FI92066B - Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita pyrido/3',4';4,5/syklohept/1,2-b/indolijohdannaisia - Google Patents

Description

92066

Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita pyrido-[3',4';4,5]syklohept[1,2-b]indolijohdannaisia - Förfaran-de för framställning av farmakologiskt värdefulla pyrido-[3',4';4,5]cyklohept[1,2-b]indolderivat 5

Keksintö koskee menetelmää valmistaa farmakologisesti arvokkaita pyrido[3',4';4,5]syklohept[1,2-b]indolijohdannaisia, joiden kaava (I) on 10

Ri R2. Jll / \l2a/\2 / , XXXX1 m

R4 H

jossa 20 Rx - R4, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomia tai halogeeniatomia, C^-C^-alkyyli-, metoksi-, hydroksi-, asetamido-, asetyyli-, syaani- tai metyleenidioksiryhmää; R8 on C^-Cj-alkyyliryhmä; 25 ja sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja.

< · · •

Nykyisin käytössä olevien verenpainetta alentavien aineiden joukosta löytyvät mm. virtsan eritystä lisäävät lääkkeet, verisuonia laajentavat lääkkeet, sympaattisen hermoston 30 toimintaa lamaavat lääkkeet, Ca-antagonistit sekä muunnet- - _ tavat entsyyminestäjät. Mainitut aineet vaikuttavat pohjana „ · olevan sairauden vaikeusasteesta ja kirjosta riippuen yksilöllisesti eri tavoin, osittain ilmenee lääkkeiden sopimattomuutta ja sivuvaikutuksia. Tästä seuraa, että 35 joskus hoitavan lääkärin on pakko keskeyttää hoito, mutta silloin tällöin myös potilas keskeyttää hoidon omakohtaisesti koetun lääkkeen sopimattomuuden perusteella.

2 92066

Siten on erityisen suuri tarve patologisen verenpaineen kohoamisen, lisääntyneen sydämen lyöntitiheyden sekä paikallisesta verettömyydestä johtuvien sydänsairauksien hoitamiseen tehokkaasti sivuvaikutusten ollessa samanaikai-5 sesti vähäisempiä.

Alalla tunnetaan joitakin indolialkaloideja, kuten ervata-miini (J.S. Glasby, Encyclopedia of the Alkaloids, voi. 1 (1975) ja methueniini (Bakana, P., R. Dommisse, E. Esmans, 10 R. Fokkens, J. Totte, N.M.N. Nibbering ja A.J. Vlietinck, Planta Medica 51, 331 (1984)). Molemmilla aineilla on samanlainen kemiallinen rakenne kuin asyyli-indoleilla.

Nämä aineet eivät ole tunnettuja verenpaineen alentajina eikä sydämen lyöntitiheyden hidastumisen aiheuttajina.

15

Yllättäen löydettiin uusia kaavan I esittämän kemiallisen aineluokan synteettisiä indoliyhdisteitä, jotka saavat aikaan etupäässä α-reseptorin välittämän verenpaineen alenemisen ja lisäksi huomattavan sydämen lyöntitiheyden 20 hidastumisen.

Edellä mainituista alkyyliryhmistä etusijalla on metyyli-ryhmä .

25 Ilmaisu "halogeeniatomi" käsittää fluori-, kloori-, bromi- I · < C · ja jodiatomit, erityisesti fluori-, kloori- ja bromiatomit.

Jos 4- ja 4a-asemassa tai 12a-asemassa olevien hiiliatomien välillä ei ole kaksoissidosta, so. jos näiden asemien 30 välillä on pelkästään yksinkertainen sidos, eikä kaksoissidosta, niin 4a- ja 12a-asemissa olevat vetyatomit ovat toisiinsa nähden erityisen edullisesti cis-asemassa.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden edullisen ryhmän muodosta-35 vat yhdisteet, joita esittää yleinen kaava (1), jossa

Rl - R4, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomia tai halogeeniatomia, C^-C^-alkyyli-, 3 92066 C^-C^-metoksi-, hydroksi-, tai metyleenidioksiryhmää; tai mainittujen yhdisteiden farmaseuttisesti sopivat suolat.

Keksintö käsittää myös edellä olevan kaavan (I) mukaiset „ 5 yhdisteiden farmaseuttisesti sopivat suolat. Tällaiset suolat voivat olla happoadditiosuoloja, jotka on muodostettu epäorgaanisten happojen, kuten suolahapon, rikkihapon tai fosforihapon kanssa tai orgaanisten happojen, kuten maleiinihapon, fumaarihapon, maitohapon, viinihapon, 10 omenahapon, sitruunahapon tai vastaavien kanssa. Erityisen edullisia happoadditiosuoloja ovat hydrokloridit ja hemi-tartraatit sekä tartraatit.

Jos keksinnön mukaiset yhdisteet sisältävät happamia ryh-15 miä, voidaan vastaavat suolat valmistaa myös emästen kanssa. Tällaisia emäksiä ovat esim. alkali- ja maa-alkalime-tallihydrokloridit, ammoniakki tai orgaaniset amiinit, kuten mono-, di- tai trialkyyliamiinit, sopivat hydroksial-kyyliamiinit ja vastaavat. f 20

Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistus tapahtuu lähtien vastaavista 2-asetyyli-indoliyhdisteistä ja käsittää seu-raavat vaiheet (seuraavissa yleisissä kaavoissa (I) - (V) ryhmillä R1 - R4 ja Rg on edellä annetut merkitykset: 25

Vaihe A

Yleisen kaavan (II) mukaiset yhdisteet

Ri 30 i il (ii) R^^V^N C-CH3

O

35 R4 h 4 4 92066 annetaan reagoida N,N-dimetyylimetyleeniammoniumhalogenidin kanssa, joka valmistetaan jokaista käyttökertaa varten uudelleen kirjallisuudesta tunnetun menetelmän mukaisesti. Tällöin saadaan yhdistettä, jota esittää yleinen kaava 5 (III) :

Ri R2^ yCH2 -N (CH3) 2 ^ ^ I j" {III) o R4 ώ

Reaktio toteutetaan vedettömässä liuottimessa, kuten ase-15 tonitriilissä, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa tai vastaavassa huoneen lämpötilassa tai korkeammassa lämpötilassa, esim. 20 - 80°C:n lämpötilassa inertin kaasupeitteen alla.

20 Vaihe B

Näin saadusta, kaavan (III) esittämästä yhdisteestä saadaan yleisen kaavan (IV) r f 25 <IV>

V

o esittämän yhdisteen kanssa tapahtuvan korvausreaktion 30 avulla yhdistettä, jota esittää yleinen kaava (V) R1 jCiCTl Ij <v) I I f C-CH, I il 3

! R. li O

5 92066

Reaktio tapahtuu sopivassa inertissä liuottimessa, kuten asetonitriilissä tai eetterissä, esim. dioksaanissa, tetra-hydrofuraanissa, etyleeniglykolidimetyylieetterissä ja/tai halogenoiduissa hiilivedyissä kuten dikloorimetäänissä tai 5 kloroformissa ja/tai vastaavissa korotetussa lämpötilassa, mieluummin liuottimen palautuslämpötilassa.

Vaihe C

Näin saadusta yleisen kaavan (V) mukaisesta yhdisteestä 10 saadaan sitten emäksen läsnäollessa tapahtuvan korvausreak-tion avulla yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste. Sopivia emäksiä ovat esimerkiksi kalium-tert-butylaatti, natrium-tert-butylaatti, natrium-tert-amylaatti ja vastaavat. Liuottimena käytetään tarkoituksenmukaisesti eetteriä, 15 esim. tetrahydrofuraania, dioksaania, etyleeniglykolidime-tyylieetteriä ja vastaavia. Reaktio tapahtuu tarkoituksenmukaisesti ympäröivässä lämpötilassa.

Näin saadusta kaavan (I) mukaisessa yhdisteestä voi 4 - 4a-20 tai 4a - 12a-asemassa olevien hiiliatomien välillä olla kaksoissidos. Kaksoissidoksen asemaa voidaan ohjata valitsemalla sopiva liuotin.

Jos halutaan yhdiste, jota esittää yleinen kaava (I), jossa 25 ei ole kaksoissidosta, niin toteutetaan hydraus tavanomaisen hydrauskatalyytin läsnäollessa. Hydratessa hydrataan kaksoissidos riippumatta siitä, missä kolmesta mahdollisesta asemasta se sijaitsee. Sopivia hydrauskatalyytteja ovat Pd/hiili, Rh/hiili, Pt/hiili tai Pt02· Hydraus voidaan 30 toteuttaa matalassa tai korkeassa lämpötilassa ilmakehän paineessa, esim. alkoholissa, kuten metanolissa tai etanolissa eetterissä, kuten tetrahydrofuraanissa.

Keksinnön mukaiset yhdisteet sopivat käytettäväksi sydän-35 ja verenkiertosairauksien hoitoon ihmisillä ja eläimillä, erityisesti ne sopivat edullisesti verenpaineen alentami- 6 92066 seen, sydämen lyöntitiheyden hidastamiseen ja paikallisen verettömyyden aiheuttamien sydänsairauksien hoitoon.

Keksintö koskee siten myös lääkevalmisteita, jotka sisältä-5 vät ainakin yhden keksinnön mukaisen yhdisteen, mahdollisesti yhdessä farmaseuttisesti sopivien kantajien ja/tai apuaineiden kanssa.

Yhdisteet voidaan formuloida jaettavaksi kaikilla sopivilla 10 tavoilla keksinnön mukaisiksi aineiksi. Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan formuloida ruiskeiksi ja tarjota yksikkö-annoksina ampulleissa tai monta annosta sisältävissä säiliöissä, tarvittaessa sopivan säilöntäaineen kanssa. Lääkeaineet voivat olla myös suspensiona, liuoksena tai emulsiona 15 öljyisissä tai vesipitoisissa kantajissa ja ne voivat sisältää formulointiapuaineita, kuten suspendointi-, stabilointi- ja/tai dispergointiaineita.

Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa myös suun kaut-20 ta, esim. tabletteina, kapseleina, rakeina ja vastaavina.

Mahdollisesti lisätään apuaineita, jotka sopivat formuloitaessa kiinteässä muodossa, kuten tärkkelystä, voidetta, esim. magnesiumstearaattia, arabikumia, talkkia ja vastaa-25 via.

• ' · ♦

Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan formuloida myös peräpuikoiksi, jotka sisältävät esim. tavanomaisia peräpuikoissa käytettäviä perusaineita, kuten kaakaovoita tai muita 30 glyseridejä.

♦

Koostumukset voivat sisältää 0,1 % tai sitä enemmän, esim. 0,1 - 99 % vaikuttavaa ainetta riippuen lääkkeen antotavasta. Mikäli koostumus on yksikköannoksena, niin jokainen 35 yksikkö sisältää ensisijaisesti 0,1 - 100 mg vaikuttavaa ainetta.

7 92066

Potilaiden hoitoon tarkoitettu annos määräytyy yksittäisten olosuhteiden mukaan, se on ensisijaisesti 0,5 - 250 mg/päi-vä yksittäisten olosuhteiden ja sairauden vaikeusasteen mukaan. Lääkkeen käyttö voi tapahtua suun kautta tai ruis-5 keena.

Keksinnön mukaisia aineita voidaan antaa myös yhdistelmänä muiden hoidollisten aineiden, kuten esim. muiden sydämeen ja verenkiertoon liittyvien tai virtsan eritystä lisäävien 10 lääkkeiden kanssa.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä:

Esimerkki 1 15 Seuraavan yhdisteen valmistus: 1,3,4,4a, 5,7,12,12a-oktahydro-2-metyyli-2H-pyrido-[3' ,4';4,5]syklohept [1,2-b]indol-6-oni

20 5 CH

f

25 H

Vaihe A: 2-asetyyli-3-(N,N-dimetyyliaminometyyli)indoli (yhdiste 2).

30 Lietetään 187 g (2 moolia) N,N-dimetyylimetyleeniammonium-kloridia inertin kaasun (typen tai argonin) alla 28 1 vedetöntä asetonitriiliä. Sekoitettuun suspensioon lisätään 159 g (1 mooli) jauhettua ja kuivattua 2-asetyyli-indolia, seos kuumennetaan kiehuvaksi ja jäähdytetään jatkuvasti 35 sekoittaen 7 tunnin kuluessa tasaisesti 25°C lämpötilaan. Sekoitettuun 20 - 25°C lämpötilassa yön yli. Asetonitriili tislataan tyhjössä pääasiallisesti pois ja jäljelle jäävä β 92066 jäännös sekoitetaan 20 1 vettä ja seoksen pH säädetään 9-10 väkevöidyllä ammoniumhydroksidiliuoksella. Tätä liuosta hämmennetään kolme kertaa kulloinkin 5 1 kloorimetaania. Orgaaniset faasit yhdistetään ja pestään 5 1 vettä. Orgaa-5 ninen faasi kuivataan lisäämällä vedetöntä natriumsulfaat-tia, suodatetaan ja siihen sekoitetaan 5 1 tert-butyylime-tyylieetteriä. Dikloorimetaani tislataan pääasiallisesti pois, jolloin tuotteen kiteytyminen jo alkaa. Tämä saatetaan päätökseen seisottamalla seosta yön yli +4°C lämpöti-10 lassa. Tuote imetään pois, pestään n-heksaanilla ja kuivataan tyhjössä.

Saanto 141,7 g (65,6 %)

Samalla tavoin ja käyttäen vastaavasti korvautunutta 2-15 asetyyli-indolia, jota esittää yleinen kaava (II), saatiin seuraavia yhdisteitä, joita esittää yleinen kaava (lila): R2 CH2-N(CH3)2 20 [ j if (Ula) 1 0 25 Yleisen kaavan (lila) esittämistä yhdisteistä esitetään yhteenveto taulukossa 1.

Vaihe B: 2-asetyyli-3-(N-metyyli-4' -piperidon-3' -yylimetyy-li)-indoli (yhdiste 3) .

30

Liuotetaan 140,4 g (0,65 moolia) vaiheen A mukaisesti « saatua yhdistettä 4,8 1 kuivaa asetonitriiliä, liuokseen sekoitetaan 293,8 g (2,6 moolia) N-metyyli-4-piperidonia ja keitetään 24 tuntia palautusvirran alla. Reaktioseosta 35 haihdutetaan tyhjössä niin kauan, että jäännös jää vielä homogeenisen nestemäiseksi. Tuote saostetaan sekoittamalla siihen dikloorimetaania, sakka imetään pois ja pestään 9 92066 n-heksaanilla. Emäliuos kuivataan, saatetaan liuokseksi keittämällä juuri tarvittavan määrän kanssa dikloorimetääniä, ja tuote saostetaan jäähdyttämällä, imetään pois ja pestään n-heksaanilla. Saostettuja tuotefraktioita hämmen-5 netään tert-butyylimetyylieetterillä niin perusteellisesti, että tuotteen 1H-NMR (ydinmagneettinen resonanssi)-spektrissä ei ole enää nähtävissä N-metyyli-4-piperidonia. Tuote on silloin niin puhdas, että sitä voidaan käyttää vaiheessa C renkaan muodostamista varten perusteellisen kuivauksen 10 jälkeen.

Saanto: 117,3 g (63,5 %) —<vi) nA <si'mg 3311 I c-ch3 I ! 20

Samalla tavoin ja käyttäen vastaavasti korvautuneita esivaiheita, joita esittävät yleiset kaavat (III) ja (IV), saadaan seuraavia yhdisteitä, joita esittää yleinen kaava (Va) .

25 /s. .R8 |j-j|^ n (Va) 30 7 C-CH, le 35 Yhteenveto yleisen kaavan (Va) esittämistä yhdisteistä esitetään taulukossa 2.

10 92066

Vaihe C: Seuraavan kaavan yhdisteen valmistaminen l,3/4/5,7/12-heksahydro-2-metyyli-2H-pyrido[3',4';4,5]-syklohept[1,2-b]indol-6-oni 5 /CH3 Π jj " (yhdiste 4) kA„ XJkJ 334a> 15 Liuotetaan 113,6 (0,4 moolia) vaiheen C mukaisesti saatua yhdistettä 5,3 1 absoluuttista tetrahydrofuraania inertin kaasupeitteen (typen tai argonin) alla noin 40°C:n lämpötilassa, liuos jäähdytetään noin 25°C lämpötilaan ja siihen sekoitetaan 134,6 g (1,2 moolia) kalium-tert-butylaattia.

20 Sekoitetaan 30 min 20 - 25°C lämpötilassa ja lisätään sitten 12 1 kyllästettyä keittosuolaliuosta. Muodostuvaa seosta uutetaan kolme kertaa kulloinkin 6,6 1 dikloorime-taania Ultra-Turraxilla. Yhdistetyt dikloorimetaanifaasit pestään mahdollisimman pienellä määrällä kyllästettyä keit-25 tosuolaliuosta neutraalisti, kuivataan vedettömällä nat-riumsulfaatilla, suodatetaan ja kuivataan tyhjössä rotaa-tiohaihduttimessa. Raakatuotetta käytetään välittömästi hydraukseen (vaihe D). Pienet määrät kaksoissidosisomeereja raakatuotteessa eivät vaikuta negatiivisesti hydrauksen 30 tulokseen.

Saanto: 72,4 g (68 %)

Samalla tavoin ja käyttäen vastaavasti korvautuneita yhdisteitä, joita esittää yleinen kaava (V) , saatiin vaiheesta B 35 seuraavia tyydyttymättömiä yhdisteitä, joita esittää yleinen kaava (Ib).

lx 92066 Τ' Τι-ΓΓ TT N (lb) s WX-u 10 Yhteenveto valmistetuista tuotteista ja niiden ainetiedois-ta esitetään taulukossa 3.

Vaihe D:

Otsikon yhdisteen valmistus (yhdiste 1) (SI-WG-350) 15 1,3,4,4a,5,7,12,12a-oktahydro-2-metyyli-2H-pyrido- [3',4';4,5]syklohept[1,2-b]indol-6-oni

Oorrr - w h- j "" 1 r· 25 * <.·

Kaasusekoittajalla varustettuun hydrausastiaan lisätään argonin alla 72 g aktiivihiilen kantamaa palladiumia (5 % palladiumia, kuivana) ja sitten lisätään liuos, jossa on 72 g (0,27 moolia) vaiheesta C saatua ainetta 3,5 1 puhdas-30 ta tetrahydrofuraania. Hydrataan normaalipaineen vallitessa 20 - 25°C lämpötilassa vedyn oton loppumiseen saakka (60 - 70 tuntia). Katalyytti suodatetaan pois ja suodos kuivataan rotaatiohaihduttimessa tyhjössä. Toistetun ki-teyttämisen jälkeen metanolista saadaan puhdasta otsikon 35 yhdistettä.

Saanto: 68 g (94 %) 12 92066

Samalla tavoin ja käyttäen vastaavasti korvautuneita tyydyt tymättömiä yhdisteitä, jotka on saatu vaiheesta C, saadaan seuraavia yhdisteitä, joita esittää yleinen kaava (le) : 5 R- H ηττ i

Yhteenveto valmistetuista yhdisteistä ja niiden ainetie-doista esitetään taulukossa 4.

15 Esimerkki 2 D-vaiheen mukaisesti saadun yhdisteen 1 muuttaminen hydro-kloridiksi 14,5 g vapaata faasia liuotetaan 90 ml metanolia. Kun on 20 lisätty 5,22 ml 32 % vesipitoista suolahappoa, tuote erottuu lisäämällä dietyylieetteriä vähitellen kiteisenä kvantitatiivisesti .

Hydrokloridi imetään pois, pestään dietyylieetterillä 25 kuivataan 40°C lämpötilassa tyhjössä. Puhtaan yhdisteen < < sulamispiste on 299 - 300°C.

Esimerkki 3

Seuraavien yhdisteiden valmistus: 30 1,3,5,7,12,12a-heksahydro-2-metyyli-2H-pyrido[3',4':4,5]- syklohept[1,2-b]indol-6-oni v * ^ .ch3

OnOO

I y Yhdiste 6 ; i (SI-WG-360) 13 92066 1,3,4,5,7,12-heksahydro-2-metyyli-2H-pyrido[3',4';4,5] -syklohept[1,2-b]indol-6-oni 5 /°13 ^ |j (yhdiste 4) (si'mg 334a)

10 H

Jos käytetään esimerkin 1 vaiheessa C liuottimena tetrahyd-rofuraanin sijasta samaa määrää 1,4-dioksaania/N,N-dimetyy-15 liformamidia suhteessa 2:1 muuten samoissa olosuhteissa, niin muodostuu pääasiassa yhdistettä 6 isomeerin no 4 ja kaksoissidos-4a-5-isomeerin ohella. Kaikki kolme isomeeriä voidaan erottaa kromatografisesti käyttäen Kieselgel (pii-happo) 60:tä. Gradienttieluoinnissa dikloorimetaanilla/me-20 tanolilla suhteessa 93:7 - 70:30 saadaan tyydyttymätöntä 4a-5-yhdistettä, yhdistettä 6 ja yhdistettä 4 tässä järjestyksessä. Näiden yhdisteiden tiedoista esitetään yhteenveto taulukossa 3.

« 14 92066 ·> ·1"-1·

— X

DC - CM

- CM —

—« X

X — E

— ε - —· — —- —Γ — ·σ — vo — DC X Ό 3C— DC DC· DC n DC cm n · n <r cm cm t. cm - cm c. XI t— - -X - t- - — - — -ε m — m m dc m mi — m — — — I — i- — in — o -— — σ' o ον o <r — r- vo x - in- t— — ii n <r co - DC ro — r- ra t— t- t— ON · · — c— ,-, — · , . — — f-— co-c~—cm cm t— ·— c l n - n S n X - - X .O — E-h — I ·— - — 0)·1·.1—·.1— -DC - —' __ ,—, e ___ _____ ,—. ^ ,.— . ElO-ErtXX-K® DC DC — x n cm m n x vo cm m n — n - n x - · - — ., Ό 3 - t— t. - Ό -- t. -O' -Ό -Ό mm xmOmmmxm m — m -o E ~ ~ ^ o K a inDccM x x σ' oo O' ro »-dc --3- o' cm Σ a — x <r t— cm t- o oo ro co - t~-o Z —- - ,,--,--- - t— ,,.

I V) cm - O' CMC- — CM ΓΟ O' CM CM — CM t— -~

DG v DC B -DC DC

ηχχχχχ-χχχχη x — - x s · h ro cm — ro cm m ro — — ro x x m ro n m o - · - , . .

CD - C— — -- t. ,,, -c— — Ό 5h — - t.

o m ^ ό mmxOXm m ^coox mmx i~ in O' cot— in — cm cr> t— in c— c— in oo t— vo not— cm t— in noin cm O' cm cm n cm oo — »t ·> fv f» ·> tv A ft 1 ·1 1« « « « 1 «« tv cm t— t— cm n t- — n t— cm x cm t— σ' cm η σ' in o oo cm x inn η σ' <r x σ' in o ro cm oo —in ro —

x t— σν c— — ro x o co cm t— CM

— — CMC— CM CO CM — 00 CM— CM — V - ,, ,, --- ,, ,, ε x cm co oc— no® roc— con υ o o — <r — <s- n<rx n cm — cm

— O -i- 00 CM 00 CM O' X — O' X C0X

PC nt- CM— CM— CM — — CM— CM — X - x u -- ,, ,, ,,, ,, ,, ra cq on ox n cm in cm -t cm ro -3- t— <p S O' ro <r cm <r cm xt— ro c-n <r n X CM CM O' X O'® O' C- — O' X O' x m n— CM— CM— CM CM — CM— CM —

—I

Ό ,, ,, ,, ,,, ,, ,, X OO 0-3- CM O CM CM x x <r n ro >5 nn CMn — n cm cm x cm — x — nx<r <r x nx nx n ro cm cm nt— o nt-- x n— n— n— ncM — t— ncMconcMco :co x X I o x mo m x - a) era — -3- x -3- — o rax t— x t— <r t— x x — —I m — — — — — — x ra 3 x x x to a, ra m x w o.

— 3 Ό c cm m ra ra ra o o cm x >>mo o o cm z o o ra ram cm cm cm z t. cm m ra ra ra z cm z cr. z n E n moo zoo dc a x B X CO coo cm x xt— xt— ro o ra * rax—cm —n CMn —cm — — —n d1 ra go n x -to x ro n -3- nx <r x n m 30—— —n —x —n — o' --3-

X η Σ CJ CM O CM O CM O CM O CM OCM

ra ό X CM -o XX — x n - . X X :ra — c o ra ran x — — x x x n > o 3-3- t— nx — o -3- x ra

Dd rax n nx -3-0 -3- nt. -30 x

Dd xx x o x u. m 0 3 m x o o o o o o n x x m Z n S 11 S 11 3: 11 S 11 Z 11 3 -ox 1 1 1 1 1 1 CO JD3MCM X CM MCM XCM MCM WCM t.

H X 00 OO CC CO PC CO PC C0 PC CO PC CO PC X

• 92066 15 x mm m x m to m x m x ex w x ~ - w x w — - — — b — - — — - m o — x · — - - · 00-00- O' X -1- t- 0X00 *— X Ό £-< il cm ό <r w cm m e x m i- σ' m >- o o CO C\7 L f- L CM - Ό (M -00 CM - X x x ¢01---1- e E cm o E_i - —- i - —-in o - — - «— <r o — — -c— » —· — — - - • xor-i- x in m cm θ' x e— x *<f m? x t~- cm o o c- ro - oo in m corn ·.*>«> »> *-f— ·» ·» * ·* ·> 3 -mc—-cm— — -m- · m -—· ·— xn e e x - x ε „ 3 ^ as ® C g ___ ^ -j- ,—. __.

ι ο. σ' x x x οχ-— - voxm M3 x - - x o. omi—— 1— m cq co cm m -c cm m o u - ς m - - - ro - l τΓ tl m -c^ m - l t, WE’D W X T3 X n | Λΰ m 1—4 ouo cm t- -r i- mo cm ro ro oo <r c— m -a· o o mo mo c— o -r cm 1— <r - ό o i— mo cm oo Q ---- ----- - - - ---- 0 CMCMmC— CM CM m C— C— CM CM MO CM CM C— C— — (m cm o o o' cm m <r <r o cm in r- m m cm cm cm cm cm o — mo <r i- m m ro <r r- ro o c— in i— <r m mo min — mo 1 σ' oo t— mc— <r oo c— m oo σ' ro c— ό m m σ' ro c— m ro E CM CM i— i— CM CM i— *— CM CM 1- 1- 1- 1- CM CM i— i— u OC ----- ----- ------ ----- m ro n m ro cm m m m ro m m c— <r m ro c— oo cm im ro <r e_, i- m c— -a- ro 1— cm ro <r mo i— -a- en m m ro cm omoomMo m m en c- ro cm m σ' c— ro cm ro σ' c— ro m cm o m σ' c— ro cm tad m CM CM 1- 1- mCMCMi-r- m CM CM i- i- i- 00 m CM (M I- 1-

t— — MO

— m —> - - —- TT

3 ^8 - - O O — O — o

> 0 — 0 — 1-0 M K -i O

·—-i - -— o' a— Oi—i— -1— m cm i— m · ro — —- co —' —- — m cm — -- _ roro cm -T cm \

c cm ro cm cm cm ro o CM

•h m— — t— i— — - m 1— — 4-J - t— f— -— .— 1— + ' CM CM i— 0) . —· m 2 cm n oi roro m - - - - — — - ro - 4-> XX -—— ·- —— —Οι/] 3 + mt ro + -a· o -a· ro c~- cm e— •h kiXcmi- x m cm ro -a- ro t~- o _ — — — — mm— - — x >» a)<rmo rot—<r cm <r m <r m \ oo n- m σ> oo mt ro <r m cm cm . a g cm T— i— cm 1— i— m m cm — 1— :cö

V :§ I O

40 CO o 4-> «H — •h e <u σ' 1— m ro to to 4-4 ro ro cm cm ή Φ i—I CO 1— i- CM CM 4"? 3 -H ^ — ro o. ω

CO

> D.

_ CM 3 CM Ο Ό

C CO CO CM CM O CM CO

CO > CO O O CM Z -H

> CO CO CM CM X „ S- _ g co cc co x n- x <r fc.ro cq en w co jd e o m cm ro σ> <r σ' m .¾ > od co -h cm ro cm m i-m i- cm co ' g H X x- X» X- Od e e o e- <r roro e- cm o-m ai 3 0 i—ro 1—σ' r-ο 1— ro n co co X o cm o cm om om

•h S

(D X

4 »—I

>H X

•H ~

. 4_> .CO

CM C 0) <S ,- t- e- n- > o 3 m m t— ro ro i— m σ> ro <υ

Od φ x ro x mxx -a· x mt>x <-1

.Sd X t4 xo oo xo CQO

3C04->0 o O O n -H CO S m II 3 II II 3 II II 13 M > 3 T3 X I I I I · to x 3 m cm ro i—i cm ro i—i cm ro i-Η cm ro e- h >h ro ro x x ro k k co x x co x x x 16 92066 x x co co of ex o ^ -Γ ^ O'Xt- * η co t- T- m co co -t- u Σ .3 , £ • x oo <r c— X £0 1/10 01 X “ “ “

3 -CliOCO

tn e cc — - - ~ V e ^ S d. en x x x i o. ro co ro r- X ~ T- x n > - - m tn n co X co *j co O r— VO oo co o - - - - 0 CO CO CO c-

—» CO CM 03 CO

*- ro co co t- 1 σ> c- x co E CM CO T- T- υ

Sw< «k », «1 ·> X 00 CM C- t- H S-. O CO O «- T- m co x in o u; co cm t— t— oo CM CM — *> ^ ~ o —- 3 vO <r co > - O —' t— X · CM —'

CO XX

— c -oo in

•H — r- CO

X <· k- ^

O) · r- “ O

Q) 00 X ^ - O

x Σ X “ O — «- m d + o x

•H CO s f- lii A

X — ~—

X Q) O1 EO O (M

V. k- O VO «- X E COCMi-r- :cö

, * :i I U

x m o x x “ X E CU co CO CO X -3- (U X CO *-

3 X

CO Q.

<0 > C co co co

(0 > ro O

> cd M CM

cfl co cfl S co co X, E co ra

CO X CO CO

EX X

: c e o co Ό- CU 3 0 t- r-

CO CO Σ O CO

X 0)

H

X X

X

• X

CO c

CU C- CO

O 3 <r x co a cu x -o- o x

Js! XX O O

3 CO X O

x x en s il il 3 Ό n i

CO X 3 M CO X

h x tn tn te cc 17 92066 Ίη i &3£1^&!ϊ£ί£ g ^ 55Κ§£«8ΚΪ ^5fcSN«R8 * O -P ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ 4-3 ct-po'ow co co ci. p 2 ii ? -?r S S -.?- -,?- § a Ki$8S3&l®5R 33$^£5&8£ ro° ^ fi!PÄ£8Ki£3»

~ Σ & -3 -w-8 ~co -K ΞΚ K

^ H ni *>" iiir. E- g „ Q P —Γ S — EKae-^S^aC σ* ^ ^ ·η (\| in T 'Λ

H ·§ ^rJ'Rro^Roo'- m co on '| ^ -τ <- |I

cc w 0vevSBv«* IssdT^Sd ΐ I «Κ.8Κ-2ίϊΓ-1 5 Λ$83$8 ζ oTiin" 3 tJ-tJTSci rf-SJint^Po? I 'e 8£3ft gs®*_ « 5 S- »Siis S »PfQgJg cd aa Ki ffitn co fi on S- cr> on t'- p u cl ra r t— on oj i— r— m •H ^~- •Ό 5¾ £ >>-«-- — — £ i |5sSE»g '5 co^M. +'“^0s§~8~ vVSsSsa P Σ E -*-1 S IS ™ G ^ en *- νξ) St-C-H)- i I $ (qs^c^s#

P

S*> H -H

Ό CO -H P

>> 3 CO CO

>> -4-3 CD CD

P CO CO

•H · -H U

4J e t. co i ^ :C0 rH 3 ^ <- E CO CD 3

:co > CO E

* S

H I C

CO CO Q) _

CD Ή CO CO -T

O ϋ CO 00 co O E «— co ac o u i i l-l CO -H CO CO ® — uc co co < ^ c cfl CO Λ > > m o o rt co co oo oo

CO CO CO Z 00 Z G

^ H oo <r °o <r co -h »-n 7- 00 : C g γη K ^ “

CD E O rt- vO O- OO

CO .3 0 ▼— vO rT

•h w ς υ co u oo

CD rH

* >n P

•H

• P

ro c rt _ cd <r o o 3 on n )θ on j* cd -p on se on ac

Jx! P -H KC_> ,_ * OJ

3 CO P O 03

Pi -h m 3 II II 3 II II

3 Ό jO I I

CO -C 3 M oo 00 pj OO CO

e-h >h on oo aa ps oo cc os 92066 18

3 iD+i-UOO'OWW

II w w w — Vi bfidtdLSCQSiCQ0 η ς oäichionnor .

_I C KM·»»*»···»

o H

C—1 · T— — T— Ύ— —

O -U

(X M 222222222

§ ?SS5^io$°S

n° 5 «“$«ΡΚΚϊ8ϊΡί8 " Ό _ '§"" _ io . s . 5 * Λ| 0 . . — m cm cr c^ Ä

M CM X x X ™ ffi .- „ _K

- I £ .9 .rT.s g.53l s^rfffife rP p 5 3n*it:5 . 5 3nVi § i 2*358®* 5 i®s4a H 3 oi S ri Ϊ n I n R vo en· m w n I te r- m S.....2 0...- £ . . g ". . m — I a is"r2=^ is-Kw f^sr]2l

cv J a 2 -S .£ .-. R .!£ . . Ä - -feSiSS

3 J® JJ oT 2 c^ 2 ^ 2 2 cm 2 ro 2 2 ^22^2^2 •H .*—* Z s m I si sip ίιίρ Ό J3 —.

>> a« * * Sic?»? -Q^8^Si?S8s S m - .2~£~ 1 “"! SS5S8S8* llsiliiisi* -P .

Q *H

p CO Ή P>

>> 3 10 CO

>> 4-> <d a) +3 to m -¾ ε ΰ "ίο υ u :iS h 3 I I <r § mm3 — r-

'". 2 > 03 E

----- 4J

2 1 c W CO Φ <U Ή CO CO cd O J* cd cm cm <r •n m o E «- T-

Cd ϋ O Hi I I I

h id -H n e cd cd — £*2 co cd <r -s· <r S 0 cd cd cd O cm

> > CO O CM S

2 Cd (O CM 52 5-.

cd cd cd Z o En m 00 ϋ 3* S o ό t- n c~- n . co -h cm n t-n t-cm

C EH X 33 ·* X

<u E O cd o e-- <r m co 30 i— co t— co T- <r Ή CO 2 O CM O CM on

CU »H

>H 4J

•H

• x> n e CU CO 00 00 o 3 t- n n 1- n σ' n ^ <D -p n x x -s- x n t. x x -p ·η ου ixo m o 3 m +> o o o n -h m X M n X 11 n Sun 3 Ό xi 1 1 1

Cd £3 3 M CM 00 M CM CD I—I CM 00 h jj-tcococece m cc cc m cc cc 19 92066 o il — CO n Σ

i—I H

O

O

O P

— .C

, 3

X CO

S

2 E i a 0 Q.

n — Ό

o SS

Il ^ o ro *· ·>·-—-

— CO ^ ur> ·* LO - ;r ;=r X

^ g S oj“3 ro iS K ί *" g P B="8S^ffiBj”

3 "S S CO (¾ (O 'S

m S----8^8 x - co c: n cp.^r ή

1 I

^ tQ CVJCM — CO — vO C— 00 on 1 70 gisi -p k t, s & κϊ && Φ Mg ^ £5 lo V t-

P

co — Μ ίβ.

•D

p i sisSgS

•S ^ - m - c£ - :o <u + *“ ctn Kj σ> -—

P co^»-p Σ .— <r CM vQ

-p S E .c 1 » i§SS8»8* 4-)

-P

>> EM

•D CO Μ -P

>> 3 W W

>> P CO CD

-p co co -_j -p E L· η o

:c0 M 3 3* I

E CO 4) 3 .-

'" :c3 > W E

• -P pi

M I C

co co cp 0) ή n a)

O Jsi CO CM

— WOE .-

CO ϋ Ό (1) I

M CO M W <0 bti w cO <r c

CO Cfl ¢0 CM

> > m o co co w cm co co co s oo a a e ο ό • cd m cm n C EM 33 0) E O OO M3 w so .- σ.

M W Σ O CM

CP

- r—l >H p>

M

• P> n c cp oo n O 3 -3- X ro 3* cp p <r c_> x

3* PM O O

3 WP U

M M W 2 Μ Π

3 3 Λ I

CO X 3 M CM GO

H >h DO CO K X

20 92066 ·>·>!«·«·<·«*>·>« ο p.o'o'p’oincooo ΡϋΡΡ·σ*0)·σ”Μ*βϊ R fc $ S g g £ R 8 Ρί £ S £ g g B » k w 55552222^ 522552222 % g iPRRfeSPSRffi ro"3 w RcöipuR^RRBS' J\icöPö^vöR?Mi?Jt^ r- \) t* r- r— r~ ^ r t— t— r-

O

II ~ ·> ~ ~ * » » ·> *>· _ £2 χ pc χ χ χ .χ ϊ a:£ ~ —Γ --T—.

^ g NN ftfiw jr-W N 0\ x x xx ο · ε ε Βεε^εε ε ε -- -- g ^ - —- —- — * -— -— ·>· ~—- — ·· *> ό ό - to ra

H § »RRSS^e^5..*® »SRRbb^H

_ a- 03 τ-^ CM •.CMCMCM'fijtPl^'r· - 2ro - «1 ffl _· δ δ 7 I B ..3,, ,3,-,32 , , 25ce3dci •H <— H) t—* C\T CVJ* C\T C\T (\T CO* l"-* t*-" 0> ι^^ΛΓονΓΓΟ'^^^ΟΟ'

GO

j 7g 8S‘#S gif? m —' CM »- >- OJ^r- •f^ M M ft M » ft M » I sl psi gggs

-P

>> — P 3« ω

P

•o p —Γ —Γ >> <D -H 'O g P CO ^ ,„Vn .„"„o 2 ε · + os t— O +_ r— o 4-) 4->S^-<J*^— 2 w Π r -. 1 ! ssi* 8*1*

P

H ,

to to 0) P

g O) — to p <r o to h to u oo .-

M 3 P Ο r- CM

— CO Q.

c

(0 tO CO

> > CO 3 O O

tfl tO W P CM CM

co to to p z oo x <r , .* λ: ε ra o in cm oo

, tO P P CM CO CM CO

• c ε p o x x-

<D E O 3 C— 00 X CM

CO 3 O P r— \0 y- CO

P CO S P O CM O CM

0)

P

t>H *rH

P

• P

-o- c CD O O' o 3 m t^- ro ϋ a> p to xx a p p x o

3 CO P O O

p p co X ti S ii

3 Ό -O I I

¢0 X 3 M CM P CM

H >Η CO CO PC CO PC

21 92066 Ό

S

o -D "σ'’"i. ”w-o ^2553533 | βΛ°Λ7.7Λ^ S 88 8 R£?m8 W»pp^?iss& • ?ϊ?7<^ν5·ο·σ8ιΚ FöR^vöi^ciRic^)' ri^8ifi8^?MRc? » · ^. ,— \— r“ τ— k m ^^ρρΐΐΐ^ττ'ίο”») p^pp’ot'o’w’m”») 2 % ä εΚΪ®3Κϊ8»»£ S>8£;=® £3^8 ^ 8 as s s£sf2 g »pi!p«pgggg «^ipssPags o .. „ - - - - „ i Rffi — 82 S& 9 =‘ 2 SS cp S~2 n h « « ® .*- - . 55 * - - .h . 3 3 „3 £ w— ·»·.·.·.·. w 3 3 - - „-E - ΰ 8 | R8R|r| 8 8 8 J ? | i | &88|rsJ|

- K M 77-237^1 7 ^ i£ 2 Ξ S 2 ci ^T-sS^TScI

3 7 a ^Λ-Λ ^ s 8 8 SS 8 3 »5 R & 8 Jm 88 8 8 ε > * r-' r-“ r-“ w n λ oi rCrCoJ'rotCtC'tC'ci^ r-” r-* cm ro ro mT c~^ oo

•H »— 'XJ

CO

| ^E “5s[{£ 8 8S $»<58 p υ ;ί Ri£2® I si §|p IIP $p§ -p >> — 4-5 Ϊ5 <D rp -P ^~ t» ^

>! ® -H ^ „ _ +sS

^ ^ ε · + " ? ^ 8 cq o < 8 + * ^ 8 -P -P S ^ LO r- 5 2. T- S 3 2 c | J $$88 $8 8 8 • 4-> *”

•H I

eo co

Q) -H

§0)

-PO CO VO

ro >h m a o -a- <-

M 3 -H o CM CM CM

— w a c o

(0 Cfl (0 O CM CM

> > M CM 2 O

(0 (0 M -P 2 L, 00 CM

cacocODCbCD CQ ro 2 <r j* ^ ε c CT> <r O' LO cm oo

CO tH C 1- CO T- CM CM CO

J C E H Φ E * 2·· (D ε O 3 t— vO C^C^ CO 00 CO D O Ή t— 00 <- <r . CT>

•H CO Σ r-t O CM O CO O CM

CU

i—I

>H -H

-P

. -P

<r c _ „

(D (Τ' (Τ' O' CO

O 3 r- O' O' 2 ^ 0) -p <r co p <ro

_P -H [n, 2 O

a m -p o o o

r-l t4 CO 2 II 2 M 2 II

ZS "D .o I i i

CÖ 2 3 M CM M CM PH CM

E-h |h CO CO K CO CC CO cc 22 92066

Farmakologiset tutkimukset

Havaittiin, että mainitut aineet muuttavat eri laajuudessa verenkiertotoiminnan mitattavia suureita. Tässä sovelletta-5 vaa biologista koemenetelmää on kuvattu mm. seuraavissa julkaisuissa:

Staff of the Department of Pharmacology, University of Edinburgh, ja L.J. McLeod (1970): Pharmacological Experiments on Intact Preparations. Churchill Livinstone, Edin-10 burgh London and New York, sivu 62.

Annetaan rotille, jotka ovat 6-8 eläimen ryhmissä, kullekin laskimonsisäisesti enintään 10 mg kg-1 keksinnön mukaisia yhdisteitä hemitartraattina. Yhdisteiden liuottimena 15 toimii 0,9 % keittosuolaliuos. Kontrolliaineena annetaan ruiskeena 0,9 % keittosuolaliuosta. Ennen kokeen alkua ja kokeen päättyessä otetaan verinäytteet ja määritetään veren kaasukonsentraatiot.

20 Kun nukutetuille rotille on annettu yhdisteet, seurataan verenpaineen ja sydämen lyönti tiheyden muutoksia 2 tunnin välein ja kulloinkin määritetään maksimivaikutus. Yhteenveto tuloksista esitetään taulukossa 1.

25 On ilmeistä, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on annoksesta riippuvainen vaikutus rotan sydämen lyöntiti-heyteen ja verenpaineen alenemiseen.

Lisäksi tämä keksinnön mukaisten yhdisteiden, erityisesti 30 SI-WG 350 vaikutus voitiin havaita myös muissa käyttömuodoissa ja muilla koe-eläinlajeilla. Siten pienin vaikuttava • annos rotilla ja kissalla on 1 mg kg'1 annettaessa lääke pohjukaissuolen kautta.

35 Vaaditut yhdisteet eivät vaikuta annoksen ollessa sydämeen ja verisuoniin vaikuttava spontaaniin käytökseen eikä liikkumiseen, eivätkä ne vaikuta kipuja lievittävästä, kuten 23 92066 vastaavat tutkimukset hiirellä osoittivat tavanomaista tekniikkaa käytettäessä.

Myös despinalisoimisen jälkeen sekä SI-WG 350 että muut 5 keksinnön mukaiset yhdisteet saivat aikaan rotalla sekä verenpaineen alenemisen että sydämen lyöntitiheyden hidastumisen.

Nämä tulokset sekä tutkimukset eristetyillä, spontaanisti 10 sykkivillä oikeanpuoleisilla tai 1 Hz:n taajuudella stimuloiduilla vasemmanpuolisilla marsun sydämen eteisillä osoittivat, että vaadituilla yhdisteillä on suora vaikutusmekanismi sydämeen. Sovellettua koemenetelmää on kuvattu mm. julkaisussa: Staff of the Department of Pharmacology, 15 University of Edinburgh (1970): Pharmacological Experiments on Isolated Preparations. Churchill Livingstone, Edinburgh London and New York, sivu 112.

Käytettiin 500 g painoisia eläimiä, jotka jaettiin 4 eläi-20 men ryhmiin. Testattavat yhdisteet liuotettiin tyrodiliuok-seen/keittosuolaliuokseen 50:50 (tilavuuden mukaan) ja valmistettiin toivottu konsentraatio elektrolyyttiin. Koe suoritettiin tunnetulla tavalla. Yhteenveto tuloksista esitetään taulukossa II.

25 • Tavanomaisilla nukutettuihin rottiin kohdistuneilla koemenetelmillä voitiin osoittaa, että vaadituilla aineilla ei ole vuorovaikutusta histamiiniergisten tai kolinergisten mekanismien kanssa. Samoin niillä ei ole beta-adrenoresep- 30 toreja salpaavaa vaikutusta, joten toteutettiin tutkimuksia, jotka liittyvät mahdolliseen a-adrenoreseptorien • vaikutukseen.

«-antagonistinen vaikutus määritettiin naaraspuolisilla 35 ajokoirilla, joiden paino oli noin 15 kg. Testattavat yhdisteet (hemitartraatteina) sekoitettiin tyrodiliuokseen, vertailuaineena (vertailuantagonistina) käytettiin fentola- 24 92066 miinia. Kontrollin käytettiin pelkästään tyrodiliuosta. Vertailuantagonisti oli DL-noradrenaliinihydrokloridi.

Näytteiden valmistaminen suonileikkeistä ja muu kokeen suo-5 ritus tapahtui tunnetulla tavalla. Kvantitatiivinen arviointi ja laskenta tapahtuivat J.M. Van Rossumin (Arch. Int. Pharmacodyn., 143 (3-4), 299-330 (1963) ja H.O. Schildin (Pharmacol. Rev. 9, 242 (1957)) menetelmien mukaan. Yhteenveto tuloksista esitetään esimerkinomaisesti seuraavassa 10 taulukossa:

Yhdiste pA2 ± s SI-WG 350 6,88 ± 0,73 SI-WG 357 6,88 ± 0,27 15 Fentolamiini 71,9 ± 0,68

Yhdisteiden ±-adrenoreseptori-spesifinen vaikutuspiste todettiin reseptorisitoutumis- ja syrjäyttämistutkimusten avulla, joissa yhdisteen SI-WG 350 havaittiin syrjäyttävän 20 50 % (IC50-arvo) merkittyä 3H-pratsosiini-ligandia konsent- raation ollessa 3,3 x 10“8 M (fentolamiini ja 3H-pratsosii-nin kilpailussa. Samanlainen koemenetelmä käytettäessä vastaavia ligandeja osoitti puuttuvaa kilpailua 0-reseptorei-den ja kalsium- tai natrium-spesifisten sitoutumispaikkojen 25 ympärillä.

• 25 92066

Taulukko I

Sydämen lyönti- Verenpaineen tiheyden muutos muutos (keskipaine) 5 Yhdiste Annos (%) (%) SI-WG 350 1 mg/kg i.v.* -IA,5 -15,8 2 mg/kg i.v.* -21,9 -16,5 5 mg/kg i.v.* -28,A -31,5 10 2 mg/kg i.d.** - 7,2 -19,2 5 mg/kg i.d.** -23,0 -25,7 SI-WG 357 5 mg/kg i.v.* - 6,1 -11,6 15 10 mg/kg i.v.* - 5,5 -22,9 SI-WG 33Aa 2 mg/kg i.v.» -21,2 -17,2 5 mg/kg i.v.* -19,6 -25,9 10 mg/kg i.v.* -20,8 -30,1 20 SI-WG 360 2 mg/kg i.v.* -10,7 -10,3 5 mg/kg i.v.* -IA,3 -23,0 10 mg/kg i.v.* -22,2 -3A,2 25 SI-WG 331 5 mg/kg i.v.*

20 mg/kg i.v.* - 9,7 -18,A

50 mg/kg i.v.* -19,3 -29,1 SI-WG 379 5 mg/kg i.v.* -17,A -19,2 30 10 mg/kg i.v.* -23,9 -22,0 SI-WG 399 2 mg/kg i.v.» 5 mg/kg i.v.* - 6,6 - • 10 mg/kg i.v.* -12,1 - 35 SI-WG A19 2 mg/kg i.v.* - 7,5 -10,6

5 mg/kg i.v.* -12,1 -21,A

10 mg/kg i.v.* -22,8 -26,7 AO SI-WG AA9 2 mg/kg i.v.* - -16,0 5 mg/kg i.v.* -12,0 -10,0 10 mg/kg i.v.* -17,0 -22,0 i.v.* = laskimonsisäisesti A5 i.d.** = pohjukaissuolen sisäisesti 26 92066

Taulukko II

Maksimaalinen vaikutus %:na lähtöarvosta

Vasen Oikea 5 eteinen eteinen

Yhdiste Annos inotr.* kronotr.** SI-WG 350 2,0 pg/ml +16 -25 10.0 μg/ml +17 -31 10 20,0 pg/ml +23 -47 SI-WG 331 2,0 pg/ml + Θ - 7 10.0 μg/ml +14 -12 20.0 μg/ml +31 -23 15 SI-WG 334a 2,0 μg/ml +26 -14 10.0 μg/ml +25 -29 20.0 μg/ml +33 -43 20 SI-WG 357 2,0 pg/ml +17 - 9 10.0 μg/ml +32 -19 20.0 μg/ml +24 -19 SI-WG 360 2,0 μg/ml +17 -10 25 10,0 μg/ml +39 -29 20.0 μg/ml +50 -41 SI-WG 379 0,5 μg/ml + 8 -14 2.0 μg/ml +24 -35 30 4,0 μg/ml +24 -46 10.0 μg/ml +23 -81 V SI-WG 399 0,5 μg/ml + 5 -22 2.0 μg/ml +25 -43 35 4,0 μg/ml +13 -66 10.0 μg/ml + 5 -83 SI-WG 419 0,5 μg/ml + 6 -18 2.0 μg/ml + 6 -30 40 4,0 μg/ml - 7 -42 10.0 μg/ml -27 -80 « SI-WG 449 2,0 μg/ml +16 -19 10.0 μg/ml +23 -40 45 20,0 μg/ml +20 -57 +++ ss supistusten ilmeneminen ennen kokeen loppumista.

* = inotrooppinen, ** = kronotrooppinen 27 92066

Siedettävyys

Keksinnön mukaisten yhdisteiden siedettävyys on erittäin hyvä. Mitattu akuutti myrkyllisyys hiirellä on 5 150-225 mg/kg, kun yhdiste on annettu suun kautta. Annet taessa yhdiste laskimonsisäisesti DL5Q-arvo on hiirellä 24,0-34,0 mg/kg.

Otettaessa huomioon määritetyt DL50-arvot ja hoidollinen, 10 ihmiselle tarkoitettu annos yhdisteillä on erittäin laaja käyttöalue.

··« •« 4 · ·

Claims (11)

1. 28 92066 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita pyrido-[3',4';4,5]syklohept[1,2-b]indolijohdannaisia, joiden kaava 5 (I) on R R2. 3\ 2 /Re ΧΧΧΟ ίο R3 γ ¥ jr f * r4 “ jossa R1 - R4, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomia tai halogeeniatomia, C^-C^-alkyyli-, 15 metoksi-, hydroksi-, asetamido-, asetyyli- tai syaani- tai metyleenidioksiryhmää; Rb on Cj^-Cg-alkyyliryhmä; ja sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja, tunnettu siitä, että 20 A) yhdiste, jonka kaava (II) on Ri XXx C 1 ^ y y s-cn, 1. r4 « jossa Rx - R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, 3. saatetaan reagoimaan N,N-dimetyylimetyleeniammoniumhalo-genidin kanssa yhdisteeksi, jonka kaava (III) on « « R, .CH,-N<CH,),
2. 35 XjCjT <m> rAAAc-ch, R( I 0 29 92066 B) yhdiste, jonka kaava on (III), saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (IV) R8
3. 5 I o 10 o jossa R8:lla on edellä mainittu merkitys, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava (V) on 15 Ri R2 JL .. RB 20. il il ? (v)
4. 3. C-CH, Il 3 R4 h O 4 25 C) yhdiste, jolla on kaava (V), muutetaan käsittelemällä emäksellä yhdisteeksi, jolla on kaava (I), jonka 4-4a tai 4a-12 asemassa on kaksoissidos, D) tämä yhdiste, jolla on kaava (I), hydrataan haluttaessa 30 katalyytin läsnäollessa inertissä liuottimessa yhdisteeksi, jolla on kaava (I), jossa asemat 4 ja 5 esittävät metylee-·! niryhmiä ja vetyatomit asemissa 4a ja 12a ovat toisiinsa nähden cis-asennossa, E) haluttaessa jokin näin saaduista yhdisteistä, joilla on 35 kaava (I), muutetaan käsittelemällä hapolla tai emäksellä farmaseuttisesti sopivaksi suolaksi. • · 30 92066 Förfarande för framställning av farmakologiat värdefulla pyrido[3',4';4,5]cyklohept[1,2-b]indolderivat med formeln 5 (I) Rx R2- JLi « ,RS där R4 h Rl - R4, som kan vara lika eller olika, avser en väteatom eller halogenatom, C^-C^-alkyl-, metoxi-, hydroxi-, acet-amido-, acetyl- eller cyan- eller metylendioxigrupp;
5. 15 R8 är en C1-C3-alkylgrupp; och dess farmaceutiskt godtagbara suraadditiossalter, kännetecknad därav, att A) en förening med formeln (II) Ri
6. 20 R2 ^ jpl (ii)
7. 3. II 3 1 0
8. 25 R4 H där Rl - R4 avser det samma som ovan, omsätts med Ν,Ν-dimetylmetylenammoniumhalogenid tili en förening, med formeln (III)
9. 30 Ri R2 I CH2-N(CH3)2 <m> 35 *^|| s-®· r, » 31 92066 B) en förening med formeln (III) omsätts med en förening med formeln (IV) *8 5 | N y 10 1 o där R0 har ovan nämnda betydelse, varvid erheillä en förening med formeln (V) 15 Ri .. R. X)uOO " Rf Y N \
10. 3. C-CH, Il 3 r4 i o
11. 25 C) en förening med formeln (V) omvandlas genom behandling ·1' med en bas tili en förening med formeln (I), i 4-4a eller 4a-12 ställning finns en dubbelbindning, D) denna förening med formeln (I), hydreras vid behov i närvaro av en katalyt i ett inert lösningsmedel tili en 30 förening med formeln (I), där ställningarna 4 och 5 avser ..... metylengrupper och väteatomerna i ställningarna 4a och 12a är i cis-ställning i förhällande tili varandra, E) vid behov omvandlas nägon sä erhällen förening med formeln (I), genom behandling med syra eller bas tili 35 farmaceutiskt lämpligt sait. · >