JP2004538281A - メラノコルチン受容体作動薬としての架橋ピペリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
本発明は、架橋ピペリジン誘導体、それらの合成、およびメラノコルチン受容体(MC−R)作動薬としてのそれらの使用に関する。さらに詳細には、本発明の化合物は、メラノコルチン−4受容体(MC−4R)の選択的作動薬であり、そのため、肥満、糖尿病、男性性的機能不全および女性性的機能不全などの、MC−4Rの活性化に反応する疾患の治療に有用である。
【背景技術】
【0002】
プロオピオメラノコルチン(POMC)誘導ペプチドが、食事摂取量に影響を及ぼすことは知られている。メラノコルチン受容体(MC−R)ファミリーのG蛋白結合受容体(GPCR)(これらのうち、幾つかは、脳内で発現される)は、食事摂取量および代謝の制御に関わるPOMC誘導ペプチドのターゲットであるという見解が、幾つかの系統の証拠によって支持されている。肥満の制御をターゲットにすることができる特定の単一MC−Rは、まだ確認されていないが、MC−4Rのシグナリングが摂食行動の媒介に重要であるという証拠は、提出されている(S.Q.Giraudoら,「メラノコルチン−4受容体リガンドの視床下部注射の摂食効果(Feeding effects of hypothalamic injection of melanocortin−4 receptor liganns)」,Brain Research,80:302−306(1998))。
【0003】
肥満にMC−Rが介入する証拠としては、以下が挙げられる:i)MC−1R、MC−3Rおよび−4Rの拮抗物質を異所発現するアグーチ(Avy)マウスが、肥満であること。これは、これら三つのMC−Rの作用の遮断が、過食症および代謝異常を導くことを示している;ii)MC−4Rノックアウトマウス(D.Huszarら,Cell,88:131−141(1997))が、アゴーチマウスの表現型を反復し、これらのマウスが、肥満であること;iii)齧歯動物において、脳室内注射された環状ヘプタペプチドMT−II(非選択的MC−1R、−3R、−4R、および−5R作動薬)は、一部の動物摂食モデル(NPY、糖尿病性肥満マウス、アゴーチ、断食させたもの)の食事摂取量を減少させるが、ICV注射されたSHU−9119(MC−3Rおよび4R拮抗薬;MC−1Rおよび−5R作動薬)は、この効果とは逆行し、過食症を誘発しうること;iv)α−NDP−MSH誘導体(HP228)でのZucker肥満ラットの長期腹腔内治療は、MC−1R、−3R,−4Rおよび−5Rを活性化させ、食事摂取量を減少させ、12週間にわたって体重を増加させると報告されていること(I.Corosら,「HP228は、メラノコルチン受容体−4の効力のある作動薬であり、Zucker肥満ラットにおいて肥満および糖尿病を有意に減弱する(HP228 is a potent agonist of melanocortin receptor−4 and significantly attenuates obesity and diabetes in Zucker fatty rats)」,Society for Neuroscience Abstracts,23:673(1997))。
【0004】
これまで5つの異なるMC−R’が確認されており、これらは、異なる組織において発現される。MC−1Rは、チロシナーゼの制御を通してフェオメラニンからユーメラニンへの転換の制御によりコートカラーに影響を与えるExtension locusでの優性機能獲得型突然変異によって最初に特性付けられた。MC−1Rは、主としてメラノサイトで発現される。MC−2Rは、副腎で発現され、ACTH受容体の代表である。MC−3Rは、脳、消化管および胎盤で発現され、食事摂取量および産熱に関係しうる。MC−4Rは、脳で一意的に発現され、その不活性化は、肥満をもたらすことが示された(A.Kaskら,「メラノコルチン−4受容体(HS014)に対する選択的拮抗薬は、自由摂食ラットの食餌摂取量を増加させる(Selective antagonist for the melanocortin−4 receptor(HS014) increases food intake in free−feeding rats)」,Biochem.Biophys.Res.Commun.,245:90−93(1998))。MC−5Rは、脂肪、胎盤および外分泌腺を含む多くの組織で発現される。脳においても低レベルの発現が観察される。MC−5Rノックアウトマウスは、皮脂腺脂質生産の低下を示す(Chenら,Cell,91:789−798(1997))。
【0005】
勃起機能不全は、性交の成功に充分なペニス勃起を達成することができない医学的状態を意味する。用語「インポテンス」は、多くの場合、この有病状態を説明するために用いられる。世界的には約140,000,000人の男性、また、合衆国国立衛生研究所の研究によると約30,000,000人の米国人男性が、インポテンスまたは勃起機能不全にかかっている。後者の数は、2000年までに47,000,000人になりうると推定された。勃起機能不全は、器質性または心因性、いずれかの原因よって生じ、こうしたケースの約20%の原因は、純粋に心因性である。勃起機能不全は、40歳で40%が75歳では67%に増加し、50歳を超えた男性では75%を越えて発生する。この状態の頻出にもかかわらず、注射治療、人工ペニス移植および真空ポンプなどの既存の治療選択肢が、一様に不愉快なものであったため、少数の患者しか治療を受けていない[論議については、「性的健康のABC−勃起機能不全(ABC of sexual health−erectile disfunction)」1999)参照]。極最近になって、より実行可能な様式、詳細には、商標名Viagra(登録商標)でPfizerが販売しているクエン酸シルデナフィルなどの経口作用薬が利用可能となった(「勃起機能不全のための新生薬理療法(Emerging pharmacological therapies for erectile dysfunction)」,Exp.Opin.Ther.Patents 9:1689−1696(1999)参照)。シルデナフィルは、ホスホジエステラーゼV型(PDE−V)の選択的阻害剤、サイクリックGMP特異的ホスホジエステラーゼアイソザイムである[R.B.Morelandら,「シルデナフィル:ヒト陰茎海綿体平滑筋細胞におけるホスホジエステラーゼ5型の新規阻害剤(Sildenafil:A Novel Inhibitor of Phosphodiesterase Type 5 in Human Corpus Cavernosum Smooth Muscle Cell)」,Life Sci.,62:309−318(1998)参照]。市場にViagraが導入される前は、勃起機能不全の患者の10%未満しか、治療を受けていなかった。シルデナフィルは、女性性的機能不全の治療のための診療所においても評価されている。
【0006】
勃起機能不全の経口治療についてめのViagra(登録商標)の規制認可は、勃起機能不全を治療するさらにいっそう有効な方法を発見する努力を鼓舞した。さらに幾つかの選択的PDE−V阻害剤が、臨床試験中である。UK−114542は、Pfizerの支援を受けているシルデナフィルであり、おそらく改善された特性を有する。IC−351(ICOS Corp.)は、シルデナフィルに比べ、PDE−VIよりPDE−Vに対して大きな選択性を有すると主張されている。他のPDE−V阻害剤には、持田製薬株式会社からのM−54033およびM−54018ならびにエーザイ株式会社からのE−4010が挙げられる。
【0007】
勃起機能不全の治療に対する他の薬理学的アプローチも記載されている[例えば、「勃起機能不全の診断および治療における最新所見(Latest Finding on the Diagnosis and Treatment of Erectile Dysfunction)」,Drug News & Perspectives,9:572−575(1996);「勃起機能不全に関する経口薬物療法(Oral Pharamacotherapy in Erectile Dysfunction)」,Current Opinion in Urology,7:349−353(1997)参照]。Zonagenにより臨床開発中の製品は、商標名Vasomax(登録商標)のα−アドレナリン受容体拮抗物質フェントラミンメシレートの経口調合薬である。Vasomax(登録商標)は、女性性的機能不全の治療についても評価されている。
【0008】
勃起機能不全を治療するための薬は、末梢性または中枢性のいずれかで作用する。これらは、刺激前に性反応を「開始させる」か、性反応を「促進する」かによっても分類される[論議については、「勃起機能不全のための治療に関する治療分類法:進展規則(A Therapeutic Taxonomy of Treatments for Erectile Dysfunction:An Evolutionary Imperative)」,Int.J.Impotence Res.,9:115−121(1997)参照]。シルデナフィルおよびフェントラミンは、末梢性で作用し、性愛刺激に対する性反応の「強化剤」または「促進剤」であると考えられていが、シルデナフィルは、軽度の器質性勃起機能不全および心因性勃起機能不全の両方に効能があるようである。シルデナフィルは、経口服用後30分から60分で作用が発現し、その効果は約4時間持続する。これに対して、フェントラミンは、発現に5分から30分必要であり、2時間持続する。シルデナフィルは、大部分の患者に有効であるが、化合物が所望の効果を示すために比較的長い時間がかかる。シルデナフィルに比べ、早く作用するフェントラミンは、さほど有効ではなく、作用の持続時間が短いように思われる。経口シルデナフィルは、それを服用した男性の約70%に有効であり、これに対して、フェントラミンでの適切な反応は、患者の35%から40%にしか観察されない。両方の化合物が、効能を生じるために性愛刺激を必要とする。シルデナフィルは、酸化窒素の平滑筋弛緩作用を強化することによって全身循環における血流を間接的に増加させるので、不安定な心臓状態または心臓血管疾患の患者、特に、アンギナの治療のためにニトログリセリンなどの硝酸塩を服用している患者には、禁忌である。シルデナフィルの臨床使用に随伴する他の有害反応には、頭痛、潮紅、消化不良、および「異常視力」が挙げられる。後者は、ホスホジエステラーゼVI型アイソザイム(PDE−VI)、サイクリックGMP特異的ホスホジエステラーゼを阻害し、それらが網膜内で濃縮された結果である。「異常視力」は、視野に一時的に淡く「青っぽい」色が付くこととして定義されるが、光に対する感受性の増加または視力障害とも定義される。
【0009】
合成メラノコルチン受容体作動薬(メラニン刺激ペプチド)は、心因性勃起機能不全の男性に勃起を起こさせることがわかった[H.Wessellsら,「合成メラニン刺激ペプチドは、心因性勃起機能不全の男性に勃起を起こさせる:二重盲験、プラシーボ制御交差試験(Synthetic Melanotropic Peptide Initiates Erections in Men With Psychogenic Erectile Dysfunction:Double−Blind,Placebo Controled Crossover Study)」,J.Urol.,160:389−393(1998);Fifteenth American Peptide Symposium,June 14−19,1997(Nashville TN)参照]。脳のメラノコルチン受容体の活性化は、性的覚醒の正常な刺激をもたらすように見える。上記の研究において、中枢作用性α−メラノサイト刺激ホルモン類似体、メラノタンン−II(MT−II)は、心因性勃起機能不全の男性に筋肉内注射または皮下注射した時、アポモルフィンで得られた結果と同様の反応率75%を示した。MT−IIは、合成環状ヘプタペプチド、Ac−Nle−c[Asp−His−DPhe−Arg−Trp−Lys]−NH2であり、α−MSHおよびアデレノコルチコトロピンに共通の4〜10メラノコルチン受容体結合領域を含むが、ラクタム架橋を有する。これは、非選択的MC−1R、−3R、−4Rおよび−5R作動薬である(Dorrら,Life Sciences,第58巻,1777−1784,1996)。MT−II(PT−14とも呼ばれる)(Erectide(登録商標))は、現在、Palatin Technologies,Inc.およびTheraTech,Inc.により、非ペニス皮下注射調合薬として臨床開発中である。これは、性反応の「開始剤」であると考えられる。この薬での勃起開始までの時間は比較的短く(10分から20分)、作用の持続時間は約2.5時間である。MT−IIで観察された有害反応には、悪心、潮紅、食欲不振、緊張およびあくびが挙げられ、こうした有害反応は、MC−1R、MC−2R、MC−3Rおよび/またはMC−5Rの活性化の結果でありうる。MT−IIは、経口経路で投与すると全身循環に吸収されないので、皮下、静脈内または筋肉内経路などにより、非経口投与しなければならない。
【0010】
MR−IIの勃起発現特性は、様々な器質性危険因子を有する男性がこの化合物を皮下注射するとペニスの勃起を発現する心因性勃起機能不全のケースに限らないのは明かであり、さらに、プラシーボ投与後に比べ、MT−II投与後には性的欲求のレベルが有意に上昇する[H.Wesseles,「基質性勃起機能不全の男性におけるペニス勃起および性的欲求に対するα−メラノサイト刺激ホルモン類似体の効果(Effect of an Alpha−Melanocyte Stimulating Hormone Analog on Penile Erection and Sexual Desire in Men with Organic Erectile Dysfunction)」,Urology,56,641−646(2000)参照]。
【0011】
メラニン刺激ペプチドの組成物および心因性勃起機能不全の治療法は、Competitive Technologiesに譲渡された米国特許第5,576,290号に開示されている。メラニン刺激ペプチドを用いて女性における性反応を刺激する方法は、米国特許第6,051,555号に開示されている。
【0012】
メラノコルチン受容体(複数を含む)の作動薬としての、そのため、肥満、糖尿病および性的機能不全(勃起機能不全および女性性的機能不全を含む)などの疾病および疾患の治療に有用な、スピロピペリジン誘導体およびピペリジン誘導体は、国際公開公報第99/64002号(1999年12月16日)および同第00/74679号(2000年12月14日)に開示されている。
【0013】
上で論じた様々な薬物の未解決の欠点のため、心因性および/または器質性性的起用不全にかかっている人を治療するための改善された方法および組成物が医療分野において必要とされ続けている。こうした方法は、現在利用可能な薬剤と比較して、広い適用範囲を有し、向上した利便性を有し、コンプライアンスが容易であり、短時間で作用を発現し、ほどよく長い作用持続時間を有し、ならびに殆ど禁忌がなく、副作用が最小であるべきである。
【0014】
糖尿病および肥満を治療するための改善された薬物も必要とされ続けている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0015】
従って、本発明の目的は、メラノコルチン受容体作動薬であり、そのため、肥満、糖尿病、男性性的機能不全および女性性的機能不全の治療に有用である架橋ピペリジン誘導体を提供することである。
【0016】
本発明のもう一つの目的は、メラノコルチン−4(MC−4R)受容体の選択的作動薬である架橋ピペリジン誘導体を提供することである。
【0017】
本発明のもう一つの目的は、本発明のメラノコルチン受容体作動薬とともに医薬適合性の担体を含む医薬組成物を提供することである。
【0018】
本発明のもう一つの目的は、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによって、その必要がある被験者におけるメラノコルチン受容体の活性化に反応する疾患、疾病または状態を治療または予防するための方法を提供することである。
【0019】
本発明のもう一つの目的は、その必要がある被験者に本発明の化合物および医薬組成物を投与することによって、肥満、糖尿病、男性性的機能不全および女性性的機能不全を治療または予防する方法を提供することである。
【0020】
本発明のもう一つの目的は、その必要がある被験者に本発明の化合物および医薬組成物を投与することによって、勃起機能不全を治療するための方法を提供することである。
【0021】
これらおよび他の目的は、以下の詳細な説明から容易に明らかになる。
【課題を解決するための手段】
【0022】
本発明は、下記構造式I:
【0023】
【化1】
の新規架橋ピペリジン誘導体に関する。
【0024】
これらの架橋ピペリジン誘導体は、メラノコルチン受容体作動薬として有効であり、選択的メラノコルチン−4受容体(MC−4R)作動薬として特に有効である。従って、これらは、肥満、糖尿病、ならびに男性および女性性的機能不全、特に、男性勃起機能不全などの、MC−4Rの活性化に反応する疾患の治療および/または予防に有用である。
【0025】
本発明は、本発明の化合物および医薬適合性の担体を含む医薬組成物にも関する。
【0026】
本発明は、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによって、その必要がある被験者におけるメラノコルチン受容体の活性化に反応する疾患、疾病または状態を治療または予防するための方法にも関する。
【0027】
本発明は、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによって、肥満、糖尿病、男性性的機能不全および女性性的機能不全を治療または予防するための方法にも関する。
【0028】
本発明は、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによって、勃起機能不全を治療するための方法にも関する。
【0029】
本発明は、勃起機能不全状態の治療に有用であることが知られている治療有効量の別の薬剤と併用で本発明の化合物を投与することによって、勃起機能不全を治療するための方法にも関する。
【0030】
本発明は、肥満状態の治療に有用であることが知られている治療有効量の別の薬剤と併用で本発明の化合物を投与することによって、肥満を治療または予防するための方法にも関する。
【0031】
本発明は、糖尿病状態の治療に有用であることが知られている治療有効量の別の薬剤と併用で本発明の化合物を投与することによって、糖尿病を治療または予防するための方法にも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【0032】
本発明は、メラノコルチン受容体作動薬として有用な架橋ピペリジン誘導体に関する。本発明の代表的な化合物は、下記構造式I:
【0033】
【化2】
(式中、
mは、1または2であり;
各nは、独立に、0、1または2であり;
各pは、独立に、0、1または2であり;
qは、1または2であり;
R1は、
水素、
C1〜8アルキル、
(CHR7)n−C3〜6シクロアルキル、
(CHR7)q−O(CHR7)アリール、
(CHR7)n−アリール、および
(CHR7)n−ヘテロアリール
から成る群より選択され、
この場合、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、R6から独立に選択される1個から3個の基で置換されており;ならびにアルキルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、R6およびオキソから独立に選択される1個から3個の基で置換されており;
R2は、
水素、
C1〜8アルキル、
(CH2)nC3〜6シクロアルキル、および
(CH2)n−アリール
から成る群より選択され;
R3およびR4は、
水素、
C1〜8アルキル、
(CH2)nC3〜6シクロアルキル、
(CH2)n−アリール
ヒドロキシ、
ハロゲン、および
アミノ
から成る群より各々独立に選択され;
R5は、
水素、
C1〜8アルキル、
(CH2)n−アリール
(CH2)nC3〜6シクロアルキル、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)n−ヘテロシクリル、
COC(R7)2NH2、
COR7、
(CH2)nOR7、
(CH2)nCO2R7、
(CH2)nCONR7R7、
CH2C≡CH、
CO2R7、
CH2CHF2、
CONR7R7、および
SO2R7
から成る群より選択され、
この場合、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、R6から独立に選択される1個から3個の基で置換されており;ならびにアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、非置換であるか、R6およびオキソから独立に選択される1個から3個の基で置換されており;
各R6は、
水素、
C1〜6−アルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチル、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)n−ヘテロシクリル、
(CH2)nC3〜7シクロアルキル、
ハロゲン、
OR7、
(CH2)nN(R7)2、
(CH2)nC≡N、
(CH2)nCO2R7、
NO2、
(CH2)nNR7SO2R7、
(CH2)nSO2N(R7)2、
(CH2)nS(O)pR7、
(CH2)nNR7C(O)N(R7)2、
(CH2)nC(O)N(R7)2、
(CH2)nNR7C(O)R7、
(CH2)nNR7CO2R7、
O(CH2)nC(O)N(R7)2、
CF3、
CH2CF3、
OCF3、および
OCH2CF3
から成る群より独立に選択され、
この場合、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、トリフルオロメチルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択される1個から3個の置換基で置換されており;ならびにR6における一切のメチレン(CH2)炭素原子は、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシおよびC1〜4アルキルから独立に選択される1個から2個の基で置換されており;または二つの置換基が、同じメチレン(CH2)炭素原子上にある時、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル基を形成しており;
各R7は、
水素、
C1〜8アルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチル、
(CH2)n−ヘテロアリール、および
(CH2)nC3〜7シクロアルキル
から成る群より独立に選択され、
この場合、フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、R6から独立に選択される1個から3個の置換基で置換されており;アルキルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、R6およびオキソから独立に選択される1個から3個の基で置換されており;ならびにR7における一切のメチレン(CH2)炭素は、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシおよびC1〜4アルキルから独立に選択される1個から2個の基で置換されており;または二つのR7基とそれらが結合している原子とが一緒に、O、SおよびNC1〜4アルキルから選択される追加のへテロ原子を場合によっては含有する5員〜8員の単環式もしくは二環式環構造を形成しており;
各R8は、
水素、
(CH2)nC1〜7アルキル、
(CH2)n−アリール、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)n−ヘテロシクリル、および
(CH2)nC3〜7シクロアルキル
から成る群より独立に選択され、
この場合、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、R6から選択される1個から3個の基で置換されており;ならびにアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび(CH2)nは、非置換であるか、R6およびオキソから独立に選択される1個から3個の基で置換されており;もしくは二つの置換基が、同じメチレン(CH2)炭素原子上にある時、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル基を形成しており;または
二つのR8基とそれらが結合している原子とが一緒に、O、S、NR7、NBocおよびNCbzから選択される追加のへテロ原子を場合によっては含有する5員〜8員の単環式または二環式の環構造を形成しており;
Xは、
C1〜8アルキル、
(CH2)nC3〜8シクロアルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチル、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)nヘテロシクリル、
(CH2)nC≡N、
(CH2)nCON(R8R8)、
(CH2)nCO2R8、
(CH2)nCOR8、
(CH2)nNR8CO2R8、
(CH2)nNR8C(O)N(R8)2、
(CH2)nNR8SO2R8、
(CH2)nS(O)pR8、
(CH2)nSO2N(R8)(R8)、
(CH2)nOR8、
(CH2)nOC(O)R8、
(CH2)nOC(O)OR8、
(CH2)nOC(O)N(R8)2、
(CH2)nN(R8)(R8)、および
(CH2)nNR8SO2N(R8)(R8)
から成る群より選択され、
この場合、フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、R6から独立に選択される1個から3個の基で置換されており;アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、非置換であるか、R6およびオキソから独立に選択される1個から3個の基で置換されており;ならびにこの場合、Xにおける一切のメチレン(CH2)炭素原子は、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシおよびC1〜4アルキルから独立に選択される1個から2個の基で置換されており;ならびに
Yは、
水素、
C1〜8アルキル、
C2〜6アルケニル、
(CH2)nC3〜8シクロアルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチル、
(CH2)n−ヘテロアリール、および
(CH2)n−ヘテロシクリル
から成る群より選択され、
この場合、フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、R6から独立に選択される1個から3個の基で置換されており;アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、R6およびオキソから独立に選択される1個から3個の基で場合によっては置換されており;ならびにこの場合、Yにおける一切のメチレン(CH2)炭素原子は、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシおよびC1〜4アルキルから独立に選択される1個から2個の基で置換されている)
によって説明される化合物、またはそれらの医薬適合性の塩である。
【0034】
上記式Iの化合物の一つの実施形態において、R1は、CHR7−アリール、CHR7OCHR7−アリールまたはCHR7−ヘテロアリールであり、この場合、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、R6から独立に選択される1個から2個の基で置換されている。この実施形態の一つの種類において、R1は、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、CN、CF3およびOCF3から独立に選択される1または2個の基で場合によっては置換されているベンジルである。この種類の下位分類において、R1は、4−クロロベンジル、4−フルオロベンジル、3,4−ジフルオロベンジル、3,5−ジフルオロベンジル、2−シアノ−4−フルオロベンジルまたは4−メトキシベンジルである。
【0035】
式Iの化合物の第二の実施形態において、R2は、水素またはCH3である。
【0036】
式Iの化合物の第三の実施形態において、R5は、
水素、
C1〜8アルキル、
(CH2)n−アリール、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)n−ヘテロシクリル、
(CH2)nC3〜6シクロアルキル、
(CH2)nCO2R7、
(CH2)nCONR7R7、
(CH2)nOR7、
COC(R7)NH2、
CH2C≡CH、および
CH2CHF2
から成る群より選択され、
この場合、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、R6から独立に選択される1個から3個の基で置換されており;ならびにアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、非置換であるか、R6およびオキソから独立に選択される1個から3個の基で置換されている。
【0037】
式Iの化合物の第四の実施形態において、Xは、C1〜6アルキル、(CH2)n−アリール、(CH2)n−ヘテロアリール、(CH2)n−ヘテロシクリル、(CH2)nC(O)N(R8)(R8)、(CH2)nCO2R8、(CH2)nCOR8、(CH2)nS(O)0〜2R8、(CH2)nNHC(O)R8、(CH2)nOC(O)NR8R8または(CH2)nNR8SO2R8であり、この場合、アリールおよびヘテロアリールは、R6から独立に選択される1個から3個の基で場合によっては置換されており;ヘテロシクリルは、R6およびオキソから独立に選択される1個から3個の基で場合によっては置換されており;(CH2)n基は、R7、ハロゲン、S(O)0〜2R7、N(R7)2、およびOR7から独立に選択される1個から3個の基で場合によっては置換されており;ならびに各R8は、H、C1〜8アルキルおよびC3〜6シクロアルキル(ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、R6およびオキソから独立に選択される1個から3個の基で場合によっては置換されている)から独立に選択されるか;二つのR8基とそれらが結合している原子とが一緒に、O、S,NR7、NBocおよびNCbzから選択される追加のへテロ原子を場合によっては含有する5員〜8員の単環式または二環式の環構造を形成している。
【0038】
この第四の実施形態の一つの種類において、Xは、C1〜6アルキル、(CH2)0〜1−ヘテロアリール、CH2−ヘテロシクリル、CO2R8、CH2OR8、CH2S(O)0〜2R8、NHC(O)R8、CH2NR8SO2R8、CH2OC(O)NR8R8、CH2NR8SO2R8またはC(O)N(R8)(R8)であり、この場合、ヘテロアリールは、R6から独立に選択される1個から3個の基で場合によっては置換されており;ヘテロシクリルは、R6およびオキソから独立に選択される1個から3個の基で場合によっては置換されており;ならびに各R8は、H、C1〜8アルキルおよびC3〜6シクロアルキル(ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、R6およびオキソから独立に選択される1個から3個の基で場合によっては置換されている)から独立に選択されるか;二つのR8基とそれらが結合している原子とが一緒に、O、S,NR7、NBocおよびNCbzから選択される追加のへテロ原子を場合によっては含有する5員〜8員の単環式または二環式の環構造を形成している。
【0039】
式Iの化合物の第五の実施形態において、Yは、C1〜8アルキル、(CH2)nC3〜7シクロアルキル、(CH2)n−アリール、(CH2)n−ヘテロシクリルまたは(CH2)n−ヘテロアリールであり、この場合、アリールおよびヘテロアリールは、R6から独立に選択される1個から3個の基で場合によっては置換されており;ならびに(CH2)n、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、R6およびオキソから独立に選択される1個から3個の基で場合によっては置換されている。この実施形態の一つの種類において、Yは、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチルまたはC1〜6アルキルであり、この場合、アルキルおよびシクロアルキル基は、非置換であるか、R6およびオキソから独立に選択される1個から3個の基で置換されている。この種類の下位分類において、 Yは、シクロヘキシルまたはC1〜6アルキルであり、この場合、シクロヘキシルおよびアルキル基は、非置換であるか、R6およびオキソから独立に選択される1個から3個の基で置換されている。
【0040】
本発明のさらにその上の実施形態において、
下記式II:
【0041】
【化3】
(式中、
mは、1または2であり;
各nは、独立に、0、1または2であり;
R2は、水素またはメチルである;
R3は、水素、フルオロまたはヒドロキシであり;
各R6は、
水素、
ハロゲン、
シアノ、
C1〜4アルキル、
C1〜4アルコキシ、
トリフルオロメチル、および
トリフルオロメトキシ
から成る群より独立に選択され;
R5は、
水素、
C1〜8アルキル、
(CH2)n−アリール、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)n−ヘテロシクリル、
(CH2)nC3〜6シクロアルキル、
(CH2)nCO2R7、
(CH2)nCONR7R7、
(CH2)nOR7、
COC(R7)NH2、
CH2C≡CH、および
CH2CHF2
から成る群より選択され、
この場合、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、R6から独立に選択される1個から3個の基で置換されており;ならびにアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、非置換であるか、R6およびオキソから独立に選択される1個から3個の基で置換されており;
Yは、
C5〜7シクロアルキル、および
C1〜6アルキル
から成る群より選択され、
この場合、アルキルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、R6およびオキソから独立に選択される1個から3個の基で置換されており;ならびに
Xは、下記:
【0042】
【化4】
から成る群より選択される)
の化合物を提供する。
【0043】
式IIの化合物のこの実施形態の一つの分類において、*印の付いた炭素原子は、立体配置Rを有する。
【0044】
*印の付いた立体異性体発生中心(stereogenic center)において、[2.2.1]−二環式環窒素に対して示されたR型の立体化学を有し、**印の付いた立体異性体発生中心において、[2.2.1]−二環式環窒素に対して示されたanti型の立体化学を有する構造式Iの本発明の代表的な化合物は、次のとおりである:
【0045】
【表1】
【0046】
*印の付いた立体異性体発生中心において、[2.2.2]−二環式環窒素に対して示されたR型の立体化学を有し、**印の付いた立体異性体発生中心において、[2.2.2]−二環式環窒素に対して示されたanti型の立体化学を有する構造式Iの本発明の化合物のさらなる例示は、次のとおりである:
【0047】
【表2】
【0048】
さらにその上の例示は、
【0049】
【化5】
から成る群より選択される化合物またはそれらの医薬適合性の塩である。
【0050】
構造式Iの化合物は、メラノコルチン受容体作動薬として有効であり、MC−4Rの選択的作動薬として特に有効である。従って、これらは、肥満、糖尿病ならびに男性および/または女性性的機能不全、詳細には勃起機能不全、さらに詳細には男性勃起機能不全などの、MC−4Rの活性化に反応する疾患の治療および/または予防に有用である。
【0051】
本発明のもう一つの側面は、その必要がある被験者において肥満または糖尿病を治療または予防するための方法を提供し、この方法は、治療または予防有効量の構造式Iの化合物を前記被験者に投与することを含む。
【0052】
本発明のもう一つの側面は、勃起機能不全を含む男性または女性性的機能不全を治療または予防するための方法を提供し、この方法は、治療または予防有効量の構造式Iの化合物をそうした治療および予防が必要な被験者に投与することを含む。
【0053】
本発明のもう一つの側面は、構造式Iの化合物および医薬適合性の担体を含む、医薬組成物を提供する。
【0054】
本発明のさらにもう一つの側面は、勃起機能不全を含む男性または女性性的機能不全を治療または予防するための方法を提供し、この方法は、そうした治療または予防が必要な被験者に、これらの状態の治療に有用であることが知られている治療有効量の別の薬剤と併用で治療または予防有効量の構造式Iの化合物を投与することを含む。
【0055】
本発明のさらにもう一つの側面は、肥満を治療または予防するための方法を提供し、この方法は、そうした治療または予防が必要な被験者に、この状態の治療に有用であることが知られている治療有効量の別の薬剤と併用で治療または予防有効量の構造式Iの化合物を投与することを含む。
【0056】
本出願をとおして、以下の用語は、以下に示す意味を有する:
上で述べたアルキル基は、直鎖構造か分枝鎖構造で指定の長のアルキル基を包含するものとする。こうしたアルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルおよびこれらに類するものである。
【0057】
用語「ハロゲン」は、ハロゲン原子フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含するものとする。
【0058】
用語「C1〜4アルキルイミノイル」は、C1〜3C(=NH)−を意味する。
【0059】
用語「アリール」は、フェニルおよびナフチルを含む。
【0060】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から選択される1個から4個のへテロ原子を含有する単環式および二環式の芳香族環を包含する。「5員または6員ヘテロアリール」は、単環式ヘテロ芳香族環を表し、その例には、チアゾール、オキサゾール、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、トリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンおよびこれらに類するものが挙げられる。二環式ヘテロ芳香族環には、ベンゾチアジアゾール、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、プリン、フロピリジンおよびチエノピリジンが挙げられるが、それらに限定されない。
【0061】
用語「5員または6員カルボシクリル」は、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどの、炭素原子のみを含有する非芳香族環を包含するものとする。
【0062】
用語「5員または6員ヘテロシクリル」は、窒素、酸素および硫黄から選択される1個から4個のヘテロ原子を含有する非芳香族性複素環を包含するものとする。5員または6員ヘテロシクリルの例には、ピペリジン、モルホリン、チアモルホリン、ピロリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、ピペラジンおよびこれらに類するものが挙げられる。
【0063】
上で定義した一定の用語は、上記の式中に一度より多く出現することがあり、こうした出現時、各用語は、その他とは無関係に定義されることとなっている。従って、例えば、NR7R7は、NH2、NHCH3、N(CH3)CH2CH3およびこれらに類するものを表すことができる。
【0064】
「医薬組成物」の場合のような、用語「組成物」は、有効成分(複数を含む)、および担体を構成する非有効成分(複数を含む)、ならびにいずれか二つ以上の成分の組合せ、複合もしくは凝集から、または一つ以上の成分の解離から、または一つ以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から直接または間接的に生じるいずれかの生成物を含む製品を包含するものとする。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬適合性の担体を混合することにより製造されたあらゆる組成物を包含する。
【0065】
「勃起機能不全」は、雄哺乳動物の勃起もしくは射精またはそれら両方の達成の失敗を含む疾患である。勃起機能不全の症状には、勃起達成もしくは維持不能、射精失敗、早漏、またはオルガスム達成不能が挙げられる。勃起機能不全の増加は、多くの場合、年齢に関連し、一般には、身体的な病気によってまたは薬物治療の副作用として生じる。
【0066】
メラノコルチン受容体「作動薬」は、メラノコルチン受容体と相互作用し、メラノコルチン受容体の薬理反応特性を開始させることができる内在性物質もしくは薬物または内在性化合物もしくは薬剤化合物を意味する。メラノコルチン受容体「拮抗薬」は、別の対生物作用薬により、通常、誘導されるメラノコルチン受容体随伴反応に拮抗する薬物または化合物を意味する。本発明の化合物の「拮抗」特性は、下に記載する機能的アッセイにおいて測定した。この機能的アッセイによって、メラノコルチン受容体作動薬とメラノコルチン受容体拮抗薬が識別される。
【0067】
「結合親和力」は、化合物/薬物がその生物学的ターゲットに結合する能力を意味し、本件の場合は、構造式Iの化合物がメラノコルチン受容体に結合する能力を意味する。本発明の化合物についての結合親和力は、下に記載する結合測定法によって測定したものであり、IC50として表す。
【0068】
「効能」は、作動薬が同じ数の受容体を同じ親和力で占有する時でさえ、それらが生じる反応が変化することに伴い、相対強度を説明するものである。効能は、薬物が、反応をもたらすことができる特性である。化合物/薬物の特性は、二つのグループ、それらを受容体と会合させる特性(結合親和力)および刺激を生じる特性(効能)、に類別することができる。用語「効能」は、作動薬によって誘導される最大反応レベルを特徴付けるために用いられる。受容体の作動薬が、すべて、同一レベルの最大反応を誘導できるとは限らない。最大反応、すなわち、受容体への薬物の結合から望ましい生物学的効果を導く事象のカスケードからの最大反応は、受容体カップリング効率に依存する。
【0069】
EC50として表される本発明の化合物についての機能的活性度および一定の濃度での本発明の化合物についての「作動薬効能」を、下に記載する機能的アッセイにおいて測定した。
【0070】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
構造式Iの化合物は、一つ以上の不斉中心を有し、それ故、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生じうる。本発明は、構造式Iの化合物のこうした異性体形すべてを包含することになろう。それ故、本発明は、以下の構造式:
【0071】
【化6】
(これらの式中、*印の付いた立体異性体発生中心での立体化学は、Rであってもよいし、Sであってもよい)
に描かれている立体異性体を包含することになる。
【0072】
本明細書中に記載の化合物の一部は、オレフィン性二重結合を有し、特にそれ以外の指定がない限り、EおよびZ、両方の幾何異性体を含むことになる。
【0073】
本明細書中に記載の化合物の一部は、ケト−エノール互変異性体のような互変異性体として存在しうる。個々の互変異性体ならびにそれらの混合物は、構造式Iの化合物の範囲に包含される。
【0074】
構造式Iの化合物は、適する溶媒、例えば、メタノールもしくは酢酸エチルまたはそれらの混合物から、例えば、分別結晶によって、あるいは光学活性固定相を用いるキラルクロマトグラフィーによって、個々のジアステレオ異性体に分離することができる。絶対立体化学は、必要な場合には絶対配置がわかっている不斉中心を有する試薬を用いて誘導される結晶性生成物または結晶性中間体のX線結晶構造解析により判定することができる。
【0075】
あるいは、一般式IおよびIIの化合物の立体異性体は、光学的に純粋な出発原料または絶対配置がわかっている試薬を用いる立体特異的合成によって得ることができる。
【0076】
塩
用語「医薬適合性の塩」は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む、医薬適合性で非毒性の塩基または酸から調製された塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩、およびこれらに類するものが挙げられる。アンモニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が特に好ましい。医薬適合性で非毒性の有機塩基から誘導される塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチル−モルホリン、N−エチレンピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンおよびこれらに類するものなどの、第一、第二および第三アミン、置換アミン(天然置換アミンを含む)、環状アミンの塩および塩基性イオン交換樹脂が挙げられる。
【0077】
本発明の化合物が塩基性である時、塩は、無機および有機酸を含む医薬適合性で非毒性の酸から調製することができる。こうした酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸およびこれらに類するものが挙げられる。クエン酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸は、特に好ましい。
【0078】
本明細書中で用いられる場合、式Iの化合物に対する言及は、医薬適合性の塩も包含することになると、ご理解いただきたい。
【0079】
使用効果
式Iの化合物は、メラノコルチン受容体作動薬であり、それ故、MC−1、MC−2、MC−3、MC−4またはMC−5を含む(しかし、これらに限定されない)一つ以上のメラノコルチン受容体の活性化に反応する疾病、疾患または状態の治療、制御または予防に有用である。そうした疾病、疾患または状態には、肥満(食欲を低下させること、代謝率を上昇させること、脂肪摂取量を減少させること、または炭水化物欲求を低下させることによる)、糖尿病(グルコース耐性を強化すること、インスリン抵抗性を低下させることによる)、高血圧、高脂血症、変形性関節症、癌、胆嚢疾患、睡眠無呼吸症、うつ病、不安、強迫、ノイローゼ、不眠症/睡眠障害、物質乱用、疼痛、男性および女性性的機能不全(インポテンス、性欲喪失および勃起機能不全を含む)、発熱、炎症、免疫修飾、慢性関節リウマチ、日焼け、アクネおよび他の皮膚疾患、アルツハイマー病の治療を含む神経保護ならびに認識および記憶強化が挙げられるが、それらに限定されない。式Iに包含される一部の化合物は、MC−1R、MC−2R、MC−3RおよびMC−5Rに比べ、メラノコルチン−4−受容体に対して非常に選択的な親和性を示し、これが、それらを肥満ならびに男性および/または女性性的機能不全(勃起機能不全を含む)の予防および治療に特に有用にする。
【0080】
「男性性的機能不全」には、インポテンス、性欲喪失および勃起機能不全が含まれる。
【0081】
「勃起機能不全」は、雄哺乳動物の勃起もしくは射精またはそれら両方の失敗を含む疾患である。勃起機能不全の症状には、勃起の達成もしくは維持不能、射精失敗、早漏、またはオルガスム達成不能が挙げられる。勃起機能不全および性的機能不全の増加には、(1)老化、(b)外傷、外科手術および抹消血管疾患などの基礎身体機能不全、および(3)薬物治療によって生じた副作用、うつ病および他のCNS障害を含む(しかし、それらに限定されない)非常に多数の基礎原因がある。
【0082】
「女性性的機能不全」は、陰核、膣、尿道周囲亀頭および他の性的機能の引き金点における障害に関連した欲求、性的覚醒、性的感受性およびオルガスムにおける機能不全を含む複数の構成要素から生じるように見える。特に、そうした引き金点の解剖学的、機能修正は、乳癌および婦人科の癌患者では、オルガスムの可能性を低下させうる。MC−4受容体作動薬での女性性的機能不全の治療は、血流量の改善、潤滑の改善、感覚の改善、オルガスム到達の促進、オルガスムとオルガスムの間の不応期の減少、ならびに覚醒および欲求の改善をもたらしうる。より広い意味で、「女性性的機能不全」には、性的疼痛、早産および月経困難も入る。
【0083】
投与および用量範囲
哺乳動物、特に人間に、有効用量の本発明の化合物を提供するために適するあらゆる投与経路を用いることができる。例えば、経口経路、直腸内経路、局所経路、非経口経路、経目経路、肺経路、経鼻経路およびこれらに類するものを用いることができる。剤形には、錠剤、トローチ剤、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エーロゾルおよびこれらに類するものが挙げられる。好ましくは、式Iの化合物は、経口投与または局所投与される。
【0084】
用いられる有効成分の有効用量は、用いられる特定の化合物、投与方式、治療を受ける状態および治療を受ける状態の重症度に依存して変化しうる。こうした用量は、当業者には容易に確認することができる。
【0085】
肥満を糖尿病および/または高血糖症と共に治療、または肥満のみを治療する際、本発明の化合物を、動物の体重1kgあたり約0.001mgから約100mgの日用量で投与し、好ましくは、これを一回量もしくは2〜6回の分割量または持効性形で与えると、一般に、満足な結果が得られる。70kgの成人の場合、全日用量は、一般に、約0.07mgから約3500mgである。この薬剤投与計画は、最適な治療応答を生じるように調整することができる。
【0086】
糖尿病および/または高血糖症、ならびに式Iの化合物が有用である他の疾病または疾患を治療する際、本発明の化合物を、動物の体重1kgあたり約0.001mgから約100mgの日用量で投与し好ましくは、これを一回量もしくは2〜6回の分割量または持効性形で与えると、一般に、満足な結果が得られる。70kgの成人の場合、全日用量は、一般に、約0.07mgから約350mgである。この薬剤投与計画は、最適な治療応答を生じるようにを調整することができる。
【0087】
性的機能不全を治療するために、本発明の化合物は、体重1kgあたり約0.001mgから約100mgの用量範囲で、好ましくは一回量として経口投与されるか、鼻スプレーとして投与される。
【0088】
併用療法
式Iの化合物は、式Iの化合物が有用である疾病または状態の治療/予防/抑制または緩和に用いられる他の薬物と併用することができる。そうした他の薬物は、それらのために一般に用いられる経路および量で、式Iの化合物と同時にまたは逐次的に投与することができる。式Iの化合物が、一つ以上の他の薬物と同時に用いられる際には、式Iの化合物に加えてそうした他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、式Iの化合物に加えて一つ以上の他の有効成分も含有するものが含まれる。
【0089】
肥満および/または糖尿病の治療または予防のために式Iの化合物と併用することができ、別々に、または同じ医薬組成物中で投与される他の有効成分の例には、以下のものが挙げられるが、それらに限定されない:
(a)(i)グリタゾン(例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、MCC−555、BRL49653およびこれらに類するもの)および国際公開公報第97/27857号、同第97/28115号、同第97/28137号および同第97/27847号に開示されている化合物などのPPARγ作動薬、
(ii)メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド
を含むインスリン増感剤;
(b)インスリンまたはインスリン様作用薬;
(c)トルブタミドおよびグリピジドなどのスルホニル尿素;
(d)α−グルコシダーゼ阻害剤(アカルボースなど);
(e)(i)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤(ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、および他のスタチン)、
(ii)封鎖剤(コレスチラミン、コレスチポール、および架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体)、
(ii)ニコチニルアルコールニコチン酸またはその塩、
(iii)フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート)などの増殖薬活性化受容体α作動薬、
(vi)コレステロール吸収抑制剤、例えば、β−シトステロール、および(アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ)阻害剤、例えば、メリナミド、
(v)プロブコール、
(vi)ビタミンE、ならびに
(vii)甲状腺ホルモン様作用薬
などのコレステロール低下薬;
(f)国際公開公報第97/28149号に開示されているものなどのPPARδ作動薬;
(g)フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミンおよびシブトラミンなどの抗肥満セロトニン作動薬;
(h)β3−アドレナリン受容体作動薬;
(i)オルリスタットなどの膵臓リパーゼ阻害剤;
(j)国際公開公報第97/19682号、同第97/20820号、同第97/20821号、同第97/20822号、同第97/20823号、同第01/14376号および米国特許第6,191,160号に開示されているもののような、神経ペプチドY Y1およびY5拮抗薬などの摂食行動修正薬;
(k)オレキシン−1受容体拮抗薬;
(l)Glaxoによる国際公開公報第97/36589号に記載されているようなPPARα作動薬;
(m)国際公開公報第97/10813号に記載されているようなPPARγ拮抗薬;
(n)フルオキセチン、パロキセチンおよびセルトラリンなどのセロトニン再取り込み抑制剤;
(o)MK−0677などの成長ホルモン分泌促進薬;
(p)カンナビノイドCB1受容体拮抗薬または逆作動薬などのカンナビノイド受容体リガンド;および
(q)プロテインチロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤。
【0090】
式Iの化合物と併用することができる抗肥満薬の例は、「新規抗肥満薬対象特許(Patent focus on new anti−obesity agents)」,Exp.Opin.Ther.Patents,10:819−831(2000)および「新規抗肥満薬(Novel anti−obesity drug)」,Exp.Opin.Invest.Drugs,9:1317−1326(2000)に開示されている。肥満における神経ペプチドYの役割は、Exp.Opin.Invest.Drugs,9:1327−1346(2000)において論じられている。カンナビノイド受容体リガンドは、Exp.Opin.Invest.Drugs,9:1553−1571(2000)において論じられている。
【0091】
男性または女性性的機能不全、特に、男性勃起機能不全の治療または予防のために式Iの化合物と併用することができ、別々に、または同じ医薬組成物中で投与することができる他の有効成分の例には、(a)シルデナフィルおよび(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジドン(IC−351)を含むサイクリックGMP特異的ホスホジエステラーゼV型(PDE−V)阻害剤;(b)フェントラミンおよびヨヒンビンを含むα−アドレナリン受容体拮抗薬またはそれらの医薬適合性の塩;(c)アポモルフィンなどのドーパミン受容体作動薬またはそれらの医薬適合性の塩;および(d)酸化窒素(NO)ドナーが挙げられるが、それらに限定されない。
【0092】
医薬組成物
本発明のもう一つの側面は、式Iの化合物および医薬適合性の担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Iの化合物、またはその医薬適合性の塩を含み、医薬適合性の担体および場合によっては他の治療成分を含有することもできる。用語「医薬適合性の塩」は、無機塩基または酸および有機塩基または酸を含む医薬適合性で非毒性の塩基または酸から調製された塩を指す。
【0093】
本組成物には、経口投与、直腸内投与、局所投与、非経口投与(皮下投与、筋肉内投与および静脈内投与を含む)、経目(眼)投与、肺投与(鼻もしくは口からの吸入)、または経鼻投与に適する組成物が挙げられるが、所定の症例いずれにおいても、最も適する経路は、治療を受ける状態の性質および重症度、ならびにその有効成分の性質に依存する。本組成物は、単位剤形で適便に提供することができ、また、薬学分野においてよく知られているいずれかの方法によって調製することができる。
【0094】
実際に使用する際、通常の調剤法に従って、有効成分としての式Iの化合物と製薬用担体を均質混合物の状態で併用することができる。前記担体は、投与、例えば、経口投与または非経口投与(静脈内投与を含む)に望ましい製剤の形に依存して、多種多様な形をとることができる。経口剤形の組成物を調製する際、例えば、懸濁剤、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存薬、着色剤およびこれらに類するもの;または例えば、粉剤、硬質および軟質カプセル剤ならびに錠剤などの経口固体製剤の場合には、担体(デンプン、糖、微結晶性セルロースなど)、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤およびこれらの類するものなどのあらゆる通常の製薬用媒質を用いることができ、固体経口製剤のほうが液体製剤より好ましい。
【0095】
投与の容易さ故、錠剤およびカプセル剤は、最も有利な経口用単位剤形の代表であり、この場合、固体医薬用担体が用いられるのは明かである。所望とあらば、標準的な水性または非水系技術により錠剤をコーチングすることができる。こうした組成物および製剤は、少なくとも0.1%の活性化合物を含有するはずである。これらの組成物中での活性化合物のパーセンテージは、勿論、変化させることができ、適便には、その単位の重量の約2%〜約60%の間でありうる。そうした治療に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な用量が得られるような量である。本活性化合物は、例えば、液滴剤またはスプレー剤として鼻腔内に投与することもできる。
【0096】
錠剤、ピル、カプセル剤およびこれらに類するものは、トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤;リン酸二カルシウムなどの賦形剤;コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、アルギン酸などの崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤;およびスクロース、ラクトースまたはサッカリンなどの甘味剤も含有することができる。単位剤形が、カプセルである場合、上記のタイプの材料に加えて脂肪油などの液体担体を含有することができる。
【0097】
様々な他の材料が、コーチングとして、または投薬単位の物理的な形を修正するために存在することができる。例えば、錠剤は、シェラックもしくは糖またはそれら両方でコーチングすることができる。シロップまたはエリキシルは、有効成分に加えて、甘味剤としてスクロース、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、色素、ならびにチェリーまたはオレンジフレーバーなどの着香剤を含有することができる。
【0098】
式Iの化合物は、非経口投与することもできる。これらの活性化合物の液剤または懸濁剤は、ヒドロキシ−プロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合した水中で調製することができる。分散液も、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物中で調製することができる。通常の保存および使用条件のもとでは、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するために保存薬を含有する。
【0099】
注射使用に適する剤形は、無菌注射溶液または分散液の即時調製のために無菌水溶液または分散液および無菌粉末を含有する。すべての場合、この剤形は、無菌でなければならず、容易に注射できる程度に流動性でなければならない。製造および保管条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護されなければならない。その担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール)、それらの適切な混合物、および植物油を含む溶媒または分散媒であることができる。
【0100】
本発明の化合物の調製
本発明の構造式Iの化合物は、適切な材料を用い、下記の図式および実施例の手順に従って調製することができ、また、下記の特定の実施例によりさらに例示される。さらに、本明細書に含まれている開示とともに、PCT国際出願公開公報第99/64002号(1999年12月16日)および同第00/74679号(2000年12月14日)(これらは、全文、本明細書に参照して組み込まれる)に詳細に記載されている手順を用いることにより、当業者は、本願で特許請求する本発明のさらなる化合物を容易に調製することができる。しかし、実施例で説明する化合物が、本発明として考えられる唯一の種類となるとは、解釈しないでいただきたい。実施例は、本発明の化合物の調製についての詳細をさらに説明するものである。下記の調製手順の条件および工程の既知変形を用いてこれらの化合物を調製できることは、当業者には容易に理解されよう。本化合物は、本明細書中、上文に記載したものなどのそれらの医薬適合性の塩の形態で一般には単離される。単離される塩に対応する遊離アミン塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム水溶液などの適する塩基で中和して、その遊離アミンの遊離塩基を有機溶媒へ抽出し、その後、蒸発させることによって生じることができる。このようにして単離したアミン遊離塩基は、有機溶媒に溶解し、続いて適切な酸を添加し、その後の蒸発させ、沈殿または結晶させることによって、別の医薬適合性の塩へとさらに転化させることができる。すべての温度は、別様に述べられていない限り、摂氏度である。質量スペクトル(MS)は、電子スプレーイオン質量分析によって測定した。
【0101】
成句「標準ペプチドカップリング反応条件」は、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、HOBTなどの触媒の存在下で、EDC、DCCおよびBOPなどの酸活性化剤を用いて、カルボン酸とアミンをカップリングさせることを意味する。望ましい反応を促進し、望ましくない反応を最小にするためのアミン官能基とカルボン酸官能基に対する保護基の使用は、充分文献化されている。保護基を除去するために必要な条件は、Green,T.and Wuts,P.G.M.,Protective Group in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,Inc.,New York,NY,1991などの標準的な教科書において見出せる。CBZおよびBOCは、有機合成において一般に用いられている保護基であり、それらの除去条件は、当業者に知られている。例えば、CBZは、メタノールまたはエタノールなどのプロトン性溶媒中、活性炭担持パラジウムなどの貴金属またはその酸化物の存在下で接触水素化することによって、除去することができる。反応する可能性がある他の官能基の存在のために、触媒水素化が禁忌される場合には、CBZ基の除去は、酢酸中の臭化水素の溶液で処理することによって、またはTFAと硫化ジメチルの混合物で処理することによっても達成することができる。BOC保護基の除去は、塩化メチレン、メタノールまたは酢酸エチルなどの溶媒中、トリフルオロ酢酸、塩酸または塩化水素ガスなどの強酸を用いて行われる。
【0102】
本発明の化合物の調製の説明に用いられている略語
BOC(boc) t−ブチルオキシカルボニル
BOP ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム
Bu ブチル
clac. 計算された
CBZ(Cbz) ベンジルオキシカルボニル
c−hex シクロヘキシル
c−pen シクロペンチル
c−pro シクロプロピル
DEAD アゾジカルボン酸ジエチル
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
EDC 1−(3−ジメチルアミノプロピル)3−エチルカルボジイミド・HCl
eq. 当量
ES−MS 電子スプレーイオン質量分析
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
HATU ヘキサフルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム
HOAt 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LDA リチウムジイソプロピルアミド
MC−xR メラノコルチン受容体(xは、数である)
Me メチル
MF 分子式
MS 質量スペクトル
Ms メタンスルホニル
OTf トリフルオロメタンスルホニル
Ph フェニル
Phe フェニルアラニン
Pr プロピル
prep. 調製された
PyBrop ヘキサフルオロリン酸ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム
r.t. 室温
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
反応図式AおよびBは、構造式Iの本発明の化合物の合成に用いられる方法を図示するものである。特に他の指示がない限り、置換基は、すべて、上で定義したとおりである。
【0103】
反応図式Aは、本発明の構造式Iの新規化合物の合成におけるキー段階である。反応図式Aに示されているように、一般式1の4−置換ピペリジンと一般式2のアミノ酸誘導体とを反応させ、その後、アミン保護基Qを除去することによって、一般式3の中間体アミンを生じる。その後、式3のアミンを一般式4のN−保護架橋ピペリジンカルボン酸とカップリングさせて、一般式5の保護ジペプチドを生じる。反応図式Aに示されている二つのアミド結合カップリング反応は、ジメチルホルムアミド(DMF)、塩化メチレンまたはこれらに類するものなどの適切な不活性溶媒中で行い、また、ヘキサフルオロ酢酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム(HATU)、塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDC)またはヘキサフルオロ酢酸ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリピロリジンホスホニウム(PyBOP)などのアミドカップリング反応に適する様々な試薬を用いて行うことができる。反応図式Aに示されているアミド結合カップリング反応に好ましい条件は、有機合成の熟練者には公知である。そうした変形には、トリエチルアミン(TEA)もしくはN−メチルモルホリン(NMM)などの塩基性試薬の使用、または1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt)もしくは1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)などの添加剤の添加が挙げられるが、それらに限定されない。あるいは、式1の4−置換ピペリジンを、カルボン酸2または4から誘導された活性エステルまたは酸塩化物で処理することによって、構造式Iの化合物を生じることもできる。反応図式Aに示されているアミド結合のカップリングは、通常は0℃と室温の間の温度、時として高温で行われ、このカップリング反応は、典型的には1時間から24時間にわたって行われる。
【0104】
R5が水素である構造式Iの化合物の生成が望まれる場合、構造式IのN−BOCまたはN−Cbz保護類似体を合成に用い、酸性条件下(例えば、室温で、塩化メチレンのような溶媒中のトリフルオロ酢酸、または酢酸エチルなどの溶媒中の塩酸を用いる)でBOC脱保護を行うか、触媒水素化によってCbz脱保護を行うことができる。
【0105】
R5が水素ではない構造式Iの化合物の調製が望まれる際には、下の反応図式Bに記載の方法論を用いて、一般式I(R5=H)の化合物をさらに変性することができる。
【0106】
【化7】
【0107】
反応図式Bは、反応図式Aに記載したとおり構造式I(式中、R5=BOCまたはCbz)の化合物を構築した後の、R5置換基の一般的な加工法を図示するものである。酸性条件下、例えば、酢酸エチル中の塩酸での処理もしくはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を用いる処理によって、構造式IのN−BOC保護化合物を先ず脱保護するか、または接触水素化によって、N−Cbz保護化合物を脱保護する。得られた構造式I(R5=H)の複素環化合物を、次に、有機化学では公知の幾つかのアルキル化戦略のうちの一つに付すことができる。例えば、化合物(I)(R5=H)は、パートナー(6)を含有する適するカルボニルとの還元アミノ化反応において用いることができる。還元アミノ化は、式I(R5=H)のアミンと、式6のアルデヒドまたはケトンのいずれかとで最初にイミンを生成することによって達成される。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの炭素−窒素二重結合を還元することができる還元剤でその中間体イミンを処理し、構造式Iのアルキル化生成物を生成する。あるいは、構造式(I)(R5=H)の複素環化合物は、DMFなどの極性非プロトン性溶媒中、7などのアルキル化剤を用いて直接アルキル化することができる。この反応において、化合物7の置換基Zは、ハロゲン化物、メシレートまたはトリフレートなどの良好な脱離基であり、その生成物は、R5置換基を有する構造式Iの化合物である。
【0108】
【化8】
【0109】
一般式4のN−保護架橋ピペリジンの調製:
図式Aの場合のような一般式3のペプチドとのカップリングのための一般式4のN−保護架橋ピペリジン中間体は、市場の供給源から入手することができ、または出版されている化学文献に記載されている手順、もしくは有機化学合成の技術分野の当業者の範囲内であるそれらの変形に従って調製することができる。
【0110】
一般式1の4−置換ピペリジン中間体の調製:
図式A中の一般構造2の適切なカルボン酸中間体とのカップリングのための、図式A中の一般構造1の4−置換ピペリジン中間体の調製は、PCT国際出願公開公報第00/74679号(2000年12月14日)に開示されている。この公報は、その全文を本明細書に参照して組み込まれる。本発明の化合物の調製に必要なさらなる4−置換ピペリジン中間体の合成を以下に提供する。
【0111】
ピペリジン中間体1:
【0112】
【化9】
【0113】
トルエン(100mL)中の4−シクロヘキシル4−ホルミル−N−(t−ブチルオキシカルボニル)−ピペリジン(2.56g、8.68mmol)の溶液に、酢酸(2mL)および1−アミノ−1−シクロペンタンメタノール(1.0g、8.68mmol)を添加した。ディーン・シュタルク装置を用いて11時間還流させた後、その反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸(70mL)に溶解し、水素ガスのバルーンの雰囲気のもと、酸化白金(500mg)の存在下で、一晩、水素化した。触媒を濾過して取り出し、溶媒を除去して、無色の油を得、これをメタノールに溶解して、NaOH(5N、4mL)の添加により塩基性にし、濃縮した。残留物を水とCH2Cl2とで分配し、二層を分離して、水性層をCH2Cl2で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄して、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を無色の油として得た(2.1g)。
【0114】
MS:C23H42N2O3についての計算値:394.3;実測値:395(M+1)、417(M+Na)。
【0115】
ピペリジン中間体2:
【0116】
【化10】
【0117】
0℃でCH2Cl2(70mL)中の中間体1(2.1g、5.33mmol)の溶液に、DMAP(0.65g、5.33mmol)、DIEA(3.76mL、21.3mmol)を添加し、その後、ホスゲン(4.1mL、8.0mmol)をゆっくりと添加した。その反応混合物を1時間、0℃で攪拌した後、氷水浴を取り外し、反応混合物を室温で一晩攪拌し続けた。その混合物をCH2Cl2で希釈し、水およびブラインで洗浄して、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、粗製生成物を得、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(2%EtOAc/CH2Cl2から5%EtOAc/CH2Cl2)によって精製して、表題化合物を白色の固体として得た(1.2g)。
【0118】
MS:C24H40N2O4についての計算値:420.3;実測値:(M+1)、(M+Na)。
【0119】
ピペリジン中間体3:
【0120】
【化11】
【0121】
中間体2(1.2g)に塩酸(ジオキサン中4.0M)を添加した。その反応混合物を室温で30分間攪拌し、溶媒を真空下で除去して、表題化合物を生じた(1.2g)。
【0122】
MS:C19H32N2O2についての計算値:320.3;実測値:321.1(M+H)。
【0123】
ピペリジン中間体4:
【0124】
【化12】
【0125】
中間体4は、中間体1の調製について記載したものと類似の手法で、(S)−(+)−2−アミノ−1−プロパノールから調製した。
【0126】
MS:C20H38N2O3についての計算値:354;実測値:355(M+H)。
【0127】
ピペリジン中間体5:
【0128】
【化13】
【0129】
中間体5は、中間体2の調製について記載したものと類似の手法で、中間体4から調製した。
【0130】
MS:C21H36N2O4についての計算値:380.3;実測値:381(M+H)。
【0131】
ピペリジン中間体6:
【0132】
【化14】
【0133】
中間体6は、中間体3の調製について記載したものと類似の手法で、中間体5から調製した。
【0134】
MS:C16H28N2O2についての計算値:280.3;実測値:281(M+H)。
【0135】
ピペリジン中間体7:
【0136】
【化15】
【0137】
THF(20mL)中の1−アミノシクロプロパン−1−カルボン酸(2.8g、27.7mmol)の懸濁液に、窒素下、室温で、ボラン−テトラヒドロフラン複合体(100mL、100mmol)をゆっくりと添加した。その反応混合物を70℃で一晩攪拌し、その後、0℃に冷却した。メタノール(12.2mL、300mmol)を添加した後、その混合物を30分間攪拌させておいた。その後、酢酸(1.6mL、27.7mmol)を添加した。その反応混合物を濃縮して、表題化合物を無色の油として生じた(3.0g)。
【0138】
ピペリジン中間体8:
【0139】
【化16】
【0140】
中間体8は、中間体1の調製について記載したものと類似の手法で、中間体7から調製した。
【0141】
MS:C21H38N2O3についての計算値:366.3;実測値:367(M+H)。
【0142】
ピリジン中間体9:
【0143】
【化17】
【0144】
0℃でCH2Cl2(40mL)中の中間体8(0.8g、2.18mmol)の溶液に、DMAP(0.266g、2.18mmol)、DIEA(1.52mL、8.74mmol)およびトリホスゲン(0.648g、21.8mmol)を添加した。その反応混合物を1時間、0℃で攪拌した後、氷水浴を取り外し、その反応混合物を室温で一晩攪拌させておいた。その混合物をCH2Cl2で希釈し、水およびブラインで洗浄して、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、粗製生成物を得、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(10%CH2Cl2/EtOAc)によって精製して、表題化合物を無色の油として得た(0.13g)。
【0145】
ESI−MS:C22H36N2O4についての計算値:392;実測値:393(M+1)。
【0146】
ピリジン中間体10:
【0147】
【化18】
【0148】
中間体10は、中間体3の調製について記載したものと類似の手法で、中間体9から調製した。
【0149】
MS:C17H28N2O2についての計算値:292.2;実測値:393(M+H)。
【0150】
ピリジン中間体11:
【0151】
【化19】
【0152】
モレキュラーシーブ(2g)および4−メチルモルホリンN−オキシド(NMMO)(4.449g、37.98mmol)を含有する、0℃、CH2Cl2(100ml)中のアルコール(9.41g、31.6mmol)の溶液に、TPAP(1.12g、3.16mmol)を添加した。その反応混合物を0℃で0.5時間攪拌した後、反応混合物を室温に温めて、さらに5時間攪拌した。反応混合物を半分の量に濃縮し、ヘキサン(250mL)で希釈して、シリカゲルパッドに通して濾過し、濃縮して、純粋な表題化合物を得た(9.4g)。
【0153】
ピペリジン中間体12:
【0154】
【化20】
【0155】
トルエン(50mL)中のこのアルデヒド(2g、6.7mmol)の溶液に酢酸(500μL)を添加した。ディーン・シュタルク装置を用い、8時間、還流温度でその反応混合物を攪拌した後、その混合物を濃縮し、酢酸(30mL)に溶解した。その混合物にPtO2(500mg)を添加し、それをH2雰囲気下で一晩攪拌した。その反応混合物を窒素でフラッシュして、濾過し、濃縮して、表題化合物(2g)を得た。
【0156】
ピペリジン中間体13:
【0157】
【化21】
【0158】
DIEA(6.98g、53.9mmol)、DMAP(1.64g、13.47mmol)を含有する、0℃、CH2Cl2中のアミノアルコール(4.96g、13.47mmol)の溶液に、ホスゲンのトルエン溶液(1.93M、10.47mL、20.21mmol)をゆっくりと添加した。その反応混合物を1時間、0℃で攪拌した後、温度を室温に上昇させ、さらに2時間攪拌した。その反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水、ブラインで洗浄して、乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(5%EtOAc/CH2Cl2)によって精製して、純粋な生成物を得た(3.95g)。
【0159】
ピペリジン中間体14:
【0160】
【化22】
【0161】
CH2Cl2中の中間体13(3.95g)の溶液にEtOAcの飽和HCl溶液5mLを添加した。その反応混合物を30分間、室温で攪拌した後、溶媒を除去し、残留物をベンゼン/メタノール溶液から凍結乾燥させて、表題化合物を生じた(3.85g)。
【0162】
ピペリジン中間体15:
【0163】
【化23】
【0164】
DCM(500mL)中のアルコール(29g、97.5mmol)、4−メチルモルホリン−N−オキシド(15.8g、134.6mmol)およびモレキュラーシーブ(15.0g)の懸濁液に過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(TPAP、1.03g、2.92mmol)を室温で少しずつ添加した。その混合物を室温で30分間攪拌した。TLCは、反応が完了したを示した。その混合物をシリカゲルのパッドに通して濾過し、DCMおよび2:1のヘキサン/EtOAcで洗浄した。その後、その混合物を濃縮して、このアルデヒドを淡黄色の油として得た(28.5g、99%)。
【0165】
【化24】
【0166】
THF(400mL)中のメチルジエチルホスホノアセテート(24.8g、117.8mmol)の溶液に、0℃でLDA(2.0N、58.9mL、117.8mmol)を添加した。30分後、THF(100mL)中の前段階からのアルデヒド(28.5g、98.2mmol)の溶液を添加し、その混合物を室温で2日間攪拌し、その後、一晩、還流温度にした。回転蒸発によって溶媒を除去した。その混合物を飽和NH4Clで反応停止させ、EtOAcで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄して、乾燥させ、濾過して、濃縮し、中圧液体クロマトグラフィーによって精製して、この不飽和エステルを得た(31.3g、90.7%)。
【0167】
【化25】
【0168】
MeOH(200mL)中のその不飽和エステル(20g、56.9mmol)の溶液にPd/C(10%、6.05g)を添加し、その懸濁液を、一晩、水素ガス雰囲気(50psi)下で、振盪装置に置いた。固形物を濾過して、MeOHで洗浄し、溶媒を除去して、この生成物を得た(19.3g、96%)。
【0169】
【化26】
【0170】
乾燥THF(100mL)中のそのエステル(2.9g、8.2mmol)の溶液に、−78℃でMeLi(THF中1.4N、29.3mL、41.0mmol)を添加した。その混合物を−78℃で3時間攪拌し、HCl(ジオキサン中4.0N、10.0mL)で反応を停止させた。溶媒を除去し、残留物をエーテルで洗浄した。そのエーテル溶液を濃縮して、この生成物を油として得た(2.85g、98%)。
【0171】
【化27】
【0172】
ジオキサン中のHClの溶液(4N、14.1mL、56.6mmol)に、室温で、N−Boc保護アルコール(2.0g、5.66mmol)を添加した。その混合物を1時間攪拌し、その後、その溶液を蒸発させて、中間体15を得た(1.34g、81.7%)を白色の固体として得た。
【0173】
ピペリジン中間体16:
【0174】
【化28】
【0175】
乾燥フラスコにNaH(油中60%、960mg、24mmol)および無水THF(40mL)を充填した。窒素雰囲気下で両頭針によって乾燥THF(20mL)中のこのアルコール出発原料(5.95g、20mmol)を添加した。室温で約60分間または泡立ちが終わるまで攪拌し、その後、2−ブロモイソプロピオン酸エチル(3.12mL、24mmol)を添加した。その混合物を室温で、一晩、窒素雰囲気下で攪拌した。攪拌しながらその反応混合物をEtOAc(200mL)/氷水(50mL)に少しずつ添加することによって、反応を停止させた。その混合物を分液漏斗に移し、1NのHCl(30mL)を添加した。その水溶液をEtOAc(3x150mL)で抽出した。有機相を併せ、それをMgSO4で乾燥させた。真空下で濃縮し、溶離剤としてヘキサン中20%のEtOAcを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た(1.0g、13%)。LC−MS:M+1=398.5。
【0176】
【化29】
【0177】
乾燥THF(50mL)中のBoc−誘導体(1.0g、2.5mmol)の攪拌溶液に、−78℃で、LDA(シクロヘキサン中1.5M、2.0mL、3mmol)を一滴ずつ添加した。その混合物を−78℃で30分間攪拌し、その後、MeI(784μL、12.5mmol)を添加した。ゆっくりと室温に温め、一晩、室温で攪拌した。攪拌しながらその反応混合物をEtOAc(200mL)/氷水(50mL)に少しずつ添加することによって、反応を停止させた。その混合物を分液漏斗に移し、1NのHCl(30mL)を添加した。その水溶液をEtOAc(3x150mL)で抽出した。有機層を併せ、MgSO4で乾燥させた。真空下で濃縮し、溶離剤としてヘキサン中20%のEtOAcを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を濃厚な油として得た(681.8g)。LC−MS:M+1=412。
【0178】
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ4.13(q,J=7.2,2H)、3.52(br,2H)、3.25(s,2H)、3.18−3.12(m,2H)、1.75−1.61(m,5H)、1.53−1.388(m,4H)、1.42(s,9H)、1.35(s,6H)、1.27(t,J=7.2,3H)、1.10(m,6H)。
【0179】
上で得られた化合物をジオキサン中4NのHCl(20mL)に溶解した。室温で約60分間攪拌した。蒸発乾固させて、中間体16を白色の固体として得た(541mg)。LC−MS:M+1=312。
【0180】
ピペリジン中間体17:
【0181】
【化30】
【0182】
DCM(20mL)中のN−Cbz−4−シクロヘキシル−ピペリジン−4−カルボン酸(1.0g、2.9mmol)の攪拌溶液に、塩化オキサリル(DCM中2.0M、1.6mL、3.19mmol)を一滴ずつ添加した。その後、3滴のDMFを添加した。室温で1時間攪拌し、その後、蒸発させて、所望の生成物を得た。その粗製混合物をさらに精製せずに次の段階で用いた。
【0183】
1,2−ジクロロエタン(30mL)中のその酸塩化物(2.9mmol)の攪拌溶液に、α−メチルアラニンメチルエステル(446mg、2.9mmol)およびDIEA(1.01mL、5.8mmol)を添加した。75℃で1時間攪拌し、その後、60℃で一晩攪拌した。室温に冷却し、その混合物をDCMで希釈した。1NのHCl、飽和NaHCO3、そして飽和NaClで洗浄した。Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗製の所望の生成物(1.2g)を得た。LC−MS:445(M+1)。
【0184】
前段階からの中間体(1.2g、2.7mmol)をエタノール(50mL)に溶解した。Pd−C(10%、200mg)を添加し、室温、水素ガスの存在下で2時間攪拌した。触媒を濾過して取り出し、真空下で濃縮して、中間体17を得た(663mg)。LC−MS:312(M+1)。
【0185】
ピペラジン中間体18:
【0186】
【化31】
【0187】
0℃でMeOH(20mL)中のこのエノン(6mmol、0.7mL)の溶液に、NaBH4(3mmol、113mg)を添加した。その反応混合物を室温で1時間攪拌した。揮発成分を除去し、残留物をCH2Cl2と0.5MのHClとで分配した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮して、透明な油を生じ、これをさらに精製せずに次の段階で用いた。
【0188】
【化32】
【0189】
CH2Cl2(25mL)中のこの酸(6mmol、1.38g)、EDC(12mmol、2.3g)、DMAP(約50mg)およびエノール(約6mmol)の溶液を室温で72時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(200mL)に添加し、0.5MのHCl、1MのNaOH、H2O及びブラインで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮した。500mLの5%から10%EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、透明無色の油を生じた(1.9g)。
【0190】
【化33】
【0191】
−78℃でTHF(10mL)中のLDA(THF中2M)(4.38mmol、2.2mL)の溶液に、THF(2mL)中の前段階からのエステル(3.98mmol、1.3g)を添加し、30分後、TMSCl(4.38mmol、0.6mL)を添加した。得られた溶液を放置して室温に温め、その後、16時間、還流させながら加熱した。室温に冷却した後、2MのHCl(5mL)を添加し、5分間攪拌し続けた。得られた溶液をEt2O(40mL)と2MのHClとで分配した。有機相をH2Oおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮した。20%から30%EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカでのクロマトグラフィーによって、所望の酸をオフホワイトの固体として生じた(653mg)。
【0192】
【化34】
【0193】
0℃でCH2Cl2(5mL)中の前段階からの酸(1.46mmol、474mg)の溶液に塩化オキサリル(CH2Cl2中2M)(1.61mmol、0.81mL)およびDMF(0.05mL)を添加し、その反応混合物を0℃で1時間攪拌した。トルエンと、最終的には3時間、高真空下で共沸させることにより揮発成分を除去して、その酸塩化物を生じた。その酸塩化物をt−ブチルアミン(5mL)に溶解し、得られた濁った溶液を室温で一晩攪拌した。その反応混合物を濃縮して、黄色の固体を得た。50mLの5%EtOAc/ヘキサン、その後、100mLの10%から20%EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、所望のt−ブチルアミドを白色の固体として生じた(282mg)。
【0194】
【化35】
【0195】
4MのHCl(ジオキサン中4M)(1.5mmol、0.37mL)を含有するMeOH中の前段階からのN−Boc誘導体(0.75mmol、282mg)の溶液中のPd(活性炭上10%)(10mol%、79mg)の懸濁液を、45psiの水素ガスのもとで60分間振盪した。処理後、その塩酸塩をさらに精製せずにペプチドカップリング反応に用いた。
【0196】
ピペリジン中間体19:
【0197】
【化36】
【0198】
室温でCH2Cl2(40mL)中のその酸(10mmol、2.29g)の溶液に、EDC(20mmol、3.8g)およびDMAP(約50mg)を添加し、その後、3−メチル−2−ブテン−1−オール(15mmol、1.52mL)を添加した。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をEtOAc(200mL)に注入し、0.5MのHCl、1MのNaOH、H2O、ブラインで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮した。500mLの5%EtOAc/ヘキサン、その後、250mLの10%EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、そのエステルを透明無色の油として生じた(2.97g)。
【0199】
【化37】
【0200】
−78℃でTHF(15mL)中のLDA(THF中2M)の溶液に、THF(3mL)中の前段階からのエステル(6.78mmol、2.02g)を添加し、30分後、TMSCl(7.46mmol、0.95mL)を添加した。得られた溶液を放置して室温に温め、24時間、還流させながら加熱した。室温に冷却後、2MのHCl(5mL)を添加し、5分間攪拌し続けた。得られた溶液をEt2O(40mL)と2MのHClとで分配した。有機相をH2Oおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮した。10%から20%EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカでのクロマトグラフィーによって、所望の酸を白色の固体として生じた(1.23g)。
【0201】
【化38】
【0202】
0℃でCH2Cl2(10mL)中の前段階からの酸(4.14mmol、1.23g)の溶液に、塩化オキサリル(CH2Cl2中2M)(4.55mmol、2.27mL)およびDMF(0.15mL)を添加し、その反応混合物を1時間、0℃で攪拌した。トルエンと、最終的には3時間、高真空下で共沸させることにより揮発成分を除去して、その酸塩化物を生じた。その酸塩化物をt−ブチルアミン(10mL)に溶解し、得られた濁った溶液を室温で一晩攪拌させておいた。その反応混合物を濃縮し、CH2Cl2と2MのHClとで分配した。有機相をNa2SO4で乾燥させて、濃縮した。10%から30%EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、白色の固体を生じた(1.07g)。
【0203】
ジオキサン中4MのHCl(6.06mmol、1.5mL)を含有するMeOH(60mL)中の前段階からの化合物(3.03mmol、1.07g)の溶液中のPd(活性炭上10%)(10mol%、322mg)の懸濁液を、45psiの水素ガスのもとで5時間振盪した。反応混合物をセライトのショートパッドに通して濾過し、濃縮した。残留物をEtOAc(20mL)およびHCl(ジオキサン中4M)(20mL)に溶解した。得られた溶液を室温で1時間攪拌させておいた。揮発成分を除去し、残留物を、Et2O/ヘキサンを用いてCH2Cl2溶液から沈殿させて、中間体19を白色の固体として生じた。
【0204】
ピペリジン中間体20:
【0205】
【化39】
【0206】
−20℃で乾燥CH2Cl2(20mL)中のCrO3(15.8mmol、1.59g)の溶液に、3,5−ジメチルピラゾール(15.8mmol、1.52mg)を一度に添加した。得られた溶液を−20℃で15分間攪拌した後、CH2Cl2(2.5mL)中のそのシクロヘキセン中間体(0.79mmol、289mg)を3分間かけて添加した。その反応混合物を−15℃に温め、さらに5時間攪拌した。5NのNaOH(51.5mmol、10.3mL)を添加し、そのエマルジョンを0℃で1時間、その後、室温で一晩攪拌した。水性相をCH2Cl2で抽出し、併せた有機抽出物を1NのHCl、水、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。50mLの0、2.5、5および10%EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによってこのシクロヘキセノンを白色の固体として生じた(135mg)。
【0207】
【化40】
【0208】
MeOH中のそのシクロヘキセノン(0.36mmol、135mg)の溶液中のPd(活性炭上10%)(20mol%、76mg)の懸濁液を45psiの水素ガスのもとで60分間振盪した。その反応混合物をセライトのショートパッドに通して濾過し、透明無色のゴムを生じた。50mLの0、2.5、5、10および20%Me2CO/CH2Cl2で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、そのシクロヘキサノンを白色の固体として生じた(111mg)。
【0209】
CH2Cl2中のそのシクロヘキサノン(0.29mmol、111mg)の溶液に三フッ化(ジメチルアミノ)硫黄(0.73mmol、0.1mL)を添加した。得られた溶液を室温で24時間攪拌させておいた。反応混合物を飽和NaHCO3に注入した。有機相をNaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮した。10〜30%EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、このジフルオロシクロヘキサン中間体を白色の固体として生じた(84mg)。
【0210】
CH2Cl2およびTFA中の前段階からのジフルオロシクロヘキサン中間体(0.2mmol、80mg)の溶液を室温で1時間攪拌した。揮発成分を除去し、残留物をNaOHとEtOAcとで分配した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、中間体20を得た。
【0211】
ピペリジン中間体21:
【0212】
【化41】
【0213】
0℃のReike Mg(5g/200mL THF)の懸濁液に、THF(4mL)中の4−メチル−1−ブロモシクロヘキサン(4mmol、708mg)の溶液を約5分間かけて添加した。得られたスラリーを室温で5分間攪拌し、その後、−20℃に冷却した。その後、THF(10mL)中のCbz−ピペリジン誘導体(1mmol、276mg)の溶液を添加した。その反応混合物を−20℃で15分間攪拌し、その後、氷冷50%H2SO4(25mL)に注入して、さらに30分間攪拌した。そのエマルジョンをH2O(100mL)に注入し、CH2Cl2(2x25mL)で抽出した。併せた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、緑色の油を生じた。DMSO(2mL)中のこの油の溶液に、NaNO2(3mmol、207mg)およびAcOH(10mmol、0.6mL)を添加した。得られた有機溶液を40℃で24時間攪拌した。室温に冷却した後、1NのHCl(2.5mL)を添加し、さらに15分間攪拌し続けた。その混合物をCH2Cl2(3x5mL)で抽出した。併せた有機層をNa2SO4で乾燥させて、濃縮した。100mLの10%EtOAc/ヘキサンおよび50mLの20%から30%EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、所望の酸をオフホワイトの固体として生じた(100mg)。
【0214】
【化42】
【0215】
0℃でCH2Cl2(2.5mL)中のその酸(0.42mmol、151mg)の溶液に、塩化オキサリル(CH2Cl2中2M)(0.46mmol、0.23mL)およびDMF(4滴)を添加し、その反応混合物を1時間0℃で攪拌した。トルエンと、最終的には3時間、高い真空下で共沸させることにより揮発成分を除去し、その酸塩化物を生じた。その酸塩化物をCH2Cl2(2.5mL)に溶解し、0℃に冷却した。t−ブチルアミン(1.26mmol、0.13mL)を添加し、得られた濁った溶液を室温で一晩攪拌させておいた。その反応混合物をCH2Cl2(約3mL)に注入し、ブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。250mLの20、25、30および40%EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、Cbz−保護t−ブチルアミドを白色の泡沫として生じた(174mg)。メタノール中のそのCbz−保護t−ブチルアミド(0.1mmol、174mg)と触媒Pd(活性C上10%)(20mg)の混合物を、水素ガス雰囲気下、室温で、1時間攪拌した。その溶液をセライトのショートパッドに通して濾過し、濃縮して、中間体21を得た。
【0216】
ピペリジン中間体22:
【0217】
【化43】
【0218】
トルエン(50mL)中のこのアミン(400mg、1.42mmol)、塩化シクロプロピルスルホニル(600mg、4.26mmol)、DIEA(1.47g、11.36mmol)およびDMAP(100mg、0.8mmol)の溶液を加熱して、一晩還流させた。NaOH(5N、10mL)の溶液を添加し、その反応混合物をさらに4時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(200mL)で希釈した。その併せた有機溶液を0.5NのHCl、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮した。50mLの10、20、15、25、40および50%EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、そのBoc−保護中間体を白色の固体として生じた(615mg)。CH2Cl2(4mL)およびHCl(ジオキサン中4M)(4mL)中のこの中間体の溶液を室温で1時間攪拌した。揮発成分を除去し、生成物を、Et2O/ヘキサンを用いてCH2Cl2溶液から沈殿させて、中間体22を得た(615mg)。
【0219】
ピペリジン中間体23:
【0220】
【化44】
【0221】
−78℃でTHF(50mL)中のこのエステル(2.36g、9.17mmol)の溶液に、LDA(THF中1.5M)(6.72mL、10.09mmol)を添加し、45分後、THF(10mL)中の臭化シクロプロピルメチル(1.49g、11.0mmol)を添加した。得られた溶液を一晩放置して室温に温めた。得られた溶液を飽和NH4Clで反応停止させ、EtOAc(40mL)と0.5MのHClとで分配した。有機相をH2Oおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮した。5%EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、このアルキル化生成物を生じた(2.76g)。
【0222】
【化45】
【0223】
MeOH/H2O(70mL)中の前段階からの中間体(2.76g、8.86mmol)およびLiOH(1.1g、44.3mmol)の溶液を加熱して一晩還流させた。さらなるMeOHをその反応混合物に添加して、均質溶液を作った。その反応混合物を約10mLに濃縮し、2NのHClで約pH2に酸性化した。その水溶液をEtOAc(3x100mL)で抽出した。その有機抽出物をH2O、ブラインで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮した。20%から70%EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、そのBoc−保護酸を白色の固体として生じた(1.69g)。0℃でCH2Cl2(5mL)中のその酸(2.5g、8.82mmol)の溶液に、塩化オキサリル(CH2Cl2中2M)(4.85mL、9.70mmol)およびDMF(0.05mL)を添加し、その反応混合物を0℃で1時間攪拌した。トルエンと、最終的には高真空下で3時間共沸させることにより揮発成分を除去して、その酸塩化物を生じた。その酸塩化物をt−ブチルアミン(2.8mL)に溶解し、得られた濁った溶液を室温で一晩攪拌させた。その反応混合物を濃縮し、CH2Cl2と2MのHClとで分配した。有機相をNa2SO4で乾燥させて、濃縮した。CH2Cl2(4mL)および4.0M HCl/ジオキサン(4mL)中のそのBoc−保護アミドの溶液を室温で1時間攪拌した。揮発成分を除去し、中間体23を、EtOAc/ヘキサンを用いてCH2Cl2溶液から沈殿させた(1.9g)。
【0224】
ピペリジン中間体24:
【0225】
【化46】
【0226】
この中間体は、アルキル化段階において臭化シクロプロピルメチルの代わりに臭化シクロブチルメチルを用いたこと以外は、中間体23と同じように調製した。
【0227】
ピペリジン中間体25:
【0228】
【化47】
【0229】
0℃でTHF(5mL)中のこの酸(600mg、2.117mmol)の溶液に、BH3・Me2S(THF中10M)(0.85mL、8.47mmol)を添加し、その溶液を室温で3時間攪拌させておいた。その後、その反応混合物を0℃に冷却して、H2O2(30%水溶液、2.5mL)を一滴ずつ添加し、その後、1MのNaOH(10mL)を添加した。得られた溶液を10分間0℃で攪拌させ、その後、さらに30分、室温で攪拌した。その反応混合物をEtOAc(100mL)に注入し、水、飽和NH4Cl、飽和NaHCO3およびブラインで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮した。40%EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、そのアルコール中間体(611mg)を生じた。0℃でCH2Cl2(5mL)中のそのアルコール(611mg、2.268mmol)およびEt3N(0.63mL、4.5mmol)の溶液に、0℃の塩化メタンスルホニル(THF中10M)(0.35mL、4.53mmol)を添加し、その溶液を室温で45分間攪拌させておいた。その反応混合物を濃縮し、水(100mL)に注入して、EtOAc(3x100mL)で抽出した。その有機抽出物をNa2SO4で乾燥させて、濃縮した。5〜30%EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、そのメシレートを固体として生じた。室温でDMF(5mL)中のそのメシレート(596mg、1.7mmol)の溶液に硫化イソプロピルナトリウム(842mg、8.57mmol)を添加し、その溶液を室温で一晩攪拌させておいた。その反応混合物を濃縮し、水(100mL)に注入して、EtOAc(3x100mL)で抽出した。その有機抽出物をNa2SO4で乾燥させて、濃縮した。5〜30%EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって固体を生じた。CH2Cl2(4mL)および4.0M HCl/ジオキサン(4mL)中のBoc−保護硫化イソプロピルの溶液を室温で1時間攪拌した。揮発成分を除去し、Et2O/ヘキサンを用いてCH2Cl2溶液から中間体25を沈殿させた(400mg)。
【0230】
ピペリジン中間体26:
【0231】
【化48】
【0232】
0℃でCHCl3(5mL)および水(2mL)中のこのアミノアルコール(177mg、0.48mmol)、NaOH(192mg、4.8mmol)の溶液に、CHCl3(1mL)中のBrCH2COBr(263mg、1.3mmol)の溶液を5分間かけて一滴ずつ添加し、その溶液を0℃で1時間、その後、室温で一晩攪拌させておいた。その反応混合物を濃縮し、水(100mL)に注入して、EtOAc(3x100mL)で抽出した。その有機抽出物を水、1NのHCl、ブラインで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮した。25%EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって固体を生じた。CH2Cl2(4mL)および4.0M HCl/ジオキサン(4mL)中のこの固体の溶液を室温で1時間攪拌した。揮発成分を除去し、Et2O/ヘキサンを用いてCH2Cl2溶液から中間体26を沈殿させた(100mg)。
【0233】
以下の実施例は、本発明を説明するために提供するものであって、いかなる意味においても本発明の範囲を制限するとは解釈しないでいただきたい。
【0234】
図式1
【0235】
【化49】
【0236】
(実施例1)
【化50】
【0237】
段階A:
メタノール50mL中の化合物1−1(10g、41mmol、Mabridge,BTBG 0121)の溶液に、炭素担持パラジウム(0.41g)を添加した。その混合物を、室温、水素ガス(1気圧)下で一晩攪拌した。固形物を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、1−1を無色の油として得た(6.3g)。
【0238】
ESI−MS:C8H13NO2についての計算値:155;実測値156(M++1)。
【0239】
段階B:
THF 50mL中の化合物1−1’(6.3g、41mmol)の溶液に、TEA(6.8mL、49mmol)およびクロロギ酸ベンジル(7.6g、45mmol)を添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、1NのHClおよびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濾過し、濃縮して、化合物1−2を濃厚な油として得た(11g)。
【0240】
ESI−MS:C16H19NO4についての計算値:289;実測値290(M++1)。
【0241】
段階C:
THF 80mL中の化合物1−2(11g、39mmol)の溶液に、H2O 20mL中の水酸化リチウム(2.8g、119mmol)の溶液を添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮して、H2Oを添加し、その後、pHが約4になるまで1NのHCl水溶液を添加することにより酸性化した。その溶液をEtOAcで抽出して、併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濾過し、濃縮して、化合物1−3をオフホワイトの固体として得た(7.2g)。
【0242】
ESI−MS:C15H17NO4についての計算値:275;実測値276(M++1)。
【0243】
段階D:
酸1−3(0.59g、2.1mmol)を10mLのDMFに溶解し、その後、4−F−D−Phe−4−シクロヘキシル−ピペリジン−4−カルボン酸t−ブチルアミド(1.0g、2.1mmol)、DIEA(0.83g、6.4mmol)、EDC(0.49g、2.6mmol)およびHOBt(0.35g、2.6mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、その後、酢酸エチルで希釈して、1NのHCl溶液、NaHCO3飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させて、濾過し、濃縮した。中圧液体クロマトグラフィー(溶離剤として、1:1 酢酸エチル−塩化メチレン)によって異性体を分離して、1−4A(ジアステレオマー1、0.52g)および1−4B(ジアステレオマー2、0.51g)を得た。
【0244】
ESI−MS(1−4A ジアステレオマー1):C40H53N4O5Fについての計算値:688;実測値689(M++1)。
【0245】
ESI−MS(1−4B ジアステレオマー1):C40H53N4O5Fについての計算値:688;実測値689(M++1)。
【0246】
段階E:
メタノール10mL中の化合物1−4A(ジアステレオマー1、0.52g、0.76mmol)の溶液に、炭素担持パラジウム(0.01g)を添加した。その混合物を、室温、水素ガス(1気圧)下で一晩攪拌した。固形物を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、1−4A(ジアステレオマー1、0.41g)を得た。
【0247】
ESI−MS:C32H47N4O3Fについての計算値:554;実測値555(M++1)。
【0248】
メタノール10mL中の化合物1−4B(ジアステレオマー2、0.51g、0.74mmol)の溶液に、炭素担持パラジウム(0.01g)を添加した。その混合物を、室温、水素ガス(1気圧)下で一晩攪拌した。固形物を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、1−4B(ジアステレオマー2、0.40g)を得た。
【0249】
ESI−MS:C32H47N4O3Fについての計算値:554;実測値555(M++1)。
【0250】
段階F:
メタノール5mL中の化合物1−4A(ジアステレオマー1、0.11g、0.20mmol)の溶液に、ホルムアルデヒド(0.20mL、水中37%、2.0mmol)を添加した。その混合物を30分間攪拌した後、NaCNBH3の溶液(1.0mL、1.0M、1.0mmol)を添加した。その後、その混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を飽和NaHCO3で反応停止させ、EtOAcで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濾過し、濃縮して、1−5A(ジアステレオマー1、0.097g)を得た。
【0251】
ESI−MS:C33H49N4O3Fについての計算値:568;実測値569(M++1)。
【0252】
メタノール5mL中の化合物1−4B(ジアステレオマー2、0.11g、0.20mmol)の溶液に、ホルムアルデヒド(0.20mL、水中37%、2.0mmol)を添加した。その混合物を30分間攪拌した後、NaCNBH3の溶液(1.0mL、1.0M、1.0mmol)を添加した。その後、その混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を飽和NaHCO3で反応停止させ、EtOAcで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濾過し、濃縮して、1−5B(ジアステレオマー2、0.097g)を得た。
【0253】
ESI−MS:C33H49N4O3Fについての計算値:568;実測値569(M++1)。
【0254】
*印の付いた立体異性体発生中心において、[2.2.1]−二環式環窒素に対して示されたR型の立体化学を有し、**印の付いた立体異性体発生中心において、[2.2.1]−二環式環窒素に対して示されたanti型の立体化学を有する、以下の表1に示す実施例は、図式AおよびBに示した方法論に従って、実施例1と同じやり方で調製した。
【0255】
【表3】
【0256】
【化51】
【0257】
【化52】
【0258】
(実施例10)
【化53】
【0259】
段階A:
メタノール10mL中の化合物2−1(1.0、3.6mmol)[2−1の調製については、Tetrahedron,48:8751(1992)およびJ.Med.Chem.,33:2690(1990)参照]の溶液に炭素担持パラジウム(0.035g)を添加した。その混合物を、室温、水素ガス(1気圧)下で一晩攪拌した。固形物を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、2−2を無色の油として得た(0.95g)。
【0260】
ESI−MS:C14H23NO4についての計算値:269;実測値270(M++1)。
【0261】
段階B:
THF 15mL中の化合物2−2(0.95g、3.5mmol)の溶液に、H2O 5mL中の水酸化リチウム(0.5g、23mmol)の溶液を添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮して、H2Oを添加し、その後、pHが約4になるまで1NのHCl溶液を添加することにより酸性化した。その溶液をEtOAcで抽出し、併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濾過し、濃縮して、化合物2−3を白色の固体として得た(0.78g)。
【0262】
ESI−MS:C13H21NO4についての計算値:255;実測値256(M++1)。
【0263】
段階C:
酸2−3(0.55g、2.1mmol)を塩化メチレン30mLに溶解し、その後、4−F−D−Phe−4−シクロヘキシル−ピペリジン−4−カルボン酸t−ブチルアミド(1.0g、2.1mmol)、DIEA(0.37g、2.1mmol)、EDC(0.82g、4.1mmol)およびHOBt(0.29g、2.1mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、その後、塩化メチレンで希釈して、1NのHCl溶液、NaHCO3飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させて、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(2:3 EtOAc−ヘキサン)によって異性体を分離して、2−4A(ジアステレオマー1、0.55g)および2−4B(ジアステレオマー2、0.62g)を得た。
【0264】
ESI−MS(1−4A):C38H57N4O5Fについての計算値:668;実測値669(M++1)。
【0265】
ESI−MS(1−4B):C38H57N4O5Fについての計算値:668;実測値669(M++1)。
【0266】
段階D:
化合物2−4A(ジアステレオマー1、0.52g、0.78mmol)を、ジオキサン中4NのHCl 10mLに溶解した。この溶液を室温で60分間攪拌し、その後、濃縮して、2−4Aを白色の固体として生じた(ジアステレオマー1、0.48g)。
【0267】
ESI−MS:C33H49N4O3Fについての計算値:568;実測値569(M++1)。
【0268】
化合物2−4B(ジアステレオマー2、0.43g、0.64mmol)を、ジオキサン中4NのHCl 10mLに溶解した。この溶液を室温で60分間攪拌し、その後、濃縮して、2−4Bを白色の固体として生じた(ジアステレオマー2、0.39g)。
【0269】
ESI−MS:C33H49N4O3Fについての計算値:568;実測値569(M++1)。
【0270】
段階E:
塩化メチレン2mL中の化合物2−4A(ジアステレオマー1、0.11g、0.18mmol)の溶液に、ホルムアルデヒド(0.15mL、水中37%、1.8mmol)、DIEA(0.032mL、0.18mmol)およびモレキュラーシーブ(700mg、4Aパウダー)を添加した。その混合物を5分間攪拌した後、Na(OAc)3BH(0.37g、1.8mmol)を添加し、その後、その混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を塩化メチレンで希釈して、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濾過し、濃縮して、2−5A(ジアステレオマー1、0.11g)を得た。
【0271】
ESI−MS:C34H51N4O3Fについての計算値:582;実測値583(M++1)。
【0272】
塩化メチレン2mL中の化合物2−4B(ジアステレオマー2、0.10g、0.17mmol)の溶液に、ホルムアルデヒド(0.13mL、水中37%、1.7mmol)、DIEA(0.029mL、0.17mmol)およびモレキュラーシーブ(700mg、4Aパウダー)を添加した。その混合物を5分間攪拌した後、Na(OAc)3BH(0.35g、1.7mmol)を添加し、その後、その混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を塩化メチレンで希釈して、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濾過し、濃縮して、2−5B(ジアステレオマー2、0.085g)を得た。
【0273】
ESI−MS:C34H51N4O3Fについての計算値:582;実測値583(M++1)。
【0274】
*印の付いた立体異性体発生中心において、[2.2.1]−二環式環窒素に対して示されたR型の立体化学を有し、**印の付いた立体異性体発生中心において、[2.2.1]−二環式環窒素に対して示されたanti型の立体化学を有する、以下の表2に示す実施例は、図式AおよびBに示した方法論に従って、実施例10と同じやり方で調製した。
【0275】
【表4】
【0276】
バイオアッセイ:
A.結合測定法。膜結合測定法を用いて、L−またはCHO−細胞において発現されたクローン化ヒトMCRへの競合的125I−NDP−α−MSH阻害剤結合を確認した。
【0277】
4.5gのL−グルコース、25mMのHepesを含有するが、ピルビン酸ナトリウムは含有しないダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)1L;10%加熱非活性化ウシ胎仔血清(Sigma)100mL;10,000単位/mLのペニシリン10mLおよびストレプトマイシン(Gibco/BRl)10,000ug/mL;200mMのL−グルタミン(Gibco/BRl)10mL;Geneticin(G418)(Gibco/BRl)1mg/mLの組成の選択培地を収容したT−180フラスコ内で、メラノコルチン受容体を発現している細胞系統を増殖させた。細胞は、望ましい細胞密度および細胞数が得られるまで、CO2および湿度を制御しながら37℃で増殖させた。
【0278】
培地を流出させ、10mL/単層の酵素非含有解離培地(Specialty Media Inc.)を添加した。細胞を37℃で10分間、またはフラスコを手に激しく打ちつけた時、細胞が脱落するまで、培養した。
【0279】
細胞を回収して200mLの遠心管に入れ、4℃で10分間、1000rpmで回転させた。上清を廃棄し、トリス(pH7.2〜7.4)10mM;ロイペプチン(Sigma)4ug/mL;ホスホラミドン(Boehringer Mannheim)10uM;バシトラシン(Sigma)40ug/mL;アプロチニン(Sigma)5ug/mL;ペファブロック(Pefabloc;Boehringer Mannheim)10mMの組成を有する5mL/単層の膜調製用バッファに再び浮遊させた。モーター駆動Dounce(Talboy設定40)を用い、ストローク数10で、4℃で15分間、6,000rpmで遠心分離することにより、細胞を均質化した。
【0280】
ペレットを0.2mL/単層の膜調製用バッファに再び浮遊させて、アリコートを試験管に入れ(500uLから1000uL/試験管)、液体窒素で急速冷凍して、−80℃で保管した。
【0281】
試験化合物または非標識NDP−α−MSHを100μLの膜結合バッファに添加して、最終濃度1μMにした。この膜結合バッファは、トリス(pH7.2)50mM;CaCl2 2mM;MgCl 1mM;KCl 5mM;BSA 0.2%;ロイペプチン(SIGMA)4ug/mL;ホスホラミドン(Boehringer Mannheim)10uM;バシトラシン(SIGMA)40ug/mL;アプロチニン(SIGMA)5ug/mL;およびペファブロック(Boehringer Mannheim)10mMの組成を有するものだった。膜蛋白質10ugから40ugを含有する100μLの膜結合バッファを添加し、続いて100μMの125I−NDP−α−MSHを添加して、最終濃度100pMにした。得られた混合物を簡単に渦攪拌して、振盪しながら90分から120分間、室温でインキュベートした。
【0282】
0.1%ポリエチレンアミン(Sigma)とともにPackard Unifilter 96ウエルGF/Cフィルタを用いて、Packard Microplate 196フィルタ装置でその混合物を濾過した。トリス−HCl(pH7.2)50mMおよびNaCl 20mMの組成を有する室温のフィルタ洗浄液で、そのフィルタを洗浄した(1ウエルにつき合計10mLで5回)。フィルタを乾燥させ、底端を封止して、50uLのPackard Microscint−20を各ウエルに添加した。上端をを封止して、Packard Topcount Microplate Scintillation counterで放射活性を定量した。
【0283】
B.機能的アッセイ。メラノコルチン受容体作動薬と拮抗薬を区別するために、機能的細胞ベースアッセイ(functional cell based assay)を開発した。
【0284】
組織培養フラスコから解離させ、酵素非含有解離バッファ(S−014−B,Speciality Media,Lavellette,NJ)とともに37℃で5分間インキュベートした後、CaおよびMg非含有のリン酸緩衝生理食塩水(14190−136,Life Technologies,Gaithersburg,MD)ですすぐことによって、ヒトメラノコルチン受容体(例えば、Yang−YK;Ollmann−MM;Wilson−BD;Dickinson−C;Yamada−T;Barsh−GS;Gantz−I;Mol−Endocrinol.1997 Mar;11(3):274−80参照)を発現している細胞(例えば、CHO−もしくはL−細胞または他の真核細胞)を分離した。細胞を遠心分離によって回収し、HEPES(pH7.5)10mM、MgCl2 5mM、グルタミン1mMおよびウシ血清アルブミン1mg/mLを添加したアール緩衝塩類溶液(14015−069,Life Technologies,Gaithersburg,MD)に再浮遊させた。細胞を計数し、1〜5x106/mLに希釈した。ホスホジエステラーゼ阻害剤−3−イソブチル−1−メチルキサンチンを0.6mMまで細胞に添加した。
【0285】
試験化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)(10−5から10−10M)中で希釈し、容積0.1の化合物溶液を容積0.9の細胞浮遊液に添加した。最終DMSO濃度は1%だった。室温で45分間インキュベートした後、100℃で5分間インキュベートすることによって細胞を溶解して、蓄積されたcAMPを放出させた。
【0286】
一定量の細胞溶解産物中のcAMPをAmersham(Arlington Heights,IL)cAMP検出アッセイ(RPA556)で測定した。未知化合物から生じたcAMP生産量を、100%作動薬として定義されたα―MSHに応じて生産されたcAMPの量と比較した。EC50は、その化合物固有の最大刺激レベルと比較した時、その最大刺激レベルの半分を生じるその化合物の濃度として定義される。
【0287】
拮抗薬アッセイ:拮抗薬活性は、α−MSHに応じたcAMP生産を阻止する化合物の能力と定義した。試験化合物の溶液および受容体含有細胞の浮遊液を調製し、上記のとおり混合した。その混合物を15分間インキュベートし、EC50量(α−MSH約10nM)を細胞に添加した。アッセイを45分で終わらせ、cAMPを上記のとおり定量した。試験化合物の存在下で生産されたcAMPの量と不在下で生産された量とを比較することにより、阻害率を決定した。
【0288】
C.インビトロ摂食モデル
1)オバーナイト摂食量。夜サイクル(12時間)開始の1時間前、Sprague Dawleyラットに400nLの50%プロピレングリコール/人工髄液中の試験化合物を脳室内注射する。各ラットの餌をコンピュータ監視秤上に配置するコンピュータ化システムを用いて、摂食量を判定する。化合物投与後16時間の累積摂食量を測定する。
【0289】
2)食餌誘導肥満マウスにおける摂食量。週齢4週から6.5ヶ月間、高脂肪食(脂肪カロリー60%)で維持した雄C57/B16Jマウスに、試験化合物を腹腔内投与する。8日間にわたって摂食量および体重を測定する。レプチン、インスリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸、コレステロールおよび血清グルコースレベルを含む、肥満に関わる生物学的パラメータを判定する。
【0290】
D.ラット無交尾(ex copula)アッセイ
この無交尾評価の間にペニスが収縮してペニス鞘に戻ることを防止するために堤靭帯を外科手術で除去した性的に成熟した雄無菌Sprague Dawley(CD)ラット(日齢60日より上)を用いた。動物は、食餌および水を自由に摂取した。動物を正常な昼/夜サイクルで動物を維持した。研究は、昼サイクルの間に行った。
【0291】
1)無交尾反射試験のための仰臥拘束への調整
この調整には、〜4日かかる。1日目、動物を、暗くした拘束装置内に置き、15分から30分間放置する。2日目、動物を、15分から30分間、拘束装置に仰臥位で拘束する。3日目、ペニス鞘が収縮した状態の動物を、15分から30分間、仰臥位で拘束する。4日目、ペニス鞘が収縮した状態の動物を、ペニスの反応が観察されるまで、仰臥位で拘束する。一部の動物は、この手順に完全に慣れるまでにさらなる調整日数が必要である。反応しない動物は、後続の評価から外す。どの処理または評価後も、動物は、確実に陽性強化されるという満足が得られる。
【0292】
2)無交尾反射試験。ラットを、正常な頭および足の毛づくろいができる妥当な寸法のシリンダー内に胴頭方部を入れ、仰臥位で穏やかに拘束する。体重400gから500gのラット用のシリンダーの直径は、約8cmである。胴下方部および後肢を非粘着材料(ヴェトラップ)で拘束する。ペニス亀頭が通る穴がを備えた追加のヴェトラップ片を、包皮鞘が収縮状態で維持されるように、動物に固定する。ペニスの反応を観察することなる。これは、典型的には、無交尾生殖器反応試験と呼ばれる。典型的に、一連のペニス勃起は、鞘収縮後数分以内に自然発生する。通常の反射性勃起反応のタイプには、伸長、充血、カップおよびフリップが挙げられる。伸長は、ペニス本体の伸びとして分類される。充血は、ペニス亀頭の拡張である。カップは、ペニス亀頭の遠心縁がカップを作るように瞬間的にじょうご状に開く激しい勃起と定義される。フリップは、ペニス体の背屈である。
【0293】
動物が反応する方法および動物が反応するか否かを判定するために、ベースライン評価およびまたはビヒクル評価を行う。最初の反応までに長時間かかる動物もいるし、全く反応を示さない動物もいる。このベースライン評価の間、最初の反応までの潜伏時間、反応数および反応のタイプを記録する。試験時間枠は、最初の反応後15分である。
【0294】
評価と評価の間、最低1日後、同じこれらの動物に20mg/kgの試験化合物を投与し、ペニス反射について評価する。すべての評価をビデオテープに収め、後で評点をつける。データを収集し、対の両側t−試験を用いて分析して、個々の動物についての薬物治療評価とベースライン評価および/またはビヒクル評価とを比較する。最低動物4匹のグループを用いて、ばらつきを低減させる。
【0295】
各研究に正のリフェレンス対照を含めて、その研究の妥当性を確実にする。行う研究の性質に依存して、多数の投与形路で動物に投薬することができる。投与形路には、静脈内(IV)投与、腹腔内(IP)投与、筋肉内(SC)投与および脳室内(ICV)投与が挙げられる。
【0296】
E.女性性的機能不全モデル
女性性的感受性に関連した齧歯動物アッセイには、脊柱前彎症の行動モデルおよび交尾活性の観察が挙げられる。雄および雌、両方のラットにおけるオルガスムを測定するために、麻酔して脊椎を横に切開したラットにおける尿道生殖器反射モデルもある。女性性的機能不全のこれらおよび他の確立されたモデルは、McKenna KEら,「麻酔した雄および雌ラットにおける性的機能の研究用モデル(A Model For Study of Sexual Function In Anesthetized Male And Female Rats)」,Am.J.Physiol.(Regulatory Integrative Comp.Physiol 30):R1276−R1285,1991;McKenna KEら,「雌ラットにおける性反射に対する閾値の抹消性セロトニンによるモジュレーション(Modulation by Peripheral Serotonin of The Threshold For Sexual Reflexes In Female Rats)」,Pharm.Bioch.Behav.,40:151−156,1991;およびTakahashi LKら,「間脳における二重エストラジオール作用および雌ゴールデンハムスターにおける社会的性挙動の調節(Dual Estradiol Action In The Diencephalon And The Regulation Of Sociosexual Behavior In Female Golden Hamsters)」,Brain Res.,359:194−207,1985に記載されている。
【0297】
本発明の代表的な化合物を試験し、メラノコルチン−4受容体に結合していることがわかった。これらの化合物は、一般に、2μM未満のIC50値を有することが分かった。本発明の代表的な化合物を機能的アッセイにおいても試験し、一般に、1μM未満のEC50値でメラノコルチン−4受容体を活性化することがわかった。
【0298】
医薬組成物の例
本発明の組成物のうちの経口組成物の特定の実施形態として、合計量580mgから590mgを提供するために足りる超微粒子ラクトースと5mgの実施例2を調合して、サイズO硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【0299】
本発明の化合物の経口組成物のもう一つの特定の実施形態として、合計量580mgから590mgを提供するために足りる超微粒子ラクトースと2.5mgの実施例2を調合して、サイズO硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【0300】
本発明の一定の好ましい実施形態を参照して本発明を記載し、説明してきたが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく本発明に変型および置換を施すことができることは、当業者にはご理解いただけよう。例えば、再吸収によって生じた重度の骨疾患のために、または上に示した本発明の化合物についての他の適応症のために治療を受けている動物の反応が変動した結果として、本明細書中で上に記載したような好ましい用量以外の有効な用量を適用することができる。同様に、観察される特定の薬理反応は、選択される個々の活性化合物、または製剤用担体の存在の有無、ならびに調合のタイプおよび用いられる投与方式に従っておよび依存して変化しうり、そうした予想される結果の変動および違いは、本発明の目的および実施により予期される。従って、本発明は後続の特許請求の範囲によってのみ制限されるものとし、前記特許請求の範囲は、正当な限り広く解釈されるものとする。
Claims (25)
- 下記構造式I:
mは、1または2であり;
各nは、独立に、0、1または2であり;
各pは、独立に、0、1または2であり;
qは、1または2であり;
R1は、
水素、
C1〜8アルキル、
(CHR7)n−C3〜6シクロアルキル、
(CHR7)q−O(CHR7)アリール、
(CHR7)n−アリール、および
(CHR7)n−ヘテロアリール
から成る群より選択され、
この場合、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、R6から独立に選択される1個から3個の基で置換されており;ならびにアルキルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、R6およびオキソから独立に選択される1個から3個の基で置換されており;
R2は、
水素、
C1〜8アルキル、
(CH2)nC3〜6シクロアルキル、および
(CH2)n−アリール
から成る群より選択され;
R3およびR4は、
水素、
C1〜8アルキル、
(CH2)nC3〜6シクロアルキル、
(CH2)n−アリール
ヒドロキシ、
ハロゲン、および
アミノ
から成る群より各々独立に選択され;
R5は、
水素、
C1〜8アルキル、
(CH2)n−アリール
(CH2)nC3〜6シクロアルキル、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)n−ヘテロシクリル、
COC(R7)2NH2、
COR7、
(CH2)nOR7、
(CH2)nCO2R7、
(CH2)nCONR7R7、
CH2C≡CH、
CO2R7、
CH2CHF2、
CONR7R7、および
SO2R7
から成る群より選択され、
この場合、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、R6から独立に選択される1個から3個の基で置換されており;ならびにアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、非置換であるか、R6およびオキソから独立に選択される1個から3個の基で置換されており;
各R6は、
水素、
C1〜6−アルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチル、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)n−ヘテロシクリル、
(CH2)nC3〜7シクロアルキル、
ハロゲン、
OR7、
(CH2)nN(R7)2、
(CH2)nC≡N、
(CH2)nCO2R7、
NO2、
(CH2)nNR7SO2R7、
(CH2)nSO2N(R7)2、
(CH2)nS(O)pR7、
(CH2)nNR7C(O)N(R7)2、
(CH2)nC(O)N(R7)2、
(CH2)nNR7C(O)R7、
(CH2)nNR7CO2R7、
O(CH2)nC(O)N(R7)2、
CF3、
CH2CF3、
OCF3、および
OCH2CF3
から成る群より独立に選択され、
この場合、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、トリフルオロメチルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択される1個から3個の置換基で置換されており;ならびにR6における一切のメチレン(CH2)炭素原子は、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシおよびC1〜4アルキルから独立に選択される1個から2個の基で置換されており;または二つの置換基が、同じメチレン(CH2)炭素原子上にある時、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル基を形成しており;
各R7は、
水素、
C1〜8アルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチル、
(CH2)n−ヘテロアリール、および
(CH2)nC3〜7シクロアルキル
から成る群より独立に選択され、
この場合、フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、R6から独立に選択される1個から3個の置換基で置換されており;アルキルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、R6およびオキソから独立に選択される1個から3個の基で置換されており;ならびにR7における一切のメチレン(CH2)炭素は、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシおよびC1〜4アルキルから独立に選択される1個から2個の基で置換されており;または二つのR7基とそれらが結合している原子とが一緒に、O、SおよびNC1〜4アルキルから選択される追加のへテロ原子を場合によっては含有する5員〜8員の単環式もしくは二環式環構造を形成しており;
各R8は、
水素、
(CH2)nC1〜7アルキル、
(CH2)n−アリール、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)n−ヘテロシクリル、および
(CH2)nC3〜7シクロアルキル
から成る群より独立に選択され、
この場合、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、R6から独立に選択される1個から3個の基で置換されており;ならびにアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび(CH2)nは、非置換であるか、R6およびオキソから独立に選択される1個から3個の基で置換されており;もしくは二つの置換基が、同じメチレン(CH2)炭素原子上にある時、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル基を形成しており;または
二つのR8基とそれらが結合している原子とが一緒に、O、S、NR7、NBocおよびNCbzから選択される追加のへテロ原子を場合によっては含有する5員〜8員の単環式または二環式の環構造を形成しており;
Xは、
C1〜8アルキル、
(CH2)nC3〜8シクロアルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチル、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)nヘテロシクリル、
(CH2)nC≡N、
(CH2)nCON(R8R8)、
(CH2)nCO2R8、
(CH2)nCOR8、
(CH2)nNR8C(O)R8、
(CH2)nNR8CO2R8、
(CH2)nNR8C(O)N(R8)2、
(CH2)nNR8SO2R8、
(CH2)nS(O)pR8、
(CH2)nSO2N(R8)(R8)、
(CH2)nOR8、
(CH2)nOC(O)R8、
(CH2)nOC(O)OR8、
(CH2)nOC(O)N(R8)2、
(CH2)nN(R8)(R8)、および
(CH2)nNR8SO2N(R8)(R8)
から成る群より選択され、
この場合、フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、R6から独立に選択される1個から3個の基で置換されており;アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、非置換であるか、R6およびオキソから独立に選択される1個から3個の基で置換されており;ならびにXにおける一切のメチレン(CH2)炭素原子は、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシおよびC1〜4アルキルから独立に選択される1個から2個の基で置換されており;ならびに
Yは、
水素、
C1〜8アルキル、
C2〜6アルケニル、
(CH2)nC3〜8シクロアルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチル、
(CH2)n−ヘテロアリール、および
(CH2)n−ヘテロシクリル
から成る群より選択され、
この場合、フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、R6から独立に選択される1個から3個の基で置換されており;アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、R6およびオキソから独立に選択される1個から3個の基で場合によっては置換されており;ならびにYにおける一切のメチレン(CH2)炭素原子は、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシおよびC1〜4アルキルから独立に選択される1個から2個の基で置換されている)
の化合物またはその医薬適合性の塩。 - R1が、CHR7−アリール、CHR7OCHR7−アリールまたはCHR7−ヘテロアリールであり、この場合、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、R6から独立に選択される1個から2個の基で置換されている、請求項1に記載の化合物。
- R1が、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、CN、CF3およびOCF3から独立に選択される1または2個の基で場合によっては置換されているベンジルである、請求項2に記載の化合物。
- R1が、4−クロロベンジル、4−フルオロベンジル、3,4−ジフルオロベンジル、3,5−ジフルオロベンジル、2−シアノ−4−フルオロベンジルまたは4−メトキシベンジルである、請求項3に記載の化合物。
- R2が、水素またはメチルである、請求項1に記載の化合物。
- R5が、
水素、
C1〜8アルキル、
(CH2)n−アリール、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)n−ヘテロシクリル、
(CH2)nC3〜6シクロアルキル、
(CH2)nCO2R7、
(CH2)nCONR7R7、
(CH2)nOR7、
COC(R7)NH2、
CH2C≡CH、および
CH2CHF2
から成る群より選択され、
この場合、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、R6から独立に選択される1個から3個の基で置換されており;ならびにアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、非置換であるか、R6およびオキソから独立に選択される1個から3個の基で置換されている、請求項1に記載の化合物。 - Xが、
C1〜6アルキル、
(CH2)n−アリール、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)n−ヘテロシクリル、
(CH2)nCON(R8)(R8)、
(CH2)nCO2R8、
(CH2)nOR8、
(CH2)nS(O)0〜2R8、
(CH2)nNHC(O)R8、
(CH2)nOC(O)NR8R8、および
(CH2)nNR8SO2R8、
から成る群より選択され、
この場合、アリールおよびヘテロアリールは、R6から独立に選択される1個から3個の基で場合によっては置換されており;ヘテロシクリルは、R6およびオキソから独立に選択される1個から3個の基で場合によっては置換されており;(CH2)n基は、R7、ハロゲン、S(O)0〜2R7、N(R7)2、およびOR7から独立に選択される1個から3個の基で場合によっては置換されており;ならびに各R8は、H、C1〜8アルキルおよびC3〜6シクロアルキル(ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、R6およびオキソから独立に選択される1個から3個の基で場合によっては置換されている)から独立に選択されるか;二つのR8基とそれらが結合している原子とが一緒に、O、S,NR7、NBocおよびNCbzから選択される追加のへテロ原子を場合によっては含有する5員〜8員の単環式または二環式の環構造を形成している、請求項6に記載の化合物。 - Xが、
C1〜6アルキル、
(CH2)0〜1−ヘテロアリール、
CH2−ヘテロシクリル、
CO2R8、
CH2OR8、
CH2S(O)0〜2R8、
NHC(O)R8、
CH2NR8SO2R8、
CH2OC(O)NR8R8、
CH2NR8SO2R8、および
C(O)N(R8)(R8)
から成る群より選択され、
この場合、ヘテロアリールは、R6から独立に選択される1個から3個の基で場合によっては置換されており;ヘテロシクリルは、R6およびオキソから独立に選択される1個から3個の基で場合によっては置換されており;ならびに各R8は、H、C1〜8アルキルおよびC3〜6シクロアルキル(ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、R6およびオキソから独立に選択される1個から3個の基で場合によっては置換されている)から独立に選択されているか;二つのR8基とそれらが結合している原子とが一緒に、O、S,NR7、NBocおよびNCbzから選択される追加のへテロ原子を場合によっては含有する5員〜8員の単環式または二環式の環構造を形成している、請求項7に記載の化合物。 - Yが、
C1〜8アルキル、
(CH2)nC3〜7シクロアルキル、
(CH2)n−アリール、
(CH2)n−ヘテロシクリル、および
(CH2)n−ヘテロアリール
から成る群より選択され、
この場合、アリールおよびヘテロアリールは、R6から独立に選択される1個から3個の基で場合によっては置換されており;ならびに(CH2)n、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、R6およびオキソから独立に選択される1個から3個の基で場合によっては置換されている、請求項1に記載の化合物。 - Yが、
シクロヘキシル、
シクロヘプチル、
シクロペンチル、または
C1〜6アルキル
であり、
この場合、アルキルおよびシクロアルキル基は、非置換であるか、R6およびオキソから独立に選択される1個から3個の基で置換されている、請求項9に記載の化合物。 - Yが、シクロヘキシルまたはC1〜6アルキルであり、この場合、シクロヘキシルおよびアルキル基は、非置換であるか、R6およびオキソから独立に選択される1個から3個の基で置換されている、請求項10に記載の化合物。
- 下記式II:
mは、1または2であり;
各nは、独立に、0、1または2であり;
R2は、水素またはメチルであり;
R3は、水素、フルオロまたはヒドロキシであり;
各R6は、
水素、
ハロゲン、
シアノ、
C1〜4アルキル、
C1〜4アルコキシ、
トリフルオロメチル、および
トリフルオロメトキシ
から成る群より独立に選択され;
R5は、
水素、
C1〜8アルキル、
(CH2)n−アリール、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)n−ヘテロシクリル、
(CH2)nC3〜6シクロアルキル、
(CH2)nCO2R7、
(CH2)nCONR7R7、
(CH2)nOR7、
COC(R7)NH2、
CH2C≡CH、および
CH2CHF2
から成る群より選択され、
この場合、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、R6から独立に選択される1個から3個の基で置換されており;ならびにアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、非置換であるか、R6およびオキソから独立に選択される1個から3個の基で置換されており;
Yは、
C5〜7シクロアルキル、および
C1〜6アルキル
から成る群より選択され、
この場合、アルキルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、R6およびオキソから独立に選択される1個から3個の基で置換されており;ならびに
Xは、下記:
の、請求項1に記載の化合物。 - *印の付いた炭素原子が、立体配置Rを有する、請求項12に記載の化合物。
- 治療または予防有効量の請求項1に記載の化合物を被験者に投与することを含む、その必要がある被験者においてメラノコルチン受容体の活性化に反応する疾患、疾病または状態を治療または予防するための方法。
- 治療または予防有効量の請求項1に記載の化合物を被験者に投与することを含む、その必要がある被験者において肥満を治療または予防するための方法。
- 治療または予防有効量の請求項1に記載の化合物を被験者に投与することを含む、その必要がある被験者において糖尿病を治療または予防するための方法。
- 治療または予防有効量の請求項1に記載の化合物を被験者に投与することを含む、その必要がある被験者において男性または女性性的機能不全を治療または予防するための方法。
- 治療または予防有効量の請求項1に記載の化合物を被験者に投与することを含む、その必要がある被験者において勃起機能不全を治療または予防するための方法。
- 請求項1に記載の化合物および医薬適合性の担体を含む医薬組成物。
- インスリン増感剤、インスリン様作用薬、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、抗肥満セロトニン作動薬、β3アドレナリン受容体作動薬、神経ペプチドY Y1またはY5拮抗薬、膵リパーゼ阻害剤、およびカンナビノイドCB1受容体拮抗薬または逆作動薬から成る群より選択される第二有効成分をさらに含む、請求項20に記載の医薬組成物。
- サイクリックGMP選択的ホスホジエステラーゼV型阻害剤、α2−アドレナリン受容体拮抗薬、およびドーパミン作動薬から成る群より選択される第二有効成分をさらに含む、請求項20に記載の医薬組成物。
- 治療有効量の請求項22に記載の組成物を被験者に投与することを含む、その必要がある患者において勃起機能不全を治療する方法。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物を、サイクリックGMP選択的ホスホジエステラーゼV型阻害剤、α2−アドレナリン受容体拮抗薬またはドーパミン作動薬と併用で被験者に投与することを含む、その必要がある被験者において勃起機能不全を治療する方法。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物を、インスリン増感剤、インスリン様作用薬、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、抗肥満セロトニン作動薬、β3アドレナリン受容体作動薬、神経ペプチドY Y1もしくはY5拮抗薬、膵リパーゼ阻害剤、またはカンナビノイドCB1受容体拮抗薬もしくは逆作動薬と併用で被験者に投与することを含む、その必要がある被験者において糖尿病または肥満を治療する方法。
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