyclohexanon in Gegenwart von a, 5 g Benzolsulfonsäure 24 Stunden am Was rabscheider gekocht. In dieser Zeit wird @,5 ml (0,0835 Mol) Wasser abgeschieden.
@@ dem Erkalten wird die Reaktionslösung mit 30 ml Wasser ausgeschüttelt und ; iber Natriumsulfat getrocknet. Die nach dem Abdampfen des Toluols zurückbleibende gelbe Flüssigkeit wird im Hochvakuum fraktioniert. Das 2-Phenyl-4-cyclohexen-l-yl 2,3,4, 5-tetrahydro-l 4-benzoxazepin de- stilliert bei 175-179 /0,08 Torr. als leicht gelbgefärbtes Oel in die Vorlage.
16,5 g (0,054 Mol) dieses Kondensationsproduktes werden in 150 ml Feinsprit gelöst und nach Zugabe von 0,3 g Platinoxyd bei 25 C katalytisch hydriert. Nach Aufnahme von 1210 ml (0,054 Mol) Wasserstoff bricht man die Hydrierung ab, entfernt den Katalysator durch Filtration und destilliert das Hydrierungsprodukt nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Hochvakuum.
Das 2-Phenyl-4-cyclohexy1-2,3,4,5-tetra- hydro-1,4-benzoxazeptin der Formel
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destilliert als viskoses Oel vom Kp. 1721760/0,05 Torr. in die Vorlage.
Die Hydrierung kann auch mit dem rohen (nicht destillierten) Enamin ausgeführt werden, wobei aber die Ausbeuten an reinem Hydrierungsprodukt geringer werden.
Auf analoge Weise kann man aus 2-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepin und Cyclopentanon das 2-Phenyl-4-cyclopentyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepin erhalten.
Beispiel 3
22,5 g (0,1 Mol) 2,3,4,5-Tetrahydro-l,4- benzoxazepin werden mit 16,8 g (0,15 Mol) Hexahydrobenzaldehyd in 250 ml Feinsprit in Gegenwart von 2,0 g 10-prozentiger Palladiumkohle bei 45-50 hydriert. Nach Aufnahme von 2680 ml (0,12 Mol) Wasserstoff trennt man den Katalysator durch Filtration ab, dampft im Vakuum scharf ein und fraktioniert den Rückstand im Hochvakuum an einer Vigreux-Destillationskolonne. Das 2-Phenyl-4-cyclohexylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1, 4-benzoxazepin der Formel
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destilliert als farbloses Oel vom Kp 1781830/0,06 Torr.
Das Oxalat der Verbindung schmilzt bei 177-178 (unter Zersetzung).