ES2334246T3 - Derivados triciclos de adamantilamida como inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa. - Google Patents

Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula **(Ver fórmula)** las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, en donde X representa C o N; Y representa C o N; L representa un metilo o un enlace directo; Z1 representa un enlace directo, alquilo C1-2 o un radical de fórmula -CH2-CH= (a) o -CH= (b); Z2 representa un enlace directo, alquilo C1-2 o un radical de fórmula -CH2-CH= (a) o -CH= (b); R1 representa hidrógeno, halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, alcoxicarbonilo C1-4, -O-(C=O)-alquilo C1-4, hidroxicarbonilo, NR3R4 o alquilo C1-4 en donde dicho alquilo C1-4 u -O-(C=O)-alquilo C1-4 están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C1-4 o NR5R6, o R1 representa alquiloxi C1-4 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C1-4 o NR7R8; R2 representa hidrógeno, halo, alquilo C1-4 o alquil-oxi C1-4; R3 y R4 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o alquilcarbonilo C1-4; R5 y R6 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o alquilcarbonilo C1-4; R7 y R8 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o alquilcarbonilo C1-4; A representa fenilo o un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo constituido por tiofenilo, furanilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y piperazinilo.

Description

Derivados tricíclicos de adamantilamida como inhibidores de la 11\beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa.

El síndrome metabólico es una enfermedad con prevalencia creciente no sólo en el mundo Occidental sino también en Asia y los países en desarrollo. Se caracteriza por obesidad, en particular obesidad central o visceral, diabetes tipo 2, hiperlipidemia, hipertensión, arteriosclerosis, enfermedades cardiacas coronarias y finalmente insuficiencia renal crónica (C.T. Montague et al. (2000), Diabetes, 49, 883-888).

Se sabe que los glucocorticoides y 11\beta-HSD1 son factores importantes en la diferenciación de las células adiposas estromáticas en adipocitos maduros. En las células viscerales estromáticas de los pacientes obesos, el nivel de mRNA de 11\beta-HSD1 está incrementado en comparación con el tejido subcutáneo. Adicionalmente, la sobre-expresión en el tejido adiposo de 11\beta-HSD1 en los ratones transgénicos está asociada con niveles incrementados de corticosterona en el tejido adiposo, obesidad visceral, sensibilidad a la insulina, diabetes tipo 2, hiperlipidemia e hiperfagia (H. Masuzaki et al. (2001), Science, 294, 2166-2170). Por tanto, 11\beta-HSD1 está implicada con gran probabilidad en el desarrollo de la obesidad visceral y el síndrome metabólico.

La inhibición de 11\beta-HSD1 da como resultado una disminución en la diferenciación y un aumento en la proliferación de células adiposas estromáticas. Además, la deficiencia en glucocorticoides (adrenalectomía) aumenta la capacidad de la insulina y la leptina para promover anorexia y pérdida de peso, efecto que se invierte por la administración de glucocorticoides (P.M. Stewart et al (2002), Trends Endocrin. Metabol. 13, 94-96). Estos datos sugieren que la reactivación intensificada de la cortisona por 11\beta-HSD1 puede exacerbar la obesidad y puede ser beneficioso inhibir esta enzima en el tejido adiposo de los pacientes obesos.

La obesidad está relacionada también con riesgos cardiovasculares. Existe una relación significativa entre la tasa de excreción de cortisol y el colesterol HDL tanto en hombres como en mujeres, lo que sugiere que los glucocorticoides regulan componentes clave del riesgo cardiovascular. Por analogía, la rigidez aórtica está asociada también con la adiposidad visceral en los adultos de edad avanzada.

El impacto del efecto de la actividad disminuida de 11\beta-HSD1 se pone de manifiesto por el ratón con 11\beta-HSD1 silenciado que tiene niveles incrementados en plasma de glucocorticoide endógeno activo, pero a pesar de ello sigue estando protegido contra la resistencia a la insulina inducida por el estrés y la obesidad. Adicionalmente, estos ratones con un gen silenciado presentan un perfil anti-aterógeno de lípidos en plasma y se benefician de un menor deterioro cognitivo relacionado con la edad.

Los glucocorticoides y el glaucoma

Los glucocorticoides aumentan el riesgo de glaucoma por elevar la presión intraocular cuando se administran exógenamente y en ciertas condiciones de producción incrementada como en el síndrome de Cushing. La elevación de la presión intraocular inducida por corticosteroides está causada por una resistencia incrementada al flujo de salida acuoso debido a cambios inducidos por glucocorticoides en la red trabecular y su matriz intracelular. Zhou et al. (Int J Mol Med (1998) 1, 339-346) han comunicado también que los corticosteroides aumentan las cantidades de fibronectina así como de colágeno tipo I y tipo IV en la red trabecular de segmentos anteriores de bovino cultivados de órganos.

11\beta-HSD1 se expresa en las células basales del epitelio corneal y las células epiteliales no pigmentadas. En la red trabecular se detectó únicamente mRNA de receptores de glucocorticoides, mientras que en las células epiteliales no pigmentadas estaba presente mRNA para el receptor de glucocorticoides y mineralocorticoides y 11\beta-HSD1. La administración de carbenoxolona a los pacientes dio como resultado una disminución importante de la presión intraocular (S. Rauz et al. (2001), Invest. Ophtalmol. Vis. Science, 42, 2037-2042), lo que sugiere un papel para los inhibidores de HSD1 en el tratamiento del glaucoma.

De acuerdo con ello, el problema subyacente a resolver por la presente invención fue identificar inhibidores de 11\beta-HSD potentes, con selectividad alta para 11\beta-HSD1, y el uso de los mismos en el tratamiento de las patologías asociadas con formación excesiva de cortisol, es decir trastornos en los cuales es deseable un nivel reducido de glucocorticoides activos, tales como síndrome metabólico, diabetes tipo 2, tolerancia a la glucosa deteriorada (IGT), glucosa en ayunas empeorada (IFG), dislipidemia, hipertensión, obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares relacionadas con la obesidad, arterioesclerosis, ateroesclerosis, miopatía, osteoporosis, trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos, trastornos relacionados con el estrés y glaucoma. Como se muestra más adelante en esta memoria, se ha encontrado que los derivados de 2-pirrolidinona sustituidos en posición 3 de fórmula (I) son útiles como medicamento, en particular en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las patologías asociadas con un exceso de formación de cortisol.

Blommaert A. et al. (Heterocycles (2001), 55(12), 2273-2278) proporciona la preparación de entramados derivados de (R)-fenilglicinol soportados por polímeros semejantes a piperidina y pirrolidinona, y describe en particular describe 1-[(1R)-2-hidroxi-1-feniletil]-3-metil-3-(fenilmetil)-2-pirrolidinona y 1-[(1R)-2-hidroxi-1-feniletil]-3-(fenilme-
til)-, (3R)-2-pirrolidinona.

Baussane I. et al. (Tetrahedron: Assymetry (1998), 9(5), 797-804) proporciona la preparación de pirrolidinonas sustituidas en 3 por \alpha-alquilación de una \gamma-lactona quiral no racémica, y describe en particular 1-(2-hidroxi-1-feniletil)-3-bencilpirrolidin-2-ona.

Los documentos US 2001/034343; US 6.211.199; US 6.194.406; WO 97/22604 y WO 97/19074 son varias solicitudes de patente presentadas por Aventis Pharmaceuticals Inc. que proporcionan 4-(1H-bencimidazol-2-il)[1,4]-diazepanos útiles para el tratamiento de enfermedades alérgicas. En estas solicitudes, las pirrolidinonas sustituidas en posición 3 de la presente invención se describen como compuestos intermedios en la síntesis de dichos 4-(1H-bencimidazol-2-il)[1,4]-diazepanos. Estas solicitudes describen en particular 3-[(4-fluorofenil)metil]-1-[(1S)-1-feniletil]-2-pirrolidinona, y 3-[(4-fluorofenil)-metil]-1-[(1R)-1-feniletil]-2-pirrolidinona.

Compuestos semejantes a adamantilo se describen también en la publicación PCT WO 03065983 (Merck & Co., Inc.) y WO 2004056744 (Janssen Pharmaceutica N.V.). Considerando WO 2004056744 como la técnica anterior más próxima, los compuestos de la presente solicitud difieren en que el anillo de adamantilo está enlazado a un nitrógeno amídico del anillo que forma parte de un sistema tricíclico. Sin tener en cuenta el hecho de que WO 03065983 describe que el anillo de adamantilo puede estar enlazado directamente a un sistema de anillos tricíclico, debe indicarse que dichos sistemas de anillos tricíclicos se caracterizan por tener 2-adamantil-triazol como un elemento estructural del núcleo y que, de acuerdo con ello, no sería de esperar que el reemplazamiento del triazol con una imidazolidinona o pirrolidinona pudiera realizarse sin pérdida de la actividad deseada, es decir, inhibidores potentes de 11\beta-HSD, con selectividad para 11\beta-HSD1.

Por tanto, en ninguno de los documentos citados se ha descrito ni sugerido la aplicación terapéutica de los derivados tricíclicos de adamantilamida de la presente invención. De acuerdo con ello, en un primer aspecto esta invención concierne a compuestos de fórmula (I)

1

las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, en donde

X

representa C o N;

Y

representa C o N;

L

representa un metilo o un enlace directo;

Z^{1}

representa un enlace directo, alquilo C_{1-2} o un radical de fórmula -CH_{2}-CH= (a) o -CH= (b);

Z^{2}

representa un enlace directo, alquilo C_{1-2} o un radical de fórmula -CH_{2}-CH= (a) o -CH= (b);

R^{1}

representa hidrógeno, halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, alcoxicarbonilo C_{1-4}, -O-(C=O)-alquilo C_{1-4}, hidroxicarbonilo, NR^{3}R^{4} o alquilo C_{1-4} en donde dicho alquilo C_{1-4} u -O-(C=O)-alquilo C_{1-4} están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_{1-4} o NR^{5}R^{6}, o R^{1} representa alquiloxi C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_{1-4} o NR^{7}R^{8};

R^{2}

representa hidrógeno, halo, alquilo C_{1-4} o alquiloxi C_{1-4};

R^{3} y R^{4} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquilcarbonilo C_{1-4};

R^{5} y R^{6} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquilcarbonilo C_{1-4};

R^{7} y R^{8} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquilcarbonilo C_{1-4};

A

representa fenilo o un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo constituido por tiofenilo, furanilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y piperazinilo.

Como se utiliza en lo sucesivo en esta memoria, los compuestos de fórmula (I) se refieren a los compuestos de acuerdo con la presente invención que incluyen los compuestos de fórmula (I^{i}), (I^{ii}), (I^{iii}), (I^{iv}) y sus N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias y sus formas estereoquímicamente isómeras.

Como se utiliza en las definiciones anteriores y en lo sucesivo, halo es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo; alquilo C_{1-2} define radicales hidrocarbonados saturados lineales que tienen de 1 a 2 átomos de carbono, es decir metilo o etilo; alquilo C_{1-4} define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo, 2,2-dimetiletilo y análogos; alquiloxi C_{1-4} define radicales hidrocarbonados saturados lineales o ramificados que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como metoxi, etoxi, propiloxi, butiloxi, 1-metiletiloxi, 2-metilpropiloxi y análogos.

Los heterociclos que se mencionan en las definiciones anteriores y en lo sucesivo pueden estar unidos al resto de la molécula de fórmula (I) por cualquier átomo de carbono o heteroátomo del anillo según sea apropiado. Así, por ejemplo, cuando el heterociclo es imidazolilo, el mismo puede ser un 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 3-imidazolilo, 4-imidazolilo y 5-imidazolilo; cuando el mismo es tiazolilo, puede tratarse de un 2-tiazolilo, 4-tiazolilo y 5-tiazolilo.

Debe entenderse que las sales de adición farmacéuticamente aceptables que se mencionan anteriormente en esta memoria comprenden las formas de sal de adición de ácido terapéuticamente activas y no tóxicas que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Los últimos pueden obtenerse convenientemente por tratamiento de la forma de base con un ácido apropiado de este tipo. Ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrácidos halogenados, v.g. ácido clorhídrico o bromhídrico; ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y los ácidos afines; o ácidos orgánicos, tales como, por ejemplo, los ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico (es decir ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, ácido pamoico y los ácidos afines.

Las sales de adición farmacéuticamente aceptables como se mencionan anteriormente en esta memoria debe entenderse que comprenden las formas de sal de adición de base terapéuticamente activas y no tóxicas que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I). Ejemplos de tales formas de sal de adición de base son, por ejemplo, las sales de sodio, potasio, y calcio, así como las sales con aminas farmacéuticamente aceptables tales como, por ejemplo, amoníaco, alquilaminas, benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina, aminoácidos, v.g. arginina, lisina.

Inversamente, dichas formas de sal pueden convertirse por tratamiento con una base o un ácido apropiados en la forma libre de ácido o base.

El término sal de adición, como se utiliza anteriormente en esta memoria comprende también los solvatos que pueden formar los compuestos de fórmula (I), así como las sales de los mismos. Dichos solvatos son por ejemplo hidratos, alcoholatos y análogos.

El término formas estereoquímicamente isómeras, tal como se utiliza anteriormente en esta memoria, define las posibles formas isómeras diferentes así como las formas de conformación que pueden poseer los compuestos de fórmula (I). A no ser que se mencione o indique otra cosa, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquímica y estructuralmente isómeras posibles, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros, enantiómeros y/o confórmeros de la estructura molecular básica. Todas las formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de fórmula (I), tanto en forma pura como en mezcla entre los mismos, deben entenderse abarcadas dentro del alcance de la presente invención.

Debe entenderse que las formas de N-óxido de los compuestos de fórmula (I) comprenden aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados para formar el denominado N-óxido.

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Un primer grupo de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual se aplican una o más de las restricciones siguientes:

(i)

X representa C o N;

(ii)

Y representa C o N;

(iii)

L representa un grupo metilo o un enlace directo;

(iv)

Z^{1} representa un enlace directo, alquilo C_{1-2} o un radical de fórmula CH_{2}-CH= (a) o -CH= (b);

(v)

Z^{2} representa un enlace directo, alquilo C_{1-2} o un radical de fórmula CH_{2}-CH= (a) o -CH= (b);

(vi)

R^{1} representa hidrógeno, halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, alcoxicarbonilo C_{1-4}, hidroxicarbonilo, NR^{3}R^{4} o alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_{1-4} o NR^{5}R^{6}, o R^{1} representa alquiloxi C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_{1-4} o NR^{7}R^{8};

(vii)

R^{2} representa hidrógeno, halo, alquilo C_{1-4} o alquiloxi C_{1-4};

(viii)

R^{3} y R^{4} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquilcarbonilo C_{1-4};

(ix)

R^{5} y R^{6} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquilcarbonilo C_{1-4};

(x)

R^{7} y R^{8} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquilcarbonilo C_{1-4};

(xi)

A representa fenilo o un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo constituido por tiofenilo, furanilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y piperazinilo.

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Un grupo interesante de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual se aplican una o más de las restricciones siguientes:

(i)

X representa C o N;

(ii)

Y representa C o N;

(iii)

L representa un grupo metilo o un enlace directo;

(iv)

Z^{1} representa un enlace directo, alquilo C_{1-2} o un radical de fórmula -CH_{2}-CH= (a) o -CH= (b);

(v)

Z^{2} representa un enlace directo, alquilo C_{1-2} o un radical de fórmula -CH_{2}-CH= (a) o -CH= (b);

(vi)

R^{1} representa hidrógeno, halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, hidroxicarbonilo, NR^{3}R^{4} o alquilo C_{1-4} sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_{1-4} o NR^{5}R^{6};

(vii)

R^{2} representa hidrógeno, halo, alquilo C_{1-4} o alquiloxi C_{1-4};

(viii)

R^{3} y R^{4} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquilcarbonilo C_{1-4};

(ix)

R^{5} y R^{6} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquilcarbonilo C_{1-4};

(x)

A representa fenilo o un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo constituido por tiofenilo, furanilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y piperazinilo.

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Un grupo interesante adicional de compuestos está constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual se aplican una o más de las restricciones siguientes:

(i)

L representa metilo o un enlace directo;

(ii)

R^{1} representa hidrógeno, halo o hidroxi; en particular halo o hidroxilo;

(iii)

R^{2} representa hidrógeno, halo o alquiloxi C_{1-4};

(iv)

A representa fenilo o un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo constituido por piridinilo y tiofenilo.

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Otro grupo de compuestos está constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual se aplican una o más de las restricciones siguientes:

(i)

L representa metilo o un enlace directo;

(ii)

R^{1} representa hidrógeno, halo, amino o hidroxi; en particular fluoro, amino o hidroxilo;

(iii)

R^{2} representa hidrógeno, bromo o metoxi;

(iv)

Z^{1} representa un enlace directo, metilo, etilo o un radical de fórmula -CH_{2}-CH= (a);

(v)

Z^{2} representa un enlace directo, metilo o etilo;

(vi)

A representa fenilo o un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo constituido por piridinilo y tiofenilo.

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Son también interesantes aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual:

A

representa fenilo o piridinilo y en donde L representa un enlace directo; y/o

R^{1}

representa halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, hidroxicarbonilo, NR^{3}R^{4} o alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_{1-4} o NR^{5}R^{6}, o R^{1} representa alquiloxi C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_{1-4} o NR^{7}R^{8}; en particular R^{1} representa halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, hidroxicarbonilo, NR^{3}R^{4} o alquilo C_{1-4} sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_{1-4} o NR^{5}R^{6}.

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En una realización preferida, los compuestos de fórmula (I) se seleccionan del grupo constituido por:

2-adamantan-2-il-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-benzo[f]-iso-indol-1-ona;

2-adamantan-2-il-2,3,10,10a-tetrahidro-5H-imidazo-[1,5-b]isoquinolin-1-ona;

2-adamantan-2-il-1,5,10,10a-tetrahidro-2H-imidazo-[1,5-b]isoquinolin-3-ona;

2-adamantan-1-ilmetil-1,2,3a,4,5,9b-hexahidro-benzo-[e]-isoindol-3-ona;

7-adamantan-2-il-7,8,8a,9-tetrahidro-pirrolo[3,4-g]-quinolin-6-ona;

2-(5-hidroxi-adamantan-2-il)-1,5,6,10b-tetrahidro-2H-imidazo[5,1-a]isoquinolin-3-ona;

2-(5-fluoro-adamantan-2-il)-1,2,3a,4,5,9b-hexahidro-benzo[e]isoindol-3-ona; y

2-(5-hidroxi-adamantan-2-il)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-benzo[f]isoindol-1-ona.

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En un aspecto adicional, la presente invención proporciona cualquiera de los grupos de compuestos mencionados anteriormente para uso como medicamento. En particular, en el tratamiento o la prevención de patologías asociadas con una formación excesiva de cortisol, tales como obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares relacionadas con la obesidad, estrés y glaucoma.

La solicitud de patente internacional PCT WO 2004/089416 ofrece los beneficios de una terapia de combinación que comprende la administración de un inhibidor de 11\beta-HSD1 y un agente antihipertensivo en el tratamiento de p.ej. resistencia a la insulina, dislipidemia, obesidad e hipertensión, en particular en el tratamiento de la hipertensión. De acuerdo con ello, es un objeto de la presente invención proporcionar cualquiera del grupo de compuestos mencionados anteriormente en una terapia de combinación con un agente antihipertensivo, tal como por ejemplo alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propranolol, metoprolol, bisoprololfumarato, esmolol, acebutelol, acebutolol, betaxolol, celiprolol, nebivolol, tertatolol, oxprenolol, amusolalul, carvedilol, labetalol, S-atenolol, OPC-1085, quinapril, lisinopril, enalapril, captopril, benazepril, perindopril, trandolapril, fosinopril, ramipril, cilazapril, delapril, imidapril, moexipril, espirapril, temocapril, zofenopril, S-5590, fasidotril, Hoechst-Marion-Roussel: 100240 (EP 00481522), omapatrilat, gemopatrilat y GW-660511, nifedipina, ferodipina, nicardipina, isradipina, nimodipina, diltiacem, amlodipina, nitrendipina, verapamil, lacidipina, lercanidipina, aranidipina, cilnidipina, clevidipina, azelnidipina, barnidipina, efonodipina, iasidipina, iemildipina, iercanidipina, manidipina, nilvadipina, pranidipina, furnidipina, doxazosín, urapidil, prazosín, terazosín, bunazosín y OPC-28326, bendroflumetazida, clorotalidón, hidroclorotiazida y clopamida, bumetanida, furosemida, torasemida, amirolida, espironolactona, ABT-546, ambrisetán, atrasentán, SB-234551, CI-1034, S-0139, YM-598, bosentán, J-104133, alisquireno, OPC-21268, tolvaptán, SR-121463, OPC-31260, nesiritida, irbesartán, candesartancilexetil, losartán, valsartán, telmisartán, eprosartán, candesartán, CL-329167, eprosartán, iosartán, olmesartán, pratosartán, TA-606, YM-358, fenoldopam, quetanserina, naftopidil, N-0861, FK-352, KT2-962, ecadotril, LP-805, MYD-37, nolomirol, omacor, treprostinil, beraprost, ecraprost, PST-2238, KR-30450, PMD-3117, indapamidas, CGRP-unigene, estimuladores de guanilato-ciclasa, hidralazinas, metildopa, docarpamina, moxonidina, CoAprovel, y MondoBiotech-811. En dicho aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende la combinación de un inhibidor de 11\beta-HSD1 de la presente invención y un agente antihipertensivo.

La Solicitud Internacional PCT WO 2004/089415 propugna los beneficios de una terapia de combinación que comprende la administración de un inhibidor de 11\beta-HSD1 y un agonista de los receptores de glucocorticoides para la reducción de los efectos secundarios indeseables que ocurren durante la terapia con agonistas de los receptores de glucocorticoides y para el tratamiento de algunas formas de cáncer, enfermedades y trastornos que tienen inflamación como componente. Particularmente, en la reducción de los efectos adversos de la terapia con agonistas de los receptores de glucocorticoides en indicaciones de la enfermedad de Cushing, el síndrome de Cushing, enfermedades alergo-inflamatorias, efectos adversos del tratamiento con agonistas de los receptores de glucocorticoides de trastornos del sistema respiratorio, efectos adversos del tratamiento con agonistas de los receptores de glucocorticoides de la enfermedad intestinal inflamatoria; efectos adversos del tratamiento con agonista del receptor de glucocorticoides de trastornos del sistema inmunitario, tejido conectivo y articulaciones; efectos adversos del tratamiento con agonistas de los receptores de glucocorticoides de enfermedades endocrinológicas; efectos adversos del tratamiento con agonistas de los receptores de glucocorticoides de enfermedades hematológicas; efectos adversos del tratamiento con agonistas de los receptores de glucocorticoides del cáncer, náusea inducida por quimioterapia, efectos adversos del tratamiento con agonistas de los receptores de glucocorticoides de enfermedades musculares y de las articulaciones neuromusculares; efectos adversos del tratamiento con agonistas de los receptores de glucocorticoides en el contexto de la cirugía; trasplantes; efectos adversos del tratamiento con agonistas de los receptores de glucocorticoides de abscesos cerebrales, náusea/vómito, infecciones, hipercalcemia, hiperplasia suprarrenal, hepatitis autoinmune, enfermedades de la médula espinal, y aneurismas saculares.

Ejemplos de las indicaciones en las cuales una combinación de un compuesto 11\beta-HSD1 de la presente invención con un agonista de los receptores de glucocorticoides puede ser beneficiosa son: enfermedad de Cushing, síndrome de Cushing, asma, dermatitis atópica, fibrosis quística, enfisema, bronquitis, hipersensibilidad, neumonitis, neumonías eosinofílicas, fibrosis pulmonar, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, artritis reactiva, artritis reumatoide, síndrome de Sjogren, lupus eritematoso sistémico, nefritis por lupus, púrpura de Henoch-Schnlein, granulomatosis de Wegener, arteritis temporal, esclerosis sistémica, vasculitis, sarcoidosis, dermatomiositis-polimiositis, pénfigo vulgar, hipertiroidismo, hipoaldosteronismo, hipopituitarismo, anemia hemolítica, trombocitopenia, hemoglobinuria paroxísmica nocturna, compresión neoplástica de la médula espinal, tumores cerebrales, leucemia linfoblástica aguda, enfermedad de Hodgkin, náusea inducida por quimioterapia, miastenia grave, miopatías hereditarias, distrofia muscular de Duchenne, traumatismos, estrés post-quirúrgico, estrés quirúrgica, trasplante renal, trasplante hepático, trasplante de pulmón, trasplante de islotes pancreáticos, trasplante de células madre sanguíneas, trasplante de médula ósea, trasplante de corazón, trasplante de glándulas suprarrenales, trasplante de tráquea, trasplante intestinal, trasplante de córnea, injerto de piel, queratoplastia, implante de cristalino, absceso cerebral, náusea/vómito, infecciones, hipercalcemia, hiperplasia suprarrenal, hepatitis autoinmune, enfermedades de la médula espinal, y aneurismas saculares. De acuerdo con ello, es un objeto de la invención proporcionar cualquiera del grupo de compuestos mencionado anteriormente en una terapia de combinación con un agonista de los receptores de glucocorticoides, así como formulaciones farmacéuticas que comprenden dicha combinación de un compuesto de la presente invención con un agonista de los receptores de glucocorticoides. El agonista de los receptores de glucocorticoides se selecciona, por ejemplo, del grupo constituido por: betametasona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, beclometasona, butixicort, clobetasol, flunisolida, flucatisona (y análogos), mometasona, triamcinolonacetónido, triamcinolonahexacetónido GW-685698, NXC-1015, NXC-1020, NXC-1021, NS-126, P-4112, P-4114, RU-24858 y la serie T-25.

Con objeto de simplificar la representación de los compuestos de fórmula (I), se hará referencia en lo sucesivo al grupo 2 como -D. Los derivados "curvados" tricíclicos de adamantilamida de la presente invención, a los que se hace referencia en lo sucesivo como los compuestos de fórmula (I^{i}), se preparan generalmente por condensación en un primer paso del ácido benzociclobutano-carboxílico (II) disponible comercialmente con la amina apropiada en condiciones conocidas en la técnica (Esquema 1). Subsiguientemente, la amida (III) así obtenida se reduce utilizando por ejemplo hidruro de litio y aluminio o complejo borano-dimetilsulfuro, para dar la amina de fórmula (IV). Finalmente, dicha amina se acila con cloruro de acroílo seguido por una reacción de ciclación, con arreglo a procedimientos conocidos en la técnica, tales como por ejemplo por calentamiento de la amida (V) en tolueno a 190ºC, para proporcionar una mezcla de los isómeros cis y trans de los derivados "curvados" tricíclicos de adamantilamida de la presente invención.

Esquema 1

3

en donde R^{2} se define como para los compuestos de fórmula (I) anteriormente en esta memoria.

Para obtener los estereoisómeros de los derivados "curvados" tricíclicos de adamantilamida de la fórmula (I^{i}) indicada anteriormente en esta memoria, el ácido benzociclobutano-carboxílico (II) disponible comercialmente se condensa con alil-2-adamantil-amina (VI) para proporcionar la amida de fórmula general (VII), que después del cierre del anillo electrocíclico (sic) proporcionó los derivados "curvados" tricíclicos de adamantil-amida de fórmula (I^{ii}) (Esquema 2).

Esquema 2

4

en donde R^{1} y R^{2} se definen como para los compuestos de fórmula (I) anteriormente en esta memoria.

Aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual X representa N, a los que se hace referencia en lo sucesivo como las ureas de fórmula (I^{iii}) se preparan generalmente de acuerdo con los esquemas de reacción 3 y 4 que se dan más adelante. En una primera alternativa, las ureas se preparan partiendo del ácido tetrahidroquinolina-3-carboxílico protegido con Boc disponible comercialmente (ambos enantiómeros), reacción con aminoadamantano y reducción de la amida dio la diamina de fórmula (VIII). La ciclación subsiguiente con arreglo a procedimientos conocidos en la técnica daba las ureas cíclicas de fórmula (I^{iii}).

Esquema 3

5

En una segunda alternativa, los derivados de urea se preparan por acoplamiento de los ácidos quinolina-2-carboxílicos o ácidos isoquinolina-1-carboxílicos comercialmente disponibles con la amina apropiada con arreglo a procedimientos conocidos en la técnica para proporcionar la amida correspondiente de fórmula (IX). La hidrogenación selectiva del anillo de piridina proporcionó las tetrahidro(iso)quinolina-acetamidas (X), que se redujeron utilizando, por ejemplo, BH3.DMS en tolueno para proporcionar las diaminas de fórmula general (XI). La ciclación subsiguiente, utilizando por ejemplo carbonil-diimidazol (CDI) dio las ureas cíclicas de fórmula (I^{iii}).

Esquema 4

6

en donde R^{2} se define como para los compuestos de fórmula (I) anteriormente en esta memoria, -A-A- representa -N-CH_{2}- o -CH_{2}-N- y -A=A- representa -N=CH- o -CH=N-.

En aquellos casos en que los ácidos isoquinolina-1-carboxílicos sustituidos no estaban disponibles comercialmente, se construyeron los derivados tricíclicos sustituidos partiendo de fenetilaminas (XII) y cloroformiato de etilo (Esquema 5). El carbamato creado se cicló utilizando procedimientos conocidos en la técnica, tales como por ejemplo la reacción de Bischler-Napieralski modificada (Larsen, Robert D., et al., A modified Bischler-Napieralski procedure for the synthesis of 3-aryl-3,4-dihydroisoquinolines, Journal of Organic Chemistry (1991), 56(21), 6034-8.), para dar el ácido tetrahidro-isoquinolina-1-carboxílico protegido con amino, de fórmula (X^{'}). La síntesis ulterior de los derivados tricíclicos sustituidos es como se describe en el Esquema de Reacción 4 más adelante en esta memoria.

Esquema 5

7

Los derivados "lineales" tricíclicos de adamantilamida de fórmula (I^{iV}) se pueden preparar de acuerdo con los esquemas de reacción 6 y 7 que figuran más adelante. De acuerdo con una primera alternativa, los derivados lineales tricíclicos de adamantilamida se preparan partiendo del ácido acrílico o cloruro de ácido sustituido con arilo o heteroarilo (XIII). La reacción con la amina apropiada da la amida de fórmula (XIV) que, después del cierre electrocíclico (sic) del anillo en condiciones conocidas en la técnica, por ejemplo en tolueno a 220ºC, proporciona el sistema tricíclico de fórmula (I^{iV}).

Esquema 6

8

en donde A y R^{2} se definen como para los compuestos de fórmula (I) anteriormente en esta memoria.

En una segunda alternativa, los derivados lineales tricíclicos de adamantilamida de fórmula (I^{iv}) en la cual A representa fenilo e Y representa N, se pueden preparar por acoplamiento de la D o L-fenilalanina protegida con amino con la amina apropiada para dar la \alpha-aminoamida de fórmula (XV), véanse por ejemplo las condiciones de reacción descritas en J. Org. Chem. 2002, 67, 8224. La desprotección seguida por condensación de Mannich con benzotriazol y formaldehído proporciona el compuesto intermedio de fórmula (XVI). El cierre electrocíclico (sic) del anillo proporciona los derivados "lineales" tricíclicos de adamantilamida de fórmula (I^{iv}).

Esquema 7

9

Ejemplos adicionales de la síntesis de compuestos de fórmula (I) utilizando uno cualquiera de los métodos de síntesis arriba mencionados, se proporcionan en la parte experimental más adelante en esta memoria.

En caso necesario o deseado, puede realizarse uno cualquiera o más de los pasos ulteriores siguientes en cualquier orden:

(i)

retirar cualesquiera grupos protectores restantes;

(ii)

convertir un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo en otro compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo;

(iii)

convertir un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo en un N-óxido, una sal, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo;

(iv)

convertir un N-óxido, una sal, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo en un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismos;

(v)

convertir un N-óxido, una sal, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo en otro N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo;

(vi)

donde el compuesto de fórmula (I) se obtiene como una mezcla de enantiómeros (R) y (S); resolver la mezcla para obtener el enantiómero deseado.

Se apreciará por los expertos en la técnica que en los procesos arriba descritos los grupos funcionales de compuestos intermedios pueden precisar ser bloqueados por grupos protectores.

Grupos funcionales que es deseable proteger incluyen hidroxi, amino y ácido carboxílico. Grupos protectores adecuados para hidroxi incluyen grupos trialquilsililo (v.g. terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo o trimetilsililo), bencilo y tetrahidropiranilo. Grupos protectores adecuados para amino incluyen por ejemplo terc-butiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo. Grupos protectores adecuados para ácido carboxílico incluyen alquil C_{(1-6)}- o bencil-ésteres.

La protección y desprotección de grupos funcionales puede tener lugar antes o después en paso de reacción.

El uso de grupos protectores se describe detalladamente en "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª edición, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley Interscience (1991).

Adicionalmente, los átomos N en los compuestos de fórmula (I) pueden metilarse por métodos conocidos en la técnica utilizando CH_{3}-I en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, 2-propanona, tetrahidrofurano o dimetilformamida.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir también unos en otros siguiendo procedimientos de transformación de grupos funcionales de los cuales se mencionan anteriormente algunos ejemplos.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir también en las formas de N-óxido correspondientes siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de oxidación en N puede llevarse a cabo generalmente por reacción del material de partida de fórmula (I) con 3-fenil-2-(fenilsulfonil)oxaziridina o con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, v.g. peróxido de sodio, peróxido de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halógeno, v.g. ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, v.g. ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquilo, v.g. hidroperóxido de t-butilo. Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, v.g. etanol y análogos, hidrocarburos, v.g. tolueno, cetonas, v.g. 2-butanona, hidrocarburos halogenados, v.g. diclorometano, y mezclas de tales
disolventes.

Formas estereoquímicamente isómeras puras de los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse por la aplicación de procedimientos conocidos de la técnica. Los diastereómeros pueden separarse por métodos físicos tales como cristalización selectiva y técnicas cromatográficas, v.g. distribución en contracorriente, cromatografía líquida y análogas.

Algunos de los compuestos de fórmula (I), y algunos de los compuestos intermedios en la presente invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico. Formas estereoquímicamente isómeras puras de dichos compuestos y dichos compuestos intermedios pueden obtenerse por la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los diastereoisómeros se pueden separar por métodos físicos tales como cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, v.g. distribución en contracorriente, cromatografía líquida y métodos análogos. Los enantiómeros se pueden obtener a partir de mezclas racémicas convirtiendo primeramente dichas mezclas racémicas con agentes de resolución adecuados tales como, por ejemplo, ácidos quirales, en mezclas de sales o compuestos diastereómeros; separando luego físicamente dichas mezclas de sales o compuestos diastereómeros, por ejemplo, por cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, v.g. cromatografía líquida y métodos análogos; y finalmente, convirtiendo dichas sales o compuestos diastereómeros separados en los enantiómeros correspondientes. Las formas estereoquímicamente isómeras puras pueden obtenerse también a partir de las formas estereoquímicamente isómeras puras de los compuestos intermedios y materiales de partida apropiados, con tal que las reacciones que tienen lugar ocurran estereoespecíficamente.

Una manera alternativa de separar las formas enantiómeras de los compuestos de fórmula (I) y compuestos intermedios implica cromatografía líquida, en particular cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral.

Algunos de los compuestos intermedios y materiales de partida que se utilizan en los procedimientos de reacción mencionados anteriormente en esta memoria son compuestos conocidos y pueden estar disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica.

Los compuestos de la presente invención son útiles debido a que poseen propiedades farmacológicas. Los mismos pueden utilizarse por tanto como medicamentos, en particular para tratar patologías asociadas con formación excesiva de cortisol, v.g. trastornos en los cuales es deseable un nivel reducido de glucocorticoide activo, tales como síndrome metabólico, diabetes tipo 2, tolerancia deteriorada a la glucosa (IGT), glucosa deteriorada en ayunas (IFG), dislipidemia, hipertensión, obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares relacionadas con la obesidad, arterioesclerosis, ateroesclerosis, miopatía, osteoporosis, trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos, trastornos relacionados con el estrés, y glaucoma. En particular, para tratar patologías tales como por ejemplo obesidad, diabetes, diabetes tipo 2, enfermedades cardiovasculares relacionadas con la obesidad, estrés y glaucoma.

Como se describe más adelante en esta memoria en la parte experimental, el efecto inhibidor de los presentes compuestos sobre la actividad de 11\beta-HSD1-reductasa (conversión de cortisona en cortisol) ha sido demostrado in vitro, en un ensayo enzimático que utiliza la enzima recombinante 11b-HSD1, por medida de la conversión de cortisona en cortisol utilizando métodos de purificación y cuantificación HPLC. La inhibición de la 11\beta-HSD1-reductasa se demostró también in vitro, en un ensayo basado en células que comprende poner en contacto las células que expresan 11\beta-HSD1 con los compuestos a testar y evaluar el efecto de dichos compuestos sobre la formación de cortisol en el medio celular de estas células. Las células utilizadas preferiblemente en un ensayo de la presente invención se seleccionan del grupo constituido por células fibroblastos de ratón 3T3-L1, células HepG2, células de riñón de cerdo, en particular células LCC-PK1 y hepatocitos de rata.

De acuerdo con ello, la presente invención proporciona los compuestos de fórmula (I) y sus N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isómeras farmacéuticamente aceptables para uso en terapia. En particular, para tratar patologías asociadas con formación excesiva de cortisol, es decir trastornos en los cuales es deseable un nivel reducido de glucocorticoide activo, tales como síndrome metabólico, diabetes tipo 2, tolerancia deteriorada a la glucosa (IGT), deterioro de la glucosa en ayunas (IFG), dislipidemia, hipertensión, obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares relacionadas con la obesidad, arterioesclerosis, ateroesclerosis, miopatía, osteoporosis, trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos, trastornos relacionados con el estrés y glaucoma. Más particularmente, para tratar patologías tales como por ejemplo, obesidad, diabetes, diabetes tipo 2, enfermedades cardiovasculares relacionadas con la obesidad, estrés y glaucoma. De modo aún más particular, en el tratamiento o la prevención de patologías asociadas con formación excesiva de cortisol tales como obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares relacionadas con la obesidad y glaucoma.

Teniendo en cuenta la utilidad de los compuestos de acuerdo con la invención, se proporciona un método para el tratamiento de un animal, por ejemplo, un mamífero con inclusión de humanos, que sufre una patología asociada con formación excesiva de cortisol, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la presente invención; comprendiendo dicho método la administración sistémica o tópica de una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención, a animales de sangre caliente, con inclusión de humanos.

Por consiguiente, es un objeto de la presente invención proporcionar un compuesto de acuerdo con la presente invención para uso como medicamento. En particular, utilizar un compuesto de acuerdo con la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de patologías asociadas con exceso de formación de cortisol tales como por ejemplo, síndrome metabólico, diabetes tipo 2, tolerancia deteriorada a la glucosa (IGT), glucosa deteriorada en ayunas (IFG), dislipidemia, hipertensión, obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares relacionadas con la obesidad, arterioesclerosis, ateroesclerosis, miopatía, osteoporosis, trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos, trastornos relacionados con el estrés y glaucoma, en particular obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares relacionadas con la obesidad, estrés y glaucoma.

La cantidad de un compuesto de acuerdo con la presente invención, al que se hace referencia también en esta memoria como el ingrediente activo, que se requiere para alcanzar un efecto terapéutico variará, por supuesto, con el compuesto particular, la ruta de administración, la edad y el estado del receptor, y el trastorno o enfermedad particular que se esté tratando. Una dosis diaria adecuada podría ser de 0,001 mg/kg a 500 mg/kg de peso corporal, en particular desde 0,005 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal. Un método de tratamiento puede incluir también administrar el ingrediente activo en un régimen comprendido entre 1 y 4 tomas por día.

Si bien es posible que el ingrediente activo se administre solo, el mismo estará presente preferiblemente como una composición farmacéutica. De acuerdo con ello, la presente invención proporciona adicionalmente una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la presente invención, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. El vehículo o diluyente debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición y no deletéreo para los receptores del mismo.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden preparar por cualesquiera métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia, por ejemplo, utilizando métodos tales como los descritos en Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (edición 18ª, Mack Publishing Company, 1990, véase especialmente la Parte 8: Pharmaceutical Preparations and their Manufacture). Una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto particular, en forma de base o forma de sal de adición, como el ingrediente activo, se combina en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, que puede tomar una gran diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran deseablemente en forma de dosis unitaria adecuada, preferiblemente, para administración sistémica tal como administración oral, percutánea, o parenteral; o administración tópica tal como por inhalación, pulverización nasal, gotas oftálmicas o en forma de crema, gel, champú o análoga. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y análogos en el caso de preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones: o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglomerantes, agentes desintegrantes y análogos en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, tabletas y cápsulas representan la forma de dosificación unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el vehículo comprenderá usualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para favorecer la solubilidad. Pueden emplearse, por ejemplo, soluciones inyectables en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. Se pueden preparar también suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y análogos. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente mejorador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en menores proporciones, aditivos que no causen efecto deletéreo alguno significativo sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de diversas maneras, v.g., como parche transdérmico, como toque o como ungüento. Como composiciones apropiadas para aplicación tópica se pueden citar todas las composiciones empleadas usualmente para administrar fármacos por vía tópica, v.g. cremas, jaleas, apósitos, champúes, tinturas, pastas, ungüentos, pomadas, polvos y análogas. La aplicación de dichas composiciones puede realizarse por aerosol, v.g. con un propelente tal como nitrógeno, dióxido de carbono, un freón, o sin un propelente tal como una pulverización a bomba, gotas, lociones, o en forma de un semisólido tal como una composición espesada que puede aplicarse mediante una torunda. En particular, se utilizarán convenientemente composiciones semisólidas tales como pomadas, cremas, jaleas, ungüentos, y
análogas.

Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas arriba mencionadas en forma de dosis unitaria por facilidad de administración y uniformidad de dosificación. Forma de dosis unitaria, tal como se utiliza en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, hace referencia a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosis unitaria son tabletas (con inclusión de tabletas ranuradas o recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, pastillas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharadas de té, cuchadas de mesa y análogas, y múltiplos segregados de las mismas.

Con objeto de mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de fórmula (I) en composiciones farmacéuticas, puede ser ventajoso emplear \alpha-, \beta- o \gamma-ciclodextrinas o sus derivados. Asimismo, co-disolventes tales como alcoholes pueden mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de fórmula (I) en las composiciones farmacéuticas. En la preparación de composiciones acuosas, las sales de adición de los presentes compuestos son obviamente más adecuadas debido a su mayor solubilidad en agua.

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Parte experimental

En los procedimientos descritos más adelante en esta memoria, se utilizaron las abreviaturas siguientes: "THF", que significa tetrahidrofurano; "DIPE" significa diisopropiléter; "EtOAc" significa acetato de etilo; "DMF" significa N,N-dimetilformamida, "BMS" significa trihidro[tiobis[metano]]boro [13292-87-0].

Extrelut^{TM} es un producto de Merck KgaA (Darmstadt, Alemania) y es una columna corta que contiene tierra de diatomeas. Supelco es una columna de cromatografía líquida de gel de sílice precompactada.

Para algunos productos químicos se utilizó la fórmula química, v.g. CH_{2}Cl_{2} para diclorometano, CH_{3}OH para metanol, HCl para ácido clorhídrico, KOH para hidróxido de potasio, NaOH para hidróxido de sodio, Na_{2}CO_{3} para carbonato de sodio, NaHCO_{3} para hidrogenocarbonato de sodio, MgSO_{4} para sulfato de magnesio, N_{2} para nitrógeno gaseoso, CF_{3}COOH para ácido trifluoroacético.

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A. Preparación de los compuestos intermedios

Ejemplo A1

Preparación de 10 , compuesto intermedio 1

Se añadió cloruro de tionilo (0,5 ml) a una solución de ácido biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxílico [14381-41-0] (0,001 mol) en diclorometano. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una hora. Se agitó luego durante una noche a la temperatura ambiente. Los disolventes se co-evaporaron dos veces con benceno para obtener cloruro de biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carbonilo [1473-47-8] que se disolvió en DIPE. La solución obtenida se añadió gota a gota a una mezcla enfriada (0ºC) de N-alil-2-adamantanamina [24161-63-5] y carbonato de sodio en DIPE. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos en hielo y luego durante 2 horas a la temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se filtró a través de Extrelut^{TM} y se evaporó el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía súbita en columna sobre TRIKONEX Flash Tube^{TM} (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/EtOAc 90/10). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporaron los disolventes, obteniéndose 0,13 g de compuesto intermedio 1.

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Ejemplo A2

a) Preparación de 11 , compuesto intermedio 2

Una mezcla de ácido 3-fenil-2-propenoico [140-10-3] (0,01 mol) y cloruro de tionilo (30 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. El disolvente se co-evaporó con metilbenceno. El residuo se disolvió en DIPE (20 ml) y la solución resultante se añadió gota a gota a una mezcla de N-alil-2-adamantanamina [24161-63-5] (0,01 mol) y carbonato de sodio (2 g) en DIPE (50 ml) sobre hielo. La mezcla de reacción se agitó durante una noche, se vertió en diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}). Las fracciones del producto se recogieron y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró en DIPE y el producto deseado se recogió, obteniéndose 1,68 g (56%) de compuesto intermedio 2.

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Ejemplo A3

a) Preparación de 12 , compuesto intermedio 3

Una solución de ácido biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxílico [14381-41-0] (0,0033 mol) en diclorometano (25 ml) y N,N-dietiletanamina (5 ml) se agitó y se añadió 1-hidroxi-1H-benzotriazol (0,0035 mol). Se añadió a continuación N'-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina, monohidrocloruro (0,0035 mol) y se agitó la mezcla durante 10 minutos. Se añadió triciclo[3.3.1.13,7]decan-2-amina, hidrocloruro (1:1) [10523-68-9] (0,0035 mol), y la mezcla de reacción se agitó durante 2 días. Se lavó la mezcla con una solución de ácido cítrico al 15% y con una solución de carbonato de sodio. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró con DIPE y se recogió el producto deseado, obteniéndose 0,6 g de compuesto intermedio 3.

b) Preparación de 13 , compuesto intermedio 4

Se agitó hidruro de litio y aluminio (0,0042 mol) en dietil-éter (10 ml) (en hielo) y se añadió cloruro de aluminio (0,0042 mol); se agitó la mezcla durante 15 minutos y se añadió poco a poco compuesto intermedio 3 (0,0021 mol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas y se extinguió luego con una solución diluida de HCl. Se añadió una solución diluida de KOH hasta pH 10 y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. Se separó y se secó la capa orgánica, después de lo cual se filtró a través de Extrelut^{TM} y se evaporó el filtrado, obteniéndose 0,489 g de compuesto intermedio 4.

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c) Preparación de 14 , compuesto intermedio 5

Una mezcla de compuesto intermedio 4 (0,0018 mol) y carbonato de sodio (0,3 g) en diclorometano (10 ml) se agitó en hielo. Se añadió gota a gota cloruro de 2-propenoílo [814-68-6] (0,002 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Se lavó la mezcla con agua (4 ml) y se filtró a través de Extrelut^{TM}, después de lo cual se evaporó el filtrado, obteniéndose 0,497 g de compuesto intermedio 5.

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Ejemplo A4

a) Preparación de 15 , compuesto intermedio 6

Se añadió 1-hidroxi-1H-benzotriazol (0,02 mol) a una mezcla de N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-D-fenilalanina [18942-49-9] (0,0075 mol) y N,N-dietiletanamina (5 ml) en diclorometano (100 ml). Después de 5 minutos de agitación, se añadió N'-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina, monohidrocloruro [25952-53-8] (0,02 mol). Después de agitar durante 10 minutos, se añadió triciclo[3.3.1.13,7]decan-2-amina, hidrocloruro [10523-68-9] (0,015 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Se vertió la mezcla en agua y se extrajo con diclorometano. Se secó la capa orgánica, se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 2,5 g de compuesto intermedio 6.

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b) Preparación de 16 , compuesto intermedio 7

Una mezcla de compuesto intermedio 6 (0,0075 mol) en diclorometano (50 ml) y ácido trifluoroacético (10 ml) se agitó durante una noche y se evaporaron los disolventes. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con una solución de carbonato de sodio. Se secó la capa orgánica, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró con DIPE y el producto deseado se recogió, obteniéndose 1,4 g de compuesto intermedio 7.

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c) Preparación de 17 , compuesto intermedio 8

Una mezcla de compuesto intermedio 7 (0,0046 mol), 1H-benzotriazol [95-14-7] (0,0092 mol), paraformaldehído (0,0138 mol) y ácido 4-metilbencenosulfónico [104-15-4] (0,18 g) en benceno (60 ml) se calentó a reflujo en un equipo Dean-Stark durante 3 horas. Se agitó luego durante una noche a la temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente, se añadió tolueno (60 ml) y la mezcla se calentó a reflujo en un equipo Dean-Stark durante las 2 horas siguientes. La mezcla se enfrió y se lavó con una solución de NaOH (2 M). Se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 2,3 g de compuesto intermedio 8.

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Ejemplo A5

a) Preparación de 18 , compuesto intermedio 9

Se añadieron 1-hidroxi-1H-benzotriazol (0,0012 mol) y N'-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina, monohidrocloruro [25952-53-8] (0,0012 mol) a una mezcla de ácido (3R)-3,4-dihidro-2,3(1H)-isoquinolina-dicarboxílico, 2-(1,1-dimetiletil)éster [115962-35-1] (0,001 mol) en DMF (10 ml) y N,N-dietiletanamina (0,2 ml). La mezcla se agitó durante 20 minutos a la temperatura ambiente. Se añadió triciclo[3.3.1.13,7]decan-2-amina, hidrocloruro [10523-68-9] (0,0012 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. Se vertió la mezcla en agua y se agitó durante 10 minutos, después de lo cual se separó por filtración el precipitado resultante y se disolvió en diclorometano. La solución obtenida se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,38 g de compuesto intermedio 9.

b) Preparación de 19 , compuesto intermedio 10

Una mezcla de compuesto intermedio 9 (0,00087 mol) en tolueno (10 ml) se agitó en hielo (bajo N_{2}). Se añadió gota a gota BMS (0,001 mol), y se agitó luego en hielo la mezcla de reacción durante 30 minutos. La mezcla se calentó a reflujo durante una noche. Se enfrió la mezcla y se lavó con una solución de Na_{2}CO_{3}. Se evaporó el disolvente orgánico. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}/CF_{3}COOH (20%) y se agitó durante 20 horas a la temperatura ambiente. Se evaporaron los disolventes. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, y se lavó con una solución de Na_{2}CO_{3}. Se concentró la capa orgánica y el residuo se purificó en una columna Supelco llena de gel de sílice (eluyente: gradiente de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporaron los disolventes, obteniéndose 0,120 g de compuesto intermedio 10.

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Ejemplo A6

a) Preparación de 20 . HCl, compuesto intermedio 11

A una solución agitada de ácido 1-isoquinolina-carboxílico (0,0056 mol) y N,N-dietiletanamina (0,7 g) en DMF (50 ml) se añadieron 1-hidroxi-1H-benzotriazol (0,0067 mol) y N'-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina, monohidrocloruro [25952-53-8] (0,0067 mol). La mezcla se agitó durante 20 minutos a la temperatura ambiente. Se añadió triciclo[3.3.1.13,7]decan-2-amina, hidrocloruro [10523-68-9] (0,0067 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. Se vertió la mezcla en agua, se agitó durante 10 minutos y se extrajo con diclorometano. Se separó la capa orgánica, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en 2-propanol y se convirtió en la sal de ácido clorhídrico (1:1) con HCl/2-propanol. Se filtró el producto deseado, obteniéndose 1,2 g de compuesto intermedio 11.

b) Preparación de 21 , compuesto intermedio 12

Una solución de compuesto intermedio 11 (0,0035 mol) en HCl, 2-propanol (1 ml) y metanol (50 ml) se hidrogenó durante una noche con platino sobre carbono activado (0,5 g) como catalizador. Después de la absorción de hidrógeno (2 equiv.), se separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con una solución de Na_{2}CO_{3}. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó en una columna Supelco llena de gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1). Se recogieron las dos fracciones de producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,370 g de compuesto intermedio 12.

c) Preparación de 22 , compuesto intermedio 13

Una solución del compuesto intermedio 12 (0,0012 mol) en tolueno (10 ml) se agitó en hielo (N_{2}). Se añadió gota a gota BMS (0,002 mol), y la mezcla de reacción se agitó luego en hielo durante 30 minutos, y se agitó después durante una noche a 100ºC. La mezcla se lavó con una solución de NaHCO_{3} y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,29 g de residuo. El residuo se trituró con DIPE y se filtró el precipitado. El filtrado se evaporó, obteniéndose 0,22 g de compuesto intermedio 13.

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Ejemplo A7

a) Preparación de 23 , compuesto intermedio 14

Una mezcla de ácido 7-bromo-3,4-dihidro-1,2(1H)-isoquinolina-dicarboxílico, 2-etil-éster [135335-12-5] (0,006 mol) y N,N-dietiletanamina (5 ml) en DMF (40 ml) se agitó y se añadió 1-hidroxi-1H-benzotriazol (0,0067 mol). Se añadió luego N'-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina, monohidrocloruro [25952-53-8] (0,0067 mol) y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Se añadió triciclo[3.3.1.13,7]decan-2-amina, hidrocloruro [10523-68-9] (0,0067 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua, y se agitó durante 10 minutos. El precipitado resultante se filtró, se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró con DIPE y se recogió el producto deseado, obteniéndose 1,6 g de compuesto intermedio 14.

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b) Preparación de 24 , compuesto intermedio 15

Una solución del compuesto intermedio 14 (0,0034 mol) en una mezcla HBr/CH_{3}COOH (50 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante una semana. Se vertió la mezcla en agua y se agitó durante 15 minutos. Se filtró el precipitado y se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. La solución se lavó con una solución de NaHCO_{3}, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró en DIPE y se recogió la fracción deseada (rendimiento 0,7 g). Se disolvió esta fracción en HCl diluido y la solución resultante se lavó con CH_{2}Cl_{2}. La capa acuosa se alcalinizó con una solución de Na_{2}CO_{3} y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,35 g de compuesto intermedio 15.

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c) Preparación de 25 , compuesto intermedio 16

Una mezcla de compuesto intermedio 15 (0,00089 mol) en tolueno (50 ml) y THF (20 ml) se agitó bajo N_{2} hasta disolución completa, y la solución se agitó luego bajo N_{2} en hielo. Se añadió gota a gota BMS (0,002 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos bajo N_{2} en hielo. La mezcla se agitó ulteriormente durante una noche a 100ºC y se enfrió luego. Se añadió HCl 1N (50 ml). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla resultante se enfrió, se neutralizó con una solución de Na_{2}CO_{3} y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,3 g del compuesto intermedio 16.

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B. Preparación de los compuestos

Ejemplo B1

Preparación de 26 , compuesto 1

Una mezcla de compuesto intermedio 1 (0,00093 mol) en metilbenceno anhidro (10 ml) se agitó durante 6 horas a 190ºC y se agitó luego durante una noche a la temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,19 g (63%) del compuesto 1.

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Ejemplo B2

Preparación de 27 , compuesto 2

Una mezcla de compuesto intermedio 2 (0,00031 mol) y 4-metoxifenol (cantidad catalítica) en metilbenceno (10 ml) se agitó durante una hora a 220ºC. Se evaporó el disolvente. El residuo se purificó (2 x) por cromatografía súbita en columna sobre TRIKONEX FlashTube^{TM} (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/EtOAc 90/10). Se recogieron las fracciones de producto para dar 0,008 g de compuesto 2.

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Ejemplo B3

Preparación de 28 , compuesto 3

Una solución del compuesto intermedio 5 (0,0015 mol) en metilbenceno (15 ml) se agitó en una vasija de presión a 190ºC durante 6 horas. Se agitó luego la mezcla de reacción durante una noche a la temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó en una columna Supelco llena de gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}). Se recogieron las fracciones y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,1 g de compuesto 3.

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Ejemplo B4

Preparación de 29 , compuesto 4

Se agitó el compuesto intermedio 8 (0,006 mol) en diclorometano (250 ml) y se añadió cloruro de aluminio (0,018 mol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. Se enfrió la mezcla y se lavó con KOH (1 M). Se lavó la capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,7 g de residuo. Una parte (0,3 g) de residuo se purificó sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/EtOAc 90/10). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,133 g del compuesto 4.

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Ejemplo B5

Preparación de 30 , compuesto 5

Una solución del compuesto intermedio 10 (0,00040 mol) en tetrahidrofurano (10 ml) se agitó y se añadió 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol [530-62-1] (0,00045 mol). La mezcla se mantuvo a reflujo durante una noche. Después de enfriar, se añadió agua (2 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano y la capa orgánica se filtró a través de Extrelut^{TM}. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Supelco) (eluyente: CH_{2}Cl_{2}). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,063 g del compuesto 5.

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Ejemplo B6

Preparación de 31 , compuesto 6

Se añadió 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol [530-62-1] (0,00185 mol) a una solución agitada de compuesto intermedio 13 (0,00048 mol) en tetrahidrofurano (15 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 48 horas a 60ºC y se enfrió. Se añadió agua (4 ml). La mezcla se agitó durante 10 minutos y se extrajo con diclorometano (10 ml). Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (0,337 g) se purificó dos veces en una columna Supelco llena de gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,051 g del compuesto 6.

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Ejemplo B7

Preparación de 32 , compuesto 7

Una mezcla de compuesto intermedio 16 (0,0008 mol) en tetrahidrofurano (5 ml) se agitó y se añadió 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (0,5 g). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a la temperatura ambiente y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna (Supelco) sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/EtOAc 90/10). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,068 g de compuesto 7.

La Tabla F-1 enumera los compuestos que se prepararon de acuerdo con uno de los ejemplos anteriores.

TABLA F-1

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La Tabla F-2 proporciona los datos de desplazamiento químico ^{1}H NMR y ^{13}C NMR para los compuestos de la presente invención utilizando como disolvente CDCl_{3}.

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TABLA F-2

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C. Ejemplos farmacológicos

Ejemplo C1

Ensayos enzimáticos para testar el efecto de los compuestos sobre la 11b-hidroxiesteroide-deshidrogenasa tipo 1 y tipo 2

Los efectos de los compuestos sobre la conversión dependiente de 11b-HSD1 de cortisona en cortisol (actividad de reductasa) se estudiaron en una mezcla de reacción que contenía tampón Tris-HCl 30 mM de pH 7,2, NADPH 180 \muM, EDTA 1 mM, cortisona 2 \muM, 1 \mul de fármaco y/o disolvente y 11 \mug de proteína recombinante en un volumen final de 100 \mul.

El efecto sobre la actividad de 11b-HSD1-deshidrogenasa (conversión de cortisol en cortisona) se midió en una mezcla de reacción que contenía tampón de fosfato de sodio 0,1 M de pH 9,0, NADP 300 \muM, cortisol 25 \muM, 1 \mul de fármaco y/o disolvente y 3,5 \mug de proteína recombinante en un volumen final de 100 \mul.

El efecto sobre la actividad de deshidrogenasa dependiente de 11b-HSD2 se estudió en una mezcla de reacción que contenía tampón de fosfato de sodio 0,1 M de pH 7,5, NAD 300 \muM, cortisol 100 nM (del cual 2 nM está radiomarcado con 3H), 1 \mul de fármaco y/o disolvente y 2,5 \mug de proteína recombinante en un volumen final de 100 \mul.

Todas las incubaciones se realizaron durante 45 minutos a 37ºC en un baño de agua. La reacción se paró por adición de 100 \mul de acetonitrilo que contenía 20 \mug de corticosterona como patrón interno. Después de la centrifugación, se analizó la formación de producto en el sobrenadante por HPLC en una columna Hypersyl BDS-C18 utilizando acetato de amonio 0,05 mM/metanol (50/50) como disolvente. En la totalidad de los ensayos mencionados anteriormente, los fármacos a testar se tomaron de una solución stock y se testaron a una concentración final que variaba desde 10^{-5} M a 3.10^{-9} M. A partir de las curvas dosis/respuesta así obtenidas, se calculó el valor pCI50, y se registró como sigue: Registro 1 = valor pCI50 < 5, Registro 2 = valor pCI50 comprendido entre 5 y 6, Registro 3: valor pCI50 > 6. Algunos de los resultados así obtenidos se resumen en la tabla siguiente (en esta tabla NT significa no testado).

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Ejemplo C2

Ensayos con células para testar el efecto de los compuestos sobre la 11b-hidroxiesteroide-deshidrogenasa tipo 1 y tipo 2

Los efectos sobre la actividad de 11b-HSD1 se midieron en células 3T3-L1 diferenciadas y hepatocitos de rata.

Se sembraron células fibroblastos de ratón 3T3-L1 (ATCC-CL-173) a una densidad de 16.500 células/ml en placas de 12 pocillos y se dejaron crecer durante 7 días en medio DMEM (reforzado con 10% de suero de ternero fetal desactivado por calentamiento, glutamina 2 mM y 25 mg de gentamicina) a 37ºC en una atmósfera humidificada que contenía 5% de CO_{2}. El medio se renovó dos veces por semana. Los fibroblastos se diferenciaron en adipocitos a 37ºC en una atmósfera humidificada que contenía 5% de CO_{2} en un medio de crecimiento que contenía 2 \mug/ml de insulina, 55 \mug/ml de IBMX y 39,2 \mug/ml de dexametasona.

Se sembraron hepatocitos primarios de ratas macho en placas Falcon normales de 12 pocillos a una densidad de 250.000 células/pocillo y se incubaron durante 16 horas a 37ºC en una atmósfera humidificada que contenía 5% de CO_{2} en medio DMEM-HAM's F12 que contenía 5% de Suero-Nu al 5%, 100 U/ml de penicilina, 100 \mug/ml de estreptomicina, 0,25 \mug/ml de anfotericina B, 50 \mug/ml de gentamicina sulfato, 5 \mug/ml de insulina y 392 ng/ml de dexametasona. Después de una pre-incubación de 4 horas con el compuesto de test, se añadieron 0,5 \muCi de ^{3}H-cortisona o deshidrocorticosterona a los cultivos de 3T3-L1. Una hora más tarde, se extrajo el medio en columnas Extrelut^{3} con 15 ml de dietil-éter y el extracto se analizó por HPLC como se ha descrito arriba. Los efectos de los compuestos JNJ sobre la actividad de HSD1 de los hepatocitos de rata se midieron después de un periodo de incubación de 90 minutos con 0,5 \muCi de 3H-deshidrocorticosterona. La formación de corticosterona se analizó por HPLC.

Los efectos sobre la actividad de 11b-HSD2 se estudiaron en células HepG2 y LCC-PK1. Se sembraron células HepG2 (ATCC HB-8065 en placas de 12 pocillos a una densidad de 100.000 células/ml y se dejaron crecer a 37ºC en una atmósfera humidificada que contenía 5% de CO_{2} en medio MEM-Rega-3 reforzado con 10% de suero de ternero fetal al 10% desactivado por calentamiento, L-glutamina 2 mM y bicarbonato de sodio). El medio se renovó dos veces por semana. Se sembraron células de riñón de cerdo (LCC-PK1, ATCC CRL-1392) a una densidad de 150.000 células/ml en placas de 12 pocillos y se dejaron crecer a 37ºC en una atmósfera humidificada que contenía 5% CO_{2} en Medio 199 reforzado con solución salina modificada de Earls, 100 U/ml penicilina, 100 \mug/ml de estreptomicina y 10% de suero de ternero fetal. Se renovó el medio dos veces por semana. Veinticuatro horas antes del comienzo del experimento, se cambió el medio por medio que contenía 10% de suero de ternero fetal despojado de materias volátiles con carbón vegetal.

Después de un periodo de pre-incubación de 4 horas con el compuesto de test, se añadieron a los cultivos 0,5 \muCi de ^{3}H-cortisol o corticosterona. Una hora más tarde, se extrajo el medio en columnas Extrelut^{3} con 15 ml de dietil-éter y se analizó el extracto por HPLC como se ha descrito arriba.

En cuanto a los ensayos enzimáticos, los compuestos a testar se tomaron de una solución stock y se testaron a una concentración final comprendida entre 10^{-5} M y 3.10^{-9} M. A partir de las curvas dosis-respuesta así obtenidas, se calculó el valor pCI50 y se registró como sigue: Registro 1 = valor pCI50 < 5, Registro 2 = valor pCI50 comprendido en el intervalo de 5 a 6, Registro 3: valor pCI50 > 6. Algunos de los resultados así obtenidos se resumen en la tabla siguiente (en esta tabla NT significa no testado).

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D. Ejemplos de composición

Las formulaciones siguientes ilustran composiciones farmacéuticas típicas adecuadas para administración sistémica o tópica a individuos animales y humanos de acuerdo con la presente invención.

"Ingrediente activo" (I.A.) tal como se utiliza a lo largo de estos ejemplos se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal de adición del mismo farmacéuticamente aceptable.

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Ejemplo D1

Tabletas recubiertas de película Preparación del núcleo de la tableta

Una mixtura de I.A. (100 g), lactosa (570 g) y almidón (200 g) se mezcló bien y se humidificó después de ello con una solución de dodecilsulfato de sodio (5 g) y polivinilpirrolidona (10 g) en aproximadamente 200 ml de agua. La mezcla de polvo húmedo se tamizó, se secó y se tamizó nuevamente. Se añadieron luego celulosa microcristalina (100 g) y aceite vegetal hidrogenado (15 g). Se mezcló bien el todo y se comprimió en tabletas, obteniéndose 10.000 tabletas, cada una de las cuales comprendía 10 mg del ingrediente activo.

Recubrimiento

A una solución de metil-celulosa (10 g) en etanol desnaturalizado (75 ml) se añadió una solución de etil-celulosa (5 g) en CH_{2}Cl_{2} (150 ml). Se añadieron luego CH_{2}Cl_{2} (75 ml) y 1,2,3-propanotriol (2,5 ml). Se fundió polietilenglicol (10 g) y se disolvió en diclorometano (75 ml). Se añadió la última solución a la primera y se añadió luego octadecanoato de magnesio (2,5 g), polivinil-pirrolidona (5 g) y suspensión concentrada de colorante (30 ml) y se homogeneizó el todo. Los núcleos de las tabletas se recubrieron con la mezcla así obtenida en un aparato de recubrimiento.

Claims (11)

1. Un compuesto que tiene la fórmula

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las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, en donde

X

representa C o N;

Y

representa C o N;

L

representa un metilo o un enlace directo;

Z^{1}

representa un enlace directo, alquilo C_{1-2} o un radical de fórmula -CH_{2}-CH= (a) o -CH= (b);

Z^{2}

representa un enlace directo, alquilo C_{1-2} o un radical de fórmula -CH_{2}-CH= (a) o -CH= (b);

R^{1}

representa hidrógeno, halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, alcoxicarbonilo C_{1-4}, -O-(C=O)-alquilo C_{1-4}, hidroxicarbonilo, NR^{3}R^{4} o alquilo C_{1-4} en donde dicho alquilo C_{1-4} u -O-(C=O)-alquilo C_{1-4} están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_{1-4} o NR^{5}R^{6}, o R^{1} representa alquiloxi C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_{1-4} o NR^{7}R^{8};

R^{2}

representa hidrógeno, halo, alquilo C_{1-4} o alquil-oxi C_{1-4};

R^{3} y R^{4} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquilcarbonilo C_{1-4};

R^{5} y R^{6} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquilcarbonilo C_{1-4};

R^{7} y R^{8} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquilcarbonilo C_{1-4};

A

representa fenilo o un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo constituido por tiofenilo, furanilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y piperazinilo.

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2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde:

X

representa C o N;

Y

representa C o N;

L

representa un grupo metilo o un enlace directo;

Z^{1}

representa un enlace directo, alquilo C_{1-2} o un radical de fórmula CH_{2}-CH= (a) o -CH= (b);

Z^{2}

representa un enlace directo, alquilo C_{1-2} o un radical de fórmula CH_{2}-CH= (a) o -CH= (b);

R^{1}

representa hidrógeno, halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, alcoxicarbonilo C_{1-4}, hidroxicarbonilo, NR^{3}R^{4} o alquilo C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_{1-4} o NR^{5}R^{6}, o R^{1} representa alquiloxi C_{1-4} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_{1-4} o NR^{7}R^{8};

R^{2}

representa hidrógeno, halo, alquilo C_{1-4} o alquiloxi C_{1-4};

R^{3} y R^{4} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquilcarbonilo C_{1-4};

R^{5} y R^{6} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquilcarbonilo C_{1-4};

R^{7} y R^{8} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquilcarbonilo C_{1-4};

A

representa fenilo o un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo constituido por tiofenilo, furanilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y piperazinilo.

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3. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2 en donde:

L

representa metilo o un enlace directo;

R^{1}

representa hidrógeno, halo o hidroxi;

R^{2}

representa hidrógeno, halo o alquiloxi C_{1-4};

A

representa fenilo o un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo constituido por piridinilo y tiofenilo.

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4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde:

A

representa fenilo o piridinilo y en donde L representa un enlace directo; y/o

R^{1}

representa halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, hidroxicarbonilo, NR^{3}R^{4} o alquilo C_{1-4} sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_{1-4} o NR^{5}R^{6}.

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5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el compuesto se selecciona del grupo constituido por:

2-adamantan-2-il-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-benzo[f]iso-indol-1-ona;

2-adamantan-2-il-2,3,10,10a-tetrahidro-5H-imidazo[1,5-b]isoquinolin-1-ona;

2-adamantan-2-il-1,5,10,10a-tetrahidro-2H-imidazo[1,5-b]isoquinolin-3-ona;

2-adamantan-1-ilmetil-1,2,3a,4,5,9b-hexahidro-benzo[e]-isoindol-3-ona;

7-adamantan-2-il-7,8,8a,9-tetrahidro-pirrolo[3,4-g]-quinolin-6-ona;

2-(5-hidroxi-adamantan-2-il)-1,5,6,10b-tetrahidro-2H-imidazo[5,1-a]isoquinolin-3-ona;

2-(5-fluoro-adamantan-2-il)-1,2,3a,4,5,9b-hexahidro-benzo[e]isoindol-3-ona; y

2-(5-hidroxi-adamantan-2-il)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-benzo[f]isoindol-1-ona.

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6. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad eficaz inhibidora de 11\beta-HSD1 de un compuesto como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

7. Un proceso de preparación de una composición farmacéutica como se define en la reivindicación 5, caracterizado porque un vehículo farmacéuticamente aceptable se mezcla íntimamente con una cantidad eficaz inhibidora de 11\beta-HSD1 de un compuesto como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso como medicamento.

9. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de patologías asociadas con formación excesiva de cortisol tales como por ejemplo, obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares relacionadas con obesidad, demencia, cognición, osteoporosis, estrés y glaucoma.

10. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en combinación con un agente antihipertensivo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de resistencia a la insulina, dislipidemia, obesidad e hipertensión.

11. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en combinación con un agonista de los receptores de glucocorticoides en la fabricación de un medicamento para la reducción de los efectos secundarios indeseables que ocurren durante la terapia con agonistas de los receptores de glucocorticoides y para el tratamiento de algunas formas de cáncer, enfermedades y trastornos que tienen como componente inflamación.