JP3032274B2 - 新規なピリドン誘導体、その製造方法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物 - Google Patents

新規なピリドン誘導体、その製造方法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規なピリドン誘導体、その製造方法及び
中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有
する製薬組成物に関する。
［発明の具体的説明］ しかして、本発明の主題は、次式（Ｉ） ［ここで、Ｅ及びＧは、 （ｉ） ＥとＧが一緒になって基 を形成し、そしてこの基は下記の基 ａ） （ここで、Ｒは水素原子、１〜６個の炭素原子を含有す
る線状若しくは分岐状アルキル基、又は２〜６個の炭素
原子を含有する線状若しくは分岐状のアルケニル若しく
はアルキニル基を表わし、これらの基は６〜14個の炭素
原子を含有するアリール；ハロゲン原子、ヒドロキシ、
トリフルオルメチル、１〜６個の炭素原子を含有するア
ルコキシ、ニトロ、アミノ及びシアノで置換されたアリ
ール；遊離の、エステル化された若しくは塩形成された
カルボキシ、１〜７個の炭素原子を含有するアシル、１
〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ、ヒドロキシ、
アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、１〜７個
の炭素原子を含有するアシルオキシ、シアノ、カルバモ
イル及びハロゲン原子のうちから選ばれる１個以上の置
換基で置換されていてよく、 Ｙは６〜14個の炭素原子を含有する炭素環式アリール
基、５〜７員の複素単環式アリール基及び縮合複素環式
アリール基のうちから選ばれるアリール基を表わし、そ
してこれらの基の全ては置換されていてもよい）、 ｂ） ｃ） （ここで、Ｙ及びＲは前記の通りである） のうちの一つを表わすか、或るいは （ii）Ｅは−CO2R3基（ここでR3は水素原子又は１〜４
個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状アルキル基
を表わす）を表わしかつＧは （ここでＹ及びＲは前記の通りである）を表わす、 ようなものであり、 Ａは置換されていてよい炭素環式基又は （ここでＢは水素原子;6〜14個の炭素原子を含有する置
換されていてよいアリール若しくはアリールアルキル
基;3〜７個の炭素原子を含有する置換されていてよいシ
クロアルキル基；又は多くとも７個の炭素原子を含有す
る置換されていてよい線状若しくは分岐状アルキル、ア
ルケニル、アルキニル若しくはアルキルオキシ基を表わ
す）を表わし、 R1及びR2は同一又は異なっていてよく、水素原子又は
多くとも７個の炭素原子を含有する置換されていてもよ
い線状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル若しくは
アルキニル基を表わすか、或るいはR1とR2はそれらが結
合している窒素原子と一緒になって５、６又は７員の飽
和又は不飽和の複素環（これは酸素、窒素又は硫黄のよ
うな他の複素原子を含有してよく、また置換されていて
もよい）を形成する］ の化合物［この式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ
体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形に
ある］並びに式（Ｉ）の化合物の無機及び有機酸又は塩
基との付加塩にある。
式Ｉ及び以下において、 ・用語「アリール」とは、特にこれはＲ、Ｙ及びＢによ
り表わすことができるが、Ｒについては炭素環式基を、
Ｙ及びＢについては置換されていてよい炭素環式又は複
素環式を示す。
置換されていてよいアリール基の例としては、フェニ
ル基；ナフチル、例えば１−ナフチル；インデニル；そ
して硫黄、窒素及び酸素から選ばれる少なくとも１個の
複素原子を含有する５、６又は７員の飽和又は不飽和の
複素環式基があげられる。また、この複素環式基はさら
に１個以上の複素原子を含み、そしてこの複素環式基の
複素原子は同一又は異なっていてよいものとする。この
ようなアリール基の例としては、２−チエニル及び３−
チエニルのようなチエニル基;2−フリルのようなフリル
基;3−ピリジルのようなピリジル；ビリミジル、ピロリ
ル、Ｎ−置換ピロリル、例えばＮ−メチルピロリル、チ
アゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアトリアゾリ
ル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、３−又は４−イ
ソオキサゾリル、置換３−又は４−イソオキサゾリル、
例えば３−アリール−５−メチルイソオキサゾール−４
−イル（アリール基は例えばフェニル又はハロフェニル
基である）；硫黄、窒素及び酸素から選ばれる少なくと
も１個の複素原子を含有する縮合複素環式基、例えば３
−ベンゾチエニルのようなベンゾチエニル、ベンゾフリ
ル、ベンゾピロリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキ
サゾリル、チオナフチル、インドリル又はプリニルなど
があげられる。
・用語「アリールアルキル」は、置換されていてよい炭
素環式又は複素環式のものを表わす（ここで低級アルキ
ル基は１〜４個の炭素原子を含有できる）。例えば、ベ
ンジル、フェニルエチル、ジフェニルメチル、トリフェ
ニルメチル、２−チエニルメチルのようなチエニルメチ
ル、フルフリルのようなフリルメチル、ピリジルメチル
又はピロリルメチルがあげられる。アリール又はアリー
ルアルキル基は、ハロゲン、例えば、塩素又は臭素（例
えばｏ−クロルフェニルのような）；ヒドロキシ；低級
アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル又はｔ
−ブチル；アルケニル；アルキニル；トリハロアルキ
ル、例えばトリフルオルメチル；トリハロアルキルチ
オ、例えばトリフルオルメチルチオ；トリハロアルキル
オキシ、例えばトリフルオルメトキシ；シアノ；ニト
ロ；アミノ；置換アミノ、例えばアルキルアミノ、メチ
ルアミノ又はエチルアミノのような低級モノアルキルア
ミノ、ジメチルアミノのような低級ジアルキルアミノ；
スルファモイル；低級アルカノイル、例えばホルミル、
アセチル；ベンゾイル；低級アルカノイルアミド；低級
アルキルオキシ、例えばメトキシ、エトキシ又はイソプ
ロポキシ；低級アルキルチオ、例えばメチルチオ、エチ
ルチオ；遊離の又はエステル化されたカルボキシ、例え
ばメトキシカルボニル又はエトキシカルボニル；カルバ
モイル；置換カルバモイル；或るいはアリール基、例え
ばフェニルよりなる群から選ばれる１個以上の置換基を
含有できる。
・用語「炭素環式基」とは、これは特にＡにより表わす
ことができるが、シクロアルキル、シクロアルケニル、
シクロアルカジエニル基又は置換されていてよい非芳香
族を表わす。置換されていてよい炭素環式基の例として
は、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、
シクロプロピル、1,3−シクロヘキサジエニル、1,4−シ
クロヘキサジエニル、1,3−ジメチルシクロヘキシル基
があげられる。
・Ａの意味としては、これが炭素環式基を表わすとき
は、次式 （ここでｎは０〜４の整数、好ましくは２及び３の値を
表わす） の置換されていてもよいシクロアルキル基が好ましい。
・用語「シクロアルキル基（３〜７個の炭素原子を含有
する）」とは、特にＢによって表わされるが、好ましく
はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又は
シクロヘキシル基を示す。
・用語「線状又は分岐状アルキル基」、特に用語「低級
アルキル基（１〜６個の炭素原子を含有する）」とは、
好ましくはメチル、エチル、プロピル又はイソプロピル
基を示すが、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−
ブチル又はペンチル基を表わすことができる。
・用語「線状又は分岐状アルケニル基」、特に用語「低
級アルケニル基（２〜６個の炭素原子を含有する）」と
は、好ましくはビニル、アリル、１−プロペニル、ブテ
ニル又はペンテニル基を示す。
・用語「線状又は分岐状アルキニル基（２〜６個の炭素
原子を含有する）」とは、好ましくはエチニル、プロパ
ルギル、ブチニル又はペンチニル基を示す。
・用語「線状又は分岐状アルキルオキシ基」、特に用語
「低級アルキルオキシ基（１〜６個の炭素原子を含有す
る）」とは、好ましくはメトキシ又はエトキシ基を示す
が、線状、第二又は第三プロポキシ、イソプロポキシ、
ブトキシ基を表わすこともできる。
・用語「アシル基（１〜７個の炭素原子を含有する）」
とは、好ましくはホルミル、アセチル、プロピオニル又
はベンゾイル基を示す。
・用語「アシルオキシ基（１〜７個の炭素原子を含有す
る）」において、アシル基は前記の基の一つを意味す
る。
炭素環式基、例えばシクロアルキル基及びアルキル、
アルケニル、アルキニル又はアルキルオキシ基は、ハロ
ゲン原子、例えばクロル又はブロム（例えば２−ブロム
エチル基のような）；ヒドロキシ；アルキル、アルケニ
ル；アルキニル；アリール、例えばフェニル又はナフチ
ル；アリールアルキル、例えばベンジル又はフェネチ
ル；シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロペ
ンチル又はシクロヘキシル；アルキルオキシ、例えばメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロポキシ（例
えばメトキシメチル又は１−エトキシエチル基のよう
な）；アリールオキシ、例えばフェノキシ；アルアルキ
ルオキシ、例えばベンジルオキシ；メルカプト；アルキ
ルチオ、例えばメチルチオ又はエチルチオ；アリールチ
オ；（アリールアルキル）チオ；アミノ（例えば２−ア
ミノエチル基のような）；置換アミノ基、例えばメチル
アミノ又はエチルアミノのようなモノアルキルアミノ、
ジメチルアミノのようなジアルキルアミノ；ニトロ；シ
アノ；アジド；カルボキシ；エステル化されたカルボキ
シ、例えばメトキシカルボニル又はエトキシカルボニ
ル；ホルミル；アシル、例えばアセチル、プロピオニル
又はベンゾイル；アシルオキシ、例えばアセトキシ又は
プロピオニルオキシ；シアノ；フタルイミド；アシルア
ミノ、例えばアセトアミド又はベンズアミド；アルキル
オキシカルボニルアミノ、例えばメトキシカルボニルア
ミノ又はエトキシカルボニルアミノ；又は（アリールア
ルキル）オキシカルボニルアミノ、例えばベンジルオキ
シカルボニルアミノよりなる群から選ばれる１個以上の
置換基を有することができる。
R1とR2が結合している窒素原子と一緒になってそれら
が複素環を形成するときは、それは、例えば、ピロリジ
ノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジニル環である。
R1とR2によって形成される複素環内に含有し得る第二
の窒素原子は、例えば、１〜５個の炭素原子を含有する
線状又は分岐状アルキル又はアルキルオキシ基、フェニ
ル又はベンジル基により置換されていてよい。これらの
基自身もアリール及びアリールアルキル基について上で
既に記載した置換基で置換できる。例えば、メチルピペ
ラジニル、エチルピペラジニル、プロピルピペラジニ
ル、フェニルピペラジニル又はベンジルピペラジニル基
があげられる。
式（Ｉ）及び以下の記載において、 ・用語「ハロゲン原子」とは、好ましくは塩素原子を表
わすが、ふっ素、臭素又はよう素原子を表わすことがで
きる。
・用語「モノアルキル−又はジアルキルアミノ基」と
は、好ましくは、線状又は分岐状アルキル基が１〜５個
の炭素原子を含有するもの、特にメチル、エチル又はイ
ソプロピル基であるモノアルキル−又はジアルキルアミ
ノ基を示す。
・用語「２〜６個の炭素原子を含有するアシル基」は、
好ましくはアセチル、プロピオニル、ブチリル又はベン
ゾイル基を示すが、バレリル、ヘキサノイル、アクリロ
イル、クロトノイル又はカルバモイル基も表わすことが
できる。
・用語「エステル化されたカルボキシ基」は、好ましく
は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルのような
低級アルキルオキシカルボニル基又はベンジルオキシカ
ルボニル基を示す。
・用語「置換カルバモイル基」とは、好ましくは、低級
Ｎ−モノアルキルカルバモイル基、例えばＮ−メチルカ
ルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル基；低級N,N−ジ
アルキルアルバモイル、例えばN,N−ジメチルカルバモ
イル、N,N−ジエチルカルバモイル;N−（低級ヒドロキ
シアルキル）カルバモイル基、例えばＮ−（ヒドロキシ
メチル）カルバモイル、Ｎ−（ヒドロキシエチル）カル
バモイル；低級カルバモイルアルキル基、例えばカルバ
モイルメチル、カルバモイルエチルなどを示す。
アリール基、特に、例えばＲ、Ｙ及びＢによって表わ
されるフェニル基中に含有され得る置換基としては、例
えば、ハロゲン原子、例えばクロル及びブロム；ヒドロ
キシ；アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル
又はｔ−ブチル；アルケニル；アルキニル；アルキルオ
キシ、例えばメトキシ、エトキシ又はイソプロポキシ;1
個以上の同一又は異なった基、即ち、例えばメチル、エ
チル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキ
シのような線状又はアルコキシ基及びヒドロキシよりな
る群から選ばれる基で置換されたアルキル、アルケニ
ル、アルキニル又はアルキルオキシ；モノアルキル−及
びジアルキルアミノのような置換アミノ、例えばメチル
アミノ、エチルアミノ又はジメチルアミノがあげられ
る。
式（Ｉ）の化合物の無機又は有機酸との付加塩は、例
えば、塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、硝酸、硫酸、
りん酸、酢酸、ぎ酸、プロピオン酸、安息香酸、マレイ
ン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、しゅう
酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アスコルビン
酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸及びプ
ロパンスルホン酸のようなアルカンスルホン酸、例えば
メタンジスルホン酸、α，β−エタンジスルホン酸のよ
うなアルカンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸のよう
なアリールモノスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸の
ようなアリールジスルホン酸、並びにアリールカルボン
酸で形成された塩であってよい。
塩基との塩は、特に、ナトリウム、カリウム、リチウ
ム、カルシウム、マグネシウム又はアンモニウム塩であ
り、有機塩基との塩は、例えば、メチルアミン、プロピ
ルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエ
チルアミン、N,N−ジメチルエタノールアミン、トリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミ
ン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モ
ルホリン、ベンジルアミン、プロカインリジン、アルギ
ニン、ヒスチジン又はＮ−メチルグルカミンとの塩であ
る。
Ａが を表わすときは、式（Ｉ）の化合物は、下記の二つの式
の一方又は他の形で提供できる。
Ａが置換シクロアルキル基を表わすときは、置換基が
trans位置にある化合物が好ましい。
式（Ｉ）の化合物のうちでも、特に、次式（IA） （ここで Ａ、R1及びR2は上で記載の通りである） に相当する化合物、そして特に、 ｂ） ｃ） （ここでＹは上で記載の通りである） を表わす化合物、 並びに次式（IB） （ここでR1、R2、R3、Ａ、Ｒ及びＹは上で記載の通りで
ある） に相当する化合物 があげられる。
また、本発明の主題は、アリール、アリールアルキル
又は複素環式基が有し得る或るいはR1とR2がそれらが結
合している窒素原子と共に形成できる複素環式基が有し
得る同一又は異なっていてよい置換基が、 ・ハロゲン原子、 ・多くとも７個の炭素原子を含有する置換されていてよ
い線状又は分岐状のアルキル、アルケニル、アルキニル
又はアルキルオキシ基、 ・ヒドロキシ、トリフルオルメチル、トリフルオルメチ
ルチオ、トリフルオルメトキシ、シアノ、ニトロ、スル
ファモイル、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキ
ルアミノ基、 ・ホルミル、２〜６個の炭素原子を含有するアシル又は
ベンゾイル基、 ・遊離のカルボキシル基、多くとも５個の炭素原子を含
有する線状若しくは分岐状アルキル基でエステル化され
た又は塩形成されたカルボキシ基、 ・アルキル、アルキルオキシ又はヒドロキシアルキル基
及びカルバモイルアルキル基（これらのアルキル及びア
ルキルオキシ基は１〜４個の炭素原子を含有する）より
なる群から選ばれる同一又は異なった１個以上の基で置
換されていてよいカルバモイル基、 ・フェニル又はベンジル基（これらはハロゲン原子、ヒ
ドロキシ、シアノ、ニトロ、多くとも５個の炭素原子を
含有する線状又は分岐状のアルキル、アルケニル、アル
キニル及びアルコキシ基よりなる群から選ばれる同一又
は異なる１個以上の基で置換されていてよい） よりなる群から選ばれることを特徴とする上で記載の式
（Ｉ）の化合物（式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセ
ミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形
にある）並びに式（Ｉ）の化合物の無機及び有機酸又は
塩基との付加塩にある。
また、本発明の主題は、アルキル、アルケニル、アル
キニル、シクロアルキル、炭素環及びアルキルオキシ基
が有することができる同一又は異なった置換基が、 ・ハロゲン原子、 ・多くとも５個の炭素原子を含有するアルキル、アルケ
ニル、アルキニル又はアルコキシ基、 ・ホルミル、２〜６個の炭素原子を含有するアシル及び
ベンゾイル基、 ・遊離のカルボキシ基、多くとも５個の炭素原子を含有
する線状若しくは分岐状アルキル基でエステル化された
又は塩形成されたカルボキシ基、 ・ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ及
びジアルキルアミノ基、 ・６〜14個の炭素原子を含有するアリール及びアリール
アルキル基（これらの基はハロゲン原子、ヒドロキシ、
シアノ、ニトロ、多くとも５個の炭素原子を含有する線
状又は分岐状のアルキル、アルケニル、アルキニル及び
アルコキシ基よりなる群から選ばれる同一又は異なった
１個以上の基で置換されていてよい） よりなる群から選ばれることを特徴とする上で記載の式
（Ｉ）の化合物（式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセ
ミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形
にある）並びに式（Ｉ）の化合物の無機及び有機酸又は
塩基との付加塩にある。
特に、本発明の主題は、Ｒがアリール又は置換アリー
ル基により置換されたアルキル、アルケニル又はアルキ
ニル基を表わすときは、それはフェニル又は置換フェニ
ル基で置換された前記の基を表わす上で記載の式（Ｉ）
の化合物にある。
また、本発明の主題は、 Ｙが、 ・ハロゲン原子、 ・多くとも７個の炭素原子を含有する線状又は分岐状の
アルキル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシ基
（これらはヒドロキシ、多くとも５個の炭素原子を含有
する線状又は分岐状のアルキル及びアルコキシ基よりな
る群から選ばれる１個以上の基で置換されていてよ
い）、 ・２〜６個の炭素原子を含有するアシル基、 ・ヒドロキシ、トリフルオルメチル、シアノ、ニトロ、
アミノ、１〜５個の炭素原子を含有するモノアルキル−
及びジアルキルアミノ基、 ・フェニル基（これ自体はハロゲン原子、ヒドロキシ、
シアノ、ニトロ、多くとも５個の炭素原子を含有する線
状又は分岐状のアルキル、アルケニル、アルキニル及び
アルコキシ基よりなる群から選ばれる同一又は異なった
１個以上の基で置換されていてよい） よりなる群から選ばれる１個以上の基で置換されていて
よいフェニル、ナフチル、チオナフチル、ベンゾフリ
ル、ベンゾピロリル又はインデニル基を表わす上で記載
の式（Ｉ）の化合物（式（Ｉ）の化合物は全ての可能な
ラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体
の形にある）並びに式（Ｉ）の化合物の無機及び有機酸
又は塩基との付加塩；並びに Ａが ・次式 （ここでｎは０〜４の値をとり得る整数である） のシクロアルキル基（これは多くとも５個の炭素原子を
含有する線状又は分岐状アルキル基で置換されていてよ
い）か、又は ・式 （ここでＢは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、ニ
トロ、多くとも５個の炭素原子を含有する線状又は分岐
状のアルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ
基よりなる群から選ばれる同一又は異なった１個以上の
基で置換されていてよいフェニル基を表わす）の基 を表わすことを特徴とする上で記載の式（Ｉ）の化合物
（式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ体、エナンチ
オマー及びジアステレオマー異性体の形にある）並びに
式（Ｉ）の化合物の無機及び有機酸又は塩基との付加塩 にある。
Ａがシクロアルキル基を表わす式（Ｉ）の化合物のう
ちでは、Ａが非置換シクロヘキシル又はシクロペンチル
基を表わす化合物が好ましい。
さらに詳しくは、本発明の主題は、R1とR2がそれらが
結合している窒素原子と共に形成することができる複素
環は、第二の窒素原子上に１〜５個の炭素原子を含有す
る線状又は分岐状のアルキル又はアルコキシ基が置換し
ていてよいことを特徴とする上で記載の式（Ｉ）の化合
物（式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ体、エナン
チオマー及びジアステレオマー異性体の形にある）並び
に式（Ｉ）の化合物の無機及び有機酸又は塩基との付加
塩にある。
R1及びR2によって形成される複素環が有し得る第二の
窒素原子は、例えばメチル、エチル、イソプロピル、メ
トキシ又はエトキシで置換されていてよい。
本発明の主題である化合物のうちでも、特に下記のも
のがあげられる。
（1S）−３−（3,4−ジクロルフェニル）−１−［１
−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−
ピペリジノン（異性体Ｂ）、 （1S）−３−（3,4−ジクロルフェニル）−１−（１
−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル）−２−
ピペリジノン（異性体Ａ）、 ［trans,（±）］−３−（3,4−ジクロルフェニル）
−１−（２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル）−
２−ピペリジノン（異性体Ａ）、 （1S）−３−（3,4−ジクロルフェニル）−１−（２
−メチル−１−（（１−ピロリジニル）メチル）プロピ
ル）−２−ピペリジノン（異性体Ａ）、 （1S）−３−（ベンゾ（ｂ）チエン−４−イル）−１
−（１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル）
−２−ピペリジノン（異性体Ａ）、 （1S）−３−（3,4−ジクロルフェニル）−３−メチ
ル−１−（１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エ
チル）−２−ピペリジノン（異性体Ａ）、 （1S）−３−（3,4−ジクロルフェニル）−３−エチ
ル−１−（１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エ
チル）−２−ピペリジノン（異性体Ａ）、 （1S）−３−（3,4−ジクロルフェニル）−１−（１
−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル）−３−
（２−プロペニル）−２−ピペリジノン（異性体Ａ）、 （Ｓ）−３−（（（3,4−ジクロルフェニル）アセチ
ル）−（１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチ
ル）アミノ）プロパン酸エチル、 （Ｓ）−３−（（（ベンゾ（ｂ）チエン−４−イル）
アセチル）−（１−フェニル−２−（１−ピロリジニ
ル）エチル）アミノ）プロパン酸エチル、 （Ｓ）−３−（（（４−トリフルオルメチルフェニ
ル）アセチル）−（１−フェニル−２−（１−ピロリジ
ニル）エチル）アミノ）プロパン酸エチル、並びに これらの塩類。
また本発明の主題は、前記の式（Ｉ）の化合物を製造
するにあたり、次式（II） （ここでＡ′及び はＡ及び についてそれぞれ上で記載した意味を有する） のジアミン又はＡ及び が有し得る反応性官能基が保護されているものを次式
（III） CH2＝CH−COOR3 （III） （ここでR3は多くとも６個の炭素原子を含有する線状又
は分岐状アルキル基を表わす） のアクリル酸エステルと反応させて次式（IV） （ここでＡ′、 及びR3は前記の意味を有する） の縮合生成物を得、この生成物を次式（Ｖ） （ここでＲ′は水素原子、前記のＲの意味又はその反応
性官能基が保護されているものを表わし、Ｍはヒドロキ
シル基又はハロゲン原子を表わし、Ｙ′は前記のＹの意
味又はその反応性官能基が保護されているものを表わ
す） の化合物と反応させて次式（VI） （ここでＡ′、 Ｒ′、R3及びＹ′は前記の意味を有する） の化合物（これは、Ｒ′が水素原子又はＲの意味を有
し、Ａ′、NR1′R2′及びＹ′がそれぞれＡ、NR1R2及び
Ｙの意味を有する場合には、この化合物は前記のような
式（IB）の化合物に相当する）を得、適当ならば式（V
I）の化合物の保護基を除去して同一の式（IB）の化合
物を得るか又は要すれば環化反応に付して次式（VII） （ここでＡ′、 Ｒ′及びＹ′は前記の意味を有する） の化合物（ここで、Ｒ′が水素原子又はＲの意味を有
し、Ａ′、NR1′R2′及びＹ′がそれぞれＡ、NR1R2及び
Ｙの意味を表わす場合には、この化合物は前記のような
式（IA）の化合物（以下、式（IA1）の化合物という）
に相当する）を得、適当ならば式（VII）の化合物の保
護基を除去して同一の式（IA1）の化合物を得、次いで
要すれば、 （ｉ） 式（VII）又は（IA1）の化合物においてＲ′又
はＲが水素原子を表わすときは、この化合物に、 （ａ）窒素原子のγ−位置のオキソ官能基の還元反応に
付して次式（VIII） （ここでＡ′、 及びＹ′は前記の意味を有する） の化合物（これは、Ｙ′、Ａ′及びNR1′R2′がそれぞ
れＹ、Ａ及びNR1R2の意味を有する場合には前記のよう
な式（IA）の化合物（以下、式（IA2）の化合物とい
う）に相当する）を得、適当ならば式（VIII）の化合物
の保護基を除去して同一の式（IA2）の化合物を得る
か、又は （ｂ）同じオキソ官能基の接触水素化による還元反応に
付して次式（IX） （ここでＡ′、 及びＹ′は前記の意味を有する） の化合物（これは、Ｙ′、Ａ′及びNR1′R2′がそれぞ
れＹ、Ａ及びNR1R2の意味を有する場合には前記のよう
な式（IA）の化合物（以下、式（IA3）の化合物とい
う）を得、適当ならば式（IX）の化合物の保護基を除去
して同一の式（IA3）の化合物を得、要すれば式（IX）
又は（IA3）の化合物を強塩基を使用して処理して対応
する陰イオンを形成し、これにＲ′をグラフト化できる
試薬（ここでＲ′は水素原子を除いた前記の意味を有す
る）を作用させれ次式（Ｘ） （ここでＲ′、Ｙ′、Ａ′及び は前記の意味を有する） の化合物（これは、Ｒ′、Ｙ′、Ａ′及びNR1′R2′が
それぞれＲ（水素原子を除く）、Ｙ、Ａ及びNR1R2の意
味を有する場合には前記のような式（IA）の化合物（以
下、式（IA4）の化合物という）に相当する）を得、適
当ならば式（Ｘ）の化合物の保護基を除去して同一の式
（IA4）の化合物を得るか、或るいは （ii） 式（VII）又は（IA1）の化合物においてＲ′又
はＲが水素原子でないときは、この化合物にオキソ官能
基の還元剤を作用させて、式（IA4）に相当する前記の
式（Ｘ）の化合物を得るか又は式（IA4）の化合物に転
化し、所望ならば式（Ｉ）の化合物を無機若しくは有機
酸又は塩基で処理して対応する塩（式（Ｉ）の化合物は
全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレ
オマー異性体の形にある）を得ることを特徴とする式
（Ｉ）の化合物又はその塩類の製造法にある。
本発明を実施するための好ましい条件下では、前記の
製造法は下記の態様で達成される。
式（II）のジアミンと式（III）のアクリル酸エステ
ル（R3は、例えばアクリル酸エチル又はメチル又はアク
リル酸ブチルにおけるように低級アルキル基を表わす）
との縮合反応は、例えばエタノール、メタノール又はブ
タノールのようなアルコールであってよい溶媒中で行う
ことができる。まず、溶液を約10℃の温度まで冷却し、
次いで式（IV）の化合物を取得させる付加反応が起るよ
うに攪拌しながら周囲温度に戻すことができる。
式（VI）のアミドを得るための反応においては、式
（IV）の第二アミンのアシル化は、通常の方法により、
例えば、Ｍがヒドロキシル基を表わす式（Ｖ）の酸をN,
N′−カルボニルジイミダゾール又はシクロヘキシルカ
ルボジイミドの存在下に反応させることにより、或るい
はＭがハロゲン原子、例えば塩素原子を表わす式（Ｖ）
の酸ハロゲン化物を反応させることによって行うことが
できる。反応は、通常使用される方法に従って、例えば
テトラヒドロフランのような有機溶媒中で又は例えば塩
化メチレンのような塩素化溶媒中で周囲温度で攪拌しな
がら行われる。
式（VI）の化合物の対応する式（VII）の化合物への
環化反応は、例えば水素化ナトリウム若しくはカリウム
又はカリウム若しくはナトリウムｔ−ブチラートのよう
なアルコラートの存在下に、例えばテトラヒドロフラ
ン、トルエン又はエーテルのような有機溶媒中で、塩基
性媒体中で行うことができる。反応媒体をまずゆっくり
と12〜15℃の温度に冷却し、次いで周囲温度にし又は加
熱還流することができる。
式（VII）又は（IA1）の化合物の式（VIII）又は（I
A2）の化合物への還元反応は、例えば、酢酸やメタノー
ル又はエタノールの如きアルコールのような有機溶媒中
で周囲温度において、例えばｐ−トルエンスルホニルヒ
ドラジンの如きアリールスルホニルヒドラジンのような
試薬によって式（VII）の化合物のオキソ官能基を転化
することによって行うことができる。
式（VIII）の還元された化合物は、中間体ヒドラゾン
の分解により得ることができる。この分解は、例えば、
ナトリウムエチラート又はナトリウム若しくはカリウム
メチラート若しくはブチラートのようなナトリウム若し
くはカリウムアルコラートによって行われる。反応は、
例えば熱エチレングリコールのようなヒドロキシル化溶
媒中で、ほぼ120〜160℃の温度で行われる。
式（VIII）又は（IA2）の化合物の式（IX）又は
（IA3）の化合物への還元反応は、例えば、塩酸又は臭
化水素酸のような水素酸の存在下にエチレン官能基を接
触水素化により行うことができる。反応は、エタノー
ル、酢酸又は例えば酢酸エチルのような酸エステル中、
周囲温度で酸化白金上で行われる。
また式（VIII）の化合物の式（IX）の化合物への還元
反応は、例えば低級アルコール、好ましくはエタノール
のような有機溶媒中で、例えば水素化ほう素ナトリウム
のような混合水素化物と反応させることによって行うこ
ともできる。
使用される強塩基は、好ましくは、アルカリ金属アル
コラート、例えばカリウムｔ−ブチラートである。
式（IX）又は（IA3）の化合物にＲ′基をグラフトで
きる薬剤は、アルキルスルホン酸エステルであってよい
が、好ましくはハロゲン化物である。
アルキルスルホン酸エステルはメシレートであってよ
いが、好ましくはトシレートである。ハロゲン化物は塩
化物でよいが、好ましくは臭化物又はよう化物である。
Ｒ又はＲ′が水素原子でない式（VII）の化合物のオ
キソ官能基の還元は、式（VIII）の化合物を得るために
前記したものと同じ条件に従って行われる。
式（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）及び
（Ｘ）の化合物において、各種の反応性官能基（これは
必要ならば適当な保護基で保護されていてよいが）は、
例えば、ヒドロキシル、アシル、遊離のカルボキシル
基、又はアミノ及びモノアルキルアミノ基である。
反応性官能基の保護基の例を以下に列挙する。もちろ
ん、これらに限られない。
・ヒドロキシル基は、例えば、トリメチルシリル、ジヒ
ドロピラン、ベンジル、メトキシ又はメトキシメチル基
により保護できる。
・アミノ基は、例えばトリチル、ベンジル、ｔ−ブトキ
シカルボニル、フタルイミドメチル又はペプチド化学で
周知のその他の基で保護できる。
・ホルミル基のようなアシル基は、例えば、ジメチル−
若しくはジエチルケタール又はエチレンケタールのよう
な環状又は非環状ケタールの形で保護できる。
・カルボキシ基は、例えば、ベンジル若しくはｔ−ブチ
ルエステル又はヘプチド化学で周知のエステルのような
容易に解裂できるエステルの形で保護できる。
これらの保護基の除去は、当業者に周知の条件で、特
に塩酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、ぎ酸又はトリフルオル酢酸のような酸で行われる酸
加水分解によって行われる。
フタルイミド基は、ヒドラジンにより除去される。使
用できる各種の保護基のリストが例えば仏国特許第2,49
9,995号に見られる。
また、本発明の主題は、前記のような式（IV）の化合
物の出発方法を行い、次いで前記の方法を行うことを特
徴とする式（Ｉ）の化合物の製造法にある。
式（Ｉ）の化合物の光学活性形は、通常の方法に従っ
てラセミ体を分割することによって製造することができ
る。
前記の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸との付加塩
は、有用な薬理学的性質を示す。特に、それらは阿片剤
受容体、特にκ受容体に対する強い親和性を示し、中枢
鎮痛作用を付与されている。
また、それらは利尿作用、抗不整脈作用、脳の抗虚血
作用及び降圧作用を付与されている。
これらの性質は、式（Ｉ）の化合物（この化合物は全
ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオ
マー異性体の形にある）並びに式（Ｉ）の化合物の製薬
上許容できる無機及び有機酸又は塩基との付加塩を治療
上薬剤として使用することを許容する。
さらに詳しくは、本発明の主題は、薬剤としての下記
の式（Ｉ）の化合物にある。
（1S）−３−（3,4−ジクロルフェニル）−１−［１
−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−
ピペリジノン（異性体Ｂ）、 （1S）−３−（3,4−ジクロルフェニル）−１−（１
−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル）−２−
ピペリジノン（異性体Ａ）、 ［trans,（±）］−３−（3,4−ジクロルフェニル）
−１−（２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル）−
２−ピペリジノン（異性体Ａ）、 （1S）−３−（3,4−ジクロルフェニル）−１−（２
−メチル−１−（（１−ピロリジニル）メチル）プロピ
ル）−２−ピペリジノン（異性体Ａ）、 （1S）−３−（ベンゾ（ｂ）チエン−４−イル）−１
−（１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル）
−２−ピペリジノン（異性体Ａ）、 （1S）−３−（3,4−ジクロルフェニル）−３−メチ
ル−１−（１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エ
チル）−２−ピペリジノン（異性体Ａ）、 （1S）−３−（3,4−ジクロルフェニル）−３−エチ
ル−１−（１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エ
チル）−２−ピペリジノン（異性体Ａ）、 （1S）−３−（3,4−ジクロルフェニル）−１−（１
−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル）−３−
（２−プロペニル）−２−ピペリジノン（異性体Ａ）、 （Ｓ）−３−（（（3,4−ジクロルフェニル）アセチ
ル）−（１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチ
ル）アミノ）プロパン酸エチル、 （Ｓ）−３−（（（ベンゾ（ｂ）チエン−４−イル）
アセチル）−（１−フェニル−２−（１−ピロリジニ
ル）エチル）アミノ）プロパン酸エチル、 （Ｓ）−３−（（（４−トリフルオルメチルフェニ
ル）アセチル）−（１−フェニル−２−（１−ピロリジ
ニル）エチル）アミノ）プロパン酸エチル、並びに これらの塩類。
本発明の主題である薬剤は、特に、どんな原因の痛み
も、例えば筋肉痛、関節痛又は神経性の痛みも軽減させ
る。
また、それらは、歯痛、偏頭痛、帯状疱疹の治療に、
強い痛み、特に末梢鎮痛剤に耐性の痛み、例えば新形成
過程における痛みの治療に、すい炎、腎臓又は胆のうの
疝痛の治療に、手術後及び外傷後の痛みの治療に使用す
ることができる。また、それらは虚血に起因する脳欠損
や記憶及び集中障害の治療に使用することができる。
薬用量は特に、投与経路、治療する疾病及び患者によ
って変る。
例えば、成人の場合、薬用量は経口投与で１日当り20
〜400mgの活性成分、非経口投与で１日当り５〜100mgの
活性成分の間であってよい。
また、本発明の主題である薬剤は、不整脈の治療に使
用される。
有効な薬量は、使用する化合物、治療する患者及び疾
病によって変るが、１日当り50mg〜1gである。
経口投与では活性成分は、例えば、心室性、上室性及
び連結性不整脈の治療の場合、１日ごとに200〜800mg、
即ち、体重1kg当り約３〜12mgの薬量で投与することが
できる。
本発明の主題をなす薬剤は、低ナトリウム血症状態及
び不適切な水保持状態、例えば浮腫症候群、心不全、あ
る種の肥満症、サイロシス（cyrrhosis）において観察
される状態の治療に、重い不応性浮腫、例えば脳浮腫や
充血性心不全の浮腫の治療にも使用することができる。
また、それらは動脈高血圧の長期の治療に使用すること
もできる。
活性成分の一日の薬量は可変である。それは、例え
ば、経口投与で１日当り10〜100mgであってよい。
本発明は、前記の薬剤を活性成分として含有する製薬
組成物まで及ぶ。
これらの組成物は、経口的に、直腸経路で又は非経口
的に、或るいは皮膚及び粘膜への局部適用の場合には局
所経路で投与することができる。
これらの製薬組成物は、固体又は液体であってよく、
人の医薬に一般に使用されている製薬形態、例えば錠剤
又は糖衣錠剤、カプセル、顆粒、坐薬、注射用調合剤、
軟膏、クリーム、ゲル及びエーロゾル調合剤として提供
できる。それらは通常の方法で製造される。活性成分
は、これらの製薬組成物に一般に使用されている補助
剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でん
粉、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又
は非水性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質、パラ
フィン誘導体、グリコール、各種の湿潤、分散若しくは
乳化剤及び（又は）保存剤中に配合することができる。
ある種の出発物質は知られている。特に、次式（II
a） （ここでAaはシクロヘキシル基を表わし、R1及びR2は前
記の意味を有する） の化合物は、例えば下記の文献に記載されている。
CASE 072−078895 CASE 52−P5460 米国特許第3,728,779号（1968年５月13日出願）その
他の知られた出発物質は、次式（II b） （ここでAbは を表わし、Bbはフェニル基を表わし、 はピロリジニル基を表わす） の化合物である。この化合物は、例えば下記の文献に記
載されている。
CASE 074−141412 CASE 102−149185 CASE 084−121724 ある種の出発物質は新規であって、これらの出発物質
の製造例は次のように示すことができる。
Ａ′が （ここでＢは上で示した意味を有する）を表わす前記の
ような式（II）の化合物は、例えば、次式（Ｆ） （ここでＢは前記の意味を有し、Halはハロゲン原子を
表わす） の化合物から製造でき、これを水酸化アンモニウムと反
応させて次式（Ｇ） （ここでHal及びＢは前記の意味を有する） の対応アミドを得、このアミドを次式（Ｈ） （ここでR1及びR2は前記の意味を有する） のアミンと反応させて次式（Ｋ） （ここでＢ、R1及びR2は前記の意味を有する） の対応アミドを得、そのアミド官能基を標準法により還
元して対応する式（II）の化合物を得ることができる。
Ａが炭素環式基を表わす前記の式（II）の化合物は、
例えば、市販のベンジルアミンから製造することがで
き、これを水性媒体中で例えばシクロヘキシルオキシド
と反応させて次式（Ｌ） の化合物を得、これを塩化メチレンの存在下に例えばク
ロルスルホン酸と反応させて次式（Ｍ） の硫酸誘導体を得、これを水性媒体中で例えばか性ソー
ダと反応させて対応する次式（Ｎ） のアジリジンを得、これを例えば塩化アンモニウムの存
在下に次式（Ｈ） （ここでR1及びR2は前記の意味を有する） のアミンと反応させて次式（Ｏ） の化合物を得、これを接触水素により脱ベンジルして対
応する式（II）の化合物を得ることができる。
式（II）のその他の出発物質は、当業者に知られた同
様の方法によって製造することができる。
また、本発明は、新規な工業用化合物としての式（I
V）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）及び（Ｘ）の
化合物に関する。
［実施例］ 下記の実施例は本発明を例示するもので、これを何ら
制限するものではない。
例1:［trans,（±）］−３−［［２−（１−ピロリジニ
ル）シクロヘキシル］−［（3,4−ジクロルフェニル）
アセチル］アミノ］プロパン酸エチル 工程A:［trans,（±）］−３−［［２−（１−ピロリジ
ニル）シクロヘキシル］アミノ］プロパン酸エチル 8.4gの２−（１−ピロリジニル）シクロヘキサンアミ
ンを50ccのエタノールに溶解して＋10℃に冷却した溶液
に、5.4ccのアクリル酸エチルを50ccのエタノールに溶
解してなる溶液を添加する。周囲温度で６時間攪拌す
る。12.7gの生成物を集め、そのまま次の工程に使用す
る。
IRスペクトル（CHCl3） NMR（CDCl3） 工程B:［trans,（±）］−３−［［２−（１−ピロリジ
ニル）シクロヘキシル］−［（3,4−ジクロルフェニ
ル）アセチル］アミノ］プロパン酸エチル 10.65gの3,4−ジクロルフェニル酢酸、8.40gのカルボ
ニルジイミダゾール及び70ccの無水テトラヒドロフラン
の混合物を周囲温度で１時間かきまぜる。12.65gの工程
Ａで得たアミンを70ccの無水テトラヒドロフランに溶解
してなる溶液を10分間で添加する。周囲温度で５時間攪
拌する。酢酸エチルで抽出し、次いで120ccの重炭酸ナ
トリウム飽和溶液で、次いで70ccの水で２回洗浄し、乾
燥し、減圧下に濃縮乾固する。22gの残留物をシリカで
クロマトグラフィーする（溶離剤：酢酸エチル−トリエ
チルアミン97−３）。17.6gの所期化合物を得、これは
そのまま次の工程に使用する。
IRスペクトル 例2:［trans,（±）］−３−（3,4−ジクロルフェニ
ル）−１−［２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシ
ル］−2,4−ピペリジンジオン及びその塩酸塩 ａ）塩基の製造 15.14gの例１で得た化合物を50ccの無水テトラヒドロ
フランに溶解してなる溶液を、2.4gの水素化ナトリウム
（50％油中）と100ccの無水テトラヒドロフランとの０
℃で攪拌した懸濁液に０℃〜＋５℃で15分間で添加す
る。媒質を周囲温度に戻しながら１時間45分攪拌し、次
いでさらに２時間周囲温度で攪拌し（水素の放出が認め
られる）、次いで減圧下での濃縮乾固を行い、残留物を
150ccの氷水で溶解する。この溶液を100ccの硫酸エーテ
ルで２回抽出した後、水性相を5ccの酢酸で酸性化す
る。次いで2.5gの炭酸カリウムを加え、全体を周囲温度
で結晶が得られるまで攪拌し、この結晶を分離し、20cc
の水で３回、次いで20ccのエーテルで３回洗浄し、生成
物を50℃で減圧乾燥する。11.75gの所期化合物を塩基の
形で得た。Mp＝133℃。
IRスペクトル（ヌジョール） ｂ）塩酸塩の製造 1.756gの上で得た塩基を10ccのエタノール（95）に加
熱溶解し、わずかに不溶性部分を濾過し、1ccの沸騰エ
タノール（95）と1ccの5.75N塩酸エタノールで３回すす
ぐ。20℃に冷却し、１時間攪拌した後、分離し、次いで
1ccのエタノール（95）で２回、1ccのエタノール（10
0）で２回、次いで5ccのエーテルで３回洗浄する。70℃
で減圧乾燥した後、1.484gの所期化合物を得た。Mp≫26
0℃。
分析:C21H26Cl2N2O2・HCl Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ 計算 56.58 6.10 6.28 23.85 実測 56.5 6.2 6.2 23.6 NMR（DMSO）（250MHz） 3.66（dt,j＝3.5,11及び11）CH−Ｎアキシャル 例3:［trans,（±）］−３−（3,4−ジクロルフェニ
ル）−5,6−ジヒドロ−１−［２−（１−ピロリジニ
ル）シクロヘキシル］−２−（1H）−ピリジノン及びそ
のフマル酸塩 工程A:4−メチルベンゼンスルホン酸の［trans,
（±）］−２−［３−（3,4−ジクロルフェニル）−２
−オキソ−１−［２−（１−ピロリジニル）シクロヘキ
シル］−1,2,5,6−テトラヒドロ−４−ピリジル］ヒド
ラジド 5gの例２で得た塩基、2.95gのｐ−トルエンスルホニ
ルヒドラジド及び25ccの酢酸の混合物を周囲温度で４時
間攪拌する。反応媒体に塩化ナトリウム飽和水を加え、
次いで50ccの硫酸エーテルを加え、周囲温度で２時間攪
拌する。分離した後、全体を20ccの塩化ナトリウム飽和
水及び5ccの硫酸エーテルで次いで15％炭酸カリウム水
溶液で、次いでエーテルで洗浄する。20℃で減圧乾燥し
た後、6.25gの所期化合物を得た。Mp＝約200℃。これは
そのまま次の工程に使用する。
IRスペクトル（CHCl3） −SO2− 1336−1165cm-1 Ｃ＝Ｏ 1627cm-1 Ｃ＝Ｃ領域 1601,1545,1490,1474cm-1 Ｃ＝Ｎ ＝Ｃ−NH 約3360cm-1複合 工程B:［trans,（±）］−３−（3,4−ジクロルフェニ
ル）−5,6−ジヒドロ−１−［２−（１−ピロリジニ
ル）シクロヘキシル］−２−（1H）−ピリジノン及びそ
のフマル酸塩 ａ）塩基の製造 28ccのエタノール（100）に0.65gのナトリウムを20゜
〜35℃で30分間で導入し、次いで60℃に加熱し、5.64g
の工程Ａで得た化合物と22ccのエチレングリコールを加
える。エタノールを標準圧下に留去し、次いで反応媒体
中で160℃にもはやガスが発生しなくなるまで30分間加
熱する。20℃に冷却し、塩化メチレンで抽出した後、抽
出物を乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮乾固し、3.78gの
生成物を塩基の形で集める。1.319gの得られた塩基をシ
リカでクロマトグラフィーする（溶離剤:0.5％のトリエ
チルアミンを含む酢酸エチル）。
ｂ）フマル酸塩の製造 上記クロマトグラフィーの後に得られた0.63gの化合
物を5ccのエタノールに溶解し、248mgのフマル酸を加
え、全体を還流させる。20℃で分離し、0.5ccのエタノ
ールで３回洗浄し、次いで5ccのエーテルで３回洗浄
し、乾燥した後、0.681gの所望化合物を得た。Mp＝202
℃。
分析:C21H26Cl2N2O・1.5（C4H4O4） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ 計算 57.14 5.68 4.94 12.49 実測 57.1 5.9 4.9 12.5 NMR CDCl3（250MHz） 例4:［trans,（±）］−３−（3,4−ジクロルフェニ
ル）−１−［２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシ
ル］−２−ピペリジノン（異性体Ｂ）及びその塩酸塩 例5:［trans,（±）］−３−（3,4−ジクロルフェニ
ル）−１−［２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシ
ル］−２−ピペリジノン（異性体Ａ）及びそのフマル酸
塩 5.61gの例３の工程Ｂで得た化合物を112ccのエタノー
ルと11.2ccの37％塩酸に溶解してなる溶液に0.56gの80
％酸化白金を添加し、水素雰囲気下に４時間30分（473c
cの水素の全てが吸収されるまで）攪拌を行う。触媒を
濾過し、濾液を減圧下に蒸発乾固する。残留物を10ccの
水と50ccの酢酸エチルで溶解し、過剰の炭酸ナトリウム
を使用して塩基性とし、次いでデカンテーションし、水
性相を30ccの酢酸エチルで再抽出し、有機抽出物を塩水
で洗浄し、次いで乾燥し、濾過し、減圧乾燥する。残留
物（5.45g）をシリカでクロマトグラフィーする（溶離
剤:0.5％のトリエチルアミンを含む酢酸エチル（異性体
Ａの単離）、次いで１％、次いで２％のトリエチルアミ
ンを含む酢酸エチル（異性体Ｂを単離するため））。こ
のようにして、2.452gの異性体Ａ、Mp＝109℃、及び2.3
59gの異性体Ｂを集めた。
例４の化合物：異性体Ｂの塩酸塩 2.359gの得られた異性体Ｂを2ccのエタノールに溶解
し、4ccの1.68N塩酸エタノール溶液を加える。分離し、
＋５〜＋10℃のエタノール、次いで硫酸エーテルで洗浄
し、乾燥した後、1.813gの所期化合物を得た。Mp＞260
℃。得られた塩酸塩の1.778gを25ccのイソプロパノール
より再結晶し、1.498gの所期化合物を得た。Mp＞260
℃。
分析:C21H28Cl2N2O・HCl Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ 計算 58.4 6.77 6.48 24.63 実測 58.6 6.7 6.6 24.5 NMR（CDCl3）（250MHz） 例５の化合物：異性体Ａのフマル酸塩2.452gの異性体Ａ
を10ccのエーテルに加熱溶解し、865mgのフマル酸を加
える。加熱還流し、次いで全体を20℃に冷却し、分離
し、エタノール、次いでエーテルで洗浄する。2.638gの
所期化合物を得た。Mp＝153℃。
分析:C21H28Cl2N2O・C4H4O4 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ 計算 58.71 6.31 5.48 13.86 実測 58.6 6.4 5.6 14.0 NMR（CDCl3）（250MHz） 例6:［trans,（±）］−３−［［3,4−ジメトキシフェ
ニル］アセチル］−［２−（１−ピロリジニル）シクロ
ヘキシル］アミノ］プロパン酸エチル 16.67gの例１の工程Ａで得た化合物より出発し、14.1
2gの3,4−ジメトキシフェニル酢酸と11.67gのカルボニ
ルジイミダゾールを使用して、例１の工程Ｂにおけるよ
うに実施する。クロマトグラフィー（溶離剤:1％のトリ
エチルアミンを含む酢酸エチル）した後、23.69gの所期
化合物を得、そのまま次の工程に使用する。
IRスペクトル（CHCl3） 例7:［trans,（±）］−３−（3,4−ジメトキシフェニ
ル）−１−［２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシ
ル］−2,4−ピペリジンオン 5.2gの例６で得た化合物より出発して例２におけるよ
うに実施する。減圧下に蒸発させた後に得られた乾燥生
成物を塩化ナトリウム飽和水で溶解し、次いで分離し、
ヘキサンで洗浄し、減圧下に乾燥することにより生成物
を単離した。
3.638gの所期生成物を得た。Mp＃260℃。
この化合物をテトラヒドロフランでペースト状とな
し、次いで塩化メチレン−メタノール混合物（７−３）
に溶解し、次いでクラルセルで濾過し、減圧下に蒸発乾
固する。
2.935gの所期化合物を得た。Mp＝約260℃。
IRスペクトル（ヌジョール） この化合物はそのまま次の例に使用する。
例8:［trans,（±）］−5,6−ジヒドロ−３−（3,4−ジ
メトキシフェニル）−１−［２−（１−ピロリジニル）
シクロヘキシル］−２−（1H）−ピリジノン 工程A:［trans,（±）］−5,6−ジヒドロ−３−（3,4−
ジメトキシフェニル）−４−［２−［（４−メチルフェ
ニル）スルホニル］ヒドラジニル］−１−［２−（１−
ピロリジニル）シクロヘキシル］−２−（1H）−ピリジ
ノン 11.61gの例７におけるようにして得た化合物と7.02g
のｐ−トルエンスルホンヒドラジドより出発して例３の
工程Ａにおけるように実施し、16.27gの所期化合物を得
た。Mp＝195〜200℃。これはそのまま次の工程に使用す
る。
205mgの粗製化合物をエタノールから再結晶した後、9
2mgの化合物を得た。Mp＝238〜240℃。
IRスペクトル（CHCl3） 工程B:［trans,（±）］−5,6−ジヒドロ−３−（3,4−
ジメトキシフェニル）−１−［２−（１−ピロリジニ
ル）シクロヘキシル］−２−（1H）−ピリジノン 16.42gの工程Ａで得た化合物より出発し、1.99gのナ
トリウムと60ccのエチレングリコールを使用して例３の
工程Ｂにおけるように実施し、12.83gの所期化合物を
得、これはそのまま次の工程に使用する。
例9:［（１α,2β），（±）］−３−（3,4−ジメトキ
シフェニル）−１−［２−（１−ピロリジニル）シクロ
ヘキシル］−２−ピペリジノン（異性体Ａ及び異性体
Ｂ）及び異性体Ｂのしゅう酸塩 12.36gの例８で得た化合物より出発して例４における
ように実施し、クロマトグラフィー（溶離剤：まず塩化
メチレン−メタノール（95−５）し、次いで（90−1
0））した後、7.84gの異性体Ａ及び2.8gの異性体Ｂを得
た。2.8gの異性体Ｂを8ccの硫酸エーテルでペースト状
となし、0.538gの生成物を得た。Mp＝188〜191℃。濾液
を再びクロマトグラフィーし、1.85gの残留物を集め、
これを上記の0.538gと一緒にしてエタノール中でフマル
酸塩を製造し、これをイソプロパノールから結晶化す
る。1.419gの上で生成物を重炭酸ナトリウム及び炭酸ナ
トリウムで置換して塩基に戻した。乾燥抽出物1.050gを
50℃のテトラヒドロフランに溶解し、423mgのしゅう酸
二水塩を加え、加熱還流する。20℃で分離し、テトラヒ
ドロフラン、次いでエチルエーテルで洗浄した後、987m
gの生成物を得、これを５％の水を含むテトラヒドロフ
ランから再結晶し、水を共沸蒸留により除去した後、分
離を行い、964mgの所期化合物を得た。Mp＝192〜196
℃。
分析:C23H34N2O3・C2H2O4 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算 63.01 7.61 5.88 実測 62.7 7.7 5.8 例10:［（１α,2β），（±）］−３−（3,4−ジメトキ
シフェニル）−１−［２−（１−ピロリジニル）シクロ
ヘキシル］−２−ピペリジノン（異性体Ａ）及びその塩
酸塩 3.556gの例９におけるようにして得た異性体Ａを10cc
の硫酸エーテル中で還流下にペースト状とする。3.31g
の所期化合物を塩基の形で得た。Mp＝111〜113℃。
塩酸塩の取得 1.6gの上記化合物を4ccのエタノール（100）に溶解
し、0.4ccの6.6N塩酸エタノール溶液を加える。分離
し、エタノール、次いでエーテルで洗浄した後、1.326g
の所期化合物を得た。Mp＝193℃。
分析:C23H34N2O3・HCl Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ 計算 65.31 8.34 6.62 8.38 実測 65.3 8.4 6.4 8.5 例11:（Ｓ）−３−［［（3,4−ジクロルフェニル）アセ
チル］−［１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エ
チル］イミノ］プロパン酸エチル 工程A:（Ｓ）−３−［［１−フェニル−２−（１−ピロ
リビニル）エチル］アミノ］プロパン酸エチル及びその
塩酸塩 16.19gの（Ｓ）−α−フェニル−１−ピロリジンエタ
ンアミンと11ccのアクリル酸エチルより出発して例１の
工程Ａにおけるように実施する。20〜22℃で40時間攪拌
する。蒸発乾固させた後、22.08gの粗生成物を塩基の形
で得た。
塩酸塩の取得 22.08gの粗生成物を200ccのエタノール（100）に溶解
し、25ccの6.6N塩酸エタノール溶液を加える。分離し、
エタノール、次いでエーテルで洗浄し、60℃で減圧乾燥
した後、22.22gの所期化合物を得た。Mp＝245〜250℃。
［α］Ｄ＝−19.5゜±１゜（ｃ＝１％、H2O）。
工程B:（Ｓ）−３−［［（3,4−ジクロルフェニル）ア
セチル］−［１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）
エチル］アミノ］プロパン酸エチル 22.22gの工程Ａで得た塩酸塩より出発し、16.3gの
（3,4−ジクロルフェニル）酢酸と12.89gのカルボニル
ジイミダゾールを使用して、例１の工程Ｂにおけるよう
に実施する。30.48gの所期化合物を得、これはそのまま
次の工程に使用する。
例12:（1S）−３−（3,4−ジクロルフェニル）−１−
［１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル］−
2,4−ピペリジンジオン 28.6gの例11で得た化合物より出発し、3.3gの水素化
ナトリウムを使用して例２におけるように実施する。2
4.74gの所望化合物を得、これはそのまま次の工程に使
用する。
Mp＝110〜115℃（ジエチルエーテルから結晶化）。
例13:（Ｓ）−３−（3,4−ジクロルフェニル］−5,6−
ジヒドロ−１−［１−フェニル−２−（１−ピロリジニ
ル）エチル］−２−（1H）−ピリジノン及びそのフマル
酸塩 工程A:4−メチルベンゼンスルホン酸の（Ｓ）−２−
［３−（3,4−ジクロルフェニル）−２−オキソ−１−
［１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル］−
1,2,5,6−テトラヒドロ−４−ピリジル］ヒドラジド 30gの例12におけるようにして得た化合物と14gのｐ−
トルエンスルホンヒドラジドより出発して、例３の工程
Ａにおけるように実施する。５時間攪拌し、酢酸を減圧
下に留去する。全体を12.5gの炭酸ナトリウムによりpH9
まで塩基性とする。塩化メチレンで抽出し、乾燥し、濾
過し、減圧下に乾固させた後、39gの化合物を得、その
まま次の工程に使用する。
［α］Ｄ（精製物）＝＋64.5゜±1.5゜（ｃ＝１％、メ
タノール）。
工程B:（Ｓ）−３−（3,4−ジクロルフェニル）−5,6−
ジヒドロ−１−［１−フェニル−２−（１−ピロリジニ
ル）エチル］−２−（1H）−ピリジノン及びそのフマル
酸塩 39gの工程Ａで得た化合物より出発し、6.05gのナトリ
ウムと250ccのエチレングリコールを使用して、例３の
工程Ｂにおけるように実施する。22.33gをの所期化合物
を塩基の形で得た。
フマル酸塩の取得 22.17gの上記化合物を65ccの熱エタノール（100）に
溶解し、6.4gのフマル酸を加える。60℃に溶解するまで
加熱し、次いで全体を冷却し、20℃で分離し、冷エタノ
ール、次いでエーテルで洗浄し、15.64gの所期化合物を
得た。Mp＝162〜164℃。
塩基への復帰 6.9gの上で得た化合物を100ccの酢酸エチルと40ccの1
0％炭酸ナトリウム水溶液に溶解する。デカンテーショ
ンし、酢酸エチルで再抽出し、乾燥し、濾過し、減圧下
に蒸留乾固した後、5.4gの生成物を塩基の形で得、これ
はそのまま下記の例に使用する。
500mgの上記フマル酸塩を4ccのエタノール（100）か
ら再結晶することによってフマル酸塩の分析用試料を調
製する。267mgの純フマル酸塩を得た。Mp＝162〜164
℃。
［α］Ｄ＝＋118゜±２゜（ｃ＝１％、メタノール）。
分析:C23H24ON2Cl2・C4H4O4 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ 計算 61.02 5.31 5.27 13.34 実測 61.0 5.1 5.2 13.5 例14:（1S）−３−（3,4−ジクロルフェニル）−１−
［１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル］−
２−ピペリジノン（異性体Ａ及び異性体Ｂ）及び異性体
Ａのマレイン酸塩 第一の方法 5.4gの例13で得た化合物より出発し、0.6gの80％酸化
白金を使用して例４におけるように実施し、1500m bar
の圧力下で水素化させることにより400ccの水素を吸収
させ、5.81gの所期化合物を得、これをシリカでクロマ
トグラフィーする（溶離剤:2％のトリエチルアミンを含
む酢酸エチル）。0.975gの所期化合物の異性体Ａ及び1.
80gの異性体Ｂを得た。
マレイン酸塩の取得 901mgの粗化合物（異性体Ａ）を6ccの酢酸エチルに溶
解し、251mgのマレイン酸を加え、全体を60℃に加熱す
る。20℃に１時間冷却し、分離し、酢酸エチル及びエー
テルで洗浄した後、1.02gの所望化合物を得た。
Mp＝140〜141℃。
［α］Ｄ＝＋63.5゜±1.5゜（ｃ＝１％、メタノー
ル）。
分析:C23H26Cl2N2O・C4H4O4 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ 計算 60.79 5.67 5.25 13.29 実測 61.1 5.6 5.3 13.2 NMR（CDCl3）300MHz（塩基） 第二の方法 3.01gの例13で製造した化合物を30ccのエタノールに
溶解し、0.6gの水素化ほう素ナトリウムを加え、６時間
攪拌する。2ccの水を加え、温度を20〜25℃に保持し、1
ccの酢酸（pH＝６）を加え、溶媒を減圧下に除去し、残
留物を20％炭酸ナトリウム水溶液で溶解し、次いで酢酸
エチルで抽出する。乾燥し、減圧下に濃縮乾固した後、
3.1gの所期化合物を得、これはそのまま次の工程に使用
する。
615mgの化合物をシリカでのクロマトグラフィー試験
に付すと380mgの異性体Ａと229mgの異性体が得られた。
例15:（1S）−３−（3,4−ジクロルフェニル）−１−
［１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル］−
２−ピペリジノン（異性体Ａ）のフマル酸塩 1.75gの例14で得た化合物（異性体Ｂ）を8ccのイソプ
ロパノールに溶解し、490mgのフマル酸を加え、溶解す
るまで加熱し、次いで20℃に冷却し、分離し、５℃のイ
ソプロパノール、次いでエーテルで洗浄する。1.594gの
化合物を得、これを6ccのエタノール（100）から再結晶
する。
1.197gの所期化合物を得た。
Mp＝186〜188℃。
［α］Ｄ＝＋152゜±３゜（ｃ＝１％、メタノール）。
NMR（CDCl3）300MHz 例16:（Ｓ）−３−（（４−トリフルオルメチルフェニ
ル）アセチル）−（１−フェニル−２−ピロリジニル）
エチル）アミノ）プロパン酸エチル 5.31gの４−トリフルオルメチルフェニル酢酸、4.22g
のカルボニルジイミダゾール及び7.27gの（Ｓ）−３−
［［１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル］
アミノ］プロパン酸エチルの二塩酸塩（例11の工程Ａに
おけるように製造）を使用して、例１の工程Ｂにおける
ように実施し、反応媒体を周囲温度で20時間攪拌する。
シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル）
した後、9.8gの所期化合物を得た。
［α］Ｄ＝＋98.5゜±２゜（ｃ＝１％、メタノール）。
例17:（1S）−３−（４−トリフルオルメチルフェニ
ル）−１−［１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）
エチル］−2,4−ピペリジンジオン 9.42gの例16で得た化合物より出発し、1.15gの水素化
ナトリウムを使用して例２におけるように実施する。9.
35gの所期化合物を得、これはそのまま次の例に使用す
る。
例18:（Ｓ）−３−（４−トリフルオルメチルフェニ
ル）−5,6−ジヒドロ−１−［１−フェニル−２−（１
−ピロリジニル）エチル］−２−（1H）−ピリジノン及
びそのフマル酸塩 工程A:4−メチルベンゼンスルホン酸の（Ｓ）−［３−
（４−トリフルオルメチルフェニル）−２−オキソ−１
−［１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル）
−1,2,5,6−テトラヒドロ−４−ピリジン）ヒドラジド 9.35gの例17で得た化合物と4.86gのｐ−トルエンスル
ホンヒドラジドより出発して例13の工程Ａにおけるよう
に実施し、15.16gの所期化合物を得、これはそのまま次
の工程に使用する。
工程B:（Ｓ）−３−（４−トリフルオルメチルフェニ
ル）−5,6−ジヒドロ−１−［１−フェニル−２−（１
−ピロリジニル）エチル］−２−（1H）−ピリジノン及
びそのフマル酸塩 15.16gの工程Ａで得た化合物、2.1gのナトリウム及び
85ccのエチレングリコールを出発して、例３の工程Ｂに
おけるように実施する。シリカでクロマトグラフィー
（溶離剤：酢酸エチル）した後、4.17gの所期化合物を
塩基の形で得た。
201mgの塩基と60mgのフマル酸より出発して例13にお
けるように実施し、116mgの所期のフマル酸塩を得た。
Mp＝198〜200℃。
［α］Ｄ＝＋93.5゜±３゜（ｃ＝0.5％、ジメチルホル
ムアミド）。
分析:C24H25F3N2O・C4H4O4 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｆ％ 計算 63.39 5.51 5.28 10.08 実測 63.1 5.4 5.4 10.7 例19:（Ｓ）−１−［１−フェニル−２−（１−ピロリ
ジニル）エチル］−３−（４−トリフルオルメチル）フ
ェニル）−２−ピペリジノン（異性体Ａ及び異性体Ｂ）
及び異性体Ａのフマル酸塩 3.91gの例18で得た塩基を40ccのエタノール中で0.79g
の水素化ほう素ナトリウムの存在下に周囲温度で５時間
かきまぜる。
8ccの酢酸−水混合物（１−１）を添加して中和を行
う。溶媒を減圧下に除去し、残留物を50ccの酢酸エチ
ル、30ccの20％炭酸ナトリウム溶液及び20ccの水で溶解
する。
反応媒体を攪拌し、次いでデカンテーションし、酢酸
エチルで抽出し、乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、4.15
gの粗生成物を得、これをシリカでクロマトグラフィー
する（溶離剤:2％のトリエチルアミンを含む酢酸エチ
ル）。2.07gの異性体Ａ、Mp＝126〜128℃、及び1.2gの
異性体Ｂを得た。
異性体Ａのフマル酸塩の製造 1.59gの異性体Ａを5ccのエタノールに溶解し、443mg
のフマル酸を加え、溶液を蒸留し、減圧下に濃縮乾固す
る。結晶化を開始させ、次いで10ccの1,2−ジメトキシ
エタンで希釈し、分離し、エーテルですすぐ。80℃で減
圧乾燥した後、998mgの粗生成物を集める。
953mgの生成物を酢酸エチルから再結晶した後、528mg
の所期化合物を得た。
Mp＝176〜178℃。
［α］Ｄ＝＋73゜±2.5゜（ｃ＝0.5％、H2O）。
分析:C24H27ON2F3,C6H6O6 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｆ％ 計算 61.00 5.63 4.74 9.65 実測 60.8 5.6 4.7 9.9 例20:（Ｓ）−１−［１−フェニル−２−（１−ピロリ
ジニル）エチル］−３−（４−トリフルオルメチル）フ
ェニル）−２−ピペリジノン（異性体Ａ及び異性体Ｂ）
及び異性体Ｂのフマル酸塩 1.16gの例19で得た塩基形の異性体Ｂを2ccのエタノー
ルに溶解し、333mgのフマル酸を加え、全体を完全に溶
解するまで加熱還流する。周囲温度に冷却した後、生じ
た結晶を分離し、エタノール−エーテル混合物、次いで
エーテルで洗浄する。80℃で減圧乾燥した後、989mgの
所期化合物を得た。Mp＝168〜170℃。［α］Ｄ＝＋150
゜±3.5゜（ｃ＝0.5％、H2O）。
分析:C24H27F3N2O・（C4H4O4） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｆ％ 計算 63.15 5.87 5.26 10.70 実測 62.9 5.8 5.3 10.6 例21:（Ｓ）−３−（（（3,4−ジクロルフェニル）アセ
チル）−１−（２−メチル−１−（（１−ピロリジニ
ル）メチル）プロピル）アミノ）プロパン酸エチル 工程A:（Ｓ）−３−（（２−メチル−１−（１−ピロリ
ジニル）メチル）プロピル）アミノ）プロパン酸エチル 18.24gの２−メチル−１−（１−ピロリジニル）メチ
ル）プロピルアミンと15.1ccのアクリル酸エチルを使用
して例１の工程Ａにおけるように実施する。29gの所期
化合物を得た。［α］Ｄ＝＋43.5゜±1.5゜（ｃ＝１
％、メタノール）。
工程B:（Ｓ）−３−（（（3,4−ジクロフェニル）アセ
チル）−１−（２−メチル−１−（（１−ピロリジニ
ル）メチル）プロピル）アミノ）プロパン酸エチル 28.7gの3,4−ジクロフェニル酢酸、27.52gの工程Ａで
得た化合物及び22.7gのカルボニルジイミダゾールより
出発して例１の工程Ｂにおけるように実施する。57.2g
の粗生成物を得、これをシリカでクロマトグラフィー
（溶離剤：酢酸エチル−メタノール（95−５））し、3
9.2gの所期化合物を得た。
［α］Ｄ＝＋26.5゜±1.5゜（ｃ＝0.8％、メタノー
ル）。
例21の出発時で使用した２−メチル−１−（（１−ピ
ロリジニル）メチル）プロピルアミンの製造 工程A:1−［３−メチル−（Ｓ）−２−［［（フェニル
メトキシ）カルボニル］アミノ］ブタノイル］ピロリジ
ン 32.6gの３−メチル−（Ｓ）−２−［［（フェニルメ
トキシ）カルボニル］アミノ］ブタン酸と20gのヒドロ
キシベンゾトリアゾール水和物を326ccの塩化メチレン
中で周囲温度で混合し、０℃に冷却し、30gのジシクロ
ヘキシルカルボジイミドを128ccの塩化メチレン中に含
む冷溶液を20分間で添加する。０℃〜＋５℃で１時間攪
拌し、15ccのピロリジンを10分間で添加し、混合物を周
囲温度に戻しながら20時間攪拌する。全体を濾過し、塩
化メチレン、次いでエーテルで洗い、減圧下に濃縮乾固
する。
シリカでクロマトグラフィー（溶離剤:2％のトリエチ
ルアミンを含む酢酸エチル）した後、42.88gの所期化合
物を得、これはそのまま次の工程に使用する。
［α］Ｄ＝−６゜±１゜（ｃ＝１％、メタノール）。
工程B:1−［（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイ
ル］ピロリジン 42.88gの工程Ａで得た化合物を4.22gの10％パラジウ
ム担持活性炭の存在下に429ccのエタノール及び17ccの
塩酸中に含有する混合物に1880m bar圧の水素流れを３
時間通入させる。濾過した後、濾液を減圧下に濃縮す
る。結晶化を開始させ、残留物を50ccの酢酸エチルで溶
解し、所期化合物の結晶を塩化物の形で分離し、25ccの
水に溶解し、25ccのか性ソーダ液を添加する。塩化メチ
レンで抽出し、次いで乾燥し、溶媒を減圧下に除去す
る。19.79gの所期化合物を得、これはそのまま次の工程
に使用する。
［α］Ｄ＝＋35.5゜±2.5゜（ｃ＝0.5％、メタノー
ル）。
工程C:2−メチル−１−（（１−ピロリジニル）メチ
ル）プロピルアミン −10℃に冷却した400ccのテトラヒドロフランに8.2g
の水素化アルミニウムリチウムを導入し、次いで19.79g
の工程Ｂで得た化合物を100ccのテトラヒドロフランに
溶解して−５℃〜−８℃に冷却した溶液を20分間で加え
る。温度を０℃〜＋５℃に保持しながら２時間30分攪拌
し、30ccの20％炭酸ナトリウム水溶液を加え、次いで周
囲温度で20時間攪拌する。
濾過し、濾液を減圧下に濃縮した後、17.37gの所期化
合物を集め、これはそのまま合成成分とする。
［α］Ｄ＝＋45.5゜±1.5゜（ｃ＝１％、メタノー
ル）。
例22:（Ｓ）−３−（3,4−ジクロルフェニル）−１−
（２−メチル−１−（（１−ピロリジニル）メチル）プ
ロピル）−2,4−ピペリジンジオン 16.71gの例21で得た化合物より出発し、2.76gの水素
化ナトリウムを使用して例２におけるように実施する。
13.37gの所期化合物を得、これはそのまま次の工程に使
用する。
［α］Ｄ＝＋23゜±1.5゜（ｃ＝１％、メタノール）。
例23:（Ｓ）−３−（3,4−ジクロルフェニル）−5,6−
ジヒドロ−１−（２−メチル−１−（（１−ピロリジニ
ル）メチル）プロピル）−２−（1H）−ピペリジノン 工程A:4−メチルベンゼンスルホン酸の（Ｓ）−２−
［３−（3,4−ジクロルフェニル）−２−オキソ−１−
（２−メチル−１−（（１−ピロリジニル）メチル）プ
ロピル）−1,2,5,6−テトラヒドロ−４−ピリジル］ヒ
ドラジド 11.85gの例23で得た化合物と7.70gのｐ−トルエンス
ルホンヒドラジドより出発して例13の工程Ａにおけるよ
うに実施し、18.09gの所期化合物を得、これはそのまま
次の工程に使用する。
工程B:（Ｓ）−３−（3,4−ジクロルフェニル）−5,6−
ジヒドロ−１−（２−メチル−１−（（１−ピロリジニ
ル）メチル）プロピル）−２−（1H）−ピペリジノン 18.09gの工程Ａで得た化合物、3.15gのナトリウム及
び130ccのエチレングリコールより出発して例３の工程
Ｂにおけるように実施する。シリカでクロマトグラフィ
ー（溶離剤:2％のトリエチルアミンを含む酢酸エチル）
した後、11.24gの所期化合物を塩基の形で得た。11.24g
の塩基と3.57gのフマル酸より出発して例13におけるよ
うに実施して、17gのフマル酸塩を得た。Mp＝166〜168
℃。
塩基への復帰 17gの上で得た化合物を100ccの酢酸エチルと20ccの水
に溶解し、2.5gの炭酸ナトリウムをゆっくりと添加す
る。攪拌し、デカンテーションし、酢酸エチルで抽出
し、塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下に除去した
後、5.54gの所期化合物を塩基の形で得た。
［α］Ｄ＝＋7.5゜±１゜（ｃ＝１％、メタノール）。
例24:（Ｓ）−３−（3,4−ジクロルフェニル）−１−
（２−メチル−１−（（１−ピロリジニル）メチル）プ
ロピル）−２−ピペリジノン（異性体Ａ及び異性体Ｂ）
及び異性体Ａのマレイン酸塩 3.25gの例23で得た塩基と0.77gの水素化ほう素ナトリ
ウムより出発して例19におけるように実施し、3.17gの
粗生成物を得た。クロマトグラフィーした後、1.44gの
異性体Ａ及び1.37gの異性体Ｂを得た。
異性体Ａのマレイン酸塩の製造 1.55gの上記のようにして得た異性体Ａを5ccのエタノ
ールに溶解し、515mgのマレイン酸を5ccのエタノールに
溶解してなる溶液を加え、結晶化を開始させ、次いで分
離し、エタノール、次いでエーテルで洗い、1.85gの所
期化合物を得た。
［α］Ｄ＝＋81゜±２゜（ｃ＝0.5％、ジメチルホルム
アミド）。
分析:C20H28N2OCl2O・C4H4O4 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ 計算 57.72 6.46 5.61 14.20 実測 58.0 6.5 5.6 14.1 例25:（Ｓ）−３−（3,4−ジクロルフェニル）−１−
（２−メチル−１−（（１−ピロリジニル）メチル）プ
ロピル）−２−ピペリジノン（異性体Ｂ）のマレイン酸
塩 1.46gの例24で得た異性体Ｂを、486mgのマレイン酸を
5ccの酢酸エチルに溶解してなる溶液に加熱溶解する。
結晶化を開始させ、生じた結晶を分離し、酢酸エチ
ル、次いでエーテルで洗い、80℃で減圧乾燥する。1.77
gの所期マレイン酸塩を得た。
［α］Ｄ＝−60.5゜±2.5゜（ｃ＝0.5％、ジメチルホル
ムアミド）。
分析:C20H28N2Cl2O・C4H4O4 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ 計算 57.72 6.46 5.61 14.20 実測 57.7 6.4 5.4 13.8 例26:（Ｓ）−３−フェニルアセチル−（１−フェニル
−２−（１−ピロリジニル）エチルアミノ）プロパン酸
エチル 3.54gのフェニル酢酸、4.22gのカルボニルジイミダゾ
ール及び7.27gの（Ｓ）−３−（（１−フェニル−２−
（１−ピロリジニル）エチル）アミノ）プロパン酸エチ
ルの二塩酸塩（例11の工程Ａにおけるように製造）を使
用して例１の工程Ｂにおけるように実施し、反応媒体を
周囲温度で20時間攪拌する。
シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル）
した後、8.15gの所期化合物を得た。
［α］Ｄ＝＋96.5゜±２゜（ｃ＝１％、メタノール）。
例27:（Ｓ）−３−フェニル−１−（１−フェニル−２
−（１−ピロリジニル）エチル−2,4−ピペリジンジオ
ン 7.955gの例26で得た化合物と1.12gの水素化ナトリウ
ムより出発して例２におけるように実施する。
6.70gの所期化合物を得、これはそのまま次の例に使
用する。
例28:（Ｓ）−３−フェニル−5,6−ジヒドロ−１−（１
−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル）−２−
（1H）−ピリジノン 工程A:4−メチルベンゼンスルホン酸の（Ｓ）−３−フ
ェニル−２−オキソ−１−（１−フェニル−２−（１−
ピロリジニル）エチル）−1,2,5,6−テトラヒドロ−４
−ピリジル）ヒドラジド 6.70gの例27で得た化合物と4.50gのｐ−トルエンスル
ホンヒドラジドより出発して例13の工程Ａにおけるよう
に実施し、10.40gの所期化合物を得、これはそのまま次
の工程に使用する。
工程B:（Ｓ）−３−フェニル−5,6−ジヒドロ−１−
（１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル）−
２−（1H）−ピリジノン 10.40gの工程Ａで得た化合物、2.0gのナトリウム及び
80ccのエチレングリコールより出発して例３の工程Ｂに
おけるように実施する。イソプロピルエーテルから結晶
化した後、2.75gの所期化合物を塩基の形で得た。
［α］Ｄ＝＋177゜±３゜（ｃ＝１％、メタノール）。
例29:（Ｓ）−３−フェニル−１−（１−フェニル−２
−（１−ピロリジニル）エチル）−２−ピペリジノン
（異性体Ａ、異性体Ｂ及び異性体Ａのフマル酸塩） 2.66gの例28で得た化合物と0.62gの水素化ほう素ナト
リウムより出発して例19におけるように実施する。2.7g
の所期化合物を得た。クロマトグラフィーの後、1.59g
の異性体Ａ及び1.05gの異性体Ｂを集める。
異性体Ａのフマル酸塩の製造 1.55gの上で製造した異性体Ａと568mgのフマル酸より
出発して例19におけるように実施する。1.92gの所期フ
マル酸塩を得た。Mp＝191〜193℃。
［α］Ｄ＝＋97.5゜±２゜（ｃ＝１％、ジメチルホルム
アミド）。
分析:C23H28N2O・C4H4O4 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算 69.81 6.94 6.03 実測 69.7 7.0 6.0 例30:（Ｓ）−３−フェニル−１−（１−フェニル−２
−（１−ピロリビニル）エチル）−２−ピペリジノン
（異性体Ｂ）のフマル酸塩 9.81mgの例29で製造した異性体Ｂと325mgのフマル酸
より出発して例20におけるように実施する。1.07gの所
期フマル酸塩を得た。Mp＝200〜202℃。
［α］Ｄ＝＋116゜±２゜（ｃ＝１％、ジメチルホルム
アミド）。
分析:C23H28ON2・C4H4O4 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算 69.81 6.94 6.03 実測 69.5 7.0 6.0 例31:（Ｓ）−３−（（ベンゾ（ｂ）チエン−４−イ
ル）アセチル）−１−（１−フェニル−２−（１−ピロ
リジニル）エチル）アミノ）プロパン酸エチル 5gの４−チアナフテン酢酸、4.22gのカルボニルジイ
ミダゾール及び7.27gの（Ｓ）−３−［［１−フェニル
−２−（１−ピロリジニル）エチル］アミノ］プロパン
酸エチルの二塩酸塩（例11の工程Ａにおけるように製
造）より出発して、反応媒体を周囲温度で20時間保持す
ることにより例１の工程Ｂにおけるように実施する。
シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル）
した後、9.66gの所期化合物を得た。
［α］Ｄ＝＋79゜±２゜（ｃ＝１％、メタノール）。
例32:（Ｓ）−３−（ベンゾ（ｂ）チエン−４−イル）
−１−（１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチ
ル）−2,4−ピペリジンジオン 9.47gの例31で得た化合物より出発し、1.15gの水素化
ナトリウムを使用して例２におけるように実施する。1
0.45gの所期化合物を得、これはそのまま次の例に使用
する。
例33:（Ｓ）−３−（ベンゾ（ｂ）チエン−４−イル）
−5,6−ジヒドロ−１−（１−フェニル−２−（１−ピ
ロリジニル）エチル）−２−（1H）−ピリジノン及びそ
のフマル酸塩 工程A:4−メチルベンゼンスルホン酸の（Ｓ）−２−
［３−（ベンゾ（ｂ）チエン−４−イル）−２−オキソ
−１−［１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチ
ル］−1,2,5,6−テトラヒドロ−４−ピリジル］ヒドラ
ジド 10.45gの例32で得た化合物と4.86gのｐ−トルエンス
ルホンヒドラジドより出発して例13の工程Ａにおけるよ
うに実施し、15.03gの所期化合物を得、これはそのまま
次の工程に使用する。
工程B:（Ｓ）−３−（ベンゾ（ｂ）チエン−４−イル）
−5,6−ジヒドロ−１−（１−フェニル−２−（１−ピ
ロリジニル）エチル）−２−（1H）−ピリジノン及びそ
のフマル酸塩 15.03gの工程Ａで得た化合物、2.16gのナトリウム及
び85ccのエチレングリコールより出発して例３の工程Ｂ
におけるように実施する。
シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル）
した後、8.29gの所期化合物を塩基の形で得た。8.26gの
塩基と2.5gのフマル酸より出発して例13におけるように
実施することによって、6.82gの所期フマル酸塩を得
た。Mp＝194〜195℃。
塩基への復帰 5.66gの上記フマル酸塩を20ccの水と30ccの20％炭酸
ナトリウム水溶液に溶解し、100ccの酢酸エチルを加え
る。攪拌し、次いでデカンテーションし、酢酸エチルで
抽出し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。4.93gの所期
化合物を塩基の形で集め、これはそのまま次の例に使用
する。
例34:（Ｓ）−３−（ベンゾ（ｂ）チエン−４−イル）
−１−（１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチ
ル）−２−ピペリジノン（異性体Ａ、異性体Ｂ及び異性
体Ａのフマル酸塩） 4.93gの例33で得た化合物と1gの水素化ほう素ナトリ
ウム（３回）より出発して例19におけるように実施す
る。5.23gの粗生成物を得た。クロマトグラフィーした
後、2.64gの異性体Ａ及び2.07gの異性体Ｂを集めた。
異性体Ａのフマル酸塩の製造 2.55gの上で製造した異性体Ａと823mgのフマル酸より
出発して例19におけるように実施する。2.79gの所期フ
マル酸塩を得た。Mp＝234〜238℃。
［α］Ｄ＝＋110゜±２゜（ｃ＝１％、ジメチルホルム
アミド）。
分析:C24H28N2OS・C4H4O4 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算 66.90 6.19 5.38 6.16 実測 67.0 6.2 5.3 6.2 例35:（Ｓ）−３−（ベンゾ（ｂ）チエン−４−イル）
−１−（１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチ
ル）−２−ピペリジノン（異性体Ｂ）のフマル酸塩 1.98gの例34で製造した異性体Ｂと628mgのフマル酸よ
り出発して例20におけるように実施する。1.38gの所期
フマル酸塩を得た。Mp＝195〜197℃。
［α］Ｄ＝＋110゜±２゜（ｃ＝１％、ジメチルホルム
アミド）。
分析:C24H28ON2S・C4H4O4 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算 66.90 6.19 5.38 6.16 実測 67.0 6.2 5.3 6.2 例36:（Ｓ）−３−（3,4−ジクロルフェニル）−３−メ
チル−１−（１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）
エチル）−２−ピペリジノン（異性体Ａ、異性体Ｂ及び
異性体Ａのマレイン酸塩） 例14で得た2.67gの粗製（Ｓ）−３−（3,4−ジクロル
フェニル）−１−（１−フェニル−２−（１−ピロリジ
ニル）エチル）−２−ピペリジノンを40ccのテトラヒド
ロフランに溶解してなる溶液を−20℃に冷却し、1.16g
のカリウムｔ−ブチラートを加え、次いで溶液を−８℃
±２℃で１時間攪拌する。−15℃に冷却した後、0.6cc
のよう化メチルを加え、次いで−７℃〜−10℃で２時間
30分攪拌する。温度を０℃に戻し、50ccの冷水を加え、
酢酸エチルで抽出し、次いで乾燥し、減圧下に濃縮乾固
する。2.83gの粗生成物を塩基の形で得、これをシリカ
でクロマトグラフィーする（溶離剤：酢酸エチル−ｎ−
ヘキサン（９−１）、次いで１％のトリエチルアミンを
含む酢酸エチル）。0.996gの異性体Ａと1.307gの異性体
Ｂを得た。
異性体Ａのマレイン酸塩 947mgの上記異性体Ａと304mgのマレイン酸を4ccの酢
酸エチルにわずかに温めながら溶解する。濾過した後、
濾液に3ccのエチルエーテルを加え、結晶化を開始さ
せ、結晶を分離し、次いで酢酸エタル、エーテルで洗
い、70℃で減圧下に乾燥し、823mgの所期マレイン酸塩
を集める。Mp＝136〜138℃。
［α］Ｄ＝＋60.5゜±1.5゜（ｃ＝１％、メタノー
ル）。
分析:C24H28ON2Cl2・C4H4O4 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ 計算 61.43 5.89 5.12 12.95 実測 61.6 6.0 5.1 12.8 例37:（Ｓ）−３−（3,4−ジクロルフェニル）−３−メ
チル−１−（１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）
エチル）−２−ピペリジノン（異性体Ｂ）のフマル酸塩 1.24gの例36で得た異性体Ｂを5ccのエタノールに冷却
しながら溶解し、370mgのフマル酸を加え、完全に溶解
するまで加熱還流する。冷却した後、結晶化を開始さ
せ、結晶を分離し、エタノール、次いでエーテルで洗
い、70℃で減圧乾燥し、1.25gの所期フマル酸塩を集め
た。Mp＝175〜176℃。
［α］Ｄ＝＋125゜±２゜（ｃ＝１％、メタノール）。
分析:C24H28N2Cl2O・C4H4O4 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ 計算 61.43 5.89 5.12 12.95 実測 61.5 5.8 5.0 12.8 例38:（1S）−３−（3,4−ジクロルフェニル）−３−エ
チル−１−（１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）
エチル）−２−ピペリジノン（異性体Ｂ、異性体Ａ及び
異性体Ｂのメタンスルホン酸塩） 2gの例14で得た化合物、0.87gのカリウムｔ−ブチラ
ート及び0.6ccのよう化エチルより出発して例36におけ
るように実施する。2.1gの粗生成物を塩基の形で得、こ
れをシリカでクロマトグラフィーする（溶離剤：酢酸エ
チル−塩化メチレン（85−15））。
1.05gの異性体Ａ及び0.87gの異性体Ｂを得た。
0.87gの異性体Ｂを4ccのイソプロピルエーテル−ｎ−
ヘキサン混合物（１−１）でペースト状とし、結晶化生
成物を分離し、乾燥し、0.567gの所期の異性体Ｂを得
た。Mp＝113〜114℃。
異性体Ａのメタンスルホン酸塩の製造 542mgの異性体Ｂを2ccのエタノールと0.7ccの2Mメタ
ンスルホン酸エタノール溶液に周囲温度で溶解し、結晶
化を開始し、次いで1ccのエチルエーテルで希釈し、結
晶を分離し、70℃で減圧乾燥する。268mgの所期メタン
スルホン酸塩を得た。Mp＝207〜209℃。［α］Ｄ＝＋10
7゜±２゜（ｃ＝１％、メタノール）。
分析:C26H34N2Cl2O4S Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Cl％ 計算 57.67 6.33 5.17 5.92 13.09 実測 57.7 6.4 5.1 5.9 13.4 例39:（1S）−３−（3,4−ジクロルフェニル）−３−エ
チル−１−（１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）
エチル）−２−ピペリジノン（異性体Ａ）のフマル酸塩 1.05gの例38で得た異性体Ａを4ccのイソプロピルエー
テル中で周囲温度でペースト状となし、結晶を分離し、
ｎ−ヘキサンで洗い、減圧乾燥する。599mgの結晶化生
成物を塩基の形で集めた。Mp＝123〜124℃。587mgの塩
基と168mgのフマル酸より出発して例37におけるように
実施する。559mgの所期フマル酸塩を得た。Mp＝148〜15
0℃。
［α］Ｄ＝＋46.5゜±1.5゜（ｃ＝１％、メタノー
ル）。
分析:C25H30N2OCl2・C4H4O4 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ 計算 62.02 6.10 4.99 12.63 実測 61.9 6.1 4.8 12.9 例40:（1S）−３−（3,4−ジクロルフェニル）−３−
（フェニルメチル）−１−（１−フェニル−２−（１−
ピロリジニル）エチル）−２−ピペリジノン（異性体
Ｂ、異性体Ａ及び異性体Ｂのフマル酸塩 2.76gの例14で得た化合物、0.98gのカリウムｔ−ブチ
ラート及び1.2ccの臭化ベンジルより出発して例36にお
けるように実施する。3.22gの所期化合物を塩基の形で
得た。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチ
ル−塩化メチレン（75−15））した後、668mgの異性体
Ａ及び533mgの異性体Ｂを得た。
異性体Ｂのフマル酸塩の製造 445mgの異性体Ｂを5ccのイソプロパノールに溶解した
ものと110mgのフマル酸より出発して例37におけるよう
に実施する。350mgの所期フマル酸塩を得た。
Mp＝195〜197℃。
［α］Ｄ＝＋57.5゜±1.5゜（ｃ＝１％、ジメチルホル
ムアミド）。
分析:C30H32N2Cl2O・C4H4O4 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ 計算 65.49 5.82 4.49 11.37 実測 65.3 5.9 4.5 11.3 例41:（1S）−３−（3.4−ジクロルフェニル）−３−
（フェニルメチル）−１−（１−フェニル−２−（１−
ピロリジニル）エチル）−２−ピペリジノン塩酸塩（異
性体Ａ） 462mgの例40で得た異性体Ａ塩基を4.5ccのエタノール
に周囲温度で溶解し、0.5ccの6.6N塩化水素エタノール
溶液を加える。結晶化を開始させ、次いで結晶を分離
し、80℃で減圧乾燥し、340mgの所期塩酸塩を集めた。M
p＝206〜208℃。
［α］Ｄ＝＋41゜±1.5゜（ｃ＝１％、ジメチルホルム
アミド）。
分析:C30H33N2Cl3O Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ 計算 66.24 6.11 5.15 19.55 実測 66.0 6.2 5.1 19.2 例42:（Ｓ）−３−（3,4−ジクロルフェニル）−１−
（１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル）−
３−（２−プロペニル）−２−ピペリジノン（異性体
Ａ、異性体Ｂ及び異性体Ａのメタンスルホン酸塩） 2.01gの例14で得た化合物、0.9gのカリウムｔ−ブチ
ラート及び0.65ccの臭化アリルより出発して例36におけ
るように実施する。2.28gの粗製の所期化合物を塩基の
形で得た。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸
エチル−塩化メチレン−ｎ−ヘキサン（３−４−３））
した後、868mgの異性体Ａ及び940mgの異性体Ｂを得た。
メタンスルホン酸塩の製造 806mgの異性体Ａ及び1ccのメタンスルホン酸エタノー
ル溶液（約2M）より出発して例38におけるように実施
し、628mgの所期メタンスルホン酸塩を得た。Mp＝171〜
172℃。
［α］Ｄ＝＋41゜±1.5゜（ｃ＝１％、ジメチルホルム
アミド）。
分析:C27H34O4N2Cl2S Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Cl％ 計算 58.58 6.19 5.06 5.79 12.81 実測 58.7 6.3 5.2 5.7 12.8 例43:（1S）−３−（3,4−ジクロルフェニル）−１−
（１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル）−
３−（２−プロペニル）−２−ピペリジノンメタンスル
ホン酸塩（異性体Ｂ） 913mgの例42で得た異性体Ｂ及び1.2ccの2Mメタンスル
ホン酸エタノール溶液より出発して例38におけるように
実施し、780mgの所期メタンスルホン酸塩を得た。Mp＝2
39〜241℃。
［α］Ｄ＝＋92゜±２゜（ｃ＝１％、ジエチルホルムア
ミド）。
分析:C27H34O4N2Cl2S Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Cl％ 計算 58.58 6.19 5.06 5.79 12.81 実測 58.9 6.3 5.1 5.8 12.6 製薬組成物の例 例Ａ 下記の処方に相当する錠剤を調製した。
例５の化合物……200mg 補助剤……１錠800mgとするに十分な量 （補助剤の詳細：ラクトース、タルク、でんぷん、ス
テアリン酸マグネシウム） 例Ｂ 下記の処方に相当する注射用溶液（筋肉内投与用）を
調製した。
例５の化合物……50mg 無菌溶媒……5ccとするに十分な量 化合物の薬理学的研究 １）インビトロでの阿片剤処理Ｋ受容体に対する結合 モルモットの脳から調製した、−30℃で保存した（場
合によりほぼ30日間）膜試料を使用する。
これらの試料をトリス緩衝液（pH7.7）中に懸濁させ
る。2ccづつを溶血用試験管に配分し、1nMの９−3H−エ
チルケトシクラゾシンと被検化合物を添加する。被検化
合物をまず５×10-6Mで試験する（３回）。被検化合物
が受容体に特異的に結合した放射能の50％以上を置換し
たときに、再び、７個の薬量の範囲に従って試験して、
受容体に特異的に結合した放射能の50％を抑止する薬量
を決定する。これにより50％抑止濃度が決定される。
非特異的結合は、Ｕ−50488H（ラーチ氏他、Life Sc
i.31、2257（1982）参照）の名で知られた物質を10-5M
（３回）で添加することにより決定する。25℃で40分間
インキュベートし、０℃の水浴に５分間戻し、真空濾過
し、トリス緩衝液pH7.7ですすいだ後、放射能をトリト
ンシチレーターの存在下で計数する。
結果は、50％抑止濃度（IC50）、即ち、被検受容体上
に特異的に結合した放射能の50％を置換するのに必要な
被検化合物の濃度（nMとして表わす）として直接表わさ
れる。
得られた結果は次のとおり。
２）ラットにおける抗不整脈作用 1.20g/kgのウレタンを使用して腹腔内経路で麻酔させ
た体重300〜350gの雄ラットを気管切開し、人工呼吸に
付す（3ml/minの吸入40〜50回）。
D II誘導シグナル上にラットの心電図を記録するよう
に針を皮下に植込む。
被検化合物を静脈内経路で投与する。被検化合物を投
与してから５分間後に、頸静脈にアコニチンを10μg/mi
nの量で潅流させ、心搏の乱れを発現させるのに要する
時間を記録する。
結果は、被検化合物の薬量に応じて、対照例と比較し
て、心拍の乱れを発現させるのに要する時間の増加率と
して表わされる。
下記の表の結果は、本発明の化合物のいくつかが良好
な抗不整脈作用を付与されていることを示している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 211/40 Ｃ０７Ｄ 211/40 295/12 295/12 401/06 401/06 401/08 401/08 401/10 401/10 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式（Ｉ） ［ここで、Ｅ及びＧは、 （ｉ）ＥとＧが一緒になって基 を形成し、そしてこの基は下記の基 ａ） （ここで、Ｒは水素原子、１〜６個の炭素原子を含有す
    る線状若しくは分岐状アルキル基、又は２〜６個の炭素
    原子を含有する線状若しくは分岐状のアルケニル若しく
    はアルキニル基を表わし、これらの基は６〜14個の炭素
    原子を含有するアリール；ハロゲン原子、ヒドロキシ、
    トリフルオルメチル、１〜６個の炭素原子を含有するア
    ルコキシ、ニトロ、アミノ及びシアノで置換されたアリ
    ール；遊離の、エステル化された若しくは塩形成された
    カルボキシ、１〜７個の炭素原子を含有するアシル、１
    〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ、ヒドロキシ、
    アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、１〜７個
    の炭素原子を含有するアシルオキシ、シアノ、カルバモ
    イル及びハロゲン原子のうちから選ばれる１個以上の置
    換基で置換されていてよく、 Ｙは６〜14個の炭素原子を含有する炭素環式アリール
    基、５〜７員の複素単環式アリール基及び縮合複素環式
    アリール基のうちから選ばれるアリール基を表わし、そ
    してこれらの基の全ては置換されていてもよい）、 ｂ） ｃ） （ここで、Ｙ及びＲは前記の通りである） のうちの一つを表わすか、或るいは （ii）Ｅは−CO2R3基（ここでR3は水素原子又は１〜４
    個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状アルキル基
    を表わす）を表わしかつＧは （ここでＹ及びＲは前記の通りである）を表わす、 ようなものであり、 Ａは置換されていてよい炭素環式基又は （ここでＢは水素原子;6〜14個の炭素原子を含有する置
    換されていてよいアリール若しくはアリールアルキル
    基;3〜７個の炭素原子を含有する置換されていてよいシ
    クロアルキル基；又は多くとも７個の炭素原子を含有す
    る置換されていてよい線状若しくは分岐状アルキル、ア
    ルケニル、アルキニル若しくはアルキルオキシ基を表わ
    す）を表わし、 R1及びR2は同一又は異なっていてよく、水素原子又は多
    くとも７個の炭素原子を含有する置換されていてもよい
    線状若しくは分岐状のアルキル、アルケニル若しくはア
    ルキニル基を表わすか、或るいはR1とR2はそれらが結合
    している窒素原子と一緒になって５、６又は７員の飽和
    又は不飽和の複素環（これは酸素、窒素又は硫黄のよう
    な他の複素原子を含有してよく、また置換されていても
    よい）を形成する］ の化合物［この式（Ｉ）の化合物は全ての可能なラセミ
    体、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形に
    ある］並びに式（Ｉ）の化合物の無機及び有機酸又は塩
    基との付加塩。
  2. 【請求項２】次式（IA） （ここで基 Ａ、R1及びR2は請求項１に記載の通りである） に相当する請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ａ） ｂ） ｃ） （ここでＹは請求項１に記載の通りである） を表わす請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】次式（IB） （ここでR1、R2、R3、Ａ、Ｒ及びＹ請求項１に記載の通
    りである） に相当する請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造
    するにあたり、次式（II） （ここでＡ′及び についてそれぞれ請求項１に記載した意味を有する） のジアミン又はＡ及び が有し得る反応性官能基が保護されているものを次式
    （III） CH2＝CH−COOR3 （III） （ここでR3は多くとも６個の炭素原子を含有する線状又
    は分岐状アルキル基を表わす） のアクリル酸エステルと反応させて次式（IV） （ここでＡ′、 及びR3は前記の意味を有する） の縮合生成物を得、この生成物を次式（Ｖ） （ここでＲ′は水素原子、前記のＲの意味又はその反応
    性官能基が保護されているものを表わし、Ｍはヒドロキ
    シル基又はハロゲン原子を表わし、Ｙ′は前記のＹの意
    味又はその反応性官能基が保護されているものを表わ
    す） の化合物と反応させて次式（VI） （ここでＡ′、 Ｒ′、R3及びＹ′は前記の意味を有する） の化合物（これは、Ｒ′が水素原子又はＲの意味を有
    し、Ａ′、NR1′R2′及びＹ′がそれぞれＡ、NR1R2及び
    Ｙの意味を有する場合には、この化合物は前記のような
    式（IB）の化合物に相当する） を得、適当ならば式（VI）の化合物の保護基を除去して
    同一の式（IB）の化合物を得るか又は要すれば環化反応
    に付して次式（VII） （ここでＡ′、 Ｒ′及びＹ′は前記の意味を有する） の化合物（ここで、Ｒ′が水素原子又はＲの意味を有
    し、Ａ′、NR1′R2′及びＹ′がそれぞれＡ、NR1R2及び
    Ｙの意味を表わす場合には、この化合物は前記のような
    式（IA）の化合物（以下、式（IA1）の化合物という）
    に相当する）を得、適当ならば式（VII）の化合物の保
    護基を除去して同一の式（IA1）の化合物を得、次いで
    要すれば、 （ｉ）式（VII）又は（IA1）の化合物においてＲ′又は
    Ｒが水素原子を表わすときは、この化合物に、 （ａ）窒素原子のγ−位置のオキソ官能基の還元反応に
    付して次式（VIII） （ここでＡ′、 及びＹ′は前記の意味を有する） の化合物（これは、Ｙ′、Ａ′及びNR1′R2′がそれぞ
    れＹ、Ａ及びNR1R2の意味を有する場合には前記のよう
    な式（IA）の化合物（以下、式（IA2）の化合物とい
    う）に相当する）を得、適当ならば式（VIII）の化合物
    の保護基を除去して同一の式（IA2）の化合物を得る
    か、又は （ｂ）同じオキソ官能基の接触水素化による還元反応に
    付して次式（IX） （ここでＡ′、 及びＹ′は前記の意味を有する） の化合物（これは、Ｙ′、Ａ′及びNR1′R2′がそれぞ
    れＹ、Ａ及びNR1R2の意味を有する場合には前記のよう
    な式（IA）の化合物（以下、式（IA3）の化合物とい
    う）を得、適当ならば式（IX）の化合物の保護基を除去
    して同一の式（IA3）の化合物を得、要すれば式（IX）
    又は（IA3）の化合物を強塩基を使用して処理して対応
    する陰イオンを形成し、これにＲ′をグラフト化できる
    試薬（ここでＲ′は水素原子を除いた前記の意味を有す
    る）を作用させて次式（Ｘ） （ここでＲ′、Ｙ′、Ａ′及び は前記の意味を有する） の化合物（これは、Ｒ′、Ｙ′、Ａ′及びNR1′R2′が
    それぞれＲ（水素原子を除く）、Ｙ、Ａ及びNR1R2の意
    味を有する場合には前記のような式（IA）の化合物（以
    下、式（IA4）の化合物という）に相当する）を得、適
    当ならば式（Ｘ）の化合物の保護基を除去して同一の式
    （IA4）の化合物を得るか、或るいは （ii）式（VII）又は（IA1）の化合物においてＲ′又は
    Ｒが水素原子と異なるときは、この化合物にオキソ官能
    基の還元剤を作用させて、式（IA4）に相当する前記の
    式（Ｘ）の化合物を得るか又は式（IA4）の化合物に転
    化し、所望ならば式（Ｉ）の化合物を無機若しくは有機
    酸又は塩基で処理して対応する塩（式（Ｉ）の化合物は
    全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジアステレ
    オマー異性体の形にある）を得ることを特徴とする、式
    （Ｉ）の化合物又はその塩類の製造法。
  6. 【請求項６】請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物（この
    化合物は全ての可能なラセミ体、エナンチオマー及びジ
    アステレオマー異性体の形にある）又は式（Ｉ）の化合
    物の製薬上許容できる無機及び有機酸又は塩基との付加
    塩よりなる痛み又は不整脈治療用薬剤。
  7. 【請求項７】請求項２に記載の式（IA）の化合物又は式
    （IA）の化合物の製薬上許容できる無機及び有機酸又は
    塩基との付加塩よりなる痛み又は不整脈治療用薬剤。
  8. 【請求項８】請求項４に記載の式（IB）の化合物又は式
    （IB）の化合物の製薬上許容できる無機及び有機酸又は
    塩基との付加塩よりなる痛み又は不整脈治療用薬剤。
  9. 【請求項９】請求項６〜８のいずれかに記載の薬剤の少
    なくとも１種を活性成分として含有する痛み又は不整脈
    を治療するための製薬組成物。
  10. 【請求項１０】新規な工業用化合物としての式（IV）、
    （VI）、（VII）、（VIII）、（IX）又は（Ｘ）の化合
    物。
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