RU2078082C1 - Производные пиридона - Google Patents

Производные пиридона Download PDF

Info

Publication number
RU2078082C1
RU2078082C1 SU925010475A SU5010475A RU2078082C1 RU 2078082 C1 RU2078082 C1 RU 2078082C1 SU 925010475 A SU925010475 A SU 925010475A SU 5010475 A SU5010475 A SU 5010475A RU 2078082 C1 RU2078082 C1 RU 2078082C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
isomer
phenyl
product
pyrrolidinyl
ethyl
Prior art date
Application number
SU925010475A
Other languages
English (en)
Inventor
Клеманс Франсуа
Фортэн Мишель
Ле Мартрэ Одиль
Original Assignee
Руссель-Юклаф
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Руссель-Юклаф filed Critical Руссель-Юклаф
Application granted granted Critical
Publication of RU2078082C1 publication Critical patent/RU2078082C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Использование: в медицине в качестве болеутоляющих средств. Сущность изобретения: продукты: производные пиридона формулы (I), где или Е-COOC2H5 и G-CH2Y, Y-фенил или бензо/в/тиен-4-ил, или Е и G взятые вместе образуют группу
Figure 00000001
где R-H, Y-фенил, трифторметилфенил, 3,4-диметоксифенил; 3,4-дихлорфенил или бензо/в/тиен-4-ил, R1 и R2 образуют с атомом азота, к которому они присоединены, пирролидинил, А-карбоциклический радикал или группа-CH(B)-CH2-B- фенил или изопропил. Реагент 1: соединение формулы (II) Реагент 2: CH2=CH-COOC2H5. Реагент 3: Y-CH(R)-COM, где М - гидроксил или галоген. Условия реакции: в среде инертного органического растворителя
Figure 00000002

соединение 1 и соединение 2. 1 табл.

Description

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, в частности к новым производным пиридона, проявляющим болеутоляющую активность.
Согласно изобретению производные пиридона отвечают следующей формуле:
Figure 00000003

в которой или Е является радикалом COOOC2H5 и G является группой CH2-Y, в которой Y является фенильным, 3,4-диметоксифенильным, 4-трифторметилфенильным, 3,4-дихлорфенильным или бензо/в/тиен-4-ильным радикалом;
или Е и G, взятые вместе, образуют группу
а)
Figure 00000004

в которой R является атомом водорода;
Y является фенильным, 4-трифтометильфенильным, 3,4-диметоксифенильным, 3,4-дихлорфенильным, или бензо/в/тиен-4-ильным радикалом;
б)
Figure 00000005

в которой Y является фенильным, 4-трифторметилфенильным, 3,4-диметоксифенильным, 3,4-дихлорфенильным или бензо/в/тиен-4-ильным радикалом;
в)
Figure 00000006

в которой R является водородом, бензильным, метильным, этильным, или 2 -пропенильным радикалом, Y является фенильным, 4-трифторметилфенильным, 3,4-диметоксифенильным, 3,4-дихлорфенильным или бензо/в/тиен-4-ильным радикалом,
А является карбоциклическим радикалом или группой
Figure 00000007

в которой В означает фенил или изопропил;
R1 и R2 образуют с атомом азота, к которому они присоединены, пирролидинил.
Указанные соединения могут находиться в форме возможных изомеров, рацематов, энантиомеров и диастереоизомеров, а также в виде их солей.
Соли с органическими или неорганическими кислотами соединений формулы (I) могут, например, представлять собой соли, образованные со следующими кислотами: соляной, бромисто-водородной, иодистоводородной, азотной, сероводородной, фосфорной, пропионовой, уксусной, муравьиной, бензойной, малеиновой, фумариновой, сукцинатной, винной, лимонной, щавелевой, гликсиминовой, аспарагиновой, аскорбиновой, таких алкилмоносульфоновых кислот, как, например, метансульфоновая, этансульфоновая, пропансульфоновая, такие алкилдисульфоновые кислоты, как, например, метандисульфоновая: кислота альфа, этандисульфоновая кислота, такие арилмоносульфоновые кислоты как бензосульфоновая, и арилдисульфоновые кислоты, как, например, сульфоновая паратолуоловая кислота.
Основными солями могут служит соли натрия, калия, лития, кальция, магния или аммония, а также соли с органическими основаниями, например метиламин, пропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, N, N-диметилэтанолами, три (гидроксиметил) амино метан, этаноламин, пиридин, пиколин, дициклогексамин, морфолин, бензиламин, прокаин, лизин, аргинин, гистидин или N-метилглюкамин.
Когда А представляет группу
Figure 00000008
то продукты формулы (I) могут быть представлены одной из нижеследующих форм:
Figure 00000009

Когда А представляет замещенный радикал циклоалкила, то предпочтение отдается тем продуктам, заместители которых находятся в транс положении.
В числе соединений формулы (I) можно назвать в частности те, которые соответствуют формуле (IА)
Figure 00000010

в которой А, R1 и R2 определены выше, а группа
Figure 00000011

представляет
Figure 00000012

где Y имеет указанные выше значения, а также те, которые соответствуют формуле (Ib)
Figure 00000013

где значения R1, R2, A, и Y, указанные выше, а R означает водород.
Соединения согласно изобретению проявляют высокое сродство к описанным рецепторам, в частности, к рецепторам каппа, и могут найти применение в качестве болеутоляющих агентов.
Соединения формулы (I) согласно изобретению могут быть получены следующим способом.
Аминосоединение формулы (II)
Figure 00000014

где A,
Figure 00000015
, имеют значения, указанные выше для A, R1, и R2 или те же значения, в которых реакционные группы защищены, подвергают взаимодействию с эфиром акриловой кислоты общей формулы (III)
CH2 CH COOC2H5
для получения продукта конденсации формулы (IV)
Figure 00000016

где A',
Figure 00000017
имеют указанное выше значение, которое подвергают взаимодействию с соединением формулы (V)
Figure 00000018

где R' имеет значения, указанные выше для R, или те же значения, в которых реакционные группы защищены, Y' имеет значения, указанные выше для Y, или те же значения, в которых реакционные группы защищены, а М означает гидроксил или атом галогена, с получением соединения формулы (VI)
Figure 00000019

где A',
Figure 00000020
, R' и Y' имеют указанные выше значения, а в случае, если R' означает водород, удаляют защитные группы и получают соединения формулы (Ib), затем при необходимости полученное соединение формулы (VI) подвергают циклизации с получением соединения формулы (VII)
Figure 00000021

где A',
Figure 00000022
, R' и Y' имеют указанное выше значения, и в случае, если R' означает водород, удаляют возможные защитные группы и получают соединение формулы (IA1), соответствующее формуле (IA);
затем либо соединение формулы (VII), в которой R' означает водород, или соединение формулы 1А1 (при необходимости) подвергают: или реакции восстановления оксофункции в положении гамма к атому азота с получением соединения формулы (VIII)
Figure 00000023

где A',
Figure 00000024
, и Y' имеют указанное выше значения, и в случае, если эти значения соответствуют значениям A,R1, R2 и Y, получают целевое соединение формулы (IA2), соответствующее формуле (IA)
или реакции восстановления путем каталитического гидрирования той же оксофункции с получением соединения формулы (IХ)
Figure 00000025

где A',
Figure 00000026
, и Y' имеют указанное выше значение, и в случае, если эти значения соответствуют значениям A, R1, R2 и Y, то получают соединение формулы 1A3, соответствующее формулы (IA),
и затем (при необходимости) соединение формулы (IX) или (IА3 обрабатывают сильным основанием для получения соответствующего аниона, который подвергают действию реактива, способного привить радикал R', причем R' имеет значения, указанные выше, за исключением значения атома водорода, для получения соединения формулы (Х)
Figure 00000027

где A',
Figure 00000028
и Y' имеют указанные выше значения, а R' означает бензильный, метильный, этильный или 2-пропенильный радикал, и если A',
Figure 00000029
и Y' имеют значения A, R1, R2 и Y, то получают соединение формулы (IA4), соответствующее формуле (IA),
либо соединение формулы (VII), в которой R' или R отличаются от водорода, подвергают действию агента восстановления оксофункции для получения соединения формулы (Х), которое или соответствует соединению формулы (IA4 или его переводят в соединение формулы (IA4 удалив возможные защитные группы,
полученные соединения формулы (I) переводят при необходимости в соли или выделяют в виде возможных изомеров, рацематов, энантиомеров и диастереоизомеров.
Предпочтительные условия осуществления способа следующие:
реакция конденсации диамина формулы (II) с эфиром акриловой кислоты формулы (III) может осуществляться в инертном растворителе, например в этаноле, метаноле или бутаноле: раствор вначале можно охладить до температуры примерно 10oC, затем путем встряхивания, доводят до комнатной температуры, при которой получают продукт формулы (IV);
в ходе реакции для получения амида формулы (VI), ацилирование вторичного амина формулы (IV) может осуществляться обычными способами, например с помощью кислоты формулы (V), где М представляет радикал гидрокси, в присутствии N, N-карбонилдиимидазола, или циклогексилкарбодиимида, или с помощью галогенида кислоты формулы (V), где М представляет такой атом галогена, как, например, атом хлора: реакция, обычно происходит в таком органическом растворителе, как, например, тетрагидрофуран или в таком хлорированном растворителе, как, например, метиленхлорид при помешивании в условиях комнатной температуры;
реакцию циклизации соединения формулы (VI) до соединения формулы (VII) можно проводить в щелочной среде, например в присутствии гидрида натрия или калия, или алкоголята, например трет.бутилата натрия или калия в органическом растворителе, например в тетрагидрофуране, толуоле или эфире. Реакционную среду можно вначале слегка охладить до 12 15oC, затем довести до комнатной температуры или нагреть с рефлюксом;
реакция восстановления соединения формулы (VII) или (1А1) до соединения формулы (VIII) или (1А2) может осуществляться, например, путем трансформации оксо-группы в соединении формулы (VII) в гидразоновую с помощью такого реагента как, например, арилсульфонилгидразин, например, пара-толуол-сульфонилгидразин в таком органическом растворителе как, например, уксусная кислота, или спирт, например, метанол или этанол при комнатной температуре.
Восстановленный продукт формулы (VIII) можно получить разложением промежуточного гидразона, например, с помощью алкоголята натрия или калия, например, этилата натрия, или метилата или бутилата натрия или калия;
реакция проводится в таком гидроксилированном растворителе, как, например, горячий этиленгликоль при температуре около 120 160oC;
реакцию восстановления соединения формулы (VIII) или (1А2) до соединения формулы (IX) или (IА3) можно осуществить, например, каталитическим гидрированием этиленовой группы в присутствии такой водородной кислоты, как, например, хлористоводородная кислота или бромистоводородная кислота: реакция проводится в спирте, например в этаноле, в уксусной кислоте или в сложном эфире кислоты, например в этилацетате, с окисью платины при комнатной температуре.
Реакция восстановления соединения формулы (VIII) до соединения формулы (IX) может осуществляться под действием смешанного гидрида, например боргидрида натрия, в органическом растворителе, например в низшем спирте, по преимуществу в этаноле.
В качестве сильного основания предпочтительнее пользоваться алкоголятом щелочного металла, например третбутилатом натрия.
В качестве реагента способного привить радикал R к соединению формулы (IX) или (IА3) может служить алкилсульфонат, но лучше использовать галогенид.
Алкилсульфонатом может быть мезилат, преимущественно тозилат. Галогенид может быть хлоридом, по преимуществу бромидом или иодидом.
Восстановление оксогруппы в соединении формулы (VII), где R или R' отличаются от атома водорода, проводится в тех же условиях, которые были определены выше для получения соединения формулы (VIII).
В соединениях формул (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) и (X) различные реакционные группы, которые могут быть защищены соответствующими защитными группами, являются, например, радикалами гидроксида, ацила, свободного карбокси или амино и моноалкиламино.
Ниже в качестве примера проводится неполный перечень защитных реакционных групп:
группы гидрокси могут, например, быть защищены радикалами триметилсилила, дигидропирана, бензила, метокси или метоксиметила;
группы амино- могут быть защищены радикалами тритила, бензила, трет.бутоксикарбонила, фталимидо или другими радикалами, известными в химии пептидов, такие группы ацилов, как, например, группа формила, могут быть защищены, например, в виде циклических или нециклических кеталей, например диметил- или диэтилкеталь или этилендиоксикеталь;
группы карбокси могут быть защищены, в виде эфиров, образованных с легко отщепляемыми эфирами, например, с бензоловым или тер-бутулиновыми эфирами, или с эфирами, известными в химии пептидов.
Удаление этих защитных групп проходит при обычных условиях, а именно в условиях кислого гидролиза, с использованием таких кислот как, например, соляная кислота, бензосульфониловая или паратолуоловая сульфоновая, муравьиная или трифторуксусная.
Группа фталимидо удаляется гидразином.
Нижеследующие примеры иллюстрируют получение соединений:
Пример 1. Транс.(t)-3-{[2(1-пирролидинил)циклогексил]-[(3,4- дихлорфенил)ацетил]амино}этилпропаноат
Стадия А: Транс. (t)-3-[(2- (1-пирролидинил)циклогексил]амино]этилпропаноат.
К раствору 8,4 г 2-(1-пирролидинил) циклогексамина в 50 см3 этанола, охлажденного до +10oC, добавляют в течение 30 мин 5,4 см3 этилакрилата, растворенного в 50 см3 этанола. Раствор перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре. Выпаривают досуха, собирают 12,7 г продукта для использования его в таком виде на последующей стадии.
Спектр ИК (CHCL3)
Figure 00000030
1726 см-1
-NH 3260 см1-
ЯМР (CDCL3)
Figure 00000031
COOC2H5
2,52
Figure 00000032
Осевая
0,95 до 3,0 Остальные протоны
Стадия Б: Транс, (t)-3-{[2-(1 - пирролидинил)циклогексил]-(3,4-дихлорфенил)ацетил]амино}этилпропаноат
Смесь 10,65 г 3,4 дихлорфенилуксусной кислоты, 8,40 г карбонилдимиидазола и 70 см3 безводного тетрагидрофурана перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. В течение 10 мин добавляют 12,65 г раствора амина, полученного на стадии А, в 70 см3 ангидрида тетрагидрофурана. Перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. Экстрагируют этилацетата, промывают его сначала 120 см3 насыщенного раствора бикарбоната натрия, затем 2 раза 70 см3 воды, высушивают и концентрируют досуха под пониженным давлением. Остаток в 22 г хроматографируется на двуокиси кремния (эллюент: этилацетат/триэтиламин (97-3). Получают 17,6 г искомого продукта для использования в таком виде на последующей стадии:
Спектр ИК
1725 см-1 Область
Figure 00000033
эфир
1730 см-1 Третичный амид
Пример 2. Транс. (±)-3-(3,4 - дихлорфенил)-1-[2-(1-пирролидинил)циклогексил]2,4 пиперидиндион и его хлоргидрат.
а) Получение основания К суспензии 2,4 г гидрата натрия (в виде 50-ного жидкого масла) и 100 см3 безводного тетрагидрофурана, перемешиваемой при 0 С добавляют в течение 15 мин при 0/+5oC раствор 15,14 г соединения, полученного в примере 1, в 50 см3 безводного тетрагидрофурана. Перемешивают в течение 1 ч 45 мин, затем среду доводят до комнатной температуры, затем перемешивают еще 2 ч при комнатной температуре (наблюдается выделение водорода) затем концентрируют досуха при пониженном давлении и извлекают остаток с помощью 150 см3 воды и льда. Раствор экстрагируют 2 раза 100 см3 серного эфира и подкисляют водную фазу 5 см3 уксусной кислоты. Затем добавляют 2,5 г карбоната калия, перемешивают при комнатной температуре до получения кристаллов, которые отжимают, промывают 3 раза 20 см3 воды, затем 3 раза 20 см3 эфира, затем высушивают продукт под пониженным давлением при 50oC. Получают 11,75 г целевого соединения в виде основания.
Т. пл. 133oC.
Спектр ИК (Nujol). Адсорбция OH/NH
Абсорбция
Figure 00000034
Figure 00000035

Абсорбция ≃ 1603 см-1 (F, комплекс)
Ароматические соединения
Figure 00000036

б) Получение хлоргидрата
1,756 г полученного выше основания растворяют в горячем виде в 10 см3 этанола 95, фильтруют легкую нерастворимую фракцию, прополаскивают 3 раза 1 см3 кипящего этанола 95 и добавляют 1 см3 5,75 N раствора хлористоводородного этанола. Охлаждают до 20oC и перемешивают в течение 1 ч. отжимают, промывают 2 раза 1 см3 этанола 95, 2 раза 1 см3 этанола 100 и 3 раза 5 см3 эфира. После сушки при пониженном давлении и при 70oC получают 1,484 г целевого соединения. Т. пл. > 260oC.
Анализ C21H26CL2H2O2HCl
Рассчитано, C 56,58; H 6,10; N6,28; Cl 23,28
Найдено, C 56,5; H 6,2; N6,2; Cl 23,6
ЯМР ДМСО (250 МГц)
Figure 00000037

4,38(m) Осевой
3,66 (dt, j 3,5 11 и 11) \ / CH-N / \ осевой
Figure 00000038

Figure 00000039

1,2 до 2,2 Другие протоны
Пример 3. Транс. (±)-3-(3,4-дихлорфенил)-5,6-дигидро -1-[2-(1-пирролидинил)циклогексил]-2(1Н)-пиридинон и его фумарат.
Стадия А: Транс (±)-2-[3-(3,4-дихлорфенил)-2-оксо-1-[2-(2-пирролидинил)циклогексил] -1,2,5,6-тетрагидро-4-пиридил] -гидразид-4-метилбензолсульфоновой кислоты.
Смесь 5 г основания, полученного в примере 2, 2,95 г паратолуолсульфонилгидразина и 25 см3 уксусной кислоты перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Затем добавляют в реакционную среду 150 см3 воды, насыщенной хлоридом натрия, затем 50 см3 сернокислого эфира, перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Отжимают, промывают 20 см3 насыщенного раствора хлорида натрия и 5 см3 сернокислого эфира, затем 15% раствором карбоната калия, водой и эфиром. Сушат под пониженным давлением при 20oC и получают 6,25 г искомого продукта. Т. пл. ≃ 200oC, который в таком виде используется на последующей стадии.
Спектр ИК (CHCl3)
-SO2 1336 1165 см-1
\ / C = O 1627 см-1
Область C C 1601, 1545, 1490, 1474 см-1
C N C-NH ≃ 3360 см-1 комплекс
Стадия Б: (Транс. (±)-3-(3,4- дихлорфенил)-5,6-дигидро-1-[2-(1-пирролидинил)циклогексил] 2(1Н)- пиридинон и его фумарат.
а) Получение основания
0,65 г натрия помещают в 28 см3 этанола 100 на 30 мин при 20 - 35oC, затем подогревают до 60oC и добавляют 5,64 г продукта, полученного на стадии А, и 22 см3 этиленгликоля. Дистиллируют этанол при обычном давлении, затем нагревают в течение 30 мин до 160oC в реакционной среде до полного выделения газов. Охлаждают при 20oC и экстрагируют с помощью метиленхлорида, просушивают, фильтруют и концентрируют досуха под пониженным давлением, собирают 3,78 г продукта в виде основания. Хроматографируют на двуокиси кремния, получают 1,319 г основания (элюент: этилацетат/0,5% триэтиламин)
б) Получение фумарата
0,63 г продукта, полученного после хроматографии, растворяют в 5 см3 этанола, добавляют 248 мг фумарановой кислоты и нагревают с рефлюксом. Отжимают при 20oC, промывают 3 раза 0,5 см3 этанола, затем 3 раза эфиром по 5 см3. После сушки получают 0,681 г искомого продукта. Т. пл. 202o.
Анализ C21H26Cl2N2O, (C4H4O4)
Рассчитано, C 57,14; H 5,68; N 4,94; Cl 12,49
Найдено, C 57,1; H 5,9; N 4,9; Cl 12,5
ЯMP CDCl3 (250 МГц)
Figure 00000040

Figure 00000041

Figure 00000042

Figure 00000043

2,25 до 2,80 7H, CH2 в альфа N пирролидина
Figure 00000044

0,8 до 1,9 Другие протоны
Пример 4. Транс. (±)-3-(3,4- дихлорфенил)-1-[2-(1-пирролидинил)циклогексил]2-пиперидинон (изомер В) и его хлоргидрат
Пример 5. Транс. (±)-3-(3,4- дихлорфенил)-1-[2-(1-пирролидинил)циклогексил]-2-пиперидинон (изомер А) и его фумарат
К раствору из 5,61 г соединения, полученного на стадии В в примере 3, в 112 см3 этанола 100 и 11,2 см2 37% хлористоводородной кислоты добавляют 0,56 г 80-ной окиси платины и перемешивают в водородной атмосфере (при давлении в 1835 мбар) в течение 4 ч 30 мин (всего абсорбируют 4173 см3 водорода). Фильтруют катализатор и фильтрат выпаривают досуха под пониженным давлением. Остаток поглощают 10 см3 воды и 50 см3 этилацетата, подщелачивают избытком карбоната натрия и декантируют, водную фазу повторно экстрагируют с 30 см3 этилацетата, органические экстракты промывают соленой водой, просушивают, фильтруют и сушат досуха под пониженным давлением. Остаток (05,45 г) хроматографируют на двуокиси кремния (элюент: этилацетат с 0,5 триэтиламина (выделение изомера А), затем этилацетат с 1 затем с 2 триэтиламина для изомера В). Таким образом, получают изомер А 2,452 г. Т. пл. 109oC, изомер В 2,359.
Продукт примера 4: хлоргидрат изомера В.
2,359 г полученного выше изомера B растворяют в 2 см3 этанола, добавляют 4 см 3 раствора хлористоводородного этанола 1,68 N (pH 1). Отжимают, промывают сначала этаном при +5/+10oC, затем сернокислым эфиром. После сушки получают 1,813 г искомого продукта. Т. пл. >260oC. 1,778 г полученного хлоргидрата кристаллизуют в 25 см3 изопропанола, собирают 1,498 г искомого продукта Т. пл. >260oC.
Анализ C21H28Cl2N2O, HCl
Рассчитано, C 58,4; H 6,77; N 6,48; Cl 24,63
Найдено, C 58,6; H 6,7; N 6,6; Cl 24,5.
ЯМР CDCl3 (250 МГц)
Figure 00000045

Figure 00000046

Figure 00000047

Figure 00000048

1,0 до 2,2 другие протоны.
Продукт примера 5: (изомер А). фумарат изомера А.
2,452 г изомера А растворяют в горячем виде в 10 см3 этанола, добавляют 865 мг фумарановой кислоты. Нагревают с рефлюксом, затем охлаждают до 20oC, отжимают, промывают этанолом, затем эфиром. Получают 2,638 г искомого продукта. Т. пл. 153oC.
Анализ C21H28Cl2N2O, H4C4O4
Рассчитано, C 58,71; H 6,31; N 5,48; Cl 13,86
Найдено, C 58,6; H 6,4; N 5,6; Cl 14,0
ЯМР CDCl3 МГц)
Figure 00000049

Figure 00000050

Figure 00000051

Figure 00000052

Figure 00000053

1,07 до 2,2 Другие протоны
Пример 6. Транс.(±)-3-{[[3,4 - диметоксифенил)ацетил]-[2-(1-пирролидинил)циклогексил]амино}пропаноат этила.
Операция производится также как и на стадии Б примера 1 исходя из 16,67 г соединения, полученного на стадии А примера 1 с использованием 14,12 г 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты и 11,67 г карбонилдиимидазола. После хроматографии получают (элюент: этилацетат с 1% триэтиламина) 23,69 г искомого продукта, используемого в таком виде на последующей стадии.
Спектр ИК (CHCl3)
C O эфир 1724 см-1
C O амид 1625 см-1
Ароматические соединения 1592 см-1 типа
Figure 00000054
1514 см-1
Пример 7. Транс. (+->)-3-(3,4-диметоксифенил)-1- [2-(1-пирролидинил)циклогексил]-2,4-пиперидиндион. Операция проводится таким же образом как в примере 2, но в качестве исходного вещества используют 5,2 г продукта, полученного в примере 6. После выпаривания под пониженным давлением получают сухой экстракт, который извлекают насыщенным раствором хлорида натрия, отжимают, промывают в гексане и сушат под пониженным давлением.
Получают 3,638 г искомого продукта. Т. пл. ≈ 260oC.
Продукт сгущают с помощью тетрагидрофурана, затем его растворяют в смеси метиленхлоридметанол (7 -3), фильтруют на кларселе и выпаривают под пониженным давлением.
Получают 2,935 г искомого продукта. Т. пл. ≈ 260oC.
Спектр ИК (Nujol)
Область абсорбции OH/NH
1640 см-1 Слабая абсорбция
Figure 00000055

1583 см-1
1534 см-1 (ер) Область ароматических соединений
1516 см-1 (max)
Продукт в таком виде используется для последующей стадии.
Пример 8. [Транс.(±)]-5,6-дигидро-3-(3,4-диметоксифенил)-1- [2-(1-пирролидинил)циклогексил]2,(1Н)-пиридинон.
Стадия A: [Транс,(±)]-5,6-дигидро-3-(3,4-диметоксифенил)-4-[2-[(4-метилфенил)сульфонил] гидразин] -1-[2- (1-пирролидинил)циклогексил]2(1Н)-пиридинон.
Операция проводится как на стадии A примера 3, но в качестве исходного вещества берут 11,61 г продукта, полученного также, как в примере 7, и используя 7,2 г паратолуолсульфонилгидразина и получают 16,27 г искомого продукта (Т. пл. 95 200oC), который используется в таком виде на последующей стадии.
После перекристаллизации 205 мг сырого продукта из этанола, получают 92 мг продукта т. пл. 238 240oC.
Спектр ИК (CHCl3)
C-NH- 3340 см-1 (комплекс)
Figure 00000056
1628 см-1
Область конъюгированных систем 1601 см-1
+ Тип ароматического соединения
Figure 00000057
1516 см-1 1495 см-1
-SO2
Figure 00000058

Стадия B: (Транс.(±)]-5,6-дигидро-3-(3,4-диметоксифенил)-1- [2-(1-пирролидинил)циклогексил]2(1Н)-пиридинон
Операцию проводят как на стадии Б примера 3, но в качестве исходного вещества используют 16,42 г продукта, полученного выше на стадии A, а также используют 1,99 г натрия и 60 см3 этиленгликоля. Получают 12,83 г искомого продукта, используемого в таком виде для следующего примера.
Пример 9. [(1 альфа, 2 бета)(±)]-3-(3,4-диметоксифенил)-1- [2-(1-пирролидинил)циклогексил]-2-пиперидинон (изомер A и изомер B) и оксалат изомера B.
Операцию проводят как в примере 4, но в качестве исходного вещества берут 12,36 г продукта, полученного в примере 8 и после хроматографии получают (элюент: вначале метиленхлоридметанол (95 5), затем (90 10)), 7,84 г изомера A и 2,8 г изомера B, 2,8 г изомера B сгущают в 8 см3 сернокислого эфира. Получают 0,538 г продукта. Т. пл. 188 191oC. Фильтрат заново хроматографируют и получают 1,85 г остатка, который объединяют с вышеуказанными 0,538 г для приготовления фумарата в этаноле, затем его кристаллизуют в изопропаноле. Исходя из 1,419 г фумарата, полученного выше, в результате реакции с бикарбонатом натрия и карбонатом натрия получают основание. Сухой экстракт 1,050 г растворяют в тетрагидрофуране при 50oC, куда добавляют 423 мг обезвоженной щавелевой кислоты, нагретой с рефлюксом. Отжимают при 20oC, промывают в тетрагидрофуране, затем в этиловом спирте. Получают 987 мг продукта, который перекристаллизовывают в тетрагидрофуране с 5% воды, после азеотропного удаления воды, отжимают и получают 964 мг искомого продукта. Т. пл. 192 196oC.
Анализ C23H34N2O3, C2H2O
Рассчитано, C 63,01; H 7,61; N 5,88
Найдено, C 62,7; H 7,7; N 5,8.
Пример 10. ((1 альфа, 2 бета)()-3-(3,4-диметоксифенил)-1- [2-(1-пирролидинил)циклогексил]-2-пиперидинон (изомер A) и его хлоргидрат.
3,566 г изомера A, полученного в примере 9, сгущают в 10 см3 сернокислого эфира с рефлюксом. Получают 3,31 г искомого продукта в виде основания. Т. пл. 111 113oС.
Получение хлоргидрата. 1,6 г полученного выше продукта растворяют в 4 см4 этанола 100, добавляют 0,4 см3 6,6 н хлористоводородного раствора этанола. Отжимают, промывают этанолом и эфиром, получают 1,326 г искомого продукта. Т. пл. 193oC.
Анализ C23H34N2O3, HCl
Рассчитано, C 65,31; H 8,34; N 6,62; Cl 8,38
Найдено, C 65,3; H 8,4; N 6,4; Cl 8,5.
Пример 11. (S)-3[[(3,4-дихлорфенил)ацетил] [1-фенил-2-(1-пирролидинил) этил амино этилпропаноат.
Стадия A. (S)-3-[[(1-фенил-2-(1-пирролидинил)этил]амино] этилпропаноат и его дихлоргидрат.
Операцию проводят как на стадии A примера 1, но в качестве исходного вещества берут 16,19 г (S)-альфа-фенил-1-пирролидинэтанамина и 11 см3 этилакрилата. Перемешивают в течение 40 ч при 20/22oC. Выпаривают досуха и получают 22,08 г сырого продукта в виде основания.
Получение хлоргидрата: 22,08 г сырого продукта растворяют в 200 см3 этанола 100 и добавляют, при 20oC, 25 см3 6,6 н хлористоводородного раствора этанола. Отжимают, промывают этанолом, затем эфиром и после сушки при 60oC при пониженном давлении, получают 22,22 г искомого продукта. Т. пл. 245 250oC.
альфа)D 19o5±1 (c 1% H2O).
Стадия Б. (S)-3-[[(3,4-дихлорфенил)ацетил] [1-фенил-2- (1-пирролидинил)этил]амино]этилпропаноат
Операцию проводят как на стадии Б примера 1, но исходным веществом служит 22,22 г хлоргидрата, полученного выше на стадии A с помощью 16,3 г (3,4-дихлорид-уксусной кислоты и 12,89 г карбонилдиимидазола. Получают 30,48 г искомого продукта, который используют в таком виде на последующей стадии.
Пример 12. (1S)-3-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-фенил-2-(1-пирролидинил)этил] -2,4-пиперидиндион.
Операцию проводят как в примере 2, но исходным продуктом служит 28,6 г продукта, полученного в примере 11, используя 3,3 г гидрида натрия. Получают 24,74 г искомого продукта, который используют в таком виде для следующего примера. Т. пл. 110 115oC кристаллизованного диэтилового эфира.
Пример 13. (S)-3-(3,4-дихлорфенил)-5,6-дигидро-1-[1-фенил-2- (1-пирролидинил)этил]-2(1Н)-пиридинон и его фумарат. Стадия A. (S)-2-[3-(3,4-дихлорфенил)-2-оксо-1-[1-фенил-2- (1-пирролидинил)этил] -1,2,5,6-тетрагидро-4-пиридил]-гидразин 4 -метилбензолсульфоновой кислоты
Операцию проводят также как на стадии A примера 3, но исходным веществом служит 30 г продукта, полученного в примере 12 и 14 г пара-толуолсульфонилгидразида. Перемешивают в течение 5 ч и отгоняют уксусную кислоту под пониженным давлением. Подщелачивают до pH 9 в присутствии 12,5 г карбоната натрия. Экстрагируют метиленхлоридом, сушат, фильтруют и сушат досуха при пониженном давлении. Получают 39 г продукта, используемого в таком виде на следующей стадии.
(альфа)D (на очищенном продукте) + 64,5 ±1,5oC (c 1% метанола).
Стадия Б: (S)-3-(3,4-дихлорфенил)-5,6-дигидро- [1-фенил-2-(1-пирролидинил)этил]-2(1Н)-пиридинон и его фумарат
Операцию проводят также как и на стадии Б примера 3, но исходным веществом служит 39 г продукта, полученного выше на стадии A, используя 6,05 г натрия и 250 см3 этиленгликоля. Получают 22,33 г искомого продукта в виде основания.
Получение фумарата. 22,17 г полученного выше продукта растворяют в 65 см3 горячего этанола 100 и добавляют 6,4 г фумаровой кислоты. Нагревают при 60oC до растворения, затем охлаждают и отжимают при 20oC, промывают ледяным этанолом, затем эфиром. Получают 15,64 г искомого продукта, Т. пл. 162o 164oC.
Получение основания: 6,9 г продукта, полученного выше, растворяют в 100 см3 этилацетата и 40 см3 водного 10%-ного раствора карбоната натрия. Декантируют и вновь экстрагируют с этилацетатом, просушивают, фильтруют и дистиллируют досуха под пониженным давлением, получают 5,4 г продукта в виде основания, которое используют в таком виде для следующего примера, аналитическая проба фумарата была приготовлена путем перекристаллизации 500 г фумарата в 4 см3 этанола 100. Получают 267 мг чистого фумарата. Т. пл. 162o 164oC.
(альфа)D + 118oC + 2 (c 1% метанола).
Анализ C23H34ON2Cl2, C4H4O4
Рассчитано, C 61,02; H 5,31; N 5,27; Cl 13,34
Найдено, C 61,0; H 5,1; N 5,2; Cl 13,5.
Пример 14, (1S)-3-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-фенил-2-(1-пирролидинил)этил] -2-пиперидинон (изомер A и изомер B) и малеат изомера A.
1-й способ Операцию проводят также как в примере 4, но исходным продуктом служат 5,4 г соединения, полученного в примере 13, используя 0,6 г 80% окиси платины, и гидрируют под давлением в 1500 мбар, поглощая 400 см3 водорода, и получают 5,81 н. искомого продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния (элюент: этилацетат с 2% триэтиламина). Получают 0,975 г искомого продукта изомера A и 1,80 г изомера B.
Получение малената, 901 г сырого продукта (изомер A) растворяют в 6 см3 этилацетата, добавляют 251 мг малеиновой кислоты и нагревают до 60oC. Охлаждают до 20oC в течение 1 ч, отжимают, промывают этилацетатом и эфиром. Получают 1,02 г искомого продукта. Т. пл. 140o - 141oC.
(альфа)D + 118oC + 2o (c 1% метанола).
Анализ C23H24Cl2H2O, C4H4O4
Рассчитано, C 60,79; H 5,67; N 5,25; Cl 13,29
Найдено, C 61,1; H 5,6; N 5,3; Cl 13,2
ЯМР CDCl3 300 МГц (основание)
Figure 00000059
3,68 (dd, J 7 и 9) 6,22 (dd, S 12 и 4,5)
CH-C6H5 7,20 (d, 1) 1H 7,25 до 7,40 (м) 7Н
H-ароматическое соединение
1,62 до 3,37 16 остальных протонов.
2-й способ. 3,01 г продукта, полученного в примере 13, растворяют в 30 см3 этанола, добавляют 0,6 г боргидрида натрия и перемешивают в течение 6 ч. Добавляют 2 см3 воды, поддерживая температуру 20 25oC, добавляют 1 см3 уксусной кислоты ( pH 6), удаляют растворители под пониженным давлением, извлекают остаток 20-ным водным раствором карбоната натрия, затем экстрагируют в присутствии этилацетата. Сушат и концентрируют досуха под пониженным давлением. Получают 3,1 г искомого продукта, который используют в этом виде.
Хроматография на двуокиси кремния 615 мг продукта позволяет получить 380 мг изомера A и 229 мг изомера B.
Пример 15. Фумарат (1S)-3-(3,4-дихлорфенил)-1- [1-Фенил-2-(1-пирролидинил)этил]-2-пиперидинона (изомер B).
Растворяют 1,75 г продукта, полученного в примере 14 (изомер Б), в 8 см3 изопропанола и добавляют 400 мг фумаровой кислоты, нагревают до растворения, охлаждают до 20oC, отжимают, промывают сначала изопропанолом при 5oC, затем эфиром. Получают 1,594 г продукта, который кристаллизируют в 6 см3 этанола 100.
Получают 1,197 г искомого продукта. Т. пл. 186 188oC.
(альфа)D + 152oC ±3o (c 1% метанола)
ЯМР CDCl3 300 МГц
7,04 (dd) 7,27 (d) Ароматические соединения
3,74 m
Figure 00000060

6,11 (dd, j 10 и 6) \ / CH-C6H5
7,25 до 7,45 (м) 6H ароматические соединения
1,79 до 3,33 16 остальных протонов
Пример 16. (S)-3-[[(4-трифторметилфенил)ацетил] -[1-фенил-2- (1-пирролидинил)этил]-этилпропаноат
Операция проводится таким же способом как на стадии B в примере 1, используя 5,31 г 4-трифторметилфенилукусуной кислоты, 4,22 г карбонилдиимидазола и 7,27 г дихлоргидрата (S)-3-[[(1-фенил)-2- (1-пирролидинил)этил]амино]этилпропаноата, который получен таким же методом, что и на стадии A в примере 11, поддерживая реакционную среду в состоянии перемешивания в течение 20 ч при комнатной температуре.
После хроматографии на двуокиси кремния (элюент: этилацетат), получают 9,8 г искомого продукта
(альфа)D + 89,5oC±2o (c 1 метанола).
Пример 17. (1S)-3-(4-тритформетилфенил)-1-[1-фенил-2-(1 -пирролидинил)этил] -2,4-пиперидиндион. Операцию проводят таким же способом, как в примере 2, но исходным продуктом служит 9,42 г продукта, полученного в примере 16, используя 1,15 г гидрида натрия. Получают 9,35 г искомого продукта, который в таком виде используется в следующем примере.
Пример 18. (S)-3-(4-трифторметилфенил)-5,6-дигидро-1-[1-фенил-2- (1-пирролидинил)этил]-2(1H)-пиридинон и его фумарат.
Стадия A. (S)-[3-(4-трифторметилфенил)-2-оксо-1-[1-фенил-2- (1-пирролидинил)этил]-1,2,5,6-тетрагидро-4-пиридил]-гидразид-4- метилбензолсульфоновой кислоты
Операцию проводят таким же способом, как и на стадии A в примере 13, но исходным веществом служит 9,35 г продукта, полученного в примере 17 и 4,86 г пара-толуолсульфонилгидразина, получают 15,16 г искомого продукта, который используют в таким виде на следующей стадии.
Стадия Б. (S)-3-(4-трифторметилфенил)-5,6-дигидроо-1-[1-фенил-2- (1-пирролидинил)этил]-2(1H)-пиридинон и его фумарат
Операцию проводят таким же способом, как на стадии Б в примере 3, но исходным веществом служит 15,16 г продукта, полученного на стадии А, используя 2,1 г натрия и 85 см3 этиленгликоля. После хроматографии на двуокиси кремния (элюент: этилацетат) получают 4,17 г искомого продукта в виде основания.
Операцию проводят таким же способом, как в примере 13, но исходным продуктом служит 201 мг полученного основания и 60 мг фумаровой кислоты, получают 116 мг искомого фумарата. Т. пл. 198o 200oC.
(альфа)D + 93,5oC±3o (c 0,5% диметилформамид).
Анализ C24H25F3N2O, C4H4O4
Рассчитано, C 63,39; H 5,51; N 5,28; F 10,08. Найдено, C 63,1; H 5,4; N 5,4; F 10,7.
Пример 19. (S)-1-[1-фенил-2-(1-пирролиинил)этил]-3- [(4-трифторметилфенил)фенил]-2-пиперидинон (изомер A и изомер B) и фумарат изомера A.
3,91 г основания, полученного в примере 18 перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре в 40 см3 этанола в присутствии 0,79 г борогидрида натрия.
Добавление 8 см3 смеси из уксусной кислоты и воды (1 1) оказывает нейтральное действие. Растворитель удаляют под пониженным давлением, извлекают остаток с помощью 50 см3 этилацетата, 30 см3 20-ного карбоната натрия и 20 см3 воды.
Реакционную смесь перемешивают, декантируют, экстрагируют этилацетатом, сушат, удаляют растворители под пониженным давлением и получают 4,15 г сырого продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния (элюент: этилацетат с 2 триэтиламина). Получают 2,07 г изомера А. Т. пл. 126 128oC и 1,2 г изомера B.
Получение фумарата изомера А. 1,59 г изомера А растворяют в 5 см3 этанола, добавляют 443 мг фумаровой кислоты, фильтруют раствор и концентрируют досуха под пониженным давлением. Осуществляют кристаллизацию, разбавляют с помощью 10 см3 1,2-диметоксиэтана, отжимают и прополаскивают эфиром. Сушат под пониженным давлением при 80oC и собирают 998 мг сырого продукта.
После перекристаллизации 953 мг продукта в этилацетате, получают 528 мг искомого продукта. Т. пл. 176 178oC.
(альфа)D + 73oC ± 2,5o(c 0,5 N2O).
Анализ C24H27ON2F3, C6H6O6
Рассчитано, C 61,00; H 5,63; N 4,74; f 9,65
Найдено, C 60,8; H 5,6; N 4,7; F 9,9.
Пример 20. Фумарат (S)-1-[1-фенил-2-(1-пирролидинил) этил]-3[(4-трифторметилфенил)фенил]-2-пиперидинона (изомер А и изомер B) и фумарат изомера B.
1,16 г изомера B в виде основания, полученного в примере 19, растворяют в 2 см3 этанола, добавляют 333 мг фумаровой кислоты и нагревают с рельефом до полного растворения. Охлаждают до комнатной температуры, отжимают образовавшиеся кристаллы, промывают их вначале в смеси этанол-эфир, затем в эфире. Сушат при 80oC под пониженным давлением и получают 989 мг искомого продукта. Т. пл. 168 170oC.
(альфа)D + 150oC ± 3,5o (c 0,5% H2O)
Анализ C24H27F3N2O, C4H4O4
Рассчитано, C 63,15; H 5,87; N 5,26; F 10,70
Найдено, C 62,9; H 5,8; N 5,3; F 10,6
Пример 21. (S)-3-{[(3,4-дихлорфенил)ацетил]-1-[2-метил-1- [(1-пирролидинил)метил] пропил]-амино}этилпропаноат.
Стадия А. (S)-3-[[2-метил-1-[(1-пирролидинил)метил] пропил] -амино] этилпропаноат.
Операцию проводят таким же способом, что и на стадии А в примере 1, используя 18,24 г 2-метил-1-[(1-пирролидинил)метил]-пропиламин и 15,1 см3 этилакрилата. Получают 29 г искомого продукта.
(альфа)D + 43,5oC ± 1,5o (c 1% метанола).
Стадия Б. (S)-3-{[(3,4-дихлофенил)ацетил]-1-[2-метил-1- [(1-пирролидинил)метил]пропил]амино}этилпропаноат
Операцию проводят таким же способом, что на стадии Б примера 1, но исходным веществом служит 28,7 г 3,4-дихлорфенилуксусной кислоты, 27,52 г продукта, полученного на стадии А и 22,7 г карбонилдиимидазола. Получают 57,2 г сырого продукта, который очищают хроматографией на двуокиси кремния (элемент: этилацетат метанол (95 5)) и получают 39,2 г искомого продукта.
(альфа)D + 26,5oC ± 1,5o (c 0,8 метанола).
Получение 2-метил-1-((1-пирролидинил)метил)пропиламина, используемого в качестве исходного вещества в примере 21.
Стадия А: 1-[3 метил-(S)-2-[[(фенилметокси)карбонил] -амино]бутаноил]пирролидин
При комнатной температуре смешивают 32,6 г 3-метил (S)-2- [[(фенилметокси)карбонил] амино]бутаноила, 20 г гидратированного гидроксибензотриазина в 326 см3 метиленхлорида, охлаждают до 0oC и добавляют в течение 20 мин ледяной раствор, содержащий 30 г дициклогексилкарбодиимида в 128 см3 метилхлорида. Перемешивают в течение 1 ч при 0/+5oC, добавляют в течение 10 мин 15 см3 пирролидина и перемешивают в течение 20 ч. позволяя восстановить комнатную температуру. Фильтруют, прополаскивают в метиленхлориде, затем в эфире и концентрируют досуха под пониженным давлением.
После хроматографии на двуокиси кремния (элемент: этилацетат с 2 триэтиламина) получают 42,88 г искомого продукта, который в таком виде используют на следующей стадии.
(альфа)D-6o ± 1o (c 1% метанола).
Стадия Б. 1-((S)-2-амино-3-метилбутаноил)пирролидин
Смесь, содержащую 42,88 г продукта, полученного на стадии А гидрогенируют при 1880 мбар в течение 3 ч. в 429 см3 соляной кислоты в присутствии 4,22 г активного угла с 10 палладия. Фильтруют, фильтрат концентрируют под пониженным давлением. Осуществляют кристаллизацию, извлекая остаток 50 см3 этилацетата, отжимают кристаллы искомого продукта в виде хлоргидрата, растворяют в 15 см3 воды и добавляют 25 см3 натрового щелока. Получают 19,79 г искомого продукта, который используют в таком виде на следующей стадии.
(альфа)D +35,5o ±2,5o (c 0,3 метанола)
Стадия C. 2-метил-1-((1-пирролидинил)метил)пропиламин B 400 см3 тетрагидрофурана, охлажденного до -10oC вводят 8,2 г гидрида литий-алюминия, затем добавляют в течение 20 минут раствор, содержащий 19,79 г продукта, полученного на стадии Б в 100 см3 тетрагидрофурана, охлаждают до -5/-8oC. Перемешивают в течение 2 ч 30 мин, поддерживая температуру 0/+5oC, добавляют 30 см3 20% -го водного раствора карбоната натрия, затем перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. Затем фильтруют, фильтрат концентрируют досуха под пониженным давлением и получают 17,37 г искомого продукта, который в таком виде используют для последующей стадии синтеза.
(альфа)D +45,5o ± 1,5o (c 1% метанола)
Пример 22. (S)-3-(3,4-дихлорфенил)-1-[2-метил-1- [(1-пирролидинил)метил] пропил]2,4-пиперидиндион
Операцию проводят таким же способом, что и в примере 2, но исходным продуктом служит 16,71 г продукта, полученного в примере 21 с использованием 2,76 г гидрида натрия. Получают 13,37 г искомого продукта, который используют в таком виде для следующего примера.
(альфа)D +23o ± 1,5o (c 1% метанола)
Пример 23. (S)-3-(3,4-дихлорфенил)-5,6-дигидро-1- [2-метил-1-[(1-пирролидинил) метил] пропил]-2(1H)-пиперидинон.
Стадия А, (S)-2-3-(3,4-дихлорфенил)-2-оксо-1-[2-метил-1- [(1-пирролидинил) метил] пропил]-1,2,5,6-тетрагидро-4-пиридил]гидразид 4 -метилбензолсульфоновой кислоты
Операцию проводят таким же способом, что и на стадии А в примере 13, но исходным веществом служит 11,85 г продукта, полученного в примере 22, и 7,70 г п-толуолсульфонилгидразида и получают 18,09 г искомого продукта, который в таком виде используют для следующей стадии.
Стадия Б. (S)-3-(3,4-дихлорфенил)-5,6-дигидро-1-[2-метид-1- [(1-пирролидинил)метил] пропил] -2 (1H)-пиперидинон Операцию проводят таким же способом, что и на стадии Б в примере 3, но исходным веществом служит 18,09 г продукта, полученного выше на стадии А, 3,15 г натрия и 130 см3 этиленгликоля. После хроматографии на двуокиси кремния (элемент: этилацетат с 2% триэтиламина) получают 11,24 г искомого продукта в виде основания
Операция проводится таким же способом, что и в примере 13, исходным веществом служит 11,24 г полученного основания и 3,57 г фумаровой кислоты, получают 17 г фумарата. Т. пл. 166 168oC.
Получение основания: 17 г продукта, полученного выше, поглощают 100 см3 этилацетата и 20 см3 воды и медленно добавляют 2,5 г карбоната натрия. Перемешивают, декантируют, эстрагируют при помощи этилацетата, промывают соленой водой, сушат и удаляют растворители под пониженным давлением. Получают 5,54 г искомого продукта в виде основания.
(альфа)D +7,5o ±1o (c 1% метенола)
Пример 24. (S)-3-(3,4-дихлорфенил)-1-[2-метил-1-[(1-пирролидинил) метил] пропил]-2-пиперидинон изомер А, изомер B и малеат изомера А.
Операцию проводят таким же способом, что и в примере 19, исходным веществом служит 3,25 г основания, полученного в примере 23 и 0,77 г борогидрида натрия и получают 3,17 г сырого продукта. После хроматографии получают 1,44 г изомера А и 1,37 г изомера B.
Получение малеата изомера А: 1,55 г изомера А, полученного как описано выше, растворяют в 5 см3 этанола, добавляют 515 г раствора малеиновой кислоты в 5 см3 этанола, осуществляют кристаллизацию, отжимают, прополаскивают в этаноле, затем в эфире и получают 1,85 г искомого продукта.
(альфа)D + 81o ± 2o (c 0,5 диметилформамида).
Анализ
Рассчитано, C 57,72 H 6,46 N 5,61 Cl 14,20
Найдено, C 58,0, H 6,5; N5,6; Cl14,1
Пример 25. Малеат (S)-3-(3,4-дихлорфенил)-1-[2-метил-1- [(1-пирролитдинил)метил]пропил]-2-пиперидинона, изомер B.
Растворяют при нагревании 1,46 г изомера В, полученного в примере 24, в растворе, содержащем 486 мг малеитновой кислоты в 5 см3 этилацетата.
Осуществляют кристаллизацию, отжимают образовавшиеся кристаллы, прополаскивают в этилацетате, затем в эфире и сушат под пониженным давлением при 80oC. Получают 1,77 г искомого малеата.
(альфа)D-60,5o ± 2,5o (с 0,5 диметилформамида)
Анализ
Рассчитано, C 51,72 H 6,46 N 5,61 Cl 14,20
Найдено, C 57,7; H 6,4; N 5,4; Cl 13,8
Пример 26. (S)-3-фенилацетил-[1-фенил-2-(1-пирролидинил)этиламино] -этилпропаноат.
Операцию проводят таким же способом, что и на стадии Б в примере 11, но используя 3,54 г фенилуксусной кислоты, 4,22 г карбонилдиимидазола и 7,27 г дихлоргидрата (S)-3- [фенил-ацетил[1-фенил-2-(1-пирролидинил) этил]амино]этилпропаноата, полученного таким же способом, что и на стадии А в примере 11, реакционную среду перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре.
После хроматографии на двуокиси кремния (элюент: этилацетат) получают 8,15 г искомого продукта.
(альфа)D + 96,5±2o (c 1% метанола).
Пример 27. (S)-3-фенил-1-[1-фенил-2-(1-пирролидинил) этил]-2,4 -пиперидиндион.
Операцию проводят таким же образом, что и в примере 2, но исходным веществом служит 7,955 г продукта, полученного в примере 26 и 1,12 г гидрида натрия.
Получают 6,70 г искомого продукта, который используется в таком виде в следующем примере.
Пример 28. (S)-3-фенил-5,6-дигидро-1-[1-фенил-2-(1-пирролидинил) этил] -2(1Н)-пиридинон.
Стадия А. (S)-3-фенил-2-оксо-1-[[1-фенил-2-(1-пирролидинил) этил] -1,2,5,6-тетрагидро-4-пиридил]-гидразид 4-метилбезолсульфоновой кислоты
Операцию проводят таким же способом, что и на стадии А в примере 13, но исходным веществом служит 6,70 г продукта, полученного в примере 27 и 4,50 г n-полуолсульфонилгидразина и получают 10,40 г искомого продукта, который используют в таком виде для следующей стадии.
Стадия Б. (S)-3-фенил-5,6-дигидро-1-[1-фенил-2-(1-пирролидинил) этил] 2(1Н)-пиридинон
Операцию проводят таким же способом, что и на стадии Б в примере 3, но исходным веществом служит 10,40 г продукта, полученного выше на стадии А, 2,0 г натрия и 80 см3 этиленгликоля. После кристаллизации в изопропиловом эфире получают 2,75 г искомого продукта в виде основания.
(альфа)D + 177±3o (с 1 метанола).
Пример 29. (S)-3-фенил-1-[1-фенил-2-(1-пирролидинил) этил] -2-пиперидинон (изомер А, изомер В и фумарат изомера А).
Операцию проводят таким же способом, что и в примере 19, но исходным веществом служит 2,66 г продукта, полученного в примере 28 и 0,62 г борогидрида натрия. Получают 2,7 г сырого продукта. После хроматографии рекуперируют 1,59 г изомера В.
Получение фумарата изомера А.
Операцию проводят таким же способом, что и в примере 19, исходным веществом служит 1,55 г изомера А, приготовленного выше и 568 мг фумаровой кислоты. Получают 1,92 г искомого фумарата. Т. пл. 191 193oC.
(альфа)D + 94,5±2o (c 1 диметилформамида).
Анализ
Рассчитано, 69,81; H 6,94; N 6,03
Найдено, C 69,7; H 7,0; N 6,0
Пример 30. Фумарат (S)-3-фенил-1-[1-фенил-2-(1-пирролидинил) этил] -2-пиперидинона, изомер В.
Операцию проводят таким же способом, что и в примере 20, исходным веществом служит 9,81 мг изомера Б, полученного в примере 29 и 325 мг фумаровой кислоты. Получают 1,07 г искомого фумарата. Т. пл. 200o - 202oC.
(альфа)D + 116o ±2o (c 1 диметилформальдегида).
Анализ
Рассчитано, C 69,81; H 6,94; N 6,03
Найдено, c 69,5; H 7,0; N 6,0
Пример 31. (S)-3-[(бензо(в)тиен-4-ил)ацетил]-1-[1-фенил-2- (1-пирролидинил)этил-амино]этилпропаноат.
Операцию проводят таким же способом, что и на стадии Б в примере 1, используя 5 г 41-тианафтенуксусной кислоты, 4,22 г карбонилдиимидазола и 7,27 г дихлоргидрата (S)-3-[-1-фенил-2-(1-пирролидинил)этил амино]этилпропаноата, полученного как на стадии А в примере 11, реакционную среду помешивают в течение 20 ч при комнатной температуре.
После хроматографии на двуокиси кремния (элюент: этилацетат) получают 9,66 г искомого продукта.
(альфа)D 79o ±2o (с 1 метанол).
Пример 32. (S)-3-[бензо(в)тиен-4-ил]-1-[1-фенил-2- (1-пирролидинил)этил] -2,4-пиперидиндион.
Операцию проводят таким же способом, что и в примере 2, но исходным веществом служит 9,47 г продукта, полученного в примере 31, с использованием 1,15 г гидрида натрия. Получают 10,45 г искомого продукта, который в таком виде используется в следующем примере.
Пример 33. (S)-3-(бензо(в)тиен-4-ил)5,6-дигидро-1-[1-фенил-2- (1-пирролидинил)этил]-2(1Н)-пиридинон и его фумарат.
Стадия А. (S)-2-[3-(бензо(в)тиен-4-ил)-2-оксо-1-[1-фенил-2- (1-пирролидинил)этил] -1,2,5,6-тетрагидро-4-пиридил] -гидразил 4-метил -бензолсульфоновой кислоты
Операция проводится таким же способом, что и на стадии А в примере 13, исходным веществом служит 10,45 г продукта, полученного в примере 32 и 4,86 г п. толуолсульфонилгидразина, получают 15,03 г искомого продукта, который в таком виден используют для следующей стадии.
Стадия Б. (S)-3-(бензо(в)тиен-4-ил)-5,6-дигидро-1-[1-фенил -2-(1-пирролидинил)этил]-2 (1Н)-пиридинон и его фумарат.
Операцию проводят таким же способом, что и на стадии Б в примере 3, но исходным веществом служит 15,03 г продукта, полученного выше на стадии А, 2,16 г натрия и 85 см3 этиленгликоля. После хроматографии на двуокиси кремния (элюент: этилацетат) получают 8,29 г искомого продукта в виде основания. Следуя способу, использованному в примере 13 для получения фумарата, но исходя из 8,26 г полученного основания и 2,5 г фумаровой кислоты, получают 6,82 г искомого фумарата. Т.пл. 194 195oC.
Получение основания. 5,66 г фумарата, полученного выше, помещают в 20 см3 воды и добавляют 30 см3 водного раствора с 20 карбоната натрия и 100 см3 этилацетата. Перемешивают, декантируют, экстрагируют этилацетатом, сушат и концентрируют досуха под пониженным давлением 4,94 г искомого продукта рекуперируют в виде основания, и в таком виде используют для следующего примера.
Пример 34. (S)-3-(бензо(в)тиен-4-ил)-1- [1-фенил-2-(1-пирролидинил)этил] -2-пиперидинон (изомер А, изомер В и фумарат изомера А).
Операцию проводят таким же способом, что и в примере 19, но исходя из 4,93 г продукта, полученного в примере 33 и 3 раза по 1 г борогидрида натрия. Получают 5,23 г сырого продукта. После хроматографии рекуперируют 2,64 г изомера А и 2,07 г изомера В.
Получение фумарата изомера А. Операцию проводят таким же способом, что и в примере 19, но исходя из 2,55 г изомера А, полученного выше и 823 мг фумаровой кислоты. Получают 2,79 г искомого фумарата. Т. пл. 234 - 238oC.
(альфа)D+110±2o (c 1 диметилформамида).
Анализ
Рассчитано, C 66,90; H 6,19; N 5,38; C 6,16
Найдено, C 67,0; H 6,2; N 5,3; S 6,2
Пример 35. Фумарат (S)-3-(бензо(b)тиен-4-ил)-1-[-1фенил-2- (1-пирролидинил)этил]-2-пиперидинон (изомер B).
Операцию проводят таким же способом, что и в примере 20, но исходным веществом служит 1,98 г изомера B, приготовленного в примере 34 и 628 мг фумаровой кислоты. Получают 1,38 г искомого фумарата. Т. пл. 195 - 197oC.
(альфа)D+110±2o (c 1 диметилформамида).
Анализ
Рассчитано, C 66,90; H 6,19; N 5,38; S 6,16
Найдено, C 67,0; H 6,2; N 5,3; S 6,2
Пример 36. (S)-3-(3,4-дихлофенил)-3-метил-1-[1-фенил-2- (1-пирролидинил) этил]-2-пиперидинон (изомер A, изомер B и малеат изомера A).
2,67 г сырого (S)-3-(3,4-дихлорфенил)-1-[-1фенил-2-(1-пирролидинил) этил] -2-пиперидинона, полученного в примере 14, охлаждают до -20oC в 40 см3 Тетрагидрофурана и добавляют 1,16 г трет бутилата калия, затем раствор перешивают в течение 1 ч при -8 ±2oC. Охлаждают до -15oC, добавляют 0,6 см3 метилиодида, затем перемешивают в течение 2 ч 30 мин при -7/-10oC. Затем температуру доводят до 0oC, добавляют 50 см3 ледяной воды, экстрагируют с помощью этилацетата, сушат и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают 2,83 г сырого продукта в виде основания, которое хроматографируют на двуокиси кремния (элюент: этилацетат/п-гексан (9-1), затем этилацетат с 1% триэтиламина). Получают 0,996 г изомера A и 1,307 г изомера B.
Малеат изомера A. 947 г изомера A и 304 мг малеиновой кислоты растворяют, слегка подогревая, в 4 см3 этилацетата. Фильтруют, добавляют к фильтрату 3 см3 этилового спирта, кристаллизуют, отжимают кристаллы, прополаскивают в этилацетате и в эфире, сушат при 70oC под пониженным давлением и получают 823 г искомого малеата. Т. пл. 136 138oC.
(альфа)D +60,5 ± 1,5o (c 1 метанола).
Анализ
Рассчитано, C 61,43; H 5,89; N 5,12; Cl 12,95
Найдено, C 61,6;H 6,0; N 5,1; Cl 12,8.
Пример 37. Фумарат (S)-3-(3,4-дихлорфенил)-3-метил-1-[1-фенил-2- (1-пирролидинил)этил]-2-пиперидинона (изомер B).
1,24 г изомера B, полученного в примере 36 растворяют, слегка подогревая, в 5 см3 Этанола, добавляют 370 мг фумаровой кислоты и нагревают с рефлексом до полного растворения. Охлаждают, кристаллизуют, отжимают кристаллы, пропаласкивают их вначале в этаноле, затем в эфире, сушат при 70oC при пониженном давлении и получают 1,25 г искомого фумарата. Т. пл. 175 -176oC.
(альфа)D + 125±2o (c 1 метанола).
Анализ
Рассчитано, C 61,43; H 5,89; N 5,12; Cl 12,95 Найдено, C 61,5; H 5,8; N 5,0; Cl 12,8
Пример 38. (1S)-3-(3,4-дихлорфенил)-3-этил-1-[1-фенил-2- (1-пирролидинил)этил]-2-пиперидинон (изомер B, изомер A и метансульфонат изомера B).
Операцию проводят таким же способом, что и в примере 36, но исходным веществом служит 2 г продукта, полученного в примере 14, 0,87 г третбутилата калия и 0,6 см3 этилиодида. Получают 2,1 г сырого продукта в виде основания, которое хроматографируют на двуокиси кремния (элюент: этилацетат/метиленхлорид (58-15). Получают 1,05 г изомера A и 0,87 г изомера B.
Сгущают 0,87 г изомера B в 4 см3 смеси изопропиловый эфир/H-гексан (1-), отжимают кристаллизованный продукт, сушат и получают 0,567 г искомого продукта изомера B. Т. пл. 113 -114oC.
Получение метансульфоната изомера B. 542 мг изомера B растворяют при комнатной температуре в 2 см3 этанола и 0,7 см3 этанолового раствора метансульфоновой кислоты (2M), кристаллизуют, разбавляют 1 см3 этилового эфира, отжимают и сушат кристаллы под пониженным давлением при 70oC. Получают 268 мг искомого метансульфоната. Т. пл. 207 209oC.
(альфа)D + 107±2o (c 1 метанола).
Анализ
Рассчитано, C 57,67; H 6,33; N 5,17;S 5,92; C1 13,09
Найдено, C 57,7; H 6,4; N 5,15; S 5,9; Cl 13,4
Пример 39. Фумарат (1S)-3-(3,4-дихлорфенил)-3-этил-1-[1-фенил-2- (1-пирролидинил)этил]-2-пиперидинона (изомер A).
1,05 г изомера A, полученного в примере 38, сгущают в 4 см3 изопропилового эфира при комнатной температуре, отжимают кристаллы, прополаскивают H-гексаном, сушат при пониженном давлении. Получают 599 г кристаллизованного продукта в виде основания. Т. пл. 123 124oC. Операцию проводят таким же способом, что и в примере 37, исходным веществом служит 587 мг основания и 168 мг фумаровой кислоты. Получают 559 мг искомого фумарата. Т. пл. 148 150oC.
(альфа)D + 46,5±1,5o (c 1 метанола).
Анализ
Рассчитано, C 62,02; H 6,10; N 4,99; Cl 12,63
Найдено, C 61,9; H 6,1; N 4,8; Cl 12,9
Пример 40. (1S)-3-(3,4-дихлорфенилметил)-1-[1-фенил-2- (1-пирролидинил)этил]-2-пиперидинон (изомер B, изомер A и фумарат изомера B).
Операцию проводят таким же способом, что в примере 36, но исходным веществом служит 2,76 г продукта, полученного в примере 14, 0,98 г трет бутилата калия и 1,2 см3 бромбензила. Получают 3,22 г искомого продукта в виде основания. После хроматографии на двуокиси кремния (элюет: этилацетат-метиленхлорид (75 15), получают 668 мг изомера A и 533 мг изомера B.
Получение фумарата изомера B. Операцию проводят таким же способом, что и в примере 37, исходным веществом служит 455 мг изомера B, растворенного в 5 см3 изопропанола, и 110 мг фумаровой кислоты. Получают 340 мг искомого фумарата. Т. пл. 1995 197oC.
(альфа)D + 57,5±1,5o (c 1 диметилформамид).
Анализ
Рассчитано, C 65,49; H 5,82; N 4,99; Cl 11,37
Найдено, C 65,3; H 5,9; N 4,5; Cl 11,3
Пример 41. Хлоргидрат (1S)3-3-(3,4-дихлорфенил)-3-фенилметил-1- [1-фенил-2-(1-пирролидинил)этил]-2-пиперидинона (изомер A).
462 мг основания изомера A, полученного в примере 40, растворяют в 4,5 см3 этанола при комнатной температуре и добавляют 0,5 см3 этанолового раствора хлорводородной кислоты 6,6 N. Кристаллизуют, отжимают и сушат кристаллы при 80oC при пониженном давлении и получают 340 мг искомого хлоргидрата. Т. пл. 206 208oC.
(альфа)D + 41±5o (c 1 диметилформамид).
Анализ
Рассчитано, C 66,24; H 6,11; N 5,11; Cl 19,55
Найдено, C 66,0; H 6,2; N 5,1; Cl 19,2
Пример 42. (1S)-3-(3,4-дихлорфенил) -1- [1-фенил-2-(1-пирролидинил)этил] -3-(2-пропенил) -2- пиперидинон (изомер A, изомер B и метансульфонат изомера A).
Операцию проводят таким же способом, что и в примере 36, но исходным веществом служит 2,01 г продукта, полученного в примере 14, 0,9 г трет.бутилата калия и 0,65 см3 аллилбромида. Получают 2,28 г сырого искомого продукта в виде основания. После хроматографии на двуокиси кремния (элюент: этилацетат/метиленхлорид/Н-гексан (3 -4-3)), получают 868 мг изомера A и 940 мг изомера B.
Получение метансульфоната. Операцию проводят таким же способом, что и в примере 38, но исходным веществом служит 806 мг изомера A и 1 см3 этанолового раствора метансульфоновой кислоты (≈2М) и получают 628 мг искомого метансульфоната. Т. пл. 171 172oC.
(альфа)D + 41±1,5o (c диметилформамид).
Анализ
Рассчитано, C 58,58; H 6,19; N 5,06; S 5,79; Cl 12,81.
Найдено, C 58,7; H 6,3; N 5,2; S 5,7; Cl 12,8.
Пример 43. Метансульфонат (1S)-3-(3,4-дихлорфенил)-1-[1-фенил-2- (1-пирролидинил)этил]-3-(2-пропенил)-2-пиперидинона (изомер B).
Операцию проводят таким же способом, что и в примере 38, но исходным веществом служит 913 мг изомера B, полученного в примере 42 и 1,2 см3 этанолового раствора метансульфоновой кислоты (2М) и получают 780 г искомого метансульфоната. Т. пл. 239 241oC.
(альфа)D + 92±2o (c 1 диметилформамид).
Анализ
Рассчитано, C 58,58; H 6,19; N 5,06; S 5,79; Cl 12,81
Найдено, C 58,9; H 6,3; N 5,1; S 5,8; Cl 12,6
Примеры фармацевтического состава.
Пример 44. Получают таблетки, соответствующие следующей формуле:
Продукт из примера 5 До 200 мг
Наполнитель До 800 мг
(элементы наполнителя: лактоза, тальк, крахмал, стеарат магния)
Пример 45. Получают раствор для внутримышечных инъекций, соответствующий следующей формуле:
Продукт из примера 5 50 мг
Стерильный растворитель До 5 см3
Фармакологическое исследование.
1). Связывание с опиатными рецепторами к in vitro.
Используется мембранный осадок, законсервированный при -30oC (примерно в течение 30 дн) и полученный из мозга подопытных крыс.
Осадок ресуспендировали в буферном растворе Tris pH 7,7•2 см3 фракции распределителя в пробирке для гемолиза и добавляли 93 H-этилкетоциклазокин 1 nM и исследуемый продукт. Вначале продукт тестировали при концентрации 5 • 10-6 M (троекратно). Если тестируемый продукт смещает более, чем на 50% радиоактивность, специфически связанную с рецептором, его тестируют снова при 7 различных доз с тем, чтобы определить дозу, которая ингибирует на 50 радиоактивность, специфически связанную с рецептором. Таким образом определяется ингибирующая концентрация 50 Неспецифическое связывание определяется добавлением продукта, известного под названием U-50488 H (Lahti et al. 1982, Life Sci. 31, 2257) 10-5M (троекратно). Продукт инкубируют при 25oC в течение 40 мин, погружают в ледяную баню при 0oC (в течение 5 мин), фильтруют в вакууме, промывают буферным раствором Tris pH 7,7 и подсчитывают радиоактивность в присутствии сцинциляторного раствора Trition. Результаты выражаются непосредственно в ингибирующей концентрации (Cl50), т.е. концентрации исследуемого продукта, выраженной в nM, необходимой для смещения 50 специфической радиоактивности, связанной с исследуемым рецептором.
Исследумый продукт примера Cl50 в nM
8 9
7 0,2
4 22
2). Антиаритмическое действие, наблюдаемое у крысы.
На самцах крыс весом в 300 350 г, анестезированных интраперитональным введением 1,20 г/кг уретана, производят трахеотомию и переводят их на искусственное дыхание (40 50 вдуваний по 3 мл/мин).
Иглы вводятся подкожно таким образом, чтобы регистрировать электрокардиограмму крыс по сигналу деривации DII.
Исследуемые продукты вводятся внутривенно. Через 5 мин после введения, через яремную вену вводят 10 мкг/мин аконитина и замеряют время появления нарушений сердечного ритма. Результаты выражаются в процентном увеличении времени появления нарушений сердечного ритма по отношению к контрольным животным и с учетом дозы исследуемого продукта.
Результаты, представленные в таблице, свидетельствуют о том, что продукты согласно изобретению обладают отличными антиаритмическими свойствами.

Claims (1)

  1. Производные пиридона формулы
    Figure 00000061

    где Е радикал СООС2Н5 и G группа СН2-Y, где Y - фенильный, 3,4-диметоксифенильный, 4-трифторметилфенильный, 3,4-дихлорфенильный или бензо(в) тиен-4-ильный радикал, или Е и G, взятые вместе, образуют группу
    Figure 00000062

    где R водород;
    Y фенильный, 4-трифторметилфенильный, 3,4-диметоксифенильный, 3,4-дихлорфенильный или бензо(в)тиен-4-ильный радикал,
    Figure 00000063

    где Y фенильный, 4-трифторметилфенильный, 3,4-диметоксифенильный, 3,4-дихлорфенильный или бензо(в)тиен-4-ильный радикал,
    Figure 00000064

    где R водород, бензильный, метильный, этильный или 2-пропенильный радикал;
    Y фенильный, 4-трифторметилфенильный, 3,4-диметоксифенильный, 3,4-дихлорфенильный или бензо(в)тиен-4-ильный радикал;
    А карбоциклический радикал или группа
    Figure 00000065

    где В фенил или изопропил;
    R1 и R2 образуют с атомом азота, к которому они присоединены, пирролидинил.
SU925010475A 1989-10-17 1992-01-08 Производные пиридона RU2078082C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8913545A FR2653123B1 (fr) 1989-10-17 1989-10-17 Nouveaux derives de la pyridone, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR8913545 1989-10-17

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU04894109 Addition 1990-10-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2078082C1 true RU2078082C1 (ru) 1997-04-27

Family

ID=9386472

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU925010475A RU2078082C1 (ru) 1989-10-17 1992-01-08 Производные пиридона

Country Status (16)

Country Link
US (3) US5356907A (ru)
EP (1) EP0437120B1 (ru)
JP (1) JP3032274B2 (ru)
KR (1) KR0169717B1 (ru)
AT (1) ATE125796T1 (ru)
AU (1) AU642434B2 (ru)
CA (1) CA2027702A1 (ru)
DE (1) DE69021355T2 (ru)
DK (1) DK0437120T3 (ru)
ES (1) ES2075180T3 (ru)
FR (1) FR2653123B1 (ru)
GR (1) GR3017022T3 (ru)
HU (1) HU208007B (ru)
IE (1) IE69342B1 (ru)
RU (1) RU2078082C1 (ru)
ZA (1) ZA907736B (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2714291B1 (fr) * 1993-12-24 1996-03-01 Roussel Uclaf Application des dérivés de la pyridone à titre de médicaments anesthésiques.
US20040039030A1 (en) * 1996-09-27 2004-02-26 Hoechst Akeengesellschaft Use of 1-hydroxy-2-pyridones for the treatment of seborrheic dermatitis
DE19639816A1 (de) * 1996-09-27 1998-04-02 Hoechst Ag Antimykotische Mittel mit hoher Wirkstofffreisetzung
TW200508224A (en) * 2003-02-12 2005-03-01 Bristol Myers Squibb Co Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
AU2005240784C1 (en) 2004-05-07 2011-12-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrrolidin-2-one and piperidin-2-one derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
UA87328C2 (en) 2004-08-30 2009-07-10 Янссен Фармацевтика Н.В. N-2 adamantanyl-2-phenoxy-acetamide derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
ES2334246T3 (es) 2004-08-30 2010-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados triciclos de adamantilamida como inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa.
DE602005017159D1 (de) 2004-08-30 2009-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv Oxysteroid-dehydrogenase-inhibitoren
US8173666B2 (en) 2007-03-12 2012-05-08 Nektar Therapeutics Oligomer-opioid agonist conjugates
US10512644B2 (en) 2007-03-12 2019-12-24 Inheris Pharmaceuticals, Inc. Oligomer-opioid agonist conjugates

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3058986A (en) * 1962-10-16 N-ammoalkyl-x-phenyl-x-lower alkyl-z-
BE571915A (ru) * 1957-10-10
US3213098A (en) * 1963-08-30 1965-10-19 Upjohn Co Amino substituted 3h-azepines and their preparation
PH12617A (en) * 1973-04-13 1979-07-05 Thomae Gmbh Dr K Aminobenzyl-amides and salts thereof
GB1532957A (en) * 1974-11-04 1978-11-22 Glaxo Lab Ltd Bis(aminomethyl)naphthalene derivatives
EP0021552B1 (en) * 1977-12-22 1983-01-26 JOHN WYETH & BROTHER LIMITED Hexahydroazepine, piperidine and pyrrolidine derivatives and processes for preparing them
DK704488D0 (da) * 1988-12-19 1988-12-19 Novo Industri As Nye n-substituerede azaheterocykliske carboxylsyrer
EP0342613B1 (en) * 1988-05-20 1992-11-11 ZAMBON GROUP S.p.A. Compounds with central analgesic activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент США N 4732982, кл. C 07 D 401/06, 1988. Заявка ЕПВ N 0313974, кл. C 07 D 401/06, 1989. Заявка ЕПВ N 0241053, кл. C 07 D 401/06, 1987. *

Also Published As

Publication number Publication date
DE69021355T2 (de) 1996-01-25
AU6466990A (en) 1991-04-26
FR2653123B1 (fr) 1992-01-17
IE69342B1 (en) 1996-09-04
US5356907A (en) 1994-10-18
ZA907736B (en) 1991-11-27
HU208007B (en) 1993-07-28
US5559130A (en) 1996-09-24
EP0437120B1 (fr) 1995-08-02
HUT55379A (en) 1991-05-28
ES2075180T3 (es) 1995-10-01
GR3017022T3 (en) 1995-11-30
DK0437120T3 (da) 1996-04-09
JPH03133957A (ja) 1991-06-07
IE903704A1 (en) 1991-04-24
HU906459D0 (en) 1991-04-29
KR0169717B1 (ko) 1999-01-15
DE69021355D1 (de) 1995-09-07
US5395843A (en) 1995-03-07
KR910007912A (ko) 1991-05-30
ATE125796T1 (de) 1995-08-15
EP0437120A1 (fr) 1991-07-17
FR2653123A1 (fr) 1991-04-19
JP3032274B2 (ja) 2000-04-10
CA2027702A1 (fr) 1991-04-18
AU642434B2 (en) 1993-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5091387A (en) Spirocyclic oxytocin antagonists
RU2135469C1 (ru) Производные n-сульфонил-2-оксо-индола, способ их получения, промежуточные продукты и фармацевтическая композиция, имеющая агент, активный в отношении рецепторов вазопрессина и/или оцитоцина
JP3447745B2 (ja) ニューロキニンアンタゴニストとしてのピペラジノ誘導体
AU2001242744B2 (en) Diphenylalkylamine derivatives useful as opioid delta receptor ligands
CN106928127B (zh) 取代哌啶类酰胺衍生物及其制备方法和在药学上的应用
US4261895A (en) Alkanoyl-proline derivatives and homologues thereof
JP2001507351A (ja) ニューロキニンアンタゴニストとしてのスピロ置換アザ環式置換ピペラジノ誘導体
CA2542727A1 (fr) Derives de n-[phenyl(pyrrolidin-2-yl)methyl]benzamide, et n-[[azepan-2-yl)phenylmethyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
RU2078082C1 (ru) Производные пиридона
SK7999A3 (en) Use of amines to produce drugs for preventing tumour cell proliferation
IE59794B1 (en) New derivatives of decahydroquinoline, their preparation process, the preparation intermediates, their use as medicaments and the composition containing them
AP625A (en) Pyrrolidinyl hydroxamic acid compounds and their production process.
US5231092A (en) Hexahydroazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
Sauerberg et al. Cyclic carbamate analogs of pilocarpine
US9463187B2 (en) Methylphenidate derivatives and uses of them
US3976660A (en) Pyrrolidine derivatives
JPH11504921A (ja) ニューロキニンアンタゴニストとしてのピペラジノ誘導体
US4925867A (en) Hydrocarbon substituted pyrrolidinones, intermediates therefor, and anti-convulsant use thereof
BG99253A (en) Epi - epibatydine derivatives
NO167863B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive, kondenserte, heterocykliske tetrahydroaminokinolinoler.
EP0338989B1 (en) Heterotetracyclic lactam derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
JPS6396187A (ja) インドローピラジノーベンゾジアゼピン誘導体
US6054474A (en) Heterocyclic compounds for the treatment of pain and use thereof
US5118687A (en) 1-oxa-2-oxo-8-azaspiro(4,5)decane derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
US5157038A (en) 2-oxo-1-oxa-8 azaspiro[4,5]decane derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same