JPH0613514B2 - インドール化合物、その製造方法および該化合物を含有する血圧降下および徐脈作用を有する心臓循環疾患の治療剤 - Google Patents

インドール化合物、その製造方法および該化合物を含有する血圧降下および徐脈作用を有する心臓循環疾患の治療剤

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JPH0613514B2
JPH0613514B2 JP1053974A JP5397489A JPH0613514B2 JP H0613514 B2 JPH0613514 B2 JP H0613514B2 JP 1053974 A JP1053974 A JP 1053974A JP 5397489 A JP5397489 A JP 5397489A JP H0613514 B2 JPH0613514 B2 JP H0613514B2
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はインドール化合物、その製造法ならびに該化合
物を含有する、心臓循環疾患の治療剤に関する。
〔従来の技術〕
今日利用されている血圧降下剤には、とりわけ利尿薬
（Diuretika）、血管拡張薬（Vasodilatanzien）、交感
神経興奮薬（Sympatholytika）、Ca−拮抗剤ならびにコ
ンバーティング−酵素阻害剤（Converting-Enzym-Hemme
r）が在る。前記の血圧降下剤は重症度に依存しかつ基
礎になっている疾病のスペクトルに応じて個人的に異な
る作用を有し、一部では非認容性および副作用が現われ
る。このことから時々、治療医によって治療を中止する
必要性が生じたり、また患者自身が主観的に判断した非
認容性に基ついて治療を中止する場合もある。
それ故に、病理学的血圧上昇、高められた心拍数（Herz
frequenz）ならびに虚血性心臓疾患に有効であると同時
に副作用の少ない治療に対しては特別な需要がある。
公知技術水準からは、幾つかのインドールアルカロイ
ド、たとえばエルバタミン（Ervatamin）〔Ｊ．Ｓ．Gla
sby著、“Encyclopedia of the Alkaloids”第１巻（１
９７５年）〕およびメトウエニン（Methuenin）〔Bakan
a、P.、R.Dommisse、E.Esmans、R.Fokkens、J.Totte、N.M.
N.NibberingおよびA.J.Vlietinck著、“Planta Medica
５１”、第３３１巻（１９８４年）〕が公知である。こ
れら２つの物質はアシルインドールとして類似の化学構
造を有する。これらの物質は血圧降下剤としても、徐脈
化起因剤としても知られていない。
〔発明を達成するための手段〕
意外にも、主としてα−受容体媒介性の血圧降下および
付加的に顕著な徐脈化を生ぜしめる、式Ｉで示される前
記種類の化学物質の新規合成インドール化合物が見い出
された。
本発明による化合物は一般式(I)： 〔式中、R1〜R4は同一であるかまたは異なっていてよ
く、かつ水素原子もしくはハロゲン原子、C1-C4−アル
キル基、１〜３個のハロゲン原子を有するハロゲンメチ
ル基、C1-C4−アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ
基、C1-C4−アルキルアミノ基、C1-C4−ジアルキルアミ
ノ基、C1-C3−アルキルスルホンアミド基、アリールス
ルホンアミド基、C1-C3−アシルアミド基、C1-C3−アシ
ル基、C1-C3−アシルオキシ基、シアノ基、カルボキシ
基、カルブ−C1-C4−アルコキシ基、メチレンジオキシ
基またはエチレンジオキシ基を表わし、 R5およびR6は一緒になってオキソ基を表わすか、または
基R5およびR6の一方が水素原子を表わし、他方がヒドロ
キシ−またはC1-C4−アルコキシ基を表わし、 R7およびR8は同一であるかまたは異なっていてよく、か
つ水素原子、C1〜C4アルキル基、ベンジル基またはC1〜
C3アシル基を表わし、４位と４ａ位または４ａ位と５位
または４ａ位と１２ａ位の間におけるＣ原子間の破線は
単結合または二重結合を表わすことができ、ただし、R1
からR4およびR7が水素を表わし、R5とR6が一緒になって
オキシ基を表わし、R8がメチル基を表わす場合、４ａ位
と５位の間に二重結合が存在しないものとする］で示さ
れるインドール化合物またはその製薬学上認容しうる塩
である。
上記のアルキル基（置換アルキル基、たとえばアルコキ
シ、アルキルアミノ等）のうち、メチル基が有利であ
る。有利なアシル基はアセチル基である。アリールは好
ましくは、場合によっては１個または数個のC1-C4−ア
ルキル基、C1-C4−アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基
もしくはヒドロキシ基またはハロゲン原子によって置換
されていてもよいフェニル基を表わす。
用語“ハロゲン原子”はフッ素−、塩素−、臭素−およ
びヨウ素原子、殊にフッ素−、塩素−および臭素原子を
包含する。
４と４ａ位または４ａと５位または４ａと１２ａ位の間
におけるＣ原子間の破線が二重結合を表わさない場合、
すなわちこれらの位置の間にはたんに単結合しか存在し
ない場合、４ａおよび１２ａ位に在る水素原子が互いに
シス位置に在ると特に有利である。
本発明による化合物の１つの有利な群はR1〜R4が同一で
あるかまたは異なっていてもよく、かつ水素原子もしく
はハロゲン原子、C1-C4−アルキル基、C1-C4−アルコキ
シ基、ヒドロキシ基またはメチレンジオキシ基を表わす
一般式(I)の化合物またはその製薬学上認容しうる塩で
ある。
本発明による化合物のさらに有利な群はR1〜R4が同一で
あるかまたは異なっていてもよくかつ水素原子もしくは
ハロゲン原子またはC1〜C4−アルキル基を表わす式(I)
の化合物である。この場合、R7は水素原子を表わし、か
つR8は水素原子またはC1-C4−アルキル基を表わすのが
有利である。
この場合にR7は水素原子を表わし、R5およびR6は一緒に
オキソ基を表わし、かつR8はメチル基を表わすのが特に
有利である。
上記式(I)の化合物の製薬学上認容しうる塩も本発明の
範囲内である。この種の塩は酸付加塩であってよく、し
かも無機酸、たとえば塩酸、硫酸、リン酸または有機
酸、たとえばマレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、リ
ンゴ酸、クエン酸等との塩であってよい。特に有利な酸
付加塩は塩酸塩およびヘミ酒石酸塩ならびに酒石酸塩で
ある。
本発明による化合物が酸性基を有していれば、相応する
塩を塩基を用いて製造することもできる。この種の塩基
はたとえばアルカリ金属水酸化物およびアルカリ土類金
属水酸化物、アンモニアまたは有機アミン、たとえばモ
ノ−、ジ−もしくはトリアルキルアミン、相応するヒド
ロキシアルキルアミン等である。
本発明による化合物の製造は、相応する２−アセチルイ
ンドール化合物から出発するようにして行なわれ、かつ
次の工程からなる（以下の一般式(I)〜(V)において基R1
〜R8は前記のものを表わす）： 工程Ａ 一般式(II)： で示される化合物を、文献公知の方法によってそのつど
新しく製造されるＮ，Ｎ−ジメチルメチレンアンモニウ
ムハロゲニドと反応させる。この場合に一般式(III)： で示される化合物が得られる。
この反応は、無水溶剤、たとえばアセトニトリル、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン等中で室温または高めた温
度、たとえば２０〜８０℃で不活性ガス保護下に実施さ
れる。
工程Ｂ こうして得られた式(III)の化合物を一般式(IV)： で示される化合物と反応させて、一般式(V)： で示される化合物に変える。
この反応は適当な不活性溶剤、たとえばアセトニトリル
またはエーテル、たとえばジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、エチレングリコールジメチルエーテルおよび／ま
たはハロゲン化炭化水素たとえばジクロロメタンまたは
クロロホルムおよび／またはその類似物中で高めた温
度、特に溶剤の還流温度で行なわれる。
工程Ｃ 次いで、こうして得られた一般式(V)の化合物を塩基の
存在で一般式(I)の化合物に変える。適当な塩基はたと
えばカリウム-t.-ブチレート、ナトリウム-t.-ブチレー
ト、ナトリウム-t.-アミレート等である。溶剤としては
エーテル、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、
エチレングリコールジメチルエーテル等を使用するのが
有利である。この反応は有利には環境温度で行なわれ
る。
こうして得られた式(I)の化合物においては、R5およびR
6は一緒にオキソ基を表わし、破線は４と４ａ位または
４ａと５位または４ａと１２ａ位の間に在るＣ原子間の
二重結合を表わす。この二重結合の位置は適当な溶剤を
選択することによって制御することができる。
破線が二重結合を表わさない一般式(I)の化合物を所望
する場合には、常用の水素化触媒の存在で水素化を実施
する。この水素化において二重結合は記載の３つの可能
な位置のうちの何処に存在するかに関係なく水素化され
る。適当な水素化触媒はPd／石炭、Rh／石炭、Pt／石炭
またはPtO2である。この水素化は低い温度および高めた
温度で、大気圧よりも下かまたは高めた圧力で適当な溶
剤、たとえばアルコール、たとえばメタノールまたはエ
タノールまたはエーテル、たとえばテトラヒドロフラン
中で行なうことができる。
基R5またはR6の一方がヒドロキシ−またはアルコキシ基
を表わす一般式(I)の化合物を所望する場合には、上で
得られたR5およびR6がオキソ基を表わす式(I)の化合物
を相応するヒドロキシ化合物に還元し、かつ所望に応じ
てこの化合物をアルキル化する。これらの反応は常法
で、たとえば上記したような貴金属触媒を用いる長時間
の水素化または錯体金属水素化物、たとえば水素化アル
ミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムを用い
る還元および強塩基の存在でたとえばメタノールを用い
るアルキル化により行なわれる。
本発明による化合物はヒトおよび動物における心臓循環
疾患の治療のために使用することができ、殊に血圧降
下、徐脈化および虚血性心臓疾患の治療のための有利で
かつ重要な使用目的に役立つ。
故に、本発明は本発明による前記化合物の少なくとも１
種を、場合によっては製薬学上認容しうる担体および／
または助剤と一緒に含有する血圧降下および徐脈作用を
有する心臓循環疾患の治療剤にも関する。
これらの化合物は投与のためにそれぞれ適当な方法で本
発明による治療剤に処方することができる。本発明によ
る化合物は注射用に処方することができ、かつアンプル
中の単位適用形かまたは多重適用容器中で場合によって
は適当な防腐剤を含有して提供することができる。これ
らの治療剤は油性または水性担体中の懸濁液、溶液また
は乳濁液として存在することもでき、また処方助剤、た
とえば懸濁剤、安定剤および／または分散剤を含有する
こともできる。
本発明による化合物はたとえば錠剤、カプセル、糖衣錠
等として経口投与することもできる。場合により、固体
の形に処方するために適当な助剤、たとえばデンプン、
滑剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、アラビアゴ
ム、タルク等が添加される。
また、本発明による化合物は慣用の坐薬基剤、たとえば
カカオ脂またはその他のグリセリドを含有する坐薬とし
て処方することもできる。
これらの組成物は適用法に応じて0.1％以上、たとえば
0.1〜９９％の作用物質を含有することができる。組成
物が単位用量を包含する場合、それぞれの単位は特に0.
5〜１００mgの作用物質を含有する。
患者を治療するための用量は個々の事情に左右される
が、この用量は個々の事情および疾患の重症度に応じて
１日あたり0.5mg〜２５０mgの範囲内であるのが好まし
い。適用は経口的および非経口的に行なうことができ
る。
本発明による治療剤は他の治療剤、たとえば他の心臓循
環剤または利尿薬との組み合わせで処方することもでき
る。
さらに、本発明は一般式(V)： で示される化合物にも関する。この場合、R1、R2、R3、
R4およびR7が水素を表わしかつR8がメチル基を表わすよ
うな式Ｖの化合物が有利である：式VI（SI-WG３３
１）。
これらの化合物は、前記の一般式Ｉの化合物と類似の薬
理学的作用を有する。
〔実施例〕 次に本発明を実施例により詳説する。
例 １ 化合物：１，３，４，４ａ，５，７，１２，１２ａ−オ
クタヒドロ−２−メチル−２Ｈ−ピリド〔３′，４′：
４，５〕シクロヘプト〔１，２−ｂ〕−インドール−６
−オンの製造 工程Ａ：２−アセチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
メチル（インドール）（SI-WG３４３） Ｎ，Ｎ−ジメチルメチレンアンモニウムクロリド１８７
ｇ（２モル）を不活性ガス（窒素またはアルゴン）下に
無水アセトニトリル２８中に懸濁させる。攪拌された
懸濁液に粉末化された乾燥２−アセチルインドール１５
９ｇ（１モル）を添加し、加熱沸騰させ、かつ不断の攪
拌下に７時間で均一に２５℃に冷却する。２０〜２５℃
で一晩中、後攪拌する。アセトニトリルを真空中で十分
に留出させ、残った残分を水２０中に入れかつ濃水酸
化アンモニウム溶液でpH９−１０に調節する。この溶液
をそれぞれ５のジクロロメタンと共に３回攪拌する。
合した有機相をまとめ、水５で洗浄する。この有機相
を無水硫酸ナトリウムの添加により乾燥させ、濾過し、
かつt.−ブチル−メチルエーテル５を添加する。ジク
ロロメタンを十分に留去し、その際、既に生成物の結晶
化が開始する。この結晶化を＋４℃で一晩中放置するこ
とにより完結させる。生成物を吸引濾過し、ｎ−ヘキサ
ンで洗浄し、真空下で乾燥させる。収量：141.7ｇ（65.
6％） 同じ方法でかつ相応して置換された一般式(II)の２−ア
セチルインドールを使用して、次の一般式（IIIa）の化
合物を得た： 一般式（IIIa）の化合物を表１にまとめた。
工程Ｂ：２−アセチル−３−（Ｎ−メチル−４′−ピペ
リドン−３′−イルメチル−）インドール（SI-WG３３
１） 工程Ａにより得られた化合物140.4ｇ（0.65モル）を乾
燥アセトニトリル4.8中に溶かし、Ｎ−メチル−４−
ピペリドン293.8ｇ（2.6モル）を攪拌混入し、還流下で
２４時間煮沸させる。反応混合物を真空下に蒸発濃縮
し、この場合残分がなお均一に液状のままであるように
する。ジクロロメタンを攪拌混入することによって生成
物を沈殿させ、吸引濾過し、ｎ−ヘキサンで洗浄する。
母液を蒸発乾固させ、必要量のジクロロメタンと共に煮
沸させることによって溶解させ、かつ生成物を冷却によ
り沈殿させ、吸引濾過し、ｎ−ヘキサンで洗浄する。沈
殿した生成物フラクションをt.−ブチル−メチルエーテ
ルと共に徹底的に攪拌して、この生成物の1H-NMRスペク
トルにＮ−メチル−４−ピペリドンをもはや認めること
ができないようにする。この場合、この生成物は極めて
純粋であるので、徹底的な乾燥後に工程Ｃにおける環化
に使用することができる。
収量：117.3ｇ（63.5％） 同じ方法でかつ相応して置換された一般式(III)および
(IV)の前駆物質を使用して、次の一般式(Va)の化合物を
得た。
一般式(Va)の化合物を表２にまとめた。
工程Ｃ：次の式で示される化合物の製造 １，３，４，５，７，１２−ヘキサヒドロ−２−メチル
−２Ｈ−ピリド〔３′，４′：４，５〕シクロヘプト
〔１，２−ｂ〕インドール−６−オン 工程Ｃにより得られた化合物113.6ｇ（0.4モル）を不活
性ガス（窒素またはアルゴン）保護下に約４０℃までの
温度で無水テトラヒドロフラン5.3中に溶かし、２５
℃に冷却し、カリウム−t.−ブチレート134.6ｇ（1.2モ
ル）を攪拌混入する。２０〜２５℃で３０分間攪拌し、
次いで飽和食塩溶液１２を添加する。生成した混合物
をウルトラ・トラックス（Ultra-Turrax）でそれぞれ6.
6のジクロロメタンで３回抽出する。合したジクロロ
メタン相をできるだけ少量の飽和食塩溶液で中性になる
まで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過
し、かつ回転蒸発器で真空下に蒸発乾固させる。粗生成
物を即座に水素化（工程Ｄ）のために使用する。粗生成
物中の少量の二重結合異性体は水素化の結果に不利な影
響を及ぼさない。
収量：72.4ｇ（６８％） 同じ方法でかつ相応して置換された、工程Ｂからの一般
式(V)の化合物を使用して、次の一般式(Ia)： で示される不飽和化合物を得た。
製造された化合物およびその物質データを表３にまとめ
た。
工程Ｄ：表題化合物（SI-WG３５０）の製造 １，３，４，４ａ，５，７，１２，１２ａ−オクタヒド
ロ−２−メチル−２Ｈ−ピリド〔３′，４′：４，５〕
シクロヘプト〔１，２−ｂ〕インドール−６−オン ガス吹込み攪拌機を備えた水素化容器にアルゴン下に活
性炭上のパラジウム（５％Pd、乾燥）７２ｇを供給し、
純テトラヒドロフラン3.5中の工程Ｃから得られた物
質７２ｇ（0.27モル）の溶液を添加する。常圧下に２０
〜２５℃で水素吸収が終了するまで水素添加する（６０
〜７０時間）。触媒を濾別し、濾液を回転蒸発器で真空
下に蒸発乾固させる。メタノールから再結晶させた後
に、純粋な表題化合物が得られる。
収率：６８ｇ（９４％） 同じ方法でかつ相応して置換されている、工程Ｃからの
不飽和化合物を使用して、次の一般式(Ia)で示される化
合物を得た： 製造された化合物ならびにその物質データを表４にまと
めた。
例 ２ 工程Ｄにより得られた化合物SI-WG３５０の塩酸塩への
変換 遊離相14.5ｇをメタノール９０ml中に溶かす。３２％の
水性塩酸5.22mlの添加後に、生成物をジエチルエーテル
の添加によって徐々に定量的に晶出させる。
塩酸塩を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、４０
℃で真空下に乾燥させる。この純粋な化合物の融点は２
９９〜３００℃である。
例 ３ 次の化合物の製造： １，３，４，４ａ，５，６，７，１２，１２ａ−ノナヒ
ドロ−６−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−ピリド
〔３′，４′：４，５〕シクロヘプト〔１，２−ｂ〕イ
ンドール 工程Ｄにより得られた化合物SI-WG３５０ ２６８mg
（１ミリモル）をメタノール２００ml中に溶かし、磁気
攪拌機を用いて室温で水素化ホウ素ナトリウム８０mg
（約２ミリモル）と共に２時間攪拌する。バッチを回転
蒸発器で蒸発濃縮して約２０mlにし、水２００mlを添加
し、かつクロロホルムで徹底的に抽出する。合したクロ
ロホルム相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過
し、かつ真空下に蒸発乾固させる。生成物をシリカゲル
６０のクロマトグラフィでクロロホルム／メタノール／
水５９：３３：８（v.v.v）を用いて精製する。
収量：無定形物質１８０mg（割合４：１のメトキシ基に
関するエピマー混合物） MS（m/e，相対強度．％）：２８４（Ｍ＋，５２％），
２６９（１００％），２５２（３２％），１３０（２５
％），１０９（２５％），９６（６８％） IR（KBr,cm-1）：２９２０，２８４３，２７８２，１４
５２，１３３７，１９８８，７３８1 H-NMR（CDCl3，δ（TMS＝０に対するppm）， 小さい割合を有するエピマーの認識可能な信号は＊を備
えている）：1.47-3.17（ｍ，１２Ｈ），2.25および2.3
1*（ｓ，３Ｈ），3.23*および3.42（ｓ，３Ｈ），4.34*
および4.51（dd，１Ｈ），7.00-7.57（ｍ，４Ｈ），8.2
1および8.42*（br.ｓ，１Ｈ）13C-NMR（CDCl3，δ（TMS
＝０に対するppm）， 主成分のエピマーの信号：25.26（ｔ），29.50（ｔ），
33.36（ｄ），35.24（ｔ），38.17（ｄ），46.78
（ｑ），55.47（ｔ），56.92（ｑ），62.03（ｔ），75.
23（ｄ），110.72（ｄ），112.82（ｓ），118.45
（ｄ），119.19（ｄ），121.56（ｄ），128.69（ｓ），
134.53（ｓ），135.62（ｓ）。
例 ４： 次の化合物の製造： １，３，４，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メ
チル−２Ｈ−ピリド〔３′，４′：４，５〕シクロヘプ
ト〔１，２−ｂ〕インドール−６−オン １，３，５，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メ
チル−２Ｈ−ピリド〔３′，４′：４，５〕シクロヘプ
ト〔１，２−ｂ〕インドール−６−オン １，３，４，５，７，１２−ヘキサヒドロ−２−メチル
−２Ｈ−ピリド〔３′，４′：４，５〕シクロヘプト
〔１，２−ｂ〕インドール−６−オン 例１からの工程Ｃにおいて溶剤としてテトラヒドロフラ
ンの代わりに同量の１，４−ジオキサン／Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドを２：１の割合で使用する以外は同一
の条件で実施すると、主として化合物SI-WG３６０が異
性体SI-WG３３４ａおよびSI-WG３５９と共に生成する。
３種の全ての異性体はシリカゲル６０のクロマトグラフ
ィにより分離することができる。ジクロロメタン／メタ
ノール９３：７〜７０：３０を用いて勾配溶離すると、
化合物SI-WG３５９、SI-WG３６０およびSI-WG３３４ａ
がこの順序で得られる。これらの化合物ならびに同様に
して製造された化合物SI-WG３９８（R2＝Br）の物質デ
ータを表３にまとめた。
ガレヌス製剤例 錠剤 1)、2)、3)および4)を混練−造粒混合装置中で２０分間
混合することにより処理する。引き続き5)の５％水溶液
１０をこの混合物に添加し、さらに３０分間混合す
る。この混合物を篩分けし、乾燥させ、かつもう一度篩
分けする。その後に、得られた顆粒を上記装置中で6)と
３０分間混合し、引き続きこの混合物をたとえば６mmの
直径と、８０mgの重量とを有する錠剤として圧縮成形す
る。
アンプル 1)SI-WG350・HCl 0.100kg 2)クエン酸−１−水和物 0.470k
g 3)クエン酸三ナトリウム−２−水和物 0.530k
g 4)塩化ナトリウム 0.625k
g 5)注射用の水 全量100
成分1)、2)、3)および4)を適当な容器中で溶かす。この
溶液を無菌濾過し、かつ１mlずつアンプル中に満たし；
これらのアンプルを蒸気滅菌する。
錠剤に対しても、アンプルに対しても1)の代わりに一般
式Ｉならびに一般式Ｖの化合物を使用することもでき
る。
薬理学的試験 記載した物質は種々の規模で循環機能測定量を変化させ
ることが判明した。この場合に使用した生物学的テスト
法は、特にエジンバラ大学（University of Edinburg
h）、薬理学科員（Staff of the Department of Pharma
cology）およびマックロード（L.J.McLeod）著（1970
年）：ファールマコロジカル・イクスペリメンツ・オン
・インタクト・プレパレーションス（Pharmacological
Experiments on Intact Preparations,Churchill Livin
gstone,Edingburge London and New York）第６２頁に
記載されている。
ヘミ酒石酸塩の形の本発明による化合物それぞれ１０mg
kg-1を６〜８匹のグループのラットに静脈適用する。化
合物に対する溶剤としては0.9％の食塩溶液を使用す
る。対照物質として0.9％の食塩溶液を注射する。実験
開始前と実験終了時に血液試料を取り、血液ガス濃度を
測定する。
麻酔をかけられたラットに化合物を適用した後に、血圧
および心拍数の変化を２時間にわたり追跡し、それぞれ
の最大効果を測定する。結果は表Ｉにまとめられてい
る。
本発明による化合物はラットに対して適用量依存性の心
拍数および血圧降下を生ぜしめることが認められる。
更に、本発明による化合物、殊にSI-WG３５０のこの作
用は別の適用法においてかつ別種の実験動物に対しても
認めることができた。すなわち、ラットおよびネコに対
して十二指腸内適用する場合の下限作用用量は１mgkg-1
である。
記載した化合物は心臓血管的に有効な用量範囲内で自発
的挙動にも、自発的行動能力にも影響を及ぼさず、その
上、これらの化合物はマウスに対する常用技術での相応
する実験で証明することができたように鎮痛作用を有す
る。
脱脊髄（Despinalisieren）後でもラットでは、SI-WG３
５０ならびに他の本発明による化合物により血圧降下
も、心拍数減少も惹起された。
これらの結果ならびにモルモットの摘出された自発的に
脈動する右心房もしくは１Hzで刺激される左心房に対す
る実験により、記載した化合物は心臓における直接的作
用機構を有することが確認された。用いられたテスト法
は特にエジンバラ大学（University of Edinburgh）、
薬理学科員（Staff of the Department of Pharmacolog
y）（１９７０年）：“ファールマコロジカル・イクス
ペリメンツ・オン・イゾレーティド・プレパレーション
ス（Pharmacological Experiments on Isolated Prepar
ations)"、Churchill Livingstone、Edinburgh,London an
d New York）、第１１２頁に記載されている。
約５００ｇの体重を有する動物を使用し、これらの動物
をそれぞれ４匹のグループに分けた。テストすべき化合
物をタイロード（Tyrode）溶液／食塩溶液５０：５０
（v.v）中に溶かし、かつ浴液中で所望の濃度を調節し
た。実験を公知の方法で実施した。結果は表IIにまとめ
られている。
麻酔をかけたラットに対する常用の実験法では、記載し
た物質はヒスタミン作動性またはコリン作動性機構との
相互作用を有しないことを証明することができた。同様
にこれらの物質はβ−アドレナリン受容体遮断効果を惹
起しないので、α−アドレナリン受容体の可能な影響に
関する検査を行なった。
α−拮抗体の有効性を約１５kgの体重を有する雌のビー
グルにつき測定した。テストすべき化合物（ヘミ酒石酸
塩の形）をタイロード溶液中に入れ、参照物質（対照拮
抗体）としてフェントールアミンを使用した。対照とし
てタイロード溶液を単独で使用した。参照アゴニストは
ＤＬ−ノルアドレナリンヒドロクロリドであった。
血管切片を準備し、かつ引き続き実験を公知の方法で行
なった。定量的評価および計算をヴアン・ロッサム（J.
M.Van Rossum）の方法〔Arch.int.Pharmacodyn.、１４
３巻（３−４）、第２９９〜３３０頁（１９６３年）〕
およびシルド（H.O.Shild）の方法〔Pharmacol.Rev.、
第９巻、第２４２頁（１９５７年）〕により行なった。
結果を、たとえば次の表にまとめた： 化合物 pA2±ｓ SI-WG350 6.88±0.73 SI-WG357 6.88±0.27 フェントールアミン 7.19±0.68 化合物のα−アドレナリン受容体−特異的作用部位を受
容体結合／受容体排除（Rezeptor-verdrangung）研究
〔ここでは化合物SI-WG３５０に対して、標識された配
位子3H−プラゾイン（Prazoin）の５０％の排除が3.3×
１０-8Ｍの濃度で認められた（フェントールアミン＝1.
8×１０-8Ｍ）〕により認識した。3H−プラゾシンと競
合しているα２−受容体に対する干渉は認められなかっ
た。相応する配位子を用いる同種のテスト法ではβ−受
容体に関する競合が存在しないことならびにカリウム−
もしくはナトリウム特異的結合個所が証明された。
認容性 本発明による化合物の認容性は極めて良好である。マウ
スにおいて経口投与する場合は測定された急性毒性は、
１５０〜２２５mg／kgである。静脈内投与する場合には
DL50は、マウスで24.0〜34.0mg／kgである。
測定されたDL50値および治療ヒト用量を考慮すると、極
めて十分な治療範囲が明らかである。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/06 ２０９ 8829−4Ｃ 491/147 7019−4Ｃ (72)発明者 カール・ペーター・オーデンタール ドイツ連邦共和国グレーフエンブロイヒ ４・ヴエス トフエルトシユトラーセ 17 (72)発明者 ピエール・ポチエール フランス国パリ・アヴエニユー・ド・ブル テーユ 14

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ）： ［式中、R1〜R4は同一であるかまたは異なっていてよ
    く、かつ水素原子もしくはハロゲン原子、C1〜C4−アル
    キル基、１〜３個のハロゲン原子を有するハロゲンメチ
    ル基、C1〜C4−アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ
    基、C1〜C4−アルキルアミノ基、C1〜C4−ジアルキルア
    ミノ基、C1〜C3−アルキルスルホンアミド基、アリール
    スルホンアミド基、C1〜C3−アシルアミド基、C1〜C3−
    アシル基、C1〜C3−アシルオキシ基、シアノ基、カルボ
    キシ基、カルブ−C1〜C4−アルコキシ基、メチレンジオ
    キシ基またはエチレンジオキシ基を表わし、 R5およびR6は一緒になってオキソ基を表わすか、又は基
    R5およびR6の一方が水素原子を表わし、他方がヒドロキ
    シ−またはC1〜C4−アルコキシ基を表わし、 R7およびR8は同一であるか又は異なっていてよく、かつ
    水素原子、C1〜C4−アルキル基、ベンジル基またはC1〜
    C3−アシル基を表わし、４位と４ａ位または４ａ位と５
    位または４ａ位と１２ａ位の間におけるＣ−原子間の破
    線は単結合または二重結合を表わすことができ、ただ
    し、R1からR4およびR7が水素を表わし、R5とR6が一緒に
    なってオキシ基を表わし、R8がメチル基を表わす場合、
    ４ａ位と５位の間に二重結合が存在しないものとする］
    で示されるインドール化合物またはその製薬学上認容し
    うる塩。
  2. 【請求項２】前記式（Ｉ）中、R1〜R4が水素原子もしく
    はハロゲン原子、C1〜C4−アルキル基、C1〜C4−アルコ
    キシ基、ヒドロキシ基またはメチレンジオキシ基を表わ
    す、請求項１記載の化合物またはその製薬学上認容しう
    る塩。
  3. 【請求項３】前記式（Ｉ）中、R1〜R4が水素原子もしく
    はハロゲン原子、C1〜C4−アルキル基を表わし、R7が水
    素原子を表わし、R8が水素原子またはC1〜C4−アルキル
    基を表わす、請求項１記載の化合物またはその製薬学上
    認容しうる塩。
  4. 【請求項４】式（Ｉａ）： で示される化合物である、請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】請求項１から４までのいずれか１項記載の
    化合物を製造する方法において、 Ａ）一般式（II）： で示される化合物をＮ，Ｎ−ジメチルメチレンアンモニ
    ウムハロゲニドと反応させて、一般式（III） で示される化合物に変え、 Ｂ）前記一般式（III）の化合物を一般式（IV）： ［式中、R8は請求項１に記載したものを表わす］で示さ
    れる化合物と反応させて、式（Ｖ）： で示される化合物に変え、 Ｃ）前記一般式（Ｖ）の化合物を塩基で処理することに
    よって、R5およびR6がオキソ基を表わしかつ破線が二重
    結合を表わす一般式（Ｉ）の化合物に変え、 Ｄ）前記一般式（Ｉ）の化合物を所望に応じて、触媒の
    存在で不活性溶剤中で水素化して４および５位がメチレ
    ン基を表わしかつ４ａおよび１２ａ位に存在する水素原
    子が互いにシス位置に配置されている一般式（Ｉ）の化
    合物にし、かつ／または還元して基R5およびR6の一方が
    ヒドロキシ基を表わす一般式（Ｉ）の化合物にし、かつ
    ／または前記の一般式（Ｉ）の化合物をアルキル化して
    基R5およびR6の一方がC1〜C4−アルコキシ基を表わす一
    般式（Ｉ）の化合物にし、 Ｅ）所望に応じて、こうして得られた一般式（Ｉ）の化
    合物を酸または塩基で処理することによって製薬学上認
    容しうる塩に変えることを特徴とする、インドール化合
    物の製造法。
  6. 【請求項６】請求項１から４までのいずれか１項記載の
    少なくとも１種の化合物を、場合によっては製薬学上認
    容しうる担体および／または助剤と一緒に含有する、血
    圧降下および徐脈作用を有する心臓循環疾患の治療剤。
  7. 【請求項７】一般式（Ｖ）： ［式中、R1〜R4、R7およびR8は請求項１に記載したもの
    を表わす］で示される中間化合物。
  8. 【請求項８】式（VI）： で示される中間化合物。
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