KR0169717B1 - 피리돈의 신규 유도체, 이들의 제조방법, 신규 중간체 약제로서 이들의 용도 및 이들을 함유한 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 다음 일반식(1)의 신규 피리돈 유도체, 이들의 제조 방법, 신규 중간체, 약제로서 이들의 용도 및 이들을 함유한 제약 조성물에 관한 것이다.

Description

피리돈의 신규 유도체, 이들의 제조 방법, 신규 중간체, 약제로서 이들의 용도 및 이들을 함유한조성물
본 발명은 피리돈의 신규 유도체, 이들의 제조 방법, 신규 중간체, 약제로서의 이들의 용도 및 이들을 함유한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 하기 일반식 (I)의 화합물, 이 화합물의 모든 가능한 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 이성질체 형태 뿐만 아니라 하기 일반식 (I)의 화합물의 무기 및 유기산 또는 염기와의
부가염이다.
식중,
E는 G와 함께기를 형성하거나; 또는
[여기서, 상기 기는
여기서, R은 수소원자, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 2내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기로서, 이들은 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴, 치환된 아릴(이 아릴기는 할로겐 원자, 히드록시, 트리플루오로메틸, 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알콕시, 니트로, 아미노 및 시아노에 의해 치환됨), 유리 형태, 에스테르화 또는 염화된 카르복시, 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 아실, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 히드록시 아미노, 알킬 아미노, 디알킬아미노, 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 아실옥시, 시아노, 카르바모일 및 할로겐 원자 중에서 선택된 1종 이상의 치환기에 의해 임의 치환되고, Y는 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 카르보시클릭 아릴, 5 내지 7원 헤테로모노시 클릭 아릴 및 축합된 헤테로시클릭 아릴기 중에서 선택된 아릴기로서 이들 모두는 임의 치환됨
E는 CO2R3기 (여기서, R3은 수소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기임)이고 G는기 (여기서, Y 및 R은 상기 정의된 바와 같음)이며;
A는 임의 치환된 카르보시클릭기 또는기
(여기서, B는 수소원자, 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 임의 치환된 아릴 또는 아릴알킬기, 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 임의 치환된 시클로 알킬기, 7개 이하의 탄소 원자를 갖는 임의 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시기임)이고;
R1및R2는 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소 원자이거나 또는 7개 이하의 탄소 원자를 갖는 임의 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐기이거나, 또는 R1및R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 산소, 질소 또는 황과 같은 다른 헤테로원자를 갖는 임의 치환된 5, 6 또는 7원의 포화 또는 불포화 헤테로시클을 형성한다.
일반식 (I)의 화합물에 있어서, - R, Y 및 B에 의해 특정하게 나타낼 수 있는 용어 아릴은 카르보시클릭기에 대해서 R로, 임의 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기에 대해 Y 및 B로 표시하며, 임의 치환된 아릴기에 대한 예로서는 페닐기; 나프틸(예, 1-나프틸); 인데닐: 황, 질소 및 산소 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 5, 6 또는 7원의 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기 [이 헤테로시클릭기가 1개 이상의 헤테로원자로 이루어질 경우, 이 헤테로시클릭기의 헤테로 원자는 동일하거나 상이할 수 있으며, 이러한 아릴기의 예로서는 티에닐(예, 2-티에닐 및 3-티에닐), 푸릴(예,2-푸릴), 피리딜(예, 3-피리딜), 피리미딜, 피롤린, N-치환된 피롤릴(예, N-메틸 피롤릴), 티아졸릴, 이소티아졸릴, 디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아트리아졸릴, 옥사졸릴, 디아졸릴, 옥사디아졸릴. 3- 또는 4-이속사졸릴, 치환된 3- 또는 4-이속사 졸릴 (예, 3-아릴-5-메틸 이속사졸-4-일, 여기서 아릴기는 페닐 또는 할로페닐기임)이 있음]; 황, 질소 및 산소 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 축합된 헤테로시클릭기 (예; 3-벤조티에닐, 벤조푸릴, 벤조피롤린, 벤조이미다졸릴, 벤족사졸릴, 티오나프틸, 인돌릴 또는 푸리닐과 같은 벤조피롤릴)을 들 수 있고, - 용어 아릴알킬은 저급 알킬기가 1 내지 4개의 탄소 원자를 가질 수 있는 임의 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기를 나타내며, 예로서는 벤질, 페닐에틸, 디페닐메틸 트리페틸메틸, 티에닐메틸 (예, 2-티에닐메틸), 푸릴메틸(예, 푸르푸릴), 피리딜메틸 또는 피롤릴메틸을 들 수 있으며, 이 아릴 및 아릴알킬기는 예컨대, o-클로로페닐기에서와 같이 할로겐 (예, 염소 또는 불소)에 의해 형성된 기; 히드록시; 저급 알킬(예, 메틸, 에틸 또는 이소프로필 또는 tert-부틸); 알케닐; 알키닐; 트리할로알킬 (예, 트리플루오로메틸); 트리할로알킬티오(예, 트리플루오로메틸티오); 트리할로알킬옥시(예, 트리플루오로메록시); 시아노; 니트로; 아미노; 치환된 아미노(예, 알킬아미노), 저급 모노알킬 아미노(예, 메틸아미노 또는 에틸 아미노), 저급 디알킬아미노(예, 디메틸아미노); 술파모일; 저급 알카노일(예, 포르밀, 아세틸); 벤조일; 저급 알카노일 아미도; 저급 알킬옥시(예, 메록시,에톡시 또는 이소프로폭시); 저급 알킬 티오(예, 메틸티오, 에틸 티오); 유리된 또는 에스테르화된 카르복시(예, 메록시카르보닐 또는 에톡시 카르보닐); 카르바모일; 치환된 카르바모일; 또는 아릴기(예, 페닐)로 이루어진 군 중에서 선택된 1개 이상의 치환체를 함유할 수 있고, - A에 의해 특정하게 나타낼 수 있는 용어 카르보시클릭기는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알카디에닐기 또는 임의 치환된 비방향족기로서 임의 치환된 카르보시클릭기의 예로는 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로부틸, 시클로프로필, 1,3-시클로헥사디에닐, 1,4-시클로헥사디에닐, 디메틸-1,3-시클로헥세닐을 들 수 있다.
- A에 대해서는 이것이 카르보시클릭기를 나타낼 경우, 다음 일반식
(여기서, n은 0 내지 4, 바람직하기로는 2 및 3의 정수임)의 임의 치환된 시클로알킬기가 바람직하며,
- B에 의해 특정하게 나타낼 수 있는 용어 시클로알킬기 (3 내지 7개의 탄소 원자를 가짐)는 바람직하기로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기를 나타내고,
- 용어 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 특히 용어 저급 알킬기(1 내지 6개의 탄소 원자를 가짐)는 바람직하기로는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필기를 나타내며, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 또는 펜틸기를 나타낼 수도 있고,
- 용어 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기, 특히 용어 저급 알케닐기 (2 내지 6개의 탄소원자를 가짐)는 바람직하기로는 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 부테닐 또는 펜테닐기를 나타내고,
- 용어 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기 (2 내지 6개의 탄소 원자를 가짐)은 바람직하기로는 에티닐, 프로파르길, 부티닐, 또는 펜티닐기를 나타내며,
- 용어 직쇄 또는 분지쇄 알킬옥시기, 특히 용어 저급 알킬옥시기 (1 내지 6개의 탄소 원자를 가짐)는 바람직하기로는 메톡시 또는 에톡시기를 나타내며, 직쇄, 2급 또는 3급 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시기를 나타낼 수도 있고,
- 용어 아실기 (1 내지 7개의 탄소 원자를 가짐)는 바람직하기로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐 또는 벤조일기를 나타내며,
- 용어 아실옥시기 (1 내지 7개의 탄소 원자를 가짐)에 있어서, 아실은 바람직하게로는 상기 기 중 한 개를 의미한다.
카르보시클릭기(예, 시클로알킬 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알킬 옥소기)는 치환될 수 없거나 또는 예컨대, 2-브로모에틸기에서와 같이 할로겐 원자(예, 클로로 또는 브로모)에 의해 형성된 기; 히드록시; 알케닐; 알키닐; 아릴(예, 페닐 또는 나프틸); 아릴알킬(예, 벤질 또는 페네틸); 시클로알킬(예, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실); 메톡시메틸 또는 1-에톡시에틸기에서와 같은 알킬옥시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시); 아릴옥시 (예, 페녹시); 아랄킬옥시(예, 벤질옥시); 메르캅토; 알킬티오(예, 메틸티오 또는 에틸티오); 아릴티오; (아릴알킬)티오; 2-아미노에틸 등에서와 같은 아미노; 치환된 아미노[예, 모노알킬아미노(예, 메틸아미노 또는 에틸 아미노), 디알킬아미노(예, 디메틸아미노)]; 니트로; 시아노; 아지도; 카르복시; 에스테르화된 카르복시 (예, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐); 포르밀; 아실(예, 아세틸 프로피오닐 또는 벤조일); 아실옥시 (예, 아세톡시 또는 프로피오닐옥시); 시아노; 프탈이미도; 아실아미노(예, 아세트아미도 또는 벤즈아미도); 알킬옥시카르보닐아미노(예, 메톡시카르 보닐아미노 또는 에톡시카르보닐아미노); 또는 (아릴알킬)옥시카르보닐 아미노(예, 벤질옥시카르보닐아미노) 중에서 선택된 1개 이상의 치환체를 가질 수 있다.
R1및R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클을 형성할 경우, 이것은 예컨대, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라지닐 사이클이다.
R1및R2에 의해 형성된 헤테로시클 중에 함유될 수 있는 두 번째 질소 원자는 예컨대, 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알킬옥시기, 페닐 또는 벤질기(이들 기 자체는 아릴 및 아릴알킬기에 대해 이미 상기한 치환체에 의해 치환될 수 있음)에 의해 치환될 수 있으며, 그 예로는 메틸피페라지닐, 에틸피페라지닐, 프로필피페라지닐, 페닐피페라지닐 또는 벤질피페라지닐을 들 수 있다.
일반식 (I)의 화합물에 있어서,
- 용어 할로겐 원자는 바람직하기로는 염소 원자를 나타내며, 불소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낼 수도 있고,
- 용어 모노알킬- 또는 디알킬아미노기는 바람직하기로는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기가 1 내지 5개의 탄소 원자를 가지며 특히, 메틸, 에틸 또는 이소프로필기를 함유하는 모노알킬- 또는 디알킬아미노기를나타내고,
- 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 용어 아실기는 바람직하기로는 아세틸 프로피오닐, 부티릴 또는 벤조일기 뿐만이 아니라 발레릴, 헥사노일, 아크리로일, 크로토노일 또는 카르바모일기를 나타내며,
- 용어 에스테르화된 카르복시는 바람직하기로는 저급 알킬옥시 카르보닐기(예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐기)를 나타내고,
- 치환된 카르바모일기는 저급 N-모노알킬 카르바모일기 (예, N-메틸 카르바모일, N-에틸카르바모일); 저급 N,N-디알킬 카르바모일(예, N,N-N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일); N-(저급 히드록시에틸)카르바모일기[예, N-(히드록시메틸)카르바모일, N-(히드록시에틸)카르바모일]; 저급 카르바모일알킬기 (예, 카르바모일메틸, 카르바모일에틸)을 나타낸다.
아릴기, 더욱 구체적으로 R, Y 및 B로 나타낼수 있는 페닐기 중에 함유된 치환체로는 예컨대, 할로겐 원자 (예, 염소 및 브롬); 히드록시; 알킬(예, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 tert-부틸); 알케닐; 알키닐; 알킬옥시 (예, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시); 직쇄 또는 분지쇄 히드록시, 알킬 및 알콕시(예, 메틸, 에틸, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시기)로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 또는 상이한 1개 이상의 기에 의해 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알킬옥시; 치환된 아미노[예, 모노알킬- 및 디알킬아미노(예, 메틸아미노, 에틸아미노 또는 디메틸아미노)]를 들 수 있다.
일반식 (I)의 화합물의 무기 또는 유기산과의 부가염은 예컨대, 다음의 산으로 형성시킨 염일 수 있다.; 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산, 프로피온산, 아세트산, 포름산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 옥살산, 글리옥실산, 아스파르트산, 아스코르브산, 알킬모노술폰산(예, 메탈술폰산, 에탄 술폰산, 프로판술폰산), 알킬디술폰산 (예, 메탄디술폰살, 알파, 베타-에탈디술폰산), 아릴모노술폰산(예, 벤젠술폰산) 및 아릴디술폰산(예, 파라톨루엔술폰산).
염기의 염은 대표적으로 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘 또는 암모늄의 염, 유기 염기의 염(예, 메틸아민, 프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민N,N-디메틸에탄올아민, 트리스-(히드록시메틸)-아미노메탄, 에탄올아민, 피리딘, 피콜린, 디시클로헥실아민, 모르폴린, 벤질아민, 프로카인, 리신, 아르기닌, 히스티딘 또는 N-메틸글루카민)일 수 있다.
A가 기를 나타낼 경우,
일반식 (I)의 화합물은 다음의 두 형태 중 하나일 수 있다.
또는
A가 치환된 시클로알킬기를 나타낼 경우, 치환체가 트랜스 위치로 존재하는 화합물이 바람직하다.
일반식 (I)의 화합물 중에서, 다음 일반식(IA)에 대응하는 화합물 및 일반식 (IB)에 대응하는 화합물들을 대표적인 예로 들 수 있다.
(식 중, .
기, A, R1, R2및 Y는 상기 정의된 바와 같고,.
.특히기는
를 나타낸다).
(식 중 R1,R2,R3, A, R 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.)
또한, 본 발명은 아릴, 아릴알킬 및 헤테로시클릭기, 또는R1및R2가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 헤테로시클기들이 가질 수 있는 동일하거나 또는 상이한 치환체(들)이
- 할로겐 원자,
- 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알킬옥시기(여기서, 이 기들은 7개이하의 탄소 원자를 갖는 임의 치환된 직쇄 또는 분지쇄임),
- 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로 메톡시, 시아노, 니트로, 술파모일, 아미노, 모노알킬- 및 디알킬아미노기,
- 포르밀, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 아실기 및 벤조일기,
- 유리 카르복시기, 5개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기에 의해 에스테르화된 카르복시기 및 염화된 카르복시기,
- 알킬, 알콕시 또는 히드록시알킬기로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 또는 상이한 1개이상의 기에 의해 치환된 카르바모일기 및 카르바모일알킬기 (여기서, 알킬 및 알콕시기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가짐),
- 할로겐 원자, 히드록시, 시아노, 니트로기, 5개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시기로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 또는 상이한 1개 이상의 기에 의해 임의로 친환된 페닐 또는 벤질기로 이루어진 군 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는, 상기에 정의한 바와 같은 일반식 (I)의 화합물 및 이 일반식 (I)의 화합물의 모든 가능한 라세미체, 에난티오머 및 디아스테레오머 이성질체 형태 이외에 일반식 (I)의 화합물의 무기 및 유기산 또는 염기와의 부가염이다.
또한 본 발명은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 카르보시클릭 및 알콕시기들이 가질 수 있는 동일하거나 또는 상이한 치환체(들)이
- 할로겐 원자,
- 5개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시기,
- 포르밀, 2 내지 6개의 탄소 원자를 같는 아실 및 벤조일기,
- 유리 카르복시기, 5개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기에 의해 에스테르화된 카르복시기 및 염화된 카르복시기,
- 히드록시, 시아노, 아미노, 모노알킬- 및 디알킬아미노기,
- 할로겐 원자, 히드록시, 시아노, 니트로기, 5개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시기로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 또는 상이한 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 6 내지 14개의 탄소원자를 갖는 아릴 및 아릴알킬기로 이루어진 군 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는, 상기에 정의한 바와 같은 일반식 (I)의 화합물 및 이 일반식 (I)의 화합물의 모든 가능한 라세미체, 에난티오머 및 디아스테레오머 이성질체 형태 이외에 일반식 (I)의 화합물의 무기 및 유기산 또는 염기와의 부가염이다.
특히 본 발명은 R이 아릴 또는 치환된 아릴에 의해 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐기인 경우, 이것이 페닐 또는 치환된 페닐에 의해 치환된 기인 상기에 정의한 바와 같은 일반식 (I)의 화합물이다.
또한, 본 발명은 Y가
- 할로겐 원자,
- 히드록시기 및 5개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 알콕시기로 이루어진 군 중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의 치환된 7개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시기
- 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 아실기,
- 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 아미노기, 1내지 5개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬- 및 디알킬아미노기,
- 할로겐 원자, 히드록시, 시아노, 니트로기, 5개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐, 일키닐 및 알콕시기로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 또는 상이한 1개 이상의 기에 의해 임의 치환된 페닐기로 이루어진 군 중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의 치환된 페닐, 나프틸, 티오나프틸, 벤조푸릴, 벤조피롤릴 또는 인데닐기임을 특징으로 하는, 상기에 정의한 바와 같은 일반식 (I)의 화합물 및 일반식 (I)의 화합물의 모든 가능한 라세미체, 에날티오머 및 디아스테레오머 이성질체 형태 이외에 일반식 (I)의 화합물의 무기 및 유기산 또는 염기와의 부가염 뿐만 아니라, A가
- 5개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시기에 의해 임의 치환된 일반식(여기서, n은 0 내지 4의 정수임)의 시클로알킬기이거나, 또는
-(여기서, B는 할로겐 원자, 히드록시, 시아노 니트로기, 5개이하의 탄소원자를 같는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시기로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 또는 상이한 1개 이상의 기에 의해 임의 치환된 페닐임)임을 특징으로 하는 일반식 (I)의 화합물 및 이 일반식 (I)의 화합물의 모든 가능한 라세미체, 에난티오머 및 디아스테레오머 이성질체 이외에 일반식 (I)의 화합물의 무기 및 유기산 또는 염기와의 부가염이다.
A가 시클로알킬기를 나타내는 일반식 (I)의 화합물 중에서, A까 비치환된 시클로헥실 또는 시클로펜틸기인 화합물이 바람직하다.
더욱 구체적으로 본 발명은, R1과 R2가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 헤테로시클이 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시기에 의해 또다른 질소 원자 상에서 임의로 치환될 수 있는 것임을 특징으로 하는, 상기에 정의한 바와 같은 일반식 (I)의 화합물 및 이 일반식 (I)의 모든 가능한 라세미체, 에난티오머 및 디아스테레오머 이성질체 이외에 일반식(1)의 화합물의 무기 및 유기산 또는 염기와의 부가염이다.
R1및 R2에 의해 형성된 헤테로시클에 함유될 수 있는 제2 질소 원자는 예컨대, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시 또는 에톡시기에 의해 치환될 수 있다.
본 발명의 화합물 중에서 다음의 화합물 및 이들의 염들이 특히 바람직하다.
(1S)-3-(3,4-디클로로페닐)-1-[1-페닐-2-(1-피롤리디닐)-에틸]-2-피페리디논 (이성질체 B)
(1S)-3-(3,4-디클로로페닐)-1-[1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸)-2-피페리디논 (이성질체 A)
[트랜스, (±)]-3-(3,4-디클로로페닐)-1-(2-1-피롤리디닐)-시클로헥실)-2-피페리디논 (이성질체 A)
(1S)-3-(3,4-디클로로페닐)-1-(2-메틸-1-((1-피롤리디닐)-메틸)-프로필)-2-피페리디논 (이성질체 A)
(1S)-3-(벤조-(b)-티엔-4-일)-1-(1-페닐-2-(1-피롤리디닐)-에틸)-2-피레리디논 (이성질체 A)
(1S)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-메틸-1-(1-페닐-2-(1-피롤리디닐)-에틸)-2-피페리디논 (이성질체 A)
(1S)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-에틸-1-(1-페닐-2-(1-피롤리디닐)-에틸)-2-피페리디논 (이성질체 A)
(1S)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-에틸-1-(1-페닐-2-(1-피롤리디닐)-에틸)-2-피페리디논 (이성질체 A)
에틸 (S)-3-(((3,4-디클로로페닐)-아세틸)-(1-페닐-2-(1-피롤리디닐)-에틸)-아미노)프로파노에이트
에틸 (S)-3-(((벤조-(b)-티엔-4-일)-아세틸)-(1-페닐-2-(1-피롤리디닐)-에틸)-아미노) 프로파노에이트
에틸 (S)-3-(((4-트리플루오로메틸)-아세틸)-(1-페닐-2-(1-피롤리디닐)-에틸)-아미노) 프로파노에이트.
또한 본 발명은 다음 일반식 (II)의 디아민을 다음 일반식(III)의 아크릴 에스테리와 반응시켜 다음 일반식 (IV)의 축합된 화합물을 얻고,
[식 중, A' 및는 각각 A 및에 대해 상기정의된 바와 같거나, 또느 반응성 관능기가 보호된 A 및를 나타내고, R3는 6개이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기임]
이것을 다음 일반식(V)의 화합물과 반응시켜, R'가 수소 원자 또는 상기에 정의된 R을 나타내고, A', NR'1R'2및 Y'가 각각 A, NR1R2및 Y의 값을 나타내는 경우 일반식 (IB)의 화합물에 대응하는 다음 일반식 (VI)의 화합물을 얻고,
[식 중, R'는 수소 원자, 상기 정의된 R, 또는 반응성 관능기가 보호된 R을 나타내고, M은 히드록시기 또는 할로겐 원자를 나타내며, Y'는 상기 정의된 Y를 나타내거나 또는 반응성 관능기가 보호된 Y를 나타내고, A',, 및 R3은 상기 정의된 바와 같음],
일반식 (VI)의 화합물을, 적합하다면 보호기(들)을 제거하여 일반식 (IB)와 동일한 화합물을 얻거나 또는 이것을 임의로 환화 반응시켜 R'가 수소 원자 또는 R의 값을 나타내고, A', NR'1R'2및 Y가 각각 A, NR1R2및 Y의 값을 나타내는 경우 상기 정의된 바와 같은 일반식 (IA)의 화합물에 대응하는 다음 일반식 (VII)의 화합물 [(IA1)이라 함]을 얻고,
(식 중, A',, R' 및 Y'는 상기 정의된 바와 같음)
일반식 (VII)의 화합물을, 적합하다면, 보호기(들)을 제거하여 일반식 (IA1)와 동일한 화합물을 얻고, 이어서, 적합하다면,
- R' 또는 R이 수소 원자를 나타내는 경우, 상기 일반식 (VII) 또는 (IA1)의 화합물을,
- 질소 원자의 감마 위치에서 옥소 관능기의 환원 반응을 행하여 Y', A' 및 NR'1R'2이 각각 Y, A, NR1R2의 값을 가질 경우 상기에 정의된 일반식 (IA)의 화합물 [(IA2)라 함]에 대응하는 다음 일반식 (VIII)의 화합물을 얻고, 이것을 적합하다면, 보호기들을 제거하여 (IA2)와 동일한 화합물을 얻거나, 또는
(식 중, A',, Y'는 상기정의된 바와 같음)
- 동일한 옥소 관능기의 촉매적 수소 첨가에 의한 환원 반응을 행하여, Y', A' 및 NR'1R'2가 각각 Y, A 및 NR1R2의 값을 가질 경우 상기 정의된 바와 같은 일반식 (IA)의 화합물 [(IA3)라 함]에 대응하는 다음 일반식 (IX)의 화합물을 얻고,
(식 중, A',및 Y'는 상기 정의된 바와 같음)
일반식 (IX)의 화합물을 적합하다면, 보호기를 제거하여 일반식 (IA3)와 동일한 화합물을 얻고, 일반식 (IX) 또는 (IA3)의 화합물을 임의로 강염기로 처리하여 대응하는 음이온을 형성시키고 이것에 R'기 (R'는 수소 원자를 제외하고는 상기 정의한 바와 같다)를 그라프트시킬 수 있는 시약을 작용시켜, R', Y', A' 및 NR'1R'2가 각각 R(수소는 제외임), Y, A 및 NR1R2값을 가질 경우 상기 정의된 일반식 (IA)의 화합물[(IA4)라 함]에 대응하는 다음 일반식 (X)의 화합물을 얻고, 이것을 적합하다면, 보호기들을 제거하여 일반식(I)와 동일한 화합물을 얻고,
[식 중, R', Y', A' 및는 상기 정의된 바와 같음]
- R' 또는 R이 수소 원자가 아닐 경우, 상기 일반식 (VII) 또는 (IA1)의 화합물을 옥소 관능기의 환원제를 작용기켜 일반식 (IA4)의 화합물에 대응하거나 또는 일반식(IA4)의 이 화합물로 전환되는 상기에 정의된 바와 같은 일반식 (X)의 화합물을 얻은 후, 필요하면, 일반식 (I)의 화합물을 무기 또는 유기산으로 처리하거나, 또는 필요에 따라서는 염기로 처리하여 대응하는 염을 얻는 것을 특징으로 하는, 상기 정의된 바와 같은 일반식 (I)의 화합물 및 이것의 모든 가능한 라세미체, 에난티오머 및 디아스테레오머 이성질체 형태의 화합울을 제조하는 방법이다.
본 발명을 행하는 바람직한 조건에 있어서, 상기 방법은 다음의 방식으로 행한다.
- 일반식 (II)의 디아민과 일반식 (III)의 아크릴 에스테르(여기서, R3는 바람직하게는 에틸 또는 메틸 아크릴레이트 뿐만이 아니라 부틸 아크릴레이트 등에서와 같은 저급 알킬기임)와의 축합 반응은 알코올 (예, 에탄올, 메탄올 또는 부탄올)일 수 있는 용매 중에서 행한다. 먼저 용액을 약 10℃의 온도까지 냉각시키고 교반하에서 주변 온도가 되도록 정치시켜서 일반식(IV)의 화합물이 얻어지는 첨가반응이 일어나게 한다.
- 일반식 (VI)의 아미드를 얻는 반응에 있어서, 일반식 (IV)의 2급 아민의 아실화는 통상의 방법, 예컨데 N,N'-카르보닐디이미다졸 또는 시클로헥실카르보디이미드의 존재 하에서 M이 히드록시기
인 일반식 (V)의 산할라이드에 의해 행할 수 있다. 통상 사용되는 방법에 의한 반응은 테트라히드로푸란과 같은 유기 용매 또는 염화 메틸렌과 같은 염소화된 용매 중에서 주변 온도에서 교반하에 행한다.
- 일반식 (VI)의 화합물의 대응하는 일반식 (VII)의 화합물로의 환화 반응은 염기성 매질, 예컨대 수소화 나트륨 또는 수소화 칼륨 또는 알콜레이트(예, tert-부틸산 칼륨 또는 tert-부틸산 나트륨)의 존재 하에 유기 용매(예, 테트라히드로 푸란, 톨루엔 또는 에테르) 중에서 행할 수 있다. 반응 매질을 먼저 12℃ 내지 15℃의 온도까지 냉각시킨 후 주변 온도 까지 승온시키거나 환류하에 가역시킨다.
- 일반식 (VII) 또는 (IA1)의 화합물의 일반식 (VIII)또는 (IA2)의 화합물의 환원 반응은 예컨대, 일반식 (VIII)의 화합물의 옥소 관능기를 주변 온도에서 유기용매 [예, 아세트산 또는 알코올 (예, 메탄올, 또는 에탄올)] 중에서 예컨대, 아릴술포닐히드라진(예, 파라톨루엔술포닐히드라진)과 같은 시약에 의해 히드라존으로 전환시킴으로써 행한다.
일반식 (VIII)의 환원된 화합물은 중간체 히드라존의 분해에 의해 얻을 수 있으며, 분해는 예컨대, 소듐 또는 포타슘 알코올레이트(예, 소듐 에틸레이트 또는 소듐 또는 포타슘 메틸레이트 또는 부틸레이트)에 행하고, 반응은 약 120℃내지 160℃의 온도에서 히드록실화 용매 (예, 뜨거운 에틸렌클리콜) 중에서 행한다.
- 일반식(VIII)또는 (IA2)의 화합물의 일반식 (IX) 또는 (I13)화합물로의 환원 반응은 수소산(예, 염산 또는 브롬화수소산)의 존재 하에 에틸렌 관능기의 촉매적 수소 첨가에 의해 행할 수 있으며, 이 반응은 주변 온도에서 알코올(예, 에탄올), 아세트산 또는 산 에스테르 (예, 에틸 아세테이트) 중에서 산화백금 상에서 행한다.
일반식 (VIII)의 화합물의 일반식 (IX)의 화합물로의 환원 반응은 또한 혼합 수화물(예, 수소화붕소나트륨)의 작용에 의해 유기 용매 (예, 저급 알코올, 바람직하기로는 에탄올) 중에서 행한다.
사용된 강염기는 알칼리 알코올 레이트(예, 포타슘 테르부틸레이트)가 바람직하다.
R'기를 일반식 (IX) 또는 (IA3)의 화합물로 그라프트 시킬 수 있는 시약은 알킬술포네이트일 수 있으나 할라이드가 바람직하다.
알킬술포네이트는 메실레이트일 수 있으나 바람직하기로는 토실레이트이다.
할라이드는 클로라이드 일 수 있으나 바람직하기로는 브로마이드 또는 요오다이드이다.
R또는 R'가 수소 원자가 아닌 일반식 (VII)의 화합물의 옥소 관능기의 환원은 일반식(VIII)의 화합물을 얻는데 나타낸 것들과 동일한 조건에 의해 행한다.
일반식 (V), (VI), (VIII), (IX), (X)의 화합물에 있어서, 필요할 경우, 적절한 보호기에 의해 보호시킬 수 있는 여러 가지 반응성 관능기로는 예컨대, 히드록실, 아실, 유리 카르복시기 또는 아미노 및 모노알킬아미노기가 있다.
반응성 관능기의 보호기의 예로는 다음의 것들을 들 수 있으며, 이에 제한되지는 않는다.
- 히드록시기는 예컨대, 트리메틸실릴, 디히드로피란, 벤질, 메톡시, 또는 메톡시메틸기에 의해 보호될 수 있다.
- 아미노기는 예컨대, 트리틸, 벤질, tert-부톡시카르보닐, 프탈이미도기, 또는 펩티드의 화학에서 공지된 다른 기에 의해 보호될 수 있으며,
- 포르밀기와 같은 아실기는 예컨대, 시클릭 또는 비시클릭 케탈(예, 디메틸- 또는 디에틸케탈 또는 에틸렌 디옥시케탈)의 형태로 보호될 수 있고,
- 카르복시기는 예컨데, 쉽게 절단되는 에스테르(예, 벤질 또는 tert-부틸 에스테르 또는 펩티드 화학에서 공지된 에스테르)로 형성시킨 에스테르의 형태로 보호될 수 있다.
이들 보호기의 제거는 당업자들에게 공지된 통상의 조건으로 행하며, 특히 산 가수분해는 염산, 벤젠 술폰산 또는 파라톨루엔술폰산, 포름산 또는 트리플루오로 아세트산과 같은 산으로 행한다.
프탈이미도기는 히드라진에 의해 제거한다. 사용될 수 있는 상이한 보호기의 목록은 예컨데, 특허 BF 제2 499 995호에서 발견할 수 있다.
또한 본 발명은 상기 정의된 일반식 (IV)의 화합물의 출발 공정을 상기한 공정과 같이 수행하는 것을 특징으로 하는 상기 정의된 바와 같은 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 제조 방법이다.
일반식 (Ⅰ)의 화합물의 광학 활성 형태는 통상의 방법에 의해 라세미체를 분리시킴으로서 제조될 수 있다.
상기 정의된 일반식 (Ⅰ)의 화합물, 및 이들의 산과의 부가염은 유용한 약리학적 특성을 나타내다. 특히 이들은 아편제 수용체, 대표적으로는 캅파(kappa) 수용체에 대해 강력한 친화도를 나타내며 중추적 진통 작용을 제공한다.
이들은 또한 이뇨제 특성, 항부정맥 특성, 중추 항-허혈 특성 및 저협압 특성을 제공한다.
이러한 특성들은 이들의 치료 용도를 지지하며, 또한 본 발명은 약제로서 상기 일반식 (Ⅰ)에 의해 정의된 화합물 및 이들의 모든 가능한 라세미체 또는 광학활성 이성질체 이외에 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 제약학상 허용되는 무기 도는 유기산과의 부가염이다.
더욱 구체적으로 본 발명은 약제로서 다음 일반식(I)의 화합물, 및 적합한 경우 제약상 허용되는 이들의 염이다.
(1S)-3-(3,4-디클로로페닐)-1-[1-페닐-2-(1-피롤리디닐)-에틸]-2-피페리디논 (이성질체 B)
(1S)-3-(3,4-디클로로페닐)-1-[1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸)-2-피페리디논 (이성질체 A)
[트랜스, (±)]-3-(3,4-디클로로페닐)-1-(2-1-피롤리디닐)-시클로헥실)-2-피페리디논 (이성질체 A)
(1S)-3-(3,4-디클로로페닐)-1-(2-메틸-1-((1-피롤리디닐)-메틸)-프로필)-2-피페리디논 (이성질체 A)
(1S)-3-(벤조-(b)-티엔-4-일)-1-(1-페닐-2-(1-피롤리디닐)-에틸)-2-피레리디논 (이성질체 A)
(1S)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-에틸-1-(1-페닐-2-(1-피롤리디닐)-에틸)-2-피페리디논 (이성질체 A)
(1S)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-메틸-1-(1-페닐-2-(1-피롤리디닐)-에틸)-2-피페리디논 (이성질체 A)
에틸 (S)-3-((3,4-디클로로페닐)-아세틸)-(1-페닐-2-(1-피롤리디닐)-에틸)-아미노) 프로파노에이트
에틸 (S)-3-(((벤조-(b)-티엔-4-일)-아세틸)-(1-페닐-2-(1-피롤리디닐)-에틸)-아미노) 프로파노에이트
에틸 (S)-3-(((4-트리플루오로메틸)-아세틸)-(1-페닐-2-(1-피롤리디닐)-에틸)-아미노) 프로파노에이트.
본 발명의 약제들은 모든 기원의 통증, 예컨대 근육, 관절 또는 신경 기질의 통증을 현저히 완화시킨다.
이들은 또한 치통, 편두통, 대상포진의 치료, 심한 통증, 특히 예컨데 신형성 수술과정에 있어서 국소 진통약에 내성인 통증의 치료, 췌장염, 신염 또는 담즙 산통의 치료, 수술후 및 외상후의 통증의 치료에 사용될 수 있다. 이들은 또한 허혈성 기원의 뇌의 결필증의 치료, 기억 및 주의력 장애의 치료에 사용될 수 있다.
특히, 투약량은 투여 경로 치료할 증세 및 대상 환자에 따라 다양하다.
예컨대, 성인에 있어서, 경구 투여에는 20 내지 400㎎/일의 유효 성분 및 비경구 투여에는 5 내지 100㎎/일의 유효 성분으로 다양하다.
본 발명의 약제는 이들의 용도를 부정맥증의 치료에 있어서도 찾아 볼 수 있다.
사용된 유도체, 치료할 개체 및 대상 질환에 따라 변할수 있는 일반적인 투여량은, 예컨대 50㎎ 내지 1g/일일 수 있다.
경구 투여용으로서, 유효 성분은, 예컨대 뇌실, 뇌실 상부 및 연접의 부정맥의 치료에 있어서 체중 1kg당 약 3내지 12㎎인 200 내지 800㎎의 일일 투여량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 약제는 또한 저나트륨혈증 질환 및 부적절한 수 보유증 (예, 수종성 증후군, 심부전증, 특정 비만증, 시로시스에 발견되는 것들), 심한 무 반응성 수종(예, 뇌수종 및 울혈성 심부전증)의 치료에 있어서 사용될 수 있다. 이들은 또한 동맥 고혈압증의 장기적 치료에 사용될 수 있다.
유효 성분의 일일 투여량은 다양하다. 예컨데, 경구 투여에는 약 10 내지 100㎎/일일 수 있다.
본 발명은 유효 성분으로서 상기 약제를 함유한 제약 조성물까지 포괄한다.
이들 제약 조성물은 구강 또는 직장 경로, 비경구 경로 또는 피부 또는 점막상의 국소 경로로 투여될 수 있다.
이들 조성물은 고상 또는 액상일수 있으며 예컨데, 통상의 방법에 따라 제조되는 단순 또는 당-피복 정제, 캡슐제, 과립제, 좌약, 주사용 제제, 연고제, 크리임제, 겔제 및 에어로졸 제제와 같은 인체 의약에 현재 사용되는 모든 제약 조성물 형태일 수 있으며, 이들은 통상의 방법으로 제조된다. 유효 성분은 제약 조성물에 통상 사용되는 부형제, 예컨대 탈크, 아라비아 검, 락토오스, 전분, 스테아르산 마그네슘, 코코아 버터, 수성 또는 비수성 담체, 동물 또는 식물 기원의 지방 물질, 파라핀 유도체, 글리콜, 각종 습윤제, 분산제, 유화제, 방부제와 함께 조입시킬 수 있다.
특정 출발 물질, 특히 다음 일반식(IIa)의 화합물은 공지되어 있다. 일반식 (IIa)의 화합물은 다음의 참고 문헌에 언급되어 있다.
- CASE 072-078 895
- CASE 52-P 5460
- 1968년 5월 13일 출원된 UPJOHN의 미합중국 특허 제728,779호.
식 중, Aa는 시클로헥실기이고 R1및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
기타 공지의 출발 물질은 다음 일반식 (IIb)의 화합물이며, 이 일반식 (IIb)의 화합물은 다음의 참고 문헌에 언급되어 있다.
- CASE 074-141 412
- CASE 102-149 185
- CASE 084-121 724
식 중, Aa는기 (여기서, Bb는 페닐기임)이고,
기는 피롤리디닐기이다.
특정 출발 물질은 신규하며 이들 출발 물질의 비 제한적인 제조예를 다음과 같이 나타냈다.
- 상기 정의된 바와 같은 일반식(II)의 화합물 (여기서, A'는기이고, B는 상기 정의된 바와 같음)은 다음 일반식 (F)의 화합물을 수산화 암모늄과 반응시켜 다음 일반식 (G)의 대응 아미드를 얻고 이것을 다음 일반식 (H)의 아민과 반응시켜 다음 일반식 (K)의 대응 아민을 얻고, 이것의 아미드 관능기를 표준 방법에 의해 환원시킴으로서 일반식 (II)의 대응하는 화합물을 얻는다.
식 중, B, X, R1및 R2는 상기 정의된 바와 같고 Hal은 할로겐 원자이다.
A가 카르보시클릭기인 상기 정의된 바와 같은 일반식 (ⅠⅠ)의 화합물은 예컨대, 시판 중인 벤질아민을 수용성 매질 중에서 시클로헥실 옥시드와 반응시켜 다음 일반식 (L)의 화합물을 얻고, 이것을 염화메틸렌의 존재 하에서 예컨대, 클로로술폰산과 반응시켜 다음 일반식 (M)의 황화된 유도체를 얻고, 이것을 수용성 매질 중에서 소오다와 반응시켜 다음 일반식 (N)의 대응 아지리딘을 얻고, 이것을 염화암모늄의 존재하에서 다음 일반식 (H)의 아민과 반응시켜 다음 일반식 (O)의 화합물을 얻고, 이것을 촉매적 수소첨가 반응에 의해 탈벤질화시킴으로서 일반식 (ⅠⅠ)의 대응하는 화합물을 얻는다.
.
식 중, R1및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
일반식 (ⅠⅠ)의 다른 출발 물질들은 당업자에 공지된 유사한 방법에 의해 제조 될 수 있다.
본 발명은 또한 신규 제조 중간체로서 일반식 (IV), (VI), (VII), (VIII), (IX) 및 (X)의 화합물들을 포괄한다.
다음에 나타낼 실시예들은 본 발명을 제한함이 없이 설명한다.
실시예 1 : 에틸 [트랜스, ±)]-3-[[2-(1-피롤리디닐)시클로헥실]-[(3,4-클로로페닐)-아세틸]-아미노]프로파노에이트
단계 A : 에틸 [트랜스, (±)]-3-[[2-(1-피롤리디닐)시클로헥실]-아미노]프로파노에이트
에탄올 50㎤ 중에 아크릴산 에틸 5.4㎤를 용해한 용액을 에탄올 50㎤ 중에 2-(1-피롤리디닐)시클로헥산아민 8.4g을 용해한 용액에 30분에 걸쳐 첨가하고, 이를 +10℃로 냉각시켰다. 이를 주위 온도에서 6시간 동안 교반시켰다. 증발 건조시킨 후, 생성물 12.7g을 얻었고, 이를 다음 단계에 이용했다.
IR 스펙트럼 (CHCl3)
1726 ㎝-1
-NH 3260 ㎝-1
NMR (CDCl3)
2.52축방향
0.95 내지 3.0 그 밖의 모든 양성자
단계 B : 에틸 [트랜스, (±)]-3-[[2-(1-피롤리디닐)-시클로헥실 ]-[3,4-디클로로페닐)-아세틸]-아미노]프로파노에이트
3,4 디클로로페닐 아세트산 10.65g, 카르보닐디이미다졸 8.40g 및 무수테트라히드로푸란 70㎤의 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반 시켰다. 여기에 무수 테트라히도푸란 70㎤중에 단계 A에서 얻은 아민 12.65g을 용해한 용액을 10분에 걸쳐 첨가했다. 주위 온도에서 5시간 동안 교반시켰다. 아세트산에틸로 추출한 후, 증탄산나트륨 포화 용액 120㎤, 이어서 물 70㎤ (2회)로 세척하고 건조 시키고, 감압하에서 농축 건조시켰다. 잔류물 22g을 실리카 상에서 크로마토그래피시켰다 [용출제 : 아세트산에틸-트리에틸아민 (97-3)]. 표제 생성물을 17.6g 얻었고, 이를 다음 단계에 사용했다.
IR 스펙트럼
1725 ㎝-1 . 에스테르 영역
1730 ㎝-13급 아민
실시예 2 : [트랜스, (±)]-3-(3,4-디클로로페닐)-1-[2- (1-피롤리디닐)-시클로헥실]- 2,4-피페리딘디온 및 그의 염산염
a) 염기의 제조
무수 테트라히드로푸란 50㎤중의 실시예 1에서 얻은 생성물 15.14g의 용액을 0℃에서 교반시킨 수소화나트륨 (오일 중에서 50%) 2.4g 및 무수 테트라히드로푸란 100㎤의 현탁액에 0℃내지 +5℃에서 15분에 걸쳐 첨가했다. 매질의 온도가 주위 온도로 될 때까지 1시간 45분 동안 교반시키고, 또 다시 주위 온도에서 2시간 동안 교반시키고 (수소 기체의 방출이 관찰됨), 감압하에서 농축 건조시키고, 잔류물을 빙수 150㎤중에 용해시켰다. 이 용액을 황산에테르 100㎤로 2회 추출시킨 후, 수성상을 아세트산 5㎤로 산성화 시켰다. 여기에 탄산칼슘 2.5g을 첨가하여, 그 전액을 주위 온도에서 결정이 생성될 때까지 교반시키고, 그 결정을 분리시키고, 물 (3×20㎤), 에테르 (3×20㎤)의 순으로 세척하고, 생성물을 50℃에서 감압하에 건조시켰다. 표제 생성물을 염기 형태로 11.75g 얻었다. 융점 = 133℃
IR 스펙트럼 (뉴졸)
OH/NH에 의한 흡수
흡수 약 1603 ㎝-1(f)
b) 염산염의 제조
상기 a)에서 얻은 염기 1.756g을 뜨거운 에탄올 95 10㎤중에 용해시키고, 소량의 불용성 부분을 여과하여 걸러내고, 끓는 에탄올 95 1㎤ 및 5.75N 염산 에탄올 용액 1㎤로 3회 세척했다. 20℃로 냉각시키고 1시간 동안 교반시킨 후, 분리해내고, 에탄올 95 (2×1㎤), 에탄올 100 (2×1㎤) 및 에테르 (3×5㎤)으로 세척했다. 70℃에서, 감압하에 건조시킨 후 표제 생성물을 1.484g을 얻었다.
융점 260℃
C21H26Cl2N2O2, HCl의 원소 분석
실시예 3: [트랜스, (±)-3-(3,4-디클로로페닐)-5,6- 디히드로-1-[2-(1-피롤리디닐)- 시클로헥실]-2-(1H)-피리디논 및 푸마르산염
단계 A : 4-메틸 벤젠 술폰산의 [트랜스, (±)]-2-[3-(3,4-디클로로페닐) -2-옥소-1-[2-(1-피롤리디닐)-시클로헥실 ]-1,2,5,6-테트라히드로-4-피리딜]히드라지드
실시예 2에서 얻는 염기 5g, 파라톨루엔 술포닐 히드라지드 2.95g 및 아세트산 25㎤의 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반시켰다. 염화 나트륨 포화 수용액 150㎤를 반응 매질에 첨가한 후, 황산 에테르 50㎤를 첨가하고 주위 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 분리한 후, 전액을 염화나트륨 포화 수용액 20㎤, 황산에테르 5㎤, 탄산칼륨 15% 수용액, 및 탄산칼륨 15% 에테르 용액의 순으로 세척시켰다. 20℃에서 감압하에 건조시킨 후 표제 생성물 (융점 = 약 200℃) 6.25g을 얻었고, 이를 다음 단계에 사용했다.
IR 스펙트럼(CHCl3)
-SO2- 1336-1165 ㎝-1
1627 ㎝-1
C=C 영역 1601,1545,1490,1474 ㎝-1
C=N
=C = NH 약 3360 ㎝-1
단계 B: [트랜스, (±)-3-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로 -1-[2-(1-피롤리디닐)-시클로헥실 ]-2-(1H)-피리디논 및 푸마르산염
a) 염기의 제조
나트륨 0.65g을 20-35℃에서 30분에 걸쳐 에탄올 100 28㎤에 첨가한 후, 60℃로 가열시키고, 여기에 단계 A의 생성물 5.64g 및 에틸렌 글리콜 22㎤를 첨가했다.
에탄올을 표준 압력하에서 증류시킨 후, 반응 매질 중에서 더 이상 기체가 방출되지 않을 때까지
30분 동안 160℃로 가열시켰다. 이를 20℃로 냉각시키고 염화 메틸렌으로 추출시킨 후 추출물을 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축 건조시킴으로써 염기 형태의 생성물 3.78g을 모았고, 얻은 염기 중 1.319g을 실리카 상에서 크로마토그래피 시켰다. (용출제: 트리에틸아민 0.5%를 함유한 아세트산 에틸).
b) 푸마르산염의 제조
상기 a)에서 크로마토 그래피시켜서 얻은 생성물 0.63g을 에탄올 5㎤중에 용해시키고, 이 용액에 푸마르산 248㎎을 첨가하고, 전액을 환류시켰다. 20℃에서 분리해낸 분리물을 에탄올 (3×0.5㎤), 에테르(3×5㎤)의 순으로 세척하고 건조시킴으로써 표제 생성물을 얻었다. 융점 = 202℃
C21H26Cl2N2O, 1,5 (C4H4O4)의 원소 분석
C% H% N% Cl%
이론치(%) 57.14 5.68 4.94 12.49
실측치(%) 57.1 5.9 4.9 12.5
0.8 내지 1.9 그 밖의 모든 양성자
실시예 4 : [트랜스, (±)]-3-(3,4-디클로로페닐)-1-[2-(1-피롤리디닐) -시클로헥실]-2-피페리디논(B 이성질체) 및 그의 염산염
실시예 5 : [트랜스, (±)]-3-(3,4-디클로로페닐)-1-[2-(1-피롤리디닐) -시클로헥실]-2-피페리디논 (이성질체 A) 및 그의 푸마르산염
에탄올 100 112㎤ 및 37% 염산 11.2㎤ 중의 실시예 3의 단계 B에서 얻은 생성물 5.61g을 용해시킨 용액에 80%산화백금 0.56g을 첨가하고, 이를 (1835mb 압력의) 수소 기류하에서 (총 473㎤의 수소가 흡수될 때까지) 4시간 30분 동안 교반 시켰다. 촉매를 여과하여 걸러내고, 여액을 감압하에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 물 10㎤ 및 아세트산에틸 50㎤ 중에 용해시키고, 과량의 탄산나트륨을 사용하여 이 용액을 알칼리화한 후 따라내고, 수성상을 아세트사에틸 30㎤로 재추출시키고, 유기 추출물을 염수로 세척한 후, 건조시키고 여과하고, 감압하에서 건조 시켰다. 잔류물 5.45g을 실리카 상에서 크로마토그래피 [용출제:트리에틸아민을 0.5%함유하는 아세트산에틸(이성질체의 A의 분리), 이어서 트리에틸아민을 1%, 이후 2%를 함유하는 아세트산에틸 (이성질체 B의분리)]시킴으로써 이성질체 A (융점 = 109℃)를 2.452g, 이성질체 B를 2.359g 모았다.
실시예 4의 생성물 : 이성질체 B의 염산염
에탄올 2㎤ 중에 상기에서 얻은 이성질체 B 2.359g을 용해시키고, 이 용액에 1.68N 염산에탄올 용액 (pH 1) 4㎤을 첨가했다. 분리시킨 후 +5 내지 +10℃에서 에탄올, 황산에테르의 순으로 세척하고 세척하고 건조시켜서 목적 생성물 (융점 〉 260℃) 1.813g을 얻었다. 얻어진 염산염 1.778g을 이소프로판올 25㎤로부터 재결정시킴으로써 표제 생성물 (융점 〉 260℃) 1.498g을 얻었다.
C21H28Cl2N20, HCl의 원소분석
C% H% N% Cl%
이론치(%) 58.4 6.77 6.48 24.63
실측치(%) 58.6 6.7 6.6 24.5
실시예 5의 생성물 : (이성질체 A). 이성질체 A의 푸마르산염
뜨거운 에탄올 10㎤ 중에 이성질체 A 2.452g을 용해시키고, 푸마르산 865mg을 첨가했다. 이를 환류하에 가열시킨 후, 전액을 20℃로 냉각시키고 분리시킨 후 에탄올, 이어서 에테르로 세척하여 표제 생성물 (융점 = 153℃)을 2.638g 얻었다. 융점 = 153℃
[실시예 6]
에틸 [트랜스, (±)]-3-[[(3,4-디메톡시페닐)-아세틸]-[2- (1-피롤리디닐)-시클로헥실]-아미노]프로파노에이트
실시예 1의 단계 A에서 얻은 생성물 16.67g을 출발 물질로 사용하고, 3,4-디메톡시페닐아세트산 14.12g 및 카르보닐디이미다졸 11.67g을 사용하여 실시예 1의 단계 B에서 기재된 바와 같이 행했다. 크로마토그래피(용출제 : 트리에틸아민 1％를 함유하는 아세트산에틸)시킨 후, 표제 생성물 23.69g을 얻었으며, 다음 단계에 사용했다.
[실시예 7]
[트랜스, (±)]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-1-[2- (1-피롤리디닐)-시클로헥실]-2,4-피레리디논
실시예 6의 생성물 5.2g 출발물질로 사용하여 실시예 2에 기재된 바와 같이 행했다. 감압하에 증발시킨 후 얻은 건조 추출물을 염화나트륨 포화 수용액에 취한 후 분리시키고, 헥산으로 세척하고, 감압하에서 건조시켜 생성물을 단리해냈다.
목적 생성물 (융점 = 약 260℃) 3.638g을 얻었다. 이생성물을 테트라히드로푸란으로 처리하여 페이스트를 제조한 후, 이 페이스트를 염화메틸렌-메탄올 혼합물 (7-3)중에 용해시킨 후 크라셀(clarcel) 상에서 여과시키고, 감압하에서 증발 건조시켰다. 표제 생성물 (융점 = 약 260℃) 2.935g을 얻었고, 생성물을 다음 단계에 사용했다.
[실시예 8]
[트랜스, (±)]-5,6-디히드로-3-(3,4-디메톡시페닐) -1-[2-(1-피롤리디닐)-시클로헥실]-2- (1H)-피리디논
단계 A : [트랜스, (±)]-5,6-디히드로-3-(3,4-디메톡시페닐) -4-[2-[(4-메틸-페닐)술포닐]- 히드라지닐]-1-[2- (1-피롤리디닐)-시클로헥실]-2-(1H)-피리디논
실시예 7의 생성물 11.61g을 출발 물질로서 사용하고, 파라톨루엔술폰 히드라지드 7.02g을 사용하여 실시예 3의 단계 A에 기재된 바와 같이 행하여, 표제 생성물 (융점 = 195-200℃) 16.27g를 얻었고, 다음 단계에 사용했다.
조 생성물 205mg을 에탄올로부터 재결정시킨 후, 92mg의 생성물을 얻었다. (융점 = 238-240℃).
단계 B: [트랜스, (±)]-5,6-디히드로-3-(3,4-디메톡시페닐) -1-[2-(1-피롤리디닐)-시클로헥실] -2-(1H)-피리디논
상기 단계 A의 생성물 16.42g을 출발 물질로 사용하고, 나트륨 1.99g 및 에틸렌글리콜 60㎤를 사용하여 실시예 3의 단계 B에 기재된 바와 같이 행하여 표제 생성물 12.83g을 얻었고, 이를 다음 실시예에 사용했다.
[실시예 9]
[(1알파, 2베타) (±)]-3-(3,4-디메톡시페닐)-1-[2- (1-피롤리디닐)-시클로헥실]-2-피페리디논 (이성질체 A 및 이성질체 B) 및 이성질체 B의 옥살산염
실시예 8의 생성물 12.36g을 출발 물질로 사용하여 실시예 4에 기재된 바와 같이 행한 후 용출제로서 염화메틸렌-메탄올 (95-5), 이어서 (90-10)을 사용하여 크로마토그래피시켜서, 이성질체 A 7.84 g 및 이성질체 B 2.8 g을 얻었다. 이성질체 B 2.8g 황산에테르 8㎤로 처리하여 페이스트를 제조했다. 생성물 0.538g (융점=188-191℃)을 얻었다. 여액을 다시 크로마토그래피시켜 1.85g의 잔류물을 모으고, 이것을 상기 생성물 0.538g과 에탄올 중에서 혼합하여 푸마르산염을 제조하고, 이소프로판올로부터 결정화시켰다. 상기 푸르마산염 1.419g을 중탄산나트륨 및 탄산나트륨으로 치환함으로써 염기로 전환시켰다. 건조 추출물 1.050g을 50℃에서 테트라히드로푸란 중에 용해시키고, 여기에 옥살산 이수화물 423mg을 첨가하고, 환류하에 가열시켰다. 20℃에서 분리시킨 후 테트라히드로푸란, 에틸에테르의 순으로 세척한 후, 생성물 987mg을 얻었으며, 물이 5％ 함유된 테트라히드로푸란으로부터 재결정시키고 공비 증류에 의해 물을 제거한 후, 분리시켜 표제 생성물 (융점 = 192-196℃) 964mg을 얻었다.
C23H34N203, C2H204의 원소분석
C% H% N%
이론치(%) 63.01 7.61 5.88
실측치(%) 62.7 7.7 5.8
[실시예 10]
[(1알파, 2베타) (±)]-3-(3,4-디메톡시페닐)-1-[2-(1-피롤리디닐)- 시클로헥실]-2-피레리디논 (이성질체 A) 및 그의 염산염
실시예 9에서 얻은 이성질체 A 3.556g을 환류하에서 황산에테르 10㎤로 처리하여 페이스트를 제조하였다. 염기 형태의 표제 생성물 3.31g을 얻었다. 융점=111-113℃
염산염의 제조
상기 생성물 1.6g을 에탄올 100 4㎤ 중에 용해시키고, 6.6N 염산에탄올 용액 0.4㎤를 첨가했다. 분리시킨 후 에탄올, 이어서 물로 세척하여 표제 생성물 1.326g을 얻었다. 융점 = 193℃
C23H34N203, HCl의 원소분석
C% H% N% Cl%
이론치(%) 65.31 8.34 6.62 8.38
실측치(%) 65.3 8.4 6.4 8.5
[실시예 11]
에틸 (S)-3-[[(3,4-디클로로페닐)-아세틸]-[1-페닐-2- (1-피롤리디닐)-에틸]-아미노]-프로파노에이트
단계 A : 에틸 (S)-3-[[1-페닐-2-(1-피롤리디닐)-에틸] -아미노]프로파노에이트 및 그의 이염산염
(S)-알파-페닐-1-피롤리딘에탄아민 16.19g 및 에틸 아크릴레이트 11㎤를 출발 물질로 사용하여 실시예 1의 단계 A에 기재된 바와 같이 행했다. 20-22℃에서 40시간 동안 교반시키고, 증발 건조시킴으로써 염기 형태의 조 생성물 22.08g을 얻었다.
염산염의 제조
에탄올 100 200㎤ 중에 조생성물 22.08g을 용해시키고 6.6N 염산 에탄올 용액 25㎤을 첨가했다. 분리시킨 후 에탄올, 이어서 에테르로 세척하고, 60℃에서 감압하에 건조시킴으로써 표제 생성물 22.22g을 얻었다. 융점 = 245 - 250℃. [α]D=-195°±1° (c=1％ H2O)
단계 B : 에틸 (S)-3-[[(3,4-디클로로페닐)-아세틸]-1- 페닐-2-(1-피롤리디닐)-에틸]-아미노] 프로파노에이트
상기 단계 A의 염산염 22.22g, (3,4-디클로로페닐)아세트산 16.3g 및 카르보닐디이미다졸 12.89g을 출발 물질로 사용하여 실시예 1의 단계 B에 기재된 바와 같이 행했다. 표제 생성물 30.48g을 얻었고, 이를 다음 실시예에서 사용했다.
[실시예 12]
(1S)-3-(3,4-디클로로페닐)-1-[1-페닐- 2-(피롤리디닐)-에틸]-2,4-피레리딘디온
실시예 11의 생성물 28.6g으로 출발하고, 수소화나트륨 3.3g을 사용하여 실시예 2에 기재된 바와 같이 행했다. 표제 생성물 24.74g을 얻었고, 이를 다음 실시예에 사용했다. 융점=110-115℃이고. 디에틸에테르로부터 결정화시켰다.
[실시예 13]
(S)-3-(3,4-디콜로로페닐)-5,6-디히드로 -1-[1-페닐-2-(1-피롤리디닐)-에틸]-2-(1H)- 피리디논 및 그의 푸마르산염
단계 A: 4-메틸 벤젠술폰산의 (S)-2-[3-(3,4-디클로로페닐) -2-옥소-1-[1-페닐-2-(1-피롤리디닐)- 에틸]-1,2,5,6-테트라히드로-4-피리딜]-히드라지드
실시예 12의 생성물 30g 및 파라톨루엔술폰히드라지드 14g을 출발 물질로 사용하여 실시예 3의 단계 A에 기재된 바와 같이 행했다. 5시간 동안 교반시키고, 아세트산을 감압하에서 증류하여 제거하였다. 전액을 탄산나트륨 12.5g을 사용하여 pH 9로 알칼리화했다. 염화메틸렌으로 추출하고, 건조시키고, 감압하에서 여과 및 건조시킨 후, 표제 생성물 39g을 얻었고, 이를 다음 단계에 사용했다.
[α]D(순수한 생성물에 의함) = +64.5° ±1.5° (c=1％메탄올)
단계 B: (S)-3-(3,4-디콜로로페닐)-5,6-디히드로-1-[1-페닐 -2-(1-피롤리디닐)-에틸]-2-(1H)-피리디논 및 그의 푸마르산염
상기 단계 A의 생성물 39g을 출발 물질로 사용하고 나트륨 6.05g 및 에틸렌글리콜 250㎤을 사용하여 실시예 3의 단계 B에 기재된 바와 같이 행했다. 염기 형태의 표제 생성물 22.33g을 얻었다.
푸마르산염의 제조
65㎤의 뜨거운 에탄올 100 중에 상기생성물 22.17g을 용해시키고 푸마르산 6.4g을 첨가했다. 용해될 때까지 60℃에서 가열시킨 후 전액을 20℃로 냉각시켜 분리하고, 냉각 에탄올, 이어서 에테르로 세척하여 표제 생성물 15.64g을 얻었다. 융점 = 162-164℃.
염기로의 환원
아세트산에틸 100㎤ 및 10％ 탄산나트륨 수용액 40㎤ 중에 상기 생성물 6.9g을 용해시켰다. 따라낸 후, 아세트산에틸로 재추출하고, 건조시키고, 감압하에서 여과 및 증류 건조시킴으로써, 염기 형대의 생성물 5.4g을 얻었고, 이를 다음 실시예에 사용했다. 상기 푸마르산염 500mg을 4㎤의 에탄올 100으로부터 재결정시켜 푸마르산염의 분석용 시료를 제조했다. 순수한 푸마르산염 267mg을 얻었다. 융점 = 162-164℃
[α]D=+118°±2°(c=1% 메탄올)
C23H24ON2Cl2, C4H4O4의 원소분석
C% H% N% Cl%
이론치(%) 61.024 5.31 5.27 13.34
실측치(%) 61.0 5.1 5.2 13.5
실시예 14 : (1S)-3-(3,4-디클로로페닐)-1-[1- 페닐-2-(1-피롤리디닐)-에틸]-2-피페리디논 (이성질체 A 및 이성질체 B) 및 이성질체 A의 말레산염
제1방법:
실시예 13의 생성물 5.4g을 출발 물질로 사용하고, 80％ 산화백금 0.6g을 사용하여 실시예 4에 기재된 바와 같이 행하고, 1500mb 압력 하에서 수소 첨가 반응을 행하여 수소 400㎥를 흡수시키고, 실리카 상에서 크로마토그래피 (용출제 : 트리에틸아민 2％를 함유한 아세트산 에틸)시켜 표제 생성물 5.81g을 얻었다. 이성질체 A를 0.975g, 이성질체 B를 1.80g 얻었다.
말레산염의 제조
세트산에틸 6㎤ 중에 조생성물 (이성질체 A) 901 mg을 용해시키고 말레산 251mg을 첨가하고 전액을 60℃로 가열시켰다. 1시간에 걸쳐 20℃로 냉각시킨 후 분리하고, 아세트산에틸 및 에테르로 세척한 후, 표제 생성물 1.02g을 얻었다. 융점=140-141℃, [α]D= +63.5° ±1.5°
(c=1％ 메탄올)
제2방법
실시예 13의 생성물 3.01g을 에탄올 30㎤ 중에 용해시키고 수소화붕소나트륨 0.6g을 첨가하고 6시간 동안 교반시켰다. 물 2㎤를 첨가하고, 온도를 20-25℃로 유지시키고, 아세트산(pH 6) 1㎤을 첨가하고, 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 20％ 탄산나트륨 수용액 중에 취한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 건조시키고, 감압하에서 건조 농축시킨 후, 표제 생성물 3.1g을 얻었고, 이를 그대로 사용했다. 생성물 615mg을 실리카 상에서 크로마토그래피시켜 이성질체 A 및 이성질체 B를 각각80mg, 229mg 얻었다.
[실시예 15]
(1S)-3-(3,4-디콜로로페닐)-1-[1-페닐 -2-(1-피롤리디닐)-에틸]-2-피페리디논의 푸마르산염 (이성질체 B)
실시예 14의 생성물 (이성질체 B) 1.75g을 이소프로판올 8㎤ 중에 용해시키고 푸마르산 490mg을 첨가하고, 용해될 때까지 가열시킨 후, 20℃로 냉각시키고, 분리하고, 5℃의 이소프로판올 및 에테르로 세척하였다. 생성물 1.594g을 6㎤의 에탄올 100으로부터 재결정시켰다. 표제 생성물 1.197g을 얻었다. 융점=186-188℃.
[α]D= 152° ± 3° ( c=％ 메탄올)
NMR CDCl3300 MHz
7.04(dd)7.27(d) 방향족
[실시예 16]
에틸 (S)-트리플루오로메탈)-아세틸)- (1-페닐-2-피롤리디닐)-에틸)-아미노)프로파노에이트
4-트리플루오로메틸 페닐아세트산 5.31g 카르보닐디이미다졸 4.22g 및 실시예 11의 단계 A에서 제조한 에틸(S)-3-[[1-페닐-2-(1-피롤리디닐)-에틸]-아미노]프로파노에이트의 이염산염 7.27g을 사용하여 반응 매질을 주위 온도에서 20시간 동안 교반시키면서 실시예 1의 단계B에 기재된 바와 같이 행했다. 실리카 상에서 크로마토그래피 (용출제:아세트산에틸)시켜 포제 생성물 9.8g을 얻었다. [α]D=+ 89.5。 ±2。 (c=1％ 메탄올)
[실시예 17]
(1S)-3-(4-트리필루오로메틸)-1-[1-페닐-2-(1-피롤리디닐)-에틸]-2,4-피페리딘디온
실시예 16의 생성물 9.42g으로 출발하고, 수소화나트륨 1.15g을 사용하여 실시예 2에 기재된 바와 같이 행했다. 표제 생성물 9.35g을 얻었고, 다음 실시예에 사용했다.
[실시예 18]
(S)-3-(4-트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-1- [1-페닐-2-(1-피롤리디닐)-에틸]-2-(1H)- 피리디논 및 그의 푸마르산염
단계 A : 4- 메틸-벤젠술폰산의 (S)-[3-(4-트리플루오로메틸) -2-옥소-1-[1-페닐-2-(1-피롤리디닐)- 에틸)-1,2,5,6-테트라히드로-4-피리딜]-히드라지드
실시예 17의 생성물 9.35g 및 p-톨루엔 술폰히드라지드 4.86g을 출발 물질로 사용하여 실시예 13의 단계 A에 기재된 바와 같이 행하였다. 표제 생성물 15.16g을 얻었고, 이를 그대로 다음 단계에 사용했다.
단계 B : (S)-3-(4-트리플루오로메틸)-5,6-디히드로 -1-[1-페닐-2-(1-피롤리디닐)-에틸]-2-(1H) -피리디논 및 그의 푸마르산염
단계 A의 생성물 15.16g, 나트륨 2.1g 및 에틸렌글리콜 85㎤을 출발 물질로 사용하여 실시예 3의 단계 B에 기재된 바와 같이 행했다. 실리카 상에서 크로마토그래피(용출제 : 아세트산에틸)시켜 염기 형태의 표제 생성물 4.17g을 얻었다.
상기 염기 201mg 및 푸마르산 60mg를 출발 물질로 사용하여 실시예 13에 기재된 바와 같이 행하여, 표제 푸마르산염 116mg을 얻었다. 융점=198-200℃.
[α]D=+93.5° ± 3° (c=0.5％ 디메틸포름아미드)
C24H25F3N2O, C4H4O4의 원소분석
C% H% N% Cl%
이론치(%) 63.39 5.51 5.28 10.08
실측치(%) 63.1 5.4 5.4 10.7
[실시예 19]
(S)-1-[1-페닐-2-(2-피롤리디닐)-에틸]-3- (4-트리플루오로메틸)-페닐)-2-피페리디논 (이성질체 A 및 이성질체 B) 및 이성질체 A의 푸마르산염
수소화붕소나트륨 0.79g의 존재 하에 에탄올 40㎤ 중의 실시예 18의 염기 생성물 3.91g을 주위 온도에서 5시간 동안 교반시켰다.
아세트산-물 혼합물 (1-1) 8㎤를 첨가하여 중성화시켰다. 용매를 감압하에서 증류하여 제거하고 잔류물을 아세트산에틸 50㎤, 20％ 탄산나트륨 30㎤ 및 물 20㎤ 중에 취했다.
반응 매질을 진탕시킨 후 따라내고, 아세트산 에틸로 추출하고, 건조시 감압하에서 용매를 제거함으로써 조 생성물 4.15g을 얻었고, 이것을 실리카 상에서 크로마토그 래피 (용출제 : 트리에틸아민 2％를 함유하는 아세트산에틸 )시켜 이성질체 A (융점=126-128℃) 2.07g및 이성질체 B 1.2g을 얻었다.
이성질체 A의 푸마르산염의 제조
에탄올 5㎤ 중에 이성질체 A 1.59g을 용해시키고 푸마르산 443mg을 첨가하고, 이 용액을 여과하고, 감압하에서 건조 농축시켰다. 결정화가 시작된 후, 1,2-디메톡시에탄 10㎤로 희석하고, 분리시키고 에테르로 세척하였다. 80℃에서 감압하에 건조시킨 후, 조생성물 998mg을 모았다. 생성물 953mg을 아세트산에틸로부터 재결정하여 표제 생성물 528mg을 얻었다. 융점=176-178℃, [α]D=73° ±2.5°(c=0.5％ H2O)
C24H27ON2F3, C6H6O6의 원소분석
C% H% N% Cl%
이론치(%) 61.00 5.63 4.74 9.65
실측치(%) 60.8 5.6 4.7 9.9
[실시예 20]
(S)-1-[1-페닐-2-(1-피롤리디닐)-에틸]-3-(40트리플루오로메틸)-페닐)-2-피페리디논 (이성질체 A 및 이성질체 B)의 푸마르산염 및 이성질체 B의 푸마르산염
실시예 19에서 얻은 염기 형태의 이서질체 B1.16g을 에탄올 2cm3중에 용해시키고 푸마르산 333mg을 첨가하고, 전액을 완전히 용해될 때까지 환류하에서 가열했다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 형성된 결정을 분리해 내고, 분리물을 에탄올-에테르 혼합물, 이어서 에테르로 세척했다. 80℃에서 감압하에 건조시킨후, 표제 생성물 989mg을 얻었다. 융점=168-170℃.
[α]D=+150° ±3.5°(c=0.5％ H2O)
C24H27F3N2O, (C4H4O4)의 원소 분석
[실시예 21]
: 에틸 (S)-3-(((3,4-디클로로페닐)-아세틸)-1-(2-메틸-1-((1-피롤리디닐)-메틸)-프로필)-아미노)프로파노에이트
단계 A : 에틸 (S)-3-((2-메틸-1-(1-피롤리디닐)-메틸)-프로필)-아미노)프로파노이에트
2-메틸-1-((1-피롤리디닐)-메틸)프로필아민 18.24g 및 아크릴산에틸 15.1cm3을 사용하여 실시예 1의 단계 A에 기재된 바와 같이 행하여 표제 생성물 29g을 얻었다.
[α]D= +43.5°± 1.5° (c=1% 메탄올)
단계 B : 에틸 (S)-3-(((3,4-디클로로페닐)-아세틸)-1-(2-메틸-1-((1-피롤리디닐)-메틸)-프로필)-아미노)프로파노에이트
3,4-디클로로페닐아세트산 28.7g, 단계 A의 생성물 27.52g 및 카르보닐 디이미다졸 22.7g을 출발 물질로 사용하여 실시예 1의 단계 B에 기재된 바와 같이 행했다. 조 생성물 57.2g을 얻었고, 실리카상에서 크로마토그래피(용출제 : 아세트산에틸-메탄올 (95-5))시켜 정제함으로써 표제 생성물 39.2g을 얻었다.
[α]D= +26.5°± 1.5° (c=0.8% 메탄올)
실시예 21의 출발 물질인 2-메틸-1-((1-피롤리디닐)-메틸)-프로필아민의 제조
단계 A : 1-[3-메틸-(S)-2-[[(페닐메톡시)-카르보닐]-아미노]-부타노일]피롤리딘
부타노 3-메틸-(S)-2-[[(페닐메톡시)-카르보닐]-아미노] 32.6g, 염화메틸렌 326cm3중의 히드록시벤조트리아졸 수화물 20g을 주위 온도에서 함께 혼합하고, 0℃로 냉각시키고, 염화메틸렌 128cm3중의 디시클로헥실카르보디이미드 30g을 함유한 차가운 용액을 20분에 걸쳐 상기 혼합액에 첨가하였다. 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반시키고, 피롤리딘 15cm3를 10분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물이 주위 온도로 될 때 까지 20시간 동안 교반시켰다. 전액을 여과하고, 염화메틸렌, 이어서 에테르로 세척하고 감압하에 건조 농축시켰다.
트리에틸아민 2%를 함유하는 아세트산에틸을 용출제로 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피시켜, 표제 생성물 42.88g을 얻었고, 이 생성물을 다음 단계에 사용했다.
[α]D= -6°± 1° (c=1% 메탄올)
단계 B : 1-[(S)-2-아미노-3-메틸-부타노일]-피롤리딘
팔라듐을 10% 함유하는 활성탄 4.22g의 존재하에 에탄올 429cm3및 염산 17cm3중에 상기 단계 A의 생성물 42.88g을 함유하는 혼합물에 3시간 동안 1880mb의 수소기류를 통과시켰다. 여과 후, 여액을 감압하에서 농축시켰다. 결정화시키고, 잔류물을 아세트산에틸 50cm3중에 용해시키고, 결정상의 표제 생성물을 염산염의 형태로 분리시키고, 이것을 물 25cm3중에 용해시키고, 알칼리 가성 소다 25cm3을 첨가했다. 염화메틸렌으로 추출시킨 후, 건조시키고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 표제 생성물 19.79g을 얻었고, 이를 다음 단계에 사용했다.
[α]D= +35.5°± 2.5° (c=0.3% 메탄올)
단계 C : 2-메틸-1-((1-피롤리디닐)-메틸)프로필아민
수소화알루미늄리튬 8.2g을 -10℃로 냉각시킨 테트라히드로푸란 400cm3중에 넣고, -5 내지 -8℃ 로 냉각시킨 테트라히드로푸란 100cm3중에 상기 단계 B의 생성물 19.79g을 함유한 용액을 20분에 걸쳐 첨가했다. 0 내지 +5℃의 온도를 유지한 채 2시간 30분 동안 교반시키고, 20% 탄산나트륨 수용액 30cm3을 첨가한 후 주위 온도에서 20시간 동안 교반시켰다. 여과한 후 여액을 감압하에서 건조 농축시켜 표제 생성물 17.37g을 얻었고, 이를 다음 실시예에 사용했다.
[α]D= +45.5°± 1.5° (c=1% 메탄올)
[실시예 22]
: (S)-3-(3,4-디클로로페닐)-1-(2-메틸-1-((1-피롤리디닐)-메틸)-프로필)-2,4-피페리딘디온
실시예 21의 생성물 16.71g으로 출발하고 수소화나트륨 2.76g을 사용하여 실시예 2에 기재된 바와 같이 행했다. 표제 생성물 13.37g을 얻었고, 이를 다음 실시예에 사용했다.
[α]D= +23°± 1.5℃ (c=1% 메탄올)
[실시예 23]
: (S)-3-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로-1-(2-메틸-1-((1-피롤리디닐)-메틸)-프로필)-2-(1H)-피페리디논
단계 A : 4-메틸 벤젠술폰산의 (S)-2-[3-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소-1-(2-메틸-1-((1-피롤리디닐)-메틸)-프로필)-1,2,5,6-테트라히드로-4-피리딜]-히드라지드
실시예 23의 생성물 11.85g 및 p-톨루엔술폰히드라지드 7.70g을 출발 물질로 사용하여 실시예 13의 단계 A에 기재된 바와 같이 행했다. 표제 생성물 18.09g을 얻었고, 이를 다음 단계에 사용했다.
단계 B : (S)-3-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로-1-(2-메틸-1-((1-피롤리디닐)-메틸)-프로필)-2-(1H)-피페리디논
상기 단계 A의 생성물 18.09g, 나트륨 3.15g 및 에틸렌글리콜 130cm3를 출발물질로 사용하여 실시예 3의 단계 B에 기재된 바와 같이 행했다. 실리카 상에서 크로마토그래피(용출제 : 트리에틸아민 2%를 함유한 아세트산에틸)시켜 표제 생성물 11.24g을 염기 형태로 얻었다. 이 염기 생성물 11.24g 및 푸마르산 3.57g을 출발 물질로 사용하여 실시예 13에 기재된 바와 같이 행하여 푸마르산염 17g을 얻었다. 융점 = 166-168℃.
염기로의 환원
상기 생성물 17g을 아세트산에틸 100cm3및 물 20cm3에 용해하고, 탄산나트륨 2.5g을 서서히 첨가했다. 교반시킨 후, 따라내고, 아세트산 에틸로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압하에서 용매를 제거하여 표제 생성물 5.54g을 염기 형태로 얻었다.
[α]D= +7.5°± 1℃ (c=1% 메탄올)
[실시예 24]
: (S)-3-(3,4-디클로로페닐)-1-(2-메틸-1-((1-피롤리디닐)-메틸)-프로필)-2-피페리디논(이성질체 A 및 이성질체 B) 및 이성질체 A의 말레산염
실시예 23에서 얻은 염기 3.25g 및 수소화붕소나트륨 0.77g을 출발 물질로 사용하고 실시예 19에 기재된 바와 같이 행하여 조생성물 3.17g을 얻었다. 크로마토그래피시킨 후, 이성질체 A 및 이성질체 B를 각각 1.44g, 1.37g을 얻었다.
이성질체 A의 말레산염의 제조
상기 이성질체 A 1.55g을 에탄올 5cm3중에 용해시키고 에탄올 5cm3중에 말레산 515mg을 용해시킨 용액을 첨가했다.결정화가 시작된 후, 분리하고, 에탄올, 이어서 에테르로 세척하여 표제 생성물 1.85g을 얻었다.
[α]D= +81°± 2℃ (c=0.5% 디메틸포름아미드)
C20H28N2OCl2, C4H4O4의 원소 분석
[실시예 25]
: (S)-3-(3,4-디클로로페닐)-1-(2-메틸-1-((1-피롤리디닐)-메틸)-프로필)-2-피페리디논 (이성질체 B)의 말레산염
아세트산에틸 5cm3중에 말레산 486mg을 용해시킨 뜨거운 용액에 실시예 24에서 얻은 이성질체 B 1.46g을 용해시켰다.
결정화를 행하고, 생성된 결정을 분리시키고, 아세트산에틸, 이어서 에테르로 세척한 후, 80℃에서 감압하에 건조시켰다. 표제 생성물인 말레산염 1.77g을 얻었다.
[α]D= -60.5°± 2.5 (c=0.5% 디메틸포름아미드)
C20H28N2Cl2O, C4H4O4의 원소 분석
[실시예 26]
에틸 : (S)-3-페닐-아세틸-(1-페닐-2-(1-피롤리디닐)-에틸-아미노)프로파노에이트
페닐아세트산 3.54g, 카르보닐디이미다졸 4.22g 및 실시예 11의 단계 A에서 얻은 에틸 (S)-3-((1-페닐-2-(1-피롤리디닐)-에틸)-아미노)프로파노에이트 7.27을 사용하여 반응 매질을 주위 온도에서 20시간 동안 교반시키면서 실시예 1의 단계 B에 기재된 바와 같이 행했다.
실리카 상에서 크로마토그래피(용출제 : 아세트산에틸)시켜 표제 생성물 8.15g을 얻었다.
[α]D= +96.5°± 2° (c=1% 메탄올)
[실시예 27]
: (S)-3-페닐-1-(1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸-2,4-피페리딘디온
실시예 26에서 얻은 생성물 7.955g 및 수소화나트륨 1.12g을 출발 물질로 사용하여 실시예 2에 기재된 바와 같이 행했다.
표제 생성물 6.70g을 얻었고, 이를 다음 실시예에 사용했다.
[실시예 28]
: (S)-3-페닐-5,6-디히드로-1-(1-페닐-2-(1-피롤리디닐)-에틸)-2-(1H)-피리디논
단계 A : 4-메틸벤젠술폰산의 (S)-3-페닐-2-옥소-1-(1-페닐-2-(1-피롤리 디닐)에틸)-1,2,5,6-테트라히드로-4-피리딜)-히드라지드
실시예 27의 생성물 6.70g 및 p-톨루엔술폰히드라지드 4.50g을 출발 물질로 사용하여 실시예 13의 단계 A에 기재된 바와 같이 행하여, 표제 생성물 10.40g을 얻었고, 이를 다음 단계에 사용했다.
단계 B : (S)-3-페닐-5,6-디히드로-1-(1-페닐-2-(1-피롤리디닐)에틸)-2-(1H)-피리디논
상기 단계 A의 생성물 10.40g, 나트륨 2.0g 및 에틸렌글리콜 80cm3출발 물질로 사용하여 실시예 3의 단계 B에 기재된 바와 같이 행했다. 이소프로필 에테르로 부터 결정화시킨 후, 표제 생성물 2.75g을 염기 형태로서 얻었다.
[α]D= +177°± 3° (c=1% 메탄올)
[실시예 29]
: (S)-3-페닐-1-(1-페닐-2-(1-피롤리디닐)-에틸)-2-피페리디논 (이성질체 A, 이설질체 B 및 이성질체 A의 푸마르산염)
실시예 28에서 얻은 생성물 2.66g 및 수소화붕소나트륨 0.62g을 출발 물질로 사용하여 실시예 19에 기재된 바와 같이 행했다. 조생성물 2.7g을 얻었다. 크로마토그래피시킨 후, 이성질체 A 및 이성질체 B를 각각 1.59g, 1.05g 모았다.
이성질체 A의 푸마르산염의 제조
상기 이성질체 A 1.55g 및 푸마르산 568mg을 출발 물질로 사용하여 실시예 19에 기재된 바와 같이 행하여, 표제 생성물 1.92g을 얻었다. 융점 = 191-193℃.,
[α]D= +97.5°± 2° (c=1% 디메틸포름아미드)
C23H28N2O, C4H4O4의 원소 분석
[실시예 30]
: (S)-3-페닐-1-(1-페닐-2-(1-피롤리디닐)-에틸)-2-피페리디논 (이성질체 B)의 푸마르산염
실시예 29에서 제조한 이성질체 B 9.81mg 및 푸마르산 325mg을 출발 물질로 사용하여 실시예 20에 기재된 바와 같이 행했다. 표제 생성물인 푸마르산염 1.07g을 얻었다. 융점 = 200-202℃.
[α]D= +116°± 2° (c=1% 디메틸포름아미드)
C23H28N2O, C4H4O4의 원소 분석
[실시예 31]
: 에틸 (S)-3-((벤조(b)티엔-4-일)-아세틸)-1-(1-페닐-2-(1-피롤리디닐)-에틸)아미노)프로파노에이트
4-티아나프텐아세트산 5g, 카르보닐디이미다졸 4.22g 및 실시예 11의 단계 A에서 얻은 에틸 (S)-3-[[1-페닐-2-(1-피롤리디닐)-에틸]-아미노]프로파노에이트의 이염산염 7.27g 사용하여 반응 매질을 주위 온도에서 20시간 동안 교반시키면서 실시예 1의 단계 B에 기재된 바와 같이 행했다.
실리카 상에서 크로마토그래피(용출제 : 아세트산에틸)시켜 표제 생성물 9.66g을 얻었다.
[α]D= +79°± 2° (c=1% 메탄올)
[실시예 32]
: (S)-3-(벤조(b)티엔-4-일)-1-(1-페닐-2-(1-피롤리디닐)-에틸)-2,4-피페리딘디온
실시예 31에서 얻은 생성물 9.47g을 출발 물질로 사용하고 수소화 나트륨 1.15g을 사용하여 실시예 2에 기재된 바와 같이 행했다. 표제 생성물 10.45g을 얻었고, 이를 다음 실시예에 사용했다.
[실시예 33]
: (S)-3-(벤조(b)티엔-4-일)-5,6-디히드로-1-(1-페닐-2-(1-피롤리디닐)-에틸)-2-(1H)-피리디논 및 그의 푸마르산염
단계 A : 4-메틸벤젠술폰산의 (S)-2-[3-(벤조(b)티엔-4-일)-2-옥소-1-[1-페닐-2-(1-피롤리디닐)-에틸]-1,2,5,6-테트라히드로-4-피리딜]-히드라지드
실시예 32에서 얻은 생성물 10.45g 및 p-톨루엔술폰히드라지드 4.86g을 출발 물질로 사용하여 실시예 13의 단계 A에 기재된 바와 같이 행하여, 표제 생성물 15.03g을 얻었고, 다음 단계에 사용했다.
단계 B : (S)-3-(벤조(b)티엔-4-일)-5,6-디히드로-1-(1-페닐-2-(1-피롤리디닐)-에틸)-2-(1H)-피리디논 및 그의 푸마르산염
상기 단계 A의 생성물 15.03g, 나트륨 2.16g 및 에틸렌글리콜 85cm3을 출발 물질로 사용하여 실시예 3의 단계 B에 기재된 바와 같이 행했다. 실리카 상에서 크로마토그래피(용출제 : 아세트산에틸)시킨 후, 염기 형태의 표제 생성물 8.29g을 얻었다. 이 염기 생성물 8.26g 및 푸마르산 2.5g을 출발 물질로 사용하고 실시예 B에 기재된 바와 같이 행하여 표제 생성물인 푸마르산염 6.82g을 얻었다. 융점 = 194-195℃
염기로의 전환
상기 푸마르산염 5.66g을 물 20cm3및 20% 탄산나트륨 수용액 30cm3중에 용해시키고, 아세트산에틸 100cm3을 첨가했다. 교반시킨 후, 따라내고, 아세트산에틸로 추출시키고 건조시키고, 감압 하에 건조 농축시켰다. 염기 형태의 표제 생성물 4.93g을 얻었고, 이를 다음 실시예에 사용했다.
[실시예 34]
: (S)-3-(벤조(b)티엔-4-일)-1-(1-페닐-2-(1-피롤리디닐)-에틸)-2-피페리디논 (이성질체 A, 이성질체 B 및 이성질체 A의 푸마르산염)
실시예 33에서 얻은 생성물 4.93g 및 수소화붕소나트륨 3 × 1g을 출발 물질로 사용하여 실시예 19에 기재된 바와 같이 행했다. 조 생성물 5.23g을 얻었다. 크로마토그래피시킨 후, 이성질체 A 및 이성질체 B를 각각 2.64g, 2.07g 모았다.
이성질체 A의 푸마르산염의 제조
상기 이성질체 A 2.55g 및 푸마르산 823mg을 출발 물질로 사용하여 실시예 19에 기재된 바와 같이 행했다. 표제 생성물 2.79g을 얻었다. 융점 = 234-238℃.
[α]D= +110°± 2° (c=1% 디메틸포름아미드)
C24H28N2OS, C4H4O4의 원소 분석
[실시예 35]
: (S)-3-(벤조(b)티엔-4-일)-1-(1-페닐-2-(1-피롤리디닐)-에틸)-2-피페리디논 (이성질체 B)의 푸마르산염
실시예 34의 이성질체 B 1.98g 및 푸마르산 628mg을 출발 물질로 사용하여 실시예 20에 기재된 바와 같이 행했다. 표제 생성물인 푸마르산염 1.38g을 얻었다. 융점 = 195-197℃
[α]D= +110°± 2° (c=1% 디메틸포름아미드)
C24H28N2OS, C4H4O4의 원소 분석
[실시예 36]
: (S)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-메틸-1-(1-페닐-2-(1-피롤리디닐)-에틸)-2-피페리디논 (이성질체 A, 이성질체 B 및 이성질체 A의 말레산염)
테트라히드로푸란 40cm3중에 실시예 14에서 얻은 조 생성물 (S)-3-(3,4-디클로로페닐)-1-(1-페닐-2-(1-피롤리디닐)-에틸)-2-피페리디논 2.67g을 용해시킨 용액을 -20℃로 냉각하고, tert-부틸산칼륨 1.16g을 첨가한 후 이 용액을 -8°±2℃에서 1시간 동안 교반시켰다. -15℃로 냉각시킨 후, 요오드화메틸 0.6cm3를 첨가하고, 이어서 -7 내지 -10℃에서 2시간 30분 동안 교반시켰다. 온도를 0℃로 승온시키고 냉수 50cm3를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 후 감압하에 건조 농축시켰다. 염기 형태의 조 생성물 2.83g을 얻었고, 실리카 상에서 용출제로서 아세트산에틸-n-헥산(9-1), 이어서 트리에틸아민 1%를 함유하는 아세트산에틸을 사용하여 크로마토그래피시켰다. 이성질체 A 및 B를 각각 0.996g, 1.307g 얻었다.
이성질체 A의 말레산염
아세트산에틸 4cm3중에 상기 이성질체 A 947mg 및 말레산 304mg을 약간 가온시키면서 용해시켰다. 여과 후, 여액에 에틸에테르 3cm3를 첨가하고, 결정화가 시작되었고, 생성된 결정을 분리하여 아세트산에틸, 이어서 에테르로 세척하여 감압하 70℃에서 건조시켜 표제 생성물 말레산염 823mg을 모았다. 융점 = 136-138℃.
[α]D= +60.5 ± 1.5° (c=1% 메탄올)
C24H28ON2Cl2, C4H4O4의 원소 분석
[실시예 37]
: (S)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-메틸-1-(1-페닐-2-(1-피롤리디닐)-에틸)-2-피페리디논 (이성질체 B)의 푸마르산염
실시예 36에서 얻은 이성질체 B 1.24g을 에탄올 5cm3중에서 냉각시키면서 용해시키고 푸마르산 370mg을 첨가하고 완전히 용해될 때까지 환류하에 가열했다. 냉각 후, 결정화가 시작되었고, 생성된 결정을 분리하고, 에탄올, 이어서 에테르로 세척하고 감압하 70℃에서 건조시켰다. 표제 생성물에 푸마르산염 1.25g을 모았다. 융점 = 175-176℃.
C24H28N2Cl2O, C4H4O4의 원소 분석
[실시예 38]
: (1S)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-에틸-1-(1-페닐-2-(1-피롤리디닐)-에틸)-2-피페리디논 (이성질체 B, 이성질체 A 및 이성질체 B의 메탄술폰산염)
실시예 14의 생성물 2g, tert-부틸산칼륨 0.87g 및 요오드화에틸 0.6cm3을 출발 물질로 사용하여 실시예 36에 기재된 바와 같이 행했다. 염기 형태의 조 생성물 2.1 g을 얻었고, 이를 실리카 상에서 크로마토그래피 (용출제 : 아세트산에틸-염화메틸렌 (85-15))시켰다. 이성질체 A 및 이성질체 B를 각각 1.05g, 0.87g 얻었다. 이소프로필에테르-n-헥산 (1-1)의 혼합물 4cm3중에 이성질체 B 0.87g을 넣어 페이스트를 제고했고, 결정화된 생성물을 분리하여, 건조시키고, 표제 생성물인 이성질체 B 0.567g 을 얻었다. 융점 = 113-114℃.
이성질체 B의 메탄술폰산염의 제조
이성질체 B 542mg을 주위 온도에서 에탄올 2cm3및 2M 메탄 술폰산의 에탄올 용액 0.7cm3중에 용해시켜서, 결정화를 개시하고, 에틸에테르 1cm3로 희석시키고 분리시키고 결정을 감압하 70℃에서 건조시켰다. 표제 생성물인 메탄술폰산염 268mg을 얻었다. 융점 = 207-209℃.
[α]D= +107° ± 2° (c=1% 메탄올)
C26H34N2Cl2O4S의 원소 분석
[실시예 39]
: (1S)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-에틸-1-(1-페닐-2-(1-피롤리디닐)-에틸)-2-피페리디논 (이성질체 A)의 푸마르산염
주위 온도에서 이소프로필에테르 4cm3중에 실시예 38에서 얻은 이성질체 1.05g을 넣어 페이스트를 제조하고, 결정을 분리시키고, 헥산으로 세척한 후 감압하에서 건조시켰다. 염기 형태의 결정상 생성물 599mg을 모았다. 융점 = 123-124℃. 상기 염기 587mg 및 푸마르산 168mg을 출발 물질로 사용하여 실시예 37에 기재된 바와 같이 행했다. 표제 생성물인 푸마르산염 559mg을 얻었다.
융점 148-150℃.
[α]D= +46.5° ± 1.50 (c=1% 메탄올)
C25H30N2OCl2, C4H4O4의 원소 분석
[실시예 40]
: (1S)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(페닐메틸)-1-(1-페닐-2-(1-피롤리디닐)-에틸)-2-피페리디논 (이성질체 B, 이성질체 A 및 이성질체 B의 푸마르산염)
실시예 14의 생성물 2.76g, tert-부틸산칼륨 0.98g 및 브롬화벤질 1.2cm3를 출발 물질로 사용하여 실시예 36에 기재된 바와 같이 행했다. 염기 형태의 표제 생성물 3.22g을 얻었다. 실리카 상에서 크로마토그래피 (용출제 : 아세트산에틸 - 염화메틸렌 (75-15))시켜, 이성질체 A 및 이성질체 B를 각각 668mg, 533mg 얻었다.
이성질체 B의 푸마르산염의 제조
이소프로판올 5cm3중에 용해시킨 이성질체 B 455mg 및 푸마르산 110mg을 출발 물질로 사용하여 실시예 37에 기재된 바와 같이 행했다. 표제 생성물인 푸마르산염 350mg 얻었다. 융점 = 195-197℃
[α]D= +57.5° ± 1.50 (c=1% 디메틸포름아미드)
C30H32N2Cl2O에 대한 원소 분석
[실시예 41]
: (1S)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(페닐메틸)-1-(1-페닐-2-(1-피롤리디닐)-에틸)-2-피페리디논 (이성질체 A)의 염산염
실시예 40에서 얻은 염기 생성물 이성질체 A 462mg을 주위 온도에서 에탄올 4.5cm3중에 용해시키고, 6.6N 염화수소의 에탄올 용액 0.5cm3를 첨가했다. 결정화를 개시한 후 결정을 분리 및 건조시키고 감압하 80℃에서 건조시켜 표제 생성물인 염산염 340mg을 모았다. 융점 = 206-208℃.
[α]D= +41° ± 1.5° (c=1% 디메틸포름아미드)
[실시예 42]
: (1S)-3-(3,4-디클로로페닐)-1-(1-페닐-2-(1-피롤리디닐)-에틸)-3-(2-프로페닐)-2-피페리디논 (이성질체 A, 이성질체 B 및 이성질체 A의 메탄술폰산염)
실시예 14의 생성물 2.01g, tert-부틸산칼륨 0.9g 및 브롬화알릴 0.65cm3를 출발 물질로 사용하여 실시예 36에 기재된 바와 같이 행했다. 염기 형태의 표제 생성물을 조 생성물로서 2.28g 얻었다. 실리카 상에서 크로마토그래피 (용출제 : 아세트산에틸 - 염화메틸렌-n-헥산(3-4-3)시켜 이성질체 A 및 이성질체 B를 각각 868mg, 940mg 얻었다.
메탄술폰산염의 제조
이성질체 A 806mg 및 약 2M 메탄술폰산의 에탄올 용액 1cm3을 출발 물질로 사용하여 실시예 38에 기재된 바와 같이 행했다. 표제 생성물 628mg을 얻었다. 융점 = 171-172℃.
[α]D= +41° ± 1.5° (c=1% 디메틸포름아미드)
C27H34O4N2Cl2S의 원소 분석
[실시예 43]
: (1S)-3-(3,4-디클로로페닐)-1-(1-페닐-2-(1-피롤리디닐)-에틸)-3-(2-프로페닐)-2-피페리디논 (이성질체 B)의 메탄술폰산염
실시예 42에서 얻은 이성질체 B 913mg, 2M 메탄술폰산의 에탄올 용액 1.2cm3를 출발 물질로 사용하여 실시예 38에 기재된 바와 같이 행했다. 표제 생성물인 메탄술폰산염 780mg을 얻었다.
융점 = 239-241℃.
[α]D= +92° ± 2° (c=1% 디메틸포름아미드)
C% H% N% S% Cl%
이론치(%) 58.58 6.19 5.06 5.79 12.81
실측치(%) 58.9 6.3 5.1 5.8 12.6
제약학적 조성물의 실시예
[실시예 44]
하기 조성에 의한 정제를 제조했다.
실시예 5의 생성물 ..... 200mg
충분량의 부형제 ..... 800mg
(부형제의 예 : 락토스, 활석, 전분, 스테아르산마그네슘)
[실시예 45]
하기 조성에 의한 주사용 용제 (근육내 투여용)를 제조했다.
실시예 5의 생성물 ..... 50mg
충분량의 무균 용매 ..... 5cm3
본 발명 화합물에 대한 약리학적 실험
1) 시험관내 아편제 처리된 K 수용체에 대한 결합
-30℃에서 (임의로 약 30일 동안) 보존한 막 시료를 기나아 피크 뇌로부터 제조하고 사용하였다.
이 시료들을 트리스 pH 7.7 완충액 중에 현탁시켰다. 2ml의 분획을 용혈 튜브중에 가하고 93H-에틸케토시클라조신 1nM 및 시험 화합물을 첨가하였다. 화합물을 먼저 5 × 10-6M에서 시험하였다 (3회). 이 시험 화합물이 수용체에 특이적으로 결합된 방사능의 50% 이상을 대체시켰을 때, 이것을 7개의 투여량 범위에 따라 재차 시험하여 수용체에 특이적으로 결합된 방사능을 50%로 억제하는 투여량을 결정하였다. 이와 같이 하여 50% 억제 농도를 측정하였다.
비특이성 결합은 U-50448H (Lahti 등. 1982, Life Sci. 31, 2257 참조) 라는 명칭의 공지 화합물을 10-5M의 농도로 첨가함으로서 측정하였다 (3회). 25℃에서 40분 동안 배양시킨 후, 0℃에서 5분 동안 수욕에 넣고, 진공하에 여과시키고, 트리스 pH 7.7 완충액으로 세정한 후 방사능을 트리티온(Trition) 섬광기로 계수하였다.
결과는 50% 억제 농도 (IC50), 즉 시험된 수용체 상에 특이적으로 고정된 방사능을 50% 대체시키는데 필요한 nM로 표시된 시험 화합물의 농도로서 직접 표시하였다.
2) 쥐에 있어서 항-부정맥 작용
1.20g/kg의 우레탄을 복강내 투여하여 마취시킨 무게 300-350g의 수컷 쥐를 기관 절개시켜 인공 호흡시켰다 (3m/분의 40-50회의 통기)
주사기를 피하에 주입시켜 쥐의 심전도를 DII 유도 신호로 기록하였다.
시험 화합물을 정맥내 경로로 투여하였다. 화합물을 투여한지 5분 후, 경정맥을 아코니틴 10㎍/분의 속도로 환류시킨 후, 심작 박동 이상이 생기는데 걸리는 시간을 관찰하였다.
결과는 시험 화합물의 투여량에 따라 심장의 박동 이상이 생기는데에 걸리는 시간에 있어서의 증가를 대조군에 대한 비율로서 나타냈다.
다음의 표의 결과는 본 발명의 화합물 중 일부가 양호한 항부정맥 특성을 제공함을 나타낸다.

Claims (18)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물, 이 화합물의 모든 가능한 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 이성질체 형태 뿐만 아니라 하기 일반식 (I)의 화합물의 무기 및 유기산 또는 염기와의 부가염.
    식 중, -E 및 G는 함께기를 형성하거나, 또는 [여기서, 상기 기는또는 그의 호변이성체인
    또는중 하나로 표현되고, 여기서, R은 수소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 2내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐기로서, 이들은 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴, 치환된 아릴 (이 아릴기는 할로겐 원자, 히드록시, 트리플루오로메틸, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 니트로, 아미노 및 시아노에 의해 치환됨), 유리 형태, 에스테르화 또는 염화된 카르복시, 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 아실, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 아실옥시, 시아노, 카르바모일 및 할로겐 원자 중에서 선택된 1종 이상의 치환기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않고, Y는 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 카르보시클릭 아릴, 5 내지 7원 헤테로모노시클릭 아릴 및 축합된 헤테로시클릭 아릴기 중에서 선택된 아릴기로서 이들 모두는 치환되거나 또는 치환되지 않음],
    - E는 CO2R3기 (여기서, R3은 수소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기임)이고 G는(여기서, Y 및 R은 상기 정의된 바와 같음)이며; - A는 치환되거나 또는 치환되지 않은 카르보시클릭기 또는기 (여기서, B는 수소 원자, 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴 또는 아릴알킬기, 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 또는 치환되지 않은 시클로알킬기, 7개 이하의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 또는 치환되지 않은 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시기임)이고, -R1및 R2는 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소 원자이거나 또는 7개 이하의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 또는 치환되지 않은 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐기이거나, 또는 R1및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 산소, 질소 또는 황과 같은 다른 헤테로 원자를 갖는 치환되거나 또는 치화되지 않은 5,6 또는 7원의 포화 또는 불포화 헤테로시클을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, 다음 일반식(IA)에 대응하는 화합물.
    식 중,기, A, R1및 R2는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  3. 제2항에 있어서기가 다음의 a), b), c) 중 하나인 화합물.
    a)또는 그의 호변이성체인b)c)(여기서, Y는 제1항에서 정의된 바와 같다)
  4. 제1항에 있어서, 다음 일반식(IB)에 대응하는 화합물.
    (식 중, R1, R2, R3, A, R 및 Y는 상기 정의된 바와 같다)
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 아릴, 아릴알킬 및 헤테로시클릭기, 또는 R1및 R2가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 헤테로 시클릭기들이 가질 수 있는 동일하거나 또는 상이한 치환체(들)이 -할로겐 원자, -알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알킬옥시기 (여기서, 이 기들은 7개 이하의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 또는 치환되지 않은 직쇄 또는 분지쇄임), -히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로, 술파모일, 아미노, 모노알킬- 및 디아킬아미노기, -프로밀, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 아실기 및 벤조일기, -유리 카르복시기, 5개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기에 의해 에스테르화된 카르복시기 및 염화된 카르복시기, -알킬, 알콕시 또는 히드록시알킬기, 카르바모일알킬기로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 또는 상이한 1개 이상의 기에 의해 치환된 카르바모일기 (여기서, 알킬 및 알콕시기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가짐), -할로겐 원자, 히드록시, 시아노, 니트로기, 5개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시기로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 또는 상이한 1개 이상의 기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐 또는 벤질기)로 이루어진 군 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는, 일반식 (I)의 화합물 및 이 일반식 (I)의 화합물의 모든 가능한 라세미체, 에난티오머 및 디아스테레오머 이성질체 형태 이외에 일반식 (I)의 화합물의 무기 및 유기산 또는 염기와의 부가염.
  6. 제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 카르보시클릭 및 알콕시기들이 가질 수 있는 동일하거나 또는 상이한 치환체(들)이 -할로겐 원자, -5개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시기, -포르밀, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 아실 및 벤조일기, -유리 카르복시기, 5개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기에 의해 에스테르화된 카르복시기 및 염화된 카르복시기, -히드록시, 시아노, 아미노, 모노알킬- 및 디알킬아미노기, -할로겐 원자, 히드록시, 시아노, 니트로기, 5개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시기로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 또는 상이한 1개 이상의 기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴 및 아릴알킬기로 이루어진 군 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 일반식 (I)의 화합물 및 이 일반식 (I)의 화합물의 모든 가능한 라세미체, 에난티오머 및 디아스테레오머 이성질체형태 이외에 일반식 (I)의 화합물의 무기 및 유기산 또는 염기와의 부가염.
  7. 제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, R이 아릴 또는 치환된 아릴에 의해 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐기인 경우, 이것이 패닐 또는 치환된 페닐에 의해 치환된 기인 일반식 (I)의 화합물.
  8. 제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 -할로겐 원자, -히드록시기 및 5개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 알콕시기로 이루어진 군 중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않은 7개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시기, -2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 아실기, -히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 아미노기, 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬- 및 디알킬아미노기, -할로겐 원자, 히드록시, 시아노, 니트로기, 5개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시기로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 또는 상이한 1개 이상의 기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐기로 이루이진 군 중에서 선택된 1개 이상의 기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐, 나프틸, 티오나프틸, 벤조푸릴, 벤조피롤릴 또는 인데닐기임을 특징으로 하는 일반식 (I)의 화합물 및 이 일반식 (I)의 화합물의 모든 가능한 라세미체, 에난티오머 및 디아스테레오머 이성질체 형태 이외에 일반식 (I)의 화합물의 무기 및 유기산 또는 염기와의 부가염.
  9. 제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 -5개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않은 일반식(여기서, n은 0 내지 4의 정수임)의 시클로알킬기이거나, 또는 -(여기서, B는 할로겐 원자, 히드록시, 시아노, 니트로기, 5개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시기로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 또는 상이한 1개 이상의 기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐임)임을 특징으로 하는 일반식 (I)의 화합물 및 이 일반식 (I)의 화합물의 모든 가능한 라세미체, 에난티오머 및 디아스테레오머 이성질체 이외에 일반식 (I)의 화합물의 무기 및 유기산 또는 염기와의 부가염.
  10. 제1하에 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, R1과 R2가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 헤테로시클이 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시기에 의해 또 다른 질소 원자 상에서 임의로 치환될 수 있는 것임을 특징으로 하는 일반식 (I)의 화합물 및 이 일반식 (I)의 화합물의 모든 가능한 라세미체, 에난티오머 및 디아스테레오머 이성질체 이외에 일반식 (I)의 화합물의 무기 및 유기산 또는 염기와의 부가염.
  11. 다음의 화합물 및 이들의 염.
    (IS)-3-(3,4-디클로로페닐)-1-[1-페닐-2-(1-피롤리디닐)-에틸]-2-피페리디논 (이성질체 B) (IS)-3-(3,4-디클로로페닐)-1-[1-페닐-2-(1-피롤리디닐)-에틸]-2-피페리디논 (이성질체 A) [트랜스 (±)]-3-(3,4-디클로로페닐)-1-(2-(1-피롤리디닐)-시클로헥실)-2-피페리디논 (이성질체 A) (IS)-3-(3,4-디클로로페닐)-1-(2-메틸-1-((1-피롤리디닐)-메틸)-프로필)-2-피페리디논 (이성질체 A) (1S)-3-(벤조-(b)-티엔-4-일)-1-(1-페닐-2-(1-피롤리디닐)-에틸)-2-피페리디논 (이성질체 A) (1S)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-메틸-1-(1-페닐-2-(1-피롤리디닐)-에틸)-2-피페리디논 (이성질체 A) (1S)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-에틸-1-(1-페닐-2-(1-피롤리디닐)-에틸)-2-피페리디논 (이성질체 A) (1S)-3-(3,4-디클로로페닐)-1-(1-페닐-2-(1-피롤리디닐)-에틸)-3-(2-프로페닐)-2-피페리디논 (이성질체 A) 에틸 (S)-3-(((3,4-디클로로페닐)-아세틸)-(1-페닐-2-(1-피롤리디닐)-에틸)아미노)프로파노에이트 에틸 (S)-3-(((벤조-(b)-티엔-4-일)-아세틸)-(1-페닐-2-(1-피롤리디닐)-에틸)-아미노)프로파노에이트 에틸 (S)-3-(((4-트리플루오로메틸)-아세틸)-(1-페닐-2-(1-피롤리디닐)-에틸)-아미노)프로파노에이트.
  12. 다음 일반식 (II)의 디아민을 다음 일반식 (III)의 아크릴 에스테르와 반응시켜 다음 일반식 (IV)의 축합된 화합물을 얻고,
    [식중, A' 및는 각각 A 및에 대해 제1항에서 정의된 바와 같거나, 또는 반응성 관능기가 보호된 A 및를 나타내고, R3은 6개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기임] 이것을 다음 일반식 (V)의 화합물과 반응시켜, R'가 수소원자 또는 상기에 정의된 R을 나타내고, A', NR'1R'2및 Y'가 각각 A, NR1R2및 Y를 나타내는 경우 일반식 (IB)의 화합물에 대응하는 다음 일반식 (VI)의 화합물을 얻고, 보호기가 있는 경우에는 보호기를 제거한 후, 무기 또는 유기산으로 처리하거나 또는 염기로 처리하는 것을 포함하는 제4항에서 정의된 일반식 (IB)의 화합물 또는 그이 염, 및 이것의 모든 가능한 라세미체, 에난티오머 및 디아스테레오머 이성질체 형태의 화합물 제조 방법.
    [식중, R'는 수소원자, 상기에 정의된 R, 또는 반응성 관능기가 보호된 R을 나타내고, M은 히드록시기 또는 할로겐 원자를 나타내며, Y'는 상기 정의된 Y를 나타내거나 또는 반응성 관능기가 보호된 Y를 나타내고,A',및 R3은 상기 정의된 바와 같다].
  13. 신규 중간체 화합물로서, 일반식 (IV), (VI), (VII), (VIII), (IX) 및 (X)의 화합물.
    식 중,는 각각 A 및에 대해 제1항에서 정의된 바와 같거나, 또는 반응성 관능기가 보호된 A 및를 나타내고, R3는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고; R'는 수소원자, 상기 정의된 R, 또는 반응성 관능기가 보호된 R을 나타내며; Y'는 상기에 정의된 Y를 나타내거나 또는 반응성 관능기가 보호된 Y를 나타낸다.
  14. 다음 일반식 (II)의 디아민을 다음 일반식 (III)의 아크릴 에스테르와 반응시켜 다음 일반식 (IV)의 축합된 화합물을 얻고,
    [식중, A' 및는 각각 A 및에 대해 제1항에서 정의된 바와 같거나, 또는 반응성 관능기가 보호된 A 및를 나타내고, R3은 6개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기임] 이것을 다음 일반식 (V)의 화합물과 반응시켜, 다음 일반식 (VI)의 화합물을 얻고,
    [식중, R'는 수소원자, 상기에 정의된 R, 또는 반응성 관능기가 보호된 R을 나타내고, M은 히드록시기 또는 하롤겐 원자를 나타내며, Y'는 상기 정의된 Y를 나타내거나 또는 반응성 관능기가 보호된 Y를 나타내고, A',및 R3은 상기 정의된 바와 같음]
    이 일반식 (VI)화합물을 환화 반응시켜, R'가 수소원자 또는 상기에 정의된 R을 나타내고, A', NR'1R'2및 Y'가 각각 A, NR1R2및 Y를 나타내는 경우 일반식 (IA)의 화합물에 대응하는 다음 일반식 (VII)의 화합물 [(IA1)이라 함]을 얻고, 보호기가 있는 경우에는 보호기를 제거한 후, 무기 또는 유기산으로 처리하거나 또는 염기로 처리하는 것을 포함하는 일반식 (IA1)의 화합물 또는 그의 염, 및 이것의 모든 가능한 라세미체, 에난티오머 및 디아스테레오머 이성질체 형태의 화합물의 제조 방법.
    (식중, A',, R' 및 Y'는 상기 정의된 바와 같다)
    (식중, R'가 수소원자 또는 상기에 정의된 R을 나타내고, A', NR'1, NR'2및 Y'가 각각 A, NR1R2및 Y를 나타낸다)
  15. 다음 일반식 (II)의 디아민을 다음 일반식 (III)의 아크릴 에스테르와 반응시켜 다음 일반식 (IV)의 축합된 화합물을 얻고,
    [식중, A' 및는 각각 A 및에 대해 제1항에서 정의된 바와 같거나, 또는 반응성 관능기가 보호된 A 및를 나타내고, R3은 6개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기임] 이것을 다음 일반식 (V)의 화합물과 반응시켜, 다음 일반식(VI)의 화합물을 얻고,
    [식중, R'는 수소원자를 나타내고, M은 히드록시기 또는 할로겐 원자를 나타내며, Y'는 상기 정의된 Y를 나타내거나 또는 반응성 관능기가 보호된 Y를 나타내고, A',및 R3은 상기 정의된 바와 같음] 이 일반식 (VI) 화합물을 환화 반응시켜, 다음 일반식 (VII)의 화합물을 얻고,
    (식중, A',, R' 및 Y'는 상기 정의된 바와 같다)
    이 일반식 (VII)의 화합물을 질소원자의 감마 위치에서 옥소 관능기의 환원 반응을 행하여 Y', A' 및 NR'1R'2가 각각 Y, A 및 NR1R2인 경우 일반식 (IA)의 화합물에 대응하는 다음 일반식 (VIII)의 화합물 [(IA2)라 함]을 얻고, 보호기가 있는 경우에는 보호기를 제거한 후 무기 또는 유기산으로 처리하거나 또는 염기로 처리하는 것을 포함하는 일반식 (IA2)의 화합물 또는 그의 염 및 이것의 모든 가능한 라세미체, 에난티오머 및 디아스테레오머 이성질체 형태의 화합물의 제조 방법.
    (식중, A',, Y'는 상기 정의된 바와 같다)
    (식중, Y', A' 및 NR'1R'2가 각각 Y, A 및 NR1R2이다)
  16. 다음 일반식 (II)의 디아민을 다음 일반식 (III)의 아크릴 에스테르와 반응시켜 다음 일반식 (IV)의 축합된 화합물을 얻고,
    [식중, A' 및는 각각 A 및에 대해 제1항에서 정의된 바와 같거나, 또는 반응성 관능기가 보호된 A 및를 나타내고, R3은 6개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기임] 이것을 다음 일반식 (V)의 화합물과 반응시켜, 다음 일반식(VI)의 화합물을 얻고,
    [식중, R'는 수소원자를 나타내고, M은 히드록시기 또는 할로겐 원자를 나타내며, Y'는 상기 정의된 Y를 나타내거나 또는 반응성 관능기가 보호된 Y를 나타내고, A',및 R3은 상기 정의된 바와 같음] 이 일반식 (VI) 화합물을 환화 반응시켜, 다음 일반식 (VII)의 화합물을 얻고,
    (식중, A',, R' 및 Y'는 상기 정의된 바와 같다)
    이 일반식 (VII)의 화합물을 동일한 옥소 관능기의 촉매적 수소 첨가에 의한 환원 반응을 행하여, Y', A' 및 NR'1R'2가 각각 Y, A 및 NR1R2인 경우 일반식 (IA)의 화학물[(IA3)라 함]에 대응하는 다음 일반식 (IX)의 화합물을 얻고, 보호기가 있는 경우에는 보호기를 제거한 후, 무기 또는 유기산으로 처리하거나 또는 염기로 처리하는 것을 포함하는 일반식 (IA3)의 화합물 또는 그의 염, 및 이것의 모든 가능한 라세미체, 에난티오머 및 디아스테레오머 이성질체 형태의 화합물의 제조 방법.
    (식중, A',, Y'는 상기 정의된 바와 같다)
    (식중, Y', A' 및 NR'1R'2가 각각 Y, A 및 NR1R2이다)
  17. 다음 일반식 (II)의 디아민을 다음 일반식 (III)의 아크릴 에스테르와 반응시켜 다음 일반식 (IV)의 축합된 화합물을 얻고,
    [식중, A' 및는 각각 A 및에 대해 제1항에서 정의된 바와 같거나, 또는 반응성 관능기가 보호된 A 및를 나타내고, R3은 6개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기임] 이것을 다음 일반식 (V)의 화합물과 반응시켜, 다음 일반식(VI)의 화합물을 얻고,
    [식중, R'는 수소원자, 상기에 정의된 R 또는 반응성 관능기가 보호된 R을 나타내고, M은 히드록시기 또는 할로겐 원자를 나타내며, Y'는 상기 정의된 Y를 나타내거나 또는 반응성 관능기가 보호된 Y를 나타내고, A',및 R3은 상기 정의된 바와 같음] 이 일반식 (VI) 화합물을 환화 반응시켜, 다음 일반식 (VII)의 화합물을 얻고,
    (식중, A',, R' 및 Y'는 상기 정의된 바와 같다)
    이 일반식 (VII)의 화합물을 동일한 옥소 관능기의 촉매적 수소 첨가에 의한 환원 반응을 행하여, 다음 일반식 (IX)의 화합물을 얻고,
    (식중, A',, Y'는 상기 정의된 바와 같다)
    이 화합물을 강염기로 처리하여 대응하는 음이온을 형성시키고, 이것에 R'기 (R'는 수소원자를 제외하고는 상기 정의한 바와 같다)를 그라프트 시킬 수 있는 시약을 작용시켜 R', Y', A' 및 NR'1R2가 각각 R (수소는 제외됨), Y, A, 및 NR1R2인 경우 상기 정의된 일반식 (IA)의 화합물 [(IA4)라 함]에 대응하는 하기 일반식 (X)의 화합물을 얻고, 보호기가 있는 경우에는 보호기를 제거한 후 무기 또는 유기산으로 처리하거나 또는 염기로 처리하는 것을 포함하는 일반식 (IA4)의 화합물 또는 그의 염 및 이것의 모든 가능한 라세미체, 에난티오머 및 디아스테레오머 이성질체 형태의 화합물을 제조하는 방법.
    (식중, R', Y', A' 및R'는 상기 정의된 바와 같다)
    (식중, R'Y', A' 및 NR'1R'2가 각각 R(수소는 제외됨)Y, A 및 NR1R2이다)
  18. 다음 일반식 (II)의 디아민을 다음 일반식 (III)의 아크릴 에스테르와 반응시켜 다음 일반식 (IV)의 축합된 화합물을 얻고,
    [식중, A' 및는 각각 A 및에 대해 제1항에서 정의된 바와 같거나, 또는 반응성 관능기가 보호된 A 및를 나타내고, R3은 6개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기임] 이것을 다음 일반식 (V)의 화합물과 반응시켜, 다음 일반식(VI)의 화합물을 얻고,
    [식중, R'는 상기에 정의된 R 또는 반응성 관능기가 보호된 R을 나타내고, M은 히드록시기 또는 할로겐 원자를 나타내며, Y'는 상기 정의된 Y를 나타내거나 또는 반응성 관능기가 보호된 Y를 나타내고, A',및 R3은 상기 정의된 바와 같음] 이 일반식 (VI) 화합물을 환화 반응시켜, 다음 일반식 (VII)의 화합물을 얻고,
    (식중, A',, R' 및 Y'는 상기 정의된 바와 같다)
    이 일반식 (VII)의 화합물을 옥소 관능기의 환원제를 작용시켜 일반식(IA4)의 화합물에 대응하거나 또는 일반식(IA4)의 화합물로 전환되는 상기 정의된 바와 같은 일반식(X)의 화합물을 얻은 후, 보호기가 있는 경우에는 보호기를 제거한 후, 무기또는 유기산으로 처리하거나 또는 염기로 처리하는 것을 포함하는 일반식 (IA4)의 화합물 또는 그의 염 및 이것의 모든 가능한 라세미체, 에난티오머 및 디아스테레오머 이성질체 형태의 화합물의 제조 방법.
    (식중, A',, Y'는 상기 정의된 바와 같다)
    (식중, Y', A' 및 NR'1R'2가 각각 Y, A 및 NR1R2이다)
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