CN1024551C - 吲哚衍生物的制备方法 - Google Patents
吲哚衍生物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1024551C CN1024551C CN89102030A CN89102030A CN1024551C CN 1024551 C CN1024551 C CN 1024551C CN 89102030 A CN89102030 A CN 89102030A CN 89102030 A CN89102030 A CN 89102030A CN 1024551 C CN1024551 C CN 1024551C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- logical formula
- lead
- logical
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 4
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 title description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 78
- -1 benzazolyl compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims 2
- ODFJOVXVLFUVNQ-UHFFFAOYSA-N acetarsol Chemical compound CC(=O)NC1=CC([As](O)(O)=O)=CC=C1O ODFJOVXVLFUVNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 3
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-one Chemical compound CN1CCC(=O)CC1 HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 125000006697 (C1-C3) aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RFXALDAANPMFLS-UHFFFAOYSA-N 16-epi-methuenine Natural products CC=C/1CN(C)CC2CCc3c([nH]c4ccccc34)C(=O)C12 RFXALDAANPMFLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- FQTFHMSZCSUVEU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-1-hydroxyethyl)benzene-1,2-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 FQTFHMSZCSUVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- METLQVFFFUYXNT-QTPGKHNVSA-N Ervatamine Chemical compound O=C1C[C@H]2[C@H](CC)CN(C)C[C@@]2(C(=O)OC)CC2=C1NC1=CC=CC=C21 METLQVFFFUYXNT-QTPGKHNVSA-N 0.000 description 1
- METLQVFFFUYXNT-UHFFFAOYSA-N Ervatamine Natural products O=C1CC2C(CC)CN(C)CC2(C(=O)OC)CC2=C1NC1=CC=CC=C21 METLQVFFFUYXNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GCVROCDNUNQXAD-DFZYWPJISA-N Methuenine Chemical compound O=C1C[C@H]2C(=C/C)\CN(C)C[C@H]2CC2=C1NC1=CC=CC=C21 GCVROCDNUNQXAD-DFZYWPJISA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 240000006474 Theobroma bicolor Species 0.000 description 1
- DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N [Na].[Cl] Chemical compound [Na].[Cl] DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- WYTGDNHDOZPMIW-RCBQFDQVSA-N alstonine Chemical compound C1=CC2=C3C=CC=CC3=NC2=C2N1C[C@H]1[C@H](C)OC=C(C(=O)OC)[C@H]1C2 WYTGDNHDOZPMIW-RCBQFDQVSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002181 anti-sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229910001038 basic metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003818 basic metals Chemical class 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002650 habitual effect Effects 0.000 description 1
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 229930005303 indole alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- GCVROCDNUNQXAD-HIFRSBDPSA-N methuenine Natural products CC=C1CN(C)C[C@H]2Cc3c([nH]c4ccccc34)C(=O)C[C@@H]12 GCVROCDNUNQXAD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及吲哚衍生物，及制备该化合物的方法含有这些化合物的药物组合物。
Description
本发明涉及吲哚衍生物，及制备该化合物的方法和含有这些化合物的药物组合物。
目前适用的降血压剂首先包括利尿剂，血管扩张剂，抗交感神经药剂，钙对抗剂，以及转化酶抑制剂，按照潜在的疾病的严重程度和菌谱，这些药剂通过不同的机理在起着作用，在某些病例中可能会产生不相容性，也可能会导致出现不希望的副作用。其结果是不仅有必要使医生停止其治疗过程，而且由于意识到能引起的某些副作用，患者也要停止接受这种治疗。
因此，对副作用发生率低的高血压需要一种有效治疗方法，这些副作用是病理性血压增高，心率
加速和局部缺血性心脏病。
吲哚生物碱厄磺胺（ervatamine）（G.S.Glasby，Encyclopcdia of the Alkaloids，Vol.l.（1975）和methuenine（P.Bakana，R.Dommisse，E.Esmans，R.Fokkens，J.Totte N.M.N.Nibbering和A.J.Vlietinck，Planta Medica，51，331/1984），这两种物质的化学结构与现有技术已知的酰基吲哚类似，但是，并不知道它们可以作为降血压剂或心搏徐缓诱发剂。
令人惊奇地发现。新合成的通式（Ⅰ）吲哚化合物通过优势-受体-途径，在具备降血压作用的同时，也可使心搏徐缓。
因此，本发明提供具有通式（Ⅰ）的吲哚衍生物。
其中，R1到R4可以是相同的或不同的氢或卤素原子，C1-C4-烷基，带有1-3个卤素原子的卤甲基，C1-C4-烷氧基，羟基，氨基，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基，C1-C3烷基亚磺酰氨基，芳基亚磺酰氨基，C1-C3酰氨基，C1-C3酰基，C1-C3-酰氧基，氰基，羧基，C1-C4-烷氧羰基，亚甲二氧基或亚乙二氧基;R5和R6同是一个桥氧基，或R5或R6之一代表一个氢原子，另一个为羟基或C1-C4-烷氧基;R7和R8可以是相同或不同的氢，C1-C4-烷基，苄基或C1-C3酰基团，在4和4a及5，或4a和12a位的碳原子之间的虚线可以是单或双键;或一种药理上允许的由上述化合物形成的盐类。
优选的上述烷基（包括取代烷基如烷氧基，烷氨基等）为甲基。优选的酰基为乙酰基。优选的芳基为苯基，其取代基包括1个或多个C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，硝基，氨基或羟基，或卤素原子。
所谓：卤素原子”包括氟，氯，溴和碘原子，特别是氟，氯和溴原子。
当4和4a及5或4a和12a位的碳原子之间的虚线不代表双键时，即，在这些位置之间为单键时，在4a和12a位的氢原子相互之间最好为顺位。
根据本发明所优选的化合物是：通式（Ⅰ）的化合物，其中R1-R4为相同或不同的1个氢原子或卤素原子，一个C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，羟基或亚甲二氧基，或者药理上允许的由上述化合物形成的盐类。
根据本发明的进一步优选的化合物是通式（Ⅰ）的化合物，其中R1-R4可以是相同或不同的一个氢原子或卤素原子，或一个C1-C4-烷基。优选的R7是一个氢原子，R8是一个氢原子或一个C1-C4-烷基。
更为优选的化合物，R7是一个氢原子，R5和R6同是一个桥氧基，而R8是一个甲基。
本发明也包括药理上允许的上述通式（Ⅰ）的化合物形成的盐类。这些盐类可以是无机酸的酸加成盐，例如盐酸，硫酸，磷酸，或者有机酸的酸加成盐，如马来酸，富马酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，柠檬酸等等。优选的酸加成盐为盐酸盐和半酒石酸盐及酒石酸盐。
当根据本发明的化合物含有酸基团时，也可制备与碱所成的相应盐类。这些碱包括碱金属和碱土金属氢氧化物，氨或有机胺，如单一，双一和三烷基胺，相应的羟基烷基胺等等。
本发明的化合物可以由相应的2-乙酰吲哚化合物制备。该制备方法包括下列步骤（在下列通式（Ⅰ）至（Ⅴ）中，符号R1到R5与上述含义相同。
步骤A
通式（Ⅱ）的一种化合物
与N，N-二甲基亚甲铵卤化物反应，后者按已知方法新制备的。所获得的化合物为通式（Ⅲ）：
反应在无水溶剂中，如乙腈，二恶烷，四氢呋喃等等，反应温度为室温或高温，例如20-80℃，在惰性气体复盖下进行。
步骤B
所获得的通式（Ⅲ）的化合物与通式（Ⅳ）的化合物反应：
得到通式（Ⅴ）的化合物
反应在适当的溶剂中进行，如乙腈或一种醚，如二恶烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醚，或一种卤代烃，例如二氯甲烷或氯仿，等等，升高温度，最好在溶剂回流下进行。
步骤C
所获得的通式（Ⅴ）的化合物在碱存在条件下，反应生成通式（Ⅰ）化合物。合适的碱包括：如叔丁醇钾，叔丁醇钠，叔戊醇钠等等。作为优选的溶剂为一种醚，如四氢呋喃，二恶烷，乙二醇二甲醚等等。优选的反应温度为室温。
在通式（Ⅰ）化合物里，R5和R6同是一个桥氧基，在4和4a或4a和5或4a和12a位的碳原子之间的虚线处是双键。双键的位置可由选择适当的溶剂来控制。
如果希望通式（Ⅰ）化合物在虚线位置不是双键时，在惯用的氢化催化剂存在下，对不饱和产物进行氢化。不管现在的三个可能位置如何，双键都被氢化，适宜的氢化催化剂是Pd/炭，Rh/炭，Pt/炭或PtO2。氢化过程可在大气压下或升压下，在低温或高温下在适宜的溶剂中进行，溶剂的例子如醇类，如甲醇或乙醇，或一种醚如四氢呋喃。
如果希望在通式（Ⅰ）的化合物中，R5和R6中的一个表示羟基或烷氧基时，则上述通式（Ⅰ）化合物的R5和R6代表一个桥氧基，可还原成相应的羟基化合物，如果需要，再进行烷基化。这些反应按通常方法进行，例如，在上述的贵金属催化剂下，通过相应长的氢化过程，或借助复合金属氢化物，如氢化铝锂或硼钠氢化物通过还原，然后在强碱存在下，用例如甲醇进行烷基取代。
本发明的化合物可用于治疗人类和动物的心脏循环疾病，尤其对治疗低血压，心搏徐缓和局部性缺血性心脏病有效。
因此，本发明还提供至少含本发明的一种化合物的药剂，可任意地与药理上可接受的载体和/或辅助剂一起配制而成。
药剂可以按任意适当的给药方式进行配制，结合本发明的化合物，这些药剂可配制成注射剂，作成在安瓿中含一个有效的单位剂量，或在容器中含有多剂量，如必要，可加用一种适当的防腐剂。药剂也可以悬浮液，溶液，油性乳剂，和水性载体等形式存在，并含有辅助剂如悬浮剂，稳定剂和/或分散剂。
本发明的化合物也可以口服给药，如片剂，胶囊，糖衣药丸之类。作为固体状的制剂，可加入适当的辅助剂如淀粉，润滑剂例如硬脂酸镁，阿拉伯树胶，滑石之类。
本发明的化合物也可制成栓剂，这些栓剂包含，例如传统的栓剂基剂，如可可油或其它甘油酯。
根据给药的方法，组合物中可含0.1%到多至例如0.1到99%的活性物质，如果组合物包含一单位的剂量，最好每单位含0.5至100mg活性物料。
医治患者所采用的剂量取决于各人的状况，以每天0.5到250mg的用量范围为最佳，这取决于各人状况和病的严重程度，可采用口服或肠胃外给药。
本发明的药剂也可同其它治疗剂结合使用，例如其它心脏循环剂或利尿剂。
本发明也涉及通式（Ⅴ）的化合物：
其中，优选的R1、R2、R3、R4和R7是氢，R8是甲基：通式Ⅵ（SI-WG331）。这些化合物的药理作用与上述通式（Ⅰ）的化合物类似。
下述实施例的目的是用于说明本发明。
实施例1
化合物1，3，4，4a，5，7，12，12a-八-氢-2-甲基-2H-吡啶并[3′，4′：4，5]环庚并[Ⅰ，2-b]-吲哚-6-酮的制备
步骤A：2-乙酰基-3-（N，N-二甲氨基甲基）-吲哚（SI-WG343）
187克（2摩尔）N，N-二甲基亚甲基铵氯化物在一种惰性气体存在的情况下（氮气或氩气）悬浮在281无水乙腈中。在搅拌下，悬浮物与159克（1摩尔）粉状干燥2-乙酰吲哚混合加热至沸腾，然后继续搅拌，在7小时过程中均匀冷却至25℃。在20-25℃搅拌过夜，乙腈在真空下大体上被蒸馏出，取出的余渣放在201水中，用浓的氢氧化铵溶液调节到pH9-10范围。这种溶液与二氯甲烷搅拌三次，每次加入51的二氯甲烷。将有机相合并，并用51水清洗。添加无水硫酸钠。将有机相干燥，过滤，再同51叔丁基甲基醚混合。二氯甲烷被大体上蒸馏出，产物便开始结晶。在4℃下放置过夜使结晶完全，产品被抽吸过滤。用正己烷清洗，再在真空中干燥，产量141.7g（理论值的65.6%）
用同样的方法，采用适当被取代的通式（Ⅱ）的2-乙酰吲哚，可获得下列通式（Ⅲa）的化合物：
通式（Ⅲa）的化合物归总在表1中。
步骤B：2-乙酰-3-（N-甲基-4′-哌啶酮-3′-基甲基）-吲哚（SI-WG331）
140.4g（0.65摩尔）根据步骤A所获得的化合物溶解于4.81干燥乙腈中，将293.8（2.6摩尔）N-甲基-4-哌啶酮搅拌加入，然后在回流情况下沸腾24小时。反应混合物在真空中蒸发直到残留物仍保持均匀的液态。通过在二氯甲烷中搅拌沉淀出产品，抽吸过滤，再用正己烷清洗。将母液蒸发干，与正好足量的二氯甲烷煮沸使成溶液，经过冷却，沉淀出的产品抽吸过滤，以正己烷清洗。沉淀出的产品部分与叔丁基甲基醚完全搅拌直至甲基-4-哌啶酮不再能在产品的IH-NMR光谱中见到。通过完全干燥，产品变得如此纯净，以至可在步骤C中用于环合作用。产量117.3克（理论值的63.5%）。
（SI-WG 331）
以同样的方法，采用适当的通式（Ⅲ）和（Ⅳ）的取代前体，可获得下列通式（Ⅴa）的化合物：
通式（Ⅴa）化合物的总结见表2。
步骤C：分子式为1，3，4，5，7，12-六氢-2-
甲基-2H-吡啶并[3′，4′：4，5]-环庚并[I，2-b]-吲哚-6-酮的化合物制备方法：
113.6克（0.4摩尔）按照步骤C所获得的化合物，在惰性气体复盖下（氮或氩），温度约高达40℃下溶解在5.31无水四氢呋喃中，然后冷却到25℃，并将134.6g（1.2摩尔）叔丁醇钾搅拌加入。反应混合物在20-25℃下搅拌30分钟。然后加入121饱和氯化钠溶液，将生成混合物萃取三次，每次在Ultra-Turrax上加6.61二氯甲烷。如有可能，合并的二氯甲烷相用少量饱和的氯化钠溶液清洗成中性，用无水硫酸钠干燥，过滤，再放入真空旋转蒸发器中蒸发干燥。粗制产品可直接用于氢化（步骤D）。粗制产品中的相对少量的双键异构体不会对氢化结果有不良影响。产量72.4克（理论值的68%）。
用相同方法，使用由步骤B得到的通式（Ⅴ）的适当的取代化合物，可获得下列通式（Ⅰa）不饱和化合物：
制备的化合物和该物质的数据的总结见表3。
步骤D：1，3，4，4a，5，7，12，12a-八氢-2-甲基-吡啶并[3′，4′：4，5]环庚并[1，2-b]吲哚-6-酮标题化合物（SI-WG350）的制备：
在带有氩气放气搅拌器的氢化容器中，将72克钯活性炭（5%Pd，干态）和72克（0.27摩尔）由步骤C得到的物质加到3.51纯四氢呋喃溶液中，氢化反应在常压，20-25℃下进行，直到氢吸收结束（60-70小时）。滤去催化剂，再将溶液在旋转蒸发器中，在真空中蒸发干燥，从甲醇里经反复结晶后，获得纯的标题化合物，产量68克（理论值的94%）。
用相同方法，使用步骤C得到的经适当取代的不饱和化合物，可获得下列通式（Ⅰa）的化合物。
制备的化合物和其物质数据总结于表4中。
实施例2
按照步骤D获得的化合物（SI-WG350）转换成氢氯化物的方法。
将14.5克游离相溶解于90ml的甲醇中，在加入5.22ml32%的含水盐酸以后，通过逐渐加入二乙基醚可使产物按定量的产率，结晶沉淀出来。
抽吸过滤掉氢氯化物后，用二乙基醚清洗，在40℃的真空下干燥，这种纯化合物的熔点为299-300℃。
实施例3
化合物1，3，4，4a，5，6，7，12，12a-九氢-6-甲氧基-2-甲基-2H-吡啶并[3′，4′：4，5]环庚并[Ⅰ，2-b]吲哚的制备：
按照步骤D获得的268mg[1mMole]的SI-WG350化合物溶于200ml甲醇，然后与80mg
（约2mMole）硼氢化钠在室温下，以电磁搅拌器搅拌两小时。将放在旋转蒸发器的一批投料量蒸发成约20ml，与200ml水混合，并用氯仿彻底提抽。将合并的氯仿相用无水硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩干燥。在硅胶60柱上，用氯仿/甲醇/水（59∶33∶8体积/体积/体积）对产品进行色谱提纯，产率：180mg非晶体物质（甲氧基差向异构体混合物，比率为4∶1）。
Ms（m/e rel.int.in%）：284（M+52%），269（100%），252（32%），130（25%），109（25%），96（68%），IR（KBr，cm-1）：2920、2843、2782、1452、1337、1988、738，IH-NMR（CDCl3），δppm TMS＝0，a＊提供的相当低含量的差向异构体的识别信号）：1.47-3.17（m，12H），2.25和2.31＊（S，3H），3.23＊和3.42（S，3H），4.34＊和4.51（dd，1H），7.00-7.57（m，4H），8.21和8.42＊（br.S.，1H）13c-NMR（CDCl3），δppm TMS＝0，主要部分的差向异构体信号为：25.26（t），29.50（t）、33.36（d）、35.24（t）、38.17（d）、46.78（q）、55.47（t）、56.92（q）、62.03（t）、75.23（d）、110.72（d）、112.82（s）、118.45（d）、119.19（d）、121.56（d）、128.69（s）、134.53（s）、135.62（s）。
实施例4：
下列化合物的制备：
1，3，4，7，12，12a-六氢-2-甲基-2H-吡啶并[3′，4′：4，5]-环庚并[Ⅰ，2-b]吲哚-6-酮
（SI-WG359）
1，3，5，7，12，12a-六氢-2-甲基-2H-吡啶并[3′，4′：4，5]-环庚并[Ⅰ，2-b]吲哚-6-酮
（SI-WG360）
1，3，4，5，7，12-六氢-2-甲基-2H-吡啶并[3′，4′：4，5]-环庚并[Ⅰ，2-b]吲哚-6-酮
（SI-WG334a）
如果在实施例1的步骤C中，作为溶剂的不是四氢呋喃，而是相同量的1，4-二恶烷/N，N-二甲基甲酰胺，其比率为2∶1，在其它条件相同的条件下，除了SI-WG334a和SI-WG359异构体之外，会生成数量上明显优势的SI-WG360化合物。所有这三种异构体都可用硅胶60色谱法分离，在二氯甲烷/甲醇的梯度洗脱为93∶7至70∶30的情况下，可顺序地获得SI-WG359、SI-WG360和SI-WG334a。
这些化合物的物料数据，以及按相似方法制备SI-WG398（R2＝Br）化合物，归总在表3中。
（表1-表4见文后）
盖仑制剂实例
片剂
1）SI-WG350.HCl 10.00kg
2）微晶纤维素pH102 40.00kg
3）乳糖.1H2O 12.85kg
4）玉米淀粉 16.00kg
5）玉米淀粉 0.50kg
6）硬脂酸镁 0.25kg
80.00kg
将1）、2）、3）、和4）装在捏合机（一种混合成粒装置）中混合20分钟。接着把1015%的5）水溶液加入混合物，再混合30分钟。混合物过筛，干燥并再过筛。此后，获得的颗粒和6）在上述装置中混合30分钟，并接着将混合团块压成片剂，例如直径6mm，重量80mg的片剂。
针剂
1）SI-WG350.HCl 0.100kg
2）柠檬酸-水化物 0.470kg
3）柠檬酸三钠二水化物 0.530kg
4）氯化钠 0.625kg
5）注射水 到1001
在适当的容器中把成分1）、2）、3）和4）溶于5）中。溶液经无菌过滤，将每份为1ml溶液注入小瓶，再进行蒸气-消毒。
不仅对片剂，而且对针剂，都可用通式Ⅰ及通式Ⅴ的化合物来代替1）。
药理研究
现已发现，所说的物质可不同程度地改变循环性能计量值，此处所用的生物试验方法的描述可参见：Staff of the Department of Pharmacology，University of Edinburgh，和L.J.McLeod（1970）：Pharmacological Experiment in Intact Preparations，Churchill Livingstone Edinburgh，London and New York，Page 62。
在对6-8只为一组的老鼠以半一酒石酸盐形式进行静脉注射时，可采用本发明的化合物，其用量为10mg kg-1。0.9%氯化钠溶液作为化合物的溶剂。注射0.9%氯化钠溶液作为对照液。在试验的开始前和结束时，抽取血样并测定血内气体浓度。
对麻醉后的老鼠给了本化合物药物后，在两小时内监测血压和心率的变化，决定各种情况下的最大效应，其结果见表5。
可以看出，施用本发明的化合物时，所服用量决定了老鼠的心率和血压下降的程度。
进而还可发现当采用另一种方式给药时，本发明的化合物对其它种类试验动物的作用，特别是SI-WG350-25-在对老鼠和猫的十二指肠用药的情况下，更低的有效剂量为1mg kg-1。
在对心血管有效的服用剂量范围内，权利要求的化合物不会影响其本能的行为和活动。它们也不起止痛作用，因此在对老鼠采用通常的技术进行适当研究时，可以证实这点。
即使对老鼠despinalisation之后，用SI-WG350，以及本发明的其它化合物时仍可导致血压和心率的下降。
采用自发地搏动豚鼠的左右心房其刺激频率为1Hz，这基单独的研究结果，以及上述结果都证实，该权利要求的化合物对心脏具有直接的活动机理，这项试验采用的方法的叙述可参见：Staff of the Department of Pharmacology，University of Einburgh 1（1970）：Pharmacological Experi-ments on Isolated Preparation，Churchill Livingston，Edinburgh，London and New York，Page 112。
把体重约500g的动物分成4只一组进行实验，被试验的化合物溶于台罗德氏溶液/氯化钠溶液中，其体积之比为50∶50，将浴液的浓度调节到理想值，按已知方法进行实验，其实验结果见表6。
在对麻醉的老鼠进行通常的研究时，可以证实，本权利要求的物质对组胺释放或胆固醇释放的机理没有相互作用。同样，它们也不会引起β-肾上腺受体-阻碍作用，因此可对肾上腺受体的可能的影响进行研究。
在体重约15kg的雌性小猎兔犬上可以测定对抗作用，被试验的化合物（以半一酒石酸盐形式）溶于台罗德氏液中，芬妥胺作为参照物质（参照对抗物），为了对照起见，台罗德液单独使用，参照对抗物是DL-去甲肾上腺素氢氯化物。
按已知方法制备血液容器部分和进一步进行的试验，根据J.M.Van Rossum（Arch.int.Pharmacodyn.，143（3-4），299-330/1963）和H.O.Schild（Pharmacol.ReV.，9242/1957）的方法进行定量评估和计算。作为实例的结果见下表：
化合物 PA2±S
SI-WG350 6.88±0.73
SI-WG357 6.88±0.27
芬妥胺 7.19±0.68
采用将受体结合/置换研究的方法，加强化合物对α-肾上腺受体-特殊点的刺激，其中，对SI-WG350化合物，将浓度为3.3×10-8M标记的配位体3H-Prazoin替换50%（IC50值）已被确定，（芬妥胺＝1.8×10-8M）。没有发现在与3H-Prazion竞争中，对α2一受体有阻碍作用，用相关的配位体的类似试验方法证实试验中不存在对β-受体和钾-和钠-特殊结合点的竞争。（表5、表6见文后）
兼容性
本发明的化合物兼容性很好，在对老鼠采取口服给药时，所测量的毒性为150-225mg/kg，在用静脉注射时，对老鼠的LD50值为24.0-34.0mg/kg。
考虑到所定的LD50值以及治疗患者服量，可见具有广泛疗效。
表5
化合物 剂量 心脏频率的 血压变化范
改变（%） 围压力（%）
SI-WG 350 1 mg/kg i.v. -14.5 -15.8
2 mg/kg i.v. -21.9 -16.5
5 mg/kg i.v. -28.4 -31.5
2 mg/kg i.d. -7.2 -19.2
5 mg/kg i.d. -23.0 -25.7
SI-WG 357 5 mg/kg i.v. -6.1 -11.6
10 mg/kg i.v. -5.5 -22.9
SI-WG 334a 2 mg/kg i.v. -21.2 -17.2
5 mg/kg i.v. -19.6 -25.9
10 mg/kg i.v. -20.8 -30.1
SI-WG 360 2 mg/kg i.v. -10.7 -10.3
5 mg/kg i.v. -14.3 -23.0
10 mg/kg i.v. -22.2 -34.2
SI-WG 331 5 mg/kg i.v. - -
20 mg/kg i.v. -9.7 -18.4
50 mg/kg i.v. -19.3 -29.1
SI-WG 379 5 mg/kg i.v. -17.4 -19.2
10 mg/kg i.v. -23.9 -22.0
SI-WG 399 2 mg/kg i.v. - -
5 mg/kg i.v. -6.6 -
10 mg/kg i.v. -12.1 -
SI-WG 419 2 mg/kg i.v. -7.5 -10.6
5 mg/kg i.v. -12.1 -21.4
10 mg/kg i.v. -22.8 -26.7
SI-WG 449 2 mg/kg i.v. - -16.0
5 mg/kg i.v. -12.0 -10.0
10 mg/kg i.v. -17.0 -22.0
表6
初始的最大影响%
化合物 剂量 左心房 右心房
JPI
SI-WG 350 2.0μg/ml +16 -25
10.0μg/ml +17 -31
20.0μg/ml +23 -47
SI-WG 331 2.0μg/ml +8 -7
10.0μg/ml +14 -12
20.0μg/ml +31 -23
SI-WG 334a 2.0μg/ml +26 -14
10.0μg/ml +25 -29
20.0μg/ml +33 -43
SI-WG 357 2.0μg/ml +17 -9
10.0μg/ml +32 -19
20.0μg/ml +24 -19
SI-WG 360 2.0μg/ml +17 -10
10.0μg/ml +39 -29
20.0μg/ml +50 -41
SI-WG 379 0.5μg/ml +8 -14
2.0μg/ml +24 -35
4.0μg/ml +24 -46
10.0μg/ml +23 -81
SI-WG 399 0.5μg/ml ±5 -22
2.0μg/ml +25 -43
4.0μg/ml +13 -66
10.0μg/ml ±5 -83
SI-WG 419 0.5μg/ml +6 -18
2.0μg/ml +6 -30
4.0μg/ml -7 -42
10.0μg/ml -27 -80
SI-WG 449 2.0μg/ml +16 -19
10.0μg/ml +23 -40
20.0μg/ml +20 -57
+++＝实验期满前的收缩调节
Claims (1)
1、一种制备通式(Ⅰ)的吡啶并[3′，4′；4，5]环庚并[1，2b]吲哚化合物的方法，
式中：
R1至R4相同或互异，代表H、卤素、C1-C4烷基、甲氧基、羟基、乙酰氨基、乙酰基、氰基、亚甲二氧基；
R5和R6同为一个氧基，或是其一为H，另一为羟基或C1-C4烷氧基；
R7为H原子；
R8为C1-C4烷基或苄基；
位置4和4a或4a和5或4a和12a之间可以是单键，也可以是双键，并且当4a和12a之间是单键时，其上的氢原子互相为顺式；
附带条件是，上述式(Ⅰ)化合物中，不包括其中R1-R4为H、R5和R6同为一个氧基、R8为CH3、位置5和4a之间为双键、位置4和4a之间与4a和12a之间都是单键所代表的化合物：
该方法包括以下步骤：
A)将通式(Ⅱ)的化合物：
与N，N-二甲基亚甲基铵卤化物反应，得到通式(Ⅲ)的化合物：
其中R1-R4、R7的定义同前述，
B)将通式(Ⅲ)的化合物与通式(Ⅳ)的化合物反应
其中R8的含义同前，得到通式(Ⅴ)的化合物：
C)将通式(Ⅴ)的化合物用一种碱处理，转化为通式(Ⅰ)的化合物，其中R5和R6为氧基，且虚线代表一个双键；还可以进行以下步骤：
D)将通式(Ⅰ)的化合物在惰性溶剂中于催化剂存在下氢化，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中，4和5位表示亚甲基，4a和12a位的氢原子相互取向为顺式；或还原为通式(Ⅰ)的化合物，其中R5或R6其中之一为羟基；或将通式(Ⅰ)的化合物烷基化，成为通式(Ⅰ)的化合物，其中R5和R6其中之一为C1-C4-烷氧基；还可以：
E)用一种酸或一种碱处理所得通式(Ⅰ)的化合物，成为药物上可接受的盐。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3807533A DE3807533A1 (de) | 1988-03-08 | 1988-03-08 | Pyridocycloheptindol-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten |
| DEP3807533.4 | 1988-03-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1036764A CN1036764A (zh) | 1989-11-01 |
| CN1024551C true CN1024551C (zh) | 1994-05-18 |
Family
ID=6349134
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN89102030A Expired - Fee Related CN1024551C (zh) | 1988-03-08 | 1989-03-07 | 吲哚衍生物的制备方法 |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5159080A (zh) |
| JP (1) | JPH0613514B2 (zh) |
| KR (1) | KR910004449B1 (zh) |
| CN (1) | CN1024551C (zh) |
| AT (1) | AT395243B (zh) |
| AU (1) | AU610701B2 (zh) |
| BE (1) | BE1002923A4 (zh) |
| CH (1) | CH677792A5 (zh) |
| CZ (1) | CZ143789A3 (zh) |
| DD (1) | DD283622A5 (zh) |
| DE (1) | DE3807533A1 (zh) |
| DK (1) | DK110089A (zh) |
| FI (1) | FI92066C (zh) |
| FR (1) | FR2628426A1 (zh) |
| GB (1) | GB2216889B (zh) |
| GR (1) | GR1000311B (zh) |
| HU (1) | HU205355B (zh) |
| IE (1) | IE61683B1 (zh) |
| IL (1) | IL89476A (zh) |
| IT (1) | IT1228569B (zh) |
| LU (1) | LU87463A1 (zh) |
| NL (1) | NL8900552A (zh) |
| NO (1) | NO890978L (zh) |
| NZ (1) | NZ228246A (zh) |
| PL (1) | PL159893B1 (zh) |
| PT (1) | PT89941B (zh) |
| SE (1) | SE500580C2 (zh) |
| SU (1) | SU1650012A3 (zh) |
| YU (1) | YU48489A (zh) |
| ZA (1) | ZA891721B (zh) |
-
1988
- 1988-03-08 DE DE3807533A patent/DE3807533A1/de active Granted
-
1989
- 1989-03-01 LU LU87463A patent/LU87463A1/fr unknown
- 1989-03-02 CH CH807/89A patent/CH677792A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-03-02 GB GB8904792A patent/GB2216889B/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-02 AT AT0047389A patent/AT395243B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-03-02 SE SE8900725A patent/SE500580C2/sv unknown
- 1989-03-03 IE IE70089A patent/IE61683B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-03-03 IT IT8919648A patent/IT1228569B/it active
- 1989-03-03 IL IL8947689A patent/IL89476A/en unknown
- 1989-03-07 KR KR1019890002754A patent/KR910004449B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-03-07 DK DK110089A patent/DK110089A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-03-07 NZ NZ228246A patent/NZ228246A/en unknown
- 1989-03-07 DD DD89326336A patent/DD283622A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-03-07 ZA ZA891721A patent/ZA891721B/xx unknown
- 1989-03-07 CZ CS891437A patent/CZ143789A3/cs unknown
- 1989-03-07 GR GR890100145A patent/GR1000311B/el unknown
- 1989-03-07 NO NO89890978A patent/NO890978L/no unknown
- 1989-03-07 HU HU891112A patent/HU205355B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-03-07 NL NL8900552A patent/NL8900552A/nl not_active Application Discontinuation
- 1989-03-07 CN CN89102030A patent/CN1024551C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-07 AU AU31095/89A patent/AU610701B2/en not_active Ceased
- 1989-03-07 FR FR8902978A patent/FR2628426A1/fr active Granted
- 1989-03-07 YU YU00484/89A patent/YU48489A/xx unknown
- 1989-03-07 SU SU894613697A patent/SU1650012A3/ru active
- 1989-03-08 BE BE8900249A patent/BE1002923A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-03-08 PL PL1989278135A patent/PL159893B1/pl unknown
- 1989-03-08 FI FI891086A patent/FI92066C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-03-08 JP JP1053974A patent/JPH0613514B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-08 PT PT89941A patent/PT89941B/pt not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-12-18 US US07/629,188 patent/US5159080A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1077574C (zh) | 托烷衍生物,其制备和应用 | |
| CN1045204C (zh) | 10,11-亚甲基二苯并环庚烷衍生物、制备方法和组合物 | |
| CN1052227C (zh) | 作为粘结受体拮抗剂的噁唑烷酮,其制备方法和含它们的药物组合物 | |
| CN1028992C (zh) | 1，4，-苯并硫杂吖庚因衍生物的制备方法 | |
| CN100347164C (zh) | 苯并呋喃基衍生物及其应用 | |
| CN1066718C (zh) | 取代的芳氧基烷基二胺及其制备方法和用途 | |
| CN88101940A (zh) | 对白三烯拮抗剂或有关方面的改进 | |
| CN1034176C (zh) | 用于预防和治疗糖尿病并发症的药物组合物的制备方法 | |
| CN86107627A (zh) | 新颖的4-苄基-1-(2h)-酞嗪酮衍生物的制备方法 | |
| CN1205699A (zh) | 1－(1,2－双取代哌啶基)－4－取代哌嗪衍生物 | |
| CN1084177A (zh) | 具抗病毒和抗癌活性的2′-脱氧-2′，2′-二氟(4-取代嘧啶)核苷以及中间体 | |
| CN1703404A (zh) | 制备10,11－二氢－10－羟基－5H－二苯并(b,f)氮杂䓬－5－甲酰胺的两种对映异构体的对映选择性方法及其新晶形 | |
| CN1726021A (zh) | 用于性功能障碍治疗的α－2－δ配体 | |
| CN1025031C (zh) | 新的2-氧代-3，8-二氮杂螺[4，5]癸烷衍生物的制备方法 | |
| CN1960974A (zh) | 烷基取代的哌啶衍生物及其作为单胺神经递质再摄取抑制剂的用途 | |
| CN1061035C (zh) | 苯基链烷醇胺衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN1095712A (zh) | 四氢咔唑衍生物 | |
| CN1166833A (zh) | 嘧啶基吡唑衍生物 | |
| CN1023219C (zh) | 取代的咪唑衍生物的制备方法 | |
| CN1014058B (zh) | 制备2-吡咯烷酮衍生物的方法 | |
| CN85108458A (zh) | 新9-氯-1，5-苯并噻在品衍生物及其制备方法 | |
| CN1024551C (zh) | 吲哚衍生物的制备方法 | |
| CN1117729A (zh) | 吗啉衍生物 | |
| CN1134149A (zh) | 苯基吲哚化合物 | |
| CN1110497C (zh) | 双－或三氮杂－螺旋[4，5]癸烷衍生物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |