LU87463A1

LU87463A1 - Composes de derives d'indole,procede pour leur preparation et medicaments qui contiennent ces composes

Info

Publication number: LU87463A1
Application number: LU87463A
Authority: LU
Inventors: Klaus Goerler; Wolf Grimminger; Karl Peter Odenthal; Pierre Potier
Original assignee: Madaus & Co Dr
Priority date: 1988-03-08
Filing date: 1989-03-01
Publication date: 1989-08-30
Also published as: NO890978L; SU1650012A3; HU205355B; PT89941A; IE890700L; PT89941B; PL159893B1; BE1002923A4; NZ228246A; GB8904792D0; AU3109589A; GR1000311B; FI891086A; DE3807533C2; KR890014535A; AU610701B2; IT1228569B; GB2216889B; PL278135A1; AT395243B

Description

8 “7 Τ ψ -}¾ GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG

JL_________~t..........M... ** 1 ,, , , .

Monsieur le Ministre du 1er mars 19.89____________ de l’Économie et des Classes Moyennes , FwSnf Service de la Propriété Intellectuelle

TOre délivré--------------------- | ggf LUXEMBOURG

Demande de Brevet d’invention ..................................-........-...................................—-------------------------------------------------------------- (1) I. Requête

La société dite; DR. MADAUS GMBH & CO.,Ostmerheimer Str. 19^)

El·- 5000 KÖLN 91 (République Fédérale d'Allemagne) , représentée_______ par Monsieur Jacques de Muvser agissant en qualité de mandataire ______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ (3) déposent) ce premier......mars 1900 quatre-vingt.....neuf_____________________________ ( 4) à_____.15._________heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg: 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant: ..".C.Qmpo.s.é.s.......de.......dér.iv.é.s.....xi.,...in.do.Le./-.....procédé.....pour........Leur____________________ ( 5) préparation et......médicaments qui contiennent ces composés."______________ 2. la description en langue „française_____________:...____________________________________de l’invention en trois exemplaires; 3........................................LL......................planches de dessin, en trois exemplaires; 4. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le 1 e.-F. mar ?.. _____________; 5. la délégation de pouvoir, datée de ............................................................................................................ le_________________________________________________________________________________; déclare(nt) en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont): ( 6) 1·.......Klaus......GÖRL.E.E./........Alter.......Tra.ssweg.......24.......a,........D.-5..Q.6..0.....Ber.gi.seh......Gladbach..,.._______ (République.......Fédérale.......d..'. Allemagne)................................................._..............................................................................................................

2. Wolf GRIMMINGER, Friedrich-Rosengartii-S^ D-5Ö6Ö Bergisch Gladbach 1,REZ

3. Karl Peter ODENTHAL, Westfeldstr. 17, D-4048 Grevenbroich 4, (République Fédérale d'Allemagne)............................................................................................................................................._..................................................................

4. Pierre POTIER, 14, Avenue de Breteuiï, F-75ÖÖ7 Paris (France) revendique(nt) pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de ( 7) ........................brevet..................................................................................................déposée(s) en (8) Allemagne Fédérale.............................

le (9).........8 mars 1988.............................................................................................................................................................

sous le n° (10) ....F.......3.8........Q.,X.J5..3.3„«Ji__________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ au nom de (il) ...la.......déposante._______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ élit(élisent) domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg..................................................................................

............3.5,........boulevard Royal_____________________________________________________________________________________________________________________ (12) solHcite(nt) la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, aysfi-ejoumement de cette délivrance à____________________________________________________________________________________________________________________________________mois. (13) „-"^Le déposant / mandataire:......................................................................................................................................................................................................................................... (14) \\ V y V) 1) If-jP^ès-lierbal de Dépôt

La susdite otemande de brèvefajBSaaiffl a\etéaép0see au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Intellpti^l^^äii^feourg, en date du: 1er mars 1989 \\ > (y I 1 .·· « ) Pr. le Ministre de l'Économie et des Classes Moyennes, à ...........................heures l | "s 3 I M·^·

Vlr 'JLÊJ $ Le chef du service delà propriété intellectuelle, / A\ A 68007__/ri/ j_

EXPLICATIONS RELATIVES AU FORMULAIRE DE DÉPÔT. / / I

(l) s'il y a lieu "Demande de certificat d’addition au brevet principal, à la demande de brevet principal No.........../du............" - (2) inscrire les nom, prénom, profession, adresse du demandeur, lorsque celui-ci est un particulier ou les dénomination sociale, forme juridique, adresse du siège sÆial, lorsque te demandeur est une personne morale - (3) inscrire ~ - f les nom, prénom, adresse du mandataire agréé, conseil en propriété industrielle, muni d’un pouvoir spécial, s’il y a lieu: "représente par............agissant en qualité de mandataire" ::~ϊ. ' 1 -- - (4) date de dépôt en toutes lettres - (5) titre de l’invention - (6) inscrire les noms, prénoms, adresses des inventeurs ou l’indication "(voir) désignation séparée (suivra)’’, lorsque la dési gnation se fait ou se fera dans un document sépare, ou encore l’indication "ne pas mentionner^ lorsque l’inventeur signe ou signera un document de non-mention à joindre à une désignation ; séparée presente ou future-(7) brevet, certificat d’addition, modèle d'utilité, brevet européen (CBE), protection internationale (PCT) - (8) Etat dans lequel le premier dépôt aété effectue 89/B.52.803

' REVENDICATION DE LA PRIORITE

' de la demande de brevet /xdiKinBEtètexSuiHliéc ®k dans la République Fédérale d'Allemagne Du' 8 mars 1988 (No. P 38 07 533.4) Mémoire Descriptif déposé à l'appui d'une demande de

BREVET D’INVENTION

au

Luxembourg au nom de: DR- madaus Gmbh & co.

D-5000 KÖLN 91 (République Fédérale d'Allemagne) pour: "Composés de dérivés d'indole, procédé pour leur préparation et médicaments qui contiennent ces composés." 1 i ! ' L'invention concerne des composés de -'•dérivés d'indole, un procédé pour leur préparation et des médicaments qui contiennent ces composés.

5 Parmi les agents hypotenseurs dont on dispose actuellement figurent entre autres des diurétiques, des vasodilatateurs, des sympathicolytiques, des antagonismes du Ca ainsi que des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Ces agents agissent d'une 10 manière individuellement différente en fonction du degré de gravité et suivant le tableau de l'affection qui est à la base, il apparaît dans certains cas des intolérances et des effets secondaires. Il en résulte parfois la nécessité d'une interruption du traitement 15 par le médecin traitant, mais de temps à autre, le malade interrompt aussi le traitement en raison d'intolérances ressenties subjectivement.

Il existe donc un besoin particulier d'un traitement à la fois actif et pauvre en effets 20 secondaires de l'élévation pathologique de la pression sanguine, de l'élévation de la fréquence cardiaque ainsi que de l'insuffisance coronarienne.

On connaît par l'état de la technique quelques alcaloïdes de l'indole tels l'ervatamine (J.S. 25 Glasby, Encyclopédie of the Alkaloids Vol. 1 (1975)) et la méthuénine (Bakana, P., R. Dommisse, E. Esmans, R. Fokkens, J. Totté, N.M.N. Nibbering et A.J. Vlietinck, Planta Medica 51, 331 (1984)), Les deux substances, en tant qu'acylindoles, présentent une 30 structure chimique analogue. Ces substances ne sont connues ni comme des anti-hypertenseurs, ni comme des substances provoquant une bradycardisation.

On a trouvé de manière surprenante de nouveaux composés synthétiques de l'indole appartenant à cette 35 classe de substances chimiques répondant à la Formule 4 , .

. 2 (I), qui provoquent un abaissement de la pression sanguine - due principalement au récepteur , et en outre une bradycardisation marquée.

Les composés conformes à l'invention sont des 5 composés du pyridocycloheptindole répondant à la formule.générale (I) 10 X. JL 7J. e JL j, ui

Ri5ls' î1 a—3 15 . Ip\ 20 dans laquelle

Rl à R4, qui peuvent être identiques ou différents, désignent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4, halogénométhyle en C1-C3, alcoxy en C1-C4, 25 .hydroxy, amino, alkylamino en C1-C4, dialkylamino en C1-C4, (alkyle en C1-C3) sulfonamido, arylsulfonamido, acylamido en Ci~ C3, acyle en C1--C3, acyloxy en C1-C3, cyano, carboxy, carb(alcoxy en C1-C4), méthylènedioxy 30 ou éthylènedioxy. -- R5 et Rg désignent ensemble un groupe oxo ou bien un des radicaux R5 et Rg représente un atome d'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy ou alcoxy en Ci“C4· % 3 R7.et Rg, qui peuvent être identiques ou différents, désignent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4, benzyle ou acyle en C1-C3 et la ligne en trait interrompu entre les atomes '.de C en 5 position 4 et 4a et 5 ou 4a et 12a peut représenter une liaison simple ou double, ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables/ - Parmi les groupes alkyle mentionnés ci-dessus (y compris des groupes alkyle substitués tels que les 10 groupe alcoxy, alkylamino, etc.)/ on préfère le groupe méthyle. Un groupe acyle préféré est le groupe acétyle. Le terme "aryle" désigne de préférence un groupe phényle qui peut être substitué le cas échéant par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4, alcoxy 15 en C1-C4, nitro, amino ou hydroxy ou par des atomes d'halogène.

L'expression "atome d'halogène" comprend des atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode, en particulier des atomes de fluor, de chlore et de 20 brome.

Lorsque la ligne en trait interrompu entre les atomes de C en position 4 et 4a ou 4a et 5 et 4a et 12a ne désignent pas une double liaison, c'est-à-dire lorsqu'il existe simplement une simple liaison entre 25 ces positions, les atomes d'hydrogène dans les positions 4a et 12a sont de manière particulièrement préférée en position cis.

Un groupe préféré de composés conformes à l'invention sont ceux répondant à la formule (I), 30 dans laquelle Ri à R4, qui peuvent être identiques ou différents, désignent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4, hydroxy ou méthylènedioxy, ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

» . 4

Un autre groupe préféré de composés conformes à l'invention sont ceux répondant à la formule (I), dans laquelle à R4, qui peuvent être identiques ou différents, désignent un atome d'hydrogène ou un 5 atome d'halogène, ou un groupe alkyleen C1-C4. Dans ce cas, R7 désigne de préférence un atome d'hydrogène et Rg un atome d'hydrogène ou un groupe aïkyle en C]_-C4.

On préfère particulièrement que R7 représente 10 ici un atome d'hydrogène, que R5 et Rg désignent ensemble un groupe oxo et que Rg désigne un groupe méthyle.

L'invention comprend aussi les sels pharmaceutiquement acceptables des composés répondant 15 à la formule (I) ci-dessus. Ces sels peuvent être des sels d'addition aux acides, avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, ou des acides organiques tels que l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide 20 lactique, l'acide tartrique, l'acide malique, l'acide citrique, etc. Des sels d'addition aux acides particulièrement préférés sont les chlorhydrates et les hémitartrates ainsi que les tartrates.

Lorsque les composés conformes à l'invention 25 contiennent des groupes acides, on peut également préparer les sels correspondants avec des bases. Ces bases sont par exemple des hydroxydes de métaux alcalins et alcalino-terreux, l'ammoniaque ou des amines organiques, telles que des mono-, des di- ou 30 des trialkylamines, *· les hydroxyalkylamines correspondantes etc.

La préparation des composés conformes à l'invention s'effectue en partant des composés du 2-acétylindole correspondant, et comprend les stades 35 suivants (dans les formules générales (I) à (V) « 5.

suivantes, les radicaux à Rq possèdent les significations indiquées ci-dessus);

Stade A:

On fait réagir le composé répondant à la formule 5 générale (II) »4 R? ° 15 avec un halogénure de Ν,Ν-diméthylméthylèneammonium, 20 qui est fraîchement préparé à chaque fois par un procédé connu dans la littérature. On obtient ici un composé répondant à la formule générale (III); 25 ,R1 I JQ (ΠΙ)

30 R3f' f "V<»J

R4 r7 0 35 * ' 6

On effectue la réaction dans un solvant anhydre tel que 1'acétonitrile, le dioxane, le tétrahydrofuranne etc., et à la température ambiante ou à chaud, par exemple à 20 à 80°C, sous une 5 couverture de gaz inerte.

Stade B;.

On fait réagir le composé répondant à ‘la formule générale (III) ainsi obtenu avec un composé répondant à la formule générale (IV); 10

Ie u <IV> y

O

pour donner un composé répondant à la formule 20 générale (V) R1 25 h''*6 o Av JL JJ T I (V) T L i'CH3 4 7 0 .

30 j»

La réaction s'effectue dans un solvant inerte approprié tel que 1'acétonitrile ou dans un éther, 35 par exemple le dioxanne, le tétrahydrofuranne, k * * . 7 l'éther diméthylique de 1'éthylèneglycol, et/ou des hydrocarbures halogénés tels que le dichlorométhane ou le chloroforme et/ou des solvants analogues, à chaud, de préférence à la température du reflux du 5 solvant.

Stade C:

On fait alors réagir le composé répondant à la formule générale (V) ainsi obtenu en présence- d'une base, pour donner un composé répondant à la formule 10 générale (I). Des bases appropriées sont par exemple le tert-butylate de postassium, le tert-butylate de sodium, le tert-amylate de sodium etc. Comme solvant, on utilise avantageusement un éther, par exemple le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'éther diméthylique 15 de 1'éthylèneglycol etc. La réaction s'effectue avantageusement à la température ambiante.

Dans le composé répondant à la formule (I) ainsi obtenu, R5 et R5 désignent ensemble un groupe oxo et la ligne en trait interrompu une double liaison entre 20 les atomes de C en position 4 et 4a ou 4a et 5 ou 4a et 12a. La position de la double liaison peut être orientée par le choix d'un solvant approprié.

Si l'on désire un composé répondant à la formule générale (I), dans lequel la ligne en trait 25 interrompu ne désigne pas une double liaison, on effectue une hydrogénation en présence d'un catalyseur d'hydrogénation usuel. Lors de l'hydrogénation, la double liaison est hydrogénée, indépendamment de la position dans laquelle elle se 30 trouve parmi les trois positions possibles indiquées. Des catalyseurs d'hydrogénation appropriés sont le - Pd/charbon, le Rh/charbon, le Pt/charbon ou PtC>2 · L'hydrogénation peut s'effectuer à basse température ou à température élevée, sous la pression 35 atmosphérique ou sous pression, dans un solvant 8 approprié, par exemple un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol ou un éther tel que le tétrahydrofuranne.

Si l'on désire un composé répondant à là formule 5 (I), dans lequel un des radicaux R5 ou Rg désigne un groupe hydroxy ou alcoxy, on réduit le composé obtenu ci-dessus répondant à la formule ,(I), dans laquelle R5 et Rß désignent un groupe oxo, en le composé hydroxylé correspondant et on alkyle celui-ci si on 10 le désire. Ces réactions s'effectuent de la manière habituelle, par exemple par hydrogénation prolongée avec des catalyseurs de métaux nobles, comme il a été indiqué ci-dessus, ou par réduction à l'aide d'hydrures métalliques complexes, tels que l'hydrure 15 de lithium et d'aluminium ou le borohydrure de sodium, et alkylation, par exemple avec du méthanol en présence d'une base forte.

Les composés conformes à l'invention sont utilisables pour le traitement des affections 20 cardiovasculaires chez l'homme et l'animal, en particulier pour une utilisation avantageuse et importante pour l'abaissement de la pression sanguine, la bradycardisation et le traitement des insuffisances coronaires.

25 L'invention concerne donc également des médicaments qui contiennent au moins un des composés conformes à l'invention, le cas échéant en même temps que des supports et/ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables.

30 Les composés peuvent être formulés pour l'administration de n'importe quelle manière appropriée pour donner les médicaments conformes ' à l'invention. Les composés conformes à l'invention peuvent être formulés pour l'injection et être 35 présentés sous une forme de dose unitaire en ampoules 9 ou . en récipients multidoses, si nécessaire avec un conservateur approprié. Les médicaments peuvent aussi se trouver sous forme de suspension, de solution ou d'émulsion dans des excipients huileux ou aqueux, et 5 contenir des adjuvants de formulation' tels que des agents de suspension, des stabilisants et/ou des dispersants.

Les composés conformes à l'invention peuvent également être administrés par voie orale, par 10 exemple sous forme de comprimés, de capsules, de dragées etc. Le cas échéant, on ajoute pour les formules sous forme solide des adjuvants appropriés tels que l'amidon, des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, de la gomme arabique, du talc 15 etc..

Les composés conformes à l'invention peuvent aussi être formulés en suppositoires qui contiennent des bases pour suppositoires classiques telles que le beurre de cacao et d'autres glycérides.

20 Les compositions peuvent contenir 0,1 % et davantage, par exemple 0,1 à 99 % de principe actif suivant la méthode d'administration. Si les compositions comprennent des doses unitaires, chaque unité contient de préférence 0,5 à 100 mg de principe 25 actif.

La dose pour le traitement des malades est fonction des conditions particulières, elle est de préférence dans l'intervalle de 0,5 mg à 250 mg par jour suivant les conditions particulières et le degré 30 de gravité de la Ihaladie. L'utilisation peut s'effectuer par voie orale et parentérale.

^ Les agents conformes à l'invention peuvent aussi être administrés en association avec d'autres médicaments, par exemple d'autres médicaments 35 cardiovasculaires ou des diurétiques.

. 10 L'invention concerne aussi des composés répondant à la formule générale (V): 5 .

h \A— i n 11 ^ 10 3 T i C-CH, R. 1-3

4 R O

R7 (V) 15 le composé répondant à la formule (V)/ dans laquelle Rl, R2f R3, R4 et R5 désignent un atome d'hydrogène et R8 un groupe méthyle, étant préféré: formule (VI) (SI-WG 331).

20 Ces composés ont une action pharmacologique analogue à celle des composés répondant à la formule générale (I) indiquée.

Les exemples suivants sont donnés à titre d'explication de l'invention.

25 Exemple 1

Préparation du composé: 1,3,4,4a,5,7,12,12a-octahydro-2-méthyl-2H-pyr ido [3',4' :4,5] cyclohept[l,2-b]-indol-6-one 30

Qj J

0 H. Sl-we 350 .- 11

Stade A: · 2-acétvl-3-'N,N-diméthvlaminométhvl(indol^ (SI-WG 343)

On met en suspension 187 g (2 moles) de chlorure de N/N-diméthylméthylèneammonium sous - un gaz inerte 5 (azote ou argon) dans 28 1 d'acétonitrile anhydre. On additionne la suspension agitée de 159 g (1 mole) de 2-acétylindole pulvérisé et séché/ on la chauffe à l'ébullition et on la refroidit régulièrement à 25 °C, en agitant constamment/ sur une durée de 7 10 heures. On continue à agiter une nuit à 20-25 °C. On élimine la plus grande partie de l'acétonitrile par distillation sous videf on reprend le résidu dans 20 1 d'eau et on l'ajuste à pH 9 à 10 avec une solùtion concentrée d'hydroxyde d'ammonium. On 15 extrait trois fois cette solution par agitation avec 51 de dichlorométhane. On réunit les phases organiques et les lave avec 5 1 d'eau. On sèche la phase organique par addition de sulfate de sodium anhydre/ on la filtre èt on l'additionne de 5 1 20 d'éther tert-butyl-méthylique. On élimine la plus grande partie du dichlorométhane par distillation, ce qui provoque déjà un début de cristallisation. Celle-ci est complétée par repos pendant une nuit à + 4 °C. On essore le produit, on le lave avec du n-hexane et 25 on le sèche sous vide.

Rendement: 141,7 g (65,6 %)

On obtient de la même manière, et en utilisant des 2-acétylindoles répondant à la formule générale (II) convenablement substitués, les composés 30 répondant à la formule générale (Ha) suivante:

V

« 12 uX, ·'·' .

H S 3 ' 10 Les composés répondant à la formule générale (Ilia) sont récapitulés dans le Tableau 1.

Stade B: 2-acétvl-3-(N-méthvl-41-piperidon-31 - ylméthvl-)indole (SI-WG 331)

On dissout 140,4 g (0,65 mole) du composé obtenu 15 après le Stade A dans 4,8 1 d'acétonitrile sec, on délaye 293,8 g (2,6 moles) de N-méthyl-4-pipéridone et on fait bouillir 24 heures sous reflux. On concentre le mélange réactionnel sous vide jusqu'à ce que le mélange reste encore fluide et homogène. On 20 précipite le produit par délayage de dichlorométhane, on l'essore et on le lave avec du n-hexane. On fait évaporer à sec la liqueur mère, on l'amène en solution par ébullition avec la quantité juste nécessaire de dichlorométhane, on précipite le 25 produit par refroidissement, on l'essore et on le lave avec du n-hexane. On extrait les fractions de produit précipitées par l'éther tert-butyl-méthylique d'une manière suffisamment poussée pour que la N-méthyl-4-pipéridone ne soit plus visible dans le 30 spectre de 1H-RMN du produit. Le produit est alors assez pur pour pouvoir être utilisé, après séchage poussé, pour la cyclisation dans le Stade C. Rendement: 117,3 g (63,5 %) I . · f · · .

\ * ' 13 \ 5 (vi) Y C-CH3 i H J (SI-WG 331) » i j .

10 On obtient de la même manière, et en utilisant des stades antérieurs convenablement substitués répondant aux formules générales (III) et (IV), les composés répondant à la formule générale (Va) suivante.

15 „ ^Re

Il i T , 20 (Va) H ç-CH3

O

25 Les composés répondant à la formule générale (Va) sont récapitulés dans le Tableau 2.

Stade Ci Préparation du composé répondant à la formule 30 l,3,4,5,7,12-hexahydro-2-méthyl-2H-pyrido [3*,4*:4,5] cyclohept [l,2-b]indol-6-one ·· 14 n/H3 - ^S. /V^ (SI-WG 334a) » θ’ 10

On dissout 113/6 g (0,4 mole) du composé obtenu après le Stade C dans 5,3-1 de tétrahydrofuranne absolu, sous couverture de gaz inerte (azote ou argon) jusqu'à 40 °C environ, on refroidit à 25 eC et 15 on délaye 134,6 g (1,2 môle) de tert-butylate de potassium. On agite pendant 30 min. à 20-25 °C et on ajoute alors 12 1 d'une solution saturée de chlorure de sodium. On extrait trois fois le mélange obtenu avec à chaque fois 6,6 1 de dichlorométhane dans un 20 Ultra-Turrax. On lave jusqu'à neutralité les phases dichlorométhane réunies avec une quantité de solution de chlorure de sodium saturé aussi faible que possible, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre, on les filtre et on les fait évaporer à sec dans un 25 évaporateur rotatif sous vide. On utilise immédiatement le produit brut pour l'hydrogénation (Stade D). De faibles quantités d'isomères différents par la place de la double liaison dans le produit brut n'influent pas négativement sur le résultat de 30 l'hydrogénation.

Rendement: 72,4 g (68 I)

On obtient de la même manière et en utilisant des composés répondant à la formule générale (V) substitués de manière appropriée, provenant du Stade 4 * - 15 B,' -les composés insaturés suivants répondant à la formule générale (la).

5 y R®

—ç *1 N

. Il 11 jLj H 0 10

Les composés préparés et leurs caractéristiques sont récapitulés dans le Tableau 3.

Stade D: Préparation du composé en titre (SI-WG 350) 1,3,4,4a,5,7,12,12a-octahydro-2-méthyl-2H-15 pyr ido[3',4': 4,5]cyclohept[1,2-b]indol-6-one /CH3

CxXXj’ . « . 0 ?·

Dans un récipient à hydrogénation muni d'un 25 agitateur à introduction de gaz, on introduit sous argon 72 g de palladium sur charbon actif (5 % de Pd; sec) et on ajoute une solution de 72 g (0/27 mole) de la substance obtenue dans le Stade C, dans 3/5 1 de tétrahydrofuranne pur. On hydrogène sous la pression 30 ordinaire à 20-25°C jusqu'à la fin de la fixation d'hydrogène (60-70 heures). On sépare le catalyseur par filtration et on évapore à sec le filtrat sur un évaporateur rotatif sous vide. Après recristallisation répétée dans le méthanol, on obtient le 35 composé en titre à l'état pur.

' ' 16

Rendement: 68 g (94 %)

On obtient de la même manière et en utilisant des composés insaturés convenablement substitués du Stade C, les composés répondant à la formule générale 5 (la) suivante: ^ CH- r2sj^Nn|-^ 10 (Ia)

H » H

15 Les composés préparés et leurs caractéristiques sont récapitulés dans le Tableau 4.

Exemple 2

Transformation du composé SI-WG 350 obtenu après le Stade D en son chlorhydrate 20 On dissout 14,5 g de la phase libre dans 90 ml de méthanol. Après addition de 5,22 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 32 %, le produit se sépare progressivement de manière quantitative à l'état cristallin par addition d'éther diéthylique.

25 On essore le chlorhydrate, on le lave à l'état diéthylique et on le sèche à 40°C sous vide. Le point de fusion du composé pur est de 299-300°C.

Exemple 3

Préparation du composé: 30 1,3,4,4a,5,6,7,12, 12a-nonahydro-6-méthoxy-2- méthyl-2H-pyrido[3',3': 4,5]cyclohept[1,2-b]indole » 17 « /CK3 5 II * J (SI-WG 357) r~^y 0CH.3 10 On dissout 268 mg (1 mmole) du composé SI-WG 350 obtenu après le Stade D dans 200 ml de méthanol, et on agite pendant deux heures avec un agitateur magnétique, à la température ambiante, avec 80 mg (environ 2 mmoles) de borohydrure de sodium. On 15 concentre le mélange à ’ 20 ml environ dans un évaporateur rotatif, on l'additionne de 200 ml d'eau et on l'extrait totalement avec du chloroforme. On sèche les phases chloroformiques réunies sur sulfate de sodium anhydre, on les filtre et on les fait 20 évaporer à sec sous vide. On purifie le produit chromatographiquement sur gel de silice 60 avec du chloroforme/méthanol/eau 59:33:8 (V,V,V).

Rendement: 180 mg de substance amorphe (mélange d'épimères par rapport au groupe méthoxy dans le 25 rapport 4:1) SM (m/e, Int. rel. en %): 284 (M+, 52 %), 269 (100 %), 252 (32 %), 130 (25 %), 109 (25 %), 96 (68 %) IR (KBr, cm"1): 2920, 2843, 2782, 1452, 1337, 1988, 30 738 1H-RMN (CDCI3), ppm par rapport au TMS = 0, les signaux reconnaissables de l'épimère dont la participation est la plus faible sont marqués d'un astérisque): 1,47 - 3,17 (m, 12H), 2,25 et 35 2,31* (s, 3H), 3,23* et 3,42 (s, 3H), 4,34* et 18 4,51 (dd, 1H), 7,00 - 7,57 (m, 4H), 8,21 et 8,42* (s large, 1H) 13C-RMN (CDCI3, ppm par rapport au TMS = 0,- signaux de l'épimère ayant la proportion la plus 5. importante): 25,26 (t), 29,50 (t), 33,36 (d), 35,24 (t), 38,17 (d), 46,78 (g), ‘55,47 (t), 56,92 (q), 62,03 (t), 75,23 (d) , 110,72 (d), 112,82 (s), 118,45 (d), 119,19 (d), 121,56 (d), 128,69 (s), 134,53 (S), 135,62 (s).

10 Exemple 4

Préparation des composés: 1,3,4,7,12,12a-hexahydro-2-méthyl-2H-pyrido . [,3'/4':4,5] cyclohept [1,2-b] indol-6-one 15

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Si l'on utilise comme solvant dans le Stade C de 10 l'Exemple 1, à la place du tétrahydrofuranne, la même quantité de l,4-dioxane/N,N-diméthylformamide dans le rapport 2:1, dans des conditions par ailleurs identiques, il se forme principalement le composé SI-WG 360 en plus des isomères SI-WG 334a et SI-WG 359. 15 Les trois isomères peuvent être séparés par chromatographie sur gel de silice 60. Par chromatographie à gradient d'élution avec du dichlorométhane/méthanol 93:7 à 70:30, on obtient les composés SI-WG 359, SI-WG 360 et SI-WG 334a, dans cet 20 ordre. Les caractéristiques de ces composés ainsi que du composé SI-WG 398 préparé d'une manière analogue (R2 = Br) sont récapitulées dans le Tableau 3.

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Exemples galéniques Comprimés 1) SI-WG 350.HCl 10,00 kg 2) Avicel PH 102 - 40,00 kg 5 3) Lactose.IH2O 12,85 kg 4) Amidon de maïs 16,00 kg 5) Amidon de maïs 0,50 kg 6) Stéarate de magnésium 0,25 ka 10 80,00 kg

La transformation s'effectue par mélange de 1), 2), 3) et 4) dans un appareil malaxeur-granulateur pendant 20 minutes. On ajoute ensuite au mélange 10 1 d'une solution aqueuse à 5 % de 5) et on mélange 15 pendant 30 minutes supplémentaires. On tamise le mélange, on le sèche et on le tamise encore une fois. On mélange ensuite le granulé obtenu avec 6) dans l'appareil ci-dessus pendant 30 minutes, puis on comprime la masse en comprimés ayant par exemple un 20 diamètre de 6 mm et un poids de 80 mg.

Ampoules 1) SI-WG 350.HCl 0,100 kg 2) Acide citrique monohydrate 0,470 kg 3) Citrate trisodique dihydrate 0,530 kg 25 4) Chlorure de sodium 0,625 kg 5) Eau pour injections, pour faire 100 1

On dissout les constituants 1), 2), 3) et 4) dans 5) dans un récipient approprié. On soumet la solution à une filtration stérile et on en introduit 30 des portions de 1 ml dans des ampoules. On les i stérilise à la vapeur.

Tant pour les comprimés que pour les ampoules, on peut également utiliser à la place de 1) un composé répondant à la formule générale (I) ainsi 35 qu'un composé répondant à la formule générale (V).

» 29 4

Etudes pharmacologiques;

On a trouvé que les substances indiquées modifiaient dans une mesure différente les grandeurs . caractéristiques de la fonction circulatoire. La 5 méthode. d1 essai biologique utilisée ici est décrite entre autre dans: Staff of the Department of Pharmacology, University of Edinburgh, et L, J. McLeod (1970): Pharmacological Experiments on Intact Préparations. Churchill Livingstone, Edinburgh London 10 et New York, page 62,

On administre à des rats par groupes de 6 à 8 animaux, par voie intraveineuse, à chaque fois jusqu'à 10 mg kg“1 des composés conformes à l'invention sous la forme de 1'hémitartrate. Comme 15 solvant pour les composés, on utilise une solution de chlorure de sodium à 0,9 %. Comme substance témoin, on injecte une solution de chlorure de sodium à 0,9 %. Avant le début de l'essai et à la fin de l'essai, on prélève des échantillons de sang et on 20 détermine les concentrations en gaz du sang.

Après administration des composés sur des rats anesthésiés, on suit sur une période de deux heures les modifications de la pression sanguine et de la fréquence cardiaque et on détermine à chaque fois le 25 maximum d'effet. Les résultats sont récapitulés dans le Tableau I.

On voit que les composés conformes à l'invention provoquent chez le rat un abaissement de la fréquence cardiaque et de la pression sanguine qui dépend de la 30 dose.

En outre, cette action a pu être trouvée pour les composés conformes à l'invention, en particulier pour le SI-WG 350 après un autre mode d'administration et sur d'autres espèces animales. 35 C'est ainsi que par application intra-duodénale, la ,30 * dose active minima est de 1 mg kg-1 chez le rat et le chat.

Les composés revendiqués n'influent 'dans le . domaine de dose actif du point de vue cardio-5 vasculaire ni sur le comportement spontané ni sur la mobilité spontanée, ils n'ont pas non plus d'action analgésique comme l'ont montré des études appropriées sur des souris effectuées par la technique habituelle.

10 Meme après despinalisation, tant l'abaissement de la pression sanguine que la diminution de la fréquence cardiaque ont été déclenchées chez le rat par le SI-GW 350 ainsi que par les autres composés conformes à l'invention.

15 Ces résultats, ainsi que des études sur des oreillettes de cobayes droites battant spontanément ou gauches stimulées sous 1 Hz confirment que les composés revendiqués possèdent un mécanisme d'action direct sur le coeur. La méthode d'essai utilisée est 20 décrite entre autre dans: Staff of the Department of Pharmacology, üniversity of Edinburgh (1970): Pharmacological Experiments on Isolated Préparations. Churchill Livingstone, Edinburgh London et New York, page 112.

25 On a utilisé des animaux ayant un poids corporel d'environ 500 g, qui étaient répartis en groupes de chacun 4 animaux. Les composés à essayer ont été dissous dans une solution de Tyrode/solution de chlorure de sodium 50:50 (V,V), et la concentration , 30 souhaitée a été établie dans le liquide du bain.

, L'essai a été effectué d'une manière connue. Les résultats sont récapitulés dans le Tableau II.

Dans les méthodes d'étude habituelles sur des rats anesthésiés, on a pu .montrer que les substances 35 revendiquées ne donnaient lieu à aucune interaction » 31 avec des mécanismes histaminergiques ou cholinergiques. De même, ils n'ont eu aucun effet de blocage des récepteurs fl, de telle sorte qu'on a effectué des études concernant une influence possible T» 5 sur les.récepteurs L'efficacité antagoniste des récepteurs a été déterminée sur des chiennes Beagles d'un poids corporel d'environ 15 kg. Les composés à essayer (sous forme d'hémitarträte) ont été repris dans de la 10 solution de Tyrode, et l'on a utilisé comme substance de référence (antagoniste de référence) la phentolamine. Comme témoin, on a utilisé la solution de Tyrode seule. L'agoniste de référence était le chlorhydrate de DL-noradrénaline.

15 La préparation des sections de vaisseaux et l'exécution ultérieure de l'essai ont été effectuées d'une manière connue. L'évaluation quantitative et le calcul ont été effectués par la méthode de J.M. Van Rossum (Arch. int. Pharmacodyn., 143 (3-4), 299-330 20 (1963)) et H.0. Schild (Pharmacol. Rev. 9, 242 (1957)). Les résultats sont récapitulés à titre d'exemple dans le Tableau suivant:

Composé pÄ2 ± s 25 SI-WG 350 6,88 ± 0,73 SI-WG 357 6,88 ± 0,27

Phentolamine 7,19 ± 0,68

On a confirmé le point d'action spécifique du récepteur des composés par des études de fixation 30 sur le récepteur/déplacement du récepteur, dans lesquelles on a observé pour le composé SI-WG 350 un déplacement de 50 % (valeur de la CI50) du ligand marqué ^H-prazoïne pour une concentration de 3,3 x 10“8 M (phentolamine = 1,8 x 10~8 M). On n'a pas 35 trouvé d'interférence sur les récepteurs 2 en .32 « compétition avec la %-prazosine. Des méthodes d'essai analogues avec les ligands appropriés ont mis en évidence une absence de compétition pour les récepteurs ß et les sites de liaison · spécifiques du ’j» 5 calcium ou du sodium.

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33

Tableau I

Modification Modification de la fré- de la'pression quence car- . sanguine 5 diaque (pression mo-

Composé Dose lyenne) (%) ‘ (%) SI-WG 550 1 agAg i.v. - 14,5 - 15,8 2 agAg i.v. - 21,9 - 16,5 5 agAg i.v» - 28,4 - 31,5 2 agAg i.<3. 7,2 - 19,2 5 agAg l.d. - 25,0 - 25,7 SI-WG 557 5 agAg i.v, - 6,1 - 11,6 10 agAg i.v. - 5,5 - 22,9 SI-VG 554a 2 agAg i.v.· - 21,2 - 17,2 5 agAg i«v. - 19,6 - 25,9 10 agAg i.v. - 20,8 - 50,1 SI-WG.560 2 agAg i.v. - 10,7 - 10,5 5 agAg i.v, - 14,5 - 23,0 10 agAg i.v. - 22,2 - 34,2 SI-WG 531 5 agAg i.v.

20 agAg i.v. - 9,7 - 18,4 50 agAg i.v. - 19,3 - 29,1 SI-WG 379 5 agAg i.v. - 17,4 - 19,2 10 agAg i.v. - 23,9 - 22,0 SI-WG 399 2 agAg i.v.

5 agAg i.v. - 6,6 10 agAg i.v. - 12,1 SI-WG 419 2 agAg i.v. - 7,5 - 10,6 5 agAg i.v. -12,1 -21,4 10 agAg i.v. - 22,8 - 26,7 SI-VG 449 2 ng/kg i,v. -- - 16,0 5 œg/kg i.v. -12,0 -10,0 10 mg/kg i.v. - 17,0 - 22,0 ' 34 i

Tableau II

Effets maximum en % de la valeur initiale

Oreillette Oreillette

Composé Dose gauche droite inotrope chronotrope y SI-VG 550 2,0 ug/ml + 16 - 25 10.0 ug/ml ' + 17 - 31 20.0 ug/ml + 23 ' 47 SI-WG 331 ·2,0 ug/ml +8 - 7 10.0 ug/ml +14 - 12 20.0 ug/ml +31 ‘ - 23 SI-WG 334a 2,0 ug/ml +26 - 14 10.0 ug/ml +25 - 29 20.0 ug/ml +33 - 43 SI-WG 357 2,0 ug/ml + 17 - 9 10.0 ug/ml +32 - 19 20.0 ug/ml +24 - 19 SI-WG 360 2,0 ug/ml +17 - 10 10.0 ug/ml +39 - 29 20.0 ug/ml +50 - 41 SI-WG 379 0,5 ug/ml +8 - 14 2.0 ug/ml +24 - 35 4.0 ug/ml +24 - 46 10.0 ug/ml +23 - 81 SI-WG 399 0,5 ug/ml +5 - 22 2.0 ug/ml +25 - 43 4.0 ug/ml +13 - 66 10.0 ug/ml +5 - 83 SI-WG 419 0,5 ug/ml +6 - 18 2.0 ug/ml +6 - 30 4.0 ug/ml - 7 - 42 10.0 ug/ml - 27 - 80 SI-VG 449 2,0 μξ/τηΐ + 16 - 19 10,0/ig/ml +23 - 40 20.0 ;ug/ml · +20 - 57 +++= Interruption des contractions avant l'écoulement - . « / j « * * « 35

Tolérance

La ' tolérance des composés conformes à l'invention est très bonne. La toxicité aiguë, mesurée dans le cas de l'administration par voie 5 orale chez la souris, est comprise entre 150 et 225 mg/kg. Pour une administration intravèineuse, la DL50 est comprise chez la souris entre 24,0 et 34,0 mg/kg.

Compte tenu des valeurs de DL50 déterminées et 10 de la dose thérapeutique pour l'homme, on trouve que l'indice thérapeutique est très bon.

Claims

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1. Composés de .dérivés d'indole répondant à la formule générale (I) 5 R1 2y R8 N U) t l/V- 15 dans laquelle Rl à R4/ qui peuvent être identiques ou différents, 20 désignent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4, halogénométhyle en C1-C3, alcoxy en C1-C4, hydroxy, amino, alkylamino en C1-C4, dialkylamino en 0^-04, (alkyle en C1-C3) 25 sulfonamido, arylsulfonamido, (acyle en C1-C3) amido, acyle en C1-C3, acyloxy en C1-C3, cyano, carboxy, carb(alcoxy en C1-C4), méthylènèdioxy ou éthylènedioxy, R5 et Rg désignent ensemble un groupe oxo ou bien un 30 des radicaux R5 et Rg désigne un atome d'hydrogène et l'autre un groupe hydroxy ou alcoxy en C1-C4, R7 et Rg, qui peuvent être identiques ou différents, désignent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle 35 en C1-C4, benzyle ou acyle en C1-C3 et, i 37 la ligne.en trait interrompu entre les atomes de C en position -4 et 4a ou 4a et 5 ou 4a et 12a peut désigner une liaison simple ou double/ ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables..
2. Composés suivant la revendication .1, répondant à la formule (I), dans lesquels à R4 désignent un atome d'hydrogène ou un atome - d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4/ alcoxy en Ci~ C4, hydroxy ou méthylènedioxy ou leurs sels 10 pharmaceutiquement acceptables.
3. Composés suivant la revendication 1, répondant à la formule (I)/' dans laquelle R^ à R4 désignent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un groupe alkyle en C1-C4, R7 un atome d'hydrogène 15 et Rg un atome d'hydrogène ôu un groupe alkyle en Ci~ ^4 r ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
4. Composés répondant à la formule \_ H 0 H (la) 25
5. Procédé de préparation des composés répondant à la formule (I) suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on fait réagir A) un composé répondant à la formule générale (II) • " 30 î1 ΐ!νλ_Ί Y ri 35 *4 R7 0 3 * \ t · ( 38 avec un halogénure de Ν,Ν-diméthÿlméthyl-ammonium pour donner un composé répondant à la 5 formule générale (III) R1 Rj /h2-N(ch3)2 10. i C-CH- R4 R7 q (HD 15 B) un composé répondant à la formule générale (III) avec un composé répondant à la formule générale (IV) 20 î* „ Çl 0 ; 30 dans laquelle Rs possède la signification indiquée dans la revendication 1, pour donner un composé répondant à la formule, générale (V) t t ' Λ - 39 ' XbpO* ~ R. I 3
4 R? O 10 C) on transforme un composé répondant à la formule générale (V), par traitement par une base, en un composé répondant à la formule générale (I), 15 dans laquelle R5 et Rg désignent un groupe oxo et la ligne en trait interrompu une double liaison, D) on hydrogène si on le désire ce composé répondant à la formule générale (I) en présence 20 d'un catalyseur, dans un solvant inerte, pour donner un composé répondant à la formule générale (I), dans laquelle les positions 4 et 5 désignent des groupes méthylène et les atomes d'hydrogène en position 4a et 12a sont orientés 25 l'un par rapport à l'autre en position cis, et/ou on le réduit en un composé répondant à la formule générale (I), dans laquelle un des radicaux R5 ou Rg désigne un groupe hydroxy, et/ou on alkyle ce composé répondant à la 30 formule générale (I) pour donner un composé répondant à la formule générale (I) dans laquelle un des radicaux R5 et Rg désigne un groupe alcoxy en C1-C4. E) on transforme si on le désire un des composés 35 répondant à la formule générale (I) ainsi % , ' .. 40 1 f ι , ·. ·· · i ' . obtenu, par traitement par un acide'ou une base, en un sel pharmaceutiquement acceptable. ' 6. Médicaments contenant au moins un composé , suivant l’une des revendications là 4, le cas ! 5 échéant en même temps* qu’un excipient et/ou des » adjuvants pharmaceutiquement acceptables.1 ; 7. Utilisation d’au moins un des composés | ‘ suivant l’une des revendications .1 à 4 pour le i traitement de maladies cardio-vasculaires. I 10 8. Composés intermédiaires répondant à la i formule générale (V) f1 15 _p-"---<*1 (V) 3 | \ C-CH, R. R, 4 7 0. 20 dans laquelle Ri à R4, R7 et Rg ont les significations indiquées dans la revendication 1.
9. Composé intermédiaire répondant à la formule 25 (VI) . „ ατ~χΛ. ^ y c-ch3 H ô