AT395243B - Indolderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten - Google Patents
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Description
5
AT 395 243 B
Die Erfindung betrifft Indolderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten.
Unter den heute zurVerfiigung stehenden blutdrucksenkenden Mitteln finden sich u. a. Diuretika, Vasodilatanzien, Sympatholytika, Ca-Antagonisten sowie Converting-Enzym-Hemmer. Die genannten Mittel wirken in Abhängig-keitvom Schweregrad und je nach Spektrum der zugrunde liegenden Erkrankung individuell verschieden, z. T. treten Unverträglichkeiten undNebenwirkungenauf.DarausresultiertbisweilendieNotwendigkeiteines Therapieabbruchs durch den behandelnden Arzt, mitunter bricht aber auch der Patient die Behandlung aufgrund von subjektiv empfundenen Unverträglichkeiten ab. 10 Für eine zugleich wirksame und nebenwirkungsärmere Behandlung der pathologischen Blutdruckerhöhung, der erhöhten Herzfrequenz sowie der ischämischen Herzerkrankung besteht deshalb ein besonderer Bedarf. 15
Aus dem Stand der Technik sind einige Indolalkaloide bekannt, wie Ervatamin (J. S. Glasby, Encyclopedia of the Alkaloids Vol. 1 (1975)) und Methuenin (Bakana, P., R. Dommisse, E. Esmans, R. Fokkens, J. Tottd, N. Μ. N. Nibbering and A. J. Vlietinck, Planta Medica 50,331 (1984)). Beide Substanzen weisen eine ähnliche chemische Struktur als Acylindole auf. Diese Substanzen sind weder bekannt als Blutdrucksenker, noch als Verursacher einer Bradykardisierung. Überraschenderweise wurden neue synthetische Indolverbindungen dieser chemischen Stoffklasse der FormelIgefunden,dieeinevorwiegenda-Rezeptor-vermittelndeBlutdrucksenkungund zusätzlich eine ausgeprägte Bradykardisierung bewirken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Pyridocycloheptindol-Verbindungen der allgemeinen Formel (I) 20 25 30
worin 35
Rj bis R4, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, eine CJ-C4-Alkyl-, Halogenmethyl- mit 1 bis 3 Halogenatomen, Cj^-Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, C1-C4-Alkylamino-, C j -C4-Dialkylamino-, C j -C3-Alkylsulfonamido-, Arylsulfonamido-, C j -C3-Acy lamido-, Cj-C3-Acyl-, Cj^-Acyloxy-, Cyano-, Carboxy-, Carb-Cj^-alkoxy-, Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppen bedeuten, R5 und Rg zusammen für eine Oxogruppe stehen oder einer der Reste R5 undRg ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere für eine Hydroxy- oder C j -C4-Alkoxygruppe steht, 40 R7 und Rg, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine Ci-C4-Alkyl-, Benzyl- oderC J-C3-Acylgruppe bedeuten und die gestrichelte Linie zwischen den C- Atomen in Position 4 und 4a oder 4a und 5 oder 4a und 12a eine Einfach- oder Doppelbindung bedeuten kann oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze. 45
Unter den oben erwähnten Alkylgruppen (einschließlich substituierte Alkylgruppen, wie Alkoxy, Alkylamino etc.) ist die Methylgruppe bevorzugt. Eine bevorzugte Acylgruppe ist die Acetylgruppe. Aryl bedeutet vorzugsweise eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Cj^-Alkyl-, C1-C4- Alkoxy-, Nitro-, Amino- oder Hydroxygruppen oder Halogenatome substituiert sein kann.
Der Ausdruck „Halogenatom“ umfaßt Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome, insbesondere Fluor-, Chlor- und Bromatome. 50
Wenn die gestrichtelte Linie zwischen den C-Atomen in Stellung 4 und 4a oder 4a und 5 oder 4a und 12a keine Doppelbindung bedeutet, d. h. wenn zwischen diesen Positionen lediglich eine Einfachbindung vorliegt, dann stehen die Wasserstoffatome in den Positionen 4a und 12a besonders bevorzugt zueinander in cis-Stellung.
Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind diejenigen der Formel (I), in der Rj bis R4, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, eine C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, Hydroxy- oder Methylendioxygruppe bedeuten oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze.
Eine weiterhin bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind diejenigen der Formel (I), in der Rj bis R4, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder eine C1-C4- -2- 55
AT 395 243 B
Alkylgruppe bedeuten. Vorzugsweise bedeuten dabeiR7 ein Wasserstoff atom undRg ein Wasserstoffatom oder eine C i -C4-Alkylgruppe.
Besonders bevorzugt stehen dabei R7 für ein Wasserstoffatom, R5 und Rg zusammen für eine Oxogruppe und Rg für eine Methylgruppe.
Die Erfindung umfaßt auch die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der obigen Formel (I). Bei derartigen Salzen kann es sich um Säureadditionssalze handeln, und zwar mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder organischen Säuren, wie Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Zitronensäure und dergleichen. Besonders bevorzugte Säureadditionssalze sind Hydrochloride und Hemitartrate sowie Tartrate.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen saure Gruppen enthalten, können auch die entsprechenden Salze mit Basen hergestellt werden. Derartige Basen sind z. B. Alkali- und Erdalkalimetallhydroxide, Ammoniak oder organische Amine, wie Mono-, Di- oder Trialkylamine, die entsprechenden Hydroxyalkylamine und dergleichen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt ausgehend von entsprechenden 2-Acetylindol-verbindungen und umfaßt folgende Stufen (in den nachfolgenden allgemeinen Formeln (I) bis (V) besitzen die Reste Rj bis Rg die oben angegebenen Bedeutungen):
StUfeA
Die Verbindung der allgemeinen Formel (Π) 1
R
bringt man mit Ν,Ν-Dimethylmethylenammoniumhalogenid, welches jeweils frisch nach einem literaturbekannten Verfahren hergestellt wird, zur Reaktion. Man erhält dabei eine Verbindung der allgemeinen Formel (ΙΠ):
m
Die Reaktion führt man in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dioxan, Tetrahydrofuran oder dergleichen und bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, z. B. 20 bis 80 °C unter Inertgasabdeckung durch.
StufeH
Die so erhaltene Verbindung der Formel (ΙΠ) setzt man mit ein«- Verbindung der allgemeinen Formel (IV): 0 0 -3- 5
AT 395 243 B zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
10
Die Reaktion erfolgt in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie Acetonitril oder einem Ether, z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylenglykoldimethylether und/oder halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Dichlormethan 15 oder Chloroform und/oder dergleichen, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels.
Stofe C;
Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (V) setzt man dann in Gegenwart einer Base zu einer 20 Verbindung der allgemeinen Formel (I) um. Geeignete Basen sind beispielsweise Kalium-tert-butylat, Natrium-tert-butylat, Natrium-tert.-amylat und dergleichen. Als Lösungsmittel verwendet man zweckmäßigerweise einen Ether, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethylenglykoldimethylether und dergleichen. Die Reaktion erfolgt zweckmäßigerweise bei Umgebungstemperatur.
In der so erhaltenen Verbindung derFormel (I) stehen R5 und Rg zusammen für eine Oxogruppe und die gestrichelte 25 Linie für eine Doppelbindung zwischen den C-Atomen in der Stellung 4 und 4a oder 4a und 5 oder 4a und 12a. Die
Position der Doppelbindung kann durch Wahl des geeigneten Lösungsmittels gesteuert werden. Wünscht man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der die gestrichelte Linie keine Doppelbindung bedeutet, so führt man eine Hydrierung in Gegenwart eines üblichen Hydrierkatalysators durch. Bei der Hydrierung wird die Doppelbindung hydriert, unabhängig davon, wo sie sich von den drei angegebenen möglichen Positionen 30 befindet. Geeignete Hydrierkatalysatoren sind Pd/Kohle, Rh/Kohle, Pt/Kohle oder Pt02- Die Hydrierung kann bei niedriger und bei erhöhter Temperatur unter Atmosphärendruck oder bei erhöhtem Druck in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol, wie Methanol oder Ethanol oder einem Ether wie Tetrahydrofuran erfolgen. Wünscht man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der einer der Reste R5 oder Rg eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe bedeutet, so reduziert man die oben erhaltene Verbindung der Formel (I), in der R5 und Rg für eine 35 Oxogruppe stehen, zu der entsprechenden Hydroxyverbindung und alkyliert diese gewünschtenfalls. Diese Reaktionen erfolgen in üblicher Weise, z. B. durch längeres Hydrieren mit Edelmetallkatalysatoren wie oben angegeben oder durch Reduktion mit Hilfe von komplexen Metallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid und Alkylierung, z. B. mit Methanol in Gegenwart einer starken Base.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen bei Mensch und 40 Tier brauchbar, insbesondere zu einer vorteilhaften und bedeutenden Verwendung zur Blutdrucksenkung, Bradykardisierung und Therapie von ischämischen Herzerkrankungen.
Die Erfindung betrifft deshalb auch pharmazeutische Mittel, die wenigstens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen,gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch verträglichenTiägem und/oder Hilfsstoffen,enthalten.
Die Verbindungen können für die Verabreichung in jeder geeigneten Weise zu den erfindungsgemäßen Mitteln 45 formuliert werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die Injektion formuliert werden und in einer
Einheitsdosisform in Ampullen oder in Mehrfachdosenbehältnissen, erforderlichenfalls mit einem geeigneten Konservierungsmittel, dargeboten werden. Die pharmazeutischen Mittel können auch als Suspension, Lösung oder Emulsion in öligen oder wäßrigen Trägem vorliegen undFormulierungshilfsmittel,wieSuspendier-,Stabilisierungs-und/oder Dispergiermittel enthalten. 50 Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch oral verabreicht werden, z. B. als Tablette, Kapsel, Dragee, und dergleichen. Gegebenenfalls gibt man für die Formulierungen in fester Form geeignete Hilfsstoffe, wie Stärke, Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, Gummi arabikum, Talkum und dergleichen zu.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Suppositorien formuliert werden, die z. B. herkömmliche Suppositorienbasen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten. 55 Die Zusammensetzungen können 0,1 % und mehr, z. B. 0,1 bis 99 % Wirkstoff in Abhängigkeit von der
Verabreichungsmethode enthalten. Umfassen die Zusammensetzungen Einheitsdosierungen, so enthält jede Einheit vorzugsweise 0,5 bis 100 mg Wirkstoff. -4-
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Die Dosis zur Behandlung von Patienten richtet sich nach den Einzelumständen, sie liegt vorzugsweise im Bereich von 0,5 mg bis 250 mg pro Tag je nach Einzelumstände und Schweregrad der Erkrankung. Die Anwendung kann peroral und parenteral erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Mittel können auch in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln, z. B. anderen Heiz-Kreislauf-Mitteln oder Diuretikal, verabreicht werden.
Die Erfindung betrifft auch Verbindungen der allgemeinen Formel (V):
wobei diejenige Verbindung der Formel V bevorzugt ist, wo Rj, R2, R3, R4 und R7 ein Wasserstoff und Rg eine Methylgruppe bedeuten: Formel VI (SI-WG 331).
Diese Verbindungen haben eine ähnlich genannte pharmakologische Wirkung wie die der genannten Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Herstellung der Verbindung: 13,4,4a,5,7,12,12a-Octahydro-2-methyl-2H-pyrido[3',4':4,5]cyclohept[l^-b]-indol-6-on
Stufe A: 2-Acetyl-3-(N,N-dimethylaminomethyl(indol) (SI-WG 343)
Man suspendiert 187 g (2 Mol) N J^-Dimethylmethylenammoniumchlorid unter Inertgas (Stickstoff oder Argon) in 281 wasserfreiem Acetonitril. Die gerührte Suspension wird mit 159 g (1 Mol) pulversiertem und trockenem 2-Acetylindol versetzt, zum Sieden erhitzt und unter ständigem Rühren innerhalb von 7 Std. gleichmäßig auf 25 °C abgekühlt Bei20-25 °C wird überNachtnachgerührt. Das Acetonitril wird unter Vakuum weitgehend herausdestilliert und der verbleibende Rückstand in 201 Wasser aufgenommen und mit konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung auf pH 9 - 10 eingestellt. Diese Lösung wird 3 x mit je 51 Dichlormethan ausgerührt Die vereinigten organischen Phasen werden vereinigt und mit 51 Wasser gewaschen. Die organische Phase wird durch Zusatz von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und mit 5 1 terL Butyl-methylether versetzt Dichlormethan wird weitgehend abdestilliert, wobei bereits die Kristallisation des Produkts einsetzt. Diese wird durch Stehenlassen über Nacht bei + 4°C vervollständigt Das Produkt wird abgenutscht, mit n-Hexan gewaschen und unter Vakuum getrocknet Ausbeute: 141,7 g (65,6 %)
Auf gleiche Weise und unter Einsatz entsprechend substituierter 2-Acetylindole der allgemeinen Formel (Π) wurden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel (Dia) erhalten:
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Die Veibindungen der allgemeinen Formel (lila) sind in Tabelle 1 zusammengestellt (Blatt 1). Die Fortsetzungsblätter 2 - 4 der Tabelle 1 zeigen die Kenndaten von auf analoge Weise erhaltenen Verbindungen der im allgemeinen Teil genannten Formel (D3) mit den in der Reihenfolge Rj - R4 und R7 angegebenen Substituenten.
Stufe B: 2-Acetyl-3-(N-methyl-4'-piperidon-3'-ylmethyl-)indol (SI-WG 331)_
Man löst 140,4 g (0,65 Mol) der nach Stufe A erhaltenen Verbindung in 4,81 trockenem Acetonitril, rührt 293,8 g (2,6 Mol) N-Methyl-4-piperidon ein und kocht 24 Std. unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum so weit eingeengt, daß der Rückstand noch homogen flüssig bleibt. Das Produkt wird durch Einrühren von Dichlormethan ausgefällt, abgenutscht und mit n-Hexan gewaschen. Die Mutterlauge wird zur Trockne gezogen, durch Aufkochen mit der eben nötigen Menge Dichlormethan in Lösung gebracht und das Produkt durch Abkühlen ausgefällt, abgenutscht und mit n-Hexan gewaschen. Die ausgefällten Produktfraktionen werden mit tert. Butyl-methylether so gründlich ausgerührt, daß im ^H-NMR-Spektrum des Produkts kein N-Methyl-4-piperidon mehr sichtbar ist Das Produkt ist dann so rein, daß es nach gründlicher Trocknung für die Cyclisierung in Stufe C verwendet werden kann.
Ausbeute: 1173 g (63,5 %).
Auf gleiche Weise und unter Einsatz entsprechend substituierter Vorstufen der allgemeinen Formeln (ΙΠ) und (TV) wurden folgende Verbindung«! der allgemeinen Formel (Va) «halten.
Die V«bindungen der allgemeinen Formel (Va) sind in Tabelle 2 (Blatt 1 und 2) zusammengestellt. Die Fortsetzungsblätter 3 - 6 der Tabelle 2 zeigen Verbindungen der im allgemeinen Teil genannten Formel (V), wobei die jeweilige Herstellungsweise jen«dieserStufeB entsprichtunddieSubstituentenRj -R^RyundRg indergenannten Reihenfolge angeführt sind.
Stufe C: Herstellung d« V«bindung d« Formel 13,4,5,7,12-Hexahydro-2-methyl-2H-pyrido[3',4':43]cyclohept[13-b]indol-6-on_
Man löst 113,6 g (0,4 Mol) d« nach Stufe C erhaltenen Verbindung in 5,31 absolutem Tetrahydrofuran unter -6-
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Inertgasabdeckung (Stickstoff oder Argon) bis ca. 40 °C, kühlt auf 25 °C ab und rührt 134,6 g (1,2 Mol) Kaliumtert.· butylat ein. Man rührt 30 Min. bei 20 - 25 °C und fügt dann 121 gesättigte Kochsalzlösung hinzu. Das entstandene Gemisch wird dreimal mit je 6,61 Dichlormethan am Ultra-Turrax extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanphasen werden mit möglichst wenig gesättigter Kochsalzlösung neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer unter Vakuum zur Trockene gezogen. Das Rohprodukt wird unverzüglich zur Hydrierung (Stufe D) verwendet Kleinere Anteile von Doppelbindungsisomeren im Rohprodukt beeinflussen das Ergebnis der Hydrierung nicht negativ.
Ausbeute: 72,4 g (68 %).
Auf gleiche Weise und unter Einsatz entsprechend substituierter Verbindungen der allgeneinen Formel (V) aus Stufe B wurden folgende ungesättigte Verbindungen de allgeneinen Formel (Ia) erhalten.
Die helgestellten Verbindungen und deren Stoffdaten sind in Tabelle 3 zusammengestellt (Blatt 1 - 3). Die Fortsetzungsblätter 4 - 9 der Tabelle 3 zeigen die Kenndaten von auf gleiche Weise gemäß Stufe C hergestellten, ungesättigten Verbindungen der allgemeinen Formel I mit den in der Reihenfolge Rj - R4, R7 und Rg angegebenen Substituenten.
Stufe D:
Herstellung der Titelverbindung (SI-WG 350) l,3,4,4a,5,7,12,12a-Ociahydro-2-methyl-2H-pyrido[3',4':4,5]cycldiept[l^-b]indol-6-on_
3
Man beschickt ein mit einem Begasungsrührer versehenes Hydriergefäß unter Argon mit 72 g Palladium auf Aktivkohle (5 % Pd, trocken) und fügt eine Lösung von 72 g (0,27 Mol) der aus Stufe C erhaltenen Substanz in 3,51 reinem Tetrahydrofuran hinzu. Man hydriert unter Normaldruck bei 20-25 °C bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme (60-70Std.). Man filtriert den Katalysator ab und zieht das Filtrat am Rotationsverdampfer unter Vakuum zur Trockne. Nach wiederholter Kristallisation aus Methanol erhält man die reine Titelverbindung.
Ausbeute: 68 9 (94 %)
Auf gleiche Weise und unter Einsatz entsprechend substituierter ungesättigter Verbindungen aus Stufe C wurden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) erhalten:
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Die hergestellten Verbindungen und deren Stoffdaten sind in Tabelle 4 zusammengestellt (Blatt 1 und 2). Die Fortsetzungsblätter 3 -10 der Tabelle 4 zeigen die Kenndaten von auf gleiche Weise gemäß Stufe D hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I mit den in der Reihenfolge Rj - R4, R7 und Rg angeführten Substituenten.
Beispiel 2: al Überführung der nach Stufe D erhaltenen Verbindung SI-WG 350 in das Hydrochlorid 14 ^ g der freien Phase werden in 90 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 5,22 ml 32 %iger wässeriger Salzsäure wird das Produkt durch Zugäbe von Diethylether nach und nach quantitativ kristallin ausgeschieden.
Das Hydrochlorid wird abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und bei 40 °C unter Vakuum getrocknet Der Schmelzpunkt der reinen Verbindung ist 299 - 300 °C. bl Überführung der im Beispiel 1 nach Stufe D erhaltenen Verbindungen SI-WG 350 in das Hemitartrat
In eine Lösung von 300 mg (2 mMol) L(+)Weinsäure in 50 ml entmineralisiertem Wasser werden 1.073 mg (4 mMol) SI-WG 350 eingerührt und durch Erwärmen auf 35 °C klar gelösL Diese Lösung wird filtriert und lyophilisiert Es entsteht ein rein weißes, amorphes Salz.
Beispiel 3:
Herstellung der Verbindung: l,3,4,4a,5,6,7,12,12a-Nonahydro-6-methoxy-2-methyl-2H-pyrido[3',4':4,5]cyclohept[l,2-b]indol
268 mg (1 mMol) der nach Stufe D erhaltenen Verbindung SI-WG 350 werden in 200 ml Methanol gelöst und mit 80 mg (ca. 2 mMol) Natriumborhydrid 2 Std. mit dem Magnetrührer bei Raumtemperatur gerührt Der Ansatz wird am Rotationsverdampfer auf ca. 20 ml eingeengt, mit 200 ml Wasser versetzt und mit Chloroform »schöpfend extrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zur Trockne gezogen. Das Produkt wird chromatographisch an Kieselgel 60 mit Chloro-form/Methanol/Wasser 59:33:8 (ν,ν,ν) gereinigt
Ausbeute: 180 mg amorphe Substanz(Epimerengemisch bezüglich der Methoxygruppe im Verhältnis 4:1) MS (m/e, rel. Int. in %): 284 (M+, 52 %), 269 (100 %), 252 (32 %), 130 (25 %), 109 (25 %), 96 (68 %) IR (KBr, cm'1): 2920,2843,2782,1452,1337,1988,738 ^H-NMR (CDCI3), 5ppm bez. auf TMS =0, die erkennbaren Signale desEpimeren mitgeringerem Anteil sind mit einem * versehen): 1.47 - 3.17 (m, 12H), 2.25 u. 2.31* (s, 3H), 3,23* u. 3.42 (s, 3H), 4.34* u. 4.51 (dd, 1H), 7.00 - 7.57 (m, 4H), 8.21 u. 8.42* (br. s, 1H) l^C-NMR (CDCI3, δ ppm bez. auf TMS = 0, Signale des Epimeren mit dem Hauptanteil): 25.26 (t), 29.50 (t), 33.36 (d), 35.24 (t), 38.17 (d), 46.78 (q) 55.47 (t), 56.92 (q), 62.03 (t), 75.23 (d), 110.72 (d), 112.82 (s), 118.45 (d), 119.19 (d), 121.56 (d), 128.69 (s), 134.53 (s), 135.62 (s).
Beispiel 4:
Herstellung der Verbindungen: 13,4,7,12,12a-Hexahydro-2-methyl-2H-pyrido[3',4',4,5]cyclohept[l^-b]indol-6-on -8-
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l,3,5,7,12,12a-Hexahydro-2-methyl-2H-pyrido[3',4':4,5]cyclohept[l,2-b]indol-6-on
(SI-WG-360) 13,4,5,7,12-Hexahydro-2-methyl-2H-pyrido[3',4':4^]cyclohepttl^-b]indol-6-on
(SI-WG 334a)
Verwendet man in der Stufe C aus dem Beispiel 1 als Lösungsmittel statt Tetrahydrofuran dieselbe Menge l,4-Dioxan/N,N-Dimethylformamid im Verhältnis 2:1 unter sonst gleichen Bedingungen, so entsteht überwiegend die Verbindung SI-WG 360 neben den Isomeren SI-WG 334a und SI-WG 359. Alle drei Isomere können durch Chromatographie an Kieselgel 60 getrennt werden. Bei Gradientenelution mit Dichlormethan/Methanol 93:7 bis 70:30erhält man die Verbindungen SI-WG 359, SI-WG 360 und SI-WG 334a in dieser Reihenfolge. Die Stoffdaten dieser Verbindungen sowie der analog hergestellten Verbindung SI-WG 398 0¾ = Br) sind in der Tabelle 3 zusammengestellt.
Beispiel 5
Herstellung der Verbindung: l,3,4,4a,5,7,12,12a-Octahydro-10-hydroxy-2-methyl-2H-pyrido[3',4,:4,5]cyclohept[l,2b]indol-6-on(SI-WG571)
Die Herstellung erfolgt nach einer Standard-Methode (siehe z. B. M. Gerecke, R. Borer u. A. Brossi; Helv. Chim. Acta 59 (1976), 2551 - 2557) durch Entmethylierung der entsprechenden Methoxyverbindung.
Man löst 0,4 g (1,34 mMol) der nach Beispiel 1, Stufe D erhaltenen Verbindung SI-WG 449 in 26,8 ml trockenem Dichlormethan. Unter Argonatmosphäre wird bei 0 °C unter Magnetrühren tropfenweise 2,68 ml Bortribromid zugegeben. Nach 5 Min. wird auf Raumtemperatur erwärmt und 2,5 Std. weitergerührt Unter Kühlung im Eisbad wird eine Mischung aus 26,8 ml Dichlormethan und 26,8 ml Methanol zugetropft Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer zur Trockne gezogen, der Rückstand in Methanol aufgenommen und nochmals zur Trockne gezogen. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit NH4OH auf pH 8,5 · 9 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und danach zur Trockne gezogen.
Der Rückstand wird chromatographisch über Kieselgel mit Q^C^/Methanol 1:1 gereinigt und die gereinigte Fraktion aus Acetonitril kristallisiert.
Ausbeute: 38,1 mg, Fp.: 266-268 °C
Auf diesselbe Weise wird aus SI-WG 583 durch Entmethylierung SI-WG 625 hergestellt -9-
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Tabelle 1:
Verbindungen der allgemeinen Formel (lila) £ c? £ cs £ cs ® ε' ? C/5 s H öd * 6fS x a ad- & £? £^ °i E ,μ,Ο CO £ CO ^ W p*4 MV rf "g co 2 w ή cs o ««’iC »w· Os CS C*- vT 1 w o s cd N M «l're? £$ * o -¾ g oo r- * ^g ”· £ i“* £ *12 « 09 Ό Lj W 'w' " m m θ\ S VO *5 *=H . •^g Stf ^2 in t^· * ^ 6? c~- cn - g§ E & Ö ΙΛ öd «N «N S iie 9S n\ oo w.Ov CO » rsi cn § C/T ^ r? cn _r »2 CA *D w v_x On CS gj ec \Ti es p; o 00 ^ oo t~: · t- o *Ί B °1 cs r- g ^ cn cK « ε cs h£ ^ Γ Ό - *2 CS t- £ w u £££ VO CS *-< ££% vo cs "2 £g£ «HX vo Ό ££~. vo cn »2 co ·0 W 1 V » ·» ij CO CO «C 'w' W W Ί3 xT ca w w w »r^ W 1 ^2¾ ce Ό «O w w v CA CA X) •s^e W W Mflft 00 Μ ΙΛ i—« CS On C- <Cl h- r- >n 00 C~ VO nOl· cs t-; >n (O O CI cs σν cs cs cn cs oo i-i mV cs cn K h cn cs vd cs' oi es cn σΐ in 8ov 00 cs* vo’ . in cn cn on s tr> © VO CS 00 ir> 00 f~ σν Γ- -H oo η o 00 CS c~ cs CS Γ- CS 00 CS 1-1 00 CS 1-H CS 1-1 >n cs’ 00 o p-’ cn O oo oo Γ-Τ oo* cn ε o 8 § So e$ fl s?f 00 CS cn so On VO 1-· cn cs on m ^ cs oo m w cn CS *H CS 1-H CS ^ ^ CS H CS uT © cn cTvo cn cs’ m cs Tf vo h 00 cs* oo 5'P; öS Ον Ό S- cs -t cs cn CS cs on m o\ in On c^ i-i σν vo Ov vo cn i-i CS 1-i CS 1-i CS CS —1 CS 1-i CS 1-H o o cn cn 83 cs“ o ^ cn cs’ cs’ vo* cs cs in cs in ^ H \ö H cn oo cn Φ it rt· w co vo cn vo cn oo cs cs cn μ o cn p- ^ cn CO 1—« CO «i CO CS Η μ cn cs oo cn es oo i j w rt e- m m P- r- 8 ·§ ° OQ ’S oN o, o„ S· ί cT «i s i 3 KU 5,8 aCS !Z cn eLp «P ^.S ®:s i_Fcn w«od Ä3 irTcn Κ,νο 1 j C o cTcs m rcn O cs - r*n U cs - rcn U cs u"?5 cTS W> y cn VO - pf vo vo VO 9 § o a .s-a e £ ä o ^ 5 „ o öcf vn O Tt «- o y *>H O Ov cn O v. 5aT o ö s?V *►9 «Ft ^9 & 3 !> CO a « äpT ES pT 00 pT a pT a pT o in o »n o m m rt CS cs cn cn -10-
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AT 395 243 B
Galenische Beispiele TABLETTEN 1) SI-WG 350-HC1 10,00 kg 5 2) Avicel PH 102 40,00 kg 3) Lactose, IH2O 12,85 kg 4) Maisstärke 16,00 kg 5) Maisstärke 0,50 kg 10 6) Magnesiumstearat 0,25 kg 80,00 kg Die Verarbeitung erfolgt durch Mischen von 1), 2), 3) und 4) in einem Knet-Granulierungsmischgeiät während 20 Minuten. Anschließend werden 101 einer 5%igen wäßrigen Lösung von 5) der Mischung zugesetzt und weitere 15 30 Minuten gemischt. Das Gemisch wird gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Danach wird das erhaltene Granulat mit 6) im 0. g. Gerät 30 Minuten gemischt und die Masse anschließend als Tabletten mit beispielsweise einem Durchmesser von 6 mm und einem Gewicht von 80 mg gepreßt AMPULLEN 20 1) SI-WG 350-HC1 0,100 kg 2) Citronensäure-l-hydrat 0,470 kg 3) Trinatriumcitrat-2-hydrat 0,530 kg 4) Natriumchlorid 0,625 kg 5) Wasser für Injektionszwecke ad 1001 25
Die Komponenten 1), 2), 3) und 4) werden in 5) in einem geeigneten Behälter aufgelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in 1 ml-Portionen in Ampullen abgefüllt; sie werden dampfsterillisiert
Sowohl für Tabletten als auch für Ampullen kann man statt 1) auch eine Verbindung da- allgemeinen Formel I sowie der allgemeinen Formel V einsetzen. 30
Pharmakologische Untersuchungen:
Es wurde gefunden, daß die genannten Substanzen in unterschiedlichem Umfang Kreislauffunktionsmeßgrößen verändern. Das hierbei angewandte biologische Testverfahren ist u. a. beschrieben in: Staff of the Department of Pharmacology, University of Edinburgh, and L. J. McLeod (1970): Pharmacological Experiments on Intact 35 Preparations. Churchill Livingstone, Edingburgh London and New York, Seite 62.
Man verabreicht Ratten in Gruppen von 6 bis 8 Tieren intravenös jeweils bis 10 mg kg'1 der erfindungsgemäßen Veibindungen in Form des Hemitartrats. Als Lösungsmittel für die Verbindungen dient 0,9 %ige Kochsalzlösung. Als Kontrollsubstanz wird 0,9 %ige Kochsalzlösung injiziert Vor Versuchsbeginn und am Versuchsende werden Blutproben gewonnen und Blutgaskonzentrationen ermittelt. 40 Nach Verabreichung der Verbindungen an narkotisierten Ratten werden die Änderungen des Blutdruckes und der
Herzfrequenz über einen Zeitraum von 2 h verfolgt und das jeweilige Effektmaximum bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt
Es ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine dosisabhängige Herzfrequenz und Blutdrucksenkung an der Ratte bewirken. 45 Darüber hinaus konnte diese Wirkung für die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere für SI-WG 350 nach anderer Applikationsart und an anderen Versuchstierspezies, gefunden werden. So beträgt die untere Wirkdosis bei intraduodenaler Applikation an der Ratte und an der Katze 1 mg kg'1.
Die beanspruchten Verbindungen beeinflussen im kardiovaskulär wirksamen Dosierungsbereich weder das Spontanverhalten noch die Spontanmotilität, noch sind sie analgetisch wirksam wie entsprechende Untersuchungen 50 in üblicher Technik an Mäusen nachweisen konnten.
Auch nach Despinalisieren wurde an der Ratte sowohl die Blutdrucksenkung als auch die Herzfrequenzabnahme durch SI-WG 350 sowie durch die anderen erfindungsgemäßen Verbindungen ausgelöst.
Diese Ergebnisse wie auch Untersuchungen an isolierten spontanschlagenden rechten bzw. mit 1 Hz stimulierten linkenMeerschweinchenvorhöfen bestätigten, daß diebeanspruchten Verbindungen einen direkten Wirkmechanismus 55 amHerzenbesitzen.DasangewandteTestverfahrenistu.a.beschriebenin:StaffoftheDepartmentofPharmacology,
University of Edinburgh (1970): Pharmacological Experiments on Isolated Preparations. Churchill Livingstone, Edinburgh London and New York, Seite 112. -33-
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Es wurden Tiere mit einem Körpergewicht von ca. 500 g verwendet, die in Gruppen von je 4 Tieren eingeteilt wurden. Die zu testenden Verbindungen wurden in Tyrodelösung/Kochsalzlösung 50:50 (v,v) gelöst und die gewünschte Konzentration in der Badflüssigkeit erstellt Der Versuch wurde in bekannter Weise durchgeführt Die Ergebnisse sind in Tabelle Π zusammengestellt
In üblichen Untersuchungsmethoden an narkotisierten Rauen konnte nachgewiesen werden, daß die beanspruchten Substanzen keine Interaktion mit histamineigen oder cholinergen Mechanismen besitzen. Ebenso bewirkten sie keinra Beta-Adrenorezeptor-blockierenden Effekt, so daß Untersuchungen bezüglich einer möglichen Beeinflussung von α-Adrenorezeptoren vorgenommen wurden.
Die a-antagonistische Wirksamkeit wurde an weiblichen Beagles mit einem Körpergewicht von ca. 15 kg bestimmt Die zu testenden Verbindungen (in Form der Hemitartrate) wurden in Tyrode-Lösung aufgenommen, als Referenzsubstanz (Referenzantagonist) diente Phentolamin. Als Kontrolle wurde Tyrode-Lösung allein verwendet. Der Referenzägonist war DL-Noradrenalinhydrochlorid.
Das Präparieren der Gefäßabschnitte und die weitere Durchführung des Versuchs erfolgten in bekannter Weise. Die quantitative Auswertung und Berechnung erfolgen nach der Methode von J. M. Van Rossum (Arch. int. Pharmacodyn., 143 (3-4), 299-330 (1963)) und H. O. Schild (Pharmacol. Rev. 9,242 (1957)). Die Ergebnisse sind beispielsweise in nachfolgender Tabelle zusammengestellt:
Verbindung pA2±s SI-WG350 6,88 ±0,73 SI-WG357 6,88 ±0,27
Phentolamin 7,19 ±0,68
Erhärtet wurde der α-Adrenozeptor-spezifische Angriffspunkt der Verbindungen durch Rezeptorbindungs-/· Verdrängungsstudien, in denen für die Verbindung SI-WG350eine 50 %ige Verdrängung (IC5o-Wert)des markierten Liganden %-Prazoin bei einer Konzentration von 33 x 1(H* M angetroffen wurde (Phentolamin = 1,8 x 10"^ M). Es wurde keine Interferenz an a,2*Rezeptoren in Kompetition mit %-Prazosin gefunden. Gleichartige Testverfahren mit den entsprechenden Liganden wiesen eine fehlende Kompetition um ß-Rezeptoren und Kalzium- bzw. Natriumspezifische Bindungsstellen nach.
Tabelle I
Vetbindung Dosis Änderung Herz- Blutdruckänderung frequenz (Mitteldruck) (%) (%) SI-WG 350 1 mg/kg i.v. - 143 - 15,8 2 mg/kg i.v. - 21,9 - 163 5 mg/kg i.v. - 28,4 - 313 2 mg/kg i.d. - 73 - 193 5 mg/kg i.d. - 23,0 - 25,7 SI-WG 357 5 mg/kg i.v. - 6,1 - 11,6 10 mg/kg i.v. - 5,5 - 22,9 SI-WG 334a 2 mg/kg i.v. - 213 - 173 5 mg/kg i.v. - 19,6 - 25,9 10 mg/kg i.v. - 20,8 - 30,1 SI-WG 360 2 mg/kg i.v. - 10,7 - 103 5 mg/kg i.v. - 143 - 23,0 10 mg/kg i.v. - 223 - 343 SI-WG 331 5 mg/kg i.v. _ _ 20 mg/kg i.v. - 9,7 - 18,4 50 mg/kg i.v. - 193 - 29,1 -34- AT 395 243 B Tabelle I (Fortsetzung)
Verbindung Dosis Änderung Herzfrequenz (%) Blutdruckänderung (Mitteldruck) (%) SI-WG 379 5 mg/kg i.v. - 17,4 - 193 10 mg/kg i.v. - 23,9 - 22,0 SI-WG 399 2 mg/kg i.v. - - 5 mg/kg i.v. - 6,6 - 10 mg/kg i.v. - 12,1 - SI-WG 419 2 mg/kg i.v. - 7,5 - 10,6 5 mg/kg i.v. - 12,1 - 21,4 10 mg/kg i.v. - 22,8 - 26,7 SI-WG 449 2 mg/kg i.v. . - 16,0 5 mg/kg i.v. - 12,0 - 10,0 10 mg/kg i.v. - 17,0 - 22,0 SI-WG 454 1 mg/kg i.v. - 7,6 - 4,8 2 mg/kg i.v. - 9,0 - 6,8 5 mg/kg i.v. - 203 - 7,4 SI-WG 578 1 mg/kg i.v. _ . 2 mg/kg i.v. - 63 - 5 mg/kg i.v. - 103 + 2,0 SI-WG 562 2 mg/kg i.v. . - 3,4 5 mg/kg i.v. - - 9,4 10 mg/kg i.v. - 6,0 - 12,4 SI-WG 583 2 mg/kg i.v. - 3,4 + 2,3 5 mg/kg i.v. - 10,0 - 11,7 10 mg/kg i.v. - 113 - 12,0 SI-WG 587 2 mg/kg i.v. - - 5 mg/kg i.v. - + 123 10 mg/kg i.v. - 4,8 + 11,6 SI-WG 571 2 mg/kg i.v. - 1,4 - 5 mg/kg i.v. - - 10 mg/kg i.v. - 11,6 - 14,1 SI-WG 625 1 mg/kg i.v. - . 2 mg/kg i.v. - - 5 mg/kg i.v. - 8,4 9,4 SI-WG 604 5 mg/kg i.v. - . 10 mg/kg i.v. - - 10,7 20 mg/kg i.v. - - 15,6 SI-WG 600 2 mg/kg i.v. . + 9,5 5 mg/kg i.v. - 8,9 - 6,0 10 mg/kg i.v. - 9,4 - 4,8 SI-WG 422 5 mg/kg i.v. _ 10 mg/kg i.v. - 12,8 - 20 mg/kg i.v. - 153 21,8 -35- AT 395 243 B Tabelle I (Fortsetzung')
Verbindung Dosis Änderung Herz- Blutdruckänderung frequenz (Mitteldruck) _(%)_(%) SI-WG533 5 mg/kg i.v. - 9,7 - 20,1 10 mg/kg i.v. - 17,9 - 22,7 20 mg/kg i.v. - 19,8 - 37,4 SI-WG643 1 mg/kg i.v. • 23 - 18,7 5 - 5,8 - 31,8 10 - 103 - 44,1 SI-WG655 2 - 3,1 - 24,3 4 - 9,8 - 33,7 6 - 123 - 42,1 SI-WG667 5 - 24 - 21,6 10 - 93 - 33,6 20 - 20,4 - 51,1 Tabellen Maximale Effekte in % vom Ausgangswert Verbindung Dosis linker Vorhof rechter Vorhof inotrop chronotrop SI-WG 350 2,0 Mg/ml + 16 - 25 10,0 Mg/ml + 17 - 31 20,0 Mg/ml + 23 - 47 SI-WG 331 2,0 Mg/ml + 8 - 7 10,0 Mg/ml + 14 - 12 20,0 Mg/ml + 31 - 23 SI-WG 334a 2,0 Mg/ml + 26 - 14 10,0 Mg/ml + 25 - 29 20,0 Mg/ml + 33 - 43 SI-WG 357 2,0 Mg/ml + 17 - 9 10,0 Mg/ml + 32 - 19 20,0 Mg/ml + 24 - 19 SI-WG 360 2,0 Mg/ml + 17 - 10 10,0 Mg/ml + 39 - 29 20,0 Mg/ml + 50 - 41 SI-WG 379 04 Mg/ml + 8 - 14 2,0 Mg/ml + 24 - 35 4,0 mg/ml + 24 - 46 10,0 Mg/ml + 23 - 81 SI-WG 399 04 Mg/ml ± 5 - 22 2,0 pg/ml + 25 - 43 4,0 Mg/ml + 13 - 66 10,0 Mg/ml ± 5 - 83 -36- AT 395 243 B Tabelle Π (Fortsetzung)
Maximale Effekte in % vom Ausgangswert
Verbindung Dosis linker Vorhof inotrop rechter Vorhof chronotrop SI-WG419 0,5 Mg/ml + 6 - 18 2,0 Mg/ml + 6 - 30 4,0 pg/ml - 7 - 42 10,0 Mg/ml - 27 - 80 SI-WG449 2,0 pg/ml + 16 - 19 10,0 Mg/ml + 23 - 40 20,0 Mg/ml + 20 - 57 *** = Einstellen der Kontraktionen vor Ablauf der Versuchsdauer
Tabelle II (Fortsetzung) Maximale Effekte in % vom Ausgangswert Verbindung Konzentration linker Vorhof rechter Vorhof Mg/ml inotrop chronotrop SI-WG454 2,0 - 7,9 - 26,4 10,0 - 11,4 - 65,1* 20,0 - 333 - 72,7* SI-WG 578 2,0 - 3,6 - 19,4 4,0 - 12,1 - 28,1 10,0 - 10,9 - 52,9* SI-WG 562 2,0 - 4,1 - 11,3 4,0 - 6,0 - 15,7 10,0 - 7,4 - 31,8 SI-WG 583 2,0 • - 16,1 4,0 - 5,1 - 23,7 10,0 - 14,9 - 30,3 SI-WG 587 4,0 + 14,9 - 10,4 10,0 + 29,4 - 13,9 20,0 + 31,8 - 19,8 SI-WG 571 2,0 - 3,1 4,0 - 3,9 - 8,4 10,0 - 11,4 - 9,1 SI-WG 625 2,0 - 13,8 4,0 - 4,7 - 17,4 10,0 - 8,9 - 26,3 -37-
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Tabelle Π (Fortsetzung! Maximale Effekte in % vom Ausgangswert
Verbindung Konzentration pg/ml linker Vor hof inotrop rechter Vorhof chronotrop SI-WG600 2,0 12,4 - 25,2 4,0 23,0 - 32,7 10,0 30,0 - 49,1 SI-WG604 10,0 9,8 - 10,2 20,0 8,2 - 15,6 60,0 13,8 - 24,7 SI-WG422 0,5 - 4,2 - 6,7 2,0 - 12,2 - 193 4,0 - 14,9 - 36,1 SI-WG 591 2,0 11,8 - 20,0 4,0 12,0 - 31,9 10,0 27,4 - 43,9 SI-WG533 2,0 11,1 - 15,9 4,0 18,1 - 26,0 10,0 17,0 - 34,1 SI-WG 643 4,0 - 3,0 - 193 10,0 - 5,0 - 303 20,0 - 9,0 - 413 SI-WG 655 0,5 + 11,0 - 21,4 2,0 + 26,0 - 373 4,0 + 36,0 - 45,6 SI-WG 667 0,5 + 1,0 - 12,8 2,0 + 1,0 - 24,0 4,0 - 2,0 - 383 10,0 - 2,0 - 543
Verträglichkeit
Die Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen ist sehr gut. Die gemessene akute Toxizität bei der peroralen Verabreichungbei der Maus liegt zwischen 150 und225mg/kg. Beieiner intravenösen Verabreichung liegt die DL50 bei der Maus zwischen 24,0 und 34,0 mg/kg.
Die ermittelten Dl^g-Werte und die therapeutische Humandosis berücksichtigend, so ergibt sich eine sehr gute therapeutische Breite. -38-
Claims (9)
- AT 395 243 B PATENTANSPRÜCHE 1. Indolderivale der allgemeinen Formel (I)0) worin Rj bis R4, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffetom oder ein Halogenatom, eine C1-C4-Alkyl-, Halogenmethyl' mit 1 bis 3 Halogenatomen, Cj-C^Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, C1-C4-Alkylamino-,C^-C4-Dialkylamino-,Cj-C3-Alkylsulfonamido-,Arylsulfonamido-,Cj-C3-Acylamido-, Cj^-Acyl-, Cj-Cj-Acyloxy-, Cyano-, Carboxy-, Carb-Cj^-alkoxy-, Methylendioxygruppe oder Ethylendioxygruppe bedeuten, R5 und Rg zusammen für eine Oxogruppe stehen oder einer der Reste R5 und Rg ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere für eine Hydroxy- oder C ^4-Alkoxygruppe steht, R7 und Rg, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine C ^4-Alkyl-, Benzyl- oder C1-C3-Acylgruppe bedeuten, und die gestrichelte Linie zwischen den C-Atomen in Position 4 und 4a oder 4a und 5 oder 4a und 12a eine Einfach- oder Doppelbindung bedeuten kann oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
- 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel (I), worin Rj bis R4 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, eine Ci*C4-Alkyl-, Cj^-Alkoxy-, Hydroxy- oder Methylendioxygruppe bedeuten oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
- 3. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel (I), worin Rj bis R4 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder eine C1 -C4-Alkylgruppe bedeuten, R7 ein Wasserstoffatom bedeutet und Rg ein Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkylgruppe bedeutet, oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
- 4. Verbindung der Formel
- 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch -39- AT 395 243 B gekennzeichnet, daß man A) eine Verbindung der allgemeinen Formel (Π)(Π) mit Ν,Ν-Dimethylmethylenammoniumhalogenid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) umsetzt,(Π9 B) eine Verbindung der allgemeinen Formel (ΙΠ) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (TV)(IV) worin Rg die in Ansprach 1 angegebene Bedeutung besitzt zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)(V) umsetzt, C) eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) durch Behandeln mit einer Base in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) überführt, in der R5 und Rg für eine Oxogruppe stehen und die gestrichelte Linie für eine Doppelbindung steht, -40- AT 395 243 B D) diese Verbindung dar allgemeinen Formel (1) gewünschtenfalls in Gegenwart eines Katalysators in einem inerten LösungsmittelzucinerVerbindungderallgemeinenFormel(I)hydriert,inderdiePositionen4und5Methylengruppen darstellen und die Wasserstoffatome in Position 4a und 12a cis zueinander orientiert sind, und/oder zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) reduziert, in da- einer der Reste R5 oder Rg eine Hydroxygruppe bedeutet und/oder diese Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) alkyliert, in der ein» der Reste R5 und Rg für eine C \ -C^Alkoxy gruppe stehen; E) gewünschtenfalls eine der so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Behandeln mit einer Säure oder einer Base in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.
- 6. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träg» und/oder Hilfsstoffen.
- 7. Verwendung wenigstens ein» der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis einem Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung von Herz-Kreislauf»krankungen.
- 8. Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (V)worin Rj bis R4, R7 und Rg die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
- 9. Zwischenverbindung d» Formel (VI)-41-
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