JP4316238B2 - メラノコルチン−4受容体作動薬としてのアシル化ピペリジン誘導体 - Google Patents
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Description
rは1または2であり;
sは0、1または2であり;
nは0、1または2であり;
pは0、1または2であり;
R1はNR6R7であり;R6およびR7は独立に、
水素、
アミジノ、
C1−4アルキルイミノイル、
C1−10アルキル、
(CH2)n−C3−7シクロアルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチルおよび
(CH2)n−ヘテロアリールからなる群から選択され;ヘテロアリールは、
(1)ピリジニル、
(2)フリル、
(3)チエニル、
(4)ピロリル、
(5)オキサゾリル、
(6)チアゾリル、
(7)イミダゾリル、
(8)ピラゾリル、
(9)イソオキサゾリル、
(10)イソチアゾリル、
(11)ピリミジニル、
(12)ピラジニル、
(13)ピリダジニル、
(14)キノリル、
(15)イソキノリル、
(16)ベンズイミダゾリル、
(17)ベンゾフリル、
(18)ベンゾチエニル、
(19)インドリル、
(20)ベンゾチアゾリルおよび
(21)ベンゾオキサゾリルからなる群から選択され;フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかR3から独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;(CH2)n、アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかR3およびオキソから独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;あるいはR6とR7が、それらが結合している窒素原子と一体となって、O、SおよびNC1−4アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い4〜8員の単環式または二環式環系を形成しており;
R2は、
フェニル、
ナフチルおよび
ヘテロアリール
からなる群から選択され;ヘテロアリールは、
(1)ピリジニル、
(2)フリル、
(3)チエニル、
(4)ピロリル、
(5)オキサゾリル、
(6)チアゾリル、
(7)イミダゾリル、
(8)ピラゾリル、
(9)イソオキサゾリル、
(10)イソチアゾリル、
(11)ピリミジニル、
(12)ピラジニル、
(13)ピリダジニル、
(14)キノリル、
(15)イソキノリル、
(16)ベンズイミダゾリル、
(17)ベンゾフリル、
(18)ベンゾチエニル、
(19)インドリル、
(20)ベンゾチアゾリルおよび
(21)ベンゾオキサゾリルからなる群から選択され;フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかR3から独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;
R3は、
C1−6アルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチル、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)nC3−7シクロアルキル、
ハロゲン、
OR4、
N(R4)2、
C≡N、
CO2R4、
C(R4)(R4)N(R4)2、
NO2、
(CH2)nNR4SO2R4、
(CH2)nSO2N(R4)2、
(CH2)nS(O)pR4、
(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、
(CH2)nC(O)N(R4)2、
(CH2)nNR4C(O)R4、
(CH2)nNR4CO2R4、
CF3、
CH2CF3、
OCF3および
OCH2CF3からなる群から選択され;ヘテロアリールは上記で定義の通りであり;フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるか独立にハロゲン、C1−4アルキル、トリフルオロメチルおよびC1−4アルコキシから選択される1〜3個の置換基によって置換されており;(CH2)nは、未置換であるか独立にハロゲンおよびC1−4アルキルから選択される1〜2個の基によって置換されており;
各R4は独立に、
水素、
C1−6アルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチルおよび
(CH2)nC3−7シクロアルキルからなる群から選択され;あるいは2個のR4基が、それらが結合している原子と一体となって、O、SおよびNC1−4アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い5〜8員の単環式または二環式環系を形成しており;
各R5は独立に、
水素、
C1−8アルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチル、
(CH2)n−ヘテロアリールおよび
(CH2)nC3−7シクロアルキルからなる群から選択され;ヘテロアリールは上記で定義の通りであり;フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかR3から独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;アルキル、シクロアルキルおよび(CH2)nは、未置換であるかR3およびオキソから独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;あるいは2個のR5基が、それらが結合している原子と一体となって、O、SおよびNC1−4アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い5〜8員の単環式または二環式環系を形成しており;
Xは、
C1−8アルキル、
(CH2)nC3−8シクロアルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチル、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)nヘテロシクリル、
(CH2)nC≡N、
(CH2)nCON(R5R5)、
(CH2)nCO2R5、
(CH2)nCOR5、
(CH2)nNR5C(O)R5、
(CH2)nNR5CO2R5、
(CH2)nNR5C(O)N(R5)2、
(CH2)nNR5SO2R5、
(CH2)nS(O)pR5、
(CH2)nSO2N(R5)(R5)、
(CH2)nOR5、
(CH2)nOC(O)R5、
(CH2)nOC(O)OR5、
(CH2)nOC(O)N(R5)2、
(CH2)nN(R5)(R5)および
(CH2)nNR5SO2N(R5)(R5)からなる群から選択され;ヘテロアリールは上記で定義の通りであり;フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかR3から独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;アルキル、(CH2)n、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、未置換であるかR3およびオキソから独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;
Yは、
水素、
C1−8アルキル、
C2−6アルケニル、
(CH2)nC3−8シクロアルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチル、
(CH2)n−ヘテロアリールおよび
(CH2)n−ヘテロシクリルからなる群から選択され;ヘテロアリールは上記で定義の通りであり;フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかR3から独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;アルキル、(CH2)n、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、R3およびオキソから独立に選択される1〜3個の基で置換されていても良い。
rは1または2であり;
nは0、1または2であり;
pは0、1または2であり;
R1はNR6R7であり;R6およびR7はそれぞれ独立に、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、(CH2)0−1フェニル、(CH2)0−1ヘテロアリールからなる群から選択され;フェニルおよびヘテロアリールは、未置換であるかR3から独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかR3およびオキソから独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;
R2は、R3から独立に選択される1〜3個の基で置換されていても良いフェニルまたはチエニルであり;
R3は、
C1−6アルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチル、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)nC3−7シクロアルキル、
ハロゲン、
OR4、
N(R4)2、
C≡N、
CO2R4、
C(R4)(R4)N(R4)2、
NO2、
(CH2)nNR4SO2R4、
(CH2)nSO2N(R4)2、
(CH2)nS(O)pR4、
(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、
(CH2)nC(O)N(R4)2、
(CH2)nNR4C(O)R4、
(CH2)nNR4CO2R4、
CF3、
CH2CF3、
OCF3および
OCH2CF3からなる群から選択され;ヘテロアリールは上記で定義の通りであり;フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるか独立にハロゲン、C1−4アルキル、トリフルオロメチルおよびC1−4アルコキシから選択される1〜2個の置換基によって置換されており;(CH2)nは、未置換であるか独立にハロゲンおよびC1−4アルキルから選択される1〜2個の基によって置換されており;
各R4は独立に、
水素、
C1−8アルキルおよび
C3−6シクロアルキル
からなる群から選択され;あるいは
2個のR4基が、それらが結合している原子と一体となって、O、SおよびNC1−4アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い5員〜8員の単環式または二環式環系を形成しており;
各R5は独立に、
水素、
C1−5アルキル、
フェニル、
ナフチル、
ヘテロアリールおよび
C5−6シクロアルキル
からなる群から選択され;ヘテロアリールは上記で定義の通りであり;フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかR3から独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかR3およびオキソから独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;あるいは2個のR5基が、それらが結合している原子と一体となって、O、SおよびNR4から選択される別のヘテロ原子を有していても良い5員〜8員の単環式もしくは二環式の環を形成しており;
Yは、
水素、
C1−8アルキル、
C2−6アルケニル、
(CH2)0−1C5−7シクロアルキル、
(CH2)0−1−フェニル、
(CH2)0−1−ナフチルおよび
(CH2)0−1−ヘテロアリールからなる群から選択され;フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかR3から独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;アルキル、(CH2)およびシクロアルキルは、未置換であるかR3およびオキソから独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;
Xは、
rは1または2であり;
R1はNR6R7であり;R6およびR7はそれぞれ独立に、水素、C1−4アルキル、(CH2)0−1C3−6シクロアルキルまたは(CH2)0−1フェニルであり;フェニルは、未置換であるかR3から独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかR3およびオキソから独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;
各R3は独立に、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、トリフルオロメチルおよびC1−4アルコキシからなる群から選択され;
Yは、シクロヘキシルまたはフェニルであり;
Xは、
rは1または2であり;
R1はNR6R7であり;R6およびR7はそれぞれ独立に、水素またはC1−4アルキルであり;
R3は、
C1−6アルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチル、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)NC3−7シクロアルキル、
ハロゲン、
OR4、
N(R4)2、
C≡N、
CO2R4、
C(R4)(R4)N(R4)2、
NO2、
(CH2)nNR4SO2R4、
(CH2)nSO2N(R4)2、
(CH2)nS(O)pR4、
(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、
(CH2)nC(O)N(R4)2、
(CH2)nNR4C(O)R4、
(CH2)nNR4CO2R4、
CF3、
CH2CF3、
OCF3および
OCH2CF3からなる群から選択され;ヘテロアリールは上記で定義の通りであり;フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるか独立にハロゲン、C1−4アルキル、トリフルオロメチルおよびC1−4アルコキシから選択される1〜3個の置換基によって置換されており;(CH2)nは、未置換であるか独立にハロゲンおよびC1−4アルキルから選択される1〜2個の基によって置換されており;
各R4は独立に、
水素、
C1−6アルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチルおよび
(CH2)nC3−7シクロアルキル
からなる群から選択され;
あるいは2個のR4基が、それらが結合している原子と一体となって、O、SおよびNC1−4アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い5員〜8員の単環式または二環式環系を形成している。
構造式Iの化合物は1以上の不斉中心を有することから、ラセミ体およびラセミ混合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして得られる場合がある。本発明は、構造式Iの化合物のそのような全ての異性体を包含するものである。
「薬学的に許容される塩」という用語は、無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸などの薬学的に許容される無毒性の塩基もしくは酸から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などがある。特に好ましいものとしては、アンモニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。薬学的に許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、1級、2級および3級アミン塩、天然置換アミンを含む置換アミンの塩、環状アミン塩および塩基性イオン交換樹脂の塩などがあり、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチル−モルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩がある。
式Iの化合物はメラノコルチン受容体作動薬であることから、MC−1、MC−2、MC−3、MC−4またはMC−5など(これらに限定されるものではない)の1以上のメラノコルチン受容体の活性化に応答する疾患、障害または状態の治療、制御または予防において有用である。そのような疾患、障害または状態には、肥満(食欲低下、代謝速度上昇、脂肪摂取低減または炭水化物欲求低下による)、糖尿病(耐糖能促進、インシュリン耐性低下による)、高血圧、高脂血症、骨関節炎、癌、胆嚢疾患、睡眠無呼吸、抑鬱、不安、強迫、神経症、不眠症/睡眠障害、薬物乱用、疼痛、男性および女性性的機能不全(インポテンツ、性欲減退および勃起不全など)、発熱、炎症、免疫調節、慢性関節リウマチ、日焼け、アクネおよび他の皮膚障害、アルツハイマー病治療などの神経保護および認識および記憶促進などがあるが、それらに限定されるものではない。式Iによって包含される一部の化合物は、MC−1R、MC−2R、MC−3RおよびMC−5Rと比較してメラノコルチン−4受容体に対して高選択的アフィニティを示すことから、肥満ならびに勃起不全などの男性および/または女性性的機能不全の予防および治療において特に有用である。
哺乳動物、特にヒトに有効な用量の本発明の化合物を投与するのに、いずれか好適な投与経路を用いることができる。例えば、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与、眼球投与、肺投与、経鼻投与などを用いることができる。製剤には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、液剤、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどがある。好ましくは式Iの化合物は、経口投与または局所投与する。
式Iの化合物は、式Iの化合物が有用である疾患または状態の治療/予防/抑制または改善において用いられる他薬剤と併用することができる。そのような他薬剤は、それに関して一般的に使用される経路および量で、式Iの化合物と同時または順次投与することができる。式Iの化合物を1以上の他薬剤と同時使用する場合、式Iの化合物以外にそのような他薬剤を含む医薬組成物が好ましい。従って本発明の医薬組成物には、式Iの化合物以外に、1以上の他の有効成分を含むものが包含される。
(a)(i)グリタゾン類(例:トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、MCC−555、BRL49653など)およびWO97/27857、97/28115、97/28137および97/27847に開示の化合物などのPPARγ作動薬;(ii)メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド類のようなインシュリン増感剤;
(b)インシュリンまたはインシュリン様作用剤;
(c)トルブタミドおよびグリピジドなどのスルホニル尿素類;
(d)α−グルコシダーゼ阻害薬(アカルボースなど);
(e)(i)HMG−CoAレダクターゼ阻害薬(ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよび他のスタチン類)、(ii)金属イオン封鎖剤(コレスチラミン、コレスチポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体)、(ii)ニコチニルアルコールニコチン酸またはそれの塩、(iii)フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート(benzafibrate))などの増殖因子−活性化因子受容体α作動薬、(iv)例えばβ−シトステロールなどのコレステロール吸収阻害薬および例えばメリナミドなどの(アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ)阻害薬、(v)プロブコール、(vi)ビタミンEおよび(vii)甲状腺様作用剤(thyromimetics)のようなコレステロール降下剤;
(f)WO97/28149に開示のものなどのPPARδ作動薬;
(g)フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミンおよびスルビトラミンなどの抗肥満セロトニン作動薬;
(h)β3−アドレナリン受容体作動薬;
(i)オルリスタット(orlistat)などの膵リパーゼ阻害薬;
(j)WO97/19682、WO97/20820、WO97/20821、WO97/20822、WO97/20823、WO01/14376および米国特許第6191160号に開示のものなどの神経ペプチドYY1およびY5拮抗薬などの摂食行動調節剤;
(k)オレキシン(orexin)−1受容体拮抗薬;
(l)グラクソ(Glaxo)によってWO97/36579に記載のようなPPARα作動薬;
(m)WO97/10813に記載のようなPPARγ拮抗薬;
(n)フルオキセチン、パロキセチンおよびセルトラリン(sertraline)などのセロトニン再取り込み阻害薬;
(o)MK−0677などの成長ホルモン分泌促進剤;
(p)カンナビノイドCB1受容体拮抗薬または逆作動薬などのカンナビノイド受容体リガンド;
(q)蛋白チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害薬
などがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明の別の態様は、式Iの化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Iの化合物またはそれの薬学的に許容される塩を含有し、薬学的に許容される担体および場合によって他の治療成分を含むこともできる。「薬学的に許容される塩」という用語は、無機塩基もしくは酸および有機塩基もしくは酸を含む薬学的に許容される無毒性塩基もしくは酸から製造される塩を指す。
本発明の式Iの化合物は、適切な材料を用いて以下の図式および実施例の手順に従って製造することができ、下記の具体的な実施例によってさらに例示される。さらに、本明細書に含まれる開示内容とともに、PCT国際出願公開番号WO99/64002(1999年12月16日公開)およびWO00/74679(2000年12月14日公開)(それらの全内容は参照によって本明細書に組み込まれる)に詳細に記載の手順を用いることで、当業者であれば、本明細書で特許請求される本発明の別の化合物を容易に製造することができる。しかしながらこれら実施例に示した化合物は、本発明と見なされる唯一の属を形成するものと解釈すべきではない。以下の実施例は、本発明の化合物の製造についての詳細をさらに説明するものである。当業者であれば、以下の製造手順の条件および工程についての公知の変更を用いてこれら化合物を製造可能であることは明らかであろう。本発明の化合物は概して、本明細書で前述したものなどの薬学的に許容される塩の形で単離される。単離された塩に相当する遊離アミン塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムの水溶液などの好適な塩基による中和、ならびに生じたアミン遊離塩基の有機溶媒への抽出とそれに続く溶媒留去によって得ることができる。このようにして単離されたアミン遊離塩基はさらに、有機溶媒に溶解させ、次に適切な酸を加え、その後溶媒留去、沈殿または結晶化を行うことで、別の薬学的に許容される塩に変換することができる。別段の断りがない限り、温度は全て摂氏単位である。質量分析(MS)は、電子スプレーイオン質量分析によって測定した。
BOC(boc):t−ブチルオキシカルボニル、
BOP:ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
Bu:ブチル、
calc.:計算値、
CBZ(Cbz):ベンジルオキシカルボニル、
c−hex:シクロヘキシル、
c−pen:シクロペンチル、
c−pro:シクロプロピル、
DEAD:アゾジカルボン酸ジエチル、
DIEA:ジイソプロピルエチルアミン、
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン、
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
EDC:1−(3−ジメチルアミノプロピル)3−エチルカルボジイミドHCl、
eq.:当量、
ES−MS:電子噴霧イオン−質量分析、
Et:エチル、
EtOAc:酢酸エチル、
HATU:N−[(ジメチルアミノ)−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イルメチレン]−N−メチルメタナミニウムヘキサフルオロホスフェートN−オキサイド、
HOAt:1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール、
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、
HPLC:高速液体クロマトグラフィー、
LDA:リチウムジイソプロピルアミド、
MC−χR:メラノコルチン受容体(χは数字である)、
Me:メチル、
MF:分子式、
MS:質量分析スペクトラム、
Ms:メタンスルホニル、
OTf:トリフルオロメタンスルホニル、
Ph:フェニル、
Phe:フェニルアラニン、
Pr:プロピル、
prep.:分取、
PyBrop:ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、
r.t.:室温、
TFA:トリフルオロ酢酸、
THF:テトラヒドロフラン、
TLC:薄層クロマトグラフィー。
次に、一般式18の化合物に存在する環外オレフィンを酸化的に脱離させて、一般式19のシクロペンタノン誘導体を得る。この酸化開裂反応の好ましい方法は、反応図式Eの下に示した2段階法である。最初に、式18のメチレンシクロペンタン誘導体を、N−メチルモルホリン−N−オキサイドなどの化学量論量の再酸化剤(reoxidant)およびアセトン−水などの溶媒系の存在下に、触媒の四酸化オスミウムを用いて酸化して、1,2−ジオール誘導体とする。生成する中間体の1,2−ジオールは単離せず、メタノール−水などの溶媒系中にて過ヨウ素酸ナトリウムでの開裂を行って、一般式19のケトンを得る。酸化的開裂手順における両方の段階とも数分〜数時間の期間で完結し、それらの反応段階は代表的には低温、例えば0℃〜室温で行う。別法として、一般式18のオレフィンの酸化的開裂を、オゾンを用いたり、あるいは有機合成で公知の他の方法によって行うことができる。次に、例えばメタノール中水酸化ナトリウムを用いて一般式19のシクロペンタノンを加水分解して、一般式3(r=1、s=1)のカルボン酸を得ることができる。最後に、反応図式Bで上述の方法を用いて、一般式3の酸を構造式Iの新規な標題化合物に変換する。
下記の図式Aに示した方法に従った一般式2のカルボン酸とのカップリングのための一般式1の他の4−置換ピペリジン中間体の製造は、WO00/74679(2000年12月14日)(この全内容は、参照によって本明細書に組み込まれる)に開示されている。本発明の化合物を誘導するのに必要な別の4−置換ピペリジン中間体の製造を、以下にて提供する。
段階A:(±)−トランス−6−(4−クロロフェニル)−4−[(トリメチルシリル)オキシ]シクロヘキス−3−エン−1−カルボン酸メチルおよび(±)−トランス−6−(4−クロロフェニル)−3−[(トリメチルシリル)オキシ]シクロヘキス−3−エン−1−カルボン酸メチルの製造
(2E)−3−(4−クロロフェニル)プロプ−2−エン酸メチル(2.83g、14.4mmol)、2−トリメチルシリルオキシ−1,3−ブタジエン(8.20g、57.6mmol)およびヒドロキノン(79.3mg、0.720mmol)の混合物を、肉厚ガラス管中、約170℃で2日間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離;溶離液として0%から20%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、2種類の標題化合物の粗位置異性体混合物を得た。それをそれ以上精製せずに、次の反応で用いた。
段階Aからの生成物(14.4mmol)のメタノール(10mL)溶液を室温で撹拌しながら、それに2N塩酸(10mL)を加えた。約30分後、反応混合物を水/ブライン(1:1)に投入し、塩化メチレンで3回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカゲルでの中圧液体クロマトグラフィー(勾配溶離;溶離液として0%から40%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、溶出順に無色固体としてのトランス−2−(4−クロロフェニル)−5−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル(0.435g)と次に無色固体としてのトランス−2−(4−クロロフェニル)−4−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル(1.05g)を得た。
トランス−2−(4−クロロフェニル)−4−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル(1.05g、3.94mmol)および1N水酸化リチウム(5.91mL、5.91mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)中混合物を撹拌しながら、約1時間加熱還流した。冷却して室温とした後、反応混合物を1N塩酸/ブライン(1:1)に投入し、塩化メチレンで3回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。粗標題化合物を、それ以上精製せずに次の反応で用いた。
磁気撹拌子を入れた25mL丸底フラスコに、4−シクロヘキシル−4−(4,4−ジメチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)メチル]ピペリジニウムクロライド(75.0mg、0.227mmol)、段階Cの生成物(57.4mg、0.227mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(46.0mg、0.341mmol)および4−メチルモルホリン(74.9μL、0.681mmol)の塩化メチレン(2.2mL)溶液を入れた。その撹拌混合物に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(65.3mg、0.341mmol)を室温で加えた。約18時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に投入し、塩化メチレンで3回抽出した。合わせた有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。シリカゲルでの中圧液体クロマトグラフィー(勾配溶離;溶離液として50%から100%酢酸エチル/ヘキサン)によって粗残留物を精製することで、標題化合物を淡黄色固体として得た(83.0mg)。
段階Dの生成物(40.0mg、75.6μmol)およびジメチルアミン(2Mメタノール溶液189μL、0.378mmol)のテトラヒドロフラン(0.8mL)溶液を室温で撹拌しながら、それにチタンテトライソプロポキシド(55.8μL、0.189mmol)を加えた。約18時間後、反応混合物を冷却して0℃とし(氷冷)、水素化ホウ素ナトリウム(5.70mg、0.151mmol)を加えた。1時間かけて昇温させて室温とした後、反応を1N塩酸で停止し、10分間高撹拌した。反応混合物を注意深く飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に投入し、塩化メチレンで3回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。YMCパックプロ(YMC Pack Pro)C18相での分取逆相高圧液体クロマトグラフィー勾配溶離;溶離液として0%から100%アセトニトリル/水、調節剤として0.1%TFA)によって粗残留物を精製することで、溶離順に、オフホワイト固体としての(±)−(1R,2R,4Rおよび1S,2S,4S)ジアステレオマーのトリフルオロ酢酸塩(14.7mg)、m/z(ES)558(MH+)と次にオフホワイト固体としてのそれのC−4エピマーである(±)−(1R,2R,4Sおよび1S,2S,4R)のトリフルオロ酢酸塩(10.6mg)、m/z(ES)558(MH+)を得た。
段階A:(±)−トランス−2−(4−クロロフェニル)−5−オキソシクロヘキサンカルボン酸の製造
トランス−2−(4−クロロフェニル)−5−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル(実施例1の段階Bに記載)0.435g(1.63mmol)および1N水酸化リチウム(3.26mL、3.26mmol)のテトラヒドロフラン(3.3mL)中混合物を撹拌しながら、約1時間加熱還流した。冷却して室温とした後、反応混合物を1N塩酸/ブライン(1:1)に投入し、塩化メチレンで3回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。残留粗標題化合物を、それ以上精製せずに次の反応で用いた。
磁気撹拌子を入れた丸底フラスコに、4−シクロヘキシル−4−(4,4−ジメチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)メチル]ピペリジニウムクロライド(45.0mg、0.136mmol)、段階Aの生成物(34.3mg、0.136mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(27.6mg、0.204mmol)および4−メチルモルホリン(44.9μL、0.408mmol)の塩化メチレン(2.2mL)溶液を入れた。その撹拌混合物に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(39.1mg、0.204mmol)を室温で加えた。約18時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に投入し、塩化メチレンで3回抽出した。合わせた有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。シリカゲルでの中圧液体クロマトグラフィー(勾配溶離;溶離液として50%から100%酢酸エチル/ヘキサン)によって粗残留物を精製することで、標題化合物を無色固体として得た(42.0mg)。
段階Bの生成物(42.0mg、79.4μmol)およびメチルアミン(2Mメタノール溶液199μL、0.397mmol)のメタノール(0.8mL)溶液を室温で撹拌しながら、それにチタンテトライソプロポキシド(58.6μL、0.199mmol)を加えた。約18時間後、反応混合物を冷却して−10℃とし(氷浴)、水素化ホウ素ナトリウム(7.50mg、0.199mmol)を加えた。1時間かけて昇温させて室温とした後、1N塩酸で反応停止し、10分間高撹拌した。反応混合物を注意深く飽和重炭酸ナトリウム水溶液に投入し、塩化メチレンで3回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。YMCパックプロC18相での分取逆相高圧液体クロマトグラフィー(溶離液として0%から100%アセトニトリル/水、調節剤として0.1%TFA)によって粗残留物を精製することで、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩をオフホワイト固体として得た(10.5mg)、(ES)544(MH+)。
段階A:(S)−4−ベンジル−3−[(2E)−3−(4−クロロフェニル)プロプ−2−エンオイル]−1,3−オキサゾリジン−2−オンの製造
撹拌機、隔壁および窒素導入管を取り付けた乾燥機乾燥した三頸1リットルの24/40丸底フラスコに、4−クロロケイ皮酸20.00g(0.110mol)の脱水テトラヒドロフラン(400mL)溶液を入れた。反応混合物を窒素でパージし、−20℃で撹拌し、トリエチルアミン19.93mL(0.143mol)およびピバロイルクロライド14.84mL(0.120mol)を注射器を用いて加えた。反応混合物を−20℃で30分間撹拌し、次に室温で1.5時間撹拌した。別個の乾燥機乾燥した三頸2リットル24/40丸底フラスコに、撹拌機および窒素導入管を取り付けた。内容物を窒素ガスでパージし、(S)−(−)−4−ベンジル−2−オキサゾリジノン16.243g(0.092mol)、微粉砕無水塩化リチウム4.274g(0.101mol)、脱水テトラヒドロフラン400mLおよびトリエチルアミン16.61mL(0.119mol)を入れた。反応フラスコの頸の一つに乾燥機乾燥フリット真空漏斗を取り付け、反応混合物を−20℃で撹拌した。最初の反応フラスコで製造した混成無水物を、急速濾過によって沈殿トリエチルアミン塩酸塩から分離して、漏斗に軽い減圧を加えながら第2のフラスコに入れた。第2のフラスコ中の反応混合物を再度窒素でパージし、−20℃で30分間撹拌し、昇温させて室温とし、さらに5時間撹拌した。その時点で、反応混合物を再度濾過し、減圧下に濃縮した。結晶残留物を塩化メチレンに溶かし、0.5M塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒留去した。残留物を塩化メチレンを溶離液として約15.2cm(6インチ)のシリカゲル60床で急速濾過することで精製した。精製分画の溶媒留去および真空乾燥によって、標題化合物23.38gを得た。
磁気撹拌子および隔壁を取り付けた乾燥機乾燥した250mL丸底フラスコに、段階Aの生成物4.705g(13.7mmol)、酢酸パラジウム0.185g(0.82mmol)および脱水テトラヒドロフラン27mLを入れた。フラスコの隔壁から挿入した針へのチューブ接続によって取り付けた外部多岐管を用いた減圧下での脱気および窒素導入の交互サイクルによって、反応混合物から空気を除去した。赤レンガ色の懸濁液に、酢酸2−[(トリメチルシリル)メチル]−2−プロペン−1−イル3.80mL(3.334g、17.9mmol)と次に亜リン酸トリイソプロピル1.02mL(0.860g、4.13mmol)を加えた。反応混合物を加熱還流し、窒素下で3時間撹拌したところ、その時点でTLC分析(15%酢酸エチル−ヘキサン)によって、原料の消費と2種類の新たな生成物の生成が認められた。反応混合物を冷却して室温とし、分液漏斗に移し入れ、水とジエチルエーテルとの間で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に溶媒留去した。生成物混合物を、10%酢酸エチル−ヘキサンを溶離液とするバイオテージ・フラッシュ(Biotage Flash)40iクロマトグラフィー装置(90gフラッシュ(Flash)40Mシリカゲルカートリッジ)で精製して、相対的に極性が低い生成物と相対的に極性が高い生成物を得た。極性が高い方の生成物を含む分画の溶媒留去および真空乾燥によって、標題化合物2.12gを得た。
磁気撹拌子を入れた25mL丸底フラスコに、アセトン9.0mLに溶かした段階Bの生成物1.980g(5.00mmol)を入れた。その反応混合物に、水2mLに溶かした4−メチルモルホリンN−オキサイド0.702g(5.99mmol)を加え、次に四酸化オスミウム溶液(4重量%水溶液)1.6mL(0.26mmol)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、その時点でのTLC分析(25%酢酸エチル−ヘキサン)で、原料が完全に消費されたことが示された。反応混合物を過剰の10%重亜硫酸ナトリウム水溶液で反応停止し、分液漏斗中で水と酢酸エチルとの間で分配を行った。有機層を水で洗浄し、分液し、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留油状物を25mL丸底フラスコ中で、1:1テトラヒドロフラン−水12mLに溶かした。その溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム1.282g(5.99mmol)と追加のテトラヒドロフラン3mLを加えた。室温で約30分間撹拌後、沈殿が生成した。撹拌を1.5時間続けたところ、その時点でのTLC分析(50%酢酸エチル−ヘキサン)で、新たな相対的に極性が低い生成物スポットが認められた。混合物を酢酸エチルと水との間で懸濁させ、抽出した。有機層を分液し、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留透明油状物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
磁気撹拌子を入れた100mL丸底フラスコに、テトラヒドロフラン41mLに溶かした段階Cの生成物1.002g(2.52mmol)の溶液を入れ、次に水9mLを加えた。反応混合物を撹拌し、外部氷−水浴で冷却して0℃としたところ、微細な懸濁が認められた。水酸化リチウム(0.120g、5.02mmol)を加え、次に30%過酸化水素水1.71mL(15.1mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌したところ、その間に黄色となった。過剰の飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えることで反応混合物の反応停止を行い、テトラヒドロフランを減圧下に除去した。残留物を塩化メチレンで3回抽出してオキサゾリジノンを除去し、水層を1N塩酸でpH=1〜2に調節した。次に、水層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留非晶質黄色固体(0.412g)を、それ以上精製せずに次の段階で直接用いた。
磁気撹拌子を入れた25mL丸底フラスコに、塩化メチレン6mLに溶かした段階Dの生成物0.412g(1.73mmol)を入れた。反応混合物に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩0.451g(2.35mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.318g(2.35mmol)、N−メチルモルホリン0.518μL(4.71mmol)を加え、次に4−シクロヘキシル−4−[(4,4−ジメチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)メチル]ピペリジニウムクロライド0.520g(1.57mmol)を加えた。得られた透明黄色溶液を室温で48時間撹拌し、塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を分液し、1N塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留油状物を、ヘキサン2分間、30%酢酸エチル−ヘキサン2分間および最後に75%酢酸エチル−ヘキサン20分間の順で溶離を行うバイオテージ・フラッシュ40iクロマトグラフィー装置(40gフラッシュ40Sシリカゲルカートリッジ)で精製した。精製分画の溶媒留去および真空乾燥によって、標題化合物を得た。
段階Eの生成物(40.0mg、77.7μmol)およびイソプロピルアミン(33.1μL、0.388mmol)のテトラヒドロフラン(0.8mL)溶液を室温で撹拌しながら、それにチタンテトライソプロポキシド(57.3μL、0.194mmol)を加えた。約18時間後、反応混合物を冷却して0℃とし(氷冷)、水素化ホウ素ナトリウム(7.30mg、0.194mmol)を加えた。1時間かけて昇温させて室温とした後、1N塩酸で反応停止し、得られた混合物を10分間高撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注意深く投入し、塩化メチレンで3回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。YMCパックプロC18相での分取逆相高圧液体クロマトグラフィー(勾配溶離;溶離液として0%から100%アセトニトリル/水、調節剤として0.1%TFA)によって残留物を精製することで、標題化合物をオフホワイト固体[(40.3mg)、m/z(ES)558(MH+)]として得た。
段階A:(1R,2R)−2−(4−クロロフェニル)−4−メチレンシクロペンタンカルボン酸の製造
磁気撹拌子を入れた100mL丸底フラスコに、テトラヒドロフラン52mLに溶かした実施例43段階Bの生成物1.269g(3.20mmol)の溶液を入れ、次に水13mLを加えた。反応混合物を撹拌し、外部氷−水浴で冷却して0℃とした。水酸化リチウム(0.152g、6.36mmol)を加え、次に30%過酸化水素水2.18mL(19.2mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1.5時間撹拌し、過剰の飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えることで反応停止した。反応混合物を室温で10分間撹拌し、テトラヒドロフランを減圧下に除去した。残留物を塩化メチレンで3回抽出してオキサゾリジノンを除去し、水層を1N塩酸でpH=2に調節した。水層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留無色油状物(780mg)を、それ以上精製せずに次の段階でそのまま用いた。
100mL丸底フラスコに磁気撹拌子を入れ、メタノール20mLに溶かした段階Aからの生成物(2つの実験の合わせた生成物)1.188g(5.02mmol)の溶液を入れ、撹拌し、外部氷−水浴で冷却して0℃とした。反応混合物の黄色が消えなくなるまで、ジアゾメタンのジエチルエーテル溶液をゆっくり加えたところ、TLC分析(25%酢酸エチル−ヘキサン)でエステル化が完了していることが示された。酢酸を滴下することで過剰のジアゾメタンを分解し、揮発分を減圧下に除去した。残留透明油状物を、それ以上精製せずに次の段階でそのまま用いた。
磁気撹拌子を入れた50mL丸底フラスコに、アセトン8.6mLに溶かした段階Bの生成物1.20g(4.8mmol)を入れた。その反応混合物に、を加え水2mLに溶かした4−メチルモルホリンN−オキサイド0.673g(5.74mmol)と、次に四酸化オスミウム溶液(4重量%水溶液)1.52mL(0.20mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌したところ、その時点でのTLC分析で、原料が完全に消費されていることが示された。反応混合物を過剰の10%重亜硫酸ナトリウム水溶液で反応停止し、分液漏斗で水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水で洗浄し、分液し、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留油状物を25mL丸底フラスコ中にてテトラヒドロフラン5.5mLに溶かし、水5.5mLを加えた。その溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム1.228g(5.74mmol)を加えた。室温で約10分間撹拌後、沈殿が生成し、懸濁液をテトラヒドロフラン5mLで希釈した。撹拌を1時間続けたところ、その時点でのTLC分析で、新たな相対的に極性が低い生成物スポットが認められた。混合物を酢酸エチルと水との間で懸濁させ、抽出した。有機層を分液し、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留透明油状物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
磁気撹拌子を入れた100mL丸底フラスコに、メタノール35mLに溶かした段階Cの生成物1.907g(7.55mmol)の溶液を入れた。反応混合物を撹拌し、外部氷−水浴で冷却して0℃とし、水素化ホウ素ナトリウム0.314g(8.30mmol)を少量ずつ加えた。反応液を1時間撹拌し、徐々に昇温させて室温とし、その時点でのTLC分析(50%酢酸エチル−ヘキサン)で、原料の消費と2種類の相対的に極性が高い生成物の生成が示された。混合物を水で希釈し、クロロホルムで3回抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に溶媒留去した。生成物混合物を、ヘキサン2分間、40%酢酸エチル−ヘキサン20分間、最後に60%酢酸エチル−ヘキサン40分間で順次溶離を行うISCO中圧液体クロマトグラフィー装置(110gシリカゲルカートリッジ)で精製して、2種類のエピマーアルコールを得た。極性が高い方の生成物の溶媒留去および真空乾燥によって、標題化合物を得た。各アルコールについての相対立体化学割り付けを、核オーバーハウザー効果NMRスペクトル分析を用いて行った。
磁気撹拌子を入れた25mL丸底フラスコに、メタノール12mLに溶かした段階Dの生成物0.320g(1.26mmol)を入れた。水酸化ナトリウム水溶液(2.5mL、2.5M;6.25mmol)を加え、反応混合物を撹拌し、油浴で加熱して65℃とした。1.5時間後、TLC分析(50%酢酸エチル−ヘキサン)で、加水分解が完了していることが示された。反応混合物を冷却して室温とし、分液漏斗に移し入れ、塩化メチレンと水との間で分配した。有機層を分液し、1N塩酸、ブラインで洗浄し、次に脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
磁気撹拌子を入れた25mL丸底フラスコに、塩化メチレン4mLに溶かした段階Eの生成物0.285g(1.18mmol)を入れた。その反応混合物に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩0.340g(1.77mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.240g(1.78mmol)、N−メチルモルホリン0.390μL(3.55mmol)を加え、次に4−シクロヘキシル−4−[(4,4−ジメチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)メチル]ピペリジニウムクロライド0.431g(1.30mmol)を加えた。得られた溶液を室温で48時間撹拌し、を塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を分液し、1N塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留非晶質固体を、それ以上精製せずに次の段階でそのまま用いた。
磁気撹拌子を入れた25mL丸底フラスコに、段階Fの生成物0.103g(0.20mmol)、N−メチル−2,4−ジニトロベンゼンスルホンアミド0.073g(0.28mmol)およびトリフェニルホスフィン0.157g(0.60mmol)を入れた。固体をベンゼン2mLに溶かし、フラスコ中の雰囲気を排気し、窒素でパージした。反応混合物を撹拌し、外部氷−水浴で冷却して0℃とし、アゾジカルボン酸ジエチル95μL(0.60mmol)を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、さらに1時間撹拌したところ、その時点でのTLC分析(75%酢酸エチル−ヘキサン)で、原料の消費が示された。反応混合物を減圧下に溶媒留去し、50%酢酸エチル−ヘキサンを溶離液とするバイオテージフラッシュ40iクロマトグラフィー装置(40gフラッシュ40Sシリカゲルカートリッジ)で、残留物を精製した。精製分画の溶媒竜留去および真空乾燥によって、標題化合物を非晶質黄色固体として得た。
磁気撹拌子を入れた10mL丸底フラスコに、塩化メチレン2mLに溶かした段階Gの生成物0.184g(0.24mmol)を入れ、反応混合物を室温で撹拌した。プロピルアミン(50μL、0.49mmol)を注射器を用いて加えたところ、反応混合物は強い黄色となった。撹拌をさらに15分間続けたところ、その時点でのTLC分析(75%酢酸エチル−ヘキサン)で、原料が完全に反応したことが示された。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を2枚の1000ミクロン分取TLCプレートに乗せた。塩化メチレン−メタノール−14.8N水酸化アンモニウム水溶液(90:9:1)の混合物でプレートの展開を行い、次にシリカゲルからの生成物帯域の回収を行って、標題化合物0.040gを得た。
磁気撹拌子を入れた10mL丸底フラスコに、メタノール1.5mLおよびテトラヒドロフラン0.5mLに溶かした段階Hの生成物0.031g(0.06mmol)を入れ、次に微粉砕4Åモレキュラーシーブス0.031g、パラホルムアルデヒド0.031g、酢酸67μL(1.17mmol)および水素化シアノホウ素ナトリウム0.020g(0.32mmol)を加えた。反応混合物を18時間撹拌し、過剰の塩化メチレンで溶離を行うセライト(登録商標)フィルター補助材層で濾過した。濾液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインの順で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、0.1%トリフルオロ酢酸含有水−アセトニトリルで勾配溶離を行うYMCパックプロC18カラム(100×20mm(内径)S−5μm、120Å)を用いたギルソン(Gilson)215型HPLCシステムで精製した。精製分画の凍結乾燥によって、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を白色粉末として得た[(MS:m/z(MH+)]。
段階A:2−ブロモ−5−クロロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミドの製造
2−ブロモ−5−クロロ安息香酸(0.500g、2.12mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン・HCl(0.310g、3.18mmol)およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート(1.21g、3.18mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(8.5mL)溶液を室温で撹拌しながら、それにN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.10mL、6.36mmol)を加えた。3時間後、反応混合物を水に投入し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離;溶離液として0%から25%酢酸エチル/ヘキサン)によって粗残留物を精製して、標題化合物を無色固体として得た。
2−ブロモ−5−クロロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド(0.554g、1.99mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を約0℃で撹拌しながら、それにメチルマグネシウムブロマイド(1.4Mテトラヒドロフラン/トルエン溶液4.26mL、5.97mmol)を滴下した。1時間後、1N塩酸(5mL)を加え、得られた2相混合物を約10分間高撹拌した。反応混合物を水に投入し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離;溶離液として0%から10%酢酸エチル/ヘキサン)によって粗残留物を精製して、標題化合物を無色油状物として得た。
(S)−(−)−α,α−ジフェニル−2−ピロリジンメタノール(3.24g、12.8mol)のテトラヒドロフラン(350mL)溶液を室温で撹拌しながら、ホウ酸トリメチル(1.74mL、15.4mmol)を加えた。1.25時間後、ボラン−メチルスルフィド錯体(2Mテトラヒドロフラン溶液70.4mL、0.141mol)をゆっくり加えたところ、緩やかな発泡が認められた。得られた溶液を冷却して約0℃とし、1−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)エタノン(約30.0g、0.128mmol)のテトラヒドロフラン(150mL)溶液を、1時間かけて一定速度で加えた。添加後、得られた混合物を昇温させて室温とし、終夜熟成させた。反応混合物を減圧下に濃縮して最初の容量の約1/4とし、1N塩酸に投入し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液として9%酢酸エチル/ヘキサン)によって粗残留物を精製して、標題化合物を無色固体として得た(エナンチオマー比98:2)。
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,2,3−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(1−4)(34.0g、0.110mol)、(1R)−1−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)エタノール(3−4)(25.8g、0.110mmol)、リン酸三カリウム(70.0g、0.330mol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.54g、2.20mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(440mL)の混合物を高撹拌しながら、真空/窒素導入サイクル3回行って脱気し、100℃で18時間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を氷/水(約1:1)に投入し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液として25%酢酸エチル/ヘキサン)によって粗残留物を精製して、標題化合物を淡黄色泡状物として得た。
4−{4−クロロ−2−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]フェニル}−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(26.7g、78.9mmol)、Zn(N3)2・2Py(Viaud, M-C; Rollin, P. Synthesis 1990: 130-131に従って製造)(48.5g、0.158mol)、トリフェニルホスフィン(82.7g、0.315mol)およびイミダゾール(21.5g、0.315mol)の塩化メチレン中混合物を約0℃で撹拌しながら、それにアゾジカルボン酸ジエチルの溶液(49.6mL、0.315mol)を滴下した。添加後、得られた混合物を昇温させて室温とし、3日間高撹拌した。反応混合物を、適切な容量の塩化メチレンで溶離を行う短いシリカゲルカラムで濾過して、過剰の塩および極性副生成物を除去した。濾液を減圧下に濃縮し、粗残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液として12.5%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を粘稠淡黄色油状物として得た。
4−{4−クロロ−2−[(1S)−1−(アジド)エチル]フェニル}−3,6−ジヒドロピリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(22.9g、63.1mmol)および酸化白金(IV)(1.08g、4.73mmol)のエタノール/氷酢酸(1:1、200mL)中混合物を、約15時間にわたって大気圧で水素化した。得られた混合物を3回の真空/窒素導入サイクルで脱気して、発生した窒素を除去し、水素化をさらに24時間続けた。反応混合物をセライト(登録商標)の短いカラムで濾過し、濾液を溶媒留去し、残留物を塩化メチレンと1N水酸化ナトリウムとの間で分配した。有機相を分液し、水相を塩化メチレンで2回逆抽出した。合わせた有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して、粗(純度約70%)標題化合物を無色泡状物として得た。
粗4−{2−[(1S)−1−アミノエチル]−4−クロロフェニル}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(純度約70%品5.42g、11.2mmol)およびトリエチルアミン(6.69mL、48.0mmol)の塩化メチレン溶液に約0℃で、塩化アセチル(1.71mL、24.0mmol)を加えた。2時間後、反応混合物を水に投入し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離;溶離液として35%から50%酢酸エチル/ヘキサン)によって粗残留物を精製して、4−{2−[(1S)−1−(アセチルアミノ)エチル]−4−クロロフェニル}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを淡黄色泡状物として得た。所望に応じて、微量の少量生成物R−エナンチオマーを、キラルパック(CHIRALPAK)AD相での分取キラル高圧液体クロマトグラフィー(溶離液として7.5%エタノール/ヘプタン)を用いて除去して、溶出順で無色固体としてのR−エナンチオマーと、次に無色固体としてのS−エナンチオマーを得ることができた。
4−{2−[(1S)−1−(アセチルアミノ)エチル]−4−クロロフェニル}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(3.66g、9.61mmol)の塩化メチレン(15mL)溶液を0℃で撹拌しながら、それに飽和塩化水素の酢酸エチル溶液(15mL)を加えた。3時間後、揮発分を減圧下に溶媒留去し、粗残留物を脱水ジエチルエーテルで3回磨砕して、標題化合物を無色固体として得た。
(1R,2R,4R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−(ジメチルアミノ)シクロペンタンカルボン酸塩酸塩(48.2mg、0.158mmol、実質的に実施例44に記載の方法に従って製造)、N−[(1S)−1−(5−クロロ−2−ピペリジン−4−イルフェニル)エチル]アセトアミド塩酸塩(50mg、0.158mmol)およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート(72.0mg、0.189mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)懸濁液を室温で撹拌しながら、それにN,N−ジイソプロピルエチルアミン(82.4μL、0.473mmol)を加えた。約18時間後、反応混合物を水に投入し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。YMCパックプロC18相での分取逆相高圧液体クロマトグラフィー(勾配溶離;溶離液として0%から100%アセトニトリル/水、調節剤として0.1%TFA)によって粗残留物を精製することで、標題化合物を淡黄白色固体として得た(m/z(ES)532(MH+)。
A.結合アッセイ
膜結合アッセイを用いて、マウスL−またはチャイニーズハムスター卵巣(CHO)−細胞で発現されるクローニングヒトMCRへの125I−NDP−α−MSH結合の競争的阻害薬を確認した。
機能細胞に基づくアッセイを開発して、メラノコルチン受容体作動薬を拮抗薬から区別した。
拮抗薬活性は、化合物がα−MSHに応答してcAMP産生を遮断する能力と定義した。上記の方法に従って、被験化合物の溶液および受容体含有細胞の懸濁液を調製し、混合した。混合物を15分間インキュベートし、EC50用量(約10nM α−MSH)を細胞に加えた。アッセイを45分間で終了させ、cAMPを上記の方法に従って定量した。被験化合物非存在下で産生された量と被験化合物の存在下で産生されたcAMPの量を比較することで、阻害パーセントを求めた。
1)終夜飼料摂取
スプレーグ・ドーリーラットに、50%プロピレングリコール/人工脳脊髄液400nL中の被験化合物を脳室内注射してから、1時間後に暗周期を開始する(12時間)。各ラットの飼料をコンピュータでモニタリングする天秤に乗せるコンピュータ化システムを用いて測定する。化合物投与後16時間にわたる累積飼料摂取を測定する。
4週齢から6.5ヶ月間にわたって高脂肪飼料(60%脂肪カロリー)に維持した雄C57/B16Jマウスに、被験化合物を腹腔内投与する。飼料摂取および体重を8日間にわたって測定する。レプチン、インシュリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸、コレステロールおよび血清グルコースレベルなどの肥満に関係する生化学パラメータを測定する。
性的に成熟した雄無菌スプレーグ・ドーリー(CD)ラット(60日齢より上)を用い、提靭帯を手術で切除して、評価の際に陰茎が陰茎包皮に引き込まれないようにする。動物には飼料および飲料水を自由に摂取させ、通常の明/暗周期に維持する。試験は明周期時に行う。
この馴致には約4日を要する。第1日に、動物を暗くした拘束装置に入れ、15〜30分間放置する。第2日には動物を、仰臥位で拘束装置に15〜30分間拘束する。第3日には動物を、陰茎包皮を引き込んだ状態での仰臥位で拘束装置に15〜30分間拘束する。第4日には動物を、陰茎応答が認められるまで陰茎包皮を引き込んだ状態で、仰臥位で拘束装置に拘束する。一部の動物では、手順に完全に馴致されるまで、さらに馴致期間が必要な場合がある。応答のない動物をそれ以降の評価から除外する。取り扱いまたは評価後、動物に処置を行って、陽性強化を確認する。
ラットを、通常の頭部および足の毛づくろいができるだけの大きさの円筒内に前胴部を入れた仰臥位で軽く拘束する。400〜500gのラットの場合、円筒の直径は約8cmである。下側胴部および後足を、非接着性材料(ベトラップ(vetrap))で拘束する。陰茎亀頭が通り抜ける穴を有する別のベトラップを動物上で固定して、包皮を引き込み位置に維持する。陰茎応答を観察し、代表的にはex copula性器反射試験と称する。代表的には、包皮引き込み後数分以内に、一連の陰茎勃起が自然に生じる。通常の反射性勃起応答の種類には、伸長、充血、カップ形状およびピクつきなどがある。伸長は、陰茎本体の膨張と分類される。充血は、陰茎包皮の膨張である。カップ形状は、陰茎包皮の遠位縁部が一瞬開いてカップを形成する強い勃起と定義される。ピクつきとは、陰茎本体の背屈である。
女性性的応答性に関連する齧歯類アッセイには、ロードシスの行動モデルおよび交尾活動の直接観察などがある。雄ラットおよび雌ラットの両方でのオルガスムを測定するための、麻酔背骨切開ラットでの泌尿性器反射モデルもある。上記および他の確立された女性性的機能不全の動物モデルが各種文献に記載されている(McKenna KE et al, A Model For The Study of Sexual Function In Anesthetized Male And Female Rats, Am. J. Physiol. (Regulatory Integrative Comp. Physiol 30) : R1276-R1285, 1991 ; McKenna KE et al, Modulation By Peripheral Serotonin of The Threshold For Sexual Reflexes In Female Rats, Pharm. Bioch. Behav., 40 : 151-156, 1991 ; and Takahashi LK et al, Dual Estradiol Action In The Diencephalon And The Regulation Of Sociosexual Behavior In Female Golden Hamsters, Brain Res., 359 : 194-207, 1985)。
本発明の組成物の経口組成物の具体的な実施形態として、実施例2の化合物5mgを、十分に微粉砕した乳糖と調合して総量580〜590mgを得て、O型硬ゼラチンカプセルに充填する。
Claims (16)
- 下記構造式Iの化合物または該化合物の薬学的に許容される塩。
rは1または2であり;
sは0、1または2であり;
nは0、1または2であり;
pは0、1または2であり;
R1はNR6R7であり;R6およびR7は独立に、
水素、
アミジノ、
C1−4アルキルイミノイル、
C1−10アルキル、
(CH2)n−C3−7シクロアルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチルおよび
(CH2)n−ヘテロアリールからなる群から選択され;ヘテロアリールは、
(1)ピリジニル、
(2)フリル、
(3)チエニル、
(4)ピロリル、
(5)オキサゾリル、
(6)チアゾリル、
(7)イミダゾリル、
(8)ピラゾリル、
(9)イソオキサゾリル、
(10)イソチアゾリル、
(11)ピリミジニル、
(12)ピラジニル、
(13)ピリダジニル、
(14)キノリル、
(15)イソキノリル、
(16)ベンズイミダゾリル、
(17)ベンゾフリル、
(18)ベンゾチエニル、
(19)インドリル、
(20)ベンゾチアゾリルおよび
(21)ベンゾオキサゾリルからなる群から選択され;フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかR3から独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;(CH2)n、アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかR3およびオキソから独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;あるいはR6とR7が、それらが結合している窒素原子と一体となって、O、SおよびNC1−4アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い4〜8員の単環式または二環式環系を形成しており;
R2は、
フェニル、
ナフチルおよび
ヘテロアリール
からなる群から選択され;ヘテロアリールは、
(1)ピリジニル、
(2)フリル、
(3)チエニル、
(4)ピロリル、
(5)オキサゾリル、
(6)チアゾリル、
(7)イミダゾリル、
(8)ピラゾリル、
(9)イソオキサゾリル、
(10)イソチアゾリル、
(11)ピリミジニル、
(12)ピラジニル、
(13)ピリダジニル、
(14)キノリル、
(15)イソキノリル、
(16)ベンズイミダゾリル、
(17)ベンゾフリル、
(18)ベンゾチエニル、
(19)インドリル、
(20)ベンゾチアゾリルおよび
(21)ベンゾオキサゾリルからなる群から選択され;フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかR3から独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;
R3は、
C1−6アルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチル、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)nC3−7シクロアルキル、
ハロゲン、
OR4、
N(R4)2、
C≡N、
CO2R4、
C(R4)(R4)N(R4)2、
NO2、
(CH2)nNR4SO2R4、
(CH2)nSO2N(R4)2、
(CH2)nS(O)pR4、
(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、
(CH2)nC(O)N(R4)2、
(CH2)nNR4C(O)R4、
(CH2)nNR4CO2R4、
CF3、
CH2CF3、
OCF3および
OCH2CF3からなる群から選択され;ヘテロアリールは上記で定義の通りであり;フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるか独立にハロゲン、C1−4アルキル、トリフルオロメチルおよびC1−4アルコキシから選択される1〜3個の置換基によって置換されており;(CH2)nは、未置換であるか独立にハロゲンおよびC1−4アルキルから選択される1〜2個の基によって置換されており;
各R4は独立に、
水素、
C1−6アルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチルおよび
(CH2)nC3−7シクロアルキルからなる群から選択され;あるいは2個のR4基が、それらが結合している原子と一体となって、O、SおよびNC1−4アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い5〜8員の単環式または二環式環系を形成しており;
各R5は独立に、
水素、
C1−8アルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチル、
(CH2)n−ヘテロアリールおよび
(CH2)nC3−7シクロアルキルからなる群から選択され;ヘテロアリールは上記で定義の通りであり;フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかR3から独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;アルキル、シクロアルキルおよび(CH2)nは、未置換であるかR3およびオキソから独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;あるいは2個のR5基が、それらが結合している原子と一体となって、O、SおよびNC1−4アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い5〜8員の単環式または二環式環系を形成しており;
Xは、
C1−8アルキル、
(CH2)nC3−8シクロアルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチル、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)nヘテロシクリル、
(CH2)nC≡N、
(CH2)nCON(R5R5)、
(CH2)nCO2R5、
(CH2)nCOR5、
(CH2)nNR5C(O)R5、
(CH2)nNR5CO2R5、
(CH2)nNR5C(O)N(R5)2、
(CH2)nNR5SO2R5、
(CH2)nS(O)pR5、
(CH2)nSO2N(R5)(R5)、
(CH2)nOR5、
(CH2)nOC(O)R5、
(CH2)nOC(O)OR5、
(CH2)nOC(O)N(R5)2、
(CH2)nN(R5)(R5)および
(CH2)nNR5SO2N(R5)(R5)からなる群から選択され;ヘテロアリールは上記で定義の通りであり;フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかR3から独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;アルキル、(CH2)n、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、未置換であるかR3およびオキソから独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;
Yは、
水素、
C1−8アルキル、
C2−6アルケニル、
(CH2)nC3−8シクロアルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチル、
(CH2)n−ヘテロアリールおよび
(CH2)n−ヘテロシクリルからなる群から選択され;ヘテロアリールは上記で定義の通りであり;フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかR3から独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;アルキル、(CH2)n、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、R3およびオキソから独立に選択される1〜3個の基で置換されていても良い。] - R1が、水素、C1−6アルキル、(CH2)0−1C3−7シクロアルキルおよび(CH2)0−1−フェニルからなる群から選択され;フェニルが、未置換であるかR3から独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;アルキルおよびシクロアルキルが、R3およびオキソから独立に選択される1〜3個の基で置換されていても良い請求項1に記載の化合物。
- R2が、R3から独立に選択される1〜3個の基で置換されていても良いフェニルまたはチエニルである請求項1に記載の化合物。
- R2が、R3から独立に選択される1〜3個の基で置換されていても良いフェニルである請求項3に記載の化合物。
- Xが、
C1−6アルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチル、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)n−ヘテロシクリル、
(CH2)nC(O)N(R5)(R5)、
(CH2)nCO2R5、
(CH2)nS(O)pR5、
(CH2)nOR5、
(CH2)nNR5C(O)R5および
(CH2)nNR5SO2R5
からなる群から選択され;
ヘテロアリールが請求項1で定義の通りであり;フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールが、R3から独立に選択される1〜3個の基で置換されていても良く;アルキルおよびヘテロシクリルが、R3およびオキソから独立に選択される1〜3個の基で置換されていても良く;(CH2)n基が、R4、ハロゲン、S(O)pR4、N(R4)2およびOR4から独立に選択される1〜3個の基で置換されていても良い請求項1に記載の化合物。 - Xが、
C1−6アルキル、
(CH2)0−1−フェニル、
(CH2)0−1−ヘテロアリール、
(CH2)0−1−ヘテロシクリル、
(CH2)0−1NHC(O)R5、
(CH2)0−1CO2R5および
(CH2)0−1C(O)N(R5)(R5)
からなる群から選択され;
フェニルおよびヘテロアリールが、R3から独立に選択される1〜3個の基で置換されていても良く;アルキルおよびヘテロシクリルが、R3およびオキソから独立に選択される1〜3個の基で置換されていても良い請求項5に記載の化合物。 - ヘテロアリールが、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリルからなる群から選択される請求項6に記載の化合物。
- Yが、
水素、
C1−8アルキル、
C2−6アルケニル、
(CH2)nC5−7シクロアルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチル、
(CH2)n−ヘテロシクリルおよび
(CH2)n−ヘテロアリール
からなる群から選択され;フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールが、R3から独立に選択される1〜3個の基で置換されていても良く;(CH2)n、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルが、R3およびオキソから独立に選択される1〜3個の基で置換されていても良い請求項1に記載の化合物。 - Yが、
水素、
C1−8アルキル、
C2−6アルケニル、
C5−7シクロアルキルおよび
フェニル
からなる群から選択され;フェニルが、未置換であるかR3から独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;アルキルおよびシクロアルキルが、未置換であるかR3およびオキソから独立に選択される1〜3個の基によって置換されている請求項8に記載の化合物。 - Yが、シクロヘキシルまたはC1−6アルキルであり;前記シクロヘキシルおよびアルキル基が、未置換であるかR3およびオキソから独立に選択される1〜3個の基によって置換されている請求項9に記載の化合物。
- rが1または2であり、sが1である請求項1に記載の化合物。
- 指定のトランス相対立体化学配置の構造式IIaもしくはIIbの請求項1の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩。
rは1または2であり;
nは0、1または2であり;
pは0、1または2であり;
R1はNR6R7であり;R6およびR7はそれぞれ独立に、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、(CH2)0−1フェニル、(CH2)0−1ヘテロアリールからなる群から選択され;フェニルおよびヘテロアリールは、未置換であるかR3から独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかR3およびオキソから独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;
R2は、R3から独立に選択される1〜3個の基で置換されていても良いフェニルまたはチエニルであり;
R3は、
C1−6アルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチル、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)nC3−7シクロアルキル、
ハロゲン、
OR4、
N(R4)2、
C≡N、
CO2R4、
C(R4)(R4)N(R4)2、
NO2、
(CH2)nNR4SO2R4、
(CH2)nSO2N(R4)2、
(CH2)nS(O)pR4、
(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、
(CH2)nC(O)N(R4)2、
(CH2)nNR4C(O)R4、
(CH2)nNR4CO2R4、
CF3、
CH2CF3、
OCF3および
OCH2CF3からなる群から選択され;フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるか独立にハロゲン、C1−4アルキル、トリフルオロメチルおよびC1−4アルコキシから選択される1〜2個の置換基によって置換されており;(CH2)nは、未置換であるか独立にハロゲンおよびC1−4アルキルから選択される1〜2個の基によって置換されており;
各R4は独立に、
水素、
C1−8アルキルおよび
C3−6シクロアルキル
からなる群から選択され;
あるいは2個のR4基が、それらが結合している原子と一体となって、O、SおよびNC1−4アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い5員〜8員の単環式または二環式環系を形成しており;
各R5は独立に、
水素、
C1−5アルキル、
フェニル、
ナフチル、
ヘテロアリールおよび
C5−6シクロアルキル
からなる群から選択され;フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかR3から独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかR3およびオキソから独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;あるいは2個のR5基が、それらが結合している原子と一体となって、O、SおよびNR4から選択される別のヘテロ原子を有していても良い5員〜8員の単環式もしくは二環式の環を形成しており;
Yは、
水素、
C1−8アルキル、
C2−6アルケニル、
(CH2)0−1C5−7シクロアルキル、
(CH2)0−1−フェニル、
(CH2)0−1−ナフチルおよび
(CH2)0−1−ヘテロアリールからなる群から選択され;フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかR3から独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;アルキル、(CH2)およびシクロアルキルは、未置換であるかR3およびオキソから独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;
Xは、
- 指定のトランス相対立体化学配置の構造式IIIaもしくはIIIbの請求項1に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩。
rは1または2であり;
R1はNR6R7であり;R6およびR7はそれぞれ独立に、水素、C1−4アルキル、(CH2)0−1C3−6シクロアルキルまたは(CH2)0−1フェニルであり;フェニルは、未置換であるかR3から独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかR3およびオキソから独立に選択される1〜3個の基によって置換されており;
各R3は独立に、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、トリフルオロメチルおよびC1−4アルコキシからなる群から選択され;
Yは、シクロヘキシルまたはフェニルであり;
Xは、
- 下記のものからなる群またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される請求項13に記載の化合物。
- 指定のトランス相対立体化学配置の構造式IVaもしくはIVbの請求項1に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩。
rは1または2であり;
R1はNR6R7であり;R6およびR7はそれぞれ独立に、水素またはC1−4アルキルであり;
R3は、
C1−6アルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチル、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)nC3−7シクロアルキル、
ハロゲン、
OR4、
N(R4)2、
C≡N、
CO2R4、
C(R4)(R4)N(R4)2、
NO2、
(CH2)nNR4SO2R4、
(CH2)nSO2N(R4)2、
(CH2)nS(O)pR4、
(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、
(CH2)nC(O)N(R4)2、
(CH2)nNR4C(O)R4、
(CH2)nNR4CO2R4、
CF3、
CH2CF3、
OCF3および
OCH2CF3からなる群から選択され;ヘテロアリールは上記で定義の通りであり;フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるか独立にハロゲン、C1−4アルキル、トリフルオロメチルおよびC1−4アルコキシから選択される1〜3個の置換基によって置換されており;(CH2)nは、未置換であるか独立にハロゲンおよびC1−4アルキルから選択される1〜2個の基によって置換されており;
各R4は独立に、
水素、
C1−6アルキル、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−ナフチルおよび
(CH2)nC3−7シクロアルキル
からなる群から選択され;
あるいは2個のR4基が、それらが結合している原子と一体となって、O、SおよびNC1−4アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い5員〜8員の単環式または二環式環系を形成している。] - 下記のものからなる群から選択される請求項15に記載の化合物。
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