SE500580C2 - Indolföreningar och förfaranden för framställning därav - Google Patents

Description

10 2 vari Rfig, som kan vara lika eller olika, betecknar väte, halogen, Cf eller metylendioxi, lg och R6 betecknar tillsammans oxo, R, betecknar Cy ställningen 4 och 4a eller 4a och 5 eller 4a och l2a betecknar en enkel- och dubbelbindning, och vari dessutom en av grupperna lg och Rßlkan beteckna väte och den andra metoxi, varvid före- ningen utgöres av 1,3,4,4a,5,6,7,12,l2a-nonahydro-6-metoxi-2- metyl-2H-pyrido[3',4';4,5]-cyklohept[1,2-b]indol; eller farma- ceutiskt godtagbara salter därav.

Bland ovan angivna alkylgrupper föredrages metyl.

Uttrycket "halogen" innefattar fluor, brom och jod, och speciellt då fluor, klor och brom.

När den streckade linjen mellan C-atomen i ställningarna 4 och 4a eller 4a och 5 samt 4a och 12a ej betecknar någon dubbelbindning, dvs när endast en enkelbindning föreligger mellan dessa atomer, uppvisar väteatomerna i ställningarna 4a och 12a företrädesvis cis-ställning i förhållande till var- andra.

En föredragen grupp av föreningar enligt uppfinningen är sådana med formeln (I), vari Rydh, som kan vara lika eller olika, betecknar väte, halogen, Cf4g-alkyl, metoxi, hydroxi eller metylendioxi, eller farmaceutiskt kombinerbara salter därav.

Ytterligare en föredragen grupp av föreningar enligt uppfinningen är sådana med formeln (I), vari Ryfig, som kan vara lika eller olika, betecknar väte, halogen eller Cy4g-alkyl.

Därvid föredrages speciellt att R5cx31Ig betecknar tillsammans oxo och att R,betecknar metyl.

Uppfinningen omfattar även farmaceutiskt godtagbara salter av föreningarna med ovanstående formel (I). För sådana salter kan det röra sig om syraadditionssalter, nämligen med oorganiska syror, sasom saltsyra, svavelsyra, fosforsyra eller organiska syror, sàsom maleinsyra, fumarsyra, mjölksyra, vinsyra, äppelsyra, citronsyra och liknande. Speciellt före- dragna syraadditionssalter är hydroklorider och hemitartrat samt tartrat.

När föreliggande föreningar innehåller sura grupper kan motsvarande salter också framställas med baser. Sàdana baser ar exempelvis alkali- och jordalkalimetallhydroxider, ammoniak: 1Û eller organiska aminer, såsom mono-, di- eller trialkylaminer, motsvarande hydroxialkylaminer och liknande.

Framställningen av föreliggande föreningar sker utgàende fran motsvarande 2-acetylindolföreningar och omfattar följande steg (i följande allmänna formler (I)~(V) har grupperna R1-R 7 ovan angivna betydelser): Steg A Föreningar med den allmänna formeln (II) bringas att reagera med N,N-dimetylmetylenammoniumhalogenid, som är nyframställd enligt ett fràn litteraturen känt förfa- rande. Man erhåller därvid en förening med den allmänna for- meln (111): Reaktionen genomföres i ett vattenfritt lösningsmedel, såsom acetonitril, dioxan, tetrahydrofuran eller liknande och vid rumstemperatur eller förhöjd temperatur, exempelvis -80°C under ett täcke av inert gas.

Steg B Den så erhållna föreningen med formeln (III) omsättes med en förening med den allmänna formeln (IV): n, I (m u .. 2Û (V) Reaktionen sker i ett lämpligt lösningsmedel, såsom acetonitril, eller en eter, exempelvis dioxan, tetrahydrofu- ran, etylenglykoldimetyleter och/eller halogenerade kolväten, såsom diklormetan eller kloroform och/eller liknande, vid förhöjd temperatur, företrädesvis vid återloppstemperaturen för lösningsmedlet.

Steg C: Den sålunda erhållna föreningen med den allmänna formeln (V) omsättes därefter i närvaro av en bas till en förening med den allmänna formeln (I). kalium-t-butylat, Lämpliga baser är därvid exempelvis natrium-t-butylat, natrium-t-amylat och liknande. man lämpligen en eter, Såsom lösningsmedel använder exempelvis tetrahydrofuran, dioxan, etylenglykoldimetyleter och liknande. Reaktionen sker lämpligen vid omgivningstempera- tur.

I den sålunda erhållna föreningen med formeln (I) be- tecknar R5 och R5 tillsammans en oxogrupp och den streckade linjen betecknar en dubbelbindning mellan C-atomerna i ställ- ningarna 4 och 4a eller 4a och 5 eller 4a och 12a. Dubbelbind- ningens läge kan styras genom val av ett lämpligt lösningsme- del.

Om en förening med den allmänna formeln (I) är önskvärd vari den streckade linjen ej betecknar någon dubbelbindning genomföres en hydrering i närvaro av en konventionell hydre- ringskatalysator. Vid hydreringen hydreras dubbelbindningen oberoende av i vilket av de tre angivna möjliga lägena som den befinner sig i. Lämpliga hydreringskatalysatorer är Pd/kol, Rh/kol, Pt/kol eller Pt02. vid förhöjd temperatur under atmosfärstryck eller vid förhöjt Hydreringen kan ske vid låg eller tryck i ett lämpligt lösningsmedel, exempelvis en alkohol, såsom metanol eller etanol, eller en eter, såsom tetrahydrofuran.

S Om föreningen enligt uppfinningen, vari en av grupperna R5 och R6 betecknar väte och den andra metoxi, är önskvärd reduceras motsvarande förening med formeln (I), vari R5 och R6 betecknar en oxogrupp, till motsvarande hydroxiförening var- efter denna metyleras. Dessa reaktioner sker på konventionellt sätt, exempelvis genom långvarig hydrering med ädelmetallkata- lysatorer, såsom angivits ovan, eller genom reduktion med hjälp av komplexa metallhydrider, såsom litiumaluminiumhydrid eller natriumborhydrid, och metylering, exempelvis med metanol, i närvaro av en stark bas.

Föreliggande föreningar är användbara vid behandling av hjärt-kretsloppssjukdomar hos människa och djur, och speciellt fördelaktig och betydelsefull är användning därav för blod- tryckssänkning, bradykardi-àstadkommande och terapi för ische- miska hjärtsjukdomar.

Uppfinningen avser följaktligen också farmaceutiska medel, som innehåller åtminstone en av föreliggande förening- ar, eventuellt tillsammans med farmaceutiskt godtagbara bärare ochieller hjälpämnen.

Föreningarna kan för administreringen beredas till medlen enligt uppfinningen pà varje lämpligt sätt. Föreliggan- de föreningar kan beredas för injektion och tillhandahållas i form av enhetsdosformer i ampuller eller i flerdosbehàllare, om nödvändigt med ett lämpligt konserveringsmedel, De farma- ceutiska medlen kan också föreligga såsom suspensioner, lös- ningar eller emulsioner i oljehaltiga eller vattenhaltiga bärare och innehålla beredningshjälpmedel, såsom suspender-, stabiliserings- och/eller dispergermedel.

Föreliggande föreningar kan ocksa administreras oralt, exempelvis såsom tabletter, kapslar, dragéer och liknande.

Eventuellt tillsätter man för beredningar i fast form lämpliga glidmedel, såsom stärkelse, exempelvis magnesium- talk och liknande. hjälpmedel, stearat, gummi arabikum, Föreliggande föreningar kan ocksa beredas såsom supposi- som innehåller en konventionell suppositoriebasis, torier, kakaosmör eller andra glycerider.

Kompositionerna kan innehålla 0,1 K och mer, exempelvis 0,1-99 %, verksamt ämne beroende pà administreringsmetoden. Om kompositionerna omfattar enhetsdoser innehåller varje enhet företrädesvis 0,5-100 mg verksamt ämne.

Dosen för behandling av patienter är beroende pà enskil- da omständigheter och ligger företrädesvis i området 0,5-250 mg per dag alltefter enskilda omständigheter och sjukdomens svårighetsgrad. Användningen kan ske peroralt och parenteralt.

Föreliggande medel kan också administreras i kombination med andra terapeutiska medel, exempelvis andra hjärt-krets- loppmedel eller diuretika.

Uppfinningen avser ocksa föreningar med den allmänna formeln (V) varvid sådana föreningar med formeln (V) föredrages, vari RI, Rz, R; och R4 betecknar väte och R7 betecknar metyl, dvs uppvisar formeln VI (sr-wc 331). ' H a'ß 3 g O . c-ca3 (VI) H I o (SI-wc 331) Dessa föreningar uppvisar en farmakologisk verkan likar- tad den hos ovannämnda föreningar med den allmänna formeln (I).

Följande exempel förklara uppfinningen närmare.

Exempel 1 1,3,4,4a,5,7,12,12a-oktahydro-2-metyl-2H-pyrido {3',4':4,5]cyklohept[1,2-bl-indol-6-on (IB) SI-WG 350 2-acetyl-3-(N,N-dimetylaminometylDindol (SI-WG 343) 187 g (2 mol) N,N-dimetylmetylenammoniumklorid uppslam- Steg A: mas under inertgas (kväve eller argon) i 28 l vattenfri aceto- nitril. Den omrörda suspensionen försattes med 159 g (1 mol) pulveriserad och torkad 2-acetylindol, upphettas till kokning och avkyles under ständig omröring inom 7 timmar homogent till °C. Vid 20-25°C omröres det hela över natten. Acetonitrilen destilleras av i stor utsträckning under vakuum och den er- hallna återstoden upptages i 20 1 vatten och justeras till pH 9-10 med koncentrerad ammoniumhydroxidlösning. Denna lösning utröres med 5 1 diklormetan 3 gånger. De förenade organiska Den organiska filt- faserna kombineras och tvättas med 5 l vatten fasen torkas genom tillsats av vattenfritt natriumsalt, reras och försättes med 5 1 t-butyl-metyleter. Diklormetan avdestilleras i stor utsträckning varvid kristallisationen av produkten redan sätter igång. Denna fullbordas genom att det Produkten avsuges, tvättas med n-hexan och torkas under vakuum. Utbyte: 141,7 g (65,6 %).

Pa samma satt och under användning av motsvarande sub- hela får stà över natten vid +4°C. stituerade 2-acetylindoler med den allmänna formeln (II) erhölls följande föreningar med den allmänna formeln (IIIa}: az cH2-N(cH3)2 (Illa) 9 g-caa H o Föreningarna med den allmänna formeln (IIIa> finns samman- ställda i tabell 1.

Steq B: 2-acetvl-3-(N-metvl-4'-piperidon-3'-vlmetvl}- indol (SI-WG 331) Man löser 140,4 g (0,65 mol) av den i steg A erhållna rör ned 293,8 g (2,6 mol) föreningen i 4,8 1 torr acetonitril, N-metyl-4-piperidon och kokar under 24 h under aterlogp.

Reaktionsblandningen indunstas under vakuum i en sådan omfatt- ning att àterstoden fortfarande förblir homogent flytande.

Produkten utfälles genom iröring av diklormetan, avsuges och tvattas med n-hexan. Moderluten överföres till torrhet, bring- as i lösning genom kokning med exakt nödvändig mängd diklorme- tan och produkten utfälles genom avkylning, avsuges och tvät- tas med n-hexan. De utfällda produktfraktionerna utröres med t-butyl-metyleter så grundligt att N-metyl-4-piperidon ej längre kan urskiljas i produktens IH-NMR-spektrum. Produkten ar da så ren att den efter grundlig torkning kan användas for cyklisering i steg C.

Utbyte: 117,3 g (63,5 X).

(VI) N | H (SI-WG 331) Pa samma satt och under användning av motsvarande sub- stituerade förstadier med den allmänna formeln (III) och (IV) erhölls följande föreningar med den allmanna formeln (Va). 2 ,/37 0 (Va) Föreningarna med den allmänna formeln (Va) ar sammanställda i tabell 2.

Ste C: Pramställnin av förenin en med formeln 1,3,4,5,7,12-hexahydro-2-metyl-2H-pyridoC3',4':4,5]cyklo- hept[1,2-blindol-6-on CH X li \ N (SI-WG 334a) Han löser 113,6 g (0,4 mol) av den i steg C erhållna föreningen i 5,3 1 abs. tetrahydrofuran under ett täcke av inert gas (kväve eller argon) till ca 40°C, kyler till 25°C och rör ned 134,6 g (1,2 mol) kalium-t-butylat. Man rör om under 30 minuter vid 20-25°C och tillsätter därefter 12 l mättad koksaltlösning. Erhàllen blandning extraheras 3 gånger med vardera 6,6 1 diklormetan pà Ultra-Turrax. De förenade diklormetanfaserna tvättas neutrala med minsta möjliga mängd mättad koksaltlösning, torkas över vattenfritt natriumsulfat, ' filtreras och indunstas till torrhet pà rotationsindunstare under vakuum. Raprodukten användes direkt för hydrering (steg D). Mindre mängder av dubbelbindningsisomerer i ràprodukten paverkar ej hydreringsresultatet negativt. Utbyte: 72,4 g (68 Z).

Pa samma sätt och under användning av motsvarande sub- stituerade föreningar med den allmänna formeln (V) fràn steg B erhölls följande omättade föreningar med den allmänna formeln (la).

(Ia) De framställda föreningarna och data därför finns sammanställ- da i tabell 3.

Steg D: Framställninq av rubrikföreninqen (SI-WG 350) l,3,4,4a,5,7,12,12a-oktahydro-2-metyl-2H-pyridoE3',4':4,5)- cykloheptll,2-blindol-6-on En med en gasningsomrörare försedd hydreringsbehàllare satsas under argon med 72 g palladium pà aktivt kol (5 % Pd, torr) och därtill sättes en lösning av 72 g (0,27 mol) av den fràn steg C erhållna substansen i 3,5 l rent tetrahydrofuran.

Man hydrerar under normaltryck vid 20-25°C till slutet av vateupptagningen (60-70 h). Man avfiltrerar katalysatorn och avdriver filtratet till torrhet pà rotationsindunstare under vakuum. Efter upprepad kristallisation ur metanol erhåller man Utbyte: 68 g (94 %).

Pâ samma sätt och under användning av motsvarande sub- den rena rubrikföreningen. stituerade omâttade föreningar från steg C erhölls_följande föreningar med den allmänna formeln (Ia): (Ia) De framställda föreningarna och data därför finns sammanställ- da i tabell 4.

Exemgel 2: Overförinq av den i steg D erhållna föreninqen SI-WG 350 till hydrokloriden 14,5 g av den ,22 ml fria fasen löses i 90 ml metanol. Efter tillsats av 32-procentig vattenhaltig saltsyra utfäl- les produkten efter hand genom tillsats av dietyleter kvanti- tativt och kristallint. torkas Hydrokloriden avsuges, tvättas med dietyleter och vid 40°C under vakuum. Smältpunkten för den rena föreningen är 299-300°C.

Exemgel 3: 1,3,4,4a,5,6,7,12,12a-nonahydro-6-metoxi-2-metyl-2H- pyrido(3',4':4,5]cyklohept[1,2-blindol (SI-we 357) "" f? /"\ gm Ä t-xj 11 268 mg (1 mmol) av den i steg D erhållna föreningen SI-WG 350 löses i 200 ml metanol och omröres med 80 mg (ca 2 mmol) natriumborhydrid under 2 timmar med magnetomrörare vid rumstemperatur. Satsen indunstas pà rotationsindunstare till cirka 20 ml, försattes med 200 ml vatten och extraheras till torrhet med kloroform. De kombinerade kloroformfaserna torkas över vattenfritt natriumsulfat, filtreras och överföres till torrhet under vakuum. Produkten renas kromatografiskt pà kiselgel 60 med kloroform/metanol/vatten, 59:33:8 (volym/vo- lym/volym).

Utbyte: 180 mg amorf substans (epimerblandning med avseende pà metoxigrupperna i förhållandet 4:1) MS (m/e, rel. int. i %>: 284 (M+, 52%), 269 (100 Z), 252 (32 %), 130 (25 %), 109 (25 %), 96 (68 X) IR (KBr, cm"ï): 2920, 2843, 2782, 1452, 1337, 1988, 738 ï-NHR (CDCl3>,¿'ppm med hanvisn. till TMS = 0, varvid de urskiljbara signalerna för epimeren ingaende i lägre mängd är försedda med en *): 1,47 - 8,17 (m, 12H), 2,25 och 2,31* (S, 3H>, 3,23* och 3,42 <6, sn), 4,34* och 4,51 (dd, 1H), 7,00-7,57 (m, 4H), 8,21 och 8,42* (bred s, IH) 130-NHR för erpimeren utgörande huvudandelen): 25,26 (t), 29,50 <1), 33,36 <6), 35,24 46,78 (q), 55,47 <1), 56,92 (q), 62,03 <1), 75,23 cd), 110,72 <6), 112,62 <9), 116,45 (d), 119,19 (d), 121,56 <6), 126,69 <6), 134,53 cs), 136,62 cs).

Exempel 4: 1,3,4,?,12,12a-hexahydro-2-metyl-2H-pyridoE3',4':4,5] cykloheptíi,2-blindol-6-on (SI-WG-359) 12 1.3,5,7,12,12a-hexahydro-2-metyl-2H-pyrido[3',4'14,5] cykloheptfl,2-blindol-6-on R2 ///_' I Nl,ca3 \\\ \\ \\ (SI-wc-360) (R2=H) 1,3,4,5,7,12-hexahydro-2-metyl-2H-pyridoE3',4':4,5] cykioheptri,2-bnindoi-6-on ' CH i JN Om man i steg C i exempel 1 använder såsom lösningsmedel (SI-WG 3343) i stället för tetrahydrofuran samma mängd 1,4-dioxan/N,N-dime- tylformamid i förhållandet 2:1 under för övrigt samma be- tingelser bildas övervägande föreningen SI-WG 360 jämte isome- rerna SI-WG 334a øch SI-WG 359. Alla tre isomererna kan sepa- reras gencm kromatografi pà kiselgel 60. Vid gradienteluering med diklormetan/metanol 93:?-70:30 erhåller man föreningen SI-WG 359, SI-WG 360 och SI-WG 334a i denna ordningsföljd.

Produktdata för dessa föreningar samt för den analogt fram- ställda föreningen SI-WG 398 (R2 = Br) finns sammanställda i tabell 3. .13 .mmm .m.mmv mmmm mmm .mmm .Ev mm.m- mmmm .mmm .mmv mmmm .mmm .mv mm.m .mmmm .mmmm .mmmm .mmmm mmm.mmm mmmm U mm .mmm .mv mm.m .mmm .mv mm.m .mmm .mv mm.m .mmmm .mmmm .mmmm .mmmm mmm mmmzmmmmmm mmm mm - mm .mmm .m.mmv mm.m mmm .mmm .m.mmv mmmm .mmm .mmv mmmm .mmm .mmv mm.m .mmmm .mmmm .mmmm .mmmm mmm.mmm mm m mm .mmm .mv mm.m .mmm .mv mm.m .mmm .mv mm.m .mmmm .mmmm .mmmm .mmmm mmm mmmmmmmmmmm mmm mm - mm mmm .mmm .mmmm .mmmm .mmmm .mmm .m.mmv mmmm .mmm .sv mm.m - mm.m .mmmm .mmmm .mmmm .mmmm mmmmmmm m m mm .mmm .mv mm.m .mmm .mv mmmm .mmm .mv mm.m .mmmm .mmmm .mmmm .mmmm mmm mmmmmmmmmm mmm mm - mm .mmm .m.mmv mm.m .mmm .mv mm.m .mmm .Ev mm.m - mm.m .mmm .mv mmmm .mmm .mv mm.m omm .mmmm .mmmm .mmmm mmmmmmm mmmmmv mmmmm .mmm .mv mm.m .mmm .mv mmmm .mmm .mv mm.m .mmmm .mmmm .mmmm .mmmm mmm mmzmmmmmm mmm mm - mm .mmm .m.mmv mm.m .mmm .m.mmv mm.m .mmm .m.mmv mm.m .mmm .mmv mmmm_.mmm .mv mm.m mmm .mmmm .mmmm .mmmm mmm.mmm mmm m mm .mmm .mv mm.m .mmm .mv mm.m .mmm .mv mmmm .mmmm .mmmm .mmmm .mmmm mmm mmmmmmmmm mmm mm - mm .mmm .m.mmv mm.m .mmm .mv mm.m .mmm .Ev mm.m - mm.m .mmm .sv mmmm - mm.m mmm .mmmm .mmmm mmm.mmm m m mm .mmm .mv mm.m .mmm .mv mm.m .mmm .mv mm.m .mmmm .mmmm .mmmm .mmmm mmm mmmmmmmmm mmm mm - mm mo." må. SU www saawfi .mmuou mTsuv .nmvm um mbmmmâëmwmo: .mmosømmmwmmwmm mmz-mm mm _.mEm mms mmmmmmmm -mmm mmmmmmmm m ä AGHHHV GHOEMOw MCCMEHHQ GUÜ UQE .Hmwfififlünßå 14 Qom .QNNN cow. NNN .ANNV WNN N __N ^=H_w.Nnv @@_N .^=N_m.N@V «N.N .NNWN .wmwfi AQNV °NN\NoN .. .ïñuš NÉN .ïñïzs mNï .NSN .SNN NNNBNN .S9 NmN ...mNäå .šuNm .^=N_EV «m.N .^=N.mvN@ N .NWNN .NNNN \N@N .ANN @«N\« .^=N.mV NNNN _^=N.Ev @N.N««N.N .NNNN .NQNN .^<.+=v NQN .NNNN _N@NN .NNWN _NNmN _ , Ä . .å q .A .E _ .Nää _82 NINHÉ m. . I _ N _ ä .äga NM .àmw ä .NN ä :mmmhw .^=N.mv @N.N .^=N.Ev @N.N-NN.N .NNNN .m«NN NNN O zu = U NNQ @=-Hm ^=N.m.Nnv Non» .^=N.m.Nnv N«.N Now .NNNN N FN _^=N_uV NN,N .^=N.uu, @N.N .QNNN .NQNN :uu N .^=N.E. Nm.N.^=N.m.~nv NN.N .QNNN .NNNN ^o°N, NNN .^°N. QQN «NN.NNN N=Q"N= .^=N.wv m@.N __=N.m. ««_N .N<@N .ÜNNN ..wNv NNN .^ .^=N.mV NNNN .^=N.Ev QN.N-mo.N .NNQN .NNNN Am =voNN.^m.+=. NNN NNN Q 2 = U NNN @=-Hm NNN UNNNN N ,N .AIN .m.~@V N=.w .^=N.uV NNHN HONWN .wqwfl _ IN" N .^=N.EV N«.N-No.N .^=N .Ev Nm N QNNN .mNNN ^@=Nv NNN .^wN. QNN NmN, .AIN .v.~n. @N~N .^=N_mv @@.N .N«@N NNNN ^m. Nmfi AQN. NNN N N ON NN .^=N.wv NN~N ..=N.Ev No~N-N°\N .NNNN .NNNN .m.ovwmN.^m.+=v «NN Nwfi O z I U NNN @=-Hw HNNN Nm» Eaaww .Nfiuou ^«-Eu, “NN AN N .»=«.H-.~\a No Hwëhow N@N=@=NN~m@=w m:z|:« :H . m: .nam _ xmfiimam .Nmwcficoamm C wmåmv TN>V :Høëwow .Nccmëfifim suv wwa .Nmwcficwwnm "N Zona, NNN .NNN A . .wNN%. NN .NNN .NNNN _ NNN NNN. NN NNN N .N .NNNN .NNNN .^NNv.N _ ^=N_«.Nnv NN.N .NNNN .NNNN ^vN.NNN .ÅNNNAV NNN NN<_NNN =«N= ._.=w_uV Nw N..^=N.ev N«.N-NN“N .NNNN .NNNN ..^NNN N@N ..Nv NNN N N NN NN ^=N mv NN N ^=NN_Ev «N_N-NN N .NNNN .NNNN ANVNQN ^«_+=v NNN NNN N 2 I N NNN N=-HN . s _ mm :ß _ AIN m.~mv NN N .^=N.uv NN.N NNNN .NNNN ANNN Av NNN IN H N ^IN.ev NH N-vN.N .^=N_NV NN.N .NNNN .NNNN .ÅNNV NNN .^NNv NNN NNN.vNN N - N _ ..^=N.@v @N.N...=N.w, NNHN .NNNN .NNNN fioqv NNN .ANNNV NNN = N N NN NN :NN - N AIN mv NN N AIN av NN N-NN N _NNNN .NNNN .^N.NNN.^ ^N"N=~ N _NwNNsNoz SU wok. 693% . .Boo fïeuv m9. É N ä* Åoåoà. u Éëofl »wpcmšfipmßsm mzz-:fi :H m: mëm xwfiimëw wcficwfiom AN ÉNSC TN: :Hoewom Nccmëfifim :av wos »Nwcflcwwmm "m Zoon» 16 Amy NN.NNN AmyNN.NNN .Amy NN.NNN ANN .m.NNy NN.N AmyNN.NNN .Amy NN.NNN .ANN .Ny NN.N ANNy NN .ANNy ANyNN.NNN .ANy NN.NNN .ANN .Ey NN.N-NN.N NNN .ANNy NNN .

AmyNN.NNN .ANy NN.NNN .ANN .Ey NN.N-NNNN NNN AN«y NNN _ANNy N N ANyNN.NNN .ANy NN.NNN .ANN hm.NNy NN.N NNNN .NNNN NNN .ANNyANNw . NN N N.

.ANy NN.NN .ANy NNNNN ANN .my NN N .ANN .Ey NNNN .NNNN ANNy NNN _ NN NNN NNN .- N _ _ N ef N _ . _ _ I I I .ANy NNHNN .ANy NN.N< NW N.NN N. ANN Wy NNNN .NNNN NNN .ANy NNN - NNNNNNN - ANy NN NN ANy NN NN NN N ANN Nuy NN N NNNN NNNN ANNN +Ny NNN N N NN N N NNN NN NN Amy N<.NNN AmyNN.NNN .Amy NN.NNN AmyNN.NNN .ANy NNNNNN ANNy NN .ANNy AmyNNHNNN .ANy NN.NNN . NNN .ANNy NNN ANyNN NNN .Amy NN NNN ANN .m.NNy NN N .ANNy NNN .ANNy N .N ANyNN.NWN .ANy NN.NNN ANN .Ny NN.N .ANN .Ey NNN .NNNN NNN .ANy NNN . NN m N .ANy NN NN .ANy NN.NN NN«N-NN.N .ANN .my NNNN .NNNN .ANNy NNN .ANy NNN NNN N N .ANy NN.N« .ANy NN.NN NN.N .ANN .my NN.N NNNN .NNNN NNN .ANy NNN N N N N N .ANy NN.NN .ANy NN.NN ANN .ey NN.N-NNNN NNNN .NNNN ANNN .+Ny NNN N N -NN N NN NN N NNN NN-NN Amy NN.NNN AmyNN.NNN .Amy NN.NNN “NN .m .NNy ANNy NN AmyNN.NNN .Amy NN.NNN NN N .ANN .Ny .ANNy NNN .ANy ANyNN.NNN .Amy NN.NNN NNNN .ANN .Ey NN.N NNN .ANy NNN - AmyNN.NNN .ANy NN.NNN -NN~N .ANN .NNy NN.N NNN .ANy NNN .ANNy N N ANyNN.NNN .ANy NN.NNN ANN .my NN.N .ANN .my NNNN .NNNN NNN .ANNy NNN . NN H N .ANy NN.NN .ANy NN.NN NN~N.ANN .my NN.N NNNN .NNNN .ANNy NNN .ANy NNN NNN N m NN UMNA NNHNN HANy NNHNN ANN vNy.N«.N.ANN .wy NNNN HNNNN .NNN .mNNy NNN - N NN NN - NN NN ANy NN NN NN N ANN my NN N NNNN NNNN ANNN +Ny NNN N - N NNN NN N N N N NNNN NN NN A N Nmoswxw NwNN NNwNENoNN .NNN ANUNNN WNNN NNN.ENNyN NNHNNN NNNN NN» eqgyæ AN Emy NNN .N=NN«NmNy NN NNNNNN m NNNNN NNENNN -=N=NNNmN=N A NNNNy NNN-NNN ANNNNNy NNz-NN NN NN e .NmENNN -NNNNNN NmNNNNEN NNNNNNNN N wwfim 4 mwHy CHOFFMOWWH NCCmEfififi CQU UQE .Hwwfiflflwkßmhw QUNMHWEO Nm .Smnmh 17 wwww ww .wwww www ww.www www .wwww www wwwwwwwww .www ww.www .wwww www .wwww _ wwwww.www .www ww.www www .w.www wwwwwww .wwww wwwww.www .www ww.www ww.w .www .ww ww.w wwwwwww .wwww wwwww.www .www ww.www www .www wwww .www .www www wwwwwww .wwww w wwwww.www .www ww.www ww_w .www .w.www ww.w .www .wwww wwwwwww .wwww ww "w.w .www ww.ww .www ww,ww .www .ww ww.w .www .ww wwww .wwww wwwwwww .wwww www.www w - w .www ww.ww .www ww.ww ww.w-ww.w .www .ww wwww .wwww wwwwwww .wwww w w w - w .www ww.ww .www ww.ww ww.w .www .www ww.w wwww .wwww _ .+ww wwwwwww w w - ww wwwwww ww w www ww-ww wwww ww .wwww www w ww .w.www ww.w .www .ww wwww www .wwww w . ww.w-ww.w .www .ww www www .wwww www ww H ww ww.w .www .ww wwww wwww .wwww .wwww www .www www.www w H ww .www .ww ww.w .www .ww wwww .wwww www .www www w w w ww.w .www .ww wwww-ww.w wwww .wwww .wwww .+ww www w - w www-ww w www ww w www ww-ww www .w.www wwww www .ww ww.w .www .ww ww.w .www .ww ww.w w . .www .ww wwww .www .ww ww N ww wwww .www .ww ww.w wwwwwww www u ww www .ww ww.w .www .ww w w ww ww.w .www .ew ww.w-ww.w U - w www-ww w ww w w www ww-ww _ A . mmmmëfioï HOH wwflwzw wmww www Ewwww wouwzw wwwwwwww. wwwww ww.www www .wwwwwwwww www wwmfiflmw w wwww% www. -wwwwwwwwww w wwwww www www w wwww www ww ww ww ,wwEwww .-wwwwww -www wwwwwwww wwwwwwww N wmfim 4 mwæw CHQEhO% Nfiimšfifiß CQU UQE wwwcwcwwnw mwwwwmso Hm .Hannah 8 1| NmvNN.NmN .Nmv Nm.NNN NmvmN_mNN .Nmv mo.«NN Nmv @o_NNN .NQN .mv QN_mNN NNN .vv NN.mNN ^ooNv Nm ^mvmNNNNN .Nmv mm.mNN NIN .m.mmv ^Nv ONN .^NNv ^mvmm_mNN .Nmv mN.mNN mmNm _^IN .mv Nm_N mmN .^N«v NNN MmWmN~mNN .MUW mm,@NN N _N=m .Ev N<.N-mQ_N mmm NNNv U NN QNN _ U NN.NNN :N .mv NNNN .NIN .mv _N«N .«m«N NNN .^NNv NmN O -Q I H N nNmv Q«UNm H^mv omHNm mmmm .N@N “mv m«.N mNmN HNNmN .Nmv @mN .Nmv mmN«.N«m ,mv I m Nm _vmv NN_m« .Nmv mN.m« NIN wv wo N .NIN wv NmNN .QQNN NNN .Nmv NNN - - NZNN NN -N mv Nm NN Nmv mm NN Nm N NIN av NN N NNNN NQNN NNN +=v NQN m N mNN mm O I U NNN mg .m NIN .m.mmv mm.N .NIN .Ev .NIN .Ev mo_N-Nm.m .^mNv NQN NIN .mv Nm.m .NIN .mv mmN NmNv mmN ..mNv N N mmmm _^=N .mv N«.N NNNN .NNQN CNN .Nmmv mNN IQ m N NIN .mv NONN .N=N .mv mm om.N .NIN .mv NN_N mNmN .NONN NmN .NmNv NmN N N N N .NIN .ev o«.N-mN.N NNmN .ovmn NQON .+=v mmN m - N mNN-m< Q za Im Q mmm m=-Nm _ _ wmemxm mmm mms . Now Nonwzß mwNN,ww»msuQvw ñouæzw NNNN w@N.Eaayß Afiueuv umx .uc«^«~o%v m\s NNwNH:o wNc©:w% Nm, N%%S |:w:NNNmn:m A Huoov æzznumfi Anflocuv mzz|Ifl :H mt .umämhm nfiænnzm :now xm«NNmEm wcflcownm m wmfim | mmæw flfiüEkOmn NCCWEHHQ cow was NwwcNc@Nww wwmpumëo Nm Hfionoh 19 .Amy Am.NmN .Amy mN.mNA AIN .m.mmy @N.N .Amy NNJS .Amy mmaNm .Aš .mšy al .Amy mm.mNN .Amy mm.NNN .A=N .my NN.N .Amy mm.mNA .Amy NN.mNN .Azm .mmy mN.N .Amy NNANNN .Amy mm.Nm .AIN .mmy mN.N .Amy Nm.Nm .Amy Nm.mm .A=N .my mm.N mmN .Nmmm Ammmy mm .Amy mA.mm .Amy mm.NN .A=N .my NN.N .mmmN .Hmmm .Ammy mfim mmm .NmN NIN N Nm .Amy mN.NN .Amy NN.AN .A=m .my mm.N - mm.N .mmmfi .NNNN .ANN y mmfi N NN mm .Amy mN.mN .Amy mm.AN .AIN .my mm.N - Nm.N .mmNN .mmmm .AmN .+=y NNN QNN m 2 1 mNN mg - Hm AIN .my mm.m .AIN .my mN_N .Amy mm.NNN .A=N .my N<.N - mN.N .Amy Nm.mNN .Amy mN.NNN .A=N .my NN.N - NN_N .Amy NN.NNN .Amy mm.mNN .AIN .mmy wN.N .Amy Nm.mNm .Amy mm.mNN .A=N .my mN.N - mN.N .Amy mN.mNA .Amy Nm.NNN .A=N .my mm.N - mm.N .Amy Am.mm .Amy mN.Nm .A=N .my Nm.N - NN.N mmm .Ammfl Ammmy mm .Amy NN.mm .Amy mmAmm .AIN .my NN.N .mmmm .Nmmfl .ANmy ONN _ = N Nm .Amy Nm.NN .Amy mm.NN .A=N .my NN.N - mo.N .mmmm .mmmfi .Ammy QNN Nmww wwN .Amy mm.mN .Amy mN.mN .A=N .my mm.N - mN.A .QQNN .NNmN .ANN .+=y NmN mmfi m 2 I mmm mm - Hm R .w wflwfl Am H wzm Afimm mmm mmmgw Ao m mzw AANN mmm mmmxw AA. amy mmx mmm Ammy mAm mm mmmwwwmawww mmm æ:=-mmN A Ammmy @=z-=N mfi mz mmm _ Hmm -mmmmmmmmmm _ -Now xwmwfimem wcficwhnm mm mAAmmm» ñr wmfimy ^NHy cfioëwow mccmefifiw cow woë wmwcficøpmw mwmppmï '20 m.

.Amy .m.mmm .Amy mm.mmm HAmy mmummm ”Amy mmummm Arm .m.mmy Hmmm .Amy mm.mNm .Amy mm.mNm . .Amm .mmy mN.. “my mm mmm ymy mm mmm AIN .ey mmmm - mm.m “my mm mmm .Amy mmmmm .Azm .my mm.m _ .m ä” m. ...m .im m. m... m .

N N .mmmm .mNmm _ Nm mmm UAmy mmflmm HAmy NmHNm UA=m .my mmMm - mmhm .mNmm .mNNN .AmNy mmm mmm.mmN mmmm m Nm Amy mN mm Amy mm mN AIN my Nm m - mm H .NNmN .mmNm .ANm .+=y mmN mmN NmN=NN=mmm mmm mm - Hm .Amy mm.mmm .Amy mm_mmm .Amy mm.mmm , Amm .m.mmy mm.m ”Amy mNHmNm uAmy mmmmNm .Amm .my mm.m .Amy mm.mNm Amy mm mNm .Amm .mmy Nm.m Amy mm mmm .Amy mN.mmm .Amm .my mm.m UAmy mmhmm “Amy mmmmm .Amm .mmy mm.m mm. Ammmy mm .Amy mm.mm .Amy mm.mm .A=m .my Nm.N .mmmm .mNmm .Ammy mmm _ N Amy mm mm Amy mN Nm .Amm .ey mm.N - mm.m .mmmm .Nm~N .AmymmN\mmN mmmN mmm mm m m .Amy mm.mm .Amy mm.mN .AIN .my mm.m - mm.m .mmmN .mmmm Amm . mymmmmmmm mmN mNzmmmm=mmm mmm mm - Hm _ b.

.Amy mm.mmm .Amy mm.mmm .Amy mm.mmm .Amy mm.mmm .Amy mm.mNm Amm .m.mmy mm.m .Awww mmhmNm uAmmy mmummm .Amm .my Nm.m - mmmm _ mmm Ammy mN mmm Amm .mmy mm.m Ammmy mm m r Amy mm mm Amy mm mm .A .m _ mmm _ .Amy mN.mm .Amy mm.mm .Amm .my mw.m W mm.w .Hmmm .mNmm .ymm“_mmm .Any Råå.. .Amy mmåm .Azm .sy mmå | mmmm wAmymmAmymæw Amm .mwyy æmmâmw m. n Nm .Amy mN.mm _ _ Nm + _ N 8 u WE. SC ma» ...Qnyæ 8 n må. SU m3 ...âyæ AT ...my m9. .på .mmwmmy Ü... wmmcmmmymmmwmmewmm . mmm ršzcumfl AMHUOUV míznIfl IH m: Qšwmmuo M9: Lämßuflwwnflh Low vywfimmmsm wcmcøfmym mN Émmmy TmHy :Hmmšow mccmëflfim :av nu... .mmwcmcomnw wymmmmymymy .m oflmnmy. ' 21 Étfd Sif; Galeniska exempel TABLETTER 1) SI-WG 350.HCl 10,00 kg 2) Avicel PH 102 40,00 kg 3) Laktos.1H2O 12,85 kg 4) Majsstärkelse 16,00 kg ) Majsstärkelse 0,50 kg 6) Magnesiumstearat 0,25 kg 80,00 kg Beredningen sker genom blandning av 1), 2), 3) och 4) i 'en knådningsgranuleringsblandningsapparat under 20 minuter.

Därefter tillsättes 10 l av en 5-procentig vattenhaltig lös- ning av 5) till blandningen och det hela blandas under ytter- ligare 30 minuter. Blandningen siktas, torkas och siktas återigen. Därefter blandas erhållet granulat med 6) i den ovannämnda apparaten under 30 minuter och massan pressas därefter till tabletter som exempelvis uppvisar en diameter av 6 mm och en vikt av 80 mg.

AMPULLER 1) SI-WG 350.HCl 0,100 kg 2) Citronsyra-1-hydrat 0,470 kg 3) Trinatriumcitrat-2-hydrat 0,530 kg 4) Natriumklorid 0,625 kg ) Vatten för injektionsändamål ad 100 l Komponenterna 1), 2), 3) och 4) löses i 5) i en lämplig behållare. Lösningen sterilfiltreras och hälles över i ampul- ler i form av portioner om 1 ml; dessa àngsteriliseras.

Såväl för tabletter som för ampuller kan man i stället för 1) också använda en förening med den allmänna formeln I såväl som med den allmänna formeln V.

Farmakologiska undersökningar Det har visat sig att de nämnda substanserna förändrar i varierande utsträckning mätstorheter för kretsloppsfunktionen.

Det härvid använda biologiska testförloppet beskrives bl.a. i “Staff of the Department of Pharmacology, University UI T "f 22 of Edinburgh och L.J. McLeod (1970): Pharmacological Experi- ments on Intact Preparations. Churchill Livingstone, Edinburgh, London och New York, sid 62".

Råttor i grupper om 6-8 djur administreras intravenöst var och en upp till 10 mg/kg av föreliggande föreningar i form av hemitartrat. Såsom lösningsmedel för föreningarna användes 0,9-procentig koksaltlösning. Såsom kontrollsubstans injiceras 0,9-procentig koksaltlösning. Före försöksstarten och vid avslutat försök uttages blodprover och blodgaskoncentrationen bestäms.

Efter administrering av föreningarna till bedövade råttor följs ändringarna i blodtrycket och hjärtfrekvensen 'under en tidsrymd av 2 h och ifrågavarande effektmaximum bestäms. Resultaten finns sammanställda i tabell 1.

Det framgår därav att föreliggande föreningar åstadkom- mer en dosberoende hjärtfrekvens- och blodtryckssänkning hos råttor.

Dessutom kan denna verkan av föreliggande föreningar, speciellt av SI-WG 350, rering och hos andra arter av försöksdjur. Exempelvis uppgår påträffas vid andra typer av administ- den lägre dosen för verkan vid intraduodenal administrering till 1 mg/kg för råttor och katter.

I det kardiovaskulärt effektiva dosområdet påverkar föreliggande föreningar varken spontant uppträdande eller spontan rörlighet, och ej heller är de analgetiskt aktiva vilket kunde påvisas med motsvarande undersökningar med hjälp av konventionell teknik på möss.

Såväl blodtryckssänkningen som hjärtfrekvenssänkningen initierades genom SI-WG 350 samt också genom de övriga av föreliggande föreningar i råttor också efter despinalisering.

Dessa resultat såväl som undersökningar på isolerade spontant slående höger resp. med 1 Hz stimulerat vänster marsvinsförmak bekräftar att föreliggande föreningar uppvisar en direkt verkningsmekanism på hjärtat. Det använda testförfa- randet beskrivas bl.a. i Staff of the Department of Pharma- cology, University of Edinburgh (1970): Pharmacological Experiments on Isolated Preparations. Churchill Livingstone, Edinburgh, London och New York, sid 112. 40 2 3 f i (I II Djur med en kroppsvikt av ca 500 g användes som indelas i grupper om vardera 4 djur. Föreningarna som skulle testas löstes i Tyrode-lösning/koksaltlösning 50:50 (volymzvolym) och den önskvärda koncentrationen inställdes i badvätskan. Försö- ket genomfördes pä känt sätt. Resultaten finns sammanställda i tabell 2.

Med konventionella undersökningsmetoder kunde det pavi- sas för bedövade ràttor att föreliggande substanser ej uppvi- sar nägon interaktion med histaminergena eller cholinergena mekanismer. Ej heller gav de någon B-adrenoreceptorblockerande effekt och därför genomfördes undersökningar beträffande en eventuell inverkan pà G-adrenoreceptorer.

Den K-antagonistiska verkan bestämdes på Beagles-tikar med en kroppsvikt av ca 15 kg. Föreningarna som skulle testas (i form av hemitartrat) upptogs i Tyrode-lösning och fentol- amin tjänade såsom referenssubstans (referensantagonist).

Såsom kontroll användes enbart Tyrode-lösning. Referensantago- nisten var DL-noradrenalinhydroklorid.

Kärlavsnitt preparerades och det fortsatta förloppet av försöket genomfördes pà känt sätt. Den kvantitativa utvärde- ringen och beräknandet genomfördes enligt metoderna enligt J.M. Van Rossum (Arch. int. Pharmacodyn., 143 (3-4), 299-330 (1963)) och H.O. Schild (Pharmacol. Rev. 9, 242 (1957)).

Resultaten finns sammanställda såsom exempel i följande tabell: Förening pA2 2 s SI-WG 350 6,88 t 0,73 SI-WG 357 6,88 t 0,27 Fentolamin 7,19 i 0,88 Den G-adrenoreceptor-specifika angreppspunkten för föreningarna förstärktes genom receptorbindnings/-undanträng- ningsstudier, varvid för föreningen SI-WG 350 en 50-procentig undantrangning (IC50-värde) av den märkta liganden 3H-prazoin fastställdes vid en koncentration av 3,3 x 10'8 M (fentolamin = 1,8 x 10"8 M). Ingen interferens på G2-receptorer i konkur- rens med 3H-prazosin påträffades. Ett likartat testförfarande med motsvarande ligender demonstrerade en utebliven konkurrens med avseende pà B-receptorer och kalcium- resp. natrium- specifika bindningsplatser. 24 Tabe1l,I _ _ _ Dos _ ' Ändring i kjärt- Blodtrycksändring EEörenlng _ frekvens b (medelïryck) r%1 (Ü 2 sI-we 350 1 ws/ks 1.v. - 14,5 - 15,8 2 mg/kg i.v. - 21,9 - 16,5 ws/ke 1.v. - 28,4 - 31,5 '2 :ng/kg 1.4. - 7,2 -19,2 vvs/ke La. - 23.0 - 25.7 1 sI-wo 357 s nas/ke i-v- - 6.1 - 11,6 - 10 mg/kg i.v. - 5,5 - 22,9 SI-WG 334a 2 mg/kg 1.v. - 21,2 - 17,2 iovø _ _ iovo _ _ SI-WG 360 2 mg/kg i.v.' - 10 7 - 10 3 mg/kg 1.v. - 1413 - zsfio Lova _ _ SI-WG 331 5 mg/kg i.v. -- _- lova _ gg? _ 50 lova _ _ SI-wG 379 5 :ng/kg 1.v. 1. - 17,4 - 19,2 sI-WG 399 2 me/ke i-v- -- -- » 5 mg/kg i.v. - 6,6 -- iovo _ _- SI-WG 419 2 mg/kg 1.v. - 7,5 - 10,6 mg/kg i.v. - 12,1 - 21,4 j-ovo _ 9 sI-wG 449 2 me/ke i-v- -- - 16,0 :ng/kg inr. - 12,0 - 10,0 mg/kg i.V. - 17,0 - 22,0 ;~. '*, 'i »w _, U Tabell II ' I , Maximal effekt i % av utgångsväpdet in ._ Förening D05 ' vänster förmak .höger förmak 1 inotrop kronotrgp sz-we 350 2.o ua/mi + 16 ' 25 Lojo uq/m1 + 11 - 31 ,0 ug/ml + 23 _' Å? sz-wc 331 .2 o us/ml + 8 ' 7 1010 uq/m1 + 14 ¿ - 12 ,0 ug/ml ' + 31 " 23 sz-we aska 2 o ve/àl + 26 ° 14 1ofo us/m1 + 25 - 29 2o,o uq/m1 + 33 - 43 1-wc 357 2 o us/ml + 17 ' 9 S lofo uq/m1 + 32 - 19 . 20.0 u9/ml + 24 ' 19 -wc 360 2 0 ng/m1 + 17 ° 10 SI 10:0 us/ml + 39 - 29 2o,o M9/m1 + S0 41 - 219 o s uq/ml + 8 ' 14 SI WG 2:0 u9/ml + 24 ' 35 4,0 ug/m1 + 24 - 46. 1o,o us/m1 + 23 - 81 - 392 o 5 uq/ml 1 5 ' 22 SI WG 2:0 u9/ml + 25 ' 43 4,0 us/m1 + 13 - 66 1o.o uq/ml 1 5 ' 53 - n 419 o 5 uq/ml + 6 ° 13 SI WG 2:9 u9/ml + 6 ' 30 4,ø uq/m1 - 7 - 42 .0 ng/ml ' 27 ' 90 sz-ws 449 2-0 ßß/ml * 16 ' 19 ,0 pg/ml + 23 - 40 gmgpg/ml + 20 - 57 +++ = Justefing av kontraktionerna före avslutad. ^försöksperiod UI É Ü ¿y 1 25 Godtagbarhet Föreliggande föreningar uppvisar mycket god godtagbar- het. Den uppmätta akuta toxiciteten vid peroral administrering ligger för mus vid mellan 150 och 225 mg/kg. Vid en intravenös administrering ligger DL50 för mus mellan 24,0 och 34,0 mg/kg.

Med hänsyn tagen till DL50-värdena och den terapeutiska dosen för människa erhålles en mycket god terapeutisk bredd.

Claims (10)

Kiwi 10 15 20 .'55 30 35 PATENTKRAV

1. Pyrido[3',4';4,5]cyklohept[1,2-b]-indoler k ä n n e- t e c k n a d e av den allmänna formeln (I) (I) vari Ryäg, som kan vara lika eller olika, betecknar väte, halogen, Cy eller metylendioxi, Rscxflzlg betecknar tillsammans oxo, R, betecknar Cyflg-alkyl, den streckade linjen mellan C-atomerna i ställningen 4 och 4a eller 4a och 5 eller 4a och 12a betecknar en enkel- och dubbelbindning, och vari dessutom en av grupperna Eg och Rskan beteckna väte och den andra metoxi, varvid före- ningen utgöres av 1,3,4,4a,5,6,7,12,l2a-nonahydro-6-metoxi-2- metyl-2H-pyrido{3',4';4,5]-cyklohept[1,2-b]indol; eller farma- ceutiskt godtagbara salter därav. '

2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att föreningen utgöres av 1,3,4,4a,5,6,7,12,12a-nonahydro-6-metoxi- 2-metyl-2H-pyrido[3',4';4,5]-cyklohept[1,2-b]-indol eller farmaceutiskt godtagbara salter därav.

3. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att föreningen utgöres av 1,3,4,7,12,12a-hexahydro-2-metyl-2H- pyrido[3',4';4,5]-cyklohept[1,2-b]indol-6-on med formeln samt farmaceutiskt godtagbara salter därav.

4. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d- av att föreningen utgöres av 1,3,4,5,7,12-hexahydro-2-metyl-2H-pyri- do[3'4';4,5]-cyklohept[1,2-b]indol-6-on med formeln 10 20 25 30 35 40 samt farmaceutiskt godtagbara salter därav.

5. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att föreningen utgöres av 1,3,5,7,12,12a-hexahydro-2-metyl-2H- pyrido[3',4';4,5]-cyklohept[1,2-b]-indol-6-on med formeln CH 1/ 3 samt farmaceutiskt godtagbara salter därav.

6. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att föreningen utgöres av 1,3,4,4a,5,7,12,12a-oktahydro-2-metyl-2H- pyrido[3',4';4,5]-cyklohept[1,2-b]-indol-6-on med formeln H ca /I 3 N H 0 3 samt farmaceutiskt godtagbara salter därav.

7. Förfarande för framställning av föreningar enligt något av krav 1-6, k ä n n e t e c k n a t därav, att på i sig känt sätt A) omsättes en förening med den allmänna formeln (II) med N,N-dimetylmetylenammoniumhalogeníd till en förening med den allmänna formeln (III) 10 20 25 30 35 40 RI CH2-N(CH3)2 “z R N 3 C-CH R å - 3 (III) 4 Û B) omsättes en förening med den allmänna formeln (III) med en förening med den allmänna formeln (IV) 37 N (IV) 0 vari R,har den i krav 1 angivna betydelsen, till en förening med den allmänna formeln (V) (V) C) överföres en förening med den allmänna formeln (V) genom behandling med en bas till en förening med den allmänna formeln (I), vari Rs och RÖ betecknar oxo och som uppvisar en dubbel- bindning i position 4 och 4a eller 4a och 5 eller 4a och 12a, D) hydreras denna förening med den allmänna formeln (I) i närvaro av en katalysator i ett inert lösningsmedel till en förening med den allmänna formeln (I), vari ställningarna 4 och 5 betecknar metylengrupper och väteatomerna i ställningarna 4a och 12a är orienterade cis i förhållande till varandra; och E) eventuellt överföres en sålunda erhâllen förening med den allmänna formeln (I) genom behandling med en syra eller en bas till ett farmaceutiskt godtagbart salt.

8. Farmaceutiska medel, k ä n n e t e c k n a d e därav, att de innehåller åtminstone en förening enligt något av kraven 10 15 20 x- _. x» u' f.. __; 1-6 eventuellt tillsammans med en farmaceutiskt godtagbar bärare och/eller hjälpämnen.

9. Mellanprodukt, k ä n n e t e c k n a d av den allmänna formeln (V) 1 R 2 R? N/ a- v 3 c-ca3 ( ) R I - vari R1-R4 och R7 har i krav 1 angiven betydelse.

10. Mellanprodukt enligt krav 9, k ä n n e t e c k n a d av formeln (VI)