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Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen sowie von deren
Salzen, quaternären Ammoniumsalzen, N-Oxyden und optisch isomeren Formen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen, sowie von deren Salzen, quaternären Ammoniumsalzen, N-Oxyden und optisch isomeren Formen.
N-heterocyclische Verbindungen, im besonderen 11-substituierte 1, 2, 3, 11, 12, 12 a-Hexahydro (4H, 6H)- pyrido [2, l-c] [l, 4] benzodiazepin-12-one der allgemeinen Formel I :
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in welcher R und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen (insbesondere Chlor, Brom oder Jod), Trifluormethyl, Niederalkyl, Niederalkoxy, oder, wenn R und R2 zusammengenommen werden, die Methylendioxygruppe und R3 Alkyl, Alkenyl, Alkanoyl, Niederalkoxyalkanoyl, Niederalkoxyalkyl, Niederdialkylaminoalkyl, Phenyl, Phenyl (nieder) alkyl, Phenyl (nieder) alkenyl oder Cycloalkyl bedeutet, sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun überraschenderweise gefunden wurde, besitzen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
Der Ausdruck "Alkyl" bedeutet gesättigte monovalente, aliphatische Gruppen der allgemeinen Formel - CmH2m+1, worin m eine ganze Zahl von l bis 10 ist und sowohl geradkettige als auch verzweigte Reste einschliesst, wie z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Amyl, n-Hexyl, n-Octyl, Isooctyl, Nonyl, Decyl usw. Der Ausdruck "Niederalkyl", wie er in dieser Anmeldung als solcher oder im Ausdruck "Niederalkoxy" eingeschlossen verwendet wird, bedeutet gesättigte monovalente, aliphatische Reste der allgemeinen Formel-CnH+i, worin n eine ganze Zahl von weniger als 6 ist und geradkettige und verzweigte Reste eingeschlossen sind, wie z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Amyl usw.
Der Ausdruck "Alkenyl" schliesst äthylenisch ungesättigte monovalente, aliphatische Gruppen mit 3-6 Kohlenstoffatomen ein, wie z. B. Allyl, Methallyl, Butenyl usw. Der Ausdruck"Cycloalkyl" umfasst cyclische gesättigte monovalente aliphatische Gruppen mit 3-7 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man ein 1, 2, 3, 11, 12, 12 a-Hexahydro (4H, 6H) pyrido [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepin-12-on der allgemeinen Formel II :
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additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt, eine Verbindung der allgemeinen Formel I in ein quaternäres Ammoniumsalz durch Behandlung mit einem üblichen Quaternierungsmittel oder in ein N-Oxyd durch Behandlung der freien Base mit Wasserstoffperoxyd oder mit einer Persäure überführt und gegebenenfalls die erhaltenen racemischen Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Salzbildung mit d- oder l-Dibenzoylweinsäure in die optisch isomeren Formen auftrennt.
Als säurebindende Mittel und geeignete inerte Lösungsmittel seien erwähnt :
1. Alkalimetallalkoholate, wie Natrium-oder Kaliummethylat, Äthylat, Propylat, oder n-oder tert.
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3. Alkalimetallamide, wie z. B. Lithium-, Natrium-oder Kaliumamid (wobei Natriumamid bevorzugt wird), in inerten organischen Lösungsmitteln wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol usw ; oder schliesslich
4. Alkyl- oder Aryllithium, wie z. B. Niederalkyllithium und insbesondere Butyllithium, oder Phenyllithium, u. zw. in inerten organischen Lösungsmitteln, wie z. B. in Benzol, Toluol, Xylol, Hexan usw.
Verbindungen der Formel II werden aus Pipecolinsäurealkylestem und entsprechend substituierten o-Nitrobenzylhalogeniden in inerten Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol, Xylol in Gegenwart eines Überschusses an säurebindendem Mittel wie z. B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat usw. hergestellt. Die o-Nitrobenzyl-pipecolinsäureester können in an sich bekannter Weise mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur reduziert werden, wobei die entsprechenden o-Aminobenzyl-pipecolinsäureester als Zwischenprodukte entstehen. Um bei der Hydrierung eine Debenzylierung zu vermeiden, muss die Hydrierung sofort nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff abgebrochen werden.
Die entstandenen o-Aminobenzyl-pipecolinsäureester können verseift und gleichzeitig zu den gewünschten Pyridobenzodiazepinen kondensiert werden durch Behandlung mit Mineralsäuren, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure u. dgl.
Die 11-substituierten Pyridobenzodiazepine gemäss vorliegender Erfindung sind Racemate, da sie ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in 12a-Stellung aufweisen. Sie können in ihre d-und 1-Formen in an sich bekannter Weise aufgespalten werden. Es ist aber auch möglich, von optisch aktiven Isomeren der allgemeinen Formel I auszugehen. Die erfindungsgemässe Umsetzung kann dann ohne Beeinflussung des Asymmetrie-Zentrums durchgeführt werden.
Die 11-substituierten Pyridobenzodiazepine der allgemeinen Formel I können in ihre N-Oxyde (in 5-Stellung) übergeführt werden. Diese Umwandlung kann durch Reaktion der 11-substituierten Pyridobenzodiazepine mit Wasserstoffperoxyd in Eisessig oder durch Behandlung mit Persäuren, wie z. B. Peressigsäure, Perbenzoesäure, Perphthalsäure, m-Chlorperbenzoesäure, u. dgl. vorgenommen werden. Die erhaltenen N-Oxyde sind Stereoisomeren-Gemische, bestehend aus 2 Racematen, welche ihrerseits in ihre entsprechenden optisch aktiven Formen in an sich bekannter Weise aufgespalten werden können.
Die vorliegende Erfindung umfasst nicht nur die Herstellung der oben beschriebenen Pyridobenzodiazepin-Derivate in Form ihrer freien Basen, sondern schliesst auch die Herstellung pharmazeutisch annehmbarer, nicht toxischer Säureadditionssalze ein, welche in an sich bekannter Weise unter Verwendung von geeigneten anorganischen oder organischen Säuren, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Aconitsäure, Phthalsäure, Weinsäure usw. hergestellt werden können.
Die quaternären Ammoniumsalze von Verbindungen der allgemeinen Formel I werden durch Addition von Alkyl- oder Aralkylestern von anorganischen Säuren oder organischen Sulfonsäuren, wie z. B.
Methylchlorid, Methylbromid, Methyljodid, Äthylbromid, Propylbromid, Benzylchlorid, Benzylbromid, Methylsulfat, Methylbenzoesulfonat, und Methyl-p-toluolsulfonat an die entsprechenden freien Basen erhalten.
Wie bereits erwähnt, besitzen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere zeigen sie analgetische, tranquilisierende und/oder lokalanästhe- tische Wirkung, wie dies auf Grund von üblichen pharmakologischen Testversuchen nachgewiesen werden konnte. Die erSndungsgemäss herstellbaren Verbindungen können oral, oder parenteral in üblichen Dosen-
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Applikationspraxis angewendet werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I näher, stellen jedoch keineswegs die einzigen Ausführungsformen derselben dar. Die Temperaturen ; ind in Celsiusgraden angegeben.
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:12-on :
Man suspendiert 6, 27g 8-Chlor-1, 2, 3, 11, 12, 12a-hexahydro (4H, 6H) pyrido [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepin- 12-on (Smp. 224-2250) in 50 ml abs. Dimethylsulfoxyd, gibt 1, 5 g Natriummethylat dazu und rührt bei Raumtemperatur während 30 min. Dann werden zu dieser Lösung 5, 3 g Methyljodid auf einmal zugegeben und eine weitere Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wird dann unter Rühren in 500 ml kaltes Wasser gegossen.
Man stellt das Reaktionsgemisch alkalisch durch Zugabe von 2 n-Natronlauge und lässt über Nacht im Eisschrank stehen. Es fällt ein kristalliner Niederschlag aus, den man abfiltriert, trocknet und aus Hexan umkristallisiert ; Smp. 107-108 o.
Diese Substanz kann auch folgendermassen hergestellt werden : a) Man rührt 10 g 8-Chlor-1,2,3,11,12,12 a-hexahydro(4H,6H)pyrido[2,1-c][1,4]benzodiazepin-12-on und 4, 5 g tert. Kaliumbutylat in 80 ml abs. Dimethylsulfoxyd bis eine klare Lösung entsteht. Dann gibt man auf einmal 2, 5 g Diethylsulfat zu und rührt die Lösung während 20 h. Die Reaktionslösung wird dann auf Eiswasser gegossen und die ausgefallene, gummiartige Masse mit Chloroform ausgezogen. Der organische Auszug wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und schliesslich unter vermindertem Druck eingedampft. Der z. T. feste Rückstand wird in siedendem Hexan aufgenommen, und die Hexanlösung wird zu einem kleinen Volumen eingedampft.
Das kristallisierte 8-Chlor-11- methyl-l, 2, 3, 11, 12, 12 a-hexahydro (4H, 6H) pyrido[2, 1-c][1, 4]benzodiazepin-12-on wird abfiltriert und aus
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gemisch wird hierauf in Eiswasser gegossen und die ausgefallene gummiartige Masse mit Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in siedendem Hexan aufgenommen. Die Hexanlösung wird zur Trockne verdampft und der Rückstand aus Hexan umkristallisiert. Smp. 107 bis 108 o.
Beispiel 2 : 8-Chlor-II-m -thyl-1, 2, 3, 11, 12, 12a-hexahydro (4H, 6H) pyrido [2, 1-c] [l, 4] benzodiazepin- 12-on-5-oxyd :
Man löst 5 g 8-Chlor-11-methyl-1,2,3,11,12,12 a-hexahydro(4H,6H)pyrido[2,1-c][1,4]benzodiazepin- 12-on und 9 g m-Chlorperbenzoesäure in 50 ml Chloroform und kocht während 4 hunter Rückfl. uss. Dann wird abgekühlt und die Reaktionslösung erst mit gesättigter Natriumkarbonatlösung, dann mit Wasser gewaschen. Man dampft ein und kristallisiert den Rückstand zweimal aus Aceton um, wobei man ihn mit Tierkohle behandelt. Man erhält das N-Oxyd als weisse Kristalle vom Smp. 197 bis 198 (Zersetzung).
Aus den Mutterlaugen konnte das andere Isomere isoliert werden.
Beispiel 3 : 8-Chlor-5, 11-dim.-thyl-1, 2, 3, 11, 12, 12a-hexahydro (4H, 6H) pyrido [2, 1-c] [1, 4] benzodiaze- pin-12-on-jodid : 5g 8-Chlor-11-mzthyl-1, 2, 3, 11, 12, 12a-hexahydro (4H, 6H) pyrido [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepin-12-on werden bei Raumtemperatur in 25 ml Methyljodid gelöst. Nach 15 h wird das Methyljodid unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand mit Aceton gewaschen.
Das Produkt, eine weisse kristalline Substanz, wird aus Wasser unter Zusatz von Tierkohle umkristallisiert. Smp. 283-284 (Zersetzung).
Beispiel 4 : (+) 8-Chlor-11-methyl-1,2,3,11,12,12 a-hexahydro(4H,6H)pyrido[2,1-c][1,4]benzodiaze- pin-12-on :
Man löst 16, 1 g racemisches 8-Chlor-11-methyl-1,2,3,11,12,12 a-hexahydro(4H,6H)pyrido[2,1-c][1,4]benzodiazepin-12-on und 22, 9 g Dibenzoyl-l-weinsäure in 700 ml heissem Isopropanol. Dann gibt man vorsichtig Wasser zu, bis die Lösung trüb zu werden beginnt und lässt die Mischung 2 Tage bei 50 stehen.
Es fällt ein Salz aus, welches abfiltriert wird. Man suspendiert das Salz in Äthanol zur Entfernung von wenig öligem Material, filtriert nochmals und kristallisiert aus Isopropanol um. Man erhält so das Produkt
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und 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Schliesslich tropft man eine Lösung von 20, 4 g Butylbromid in 50 ml abs. Dimethylsulfoxyd dazu und rührt und erhitzt während weiteren 6 h. Die abgekühlte Reak- tionslösung wird in Eiswasser gegossen, worauf ein gummiartiger Niederschlag ausfällt. Die wässerige
Schicht wird dekantiert und mit Chloroform ausgezogen.
Der klebrige Niederschlag wird in Chloroform aufgenommen und die beiden Chloroformlösungen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, mit
Tierkohle behandelt, filtriert und das Lösungsmittel wird durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Es bleibt ein Öl zurück, welches unter Hochvakuum destilliert wird, worauf man ein fast farb- loses Öl erhält ; Kp. 154-157 /0, 1 Torr. 9, 5 g der freien Base werden in Äthanol mit 3, 97 g Maleinsäure zum Maleat umgesetzt. Man verdampft den Äthanol unter vermindertem Druck und kristallisiert den
Rückstand aus Isopropanol ; Smp. 137-138 o.
Beispiel 10 : 11-Benzyl-8-chlor-1, 2, 3, 11, 12, 12a-hexahydro (4H, 6H) pyrido [2, 1-c] [l, 4] benzodiazepin-
12-on Hydrochlorid : 25 g 8-Chlor-1, 2, 3, 11, 12, 12 a-hexahydro (4H, 6H) pyrido [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepin-12-on, 6 g Natrium- methylat und 100 ml abs. Dimethylsulfoxyd werden zusammen bei 1000 zirka 30 min gerührt, bis eine klare Lösung entsteht. Dann wird eine Lösung von 18, 9 g Benzylchlorid in 50 ml abs. Dimethylsulfoxyd bei 1000 zugetropft und die Lösung während weiteren 5 h unter Rühren erhitzt. Man lässt abkühlen und giesst die Reaktionslösung in ungefähr 500 ml Eiswasser. Der gummiartige Niederschlag wird mit Chloro- form ausgezogen, der Chloroformextrakt mit Wasser gewaschen, mit Tierkohle behandelt, filtriert und über
Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck entfernt und das zurückbleibende Öl unter Hochvakuum destilliert ; Kp. 180 /0, 008 Torr. Das erhaltene Öl wird mit äthanolischer Salzsäure ins Hydrochlorid verwandelt und aus Äthanol umkristallisiert. Smp. 200-2020 (Zersetzung).
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Man suspendiert 5 g 8-Chlor-l, 2, 3, 11, 12, 12 a-hexahydro (4H, 6H) pyrido[2, 1-c][I, 4]benzodiazepin-12-on in 150 ml abs. Dioxan, gibt 1 g in Öl suspendiertes Natriumhydrid dazu und kocht die Mischung unter Rückfluss 1 h lang, bis kein Wasserstoff mehr entweicht. Dann tropft man eine Lösung von 2, 7 g N, N-Di- m : thylaminopropylchlorid in 50 ml abs. Dioxan zu, was etwa 30 min in Anspruch nimmt und erhitzt und rührt das Gemisch während 14 h weiter.
Dann verdünnt man die Reaktionslösung mit Wasser. Der grösste Teil der Flüssigkeit wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rest mit Wasser und Essigester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 2 n-Salzsäure extrahiert. Die salzsaure Lösung wird mit Tierkohle behandelt, filtriert und mit festem Kaliumkarbonat bei 0'alkalisch gestellt.
Die freie Base wird mit Essigester ausgezogen und die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt.
Dieses Öl wird in Benzol gelöst und auf einer Aluminiumoxydkolonne chromatographiert (Durchmesser 2, 5 cm ; Höhe 14 cm, Al203 von Woelm, Aktivität I, basisch). Die ersten 600 ml Benzol eluierten ein schweres Öl, das unter Hochvakuum im Heissluftbad destilliert wird, Kp. 190 /0, 003 Torr. Man löst 2, 1 g der freien Base in Äthanol und gibt 1, 62 g Maleinsäure zu. Nachdem das Äthanol unter vermindertem Druck abgedampft ist, kristallisiert man den Rückstand aus Isopropanol.
Nach Umkristallisieren erhält man das Dimaleatsalz vom Smp. 136-137 .
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verwendbaren 1, 2, 3, 11, 12, 12 a-Hexahydro (4H, 6H) pyrido [2, l-c] [1, 4] benzo-Beispiel A : 1, 2, 3, 11, 12, 12a-Hexahydro (4H, 6H) pyrido [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepin-12-on : a) Pipecolinsäure-äthylester :
100 g Pipecolinsäure-hydrochlorid werden in 1050 ml wasserfreiem Äthanol gelöst, und dazu werden tropfenweise 25 ml Chlorsulfonsäure gegeben. Dieses Gemisch wird während 24 h unter Rückfluss erhitzt und hierauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in einer kleinen Menge Wasser gelöst und mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung bei 0'alkalisch gestellt. Diese alkalische Lösung wird mit Kochsalz gesättigt und mit Benzol und Äther extrahiert.
Die vereinigten organischen Auszüge werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittelgemisch unter vermindertem Druck vollständig entfernt. Aus dem Rückstand wird das gewünschte Zwischenprodukt erhalten, Sdp.
93-95 /14 mm, n2 == 1, 4550. b) N- (o-Nitrobenzyl)-pipecolinsäure-äthylester : 31, 4 g Pipecolinsäure-äthylester werden in 200 m1 wasserfreiem Toluol gelöst. Nach Zugabe von 32 g Kaliumcarbonat wird eine Lösung von 34, 3 g o-Nitrobenzylchlorid in 150 m1 wasserfreiem Toluol unter Rühren langsam zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung während 12 h unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch in ein Becherglas gegossen und mit einem Überschuss 3 n-Salzsäure versetzt. Nach vollständiger Zersetzung des Kaliumcarbonats werden beide Phasen in einen Scheidetrichter gegeben, und die Toluollösung wird mit 3 n-Salzsäure extrahiert.
Die vereinigten Säureauszüge werden mit Essigester gewaschen und dann mit Natronlauge bis pH-Wert 10 alkalisch gestellt.
Das ausgeschiedene Öl wird in Chloroform aufgenommen und diese organische Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Aus dem
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/0, 35Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der anorganische Rückstand abfiltriert und mit Essigester gewaschen. Die vereinigten organischen Filtrate werden mit 2 n-Salzsäure extrahiert, der wässerig-saure Extrakt mit Essigester gewaschen, mit fester Pottasche bei 0'alkalisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Die organischen Auszüge werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungs-
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und mit Raney-Nickel bei Raumtemperatur und unter Atmosphärendruck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert.
Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat zur Trockne eingeengt, und das erhaltene Öl wird direkt für die nächste Umsetzung verwendet.
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bis eine klare Lösung entsteht, und diese wird mit verd. Schwefelsäure (l : l*) angesäuert. Die erhaltene Lösung wird 24 h bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann mit Tierkohle behandelt, filtriert, mit Pottasche alkalisch gestellt und gründlich mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Auszüge werden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wird zweimal aus Äthanol umkristallisiert, wobei das reine Produkt vom Smp. 203-2040 erhalten wird.
In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt :
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bis 200 , sowie h) 8, 9-Methylendioxy-l, 2, 3, l], 12, 12 a-hexahydro (4H, 6H) pyrido [2, l-c] [I, 4] benzodiazepin-12-on, Smp.
265-266 o.