JP2004530656A5

JP2004530656A5 -

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Publication number: JP2004530656A5
Application number: JP2002567241A
Authority: JP
Filing date: 2002-02-25
Publication date: 2005-12-22
Anticipated expiration: 2022-02-25

Claims

下記構造式Ｉの化合物または該化合物の薬学的に許容される塩。

［式中、
ｒは１または２であり；
ｓは０、１または２であり；
ｎは０、１または２であり；
ｐは０、１または２であり；
Ｒ^１はＮＲ^６Ｒ^７であり；Ｒ^６およびＲ^７は独立に、
水素、
アミジノ、
Ｃ_１−４アルキルイミノイル、
Ｃ_１−１０アルキル、
（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−７シクロアルキル、
（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、
（ＣＨ_２）_ｎ−ナフチルおよび
（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリールからなる群から選択され；ヘテロアリールは、
（１）ピリジニル、
（２）フリル、
（３）チエニル、
（４）ピロリル、
（５）オキサゾリル、
（６）チアゾリル、
（７）イミダゾリル、
（８）ピラゾリル、
（９）イソオキサゾリル、
（１０）イソチアゾリル、
（１１）ピリミジニル、
（１２）ピラジニル、
（１３）ピリダジニル、
（１４）キノリル、
（１５）イソキノリル、
（１６）ベンズイミダゾリル、
（１７）ベンゾフリル、
（１８）ベンゾチエニル、
（１９）インドリル、
（２０）ベンゾチアゾリルおよび
（２１）ベンゾオキサゾリルからなる群から選択され；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ^３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；（ＣＨ_２）_ｎ、アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかＲ^３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；あるいはＲ^６とＲ^７が、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｏ、ＳおよびＮＣ_１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い４〜８員の単環式または二環式環系を形成しており；
Ｒ^２は、
フェニル、
ナフチルおよび
ヘテロアリール
からなる群から選択され；ヘテロアリールは、
（１）ピリジニル、
（２）フリル、
（３）チエニル、
（４）ピロリル、
（５）オキサゾリル、
（６）チアゾリル、
（７）イミダゾリル、
（８）ピラゾリル、
（９）イソオキサゾリル、
（１０）イソチアゾリル、
（１１）ピリミジニル、
（１２）ピラジニル、
（１３）ピリダジニル、
（１４）キノリル、
（１５）イソキノリル、
（１６）ベンズイミダゾリル、
（１７）ベンゾフリル、
（１８）ベンゾチエニル、
（１９）インドリル、
（２０）ベンゾチアゾリルおよび
（２１）ベンゾオキサゾリルからなる群から選択され；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ^３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；
Ｒ^３は、
Ｃ_１−６アルキル、
（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、
（ＣＨ_２）_ｎ−ナフチル、
（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
ＯＲ^４、
Ｎ（Ｒ^４）_２、
Ｃ≡Ｎ、
ＣＯ_２Ｒ^４、
Ｃ（Ｒ^４）（Ｒ^４）Ｎ（Ｒ^４）_２、
ＮＯ_２、
（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^４、
（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）_２、
（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｐＲ^４、
（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、
（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、
（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、
（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４ＣＯ_２Ｒ^４、
ＣＦ_３、
ＣＨ_２ＣＦ_３、
ＯＣＦ_３および
ＯＣＨ_２ＣＦ_３からなる群から選択され；ヘテロアリールは上記で定義の通りであり；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるか独立にハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ_１−４アルコキシから選択される１〜３個の置換基によって置換されており；（ＣＨ_２）_ｎは、未置換であるか独立にハロゲンおよびＣ_１−４アルキルから選択される１〜２個の基によって置換されており；
各Ｒ^４は独立に、
水素、
Ｃ_１−６アルキル、
（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、
（ＣＨ_２）_ｎ−ナフチルおよび
（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され；あるいは２個のＲ^４基が、それらが結合している原子と一体となって、Ｏ、ＳおよびＮＣ_１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い５〜８員の単環式または二環式環系を形成しており；
各Ｒ^５は独立に、
水素、
Ｃ_１−８アルキル、
（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、
（ＣＨ_２）_ｎ−ナフチル、
（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリールおよび
（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−７シクロアルキルからなる群から選択され；ヘテロアリールは上記で定義の通りであり；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ^３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；アルキル、シクロアルキルおよび（ＣＨ_２）_ｎは、未置換であるかＲ^３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；あるいは２個のＲ^５基が、それらが結合している原子と一体となって、Ｏ、ＳおよびＮＣ_１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い５〜８員の単環式または二環式環系を形成しており；
Ｘは、
Ｃ_１−８アルキル、
（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−８シクロアルキル、
（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、
（ＣＨ_２）_ｎ−ナフチル、
（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ_２）_ｎヘテロシクリル、
（ＣＨ_２）_ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮ（Ｒ^５Ｒ^５）、
（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^５、
（ＣＨ_２）_ｎＣＯＲ^５、
（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、
（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５ＣＯ_２Ｒ^５、
（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、
（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^５、
（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｐＲ^５、
（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^５）、
（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^５、
（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、
（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲ^５、
（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、
（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^５）（Ｒ^５）および
（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^５）からなる群から選択され；ヘテロアリールは上記で定義の通りであり；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ^３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；アルキル、（ＣＨ_２）_ｎ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、未置換であるかＲ^３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；
Ｙは、
水素、
Ｃ_１−８アルキル、
Ｃ_２−６アルケニル、
（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−８シクロアルキル、
（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、
（ＣＨ_２）_ｎ−ナフチル、
（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリールおよび
（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリルからなる群から選択され；ヘテロアリールは上記で定義の通りであり；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ^３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；アルキル、（ＣＨ_２）_ｎ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、Ｒ^３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良い。］
Ｒ^１が、水素、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＨ_２）_０−１Ｃ_３−７シクロアルキルおよび（ＣＨ_２）_０−１−フェニルからなる群から選択され；フェニルが、未置換であるかＲ^３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；アルキルおよびシクロアルキルが、Ｒ^３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良い請求項１に記載の化合物。
Ｒ^２が、Ｒ^３から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニルまたはチエニルである請求項１に記載の化合物。
Ｒ^２が、Ｒ^３から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニルである請求項３に記載の化合物。
Ｘが、
Ｃ_１−６アルキル、
（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、
（ＣＨ_２）_ｎ−ナフチル、
（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^５）、
（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^５、
（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｐＲ^５、
（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^５、
（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^５および
（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^５
からなる群から選択され；
ヘテロアリールが請求項１で定義の通りであり；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールが、Ｒ^３から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良く；アルキルおよびヘテロシクリルが、Ｒ^３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良く；（ＣＨ_２）_ｎ基が、Ｒ^４、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^４、Ｎ（Ｒ^４）_２およびＯＲ^４から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良い請求項１に記載の化合物。
Ｘが、
Ｃ_１−６アルキル、
（ＣＨ_２）_０−１−フェニル、
（ＣＨ_２）_０−１−ヘテロアリール、
（ＣＨ_２）_０−１−ヘテロシクリル、
（ＣＨ_２）_０−１ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^５、
（ＣＨ_２）_０−１ＣＯ_２Ｒ^５および
（ＣＨ_２）_０−１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）（Ｒ^５）
からなる群から選択され；
フェニルおよびヘテロアリールが、Ｒ^３から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良く；アルキルおよびヘテロシクリルが、Ｒ^３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良い請求項５に記載の化合物。
ヘテロアリールが、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリルからなる群から選択される請求項６に記載の化合物。
Ｙが、
水素、
Ｃ_１−８アルキル、
Ｃ_２−６アルケニル、
（ＣＨ_２）_ｎＣ_５−７シクロアルキル、
（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、
（ＣＨ_２）_ｎ−ナフチル、
（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリルおよび
（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール
からなる群から選択され；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールが、Ｒ^３から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良く；（ＣＨ_２）_ｎ、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルが、Ｒ^３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良い請求項１に記載の化合物。
Ｙが、
水素、
Ｃ_１−８アルキル、
Ｃ_２−６アルケニル、
Ｃ_５−７シクロアルキルおよび
フェニル
からなる群から選択され；フェニルが、未置換であるかＲ^３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；アルキルおよびシクロアルキルが、未置換であるかＲ^３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基によって置換されている請求項８に記載の化合物。
Ｙが、シクロヘキシルまたはＣ_１−６アルキルであり；前記シクロヘキシルおよびアルキル基が、未置換であるかＲ^３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基によって置換されている請求項９に記載の化合物。
ｒが１または２であり、ｓが１である請求項１に記載の化合物。
指定のトランス相対立体化学配置の構造式ＩＩａもしくはＩＩｂの請求項１の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩。

［式中、
ｒは１または２であり；
ｎは０、１または２であり；
ｐは０、１または２であり；
Ｒ^１はＮＲ^６Ｒ^７であり；Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、（ＣＨ_２）_０−１フェニル、（ＣＨ_２）_０−１ヘテロアリールからなる群から選択され；フェニルおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ^３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかＲ^３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；
Ｒ^２は、Ｒ^３から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニルまたはチエニルであり；
Ｒ^３は、
Ｃ_１−６アルキル、
（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、
（ＣＨ_２）_ｎ−ナフチル、
（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
ＯＲ^４、
Ｎ（Ｒ^４）_２、
Ｃ≡Ｎ、
ＣＯ_２Ｒ^４、
Ｃ（Ｒ^４）（Ｒ^４）Ｎ（Ｒ^４）_２、
ＮＯ_２、
（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^４、
（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）_２、
（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｐＲ^４、
（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、
（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、
（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、
（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４ＣＯ_２Ｒ^４、
ＣＦ_３、
ＣＨ_２ＣＦ_３、
ＯＣＦ_３および
ＯＣＨ_２ＣＦ_３からなる群から選択され；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるか独立にハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ_１−４アルコキシから選択される１〜２個の置換基によって置換されており；（ＣＨ_２）_ｎは、未置換であるか独立にハロゲンおよびＣ_１−４アルキルから選択される１〜２個の基によって置換されており；
各Ｒ^４は独立に、
水素、
Ｃ_１−８アルキルおよび
Ｃ_３−６シクロアルキル
からなる群から選択され；
あるいは２個のＲ^４基が、それらが結合している原子と一体となって、Ｏ、ＳおよびＮＣ_１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い５員〜８員の単環式または二環式環系を形成しており；
各Ｒ^５は独立に、
水素、
Ｃ_１−５アルキル、
フェニル、
ナフチル、
ヘテロアリールおよび
Ｃ_５−６シクロアルキル
からなる群から選択され；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ^３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかＲ^３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；あるいは２個のＲ^５基が、それらが結合している原子と一体となって、Ｏ、ＳおよびＮＲ^４から選択される別のヘテロ原子を有していても良い５員〜８員の単環式もしくは二環式の環を形成しており；
Ｙは、
水素、
Ｃ_１−８アルキル、
Ｃ_２−６アルケニル、
（ＣＨ_２）_０−１Ｃ_５−７シクロアルキル、
（ＣＨ_２）_０−１−フェニル、
（ＣＨ_２）_０−１−ナフチルおよび
（ＣＨ_２）_０−１−ヘテロアリールからなる群から選択され；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ^３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；アルキル、（ＣＨ_２）およびシクロアルキルは、未置換であるかＲ^３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；
Ｘは、

からなる群から選択される。］
指定のトランス相対立体化学配置の構造式ＩＩＩａもしくはＩＩＩｂの請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩。

［式中、
ｒは１または２であり；
Ｒ^１はＮＲ^６Ｒ^７であり；Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１−４アルキル、（ＣＨ_２）_０−１Ｃ_３−６シクロアルキルまたは（ＣＨ_２）_０−１フェニルであり；フェニルは、未置換であるかＲ^３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかＲ^３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；
各Ｒ^３は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ_１−４アルコキシからなる群から選択され；
Ｙは、シクロヘキシルまたはフェニルであり；
Ｘは、

からなる群から選択される。］
下記のものからなる群またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される請求項１３に記載の化合物。
指定のトランス相対立体化学配置の構造式ＩＶａもしくはＩＶｂの請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩。

［式中、
ｒは１または２であり；
Ｒ^１はＮＲ^６Ｒ^７であり；Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立に、水素またはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ^３は、
Ｃ_１−６アルキル、
（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、
（ＣＨ_２）_ｎ−ナフチル、
（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
ＯＲ^４、
Ｎ（Ｒ^４）_２、
Ｃ≡Ｎ、
ＣＯ_２Ｒ^４、
Ｃ（Ｒ^４）（Ｒ^４）Ｎ（Ｒ^４）_２、
ＮＯ_２、
（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^４、
（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）_２、
（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｐＲ^４、
（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、
（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、
（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、
（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^４ＣＯ_２Ｒ^４、
ＣＦ_３、
ＣＨ_２ＣＦ_３、
ＯＣＦ_３および
ＯＣＨ_２ＣＦ_３からなる群から選択され；ヘテロアリールは上記で定義の通りであり；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるか独立にハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ_１−４アルコキシから選択される１〜３個の置換基によって置換されており；（ＣＨ_２）_ｎは、未置換であるか独立にハロゲンおよびＣ_１−４アルキルから選択される１〜２個の基によって置換されており；
各Ｒ^４は独立に、
水素、
Ｃ_１−６アルキル、
（ＣＨ_２）_ｎ−フェニル、
（ＣＨ_２）_ｎ−ナフチルおよび
（ＣＨ_２）_ｎＣ_３−７シクロアルキル
からなる群から選択され；
あるいは２個のＲ^４基が、それらが結合している原子と一体となって、Ｏ、ＳおよびＮＣ_１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い５員〜８員の単環式または二環式環系を形成している。］
下記のものからなる群から選択される請求項１５に記載の化合物。
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
インシュリン増感剤、インシュリン様作用剤、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、抗肥満セロトニン作動薬、β３アドレナリン受容体作動薬、神経ペプチドＹＹ１またはＹ５拮抗薬、膵リパーゼ阻害薬およびカンナビノイドＣＢ_１受容体拮抗薬もしくは逆作動薬からなる群から選択される第２の有効成分をさらに含む請求項１７に記載の医薬組成物。
Ｖ型サイクリック−ＧＭＰ選択的ホスホジエステラーゼ阻害薬、α_２−アドレナリン受容体拮抗薬およびドーパミン作動薬からなる群から選択される第２の有効成分をさらに含む請求項１７に記載の医薬組成物。