ES2338898T3 - Antagonistas del receptor de quimiocina. - Google Patents

Antagonistas del receptor de quimiocina. Download PDF

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ES2338898T3 ES05707321T ES05707321T ES2338898T3 ES 2338898 T3 ES2338898 T3 ES 2338898T3 ES 05707321 T ES05707321 T ES 05707321T ES 05707321 T ES05707321 T ES 05707321T ES 2338898 T3 ES2338898 T3 ES 2338898T3
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Philipp Janser
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Hans Juerg Wuethrich
Wolfgang Miltz
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo: **(Ver fórmula)** En donde: Z es CR1R2, NR3, O o S; R se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, un alcoxi C1-C7 opcionalmente sustituido, alquenoxi C2-C7, cicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aril-alcoxi C1-C7 o heteroaril-alcoxi C1-C7, un alquilo C1-C7 opcionalmente sustituido o alquenilo C2-C7, un arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o un grupo arilo opcionalmente sustituido-alquilo C1-C7; R9 representa uno o más sustituyentes en el anillo seleccionados del grupo que consiste de H, hidroxi, un alcoxi C1-C7 opcionalmente sustituido, alquenoxi C2-C7, cicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aril-alcoxi C1-C7 o heteroaril-alcoxi C1-C7, un alquilo C1-C7 opcionalmente sustituido o alquenilo C2-C7, un arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o un grupo arilo opcionalmente sustituido-alquilo C1-C7; R1, R2, y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H y alquilo C1-C7; X es un cicloalquilo C3-C18, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo cada uno que puede ser opcionalmente sustituido; Q es un ligador de entre 1 y 3 átomos en longitud; Y es cicloalquilo C3-C18, heterocicloalquilo, cicloalquilo puenteado, heterocicloalquilo puenteado, arilo, heteroarilo, arilheterocicloalquilo fusionado, todos los cuales se sustituyen independiente y opcionalmente una vez o más; el sustituyente o sustituyentes opcionales en R y R9 que se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C7, mono o di-alquilamino C1-C7, aminocarbonilo, mono o di-alquilaminocarbonilo C1-C7, amino, carboxi, alcoxi C1-C7, cicloalquilo C3-C12, heterocicloalquilo C3-C18, alquilcarbonilo C1-C7, alcoxicarbonilo C1-C7, nitrilo, arilo; todos los cuales, excepto halógeno, se sustituyen independiente y opcionalmente por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C7, mono o di-alquilamino C1-C7, aminocarbonilo, mono o di-alquilaminocarbonilo C1-C7, amino, carboxi, alcoxi C1-C7, cicloalquilo C3-C12, heterocicloalquilo C3-C18, alquilcarbonilo C1-C7, alcoxicarbonilo C1-C7, nitrilo, arilo; el sustituyente o sustituyentes opcionales en X que se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C7, mono o di-alquilamino C1-C7, aminocarbonilo, mono o di-alquilaminocarbonilo C1-C7, amino, carboxi, alcoxi C1-C7, cicloalquilo C3-C12, heterocicloalquilo C3-C18, alquilcarbonilo C1-C7, alcoxicarbonilo C1-C7, nitrilo, arilo; todos los cuales, excepto halógeno, se sustituyen independiente y opcionalmente por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C7, mono o di-alquilamino C1-C7, aminocarbonilo, mono o di-alquilaminocarbonilo inferior, amino, carboxi, alcoxi C1-C7, cicloalquilo C3-C12, heterocicloalquilo C3-C18, alquilcarbonilo C1-C7, alcoxicarbonilo C1-C7, nitrilo, arilo; el sustituyente o sustituyentes opcionales en Y que se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C7, mono o di-alquilamino C1-C7, aminocarbonilo, mono o di-alquilaminocarbonilo C1-C7, amino, carboxi, alcoxi C1-C7, cicloalquilo C3-C12, heterocicloalquilo C3-C18, alquilcarbonilo C1-C7, alcoxicarbonilo C1-C7, nitrilo, arilo; todos los cuales, excepto halógeno, se sustituyen independiente y opcionalmente por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C7, mono o di-alquilamino C1-C7, aminocarbonilo, mono o di-alquilaminocarbonilo C1-C7, amino, carboxi, alcoxi C1-C7, cicloalquilo C2-C12, heterocicloalquilo C3-C18, alquilcarbonilo C1-C7, alcoxicarbonilo C1-C7, nitrilo, arilo.

Description

Antagonistas del receptor de quimiocina.
La invención se relaciona con derivados de carbonil amino bicíclicos que son antagonistas de Receptor de Quimiocina 2 (CCR-2) y Receptor de quimiocina 5 (CCR-5), y con su uso en la fabricación de un medicamento en el tratamiento de enfermedades y trastornos que involucran migración y activación de monocitos y células T, que incluyen enfermedades inflamatorias.
De acuerdo con lo anterior la invención en un primer aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de profármaco del mismo:
1
En donde:
Z es CR_{1}R_{2}, NR_{3}, O o S;
R se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, un alcoxi C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, alquenoxi C_{2}-C_{7}, cicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aril-alcoxi C_{1}-C_{7} o heteroaril-alcoxi C_{1}-C_{7}, un alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido o alquenilo C_{2}-C_{7}, un arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o un grupo arilo opcionalmente sustituido-alquilo C_{1}-C_{7};
R9 representa uno o más sustituyentes en el anillo seleccionados del grupo que consiste de H, hidroxi, un alcoxi C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, alquenoxi C_{2}-C_{7}, cicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aril-alcoxi C_{1}-C_{7} o heteroaril-alcoxi C_{1}-C_{7}, un alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido o alquenilo C_{2}-C_{7}, un arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o un grupo arilo opcionalmente sustituido-alquilo C_{1}-C_{7};
R_{1}, R_{2}, y R_{3} se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H y alquilo C_{1}-C_{7};
X es a cicloalquilo C_{3}-C_{18}, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo cada uno que puede ser opcionalmente sustituido;
Q es un ligador de entre 1 y 3 átomos en longitud;
Y es cicloalquilo C_{3}-C_{18}, heterocicloalquilo, cicloalquilo puenteado, heterocicloalquilo puenteado, arilo, heteroarilo, arilheterocicloalquilo fusionado, todos los cuales se sustituyen independiente y opcionalmente una vez o más;
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El sustituyente o sustituyentes opcionales en R y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{7}, mono o di-alquilamino inferior, aminocarbonilo, mono o di-alquilaminocarbonilo inferior, amino, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo C_{3}-C_{18}, alquilcarbonilo C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, nitrilo, arilo; todos los cuales, excepto halógeno, se sustituyen independiente y opcionalmente por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{7}, mono o di-alquilamino C_{1}-C_{7}, aminocarbonilo, mono o di-alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{7}, amino, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo C_{3}-C_{18}, alquilcarbonilo C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, nitrilo, arilo.
El sustituyente o sustituyentes opcionales en X se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{7}, mono o di-alquilamino C_{1}-C_{7}, aminocarbonilo, mono o di-alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{7}, amino, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo C_{3}-C_{18}, alquilcarbonilo C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, nitrilo, arilo; todos los cuales, excepto halógeno, se sustituyen independiente y opcionalmente por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{7}, mono o di-alquilamino C_{1}-C_{7}, aminocarbonilo, mono o di-alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{7}, amino, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo C_{3}-C_{18}, alquilcarbonilo C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, nitrilo, arilo.
El sustituyente o sustituyentes opcionales en Y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{7}, mono o di-alquilamino C_{1}-C_{7}, aminocarbonilo, mono o di-alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{7}, amino, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo C_{3}-C_{18}, alquilcarbonilo C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, nitrilo, arilo; todos los cuales, excepto halógeno, se sustituyen independiente y opcionalmente por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{7}, mono o di-alquilamino C_{1}-C_{7}, aminocarbonilo, mono o di-alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{7}, amino, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo C_{3}-C_{18}, alquilcarbonilo C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, nitrilo, arilo.
Para evitar cualquier duda, los términos listados adelante se entienden que tienen el siguiente significado a través de la presente descripción y reivindicaciones:
El término "inferior", cuando hace referencia a los radicales o compuestos orgánicos significa un compuesto o radical que puede ser ramificado o no ramificado con hasta y que incluye 7 átomos de carbono.
Un grupo alquilo inferior puede ser ramificado, no ramificado o cíclico y contiene 1 a 7 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono. Alquilo inferior representa, por ejemplo: metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, butilo terciario o 2,2-dimetilpropilo.
Un grupo alcoxi inferior puede ser ramificado o no ramificado y contiene 1 a 7 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 6 átomos de carbono. El alcoxi inferior representa, por ejemplo: metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isopropoxi, isobutoxi o butoxi terciario. Alcoxi inferior incluye cicloalquiloxi y cicloalquil-alquiloxi inferior.
Un grupo alqueno, alquenilo o alquenoxi inferior es ramificado o no ramificado y contiene 2 a 7 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono y contiene por lo menos un enlace doble carbono-carbono. El alqueno inferior, alquenilo inferior o alqueniloxi inferior representan por ejemplo vinilo, prop-1-enilo, alilo, butenilo, isopropenilo o isobutenilo y los equivalentes oxi de los mismos.
En la presente solicitud, los sustituyentes que contienen oxígeno, por ejemplo alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, carbonilo, etc. Abarcan sus homólogos que contienen azufre, por ejemplo tioalcoxi, tioalqueniloxi, tioalquiniloxi, tiocarbonilo, sulfona, sulfóxido etc.
Halo o halógeno representa cloro, flúor, bromo o yodo.
Arilo representa arilo carbocíclico, arilo heterocíclico o biarilo.
El arilo carbocíclico es un hidrocarburo cíclico aromático que contiene de 6 a 18 átomos en el anillo. Este puede ser monocíclico, bicíclico o tricíclico, por ejemplo naftilo, fenilo, o fenilo mono-, di- o trisustituido por uno, dos o tres sustituyentes.
El arilo heterocíclico es un hidrocarburo monocíclico o bicíclico aromático que contiene de 5 a 18 átomos en el anillo uno de los cuales son heteroátomos seleccionados de O, N o S. Preferiblemente hay uno o dos heteroátomos. El arilo heterocíclico representa, por ejemplo: piridilo, indolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, furanilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo. El arilo heterocíclico también incluye tales radicales sustituidos.
El cicloalquilo representa un hidrocarburo cíclico que contiene de 3 a 12 átomos en el anillo preferiblemente de 3 a 6 átomos en el anillo. El cicloalquilo representa, por ejemplo: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo. Se puede sustituir opcionalmente el cicloalquilo.
El heterocicloalquilo representa un hidrocarburo mono-, di- o tricíclico que puede ser saturado o insaturado y que contiene uno o más, preferiblemente uno a tres heteroátomos seleccionados de O, N o S. Preferiblemente contiene entre tres y 18 átomos en el anillo. El término heterocicloalquilo está destinado también a incluir grupos heterocicloalquilo puenteados tales como 3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ilo.
Los ésteres de profármaco farmacéuticamente aceptables son derivados del éster que son convertible mediante solvólisis o bajo condiciones fisiológicas al ácido carboxílico libre de fórmula (I). Tales ésteres son por ejemplo ésteres alquilo inferior (tales como ésteres de metilo o etil ésteres), ésteres de carboxi-alquilo inferior tales como el éster de carboximetilo, ésteres de nitrooxi-alquilo inferior (tales como el éster de 4-nitrooxibutilo).
Con referencia a la fórmula (I), preferiblemente Z es NH, NCH_{3}, CH_{2}, S o O.
R es preferiblemente hidroxi, un alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alquenoxi, cicloalquil-alquiloxi inferior, ariloxi, heteroariloxi, aril-alquiloxi inferior o heteroaril alquiloxi inferior, un arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o un grupo arilo opcionalmente sustituido-alquilo inferior.
Más preferiblemente, R es un grupo oxi, por ejemplo alcoxi C_{1}-C_{7}. Aún más preferiblemente, R es un alcoxi C_{1}-C_{7} ramificado o un alcoxi C_{1}-C_{7} sustituido. Un sustituyente preferido para el alcoxi C_{1}-C_{7} sustituido es un furilo o benzofurilo que es opcionalmente sustituido.
R9 es preferiblemente hidrógeno.
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X preferiblemente se selecciona del grupo que consiste de:
2 
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Más preferiblemente, X es
3
Q se define preferiblemente por -CR_{4}R_{5}- o -CR_{4}R_{5}-Q_{1} en donde Q_{1} denota -CR_{6}R_{7}- o -NR_{8}-; R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} y R_{8} que se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un alquilo inferior opcionalmente sustituido, un alquenilo inferior opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un grupo arilo opcionalmente sustituido-alquilo inferior, por ejemplo metilo, (CH_{3})_{2}CH-CH_{2}-, CH_{3}-C(=CH_{2})-CH_{2}-, (CH_{3})_{3}C-CH_{2}-, bencilo;
Q más preferiblemente se selecciona del grupo que consiste de: -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH(CH_{3})-CH_{2}-, -CH_{2}-CH(CH_{3})-, -CH_{2}-NH_{2}-, -CH(CH_{3})-NH-, -CH_{2}-N(CH_{3})-, -CH_{2}-CH(CH_{2}OH) o -CH(CH_{3})-NH(CH_{3})-;
Y preferiblemente se selecciona del grupo que consiste de: piperidinilo, azepanilo, azocanilo, fenilo, tetrahidropiranilo, 8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ilo, tetrahidropiridinilo, octahidroquinolizinilo, hexahidro-pirrolooxazinilo, octahidro-piridooxazinilo cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales preferidos para Y son: hidroxi, amino, halo, alquilo C_{1}-C_{7}.
Un segundo aspecto de la invención proporciona un compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo:
4
en donde:
Z' es NH, NCH_{3}, CH_{2}, S o O.
R' es hidroxi, un alcoxi C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, cicloalquil-alquiloxi C_{1}-C_{7}, ariloxi, heteroariloxi o aril-alquiloxi C_{1}-C_{7}, un arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o un arilo opcionalmente sustituido-grupo alquilo C_{1}-C_{7};
X' se selecciona del grupo que consiste de:
5
Q' se selecciona del grupo que consiste de: -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH(CH_{3})-CH_{2}-, -CH_{2}-
CH(CH_{3})-, -CH_{2}-NH_{2}-, -CH(CH_{3})-NH-, -CH_{2}-N(CH_{3})-, -CH_{2}-CH(CH_{2}OH)- o -CH(CH_{3})-NH(CH_{3})-;
Y' es cicloalquilo C_{3}-C_{18}, heterocicloalquilo, cicloalquilo puenteado, heterocicloalquilo puenteado, arilo, heteroarilo, arilheterocicloalquilo fusionado, todos los cuales se sustituyen independiente y opcionalmente una vez o más;
el sustituyente o sustituyentes opcionales en R' que se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{7}, mono o di-alquilamino C_{1}-C_{7}, aminocarbonilo, mono o di-alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{7}, amino, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo C_{3}-C_{18}, alquilcarbonilo C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, nitrilo, arilo; todos los cuales, excepto halógeno, se sustituyen independiente y opcionalmente por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{7}, mono o di-alquilamino C_{1}-C_{7}, aminocarbonilo, mono o di-alquilaminocarbonilo inferior, amino, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo C_{3}-C_{18}, alquilcarbonilo C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, nitrilo, arilo;
el sustituyente o sustituyentes opcionales en Y' que se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{7}, mono o di-alquilamino C_{1}-C_{7}, aminocarbonilo, mono o di-alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{7}, amino, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo C_{3}-C_{18}, alquilcarbonilo C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, nitrilo, arilo; todos los cuales, excepto halógeno, se sustituyen independiente y opcionalmente por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{7}, mono o di-alquilamino C_{1}-C_{7}, aminocarbonilo, mono o di-alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{7}, amino, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo C_{3}-C_{18}, alquilcarbonilo C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, nitrilo, arilo.
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Los compuestos preferidos de fórmula I son:
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Metoxi-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Isopropoxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Isopropoxi-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Ciclopropilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Ciclopropilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Ciclopropilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Ciclopropilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-piperidin-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(RS)-2-metil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-((2S,6R)-2,6-dimetil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-((R)-3-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-((S)-3-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-((1R,3S,5S)-3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico
[4-(2-azepan-1-il-etil)-fenil]-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico
(4-{[metil-(tetrahidro-piran-4-il)-amino]-metil}-ciclohexil)-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico
(4-{[metil-(tetrahidro-piran-4-il)-amino]-metil}-fenil)-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico
(4-{(R)-1-[metil-(tetrahidro-piran-4-il)-amino]-etil}-fenil)-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Ciclobutilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(3-(R)-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Ciclobutilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Ciclobutilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Ciclobutilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-((1R,3S,5S)-3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Ciclobutilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Ciclobutilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Ciclobutilmetoxi-
1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(3-Metil-butiloxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Ciclopentilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(1,2-Dimetil-propoxi)-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(2,2-Dimetil-propoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4-Metil-pentiloxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida ácido 4-(3,3-Dimetil-butoxi)-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(Furan-2-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(Furan-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(Furan-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(Furan-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(Furan-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(Furan-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Benciloxi-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de ácido {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de 4-(4-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(Benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(Benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(Benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(Benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(Benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(6-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(6-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(6-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(6-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(6-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(5-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(5-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de ácido {1-[2-((3R,4R,5S)-4-hidroxi-3,5-dimetil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de 4-(5-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de ácido {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de 4-(5-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(5-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(7-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4,6-Difluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4,6-Difluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4,6-Difluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4,6-Difluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4,
6-Difluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(7-Cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(6-Cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(6-Cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(6-Cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(6-Cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4-Cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de ácido 4-(4-Cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida
Diclorhidrato de {1-[2-((3R,4R,5S)-4-hidroxi-3,5-dimetil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4-Cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
ácido 4-(4-Cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida
Diclorhidrato de {1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(7-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-piperidin-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(7-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(7-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(7-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(7-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(7-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(6-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(6-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(6-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(6-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(6-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(6-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido de 4-(5-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido de 4-(5-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4,6-dimetoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4,6-dimetoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4,6-dimetoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4,6-dimetoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4,6-dimetoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Clorhidrato de {1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(5,6-dimetil-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(5,6-dimetil-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(5,6-dimetil-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(5,6-dimetil-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(5,
6-dimetil-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4-Etoxi-fenil)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4-Metoxi-fenil)-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Fenoxi-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-m-Toliloxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(3-(RS)-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-m-Toliloxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-m-Toliloxi-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-p-Toliloxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(3-(RS)-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-p-Toliloxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-p-Toliloxi-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(3-Fluoro-fenoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(3-Fluoro-fenoxi)-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(4-Fluoro-fenoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4-Fluoro-fenoxi)-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(3,4-Difluoro-fenoxi)-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(3,5-Difluoro-fenoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(3-RS-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(3,5-Difluoro-fenoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(3,5-Difluoro-fenoxi)-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(6-Cloro-piridin-2-iloxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de [1-(octahidro-quinolizin-1-ilmetil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico
[1-(1-metil-piperidin-3-ilmetil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Ciclobutilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(S)-2-((3R,4R)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Ciclobutilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(S)-2-((3S,4R,5S)-3,4-dihidroxi-5-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Ciclobutilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(R)-3-hidroxi-2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Ciclobutilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(Furan-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(S)-2-((3R,4R)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(Furan-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
[1-(octahidro-quinolizin-1-ilmetil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(2-Metil-tiazol-4-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(3,4-dihidroxi-5-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(Benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(S)-2-((3RS,4SR)-3,4-dihidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(5-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(S)-2-((3RS,4SR)-3,4-dihidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(9S,9aS)-1-(octahidro-pirido[2,1-c][1,4]oxazin-9-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(8S,8aS)-1-(hexahidro-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazin-8-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4-Metoxi-fenil)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4-Etoxi-fenil)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(6-Metoxi-piridin-3-il)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(6-Metoxi-piridin-3-il)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-p-Toliloxi-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-1 S-metil-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-1 R-metil-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2S-azepan-1-il-propil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(Furan-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2R-azepan-1-il-propil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(Furan-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(4-hidroxi-azepan-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(3-amino-azepan-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(3-fluoro-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico
[4-(2-piperidin-1-il-etil)-fenil]-amida de ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{4-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-fenil}-amida de ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Fenil-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(4-Trifluorometil-fenil)-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-p-Tolil-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(4-Dimetilamino-fenil)-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-il-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(4-Metoxi-fenil)-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(3-Ciano-fenil)-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(4-Etoxi-fenil)-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-[3-(3-Metoxi-propoxi)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(4-Trifluorometoxi-fenil)-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(2,4-Dimetoxi-fenil)-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(3,4-Dimetoxi-fenil)-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Benzo[1,3]dioxol-5-il-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Piridin-4-il-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(6-Metoxi-piridin-3-il)-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-piperidin-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(4-Etoxi-fenil)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4-Metoxi-fenil)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4-Etoxi-fenil)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(6-Metoxi-piridin-3-il)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4-Metoxi-fenil)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(6-Metoxi-piridin-3-il)-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Hidroxi-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Metoxi-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Isobutoxi-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
[1-(2-piperidin-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Isobutoxi-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Metoxi-benzofuran-2-carboxílico
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De acuerdo con un tercer aspecto de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) para uso como un producto farmacéutico para la prevención, mejora o tratamiento de una enfermedad autoinmune o inflamatoria o afección.
De acuerdo con un cuarto aspecto de la invención se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III):
6
en donde R'' es H o un grupo alquilo inferior , con un compuesto de fórmula NH_{2}-X-Q-Y, los grupos R, R9, Z, X, Q y Y que se definieron anteriormente; o
\vskip1.000000\baselineskip
(b) para la preparación de compuestos de fórmula (I) en donde X es piperidin-4-ilo y Q es -CH_{2}-CH_{2}-, y Y es un grupo que tiene la fórmula -NR_{7}R_{8} en donde N, R_{7} y R_{8} se enlazan para definir colectivamente un heterocicloalquilo, cicloalquilo puenteado, heterocicloalquilo puenteado, heteroarilo, o aril-heterocicloalquilo fusionado, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV):
7
con un compuesto de fórmula NHR_{7}R_{8}, en donde R_{7} y R_{8} son como de definieron anteriormente, y R, R9 y Z son como de definieron antes; o
\vskip1.000000\baselineskip
(c) para la preparación de compuestos de fórmula (I) en donde X es piperidin-4-ilo y Q es CH_{2}-, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V):
8
en la cual R, R9 y Z son como de definieron anteriormente, con un compuesto de fórmula HO-CH_{2}-Y, en la cual Y es como se definió antes; o
\vskip1.000000\baselineskip
(d) para la preparación de compuestos de fórmula (I) en donde R es un grupo arilo opcionalmente sustituido, que se sustituye apropiadamente el grupo Br en un compuesto de fórmula (VI) para dicho grupo arilo sustituido:
9
en donde Z, R9, X, Q y Y son como se definió antes;
y recuperar los compuestos resultantes de fórmula (I) en forma de sal o libre.
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Se efectúa el proceso de la invención en forma convencional.
La variante de proceso (a) es una reacción de condensación entre ácido o éster y amina. Se efectúa convenientemente al hacer reaccionar el ácido con la amina en la presencia de agentes de acoplamiento, por ejemplo TBTU/DIEA en un disolvente tal como DMF, o al hacer reaccionar el éster con la amina en la presencia de un agente de acoplamiento tal como HOBT/EDC.
La variante de proceso (b) es una reacción de condensación que se lleva a cabo convenientemente utilizando un reactivo tal como yoduro de cianometil-trifenil fosfonio y base de Hunig.
La variante de proceso (c) es una reacción de condensación también es una reacción de condensación que se lleva a cabo convenientemente utilizando un reactivo tal como yoduro de cianometil-trifenil fosfonio y base de Hunig.
La variante de proceso (d) es una reacción de sustitución y se efectúa convenientemente utilizando el ácido aril-borónico apropiado y trifenilfosfina en la presencia de acetato de plomo (II).
Se pueden recuperar los compuestos de la invención a partir de la mezcla de reacción y se purifica en forma convencional. Los isómeros, tal como enantiómeros, se pueden obtener en forma convencional, por ejemplo mediante cristalización fraccional o síntesis asimétrica de los materiales de partida sustituidos asimétricamente correspondientes, por ejemplo material de partida, ópticamente activos.
Se conocen los materiales de partida e intermedios p se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos o análogamente como se describen en los Ejemplos.
De acuerdo con un sexto aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con un séptimo aspecto de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmune o inflamatoria o afección o para uso en un método para inhibir los receptores de quimiocinas o proteínas macrófagas o para reducir la inflamación en un sujeto en necesidad de tal tratamiento, cuyo método comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o para uso en un método para tratar una enfermedad o afección inflamatoria o autoinmune, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I).
Se pueden preparar los agentes de la invención mediante los procesos descritos adelante:
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Sección experimental Abreviaturas
BOC:
t-Butiloxicarbonilo
Boc2O:
dicarbonato de Di-t-butilo
DCC:
Diciclohexil-carbodiimida
DCE:
Dicloroetano
DCM:
Diclorometano
DEAD:
Dietil azadicarboxilato
DIEA:
Etil-diisopropil-amina
DMAP:
Dimetil-piridin-4-il-amina
DME:
1,2-Dimetoxi-etano
DMF:
N,N-Dimetil formamida
EDC:
clorhidrato de (3-Dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida
Éter:
Etoxi-etano
EtOH:
Etanol
EtOAc:
éster de etilo de ácido acético
HCl:
ácido clorhídrico
HOBT:
Benzotriazol-1-ol
LAH:
hidruro de aluminio litio
LDA:
diisopropilamina de litio
MeOH:
Metanol
NaOH:
hidróxido de sodio
NMP:
1-Metil-pirrolidin-2-ona
Pd/C:
Paladio sobre carbono
TBAF:
Fluoruro de tetrabutilamonio
TBME:
t-Butil-metil éter
TBDMS:
t-Butil-dimetil-sililo
TBTU:
tetrafluoroborato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
t-BuOH:
2-Metil-propan-2-ol
TFA:
ácido Trifluoro-acético
THF:
Tetrahidrofurano
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Se registran los espectros 1H-RMN en un espectrómetro de RMN Varian Gemini 400 MHz. Se tabulan los picos significativos en orden: multiplicidad(s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete; br, amplio) y el número de protones. Se registran los espectros de masa de Ionización por Electro rociado (ESI) en un espectrómetro de masa Hewlett Packard 5989A. Se registran los resultados de la espectrometría de masa como la relación de masa a carga. Se desarrollan purificaciones con HPLC Preparativo con columnas XTerraTM RP18 19x150 mm, utilizando acetonitrilo/agua o MeOH/agua como sistemas eluyentes. Todos los reactivos, materiales de partida e intermedios utilizados en estos ejemplos están disponibles de fuentes comerciales o se pueden preparar fácilmente mediante métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica.
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Síntesis de los bloques de construcción de amina
Se preparan las aminas 1, 5, 7, 10, 12, 14, 17, 20, 21, 24, 27, 30, 35, 41, 50, 56, 60, 61, 63, 67, 70 y 72 de acuerdo los esquemas de reacción bosquejados adelante
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Esquema de Reacción 1
10 
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Esquema de Reacción 2
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Esquema de Reacción 3
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Esquema de Reacción 4
13 
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Esquema de Reacción 5
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Esquema de Reacción 6
15 
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Esquema de Reacción 7
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Esquema de Reacción 8
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Esquema de Reacción 9
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Esquema de Reacción 10
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Esquema de Reacción 11
20
Síntesis de tri-cloruro de 1-(2-Piperidin-1-il-etil)-piperidin-4-ilamina (1) (esquema de reacción 1)
21
(1) Éster de terc-butilo de ácido (1-Bencil-piperidin-4-il)-carbámico (2)
Se disuelve 1-Bencil-piperidin-4-ilamina (50 g, 262.76 mmol) en una mezcla de 200 ml de agua, 145 ml de hidróxido de sodio acuoso 2 molar y 350 ml de t-BuOH a 0ºC. Se agrega una solución de Boc2O (63.1 g, 1.1 equivalentes) en 150 ml de t-BuOH en forma de gota dentro de una hora a 0ºC. Se forma una suspensión blanca que se le permite agitar durante la noche a temperatura ambiente. Se diluye la mezcla de reacción con éter y se lava con agua. Se secan las capas orgánicas sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporan bajo presión reducida.
Rendimiento: 71.5 g de un sólido amarillo pálido (93%). MS (ESI): 291 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 7.2-7.35 (m, 5H), 6.77 (br d, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.22 (br m, 1H), 2.75 (m, 2H), 1.95 (dt, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.36 (dt 2H).
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(2) Éster de terc-butilo de ácido Piperidin-4-il-carbámico (3)
Se hidrogena una solución del éster 2 del anterior (66 g, 227.27 mmol) en 1 l de etanol bajo presión normal con 10 g de Pd/C (10%) durante 16 horas a temperatura ambiente. Se filtra la mezcla sobre celita y se evapora bajo presión reducida. La recristalización a partir de éter da 34.5 g (76%) de cristales blancos.
MS (ESI): 201 [M+H]^{+}, 401 [2M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 6.7 (br d, NH), 3.22 (br m, 1H), 2.88 (dt, 2H), 2.39 (dt, 2H), 1.8 (br s, NH), 1.6 (dt, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.18 (dt, 2H).
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(3) Éster de terc-butilo de ácido 1-(2-Piperidin-1-il-etil)-piperidin-4-il]-carbámico (4)
Se disuelven éster de terc-butilo de ácido Piperidin-4-il-carbámico (3) (4.8 g, 23.72 mmol), clorhidrato de 1-(2-Cloro-etil)-piperidina (5.3 g, 26.09 mmol) y DIEA (8.9 ml, 52.18 mmol) en 150 ml de cloroformo y se refluye durante 18 horas. Después de adición de más clorhidrato de 1-(2-Cloro-etil)-piperidina (2.65 g, 13.05 mmol) y DIEA (4.4 ml, 26.09 mmol) se refluye la mezcla de reacción durante otras 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluye la mezcla con DCM y se lava con agua y 5% de solución de hidrógeno carbonato de sodio acuosa. La evaporación da 7.3 g de cristales de color marrón que se recristalizan a partir de éter/hexano.
Rendimiento: 5.3 g (72%) de cristales beige. MS (ESI): 312 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 6.75 (br d, NH), 3.18 (br m, 1H), 2.8 (m, 2H), 2.3-2.4 (m, 8H), 1.92 (dt, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.48 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.3-1.4 (m, 4H).
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(4) tri-cloruro de 1-(2-Piperidin-1-il-etil)-piperidin-4-ilamina (1)
Se suspende el éster 4 del anterior (5.2 g, 16.7 mmol) a 0ºC en 60 ml de una solución 4M de HCl en dioxano y se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de evaporación bajo presión reducida se seca el producto crudo a alto vacío.
Rendimiento: 5.3 g (99%) de cristales beige claros. MS (ESI): 212 [M+H]^{+}, 1H-RMN (D2O): \delta (ppm) 4.14 (m, 2H), 4.04 (br m, 5H), 3.8 (m, 4H), 3.65 (dt, 2H), 2.85 (d, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.15 (m, 2H).
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Síntesis de tri-clorhidrato de 1-(2-Azepan-1-il-etil)-piperidin-4-ilamina (5) (esquema de reacción 1)
22
(1) Éster de terc-butilo de ácido [1-(2-Azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-carbámico (6)
Se sintetiza este de forma análoga al éster 4 partiendo de cloruro de 2-(hexametilenimino)etilo (13.8 g) y el éster 3 (12.4 g).
Rendimiento: 14 g de un sólido incoloro (63%). MS (ESI): 326 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 6.75 (br d, NH), 3.18 (br m, 1H), 2.8 (m, 2H), 2.3-2.6 (m, 8H), 1.95 (dt, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.55 (m, 6H), 1.38 (s, 9H), 1.3-1.4 (m, 4H).
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(2) tri-clorhidrato de 1-(2-Azepan-1-il-etil)-piperidin-4-ilamina (5)
Se prepara este de forma análoga a 1 partiendo del éster 6 (14 g).
Rendimiento: 13 g (90%) de un sólido incoloro. MS (ESI): 226 [M+H]^{+}, 1H-RMN (120ºC, DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 8.5 (br, NH3+), 3.5 (m, 5H), 3.4 (m, 2H), 3.3 (m, 4H), 2.97 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.9 (m, 4H), 1.7 (m, 4H).
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Síntesis de tri-clorhidrato de 1-[2-(4-Metil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-ilamina (7) (esquema de reacción 2) 
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23 
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(1) Éster de terc-butilo de ácido [1-(2-Hidroxi-etil)-piperidin-4-il]-carbámico (8)
Se agregan a una solución del éster de terc-butilo de ácido Piperidin-4-il-carbámico 3 (10 g, 50 mmol) en 100 ml de metanol carbonato de sodio (21.2 g, 200 mmol) y 2-bromoetanol (7.1 ml, 100 mmol). Se agita la mezcla durante la noche. Luego se evaporan los disolventes y se titula el residuo con DCM, se filtra y se evapora de nuevo. Se purifica el producto crudo mediante cromatografía utilizando EtOAc/MeOH (saturado con amoniaco): 9/1.
Rendimiento: 8.07 g (66%). MS (ESI): 245.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 6.75 (br d, 1H), 4.34 (t, 1H), 3.46 (q, 2H), 3.19 (br m, 1H), 2.8 (m, 2H), 2.35 (t, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.35 (m, 2H).
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(2) Éster de terc-butilo de ácido {1-[2-(4-Metil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-carbámico (9)
Se trata una mezcla de éster 8 (3 g, 12.28 mmol), 4-metil piperidina (1.46 ml, 12.28 mmol) y DIEA (2.7 ml, 15.96 mmol) en 30 ml de propionitrilo con yoduro de cianometill-trimetil-fosfonio sólido (3.58 g, 14.74 mmol) y se calienta a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agrega una solución de K2CO3 2 M hasta que se hace básica y se extrae la mezcla dos veces con DCM. Se lavan las capas orgánicas con solución salina, se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporan. Se purifica el material crudo se purifica mediante cromatografía utilizando EtOAc/MeOH (saturado con amoniaco): 9/1.
Rendimiento: 2 g (50%). MS (ESI): 326.3 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 6.74 (br d, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.78 (m, 4H), 2.33 (br s, 4H), 1.86 (m, 4H), 1.64 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.32 (m, 3H), 1.08 (m, 2H), 0.86 (d, 3H).
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(3) tri-clorhidrato de 1-[2-(4-Metil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-ilamina (7)
Se suspende el éster de terc-butilo 9 (2 g, 6.14 mmol) en 10 ml de dioxano. Luego se agrega DCM hasta que se disuelve el sólido. A esta mezcla, se agrega HCl 4M en dioxano (12.3 ml, 49.2 mmol). Después de agitar durante la noche se evaporan los disolventes para dejar un producto sólido blanco.
Rendimiento: 2.06 g (100%). MS (ESI): 226.2 [M+H]^{+}
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Síntesis de tri-clorhidrato de 1-[2-((RS)-2-Metil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-ilamina (10) (esquema de reacción 2)
24
(1) Éster de terc-butilo de ácido {1-[2-((S)-2-Metil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-carbámico (11)
Se prepara este de forma análoga a 9 partiendo de éster de terc-butilo 8 (2 g, 8.19 mmol), (S)-2-metilpiperidina (0.985 ml, 8.19 mmol), DIEA (1.8 ml, 10.65 mmol) y yoduro de cianometil-trimetil-fosfonio (2.39 g, 9.83 mmol).
Rendimiento: 1.35 g (51%). MS (ESI): 326.3 [M+H]^{+}, 1H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 4.42 (br d, 1H), 3.47 (m, 1H), 2.84 (m, 4H), 2.47 (m, 3H), 2.15-2.35 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.2-1.75 (m, 8H), 1.44 (s, 9H), 1.08 (d, 3H).
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(2) tri-clorhidrato de 1-[2-((RS)-2-Metil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-ilamina (10)
Se prepara este mediante división BOC de éster de terc-butilo 11 (1.3 g, 3.99 mmol) con HCl 4M en dioxano (8 ml, 32 mmol) como se describe para la amina 7.
Rendimiento: 1.3 g (97%). MS (ESI): 226.2 [M+H]+
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Síntesis de tri-clorhidrato de (R)-1-[2-(4-Amino-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-3-ol (12) (esquema de reacción 2)
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(1) Éster de terc-butilo de ácido {1-[2-((R)-3-Hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-carbámico (13)
Se prepara este de forma análoga a 9 partiendo de éster de terc-butilo 8 (3.52 g, 14.41 mmol), clorhidrato de (R)-3-hidroxi-piperidina (2.18 g, 15.85 mmol), DIEA (5.6 ml, 33.14 mmol) y yoduro de cianometil-trimetil-fosfonio (4.2 g, 17.29 mmol).
Rendimiento: 1.71 g (36%). MS (ESI): 328.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 4.61 (br d, 1H), 3.89 (m, 3H), 3.53 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.55-2.73 (m, 6H), 2.44 (m, 1H), 2.3 (m, 2H), 1.83-2.02 (m, 3H), 1.5-1.7 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
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(2) tri-clorhidrato de (R)-1-[2-(4-Amino-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-3-ol (12)
Se prepara este mediante división BOC de éster de terc-butilo 13 (1.7 g, 5.19 mmol) con HCl 4M en dioxano (10.4 ml, 41.52 mmol) como se describe para la amina 7.
Rendimiento: 1.69 g (96%). MS (ESI): 228.3 [M+H]^{+}
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Síntesis de tri-clorhidrato de (3S,4S)-1-[2-(4-Amino-piperidin-1-il)-etil]-3-metil-piperidin-4-ol (14)
26
(1) Éster de (3S,4S)-1-[2-(4-terc-butoxicarbonilamino-piperidin-1-il)-etil]-3-metil-piperidin-4-ilo de ácido 2,2-Dimetil-propiónico (15)
Se enfría una solución de éster de terc-butilo 8 (4.8 g, 19.65 mmol) y trietilamina (4.1 ml, 29.47 mmol) en 150 ml de DCM a -78ºC. Se agrega lentamente anhídrido tríflico (4.3 ml, 25.54 mmol) y se continúa la agitación durante 1 hora. Luego se le permite a la mezcla calentar hasta 0ºC y se agrega una solución de éster de 3S-metil-piperidin-4S-ilo de ácido 2,2-dimetil-propiónico, 17, ver preparación adelante, (3.72 g, 18.66 mmol) en 20 ml de DCM a 0ºC. Se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se lava la mezcla dos veces con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora.
Rendimiento: 9.3 g (>100%, contiene algo de trietilamina). MS (ESI): 426.3 [M+H]^{+}.
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(2) Éster de terc-butilo de ácido {1-[2-((3S,4S)-4-Hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-carbámico (16)
Se trata el crudo 15 (8.2 g, 19.27 mmol) con NaOMe (0.5 M en metanol, 77 ml, 38.5 mmol) y se calienta bajo reflujo durante 24 horas. Luego se evapora el disolvente, se toma el residuo en DCM y se extrae con NaOH 1 N y solución salina. El secado y la evaporación dan un aceite marrón que se purifica mediante cromatografía en gel de sílice utilizando DCM (saturado con amoniaco) y MeOH (de 1% a 5%).
Rendimiento: 3.07 g (46%). MS (ESI): 342.3 [M+H]^{+}, 1H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 4.51 (br d, 1H), 3.5 (br m, 1H), 3.17 (td, 1H), 2.85-3.08 (m, 4H), 2.63 (m, 4H), 2.1-2.35 (m, 3H), 1.48-2.04 (m, 9H), 1.42 (s, 9H), 0.99 (d, 3H).
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(3) tri-clorhidrato de (3S,4S)-1-[2-(4-Amino-piperidin-1-il)-etil]-3-metil-piperidin-4-ol (14)
Se prepara este mediante división BOC de éster de terc-butilo 16 (3.07 g, 8.98 mmol) con HCl 4M en dioxano (11.2 ml, 44.8 mmol) como se describe para la amina 7.
Rendimiento: 3.1 g (98%). MS (ESI): 328.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 4.61 (br d, 1H), 3.89 (m, 3H), 3.53 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.55-2.73 (m, 6H), 2.44 (m, 1H), 2.3 (m, 2H), 1.83-2.02 (m, 3H), 1.5-1.7 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
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Síntesis de éster de (3S,4S)-3-metil-piperidin-4-ilo de ácido 2,2-Dimetil-propiónico (17) (esquema de reacción 2) 
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27 
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(1) Etapa A
Éster de trans-ácido 2,2-Dimetil-propiónico 1-bencil-3-metil-piperidin-4-ilo (18)
Se agrega a una mezcla cis/trans de 1-bencil-3-metil-piperidin-4-ol (50 g, 243 mmol, preparada como se describe en Can. J. Chem. (1972) 50, 803) en THF trietilamina (51 ml, 365 mmol) seguido por cloruro de 2,2-dimetil-propionilo (45 ml, 365 mmol). La reacción es exotérmica y se forma un precipitado. Se calienta la mezcla bajo reflujo durante 18 horas, se enfría, se filtra y se lava con éter. Se lavan las capas orgánicas con NaOH 1 N y solución salina, se seca y se evapora. Se purifica el crudo mediante cromatografía en gel de sílice utilizando hexano y EtOAc (5%) para dar isómero trans puro como un aceite incoloro.
Rendimiento: 38 g (54%). MS (ESI): 290.1 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 7.3 (m, 5H), 4.29 (td, 1H), 3.45 (d, 2H), 2.74 (d, 2H), 2.05 (td, 1H), 1.8 (m, 3H), 1.46 (m, 1H), 1.14 (s, 9H), 0.8 (d, 3H).
\newpage
(2) Etapa B
Éster de 3-metil-piperidin-4-ilo de ácido trans-2,2-dimetil-propiónico (19)
Se hidrogena el éster trans 18 (104 g, 359 mmol) en metanol (1700 ml) con Pd/C en la presencia de un equivalente de HCl (431 ml, 359 mmol, 1.25 M en MeOH). Se filtra la mezcla y se evapora. Se redisuelve en residuo en éter y se extrae con NaOH 1 N y solución salina. La evaporación da un aceite incoloro.
Rendimiento: 62.7 g (87%). MS (ESI): 200.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 4.46 (td, 1H), 3.06 (m, 2H), 2.68 (td, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.34-1.46 (m, 1H), 1.2 (s, 9H), 0.96 (d, 3H).
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(3) Etapa C
Éster de (3S,4S)-3-metil-piperidin-4-ilo de ácido 2,2-Dimetil-propiónico (17)
Se disuelve el racémico 19 (62.7 g, 314.4 mmol) en EtOAc (300 ml) y se agrega una solución de ácido L-(-)-O,O'-Dibenzoil tartárico (56.3 g, 157.2 mmol) en EtOAc (450 ml). Se filtra el sólido formado, se lava con EtOAc frío y se seca. Luego se recristaliza a partir de metanol caliente (400 ml). Los cristales se recolectan y se libera la base libre mediante tratamiento con NaOH 1 N y extracción con éter.
Rendimiento: 13 g (21%). Son idénticos el MS y 1H-RMN al racémico 19. [\alpha]_{D} = 65.1 (c=1 en MeOH).
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Síntesis de éster de (3R,4R)-3-metil-piperidin-4-ilo ácido 2,2-Dimetil-propiónico (20)
28
Se trata el licor madre 17 del anterior con NaOH 1 N para obtener la base libre que luego se cristaliza con ácido D-(+)-O,O'-Dibenzoil tartárico como se describió anteriormente para dar el antípodo 20.
Rendimiento: 16 g (25%). Son idénticos el MS y 1H-RMN al racémico 19. [\alpha]_{D} = -64.7 (c=1 en MeOH)
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Síntesis de tri-clorhidrato de 1-[2-(4-Amino-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-ol (21) (esquema de reacción 3)
29
(1) 1-(2-Hidroxi-etil)-piperidin-4-ol (22)
Se disuelve piperidin-4-ol (5 g, 49.4 mmol) en 200 ml de etanol y se agrega carbonato de sodio anhidro (21 g, 197.6 mmol). Se agrega en forma de gota 2-Bromo-etanol (6.9 ml, 98.8 mmol) y se refluye la mezcla de reacción durante 16 horas. Después de evaporación bajo presión reducida se agita la mezcla con 200 ml de DCM y se filtra. Se evapora el filtrado claro bajo presión reducida y se seca al alto vacío.
Rendimiento: 4.3 g (60%) de un aceite incoloro.
MS (ESI): 146 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 4.52 (d, 1H), 4.32 (t, 1H), 3.48 (dt, 2H), 3.4 (m, 1H), 2.7 (m, 2H), 2.35 (t, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 2H).
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(2) Éster de terc-butilo de ácido {1-[2-(4-Hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-carbámico (23)
Se suspenden éster de terc-butilo de ácido Piperidin-4-il-carbámico 3 (5 g, 25 mmol), 1-(2-Hidroxi-etil)-piperidin-4-ol 22 (4 g, 27.5 mmol) y DIEA (5.6 ml, 32.5 mmol) en 25 ml de propionitrilo. Se agrega yoduro de cianometil-trimetil-fosfonio (4 g, 30 mmol) y se refluye la mezcla de reacción. Porciones adicionales de yoduro de cianometil-trimetil-fosfonio (1.5 g, 11.25 mmol) se agregan después de 90 minutos y después de 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agrega una solución de carbonato de potasio (4 g) en 250 ml de agua y se aísla el producto mediante extracción con DCM. La evaporación bajo presión reducida da 6.9 g de un aceite rojo que se puede cristalizar a partir de éter.
Rendimiento: 2.2 g (27%) de cristales incoloros.
MS (ESI): 328 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 6.72 (br d, 1H), 4.5 (d, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 2.8 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.0 (dt, 2H), 1.9 (dt, 2H), 1.68 (m, 4H), 1.4 (s, 9H), 1.35 (m, 4H).
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(3) tri-clorhidrato de 1-[2-(4-Amino-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-ol (21)
Se disuelve el éster 23 (2.2 g, 6.72 mmol) en HCl 4M en dioxano a 0ºC y se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de evaporación del disolvente se seca el producto a alto vacío.
Rendimiento: 2.3 g (100%) de un sólido blanco. MS (ESI): 228 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 5 (m, 1H), 3.4 (m, 4H), 2.7 (m, 4H), 2.4 (m, 2H), 1.85-2.0 (m, 4H), 1.65 (m, 4H), 1.35 (m, 4H), 1.2 (m, 2H).
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Síntesis de tri-clorhidrato de 8-[2-(4-Amino-piperidin-1-il)-etil]-8-aza-biciclo[3,2,1]octan-3-ol (24) (esquema de reacción 3)
30
(1) 8-(2-Hidroxi-etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ol (25)
Se suspenden clorhidrato de 8-Aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ol (5.1 g, 31.45 mmol)) y carbonato de sodio (13.3 g, 125.8 mmol) en 150 ml de etanol a temperatura ambiente. Se agrega en forma de gota 2-Bromo-etanol (4.4 ml, 62.9 mmol) dentro de 20 minutos y se refluye la mezcla de reacción durante 15 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente se evapora la mezcla de reacción bajo presión reducida. Se agita la mezcla con 200 ml de DCM y se filtra. Se seca el filtrado claro sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra, se evapora bajo presión reducida y se seca a alto vacío.
Rendimiento: 5.4 g (100%) de un aceite incoloro.
MS (ESI): 172 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 4.25 (d, 2H), 3.78 (t, 1H), 3.42 (t, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.36 (t, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.55 (d, 2H).
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(2) Éster de terc-butilo de ácido {1-[2-(3-Hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-etil]-piperidin-4-il}-carbámico (26)
Se disuelven éster de terc-butilo de ácido Piperidin-4-il-carbámico 3 (1 g, 5 mmol), 8-(2-hidroxi-etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ol 25 (1 g, 5.5 mmol) y DIEA (1.1 ml, 6.5 mmol) en 5 ml de propionitrilo. Se agrega yoduro de cianometil-trimetil-fosfonio (792 mg, 6 mmol) bajo agitación y se refluye la mezcla de reacción y se sigue por TLC. Se agrega yoduro de cianometil-trimetil-fosfonio adicional (400 mg) después de 2 horas y se refluye la mezcla durante otra hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agrega DCM. Se lavan las capas orgánicas combinadas con solución salina, se secan sobre una solución anhidra de carbonato de potasio (4 g) en 250 ml de agua y se aísla el producto mediante extracción con sulfato de sodio, se filtra y se evapora bajo presión reducida. Se cristaliza el producto crudo (1.9 g) a partir de éter.
Rendimiento: 940 mg (53%) de cristales beige claros. MS (ESI): 354 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 6.73 (br d, 1H), 4.25 (d, OH), 3.8 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.0 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.85 (dt, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.33 (m, 2H).
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(3) tri-clorhidrato de 8-[2-(4-Amino-piperidin-1-il)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ol (24)
Se disuelve éster 26 (4.5 g, 12.73 mmol) en HCl 4M en dioxano a 0ºC y se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de evaporación del disolvente se seca el producto a alto vacío.
Rendimiento: 4.6 g (100%) de un sólido blanco. MS (ESI): 254 [M+H]^{+}
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Síntesis de tri-clorhidrato de 1-[2-((2S,6R)-2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-ilamina (27) (esquema de reacción 3)
31
(1) Éster de terc-butilo de ácido {1-[2-(2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-carbámico (28)
Se prepara el compuesto 28 de forma análoga a 25 partiendo de cis-2,6-dimetilpiperidin (6.4 ml, 44.17 mmol) y brometanol (6.1 ml, 88.33 mmol).
Rendimiento: 3.9 g (56%) de un aceite amarillo. MS (ESI): 158.1 [M+H]^{+}]+, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 4.48 (br, 1H), 3.4 (t, 2H), 2.6 (t, 2H), 2.4 (m, 2H), 1.1-1.6 (m, 6H), 1.03 (d, 6H).
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(2) Éster de terc-butilo de ácido {1-[2-(2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-carbámico (29)
Se prepara el compuesto 29 de forma análoga a 26 partiendo de compuesto 28 (3.85 g, 24.48 mmol) y éster de terc-butilo de ácido piperidin-4-il-carbámico 3 (4.46 g, 22.25 mmol).
Rendimiento: 6.16 g (82%) de un aceite amarillo. MS (ESI): 340.4 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 6.73 (br d, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.35 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 1.03 (d, 6H).
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(3) tri-clorhidrato de 1-[2-((2S,6R)-2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-ilamina (27)
Se prepara el compuesto 27 de forma análoga a 24 partiendo del derivado BOC protegido 29 (6.16 g, 18.14 mmol).
Rendimiento: 6.3 g (100%) de un sólido blanco. MS (ESI): 240.3 [M+H]^{+}.
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Síntesis de (R)-1-((3a,7a)-2,2-Dimetil-tetrahidro-[1,3]dioxolo[4,5-c]piridin-5-il)-propan-2-ol (30) (esquema de reacción 4)
32
(1) Éster de bencilo de ácido 3,6-Dihidro-2H-piridina-1-carboxílico (31)
Se tratan de 1,2,3,6-Tetrahidro-piridina (3 g, 36.1 mmol) con 10% de carbonato de sodio acuoso (2.1 ml) y se enfría a 0ºC. En 1 h, se agrega cloroformiato de bencilo (Z-cloruro, 5.1 ml, 36 mmol) en forma de gota dentro de 1 h. Después de agitación adicional durante 2 h, la mezcla se trata con 30 ml de solución salina y se extrae cuatro veces con éter de dietilo. Se secan las capas orgánicas sobre sulfato de sodio y se evaporan. Se purifica el producto crudo, 7 g de un aceite incoloro, mediante cromatografía Flash (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo 9:1).
Rendimiento: 3.63 g (46%) de un aceite incoloro. MS (ESI): 218 [M+H]^{+}, 1HRMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.28-7.4 (m, 5H), 5.83 (m, 1H), 5.66 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.58 (t, 2H), 2.15 (m, 2H).
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(2) Éster de bencilo de ácido 3,4-Dihidroxi-piperidina-1-carboxílico (32)
Se disuelve 31 (3.63 g, 16.7 mmol) en 16 ml de una mezcla 1:1 de agua y acetona. Después de adición de N-metilmorfolina-N-óxido (2.9 g, 24.8 mmol), se agrega 1% de una solución de tetróxido de osmio en terc. Butanol (7.23 ml, 0.28 mmol). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 20 h. Luego se agrega 70 ml de una solución de bisulfito de sodio saturada. Después de 15 min de agitación a temperatura ambiente, se extrae la mezcla de reacción con acetato de etilo. Se secan las capas orgánicas sobre sulfato de sodio y se evaporan. Se purifica el producto crudo, 4.7 g de un aceite amarillo, mediante cromatografía Flash (gel de sílice, acetato de etilo).
Rendimiento: 3.83 g (91%). MS (ESI): 252 [M+H]^{+}, 1H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.27-7.4 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.5 (dd, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.7 (m, 1H).
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(3) Éster de bencilo de ácido 2,2-Dimetil-tetrahidro-[1,3]dioxolo[4,5-c]piridina-5-carboxílico (33)
Se disuelve 32 del anterior (3.72 g, 14.8 mmol) en 20 ml de diclorometano. Después de adición de 2,2-dimetoxipropano (3.6 ml, 30 mmol) y ácido p-tolueno sulfónico (141 mg, 0.7 mmol) se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h. Luego se diluye la mezcla con 30 ml de diclorometano, se lava secuencialmente con NaOH 1 N y solución salina, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El producto racémico crudo, 4.32 g de un aceite amarillo, se separa en sus enantiómeros mediante HPLC quiral (chiralcel, OJ, 20um, hexano/isopropanol 9:1).
Rendimiento: 810 mg de pico 1 y 942 mg (pico 2) (40%) MS (ESI): 292.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.25-7.4 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.18-4.4 (m, 2H), 3.7-3.82 (m, 1H), 3.38-3.58 (m, 3H), 1.74-2.0 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).
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(4) 2,2-Dimetil-hexahidro-[1,3]dioxolo[4,5-c]piridina (34)(enantiómero cis único, configuración absoluta no conocida)
Se disuelve 33 (pico 1 del anterior) (450 mg, 1.54 mmol) en 10 ml de metanol. Después de adición de 10% de paladio sobre carbono (45 mg) se hidrogena la mezcla a temperatura ambiente durante 20 h. Luego se filtra la mezcla sobre celita. La evaporación da 240 mg (99%) de un aceite incoloro.
MS (ESI): 158.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 4.25 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 2.9-3.1 (m, 3H), 2.78 (m, 1H), 1.85-2.40 (m, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.38 (s, 3H).
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(5) 1-(2,2-Dimetil-tetrahidro-[1,3]dioxolo[4,5-c]piridin-5-il)-propan-2-ol (30)(enantiómero único, configuración absoluta de dioxol no conocida)
Se disuelven 34 (90 mg, 0.57 mmol), (R)-(+)-propilenóxido (166 mg, 2.8 mmol), y trietilamina (160 ul, 1.1 mmol) en 2 ml de etanol y se agita a temperatura ambiente durante 4 h. Se diluye la mezcla de reacción con 20 ml de acetato de etilo, se lava secuencialmente con NaOH 1 N y solución salina, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. Se purifica el producto crudo, 100 mg de un aceite amarillo, mediante cromatografía Flash (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco 95:5:0.5).
Rendimiento: 70 mg (57%). MS (ESI): 216.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 4.03-4.28 (m, 2H), 3.9 (m, 1H), 2.2-3.08 (m, 6H), 1.36-2.13 (m, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.12-1.22 (dd, 3H).
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Síntesis de (R)-1-(2,2,7-trimetil-tetrahidro-[1,3]dioxolo[4,5-c]piridin-5-il)-propan-2-ol (35) (esquema de reacción 5)
33
(1) Éster de 1-bencil-3-(R,S)-metil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-ilo de ácido Trifluoro-metanosulfónico (36)
Se diluye una solución de litio-bis-(trimetilsilil)-amid 1 M en THF (540 ul, 0.54 mmol) con 1 ml de THF y se enfría a -78ºC. Se agrega una solución de 1-bencil-3-metil-4-piperidona (100 mg, 0.49 mmol) en 0.5 ml THF por vía de jeringa dentro de 5 min. Después de agitar durante 2 h a esta temperatura, se agrega una solución de N-fenil-trifluorometansulfonimid (188 mg, 0.52 mmol) en 1 ml de THF dentro de 10 min. Se agita la suspensión beige durante otras 4 h a 0ºC. Se apaga la solución amarilla con 1 ml de solución de cloruro de amonio saturada, se diluye con agua enfriada con hielo y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se lavan las capas orgánicas con solución salina, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan. El producto crudo, 311 mg de un aceite amarillo, se purifica mediante cromatografía Flash (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo 4:1).
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Rendimiento: 127 mg (77%) de un aceite incoloro. MS (ESI): 336 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 7.22-7.36 (m, 5H), 5.89 (dd, 1H), 3.54-3.65 (m, 2H), 3.05 (br s, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.06 (d, 3H).
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(2) 1-Bencil-3-(R,S)-metil-1,2,3,6-tetrahidro-piridina (37)
Se disuelven 36 del anterior (100 mg, 0.3 mmol), acetato de paladio (II) (1.34 mg, 6 umol), trifenilfosfina (3.1 mg, 12 umol) y trietilamina (125 ul, 0.9 mmol) en 1 ml de DMF. Después de adición de ácido fórmico (22.5 ul, 0.6 mmol) se agita la mezcla durante 1 h a 60ºC. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lava secuencialmente con NaOH 1 N y solución salina, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El producto crudo, 78 mg de un aceite amarillo, se purifica mediante cromatografía Flash (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo 3:1).
Rendimiento: 42 mg (75%) de un aceite amarillo. MS (ESI): 188.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.23-7.41 (m, 5H), 5.62 (s, 2H), 3.63 (br s, 2H), 3.12 (d, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.02 (br s, 1H), 0.96 (d, 3H).
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(3) (3RS,4SR,5RS)-1-Bencil-5-metil-piperidina-3,4-diol (racémica) (38)
Se disuelve 37 (570 mg, 3 mmol) en 10 ml de una mezcla 1:1 de agua y acetona. Después de adición de N-metilmorfolina-N-óxido (529 mg, 4.5 mmol), a 2.5% de solución de tetróxido de osmio en terc. Se agrega Butanol (527 ul, 52 umol). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 24 h. Luego se agrega 10 ml de una solución de bisulfito de sodio saturada. Después de 15 min de agitación a temperatura ambiente, se extrae la mezcla de reacción con acetato de etilo. Se lavan las capas orgánicas secuencialmente con NaOH 1 N y solución salina, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan. El producto crudo, 460 mg de un aceite marrón oscuro, se purifica mediante cromatografía Flash (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco 95:5:0.5).
Rendimiento: 290 mg (43%) del diol cis, trans para el grupo metilo y 20 mg (3%) de todos los derivados cis. MS (ESI): 222 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 7.17-7.32 (m, 5H), 4.21 (d, 1H), 4.04 (br d, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.41 (dd, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.56 (br d, 1H), 2.12 (br d, 1H), 1.69-1.88 (m, 2H), 0.86 (d, 3H).
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(4) (3aRS,7RS,7aSR)-5-Bencil-2,2,7-trimetil-hexahidro-[1,3]dioxolo[4,5-c]piridina (racémica) (39)
Se disuelve 38 del anterior (290 mg, 1.3 mmol) en 4 ml de diclorometano. Después de adición en forma de porción de 2,2-dimetoxipropano (1.6 ml, 13 mmol) y ácido p-tolueno sulfónico (300 mg, 1.6 mmol) se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Luego se diluye la mezcla con diclorometano, se lava secuencialmente con NaOH 1 N y solución salina, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El producto crudo, 333 mg de un aceite amarillo, se purifica mediante cromatografía Flash (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo 3:1).
Rendimiento: 303 mg (89%) MS (ESI): 262.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.20-7.40 (m, 5H), 4.19 (br s, 1H), 3.69 (br s, 1H), 3.43-3.63 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.00 (d, 3H).
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(5) (3aRS,7RS,7aSR)-5-Bencil-2,2,7-trimetil-hexahidro-[1,3]dioxolo[4,5-c]piridina (racémica) (40)
Se disuelve 39 del anterior (250 mg, 0.96 mmol) en 5 ml de isopropanol. Después de adición de 10% de paladio sobre carbono (25 mg) se hidrogena la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Luego se filtra la mezcla sobre celita. La evaporación da 170 mg (100%) de un aceite incoloro.
MS (ESI): 172.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 4.05 (m, 1H), 3.67 (dd, 1H), 3.39 (d, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.21 (t, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 0.98 (d, 3H).
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(6) 1-(2,2,7-Trimetil-tetrahidro-[1,3]dioxolo[4,5-c]piridin-5-il)-propan-2-ol (35) (mezcla de diastereómeros)
Se disuelven 40 (175 mg, 1 mmol), (R)-(+)-propilenóxido (297 mg, 5.1 mmol), y trietilamina (285 ul, 2 mmol) en 3 ml de etanol y se agita a temperatura ambiente durante 5 h. Después de evaporación se disuelve el residuo en acetato de etilo, se lava secuencialmente con NaOH 1 N y solución salina, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El producto crudo, 214 mg de un aceite amarillo, se purifica mediante cromatografía Flash (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoniaco 95:5:0.5).
Rendimiento: 140 mg (60%). MS (ESI): 172.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 4.05 (m, 1H), 3.67 (dd, 1H), 3.39 (d, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.21 (t, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 0.98 (d, 3H).
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Síntesis de tri-clorhidrato de (3R,4R,55)-1-[2-(4-Amino-piperidin-1-il)-etil]-3,5-dimetil-piperidin-4-ol (41) (esquema de reacción 6)
34
(1) N'-[1-Bencil-3-metil-piperidin-(4E)-ilidene]-N,N-dimetil-hidrazina (42)
Se disuelven N,N-dimetilhidrazina (3 ml, 39.3 mmol) y 1-bencil-3-metil-piperidin-4-ona (4 g, 19.7 mmol) en 50 ml de etanol y se refluye durante 18 horas. Se evapora la mezcla de reacción bajo presión reducida y se seca a alto vacío.
Rendimiento: 4.8 g de un aceite pálido (99%). MS (ESI): 246 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 7.29 (m, 4H), 7.23 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 2.8 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.35-2.55 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.25 (m, 1H), 1.9-2.1 (m, 1H), 1.00 (d, 3H).
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(2) N'-(1-Bencil-3,5-dimetil-piperidin-4-ilidene)-N,N-dimetil-hidrazina (43)
Se disuelve Diisopropilamina (3.3 ml, 23.5 mmol) en 20 ml de THF y se enfría a -5ºC. Se agrega en forma de gota una solución 1.6 M de n-butilitio en THF (14.7 ml, 23.5 mmol) dentro de 10 min. Después de 10 min adicionales a -5ºC, se agrega una solución de 42 (4.8 g, 19.6 mmol) en 30 ml de THF dentro de 20 min (el color de la mezcla de reacción cambia a rojo). Ahora, se enfría la solución a -78ºC. Se agrega en forma de gota metilyoduro (1.33 ml, 21.5 mmol) dentro de 15 min y se le permite a la mezcla calentar a temperatura ambiente durante la noche. Se agrega diclorometano y se lava la solución con agua. La evaporación da 5 g de un aceite incoloro, que se purifica adicionalmente mediante cromatografía flash (gel de sílice, acetato de etilo/hexanos 1:1).
Rendimiento: 1.7 g g de un sólido blanco (33%). MS (ESI): 260 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 7.33 (m, 4H), 7.22 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.15 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.23 (d, 6H).
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(3) 1-Bencil-3,5-dimetil-piperidin-4-ona (44)
Se disuelve 43 (1.7 g, 6.5 mmol) en una solución 1.25 M de HCl en metanol (20 ml, 25 mmol) y se refluye durante 1.5 h Se evapora la mezcla de reacción bajo presión reducida y se seca a alto vacío. Se disuelve el residuo (1.7 g de un aceite incoloro) en acetato de etilo y se trata con NaOH 5M. Se evaporan las capas orgánicas bajo presión reducida.
Rendimiento: 1.4 g de un aceite incoloro (84%). MS (ESI): 218 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 7.3 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 1.97 (dd, 2H), 0.82 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
(4) 1-Bencil-3,5-dimetil-piperidin-4-ol (45)
Se agrega borohidruro de sodio (121 mg, 3.2 mmol) a una solución de 44 (1.4 g, 6.4 mmol) en 15 ml de metanol y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. Se evapora la mezcla, y se disuelve el residuo en acetato de etilo y se lava con agua.
Rendimiento: 1.4 g de un aceite incoloro (99%). MS (ESI): 220 [M+H]^{+}.
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(5) Éster de (3S,4R,5R)-1-bencil-3,5-dimetil-piperidin-4-ilo de ácido acético (46)
Se agrega DMAP (40 mg, 0.3 mmol) a una solución de 45 (1.4 g, 6.4 mmol) en 10 ml de piridina. Después de adición de anhídrido acético (0.9 ml, 9.5 mmol) se agita la mezcla a 110ºC durante 2 h. Se evapora la mezcla, y se disuelve el residuo en diclorometano y se lava con agua. La evaporación da 1.6 g de un aceite incoloro, que se purifica adicionalmente mediante cromatografía flash (gel de sílice, acetato de etilo/hexanos 1:9).
Rendimiento: 0.7 g de un aceite incoloro (42%, fracción 1). MS (ESI): 262 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 7.2-7.3 (m, 5H), 4.18 (dd, 1H), 3.42 (s, 2H), 2. 8 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.7-1.8 (m, 4H), 0.72 (d, 6H).
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(6) Éster de (3R,4R,5S)-3,5-dimetil-piperidin-4-ilo de ácido acético (47)
Se coloca en hidróxido de paladio sobre carbono (20%, 300 mg) un matraz relleno con argón y se cubre cuidadosamente con 25 ml de metanol. Se agrega una solución de 46 (0.7 g, 2.7 mmol) en metanol y se hidrogena la mezcla a temperatura ambiente durante 15 h. Después de filtración sobre celita, se evapora el filtrado y se seca bajo alto vacío.
Rendimiento: 0.41 g de un aceite incoloro (89%). MS (ESI): 172 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 4.22 (dd, 1H), 2. 8 (dd, 2H), 2.15 (dd, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.5 (m, 2H), 0.7 (d, 6H).
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(7) Éster (3S,4R,5R)-1-[2-(4-terc-butoxicarbonilamino-piperidin-1-il)-etil]-3,5-dimetil-piperidin-4-ilo de ácido acético (48)
Se disuelve 47 (2.3 g, 13.4 mmol) en 5 ml de propionitrilo y después de adición de 8 (3.3 g, 13.4 mmol), yoduro de cianometiltrimetil-fosfonio (4.4 g, 33.6 mmol) y N-etildiisopropilamina (11.5 ml, 67.1 mmol) se refluye la mezcla durante 44 h (control TLC). Luego se evapora la mezcla bajo presión reducida. Se diluye el residuo con acetato de etilo, se lava con 10% de solución de K2CO3 - y NaCl, y se seca sobre Na2SO4.
Rendimiento: 3.3 g de un aceite marrón (62%). MS (ESI): 398 [M+H]^{+}.
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(8) {1-[2-éster de terc-butilo de ácido ((3S,4R,5R)-4-Hidroxi-3,5-dimetil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-car-bámico (49)
Se disuelve 48 (3.3 g, 8.3 mmol) en 100 ml de metanol y después de adición de polvo de NaOMe (2.2 g, 41.5 mmol) se refluye la mezcla durante 6 h (control TLC). Luego se evapora la mezcla bajo presión reducida. Se diluye el residuo con acetato de etilo, se lava con agua, y se seca sobre Na2SO4. La evaporación da 3.1 g de un aceite marrón. Se purifica el producto crudo mediante recristalización a partir de éter.
Rendimiento: 800 mg de un sólido incoloro (27%). MS (ESI): 356 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 6.7 (br d, 1H), 4.4 (d, 1H), 3.15 (br m, 1H), 2.75 (m, 4H), 2.4 (m, 1H), 2.3 (m, 4H), 1.9 (m, 2H), 1.3-1.7 (m, 8H), 1.38 (s, 9H), 0.85 (d, 6H).
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(9) tri-clorhidrato de 3R,4R,5S)-1-[2-(4-Amino-piperidin-1-il)-etil]-3,5-dimetil-piperidin-4-ol (41)
Se disuelve 49 en una solución 4M de HCl en dioxano (20 ml) y se agita durante 4 h (control TLC) a temperatura ambiente. Luego se enfría la mezcla por debajo de 0ºC y se filtra. Se lava el residuo con éter. La evaporación da 510 mg (89%) de cristales grises.
MS (ESI): 256 [M+H]^{+}.
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Síntesis de tri-clorhidrato 1-[(S)-2-(4-Amino-piperidin-1-il)-1-metil-etil]-piperidin-4-ol (50) (esquema de reacción 7)
35
(1) Ácido 2,2-Dimetil-propiónico 1-bencil-piperidin-4-il éster (51)
Se trata una solución de 1-bencil-piperidin-4-ol (25 g, 130.7 mmol) y trietilamina (36.1 ml, 261.4 mmol) en 250 ml de THF con cloruro de 2,2-dimetil-propionilo (32.2 ml, 261.4 mmol). Se calienta la suspensión bajo reflujo durante la noche. Se evapora el disolvente, se toma el residuo en DCM y se lava con solución de bicarbonato de sodio saturada y solución salina. El secado y la evaporación dan un aceite naranja.
Rendimiento: 38.3 g (100% crudo). MS (ESI): 276 [M+H]^{+}, 1H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.31 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 3.5 (s, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.18 (s, 9H).
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(2) Éster de piperidin-4-ilo de ácido 2,2-Dimetil-propiónico (52)
Se hidrogena una solución de piperidina 51 (35.99 g, 130.7 mmol) en metanol con Pd/C en la presencia de un equivalente de HCl (104.5 ml, 130.7 mmol, 1.25 M en MeOH). Después de filtración y evaporación, se toma el crudo en éter y se lava con NaOH 1 N y solución salina. El secado, evaporación y destilación (0.08 mbar, 75-90ºC) dan un aceite incoloro.
Rendimiento: 17.98 g (74%).
MS (ESI): 186 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 9.22 (br s, 1H), 4.89 (m, 1H), 3.08 (m, 4H), 1.99 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.15 (s, 9H).
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(3) Éster de 1-((R)-2-hidroxi-propil)-piperidin-4-ilo de ácido 2,2-Dimetil-propiónico (53)
Se agita una solución de piperidina 52 (2 g, 10.8 mmol) y (R)-2-Metil-oxirano (3.78 ml, 54 mmol) en 2 ml de etanol durante 24 horas en un matraz cerrado. Se evapora el disolvente y se destila el residuo en una aparato Kugelrohr (0.08 mbar, 75-90ºC).
Rendimiento: 2.58 g (98%).
MS (ESI): 244.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 4.65 (m, 1H), 4.1 (br s, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.14 (s, 9H), 1.03 (d, 3H), [\alpha]_{D} = -23.1 (c=1 en MeOH).
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(4) Éster de 1-[(S)-2-(4-terc-butoxicarbonilamino-piperidin-1-il)-1-metil-etil]-piperidin-4-ilo de ácido 2,2-Dimetil-propiónico (54)
Se enfría una solución de alcohol 53 (1.26 g, 5.16 mmol) y trietilamina (1.43 ml, 10.32 mmol) en 80 ml de DCM a -78ºC. Se agrega lentamente anhídrido tríflico (0.85 ml, 5.16 mmol) y se continúa la agitación durante 1 hora. Luego se le permite a la mezcla calentar hasta 0ºC y se enfría de nuevo a -78ºC después de 15 minutos. Se agrega lentamente una solución del éster de terc-butilo de ácido Piperidin-4-il-carbámico, 3, (1.03 g, 5.16 mmol) en 40 ml de DCM a -78ºC. Después de completar la adición, se remueve el baño frío y se le permite a la solución oscura calentar hasta temperatura ambiente. Se lava la mezcla dos veces con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora. Se purifica el crudo mediante cromatografía en gel de sílice utilizando DCM (saturado con amoniaco) y MeOH (1%).
Rendimiento: 1.7 g (77%).
MS (ESI): 426.3 [M+H]^{+}, 1H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 4.74 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.43 (br m, 1H), 2.89 (m, 1H), 1.97-2.82 (m, 11H), 1.87 (m, 4H), 1.64 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.38 (m, 1H), 1.19 (s, 9H), 1.0 (d, 3H). [\alpha]_{D} = -9.3 (c=1 en MeOH)
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(5) Éster de terc-butilo de ácido {1-[(S)-2-(4-Hidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-carbámico (55)
Se trata éster 54 del anterior (1.7 g, 3.52 mmol) con NaOMe (0.5 M en metanol, 21 ml, 10.5 mmol) y se calienta bajo reflujo durante 24 horas. Luego se evapora el disolvente, se toma el residuo en DCM y se extrae con NaOH 1N y solución salina. Después de secado y evaporación se purifica el crudo mediante cromatografía en gel de sílice utilizando DCM (saturado con amoniaco) y MeOH (de 1% a 3%) para dar un polvo blanco.
Rendimiento: 0.77 g (56%). MS (ESI): 342.3 [M+H]^{+}, 1H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 4.43 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.75 (m, 4H), 1.8-2.45 (m, 10H), 1.3-1.65 (m, 5H), 1.44 (s, 9H), 0.99 (d, 3H). [\alpha]_{D} = -15.3 (c=1 en MeOH).
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(6) tri-clorhidrato de 1-[(S)-2-(4-Amino-piperidin-1-il)-1-metil-etil]-piperidin-4-ol (50)
Se prepara este mediante división BOC de éster de terc-butilo 55 (0.666 g, 1.95 mmol) con HCl 4M en dioxano (2.93 ml, 11.72 mmol) como se describe para la amina 7.
Rendimiento: 0.64 g (93%). MS (ESI): 242.3 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 10.5-10.85 (br m, 2H), 8.3-8.8 (br m, 3H), 2.75-4.15 (br m, 15H), 1.6-2.3 (br m, 7H), 1.39 (d, 3H). [\alpha]_{D} = +13.2 (c=1 en MeOH)
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis de tri-clorhidrato de (35,45)-1-[(S)-2-(4-Amino-piperidin-1-il)-1-metil-etil]-3-metil-piperidin-4-ol (56) (esquema de reacción 7) 
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36 
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(1) Éster de (3S,4S)-1-((R)-2-hidroxi-propil)-3-metil-piperidin-4-ilo de ácido 2,2-Dimetil-propiónico (57)
Se agita una solución de piperidina 17 (2 g, 10.8 mmol) y (R)-2-Metil-oxirano (3.78 ml, 54 mmol) en 2 ml de etanol durante 24 horas en un matraz cerrado. Se evapora el disolvente y se destila el residuo en una aparato Kugelrohr (0.08 mbar, 75-90ºC).
Rendimiento: 2.58 g (98%). MS (ESI): 258.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (CD_{3}OD): \delta (ppm) 4.39 (td, 1H), 3.82 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.42 (td, 1H), 2.17-2.33 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.75-1.9 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.2 (s, 9H), 1.13 (d, 3H), 0.89 (d, 3H). [\alpha]_{D} = -23.1 (c=1 en MeOH)
\vskip1.000000\baselineskip
(2) Éster de (3S,4S)-1-[(S)-2-(4-terc-butoxicarbonilamino-piperidin-1-il)-1-metil-etil]-3-metil-piperidin-4-ilo ácido 2,2-Dimetil-propiónico (58)
Se enfría una solución de alcohol 57 (1.26 g, 5.16 mmol) y trietilamina (1.43 ml, 10.32 mmol) en 80 ml de DCM a -78ºC. Se agrega lentamente anhídrido tríflico (0.85 ml, 5.16 mmol) y se continúa la agitación durante 1 hora. Luego se le permite a la mezcla calentar hasta 0ºC y se enfría de nuevo a -78ºC después de 15 minutos. Se agrega lentamente una solución de éster de terc-butilo de ácido piperidin-4-il-carbámico, 3, (1.03 g, 5.16 mmol) en 40 ml de DCM a -78ºC. Después de completar la adición, se remueve el baño frío y se le permite a la solución oscura calentar hasta temperatura ambiente. Se lava la mezcla dos veces con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora. Se purifica el crudo mediante cromatografía en gel de sílice utilizando DCM (saturado con amoniaco) y MeOH (1%).
Rendimiento: 1.7 g (77%). MS (ESI): 440.3 [M+H]^{+}, 1H-RMN (CD_{3}OD): \delta (ppm) 4.3 (td, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.78-2.91 (m, 4H), 2.52 (dd, 1H), 2.42 (td, 1H), 2.02-2.3 (m, 4H), 1.94 (m, 1H), 1.84 (m, 3H), 1.5 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.21 (s, 9H), 1.04 (d, 3H), 0.9 (d, 3H). [\alpha]_{D} = -9.3 (c=1 en MeOH)
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(3) Éster de terc-butilo de ácido {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-Hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-car-bámico (59)
Se trata el éster 58 del anterior (1.7 g, 3.52 mmol) con NaOMe (0.5M en metanol, 21 ml, 10.5 mmol) y se calienta bajo reflujo durante 24 horas. Luego se evapora el disolvente, se toma el residuo en DCM y se extrae con NaOH 1N y solución salina. Después de secado y evaporación se purifica el crudo mediante cromatografía en gel de sílice utilizando DCM (saturado con amoniaco) y MeOH (de 1% a 3%) para dar un polvo blanco.
Rendimiento: 0.77 g (56%). MS (ESI): 356.3 [M+H)+, 1H-RMN (CD_{3}OD): \delta (ppm) 4.86 (s, 1H), 3.32 (m, 1H), 2.94-3.06 (m, 2H), 2.72-2.87 (m, 3H), 2.49 (dd, 1H), 2.34 (td, 1H), 2.14-2.28 (m, 2H), 1.97-2.1 (m, 2H), 1.75-1.93 (m, 3H), 1.53 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.04 (d, 3H), 0.97 (d, 3H). [\alpha]_{D} = -15.3 (c=1 en MeOH).
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(4) tri-clorhidrato de (3S,4S)-1-[(S)-2-(4-Amino-piperidin-1-il)-1-metil-etil]-3-metil-piperidin-4-ol (56)
Se prepara este mediante división BOC de éster de terc-butilo 59 (0.666 g, 1.95 mmol) con HCl 4M en dioxano (2.93 ml, 11.72 mmol) como se describe para la amina 7.
Rendimiento: 0.64 g (93%). MS (ESI): 256.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (CD_{3}OD) \delta (ppm) 4.25 (br m, 1H), 4.03 (br m, 3H), 3.05-3.9 (m, 9H), 1.95-2.55 (m, 7H), 1.54 (d, 3H), 1.1 (d, 3H). [\alpha]_{D} = +13.2 (c=1 en MeOH).
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis de éster de (3S,4S)-1-((S)-2-hidroxi-3-tritiloxi-propil)-3-metil-piperidin-4-ilo de ácido 2,2-Dimetil-propiónico (60)
37
Se disuelven (S)-2-Tritiloximetil-oxirano (636 mg, 2 mmol) y éster de (3S,4S)-3-metil-piperidin-4-ilo de ácido 2,2-Dimetil-propiónico (17, 400 mg, 2 mmol) en 7 ml de etanol y se agita a temperatura ambiente durante 23 h. La suspensión blanca se calienta a 40ºC y se agita durante 2 h adicional. Se evapora la mezcla de reacción bajo presión reducida y se purifica el producto crudo mediante cromatografía Flash (gel de sílice, 20% acetato de etilo en ciclohexano).
Rendimiento: 681 mg (66%) de una espuma blanca. MS (ESI): 516.4 [M+H]^{+}, 1H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.4 (d, 6H), 7.31 (dd, 6H), 7.23 (dd, 3H), 4.62 (d, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 2.95 (d, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.22-2.41 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.58-1.84 (m, 3H), 1.14 (s, 9H), 0.76 (d, 3H).
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Síntesis de tri-clorhidrato de (1-[(1S,9aR)-1-(Octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-ilamina (61) (esquema de reacción 8)
38
(1) Éster de terc-butilo de ácido {1-[(1S,9aR)-1-(Octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-carbámico (62)
Se disuelve 3 (3 g, 15 mmol) en 150 ml de propionitrilo. Se agregan etildiisopropilamina (10.2 ml, 60 mmol), (-)-lupinina (2.5 g, 15 mmol) y yoduro de cianometil-trimetil-fosfonio (Reactivo de Zaragoza, 7.3 g, 30 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 120ºC y se agita durante 22 horas. Luego se evapora la mezcla bajo presión reducida. Se disuelve el residuo con acetato de etilo, se lava 10% de solución de K2CO3 - y NaCl, y se seca sobre Na2SO4. La evaporación da 5.7 g de un aceite marrón. Se purifica el producto crudo mediante cromatografía Flash (acetato de etilo, luego metanol/acetato de etilo (4:6), gel de sílice).
Rendimiento: 4.3 g (81.7%) de un aceite marrón. MS (ESI): 352 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 6.7 (br d, 1H), 3.2 (m, 1H), 2.7-2.75 (m, 4H), 2.4 (dd, 1H), 2.2 (dd, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.15-2.0 (m, 20H).
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(2) tri-clorhidrato de 1-[(1S,9aR)-1-(Octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-ilamina (61)
Se disuelve el éster 62 (3.8 g, 10.8 mmol) en 15 ml de dioxano y después de adición de 70 ml de una solución 4M de HCl en dn de HCl en dioxano se agita la mezcla durante 4 horas a TA. Se filtra el producto y se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 3.9 g (100%). MS (ESI): 252 [M+H]^{+}.
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Síntesis de (9R,9aS)-1-(Octahidro-pirido[2,1-c][1,4]oxazin-9-il)-metanol (racemato) (63) (esquema de reacción 9) 
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39
(1) 4-(3-Bromo-propil)-morfolina-3,5-diona (64)
Se refluye una suspensión amarillo pálido de morfolina-3,5-diona (1.2 g, 10 mmol), de 1,3-dibromopropano (3.4 ml, 33 mmol), y carbonato de potasio (2.7 g, 19 mmol) en 23 ml de 2-butanona bajo una atmósfera de argón durante 22 horas. Después de enfriar, se concentra la suspensión en un evaporador rotatorio, se vierte en hielo/agua, y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas combinadas con solución salina, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se evapora. El aceite amarillo residual (2.06 g) se purifica mediante cromatografía (Biotage 40 Mi, I= 15 cm, ciclohexano/acetato de etilo 3:1).
Rendimiento: 1.24 g (52.5%) de un aceite incoloro. MS (EI): 235 [M]+, 1H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 4.37 (s, 4H), 3.95 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 2.18 (m, 2H).
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(2) Éster de etilo de ácido 4-Oxo-1,3,4,6,7,8-hexahidro-pirido[2,1-c][1,4]oxazina-9-carboxílico (65)
Se agrega a una suspensión enfriada con hielo de hidruro de sodio (150 mg, 60% en aceite mineral 3.75 mmol) en 26 ml de THF anhidro bajo argón una solución de fosfonoacetato de trietilo (0.31 ml, 1.5 mmol) en 6 ml de THF anhidro. Se agita la suspensión a TA durante 2 hrs, luego se agrega 64 (354 mg, 1.5) en 6 ml de THF, y la mezcla resultante se refluye durante 10 horas. Después de enfriar, se concentra la suspensión en un evaporador rotatorio, se vierte en hielo/solución de cloruro de amonio acuosa sat., y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas combinadas con solución salina, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se evapora. El aceite amarillo residual (339 mg) se purifica mediante cromatografía (Biotage 12Mi, I= 15.5 cm, ciclohexano/acetato de etilo 3:1).
Rendimiento: 60.3 mg (17.8%) de un aceite incoloro. MS (ESI): 226 [M+H]^{+}, 1H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 4.94 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.20 (q, 2H), 3.75 (dd, 2H), 2.45 (m, 2H), 1.88 (m, 2H),1.30 (t, 3H).
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(3) Éster de etilo de ácido de (9RS,9aSR)-4-Oxo-octahidro-pirido[2,1-c][1,4]oxazina-9-carboxílico (racemato) (66)
Se hidrogena una solución de 65 (225 mg, 1.0 mmol) en 5 ml de ácido acético sobre 225 mg de dióxido de platino a TA y presión normal durante 18 horas. Se agregan otros 225 mg de dióxido de platino y se continúa la hidrogenación durante 24 horas. Se diluye la suspensión negra con 10 ml de DCM y se filtra a través de una almohadilla de celita. Se evapora el filtrado para dar 268 mg de un aceite amarillo que se purifica mediante cromatografía (Biotage 12Si, I= 7.5 cm, acetato de etilo/etanol 9:1).
Rendimiento: 144 mg (63.3%) de un aceite amarillo. MS (ESI): 228 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 4.45 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.9-3.75 (m, 4H), 3.60 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.16 (t, 3H).
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(4) (9RS,9aSR)-1-(Octahidro-pirido[2,1-c][1,4]oxazin-9-il)-metanol (racemato) (63)
Se agrega a una solución de 66 (114 mg, 0.5 mmol) en 5 ml de THF anhidro LAH (40 mg, 1.0 mmol) y se refluye la mezcla durante 9 horas. Se enfría la mezcla a 0ºC y se trata sucesivamente con 0.04 ml de agua, hidróxido se sodio acuoso 3N (0.04 ml, 0.12), y 0.12 ml de agua. Se agita la mezcla durante 15 min. y luego se extrae tres veces con DCM. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporan bajo presión reducida. Se purifica el aceite amarillo pálido residual (75 mg) mediante cromatografía (Biotage 12Si, I= 7.5 cm, DCM/MeOH/amoniaco conc. 95:4.5:0.5).
Rendimiento: 35.1 mg (41.0%) de un aceite amarillo pálido. MS (ESI): 172 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 4.30 (br s, 1H), 3.65-3.55 (m, 4H), 3.50-3.35 (m, 2H), 2.70 (br d, 1H), 2.55 (br d, 1H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.85-1.60 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.35-1.20 (m, 2H).
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Síntesis de (8R,8aS)-1-(hexahidro-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazin-8-il)-metanol (racemato) (67) (esquema de reacción 10)
40 
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(1) Éster de etilo de ácido 4-Oxo-3,4,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico (68)
Se agrega a una suspensión de hidruro de sodio (480 mg, 60% en aceite mineral, 12 mmol) en 10 ml de THF anhidro morfolina-3,5-diona (1.2 g, 10 mmol) en 20 ml de THF bajo una atmósfera de argón. Después de 10 min., se agregan tetrafluoroborato de 1-carbetoxiciclopropiltrifenilfosfonio (reactivo Fuchs, 6.8 g, 11 mmol)) en 20 ml de THF y se refluye la mezcla durante 21 horas. Después de enfriar, se concentra la suspensión en un evaporador rotatorio, se vierte en hielo/solución bicabonato de sodio sat., y se extrae tres veces con éter. Se lavan las fases orgánicas combinadas con solución salina, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se evapora. El aceite amarillo residual (3.04 g) se purifica mediante cromatografía (Gel de sílice 60, malla 0.063-0.2, ciclohexano/acetato de etilo 1:1).
Rendimiento: 1.08 g (51.2%) de un sólido incoloro. MS (EI): 211 [M]+, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 4.77 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.11 (q, 2H), 3.82 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 1.22 (t, 3H).
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(2) Éster de etilo de ácido (8RS,8aSR)-4-Oxo-hexahidro-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico (racemato) (69)
Se hidrogena una solución de 68 (1.056 g, 5.0 mmol) en 25 ml de ácido acético sobre 1.056 g de dióxido de platino a TA y presión normal durante 18 horas. Se diluye la suspensión negra con 20 ml de DCM y se filtra a través de una almohadilla de celita. Se evapora el filtrado para dar 1.09 g de un aceite amarillo que se purifica mediante cromatografía (Gel de sílice 60, malla 0.063-0.2, acetato de etilo/etanol 9:1).
Rendimiento: 809 mg (75.7%) de un aceite amarillo. MS (ESI): 214 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 4.15-3.80 (m, 6H), 3.70-3.05 (m, 4H), 2.70-1.90 (m, 2H), 1.18 (t, 3H).
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(3) (8RS,8aSR)-1-(Hexahidro-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazin-8-il)-metanol (racemato) (67)
Se agregan a una solución de 69 (1.1 g, 5.0 mmol) en 50 ml de THF anhidro LAH (400 mg, 10 mmol) y se refluye la mezcla durante 18 horas. Se enfría la mezcla a 0ºC y se trata sucesivamente con 0.4 ml de agua, 0.4 ml de hidróxido de sodio ac. 3N, y 1.2 ml de agua. Se agita la mezcla durante 15 min. y luego se extrae tres veces con DCM. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporan. El aceite amarillo residual (880 mg) se purifica mediante cromatografía (Gel de sílice 60, malla 0.063-0.2, DCM/MeOH/amoniaco conc. 90:9:1).
Rendimiento: 552 mg (70.2%) de un aceite rosado. MS (ESI): 158 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 4.42 (br s, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.15-1.90 (m, 5H), 1.75 (m, 1H), 1.20 (m, 1H).
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Síntesis de di-clorhidrato de 4-(2-Azepan-1-il-etil)-fenilamina (70)
41
(1) 1-[2-(4-Nitro-fenil)-etil]-azepan (71)
Se agrega 1-(2-Bromo-etil)-4-nitro-benceno (10 g, 43.47 mmol) bajo argón a una mezcla de azepan (4.9 ml, 43.47 mmol) y carbonato de potasio (6 g, 43.47 mmol) en 100 ml de DMF. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, se filtra la mezcla y se evapora bajo alto vacío. Se disuelve el residuo en acetato de etilo, se lava con agua y solución salina y se seca sobre sulfato de sodio. La evaporación da 9.1 g (84%) de un aceite amarillo.
MS (ESI): 247.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 8.15 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.65 (t, 4 H), 1.5-1.6 (m, 8H).
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(2) di-clorhidrato de 4-(2-Azepan-1-il-etil)-fenilamina (70)
Se hidrogena compuesto 71 (9.1 g, 36.65 mmol) durante 3 h a temperatura ambiente con paladio sobre carbono en 150 ml de etanol y 18.3 ml de ácido clorhídrico 4 M. Se filtra la mezcla sobre celita y se evapora.
Rendimiento: 10.7 g (100%) de un sólido beige. MS (ESI): 219 [M+H]^{+}, 1H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 10.85 (br, 1H), 9.8 (br, 3H), 7.3 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.18 (m, 2 H), 3.08 (m, 2H), 1.85 (m, 4H), 1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 2H).
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Síntesis de di-clorhidrato de [(R)-1-(4-Amino-fenil)-etil]-metil-(tetrahidro-piran-4-il)-amina (72) (esquema de reacción 11)
42
(1) Metil-[(R)-1-(4-nitro-fenil)-etil]-(tetrahidro-piran-4-il)-amina (73)
Se disuelven clorhidrato de (R)-\alpha-Metil-4-nitro-bencilamonio (Aldrich, 3 g, 15 mmol), tetrahidropiridon (1.5 g, 15 mmol), piridina (1.2 ml, 15 mmol) en 100 ml de DCE. Se agrega triacetoxiborohidruro de sodio (4 g, 19 mmol, 95%) bajo agitación a temperatura ambiente; después de 18 horas de tiempo reacción se agrega formaldehído (2.4 ml, 30% en agua) se sigue por triacetoxiborohidruro de sodio (3 g, 14 mmol, 95%) y la mezcla se agita de nuevo durante 18 horas a temperatura ambiente. Después de adición de HCl 2 m se aísla el producto mediante distribución entre amoniaco acuoso y EtOAc. Se lavan las capas orgánicas combinadas con solución salina, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan bajo presión reducida. El producto crudo (3.2 g, 82%) se utiliza sin purificación adicional.
MS (ESI): 265 [M+H]^{+}, 1H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 8.20 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 4.0 (br m, 2H), 3.95 (br m, 1H), 3.3 (br m, 2H), 2.7 (br m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.7 (br m, 4H), 1.40 (d, 3H).
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(2) di-clorhidrato [(R)-1-(4-Amino-fenil)-etil]-metil-(tetrahidro-piran-4-il)-amina (72)
Se agita Metil-[(R)-1-(4-nitro-fenil)-etil]-(tetrahidro-piran-4-il)-amina 73 del anterior (3.2 g, 12 mmol) con RaNi (1 g) en 100 ml de MeOH. Se agrega en forma de gota monohidrato de hidrazina (3.2 ml) a temperatura ambiente y se agita la mezcla de reacción durante 3 horas adicionales. Después de filtración y evaporación bajo presión reducida se aísla el producto mediante distribución entre Et2O y solución salina, el secado de la fase orgánica con sulfato de sodio, filtración y evaporación da aceite amarillo (2.6 g, 92%).
MS (ESI): 235 [M+H]^{+}, 1H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.15 (d, 2H), 6.65 (d, 2H), 4.0 (br m, 2H), 3.7 (br m, 1H), 3.6 (NH_{2}), 3.3 (br m, 2H), 2.7 (br m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.7 (br m, 4H), 1.30 (d, 3H).
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Síntesis del indol-2-carboxamidas
Se preparan las indol-2-carboxamidas generalmente por un acoplamiento mediado por TBTU de ácidos indol-2-carboxílicos apropiadamente sustituidos con las aminas correspondientes en la presencia de base de Hünig (Esquema de reacción 12).
Esquema de reacción 12
43
Se da un ejemplo ilustrativo adelante.
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Ejemplo 1 [1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Metoxi-1H-indol-2-carboxílico 
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44 
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Se trata una solución de ácido 4-Metoxi-1H-indol-2-carboxílico (930 mg, 4.86 mmol), amina 5 (1.63 g, 4.86 mmol) y DIEA (2.5 ml, 14.58 mmol) en 20 ml de DMF con TBTU sólido (1.56 g, 4.86 mmol). Se agita la mezcla durante la noche y luego se evapora. Se disuelve el residuo crudo en EtOAc y se lava dos veces con bicarbonato de sodio (10%). Se reextraen las capas acuosas con DCM, se lavan las capas orgánicas combinadas con solución salina y se secan sobre sulfato de sodio. Luego se purifica el producto crudo mediante cromatografía en gel de sílice utilizando DCM (saturado con amoniaco) y MeOH (de 0% a 2%).
Rendimiento: 0.975 g (50%) de polvo beige.
MS (ESI): 399.3 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.65 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.5 (d, 1H), 3.75-3.9 (m, 4H), 2.92-3.25 (m, 8H), 2.73 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.52-1.9 (m, 12H).
Se puede alcanzar la formación de los diclorhidratos mediante tratamiento de una solución de la base libre en DCM o acetona con HCl 2M en éter a 0ºC.
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Ejemplo 2 [1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Isopropoxi-1H-indol-2-carboxílico 
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45 
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Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-Isopropoxi-1H-indol-2-carboxílico 74 (ver preparación adelante) y amina 5.
MS (ESI): 427.3 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 8.24 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 4.75 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.53-2.64 (m, 6H), 2.39 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.49-1.63 (m, 10H), 1.35 (d, 6H).
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Síntesis de ácido 4-Isopropoxi-1H-indol-2-carboxílico (74)
(1) Etapa A
Ácido 4-Hidroxi-1H-indol-2-carboxílico metil éster (75)
Se agrega a una solución enfriada con hielo de éste de metilo de ácido 4-Metiloxi-1H-indol-2-carboxílico (1 g, 4.87 mmol) en DCM (10 ml) BBr3 (1 M en DCM, 4.9 ml, 4.9 mmol). Se agita durante 1 hora y se agrega otro equivalente (4.9 ml) de BBr3. Después de otra hora, se vierte la mezcla en hielo y se ajusta el pH a 7 con bicarbonato de sodio. La extracción con DCM da un polvo amarillo.
Rendimiento: 0.82 g (88%). MS (ESI): 192.0 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.78 (br s, 1H), 9.73 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.4 (d, 1H), 3.86 (s, 3H).
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(2) Etapa B
Éster de metilo de ácido 4-Isopropoxi-1H-indol-2-carboxílico (76)
Se agrega DEAD (0.227 ml, 1.47 mmol) lentamente a una solución de éster de metilo de ácido 4-Hidroxi-1H-indol-2-carboxílico 75 (200 mg, 1.05 mmol), trifenilfosfina (384 mg, 1.47 mmol) y isopropanol (0.108 ml, 1.43 mmol) en 2 ml de THF. Se continúa la agitación durante 40 minutos y luego se evapora el disolvente. Se purifica la mezcla cruda mediante cromatografía en gel de sílice utilizando ciclohexano/EtOAc (9/1).
Rendimiento: 89 mg (37%). MS (ESI): 234.0 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.89 (s, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.72 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.33 (d, 6H).
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(3) Etapa C
Ácido 4-Isopropoxi-1H-indol-2-carboxílico (74)
Se disuelve éster de metilo de ácido 4-Isopropoxi-1H-indol-2-carboxílico 76 (114 mg, 0.49 mmol) en 5 ml de THF. Se agrega una solución 2 M de LiOH en agua (2.5 ml, 5 mmol) y se agita la mezcla durante 48 horas. Luego se evapora el disolvente y se particiona el residuo entre agua y EtOAc. Se acidifica la capa de agua con HCl y se extrae dos veces con EtOAc. Se lavan las capas orgánicas combinadas con solución salina, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan para dar un polvo amarillo.
Rendimiento: 95 mg (89%). MS (ESI): 219.9 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.72 (br s, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.0 (m, 2H), 6.55 (d, 1H), 4.72 (m, 1H), 1.33 (d, 6H).
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Ejemplo 36b {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Isopropoxi-1H-indol-2-carboxílico 
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Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-Isopropoxi-1H-indol-2-carboxílico 74 (preparación ver ejemplo 2) y amina 21.
MS (ESI): 429.3 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.42 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.5 (br. s, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.25-3.45 (m, 3H), 2.86 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.37 (br. s, 4H), 2.0 (m, 4H), 1.73 (m, 4H), 1.54 (m, 2H), 1.33 (d, 6H).
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Ejemplo 4 [1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Ciclopropilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico 
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47 
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Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-Ciclopropilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico 77 (ver preparación adelante) y amina 5.
MS (ESI): 439.3 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.43 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 3.9 (d, 2H), 3.72 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.52-2.62 (m, 6H), 2.37 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.76 (m, 2H) 1.47-1.63 (m, 10H), 1.3 (m, 1H), 0.61 (m, 2H), 0.37 (m, 2H).
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Síntesis de ácido 4-Ciclopropilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico (77)
(1) Etapa A
Ácido 4-Ciclopropilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico (78)
Se agrega lentamente DEAD (2.1 ml, 13.65 mmol) a una solución de éster de etilo de ácido 4-Hidroxi-1H-indol-2-carboxílico 79 (2 g, 9.75 mmol), trifenilfosfina (3.58 g, 13.65 mmol) y ciclopropil-metanol (1.05 ml, 12.26 mmol) en 20 ml de THF, de tal manera que la temperatura siempre permanece por debajo de 30ºC. Se continúa la agitación durante 2 horas y luego se evapora el disolvente. Se purifica el residuo crudo mediante cromatografía (ciclohexano:EtOAc/95:5).
Rendimiento: 1.17 g (46%).
MS (ESI): 260.1 [M+H]^{+}, 1H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 8.85 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.4 (q, 2H), 3.95 (d, 2H), 1.41 (t, 3H), 1.34 (m, 1H), 0.66 (m, 2H), 0.4 (m, 2H).
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(2) Etapa B
Ácido 4-Ciclopropilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico (77)
Se mezcla el éster de etilo de ácido 4-Ciclobutilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico 78 obtenido anteriormente con una solución 2 M de KOH en EtOH (16.9 ml, 33.8 mmol) y se agita durante 24 horas. Luego se evapora el disolvente y se particiona el residuo entre agua y DCM. Se acidifica la capa de agua con HCl y se extrae dos veces con EtOAc. Se lavan las capas orgánicas combinadas con solución salina, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan para dar un polvo blanco.
Rendimiento: 1.02 g (99%).
MS (ESI): 232.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 8.84 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 3.97 (d, 2H), 1.36 (m, 1H), 0.66 (m, 2H), 0.41 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Ciclopropilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico
48
Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-Ciclopropilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico 77 (preparación ver ejemplo 4) y amina 21.
MS (ESI): 441.3 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.43 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.49 (d, 1H), 3.91 (d, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.38 (br. s, 4H) 1.99 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.22-1.42 (m, 3H), 0.61 (m, 2H), 0.37 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Ciclopropilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico
49
Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-Ciclopropilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico, 77 (ver ejemplo 4) y amina 50.
MS (ESI): 455.4 [M+H]^{+}, 1H-RMN (CD_{3}OD): \delta (ppm) 7.14 (s, 1H), 6.98 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 3.83 (d, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.68 (m, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.55 (m, 2H) 1.42 (m, 2H), 1.21 (m, 1H), 0.93 (d, 3H), 0.51 (m, 2H), 0.28 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Ciclopropilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico
50
Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-Ciclopropilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico, 77 (ver ejemplo 4) y amina 56.
MS (ESI): 469.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.44 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 4.44 (d, 1H), 3.91 (d, 2H), 3.74 (m, 1H), 2.61-2.95 (m, 6H), 2.04-2.38 (m, 4H), 1.85-1.97 (m, 2H), 1.66-1.81 (m, 3H), 1.45-1.63 (m, 2H), 1.2-1.43 (m, 3H), 0.91 (d, 3H), 0.87 (d, 3H), 0.61 (m, 2H), 0.37 (m, 2H).
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Ejemplo 8 [1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico
51
Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico 80 (ver preparación adelante) y amina 5.
MS (ESI): 441.3 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.45 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 3.84 (d, 2H), 3.75 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.53-2.67 (m, 6H), 2.41 (m, 2H), 2.1 (m, 1H), 2.02 (m, 2H) 1.78 (m, 2H), 1.48-1.62 (m, 8H), 1.06 (d, 6H).
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Síntesis de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico (80)
(1) Etapa A
Ácido 4-Hidroxi-1H-indol-2-carboxílico etil éster (79)
Se agrega a una solución de éster de etilo de ácido 4-Benciloxi-1H-indol-2-carboxílico (29 g, 98.2 mmol) en una mezcla de MeOH (750 ml) y DCM (500 ml) 1 gramo de Pd/C (10%). Se hidrogena bajo presión normal durante 44 horas. Después de filtración y evaporación se obtiene un polvo blanco.
Rendimiento: 19.63 g (97%). MS (ESI): 206.0 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.72 (br s, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.33 (q, 2H), 1.32 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
(2) Etapa B
Éster de etilo de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico (81)
Se agrega lentamente DEAD (10.2 ml, 65.28 mmol) a una solución de éster de etilo de ácido 4-Hidroxi-1H-indol-2-carboxílico 79 (9.57 g, 46.63 mmol), trifenilfosfina (17.12 g, 65.28 mmol) y isobutanol (5.9 ml, 63.42 mmol) en 100 ml de THF, de tal manera que la temperatura siempre permanece por debajo de 30ºC. Se continúa la agitación durante 3 horas y luego se evapora el disolvente. Se purifica la mezcla cruda mediante cromatografía en gel de sílice utilizando primero ciclohexano como eluyente, luego cantidades incrementadas de EtOAc (de 5% a 50%).
Rendimiento: 8 g (65%).
MS (ESI): 260.0 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 8.86 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 4.4 (q, 2H), 3.86 (d, 2H), 2.2 (m, 1H), 1.42 (t, 3H), 1.09 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
(3) Etapa C
Ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico (80)
éster de etilo de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico 81 (5.2 g, 19.9 mmol) se mezcla con una solución de 1 M de KOH en EtOH (99.5 ml, 99.5 mmol) y se agita durante 24 horas. Luego se evapora el disolvente y se particiona el residuo entre agua y éter. Se acidifica la capa de agua con HCl y se extrae dos veces con éter. Se lavan las capas orgánicas combinadas con solución salina, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan para dar a polvo beige.
Rendimiento: 4.32 g (93%). MS (ESI): 234.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.74 (br s, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 3.85 (d, 2H), 3.35 (br s, 1H), 2.1 (m, 1H), 1.03 (d, 6H).
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Ejemplo 9 [1-(2-piperidin-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico
52
Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico 80 (preparación ver ejemplo 8) y amina 1.
MS (ESI): 427.3 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.45 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 3.84 (d, 2H), 3.75 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.38 (m, 8H), 2.1 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.32-1.63 (m, 9H), 1.07 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 {1-[2-(RS)-2-metil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico
53
Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico 80 (preparación ver ejemplo 8) y amina 10.
MS (ESI): 441.3 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.43 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 3.85 (d, 2H), 3.75 (m, 1H), 2.65-2.93 (m, 7H), 2.05-2.43 (m, 5H), 2.01 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.1-1.62 (m, 6H), 1.06 (d, 6H), 1.01 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 {1-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico
54
Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico 80 (preparación ver ejemplo 8) y amina 7.
MS (ESI): 441.3 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.44 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 3.86 (d, 2H), 3.75 (m, 1H), 2.86 (m, 4H), 2.4 (br s, 4H), 2.11 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.55 (m, 4H), 1.3 (m, 1H), 1.11 (m, 2H), 1.06 (d, 6H), 0.88 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 {1-[2-(2,6-dimetil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico
55
Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico 80 (preparación ver ejemplo 8) y amina 27.
MS (ESI): 455.3 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 8.2 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 3.85 (d, 2H), 3.75 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.45-1.65 (m, 5H), 1.0-1.35 (m, 16H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13 {1-[2-((R)-3-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico 
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56 
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Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico 80 (preparación ver ejemplo 8) y amina 12.
MS (ESI): 443.3 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.45 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 3.84 (d, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.62-2.93 (m, 2H), 2.49 (br s, 4H), 2.1 (m, 1H), 2.0 (m, 2H), 1.3-1.9 (m, 11H), 1.06 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 {1-[2-((S)-3-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico 
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57 
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Se obtiene este compuesto mediante separación preparativa de material racémico utilizando una fase estacionaria HPLC quiral (CHIRALCEL OJ-H 1170). Se asigna la estequiometría absoluta mediante comparación con el (R)-isómero definido enantioméricamente del ejemplo 13.
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Ejemplo 15 {1-[2-{4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico 
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58 
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Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico 80 (preparación ver ejemplo 8) y amina 21.
MS (ESI): 443.3 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.45 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.5 (d, 1H), 3.85 (d, 2H) 3.74 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 2.1 (m, 1H), 2.0 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.06 (d, 6H).
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Ejemplo 16 {1-[2-(3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico
59
Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico 80 (preparación ver ejemplo 8) y amina 24.
MS (ESI): 469.3 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 8.23 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.9-7.1 (m, 2H), 6.46 (d, 1H), 4.57 (br s, 1H), 3.85 (d, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.2-3.7 (br m, 4H), 2.94 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 1.5-2.25 (m, 15H), 1.06 (d, 6H).
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Ejemplo 17 {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico
60
Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico, 80 (ver ejemplo 8) y amina 50.
MS (ESI): 457.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.43 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 4.47 (d, 1H), 3.84 (d, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 2.6-2.95 (m, 5H), 2.05-2.38 (m, 6H), 1.92 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.2-1.65 (m, 4H), 1.05 (d, 6H), 0.92 (d, 3H).
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Ejemplo 18 [4-(2-azepan-1-il-etil)-fenil]-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico
61
Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico 80 (preparación ver ejemplo 8) y amina 70.
MS (ESI): 434.3 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.65 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.08 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 3.88 (d, 2H), 2.57-2.62 (m, 8H), 2.13 (m, 2H), 1.48-1.63 (m, 8H), 1.08 (d, 6H).
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Ejemplo 19 (4-{[metil-(tetrahidro-piran-4-il)-amino]-metil}-ciclohexil)-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico 
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62
Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico 80 (preparación ver ejemplo 8) y trans-4-Amino-ciclohexilmetil)-metil-(tetrahidro-piran-4-il)-amina (WO2000068203).
MS (ESI): 442.3 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.43 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 3.82-3.93 (m, 4H), 3.74 (m, 1H), 3.22-3.31 (m, 2H), 2.7 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.18 (m, 4H), 2.11 (m, 1H), 1.85 (m, 4H), 1.6 (m, 2H), 1.2-1.48 (m, 5H), 1.06 (d, 6H).
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Ejemplo 20 (4-{[metil-(tetrahidro-piran-4-il)-amino]-metil}-fenil)-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico 
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63
Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico 80 (preparación ver ejemplo 8) y (4-Amino-bencil)-metil-(tetrahidropiran-4-il)-amina (WO9932468).
MS (ESI): 436.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.65 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.09 (t, 1H), 7.02 (d 1H), 6.5 (d, 1H), 3.84-3.94 (m, 4H), 3.52 (s, 2H), 3.22-3.32 (m, 2H), 2.6 (m, 1H), 2.08-2.2 (m, 4H), 1.72 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.07 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21 (4-{(R)-1-[metil-(tetrahidro-piran-4-il)-amino]-etil)-fenil)-amida de ácido 4-isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
64
Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico 80 (preparación ver ejemplo 8) y amina 72.
MS (ESI): 450.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.66 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.3 (d, 2H), 7.09 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.5 (d, 1H), 3.76-3.91 (m, 5H), 3.1-3.33 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.04-2.2 (m, 4H), 1.36-1.68 (m, 4H), 1.28 (d, 3H), 1.08 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22 [1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Ciclobutilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico
65
Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-Ciclobutilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico 82 (ver preparación adelante) y amina 5.
MS (ESI): 453.3 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.43 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.05 (d, 2H), 3.74 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.55-2.7 (m, 6H), 2.4 (m, 2H), 1.83-2.18 (m, 8H), 1.76 (m, 2H) 1.47-1.63 (m, 10H).
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis de ácido 4-Ciclobutilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico (82)
(1) Etapa A
Ácido 4-Ciclobutilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico (83)
Se agrega lentamente DEAD (2.1 ml, 13.65 mmol) a una solución de éster de etilo de ácido 4-Hidroxi-1H-indol-2-carboxílico 79 (2 g, 9.75 mmol), trifenilfosfina (3.58 g, 13.65 mmol) y ciclobutil-metanol (1.25 ml, 12.26 mmol) en 20 ml de THF, de tal manera que la temperatura siempre permanece por debajo de 30ºC. Se continúa la agitación durante 2 horas y luego se evapora el disolvente. Se purifica el residuo crudo mediante cromatografía (ciclohexano:EtOAc/95:5).
Rendimiento: 1.86 g (70%). MS (ESI): 274.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 8.83 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.21 (t, 1H). 6.98 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 4.4 (q, 2H), 4.07 (d, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.17 (m, 2H), 1.95 (m, 4H), 1.42 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
(2) Etapa B
Ácido 4-Ciclobutilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico (82)
Se mezcla el éster de etilo de ácido 4-Ciclobutilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico 83 obtenido anteriormente con una solución 2 M de KOH en EtOH (16.9 ml, 33.8 mmol) y se agita durante 24 horas. Luego se evapora el disolvente y se particiona el residuo entre agua y DCM. Se acidifica la capa de agua con HCl y se extrae dos veces con EtOAc. Se lavan las capas orgánicas combinadas con solución salina, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan para dar un polvo blanco.
Rendimiento: 1.65 g (99%). MS (ESI): 246.3 [M+H]^{+}, 1H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 11.74 (br. s, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 4.05 (d, 2H), 2.8 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.93 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23 {1-[2-(3-(R)-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Ciclobutilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico
66
Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-Ciclobutilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico 82 (preparación ver ejemplo 22) y amina 12.
\global\parskip0.900000\baselineskip
MS (ESI): 455.4 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.43 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.56 (br s, 1H), 4.05 (d, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.88 (m, 3H), 2.78 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.42 (br. s, 4H), 1.83-2.2 (m, 8H), 1.77 (m, 4H), 1.56 (m, 4H), 1.38 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24 {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Ciclobutilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico
67
Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-Ciclobutilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico 82 (preparación ver ejemplo 22) y amina 21.
MS (ESI): 455.4 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.43 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.19 (s, 1H). 7.03 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.05 (d, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.7 (m, 2H), 2.38 (m, 4H) 2.14 (m, 2H), 1.83-2.07 (m, 8H), 1.76 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.35 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25 {1-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Ciclobutilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico
68
Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-Ciclobutilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico, 82 (ver ejemplo 22) y amina 14.
MS (ESI): 469.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.44 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.04 (d, 2H), 3.73 (br m, 1H), 2.64-2.97 (m, 6H), 2.37 (m, 4H), 2.05-2.2 (m, 2H), 1.81-2.05 (m, 7H), 1.65-1.81 (m, 3H), 1.46-1.65 (m, 3H), 1.27-1.46 (m, 2H), 0.86 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26 {1-[2-(3-(R)-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Ciclobutilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico
69
Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-Ciclobutilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico 82 (preparación ver ejemplo 22) y amina 24.
MS (ESI): 481.3 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.44 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.31 (br s, 1H), 4.04 (d, 2H), 3.8 (br. S, 1H), 3.74 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.78 (m, 1H). 2.42 (br. m, 6H), 1.7-2.2 (m, 16H), 1.56 (m, 4H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27 {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Ciclobutilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
70
Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-Ciclobutilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico, 82 (ver ejemplo 22) y amina 50.
MS (ESI): 469.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.45 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.05 (d, 2H), 3.74 (m, 1H). 3.36 (m, 1H), 2.6-2.95 (m, 6H), 2.04-2.4 (m, 7H), 1.83-2.0 (m, 4H), 1.64-1.81 (m, 4H), 1.45-1.63 (m, 2H), 1.23-1.42 (m, 2H), 0.92 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28 {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Ciclobutilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
71
Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-Ciclobutilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico, 82 (ver ejemplo 22) y amina 56.
MS (ESI): 483.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.46 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 4.44 (d, 1H), 4.04 (d, 2H), 3.74 (m, 1H), 2.6-2.95 (m, 7H), 2.33 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.02-2.19 (m, 4H), 1.82-2.01 (m, 6H), 1.66-1.81 (m, 3H), 1.45-1.64 (m, 2H), 1.2-1.43 (m, 2H), 0.91 (d, 3H), 0.87 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29 Diclorhidrato de {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(3-Metil-butiloxi)-1H-indol-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
72
Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-(3-Metil-butiloxi)-1H-indol-2-carboxílico (84) (ver preparación adelante) y amina 21.
Rendimiento: 110 mg (43%). MS (ESI): 457 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.4 (s, 1H), 10.5-10.8 (br, 2H), 8.58 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 4.1 (t, 2H), 3.4-3.75 (m, 9H), 2.9-3.2 (m, 4H), 1.65-2.1 (m, 11H), 0.95 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis de ácido 4-(3-Metil-butiloxi)-1H-indol-2-carboxílico (84)
Se sintetiza este compuesto de forma análoga a (85) a partir de 3-metil-butan-1-ol.
Rendimiento: 0.54 g (100%). MS (ESI): 246 [M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30 {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Ciclopentilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico
73
Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-Ciclopentilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico 86 (ver preparación adelante) y amina 21.
MS (ESI): 469.3 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.42 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.48 (br. s, 1H), 3.93 (d, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.15 (br.s, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.37 (m, 4H) 1.99 (m, 4H), 1.25-1.88 (m, 16H).
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis de ácido 4-Ciclopentilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico (86)
(1) Etapa A
Éster de etilo de ácido 4-Ciclopentilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico (87)
Se agrega lentamente DEAD (5.3 ml, 34.1 mmol) a una solución de éster de etilo de ácido 4-Hidroxi-1H-indol-2-carboxílico 79 (2 g, 24.36 mmol), trifenilfosfina (8.95 g, 34.1 mmol) y ciclopentil-metanol (3.58 ml, 33.13 mmol) en 30 ml de THF, de tal manera que la temperatura siempre permanece por debajo de 30ºC. Se continúa la agitación durante 2 horas y luego se evapora el disolvente. Se purifica el residuo crudo mediante cromatografía (ciclohexano:EtOAc/90:10).
Rendimiento: 3.88 g (55%). MS (ESI): 288.3 [M+H]^{+}, 1H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 8.86 (br. s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 4.4 (q, 2H), 3.98 (d, 2H), 2.47 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.42 (t, 3H y traslapo m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
(2) Etapa B
Ácido 4-Ciclopentilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico (86)
Se mezcla el ácido 4-Ciclopentilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico etil éster 87 obtenido anteriormente con una solución 2 M de KOH en EtOH (33.8 ml, 67.6 mmol) y se agita durante 24 horas. Luego se evapora el disolvente y se particiona el residuo entre agua y éter. Se acidifica la capa de agua con HCl y se extrae dos veces con EtOAc. Se lavan las capas orgánicas combinadas con solución salina, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan para dar un polvo blanco.
Rendimiento: 2.55 g (73%). MS (ESI): 260.1 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.73 (br. s, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.5 (d, 1H), 3.96 (d, 2H), 2.39 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.6 (m, 4H), 1.4 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31 [1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(1,2-Dimetil-propoxi)-1H-indol-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
74
Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-(1,2-Dimetil-propoxi)-1H-indol-2-carboxílico 88 (ver preparación adelante) y amina 5.
MS (ESI): 455.2 (M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.4 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H). 6.47 (d, 1H), 4.37 (m, 1H). 3.74 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.52-2.62 (m, 6H), 2.37 (m, 2H), 1.89-2.06 (m, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.46-1.62 (m, 10H), 1.24 (d, 3H), 1.0 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis de ácido 4-(1,2-Dimetil-propoxi)-1H-indol-2-carboxílico (88)
(1) Etapa A
Éster de etilo de ácido 4-(1,2-Dimetil-propoxi)-1H-indol-2-carboxílico (89)
Se agrega lentamente DEAD (5.3 ml, 34.1 mmol) a una solución de éster de etilo de ácido 4-Hidroxi-1H-indol-2-carboxílico 79 (5 g, 24.36 mmol), trifenilfosfina (8.95 g, 34.1 mmol) y 3-Metil-butan-2-ol (3.58 ml, 33.13 mmol) en 50 ml de THF, de tal manera que la temperatura siempre permanece por debajo de 30ºC. Se continúa la agitación durante 3 días y luego se evapora el disolvente. Se purifica la mezcla cruda mediante cromatografía en gel de sílice utilizando primero ciclohexano como eluyente, luego cantidades incrementadas de EtOAc (de 5% a 50%).
Rendimiento: 2.4 g (36%). MS (ESI): 276.3 [M+H]^{+}, 1H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 8.9 (br s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.2 (dd, 1H). 6.96 (d, 1H), 6.5 (d, 1H), 4.4 (q, 2H), 4.34 (t, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.42 (t, 3H), 1.31 (d, 3H), 1.04 (m, 6H).
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(2) Etapa B
Ácido 4-(1,2-Dimetil-propoxi)-1H-indol-2-carboxílico (88)
Se mezcla éster de etilo de ácido 4-(1,2-Dimetil-propoxi)-1H-indol-2-carboxílico 89 (2.4 g, 8.72 mmol) con una solución 1 M de KOH en EtOH (43.6 ml, 87.2 mmol) y se agita durante 48 horas. Luego se evapora el disolvente y se particiona el residuo entre agua y éter. Se acidifica la capa de agua con HCl y se extrae dos veces con éter. Se lavan las capas orgánicas combinadas con solución salina, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan para dar a polvo beige.
Rendimiento: 2.14 g (99%). MS (ESI): 248.1 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 8.92 (br s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 4.34 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 1.04 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32 [1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(2,2-Dimetil-propoxi)-1H-indol-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
75
Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-(2,2-Dimetil-propoxi)-1H-indol-2-carboxílico 85 (ver preparación adelante) y amina 5.
MS (ESI): 455.3 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.47 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.25 (d, 1H). 7.06 (t, 1H). 6.99 (d, 1H). 6.48 (d, 1H), 3.72-3.84 (m, 3H), 2.92 (m, 1H), 2.54-2.63 (m, 6H), 2.41 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.5-1.65 (m, 11H), 1.1 (s, 9H).
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Síntesis de ácido 4-(2,2-Dimetil-propoxil-1H-indol-2-carboxílico (85)
(1) Etapa A
Éster de metilo de ácido 4-(2,2-Dimetil-propoxi)-1H-indol-2-carboxílico (90)
Se agrega lentamente DEAD (0.414 ml, 2.66 mmol) a una solución de éster de metilo de ácido 4-Hidroxi-1H-indol-2-carboxílico 75 (363 mg, 1.9 mmol), trifenilfosfina (698 mg, 2.66 mmol) y 2,2-Dimetil-propan-1-ol (228 mg, 2.58 mmol) en 8 ml de THF. Se continúa la agitación durante 20 horas y luego se evapora el disolvente. Se purifica la mezcla cruda mediante cromatografía en gel de sílice utilizando ciclohexano/EtOAc (9/1).
Rendimiento: 271 mg (55%). MS (ESI): 261.9 [M+H]^{+}, 1H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 8.9 (br s, 1H), 7.39 (s, 1H). 7.23 (dd, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 1.0 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
(2) Etapa B
Ácido 4-(2,2-Dimetil-propoxi)-1H-indol-2-carboxílico (85)
Se disuelve éster de metilo de ácido 4-(2,2-Dimetil-propoxi)-1H-indol-2-carboxílico 90 (270 mg, 1.03 mmol) en 20 ml de THF. Se agrega una solución 2 M de LiOH en agua (5.2 ml, 11 mmol) y se agita la mezcla durante 48 horas. Luego se evapora el disolvente y se particiona el residuo entre agua y éter. Se acidifica la capa de agua con HCl y se extrae dos veces con EtOAc. Se lavan las capas orgánicas combinadas con solución salina, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan para dar un polvo amarillo.
Rendimiento: 230 mg (90%). MS (ESI): 248.0 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.75 (br s, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 1.07 (s, 9H).
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Ejemplo 33 Diclorhidrato de {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4-Metil-pentiloxi)-1H-indol-2-carboxílico
76
Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-(4-Metil-pentiloxi)-1H-indol-2-carboxílico (91) (ver preparación adelante) y amina 21.
Rendimiento: 145 mg (70%). MS (ESI): 471 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.4-10.7 (br, 2H), 8.58 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 3.95-4.2 (m, 4H), 2.95-3.8 (m, 12H), 1.7-2.1 (m, 10H), 1.6 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 0.9 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis de ácido 4-(4-Metil-pentiloxi)-1H-indol-2-carboxílico (91)
Se sintetiza este compuesto de forma análoga a (85) a partir de 4-metil-pentan-1-ol.
Rendimiento: 0.61 g (94%). MS (ESI): 260 [M-H]^{-}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 12.8 (s, 1H). 11.65 (s, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.98 (d, 1H). 6.48 (d, 1H), 4.05 (t, 2H), 1.77 (t, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.35 (m, 2H), 0.9 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34 Diclorhidrato de {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(3,3-Dimetil-butoxi)-1H-indol-2-carboxílico
77
Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-(3,3-Dimetil-butoxi)-1H-indol-2-carboxílico (92) (ver preparación adelante) y amina 21.
Rendimiento: 60 mg (24%). MS (ESI): 471 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.4 (s, 1H), 10.5 (br, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.0-7.1 (m, 2H), 6.5 (d, 1H), 4.2 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.65 (m, 4H), 3.1-3.5 (m, 8H), 2.0-2.2 (m, 6H), 1.75-1.85 (m, 4H), 1.03 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis de ácido 4-(3,3-Dimetil-butoxi)-1H-indol-2-carboxílico (92)
Se sintetiza este compuesto de forma análoga a (85) a partir de 3,3-dimetil-butan-l-ol.
Rendimiento: 1.1 g (100%). MS (ESI): 260 [M-H]^{-}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 12.8 (s, 1H), 11.65 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 4.13 (t, 2H), 1.75 (t, 2H), 1.0 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35 [1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(Furan-2-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
78
Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-(Furan-2-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico 93 (ver preparación adelante) y amina 5.
MS (ESI): 465.3 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.48 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.71 (s, 1H). 7.23 (s, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.63 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.72 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.5-2.6 (m, 6H), 2.36 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.74 (m, 2H) 1.45-1.6 (m, 10H).
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Síntesis de ácido 4-(Furan-2-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (93)
(1) Etapa A
Éster de etilo de ácido 4-(Furan-2-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (94)
Se agrega lentamente DEAD (2.1 ml, 13.65 mmol) a una solución de éster de etilo de ácido 4-Hidroxi-1H-indol-2-carboxílico 79 (2 g, 9.75 mmol), trifenilfosfina (3.58 g, 13.65 mmol) y furan-2-il-metanol (1.18 ml, 12.26 mmol) en 10 ml de THF, de tal manera que la temperatura siempre permanece por debajo de 30ºC. Se continúa la agitación durante 2 horas y luego se evapora el disolvente. Se purifica el residuo crudo mediante cromatografía (ciclohexano:EtOAc/95:5).
Rendimiento: 0.76 g (27%).
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(2) Etapa B
Ácido 4-(Furan-2-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (93)
Se mezcla el ácido 4-(Furan-2-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico etil éster 94 obtenido anteriormente con una solución 1 M de KOH en EtOH (13.3 ml, 13.3 mmol) y se agita durante 24 horas. Luego se evapora el disolvente y se particiona el residuo entre agua y éter. Se acidifica la capa de agua con HCl y se extrae dos veces con EtOAc. Se lavan las capas orgánicas combinadas con solución salina, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan para dar un polvo blanco.
Rendimiento: 0.329 mg (48%). 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 12.79 (br s, 1H), 11.73 (s, 1H), 7.69 (s, 1H). 7.14 (t, 1H). 7.02 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.16 (s, 2H).
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Ejemplo 36 [1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(Furan-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
79
Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-(Furan-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico 95 (ver preparación adelante) y amina 5.
MS (ESI): 465.3 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.46 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.6 (d, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.72 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.52-2.62 (m, 6H), 2.37 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H) 1.45-1.62 (m, 10H).
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Síntesis de ácido 4-(furan-3-ilmetoxil)-1H-indol-2-carboxílico (95)
(1) Etapa A
Éster de etilo de ácido 4-(Furan-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (96)
Se agrega lentamente DEAD (2.1 ml, 13.65 mmol) a una solución de éster de etilo de ácido 4-Hidroxi-1H-indol-2-carboxílico 79 (2 g, 9.75 mmol), trifenilfosfina (3.58 g, 13.65 mmol) y furan-3-il-metanol (1.18 ml, 12.26 mmol) en 10 ml de THF, de tal manera que la temperatura siempre permanece por debajo de 30ºC. Se continúa la agitación durante 2 horas y luego se evapora el disolvente. Se titula el residuo crudo con éter y se filtra del precipitado blanco. Este contiene principalmente el producto. Se purifica el licor madre mediante cromatografía (ciclohexano:EtOAc/95:5) y se combina con el primer precipitado.
Rendimiento: 3 g (>100%).
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(2) Etapa B
Ácido 4-(Furan-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (95)
Se mezcla el éster de etilo de ácido 4-(Furan-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico 96 obtenido anteriormente con una solución 1 M de KOH en EtOH (35 ml, 35 mmol) y se agita durante 24 horas. Luego se evapora el disolvente y se particiona el residuo entre agua y éter. Se acidifica la capa de agua con HCl y se extrae dos veces con EtOAc. Se lavan las capas orgánicas combinadas con solución salina, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan para dar un polvo blanco.
Rendimiento: 1.63 g (65%). MS (ESI): 258.0 [M+H]^{+} 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 12.79 (br s, 1H), 11.71 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.62 (m, 2H), 5.07 (s, 2H).
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Ejemplo 37 {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(Furan-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
80
Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-(furan-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico 95 (ver ejemplo 36) y amina 21.
MS (ESI): 467 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.48 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.6 (d, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.48 (d, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.4 (m, 1H). 2.86 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.36 (br. s, 4H) 2.0 (m, 4H), 1.72 (m, 4H), 1.52 (m, 2H), 1.35 (m, 2H).
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Ejemplo 38 {1-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(Furan-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
81
Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-(Furan-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico 95 (preparación ver ejemplo 36) y amina 14.
MS (ESI): 481.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (CD_{3}OD): \delta (ppm) 7.63 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.9 (m, 1H), 2.83-3.12 (m, 5H), 2.55 (m, 4H), 2.21 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.84-2.0 (m, 3H), 1.51-1.83 (m, 5H), 0.99 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39 {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(Furan-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico 
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82
Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-(furan-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico, 95 (ver ejemplo 36) y amina 50.
MS (ESI): 481.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.47 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.03 (d, 2H), 4.45 (d, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.6-2.75 (m, 3H), 2.05-2.37 (m, 5H), 1.9 (m, 1H), 1.65-1.8 (m, 4H), 1.42-1.62 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 2H), 0.92 (d, 3H).
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Ejemplo 40 {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(Furan-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico 
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83 
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Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-(furan-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico, 95 (ver ejemplo 36) y amina 56.
MS (ESI): 495.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.46 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.82 (s, 1H). 7.68 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.6 (d, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.43 (d, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.58-2.94 (m, 5H), 2.32 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.03-2.19 (m, 2H), 1.84-1.96 (m, 2H), 1.66-1.79 (m, 3H), 1.42-1.62 (m, 2H), 1.2-1.41 (m, 3H), 0.91 (d, 3H), 0.86 (d, 3H).
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Ejemplo 41 [1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Benciloxi-1H-indol-2-carboxílico 
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84 
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Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-Benciloxi-1H-indol-2-carboxílico y amina 5.
MS (ESI): 475.3 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.5 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.3-7.54 (m, 5H), 7.26 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.6 (d, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.74 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.47-2.62 (m, 6H), 2.37 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.45-1.64 (m, 10H).
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Ejemplo 42 Diclorhidrato de {1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
85
Se sintetiza este compuesto a partir de ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (97) (ver preparación adelante) y amina 61 de forma análoga al método descrito en el ejemplo 1.
Rendimiento: 200 mg (59%). MS (ESI): 575 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.1-10.7 (m, 2H), 8.5 (t, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.75 (d, 1H). 7.68 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.0 (m, 1H), 2.8-3.6 (m, 14H), 1.3-2.1 (m, 12H).
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Esquema de reacción 13
86 
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Síntesis de éster de terc-butil éster 2-etilo de ácido 4-Hidroxi-indol-1 ,2-dicarboxílico 102
(1) Etapa A
Éster de terc-butilo éster 2-etilo de ácido 4-Benciloxi-indol-1,2-dicarboxílico (103)
Se disuelve éster de etilo de ácido 4-Benciloxi-1H-indol-2-carboxílico (50 g, 169.3 mmol) en 500 ml de acetato de etilo y se agrega DMAP (141 mg, 3.4 mmol). Luego se enfría la mezcla a 0ºC y se agrega en forma de gota BOC2O (36.9 g, 169.3 mmol), disuelto en 20 ml de acetato de etilo. Después de completar la adición se le permite a la mezcla de reacción agitar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se lava con ácido tartárico 1 M y solución salina. Se secan las capas orgánicas sobre sulfato de sodio y se evaporan.
Rendimiento: 72 g de un aceite incoloro, que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS (ESI): 396 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 7.51 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.31 (m, 1H). 7.21 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.28 (q, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.31 (t, 3H).
\newpage
(2) Etapa B
Éster de terc-butilo éster 2-etilo de ácido de 4-Hidroxi-indol-1,2-dicarboxílico (102)
Se disuelve 103 (46.2 g, 116.8 mmol) en etanol (300 ml) y después de adición de formiato de amonio (8.3 g, 128.5 mmol) y 10% Pd-C (5 g) se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Luego se filtra la mezcla. La evaporación bajo presión reducida da 6.89 g de un sólido blanco, que se purifica adicionalmente mediante la recristalización a partir de éter/hexanos.
Rendimiento: 27.75 g (78%). MS (ESI): 304 [M-H)-, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 10.1 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.3 (q, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.3 (t, 3H).
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Síntesis de ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (97)
(1) Etapa A
2-(Benzotriazol-1-ilmetoxi)-5-cloro-benzaldehído (98)
Se disuelve 5-Cloro-2-hidroxi-benzaldehído (8.45 g, 54 mmol) en DMF (100 ml) y después de adición de 1-(clorometil)-1H-benzotriazol (9.96 g, 59.4 mmol) y K2CO3 (9.7 g, 70.2 mmol) se agita la mezcla a 45ºC durante 1 h (control TLC). Luego se evapora la mezcla bajo alto vacío. Se diluye el residuo con acetato de etilo, se lava con solución salina y se seca sobre Na2SO4. La evaporación da 3.9 g de un sólido incoloro. Se utiliza el producto en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 17 g (100%) de un sólido blanco. MS (ESI): 288 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 10.01 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 6.95 (s, 2H).
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(2) Etapa B
1-(4-Cloro-2-oxiranil-fenoximetil)-1H-benzotriazol (99)
Se disuelve 98 (15.5 g, 54 mmol) en 150 ml de DCM y 150 ml de 40% solución de hidróxido de sodio acuoso. Después de adición de yoduro de trimetilsulfonio (14.3 g, 70.2 mmol) y tetrabutilamonioyoduro (1.4 g, 3.8 mmol), se refluye la mezcla durante 18 h. Se diluye la mezcla de reacción con DCM, se lava con agua y se secan las capas orgánicas sobre Na2SO4. La evaporación da 18.7 g de un aceite amarillo, que se purifica adicionalmente mediante cromatografía flash (gel de sílice, acetato de etilo/hexanos 3:7)
Rendimiento: 11.7 g (72%) de un aceite incoloro. MS (ESI): 302 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 8.08 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.4 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 3.8 (m, 1H), 2.8 (dd, 2H), 2.48 (dd, 1H).
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(3) Etapa C
(5-Cloro-benzofuran-3-il)-metanol (100)
Se disuelve 99 (25.7 g, 85.1 mmol) en 300 ml de tetrahidrofurano y se enfría a -78ºC. Se agrega en forma de gota una solución 2 M de LDA en THF (93.7 ml, 187.4 mmol) dentro de 45 min. Se le permite a la mezcla de reacción calentar a temperatura ambiente dentro de 17 h. Luego se apaga la mezcla de reacción con solución de cloruro de amonio acuosa saturada y se evapora bajo presión reducida. Se diluye el residuo con acetato de etilo, se lava con agua y solución salina y se seca sobre sulfato de sodio. La evaporación da 17.2 g de una resina marrón que se purifica adicionalmente mediante cromatografía flash (gel de sílice, acetato de etilo/hexanos 2:8).
Rendimiento: 10.4 g mg de un sólido blanco (67%). MS (ESI): 181 [M-H]^{-}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 7.91 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 5.18 (t, 1H), 4.58 (d, 2H).
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(4) Etapa D
Éster de terc-butilo éster 2-etilo de ácido 4-(5-Cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-indol-1,2-dicarboxílico (101)
Se disuelven 100 (4 g, 21.9 mmol), 102 (6.7 g, 21.9 mmol), trifenilfosfina (17.3 g, 65.8 mmol) y 40% de solución de dietil azadicarboxilato (31.8 ml, 65.8 mmol) en THF y se enfría a 0ºC. Luego se agrega en forma de gota una solución de N-etildiisopropilamina (11.2 ml, 65.8 mmol) en THF. Después que se completa la adición, se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Luego se evapora la mezcla bajo presión reducida. Se diluye el residuo con acetato de etilo, se lava con solución de NaHCO3 saturada y se seca sobre Na2SO4. Se purifica el producto crudo mediante cromatografía Flash (acetato de etilo/hexanos (3:7), gel de sílice).
Rendimiento: 7.7 g (75%) de cristales blancos. MS (ESI): 469 [M]+, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 8.27 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 5.42 (s, 2 H), 4.29 (q, 2 H), 1.55 (s, 9 H), 1.29 (t, 3 H).
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(5) Etapa E
Ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (97)
101 se disuelve (7.7 g, 16.3 mmol) en 15 ml de a 1:1:1 mezcla de THF/agua/etanol y después de adición de glóbulos de KOH (5.4 g, 81.9 mmol) se agita la mezcla durante 2 h a 85ºC. Luego se evapora la fase orgánica bajo presión reducida. Se disuelve el residuo en acetato de etilo, se acidifica con HCl 2M y se filtra. Se purifica el producto crudo mediante cristalización a partir de acetato de etilo.
Rendimiento: 4.4 g (79%) de cristales blancos. MS (ESI): 340 [M-H]^{-}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta ppm) 12.8 (s, 1H), 11.7 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.0-7.05 (m, 2H), 6.71 (d, 1H), 5.39 (s, 2H).
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Ejemplo 43 [1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico 
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87 
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Se sintetiza este compuesto a partir de ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (97, ver ejemplo 42) y amina 5 de forma análoga al método descrito en el ejemplo 1.
Rendimiento: 52 mg (16%). MS (ESI): 549 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 10.98 (br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.0-7.2 (m, 5H), 6.65 (d, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.75 (m, 1H), 2.35-2.65 (m, 12H), 2.1 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.5-1.6 (m, 8H).
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Ejemplo 44 {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico 
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88 
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Se sintetiza este compuesto a partir de ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (97, ver ejemplo 42) y amina 21 de forma análoga al método descrito en el ejemplo 1.
Rendimiento: 50 mg (24%). MS (ESI): 551 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.45 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.12 (d, 1H). 7.78 (s, 1H). 7.67 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.67 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.49 (b, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.95 (m, 4H), 1.25-1.8 (m, 8H).
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Ejemplo 45 {1-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico 
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89 
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Se sintetiza este compuesto a partir de ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (97, ver ejemplo 42) y amina 14 de forma análoga al método descrito en el ejemplo 1.
Rendimiento: 85 mg (45%). MS (ESI): 565 [M+H]^{+}, 1H-RMN (120ºC, DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.29 (br s, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.6-4.1 (m, 15H), 1.75-2.2 (m, 8H), 1.00 (d, 3H).
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Ejemplo 46 Diclorhidrato de {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico 
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90 
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Se sintetiza este compuesto a partir de ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (97, ver ejemplo 42) y amina 50 de forma análoga al método descrito en el ejemplo 1.
Rendimiento: 125 mg (71%). MS (ESI): 565 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.3-10.7 (br, 2H), 8.52 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.1 (br, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.7-3.7 (m,12H), 1.7-2.1 (m, 8H), 1.35/1.3 (d, 3H) (rotámeros).
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Ejemplo 47 Diclorhidrato de {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico 
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91 
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Se sintetiza este compuesto a partir de ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (97, ver ejemplo 42) y amina 56 de forma análoga al método descrito en el ejemplo 1.
Rendimiento: 123 mg (64%). MS (ESI): 579 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.5 (s, 1H), 10:4-10.6 (br, 2H), 8.52 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.12 (dd.1H), 7.03 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.1 (br, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.8-3.9 (m, 13H), 1.9-2.1 (m, 6H), 1.31 (d, 3H), 0.94 (d, 3H).
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Ejemplo 48 Diclorhidrato de {1-[(1 S, 9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico 
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92 
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Se sintetiza este compuesto a partir de ácido 4-(4-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (104) (ver preparación adelante) y amina 61 de forma análoga al método descrito en el ejemplo 1.
Rendimiento: 49 mg (22.5%). MS (ESI): 559.3 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.5 (br d, 1H), 10.2 (br d, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 4.0 (m, 1H), 2.8-3.6 (m, 14H), 1.3-2.1 (m, 12H).
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Síntesis de ácido 4-(4-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (104)
Se sintetiza este compuesto a partir de 2-fluoro-6-hidroxi-benzaldehído en forma análoga al método descrito para 97 (ver ejemplo 42).
Rendimiento: 220 mg (49%) de cristales blancos. MS (ESI): 324.3 [M-H]^{-}.
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Ejemplo 49 Diclorhidrato de {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico 
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93 
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Se sintetiza este compuesto a partir de ácido 4-(4-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (104, ver ejemplo 48) y amina 21 de forma análoga al método descrito en el ejemplo 1.
Rendimiento: 100 mg (61%). MS (ESI): 535 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.45 (s, 1H), 10.5 (br, 1H), 10.35 (br, 1H), 8.48 (d, 1H). 8.23 (m, 2H), 7.5 (d, 1H). 7.35 (m, 1H), 7.2 (s, 1H). 7.1 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 5.05 (br, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.9-3.75 (m, 13H), 1.65-2.1 (m, 8H).
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Ejemplo 50 Diclorhidrato de {1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(Benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico 
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94 
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Se sintetiza este compuesto a partir de ácido 4-(Benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (105) (ver preparación adelante) y amina 61 de forma análoga al método descrito en el ejemplo 1.
Rendimiento: 68 mg (34%). MS (ESI): 541 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.56 (s, 1H), 10.5 (br d, 1H), 10.2 (br d, 1H), 8.5(t, 1H), 8.18(s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.25-7.35 (m, 3H), 7.12 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.01 (m, 1H), 2.8-3.6 (m, 14H), 1.3-2.1 (m, 12H).
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Síntesis de ácido 4-(Benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (105)
Se sintetiza este compuesto a partir de 2-hidroxi-benzaldehído en forma análoga al método descrito para 97 (ver ejemplo 42).
MS (ESI): 306 [M-H]^{-}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 12.8 (br s, 1H), 11.7 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.38 (s, 2H).
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Ejemplo 51 {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(Benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
95
Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-(benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico, 105 (ver ejemplo 50) y amina 21.
MS (ESI): 517.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.48 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.48 (d, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.35 (m, 4H) 1.98 (m, 4H), 1.69 (m, 4H), 1.48 (m, 2H), 1.34 (m, 2H).
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Ejemplo 52 {1-[2-((35,45)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(Benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico 
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96 
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Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-(Benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (105, ver ejemplo 50) y amina 14.
MS (ESI): 531.2 [M+H]^{+} 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.48 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (d, 1H). 7.72 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.35 (d, 2H), 4.47 (d, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 2.65-2.91 (m, 5H), 2.34 (m, 4H), 1.83-2.04 (m, 3H), 1.65-1.77 (m, 3H), 1.27-1.63 (m, 5H), 0.85 (d, 3H).
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Ejemplo 53 {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(Benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
97
Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-(benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico, 105 (ver ejemplo 50) y amina 50.
MS (ESI): 531.3 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.48 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.29 (t, 1H). 7.19 (d, 1H). 7.09 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.71 (d, 1H)., 5.35 (s, 2H), 4.44 (d, 1H), 3.7 (br m, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.6-2.9 (m, 4H), 2.0-2.35 (m, 4H), 1.89 (m, 1H), 1.63-1.77 (m, 3H), 1.4-1.6 (m, 3H), 1.2-1.38 (m, 3H), 0.90 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54 {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-etil-piperidin-1-il)-propil)-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(Benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico 
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98 
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Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-(benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico, 105 (ver ejemplo 50) y amina 56.
MS (ESI): 545.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.48 (s, 1H). 8.17 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.19 (s, 1H). 7.09 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.43 (d, 1H), 3.71 (m, 1H), 2.59-2.92 (m, 6H), 2.31 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.01-2.17 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.66-1.76 (m, 3H), 1.2-1.58 (m, 4H), 0.89 (d, 3H), 0.86 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55 Diclorhidrato de {1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(6-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico 
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99 
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Se sintetiza este compuesto a partir de ácido 4-(6-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (106) (ver preparación adelante) y amina 61 de forma análoga al método descrito en el ejemplo 1.
Rendimiento: 80 mg (41.2%). MS (ESI): 559 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.55 (s, 1H), 10.63 (br d, 1H), 10.35 (br d, 1H), 8.5 (m, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.0 (m, 1H), 2.6-3.6 (m, 14H), 1.3-2.1 (m, 12H).
\newpage
Esquema de Reacción 14
100 
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Síntesis de ácido 4-(6-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (106)
(1) Etapa A
Éster de etilo de ácido (3-Fluoro-fenoxi)-acético (107)
Se disuelve 3-Fluoro-fenol (100 g, 892 mmol) en acetona (250 ml) y después de adición de éster de etilo de ácido cloro acético (114 ml, 1.07 mol) y se refluye K2CO3 (249 g, 1.78 mol) la mezcla durante 24 h. Después de enfriar por debajo de 0ºC, se filtra la mezcla y se evapora el filtrado bajo presión reducida.
Rendimiento: 198 g (100%) de un aceite rojo.
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(2) Etapa B
Éster de dietilo de ácido 2-(3-Fluoro-fenoxi)-3-oxo-succínico (108)
Se cubre 60% de NaH en aceite mineral (19.5 g, 488.4 mmol) con 600 ml de éter de dietilo seco. Se agrega en forma de gota etanol (28.1 ml, 444 mmol) dentro de 25 min. Luego se agrega en forma de gota éster de dietilo de ácido oxálico (66 ml, 488 mmol) dentro de 20 min. Después de 10 min de agitación a temperatura ambiente, se calienta la mezcla a reflujo. Se agrega en forma de gota una solución de 107 (88 g, 444 mmol) en 80 ml de éter de dietilo seco dentro de 30 min y se le permite a la mezcla refluir durante 1 hora. Después de enfriar por debajo de temperatura ambiente, se vierte la mezcla de reacción en HCl 2M (400 ml)/hielo (400 g) y se extrae con éter de dietilo. Se secan las capas orgánicas sobre sulfato de sodio, se filtran y se evaporan. Se purifica el producto crudo mediante filtración sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano 1:1). La evaporación da 140 g de un aceite rojo. El aceite mineral se puede remover utilizando un embudo de separación.
Rendimiento: 132 g (100%).
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(3) Etapa C
Éster de dietilo de ácido 6-Fluoro-benzofuran-2,3-dicarboxílico (109)
Se disuelve 108 (66 g, 221.3 mmol) en 245 ml de se enfría (-15ºC) ácido sulfúrico conc. y se agita durante 3 h mientras que se caliente lentamente la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Luego se vierte la mezcla en 1 kg de hielo y se extrae con éter de dietilo. Se lavan las capas orgánicas con solución salina, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se evaporan. Se utiliza el producto crudo en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 19.7 g (32%) de un aceite amarillo. MS (ESI): 281 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 7.88 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.35 (ddd, 1H), 4.38 (m, 4H), 1.33 (t, 3H), 1.32 (t, 6H). La ciclización da exclusivamente el benzofurano 6-sustituido.
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(4) Etapa D
Éster de etilo de ácido 6-Fluoro-benzofuran-3-carboxílico (110)
Se disuelve 109 (40 g, 142.7 mmol) en 300 ml de un DMSO y después de adición de cloruro de sodio (16.7 g, 285.4 mmol) y agua (5.1 ml) se agita la mezcla durante 4 h a 160ºC (temperatura de mezcla de reacción). Luego se le permite enfriar a la mezcla y se evapora a alto vacío. Se disuelve el residuo en acetato de etilo, se lava con agua y solución salina y se seca sobre sulfato de sodio. La evaporación da 14.8 g de un aceite rojo, que se purifica adicionalmente mediante filtración sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexanos 2:8).
Rendimiento: 7.8 g (26%) de un sólido amarillo. MS (ESI): 208 [M]+, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 8.77 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.29 (ddd, 1H), 4.35 (q, 2H), 1.32 (t, 3H).
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(5) Etapa E
(6-Fluoro-benzofuran-3-il)-metanol (111)
Se diluye solución de LiAIH4 1 M en THF (75.9 ml, 75.9 mmol) con 100 ml de THF y se enfría a 0ºC. Se disuelve 110 (7.9 g, 37.9 mmol) en 100 ml de THF y se agrega en forma de gota dentro de 30 min. Después de completar la adición se deja la mezcla en agitación durante 2 h. Luego se enfría la mezcla de reacción a -15ºC y se agrega muy lentamente 10 ml de una solución de NaOH M. Se filtra la mezcla sobre celita y evaporación bajo presión reducida da 5.3 g de un aceite amarillo.
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(6) Etapa F
Éster de terc-butilo éster 2-etilo de ácido 4-(6-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-indol-1,2-dicarboxílico (112)
Se disuelven 111 (2 g, 12 mmol), 102 (3.7 g, 12 mmol), trifenilfosfina (9.4 g, 36.1 mmol) y DIPEA (6.2 ml, 36.1 mmol) en 50 ml de THF y se enfría a 0ºC. Luego se agrega 40% de solución de etil azodicarboxilato en THF (15.7 ml, 36.1 mmol) en forma de gota. Después de completar la adición se agita la mezcla durante 16 h (control TLC) a ta. Luego se evapora la mezcla bajo presión reducida. Se diluye el residuo con acetato de etilo, se lava con solución de NaHCO3 sat. y NaCl, y se seca sobre Na2SO4. Se purifica el producto crudo mediante cromatografía Flash (acetato de etilo/hexanos (1:9), gel de sílice).
Rendimiento: 1.2 g (22%) de un aceite rojo. MS (ESI): 454 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 8.22 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.38-7.40 (m, 2H), 7.15-7.7.25 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 5.43 (s, 2 H), 4.05 (q, 2 H), 1.55 (s, 9 H), 1.29 (t, 3 H).
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(7) Etapa G
Ácido 4-(6-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (106)
Se disuelve 112 (1.2 g, 2.6 mmol) en 30 ml de a 1:1:1 mezcla de THF, etanol y agua. y después de adición de glóbulos de KOH (742 mg, 13.2 mmol) se agita la mezcla durante 2 h (control TLC) a 85ºC. Luego se remueve el disolvente orgánico bajo presión reducida. Se enfría el residuo a 0ºC y se trata con HCl 2M. Se filtra el producto crudo y se seca bajo alto vacío. El producto crudo (800 mg) se recristaliza a partir de acetato de etilo.
Rendimiento: 520 mg (60%) de cristales incoloros. MS (ESI): 324 [M-H]^{-}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 12.8 (br s, 1H), 11.7 (s, 1H), 8.18 (s,1H). 7.73 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.38 (s, 2H).
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Ejemplo 56 Diclorhidrato de {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(6-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico 
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101 
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Se sintetiza este compuesto a partir de ácido 4-(6-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (106, ver ejemplo 55) y amina 21 de forma análoga al método descrito en el ejemplo 1.
Rendimiento: 70 mg (38%). MS (ESI): 535 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.55 (br, 1H). 10.45 (br, 1H), 8.5 (br d, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.7 (dd, 1H). 7.6 (dd, 2H), 7.15-7.25 (m, 2H), 7.1 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.0 (br, 1H). 4.05 (m, 1H), 2.9-3.7 (m, 13H), 1.7-2.1(m 8H).
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Ejemplo 57 Diclorhidrato de {1-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(6-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico 
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102 
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Se sintetiza este compuesto a partir de ácido 4-(6-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (106, ver ejemplo 55) y amina 14 de forma análoga al método descrito en el ejemplo 1.
Rendimiento: 135 mg (71%). MS (ESI): 549 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.65 (br, 2H), 8.52 (d, 1H), 8.2 (s, 1H). 7.72 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 2.6-4.2 (m, 14H), 1.75-2.2 (m, 8H), 0.93 (d, 3H).
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Ejemplo 58 Diclorhidrato de {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il)-amida de ácido 4-(6-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico 
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103 
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Se sintetiza este compuesto a partir de ácido 4-(6-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (106, ver ejemplo 55) y amina 50 de forma análoga al método descrito en el ejemplo 1.
Rendimiento: 75 mg (39%). MS (ESI): 549 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}: \delta (ppm) 11.55 (s, 1H), 10.3-10.7 (br, 2H), 8.53 (d, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H). 7.24 (s, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.1 (dd, 1H). 7.03 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.1 (br, 1H), 2.8-4.1 (m, 13H), 1.7-2.2 (m, 8H), 1.35/1.3 (d, 3H) (rotámeros).
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Ejemplo 59 {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(6-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico 
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104 
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Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-(6-fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico, 106 (ver ejemplo 55) y amina 56.
MS (ESI): 463.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.48 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.09 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.43 (d, 1H), 3.71 (m, 1H), 2.58-2.92 (m, 6H), 2.31 (m, 1H). 2.22 (m, 1H), 2.02-2.18 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.64-1.78 (m, 3H), 1.42-1.59 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 2H), 0.9 (d, 3H), 0.86 (d, 3H).
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Ejemplo 60 {1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(5-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico 
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105 
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Se sintetiza este compuesto a partir de ácido 4-(5-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (113) (ver preparación adelante) y amina 61 de forma análoga al método descrito en el ejemplo 1.
Rendimiento: 840 mg (72.5%). MS (ESI): 559 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.45 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.08 (dd, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.68 (d, 1H). 5.35 (s, 2H), 3.75 (m, 1H), 2.65-2.85 (m, 4H), 2.47 (m, 1H), 2.25 (dd, 1H), 1.2-2.05 (m, 20H).
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Síntesis de ácido 4-(5-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (113)
Se sintetiza este compuesto a partir de 4-fluoro-fenol en forma análoga al método descrito para 106 (ver ejemplo 55).
MS (ESI): 324.2 [M-H]^{-}. 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 12.81 (br s, 1H), 11.7 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.7 (d, 1H), 5.37 (s, 2H).
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Ejemplo 61 Diclorhidrato de {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida ácido 4-(5-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
106
Se sintetiza este compuesto a partir de ácido 4-(5-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (113, ver ejemplo 60) y amina 21 de forma análoga al método descrito en el ejemplo 1.
Rendimiento: 160 mg (57%). MS (ESI): 535 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.65 (br, 1H), 10.55 (br, 1H), 8.51 (br d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.45 (dd, 2H), 7.2 (s, 1H). 7.05-7.15 (m, 3H), 6.7 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 2.9-3.7 (m, 13H), 1.75-2.2 (m, 8H).
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Ejemplo 62 Diclorhidrato de {1-[2-((3R,4R,5S)-4-hidroxi-3,5-dimetil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(5-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
107
Se sintetiza este compuesto a partir de ácido 4-(5-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (113, ver ejemplo 60) y amina 41 de forma análoga al método descrito en el ejemplo 1.
Rendimiento: 110 mg (56%). MS (ESI): 563 [M+H]^{+} 1H-RMN (DMSO-ds): \delta (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.5-10.7 (br, 2H), 8.5 (d, 1H). 8.22 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.02 (d,1H), 6.7 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.05 (br, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.6-3.8 (m, 13H), 1.8-2.1 (m, 6H), 0.93 (d, 6H).
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Ejemplo 63 Diclorhidrato de {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(5-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
108
Se sintetiza este compuesto a partir de ácido 4-(5-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (113, ver ejemplo 60) y amina 50 de forma análoga al método descrito en el ejemplo 1.
Rendimiento: 85 mg (45%). MS (ESI): 549 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.55 (s, 1H), 10.2-10.6 (br, 2H), 8.5 (d,1H), 8.24 (s, 1H).7.65(dd, 1H), 7.5(m, 1H). 7.15-7.3 (m, 2H), 7.1 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.04 (br, 1H), 2.8-4.1 (m, 13H), 1.7-2.2 (m, 8H), 1.35/1.3 (d, 3H) (rotámeros).
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Ejemplo 64 {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(5-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
109
Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-(5-fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico, 113 (ver ejemplo 60) y amina 56.
MS (ESI): 563.1 [M+H]^{+}, 1H-RMN (CD_{3}OD): \delta (ppm) 7.95 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H). 7.43 (dd, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.15 (t, 1H). 7.02-7.12 (m, 2H), 6.69 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.86 (m, 1H), 2.72-3.12 (m, 6H), 2.51 (m, 1H), 2.17-2.41 (m, 3H), 1.97-2.15 (m, 2H), 1.81-1.96 (m, 3H), 1.45-1.76 (m, 4H), 1.05 (d, 3H), 0.98 (d, 3H).
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Ejemplo 65 Diclorhidrato de {1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(7-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
110
Se sintetiza este compuesto a partir de ácido 4-(7-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (114) (ver preparación adelante) y amina 61 de forma análoga al método descrito en el ejemplo 1.
Rendimiento: 194 mg (40%). MS (ESI): 559 [M+H]^{+} 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.2-10.7 (br, 2H), 8.45 (dd, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.2-7.3 (m, 3H), 7.1 (m, 1H), 7.05 (d, 1H),6.72(d, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.0 (m, 1H), 2.65-2.85 (m, 6H), 1.2-2.05 (m, 20H).
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Síntesis de ácido 4-(7-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (114)
Se sintetiza este compuesto a partir de 2-fluoro-fenol en forma análoga al método descrito para 106 (ver ejemplo 55). MS (ESI): 324.2 (M-H]-, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 12.85 (br s, 1H), 11.75 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.2-7.3 (m, 2 H), 7.15 (dd, 1H). 7.05 (s, 1H), 7.02 (d, 1H). 6.72 (d, 1H), 5.4 (s, 2H).
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Ejemplo 66 Diclorhidrato de {1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4,6-Difluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
111
Se sintetiza este compuesto a partir de ácido 4-(4,6-Difluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (115) (ver preparación adelante) y amina 61 de forma análoga al método descrito en el ejemplo 1.
Rendimiento: 155 mg (82%). MS (ESI): 577 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.5 (br d, 1H), 10.2 (br d, 1H), 8.45 (br d, 1H), 8.25 (s, 1H),7.55(d, 1H), 7.2-7.25 (m, 2H), 7.1 (m,1H),7.05(d, 1H),6.7(d, 1H), 5.3 (s, 2H), 4.0 (m, 1H), 2.8-3.6 (m, 14H), 1.3-2.1 (m, 12H).
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Síntesis de ácido 4-(4.6-Difluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (115)
Se sintetiza este compuesto a partir de 3,5-difluoro-fenol en forma análoga al método descrito para 106 (ver ejemplo 55).
MS (ESI): 342 [M-H]^{-}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 12.8 (br s, 1H), 11.6 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.2 (ddd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.32 (s, 2H).
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Ejemplo 67 Diclorhidrato de {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4,6-Difluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
112
Se sintetiza este compuesto a partir de ácido 4-(4,6-difluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (115, ver ejemplo 66)) y amina 21 de forma análoga al método descrito en el ejemplo 1.
Rendimiento: 90 mg (49%). MS (ESI): 553 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.5 (s, 1H). 10.5 (br, 1H), 10.35 (br, 1H), 8.48 (br d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.12 (dd, 1H),7.03(d, 1H),6.7(d, 1H), 5.3 (s, 2H), 5.05 (br, 1H), 4.07(m, 1H), 2.9-3.75 (m, 13H), 1.65-2.1 (m, 8H).
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Ejemplo 68 Diclorhidrato de {1-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4,6-Difluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico 
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113 
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Se sintetiza este compuesto a partir de ácido 4-(4,6-Difluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (115, ver ejemplo 66) y amina 14 de forma análoga al método descrito en el ejemplo 1.
Rendimiento: 125 mg (67%). MS (ESI): 567 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.65 (br, 2H), 8.5 (d, 1H),8.25 (s, 1H),7.53(dd, 1H), 7.2-7.3 (m, 2H), 7.1 (dd, 1H), 7.02 (d,1H),6.7(d, 1H), 5.3 (s, 2H), 2.6-4.1 (m, 14H), 1.75-2.2 (m, 8H), 0.93 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69 Diclorhidrato de {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4,6-Difluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
114
Se sintetiza este compuesto a partir de ácido 4-(4,6-Difluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (115, ver ejemplo 66) y amina 50 de forma análoga al método descrito en el ejemplo 1.
Rendimiento: 105 mg (56%). MS (ESI): 567 [M+H]^{+}, 1H-RMN (120ºC, DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.3-10.7 (br, 2H), 8.52 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.1 (dd, 1H), 7.02 (d,1H). 6.7 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 5.05 (br, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.9-3.9 (m, 12H), 1.7-2.2 (m, 8H), 1.34 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 70 Diclorhidrato de {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4,6-Difluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
115
Se sintetiza este compuesto a partir de ácido 4-(4,6-Difluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (115, ver ejemplo 66) y amina 56 de forma análoga al método descrito en el ejemplo 1.
Rendimiento: 130 mg (68%). MS (ESI): 581 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.4-10.6 (br, 2H), 8.5 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.1 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 5.1 (br, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.8-3.9 (m, 13H), 1.9-2.1 (m, 6H), 1.3 (d, 3H), 0.93 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 71 Diclorhidrato de {1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(7-Cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
116
Se sintetiza este compuesto a partir de ácido 4-(7-Cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (116) (ver preparación adelante) y amina 61 de forma análoga al método descrito en el ejemplo 1.
Rendimiento: 55 mg (29%). MS (ESI): 575 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.1-10.6 (br, 2H), 8.5 (dd, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.1 (m, 1H). 7.05 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.0 (m, 1H), 2.65-2.85 (m, 6H), 1.2-2.05 (m, 20H).
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis de ácido 4-(7-Cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (116)
Se sintetiza este compuesto a partir de 2-cloro-fenol en forma análoga al método descrito para 106 (ver ejemplo 55).
MS (ESI): 340 [M-H]^{-}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 10.86 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.58 (d, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.36 (s, 2H) (potassium salt).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 72 Diclorhidrato de {1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(6-Cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
117 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza este compuesto a partir de ácido 4-(6-Cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (117) (ver preparación adelante) y amina 61 de forma análoga al método descrito en el ejemplo 1.
Rendimiento: 85 mg (49.8%). MS (ESI): 575 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.6 (br d, 1H), 10.3 (br d, 1H), 8.49 (br dd, 1H),8.22(s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.72 (d, 1H),7.38 (dd, 1H),7.25(m, 1H),7.1 (m, 1H),7.03(d, 1H), 6.7 (d.1H), 5.35 (s, 2H), 4.0 (m 1H), 2.8-3.8 (m, 14H), 1.3-2.1 (m, 12H).
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis de ácido 4-(6-Cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (117)
Se sintetiza este compuesto a partir de 3-choro-fenol en forma análoga al método descrito para 106 (ver ejemplo 55). La ciclización con ácido sulfúrico concentrado (Etapa C) da una mezcla 1:1 de las 4- y 6-sustituido benzofuranas, que se pueden separar en la etapa D. MS (ESI): 340 [M-H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 73 {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(6-Cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
118 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza este compuesto a partir de ácido 4-(6-Cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (117, ver ejemplo 72) y amina 21 de forma análoga al método descrito en el ejemplo 1.
Rendimiento: 63 mg (34%). MS (ESI): 551 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.5 (s, 1H). 8.22 (s, 1H), 8.15 (br d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.02 (d.1H), 6.7 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.75 (b, 1H), 2.1-3.9 (m, 14H), 1.4-1.8 (m, 8H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 74 {1-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(6-Cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
119
Se sintetiza este compuesto a partir de ácido 4-(6-Cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (117, ver ejemplo 72) y amina 14 de forma análoga al método descrito en el ejemplo 1.
Rendimiento: 55 mg (32%). MS (ESI): 565 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.55 (s, 1H), 10.5 (br, 2H), 8.48 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 2.6-4.2 (m, 14H), 1.75-2.2 (m, 8H), 0.93 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 75 Diclorhidrato de {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(6-Cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
120
Se sintetiza este compuesto a partir de ácido 4-(6-Cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (117, ver ejemplo 72) y amina 50 de forma análoga al método descrito en el ejemplo 1.
Rendimiento: 85 mg (46%). MS (ESI): 565 (M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.2-10.6 (br, 2H), 8.5 (d, 1H), 8.21 (s, 1H). 7.8 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.0 (br, 1H), 2.85-4.2 (m, 13H), 1.7-2.2 (m, 8H), 1.35/1.3 (d, 3H) (rotámeros).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 76 Diclorhidrato de {1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4-Cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
121
Se sintetiza este compuesto a partir de ácido 4-(4-Cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (118) (ver preparación adelante) y amina 61 de forma análoga al método descrito en el ejemplo 1.
Rendimiento: 230 mg (58.8%). MS (ESI): 575 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.6 (br d, 1H), 10.3 (br d, 1H), 8.45 (br dd, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.3-7.4 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.0 (m, 1H), 2.8-3.8 (m, 14H), 1.3-2.1 (m, 12H).
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis de ácido 4-(4-Cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (118)
Se sintetiza este compuesto a partir de 3-cloro-fenol en forma análoga al método descrito para 106 (ver ejemplo 55). La ciclización con ácido sulfúrico concentrado (Etapa C) da una mezcla 1:1 de los 4- y 6-benzofuranos sustituidos, que se pueden separar en etapa D.
MS (ESI): 340 [M-H]^{-}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 12.75 (br s, 1H), 11.7 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.35 (m, 2 H), 7.15 (dd, 1H). 7.02 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 5.42 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 77 Diclorhidrato de {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4-Cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
122
Se sintetiza este compuesto a partir de ácido 4-(4-Cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (118, ver ejemplo 76) y amina 21 de forma análoga al método descrito en el ejemplo 1.
Rendimiento: 160 mg (99%). MS (ESI): 551 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.52 (s, 1H), 10.35 (br, 1H), 10.2 (br, 1H), 8.5 (br, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.02 (br, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.9-3.75 (m, 13H), 1.65-2.1 (m, 8H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 78 Diclorhidrato de {1-[2-((3R,4R,5S)-4-hidroxi-3,5-dimetil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida ácido 4-(4-Cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
123
Se sintetiza este compuesto a partir de ácido 4-(4-Cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (118, ver ejemplo 76) y amina 41 de forma análoga al método descrito en el ejemplo 1.
Rendimiento: 45 mg (39%). MS (ESI): 577 [M-H]^{-}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.45-10.7 (br, 2H), 8.47 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.0 (br, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.6-3.8 (m, 13H), 1.8-2.1 (m, 6H), 0.93 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 79 {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4-Cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
124 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza este compuesto a partir de ácido 4-(4-Cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (118, ver ejemplo 76) y amina 50 de forma análoga al método descrito en el ejemplo 1.
Rendimiento: 20 mg (13%). MS (ESI): 565 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.5 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.4 (s, 2H), 4.5 (br, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 2.6-2.9 (m, 4H), 1.1-2.4 (m, 15H), 0.9 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 80 Diclorhidrato de {1-[(1 S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(7-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
125 
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Se sintetiza este compuesto a partir de ácido 4-(7-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (119) (ver preparación adelante) y amina 61 de forma análoga al método descrito en el ejemplo 1.
Rendimiento: 130 mg (68.1%). MS (ESI): 571 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.55 (s, 1H), 10.5 (br d, 1H), 10.2 (br d, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.2 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.0 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.8-3.8 (m, 14H), 1.3-2.1 (m, 12H).
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis de ácido 4-(7-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (119)
Se sintetiza este compuesto a partir de 2-metoxi-fenol en forma análoga al método descrito para 106 (ver ejemplo 55).
MS (ESI): 336 [M-H]^{-}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 12.8 (br s, 1H), 11.54 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.92 m, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.92 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 81 [1-(2-piperidin-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(7-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
126
Se sintetiza este compuesto a partir de ácido 4-(7-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (119, ver ejemplo 80) y amina 1 de forma análoga al método descrito en el ejemplo 1.
Rendimiento: 162 mg (48%). MS (ESI): 531 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.53 (s, 1H), 10.55 (br, 1H), 10.31 (br, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.22 (br s, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.5-3.8 (m, 8H), 3.1 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 1.7-2.1 (m, 8H), 1.4 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 82 Diclorhidrato de {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(7-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
127
Se sintetiza este compuesto a partir de ácido 4-(7-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (119, ver ejemplo 80) y amina 21 de forma análoga al método descrito en el ejemplo 1.
Rendimiento: 135 mg (73%). MS (ESI): 547 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.45 (s, 1H), 10.5 (br, 1H), 10.4 (br, 1H), 8.5 (br, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.2-7.3 (m, 3H), 7.1 (dd, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.05 (br, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.7-3.7 (m, 13H), 1.6-2.1 (m, 8H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 83 Diclorhidrato de {1-[2-((35,45)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(7-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
128
Se sintetiza este compuesto a partir de ácido 4-(7-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (119, ver ejemplo 80) y amina 14 de forma análoga al método descrito en el ejemplo 1.
Rendimiento: 100 mg (53%). MS (ESI): 561 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.6 (br, 2H), 8.5 (d,1H), 8.13 (s, 1H), 7.18-7.3 (m, 3H), 7.1 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.6-4.2 (m, 14H), 1.75-2.2 (m, 8H), 0.93 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 84 Diclorhidrato de {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(7-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico 
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129 
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Se sintetiza este compuesto a partir de ácido 4-(7-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (119, ver ejemplo 80) y amina 50 de forma análoga al método descrito en el ejemplo 1.
Rendimiento: 166 mg (94%). MS (ESI): 561 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.2-10.6 (br, 2H), 8.5 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.2 (dd, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.05 (br, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.9-4.1 (m, 13H), 1.7-2.2 (m, 8H), 1.35/1.3 (d, 3H) (rotámeros).
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Ejemplo 85 {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(7-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico 
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130 
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Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-(7-metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1Hindol-2-carboxílico, 119 (ver ejemplo 80) y amina 56.
MS (ESI): 575.1 (M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.49 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.1 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.43 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 2.6-2.93 (m, 6H), 2.31 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.03-2.17 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.66-1.77 (m, 3H), 1.42-1.58 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 2H), 0.89 (d, 3H), 0.85 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 86 {1-[(1 S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(6-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico 
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131 
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Se sintetiza este compuesto a partir de ácido 4-(6-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (120) (ver preparación adelante) y amina 61 de forma análoga al método descrito en el ejemplo 1.
Rendimiento: 108 mg (63.8%). MS (ESI): 571 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.45 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.08 (dd, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 2.65-2.85 (m, 4H), 2.47 (m, 1H), 2.25 (dd,1H). 1.2-2.05 (m, 20H).
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Síntesis de ácido 4-(6-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (120)
Se sintetiza este compuesto a partir de 3-metoxi-fenol en forma análoga al método descrito para 106 (ver ejemplo 55). La ciclización con ácido sulfúrico concentrado (Etapa C) da exclusivamente el benzofurano 6-sustituido.
MS (ESI): 336 [M-H]^{-}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 12.81 (br s, 1H), 11.71 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.99 (m, 1H). 6.9 (dd, 1H). 6.71 (d, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
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Ejemplo 87 [1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(6-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico 
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132 
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Se sintetiza este compuesto a partir de ácido 4-(6-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (120, ver ejemplo 86) y amina 5 de forma análoga al método descrito en el ejemplo 1.
Rendimiento: 121 mg (50%). MS (ESI): 545 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.5 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.55 (d, 1H). 7.2 (m, 2H), 7.08 (dd, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H). 6.7 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.7 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.5-2.6 (m, 8H), 2.35 (dd, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.45-1.6 (m, 8H).
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Ejemplo 88 {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(6-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
133
Se sintetiza este compuesto a partir de ácido 4-(6-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (120, ver ejemplo 86) y amina 21 de forma análoga al método descrito en el ejemplo 1.
Rendimiento: 65 mg (27%). MS (ESI): 547 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.45 (s, 1H), 8.1 (br d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.08 (dd, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.9 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 4.5 (br, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 2.9 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.4 (m, 4H), 2.0 (m, 4H), 1.7 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 1.35 (m, 2H).
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Ejemplo 89 Diclorhidrato de {1-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(6-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
134
Se sintetiza este compuesto a partir de ácido 4-(6-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (120, ver ejemplo 86) y amina 14 de forma análoga al método descrito en el ejemplo 1.
Rendimiento: 188 mg (89%). MS (ESI): 561 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.55 (s, 1H), 10.6 (br, 2H), 8.5 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.1-7.3 (m, 3H), 7.0 (d, 1H), 6.9 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 2.6-4.2 (m, 14H), 1.75-2.2 (m, 8H), 0.93 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 90 {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(6-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
135
Se sintetiza este compuesto a partir de ácido 4-(6-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (120, ver ejemplo 86) y amina 50 de forma análoga al método descrito en el ejemplo 1.
Rendimiento: 63 mg (38%). MS (ESI): 561 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.5 (s, 1H). 8.18 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.08 (dd, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.9 (dd, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 4.75 (br, 1H), 2.6-4.1 (m, 7H), 0.9-2.4 (m, 20H).
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Ejemplo 91 {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(6-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
136
Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-(6-metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1Hindol-2-carboxílico, 120 (ver ejemplo 86) y amina 56.
MS (ESI): 575.1 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.47 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.65-3.8 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 2.59-2.92 (m, 6H), 2.01-2.4 (m, 4H), 1.89 (m, 2H), 1.65-1.78 (m, 3H), 1.19-1.59 (m, 4H), 0.89 (d, 3H), 0.86 (d, 3H).
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Ejemplo 92 [1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(5-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
137
Se sintetiza este compuesto a partir de ácido de 4-(5-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (121) (ver preparación adelante) y amina 5 de forma análoga al método descrito en el ejemplo 1.
Rendimiento: 77 mg (48%). MS (ESI): 545 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.48 (s, 1H), 8.13 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.5-2.6 (m, 8H), 2.35 (dd, 2H), 1.98 (dd, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.45-1.6 (m, 8H).
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Síntesis de ácido 4-(5-metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (121)
Se sintetiza este compuesto a partir de 4-metoxi-fenol en forma análoga al método descrito para 106 (ver ejemplo 55).
460 mg (86%). MS (ESI): 336 [M-H]^{-}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 12.79 (br s, 1H), 11.73 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.75 (s, 3H).
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Ejemplo 93 {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(5-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico 
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138 
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Se sintetiza este compuesto a partir de ácido de 4-(5-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (121, ver ejemplo 92) y amina 21 de forma análoga al método descrito en el ejemplo 1.
Rendimiento: 105 mg (65%). MS (ESI): 547 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.5 (s, 1H), 8.15 (d, 1H). 8.11 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H). 7.02 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.51 (br, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.39 (m, 4H), 2.0 (m, 4H), 1.71 (m, 4H), 1.52 (m, 2H), 1.35 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 94 {1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico 
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139 
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Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-(4-metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1Hindol-2-carboxílico (122) (ver preparación adelante) y 1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidina-4-ilamina, 61.
MS (ESI): 571.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (CD_{3}OD): \delta (ppm) 7.75 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.10 (d,1H), 7.07 (d, 1H),6.75(d, 1H),6.67(d, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.15 (br s, 1H), 3.4-3.8 (br m, 7H), 3.83 (s, 3H), 2.9-3.25 (m, 4H), 2.53 (br m, 1H), 1.5-2.3 (m, 14H).
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis de ácido 4-(4-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (122) (1) 4-Metoxi-benzofuran-3-carbaldehído, 123
Se agrega a una solución de 4-metoxi-3-metil-benzofuran (J. Chem. Res. Synopses (1996),132) (4 g, 24.66 mmol) en 40 ml de dióxido de dioxano selenio (3.39 g, 29.59 mmol) y se calienta la mezcla bajo reflujo durante 24 horas. Luego se enfría y se filtra. Se evapora el disolvente y se utiliza el sólido rojo crudo como tal en la siguiente etapa.
Rendimiento: 4.86 g (>100%). MS (ESI): 177.0 [M+H]^{+}.
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(2) (4-Metoxi-benzofuran-3-il)-metanol, 124
Se disuelve el aldehído 123 del anterior (4.34 g, 24.63 mmol) en 10 ml de metanol y se enfría en un baño de hielo. Se agrega en porciones borohidruro de sodio sólido (4.9 g, 123.2 mmol) y se agita la mezcla durante 2 horas. Luego se vierte en HCl enfriado con hielo, se extrae tres veces con DCM, se seca y se evapora. Se purifica el material crudo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice utilizando hexano y EtOAc (de 20% a 50%).
Rendimiento: 1.82 g (41%). MS (ESI): 196.1 [M+NH4]+.
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(3) Éster de terc-butilo éster 2-etilo de ácido 4-(4-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-indol-1,2-dicarboxílico, 125
Se prepara éster de indol 125 a partir de alcohol 124 y 102 bajo condiciones Mitsunobu (como se describe en el ejemplo 50 para 105).
MS (ESI): 410.2 [(M-CMe3)+H]+.
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(4) Ácido 4-(4-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico, 122
Se prepara el compuesto de título a partir de éster 125 mediante división con KOH/EtOH/THF (como se describe en el ejemplo 50 para 105).
MS (ESI): 338.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.76 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.84 (s, 3H).
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Ejemplo 95 {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
140
Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-(4-metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1Hindol-2-carboxílico 122 (ver ejemplo 94) y amina 21.
MS (ESI): 547.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (CD_{3}OD): \delta (ppm) 7.63 (s, 1H). 7.13 (s, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.54 (m, 1H). 2.85 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.42 (m, 4H), 2.07 (m, 4H), 1.81 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.45 (m, 2H).
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Ejemplo 96 {1-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
141
Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-(4-metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1Hindol-2-carboxílico 122 (ver ejemplo 94) y amina 14.
MS (ESI): 561.3 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.47 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.47 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.7 (m, 1H). 2.64-2.93 (m, 4H), 2.35 (m, 4H), 1.82-2.05 (m, 3H), 1.63-1.8 (m, 3H), 1.26-1.63 (m, 6H), 0.85 (d, 3H).
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Ejemplo 97 {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico 
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142 
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Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-(4-metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1Hindol-2-carboxílico, 122 (ver ejemplo 94) y amina 50.
MS (ESI): 561.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (CD_{3}OD): \delta (ppm) 7.62 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 3.74 (m, 1H). 3.71 (s, 3H), 3.46 (br m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.65-2.75 (m, 3H), 2.4 (m, 1H), 2.28 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.97 (m, 1H) 1.75 (m, 4H), 1.35-1.65 (m, 5H), 0.93 (d, 3H).
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Ejemplo 98 {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico 
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143 
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Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-(4-metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico, 122 (ver ejemplo 94) y amina 56.
MS (ESI): 575.1 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.45 (s, 1H), 8.08 (m, 1H). 8.0 (s, 1H). 7.27 (t, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.42 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 2.58-2.92 (m, 6H), 2.31 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.02-2.17 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.66-1.78 (m, 3H), 1.2-1.6 (m, 4H), 0.9 (d, 3H), 0.86 (d, 3H).
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Ejemplo 99 Diclorhidrato de {1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4,6-dimetoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico 
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144 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza este compuesto a partir de ácido 4-(4,6-dimetoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico 126 (ver preparación adelante) y amina 61 de forma análoga al método descrito en el ejemplo 1.
Rendimiento: 146 mg (76.3%). MS (ESI): 601 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.1-10.7 (br, 2H); 8.1-8.5 (br, 1H).7.89(s, 1H),7.3(br s, 1H),7.1 (dd, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.0 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.8-3.8 (m, 14H), 1.3-2.1 (m, 12H).
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis de ácido 4-(4,6-dimetoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (126)
Se sintetiza este compuesto a partir de 3,5-dimetoxifenol en forma análoga al método descrito para 106 (ver ejemplo 55).
MS (ESI): 366 [M-H]^{-}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 12.78 (br s, 1H), 11.7 (s, 1H), 7.89 (s, 1H). 7.14 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.31 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 100 {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4,6-dimetoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
145 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-(4,6-dimetoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1Hindol-2-carboxílico, 126 (ver ejemplo 99) y amina 21.
MS (ESI): 577.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.46 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.0 (d, 1H). 6.81 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.49 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.36 (m, 4H) 1.99 (m, 4H), 1.7 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 1.34 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 101 Diclorhidrato de {1-[2-((4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4,6-dimetoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
146
Se sintetiza este compuesto a partir de ácido 4-(4,6-dimetoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (126, ver ejemplo 99) y amina 14 de forma análoga al método descrito en el ejemplo 1.
Rendimiento: 85 mg (47%). MS (ESI): 591 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}: \delta (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.6 (br, 2H), 8.5 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.4 (d, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.1 (br, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.6-3.8 (m, 12H), 1.75-2.2 (m, 8H), 0.93 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 102 {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4,6-dimetoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
147
Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-(4,6-dimetoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1Hindol-2-carboxílico, 126 (ver ejemplo 99) y amina 50.
MS (ESI): 591.3 [M+H]^{+}, 1H-RMN (CD_{4}D: (ppm) 7.63 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.35 (d, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.57 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.75-2.87 (m, 3H), 2.35-2.55 (m, 3H), 2.24 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.8-1.95 (m, 4H), 1.45-1.75 (m, 4H), 1.04 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 103 {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4,6-dimetoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
148
Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-(4,6-dimetoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1Hindol-2-carboxílico, 126 (ver ejemplo 99) y amina 56.
MS (ESI): 605.1 [M+H]^{+}, 1H-RMN (CD_{3}OD) \delta (ppm) 7.64 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 2.78-3.17 (m, 6H), 2.57 (m, 1H), 2.23-2.47 (m, 3H), 2.03-2.21 (m, 2H), 1.87-1.98 (m, 3H), 1.45-1.8 (m, 4H), 1.08 (d, 3H), 0.99 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 104 Diclorhidrato de {1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida ácido 4-(5,6-dimetil-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
149
Se sintetiza este compuesto a partir de ácido 4-(5,6-dimetil-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico 127 (ver preparación adelante) y amina 61 de forma análoga al método descrito en el ejemplo 1.
Rendimiento: 146 mg (76.3%). MS (ESI): 569 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.45 (s, 1H), 10.4-10.4 (br, 2H), 8.5 (br, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.27 (br s, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 4.0 (m, 1H), 2.8-3.8 (m, 14H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.3-2.1 (m, 12H).
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis de ácido 4-(5,6-dimetil-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (127)
Se sintetiza este compuesto a partir de 3,4-dimetilfenol en forma análoga al método descrito para 106 (ver ejemplo 55).
MS (ESI): 334 [M-H]^{-}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 12.9 (br s, 1H), 11.55 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.0 (m, 2H), 6.7 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.3 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 105 {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(5,6-dimetil-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
150
Se sintetiza este compuesto a partir de ácido 4-(5,6-dimetil-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (127, ver ejemplo 104) y amina 21 de forma análoga al método descrito en el ejemplo 1.
Rendimiento: 96 mg (51%). MS (ESI): 545.5 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.5 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.22 (s, 1H). 7.18 (s, 1H), 7.10 (dd, 1H). 7.0 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.45 (d, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (m, 4H), 1.95 (m, 4H), 1.7 (m, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.3 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 106 Diclorhidrato de {1-[2-((S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(5,6-dimetil-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
151
Se sintetiza este compuesto a partir de ácido 4-(5,6-dimetil-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (127, ver ejemplo 104) y amina 14 de forma análoga al método descrito en el ejemplo 1.
Rendimiento: 105 mg (56%). MS (ESI): 559 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.6 (br, 2H), 8.5 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H). 6.7 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.05 (m, 1H), 2.6-3.8 (m, 13H), 2.33 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 1.75-2.2 (m, 8H), 0.93 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 107 Diclorhidrato de {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(5,6-dimetil-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
152
Se sintetiza este compuesto a partir de ácido 4-(5,6-dimetil-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (127, ver ejemplo 104) y amina 50 de forma análoga al método descrito en el ejemplo 1.
Rendimiento: 112 mg (56.8%). MS (ESI): 559 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.3-10.6 (br, 2H), 8.5 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 5.05 (br, 1H), 2.9-4.1 (m, 13H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.7-2.2 (m, 8H), 1.35/1.3 (d, 3H) (rotámeros).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 108 Diclorhidrato de {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(5,6-dimetil-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
153
Se sintetiza este compuesto a partir de ácido 4-(5,6-dimetil-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (127, ver ejemplo 104) y amina 56 de forma análoga al método descrito en el ejemplo 1.
Rendimiento: 130 mg (68%). MS (ESI): 573 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.4-10.6 (br, 2H), 8.52 (d, 1H). 8.02 (s, 1H), 7.45 (s, 1H). 7.4 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 5.1 (br, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.8-3.9 (m, 13H), 2.32 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.9-2.1 (m, 6H), 1.32 (d, 3H), 0.93 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 109 {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4-Etoxi-fenil)-1H-indol-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
154 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-(4-etoxi-fenil)-1H-indol-2-carboxílico, (preparación análoga a 128, ver ejemplo 141) y amina 50.
MS (ESI): 505.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.6 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.02 (d, 1H). 4.48 (m, 1H), 4.09 (q, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 2.58-2.96 (m, 5H), 1.85-2.43 (m, 6H), 1.42-1.83 (m, 6H), 1.37 (t, 3H), 1.33 (m, 2), 0.93 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 110 {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4-Metoxi-fenil)-1H-indol-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
155 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-(4-metoxi-fenil)-1H-indol-2-carboxílico, 128 (ver ejemplo 141) y amina 50.
MS (ESI): 491 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.59 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 4.44 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.6-2.95 (m, 5H), 2.04-2.4 (m, 5H), 1.92 (m, 1H), 1.2-1.85 (m, 8H), 0.91 (d, 3H).
Se preparan generalmente las 4-ariloxi-indol-2-carboxamidas por un acoplamiento de las 4-hidroxi-indol-2-carboxamidas con los 1-fluoro-2-nitro-bencenos correspondientes (Esquema de reacción 15).
\newpage
Esquema de reacción 15
156 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 111 [1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Fenoxi-1H-indol-2-carboxílico
157
Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-Fenoxi-1H-indol-2-carboxílico 129 (ver preparación adelante) y amina 5.
Rendimiento: 105 mg (41%) de un sólido beige; MS (ESI): 459.4 [M-H]^{-}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.7 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.34 (dd, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.04-7.15 (m, 3H), 6.95 (d, 2H), 6.55 (d, 1H). 3.72 (m, 1H). 2.85 (m, 2H), 2.52-2.6 (m, 6H), 2.38 (m, 2H), 2.0 (t, 4H), 1.72 (m, 2H), 1.48 (m, 8H).
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis de ácido 4-Fenoxi-1H-indol-2-carboxílico (129)
(1) Etapa A
Éster de etilo de ácido 4-(2-Nitro-fenoxi)-1H-indol-2-carboxílico (130)
Se disuelven éster de etilo de ácido 4-Hidroxi-1H-indol-2-carboxílico (0.5 g, 2.436 mmol) y 2-fluoro-nitrobenceno (0.257 ml, 2.436 mmol) en 10 ml de dimetilformamida. Después de adición de carbonato de potasio (0.67 g, 4.87 mmol) se agita la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Luego se evapora la mezcla de reacción bajo presión reducida, se disuelve con acetato de etilo y se lava con agua. Se secan las capas orgánicas sobre sulfato de sodio y se evaporan. Se utiliza el producto crudo en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 0.72 g (91%) de un sólido beige. MS (ESI): 325.2 [M-H]^{-}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 12.15 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.7 (d, 1H), 4.3 (q, 2H), 1.3 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
(2) Etapa B
Ácido 4-(2-Amino-fenoxi)-1H-indol-2-carboxílico etilo (131)
Se disuelve 130 (0.5 g, 1.532 mmol) en 100 ml de etanol y, después de adición de Pd-C (100 mg), se hidrogena la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se filtra la mezcla sobre celita para remover el catalizador y se evapora.
Rendimiento: 390 mg (86%) de un sólido gris. MS (ESI): 297 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.95 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.0 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.8 (dd, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.5 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 4.9 (br, 2H), 4.3 (q, 2H), 1.3 (t, 3H).
\newpage
(3) Etapa C
Éster de etilo de ácido 4-Fenoxi-1H-indol-2-carboxílico (132)
Se disuelve nitrito de terc-butilo (0.2 ml, 1.687 mmol) en 5 ml de dimetilformamida y se calienta a 65ºC. Se agrega en forma de gota una solución de 131 (0.5 g, 1.687 mmol) en 5 ml de dimetilformamida y se agita la mezcla 10 minutos adicionales. Se enfría la solución marrón a temperatura ambiente, se diluye con éter de dietilo y se lava con HCl 2N y solución salina. Se secan las capas orgánicas sobre sulfato de sodio y se evaporan. El producto crudo (370 mg de un aceite marrón) se purifica adicionalmente mediante cromatografía flash (hexano/acetato de etilo 9:1).
Rendimiento: 163 mg (34%) de un sólido amarillo; MS (ESI): 280.2 [M-H]^{-}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 12.05 (s, 1H), 7.37 (d, 1H). 7.35 (d, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.1 (dd, 1H), 7.0 (d, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.6 (d, 1H),4.3(q,2H), 1.3 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
(4) Etapa D
Ácido Fenoxi-1H-indol-2-carboxílico (129)
Se disuelve 132 (160 mg, 0.569 mmol) en 5 ml de metanol y se trata con una solución de LiOH (27.2 mg, 1.138 mmol) en 3 ml de agua. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Debido a que la reacción no se completa (TLC), se agrega LiOH adicional (30 mg, 1.25 mmol) y se continúa la agitación durante 18 h adicionales. Después de evaporación, se acidifica el producto crudo a 0ºC con HCl 2M y se extrae con acetato de etilo. Se secan las capas orgánicas sobre sulfato de sodio y se evaporan.
Rendimiento: 146 mg (100%) de un sólido amarillo; MS (ESI): 253 [M]+, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 12.9 (s, 1H), 11.9 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.0 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.58 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 112 [1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-m-Toliloxi-1H-indol-2-carboxílico
158
Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-m-Toliloxi-1H-indol-2-carboxílico 133 (ver preparación adelante) y amina 5.
Rendimiento: 12 mg (11.3%) de un sólido blanco; MS (ESI): 473.3 [M-H]^{-}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.65 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.7 (m, 1H), 6.54 (d, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.48-2.58 (m, 8H), 2.35 (m, 2H), 2.25 (s, 3H),1.98 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.48-1.55 (m, 8H).
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis de ácido 4-m-Toliloxi-1H-indol-2-carboxílico (133)
(1) Etapa A
Éster de etilo de ácido 4-(5-Metil-2-nitro-fenoxi)-1H-indol-2-carboxílico (134)
Se disuelven éster de etilo de ácido 4-Hidroxi-1H-indol-2-carboxílico (1 g, 4.87 mmol) y 2-Fluoro-4-metil-1-nitro-benceno (756 mg, 4.87 mmol) en 20 ml de dimetilformamida. Después de adición de carbonato de potasio (1.3 g, 9.74 mmol) se agita la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Luego se evapora la mezcla de reacción bajo presión reducida, se disuelve con acetato de etilo y se lava con agua. Se secan las capas orgánicas sobre sulfato de sodio y se evaporan. Se utiliza el producto crudo en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 1.59 g (96%) de un sólido beige. MS (ESI): 341 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 12.15 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.3 (q, 2H), 2.28 (s, 3H),1.3 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
(2) Etapa B
Éster de etilo de ácido 4-(2-Amino-5-metil-fenoxi)-1H-indol-2-carboxílico (135)
Se disuelve 134 (1.3 g, 3.82 mmol) en 250 ml de acetato de etilo y, después de adición de Pd-C (200 mg), se hidrogena la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se filtra la mezcla sobre celita para remover el catalizador y se evapora.
Rendimiento: 1.12 g (95%) de un sólido gris. MS (ESI): 311 [M+H]^{+} ]+, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.95 (br, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.72 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.37 (m, 1H), 4.68 (br, 2H), 4.3 (q, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.3 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
(3) Etapa C
Éster de etilo de ácido 4-m-Toliloxi-1H-indol-2-carboxílico (136)
Se disuelve nitrito de terc-butilo (0.428 ml, 3.609 mmol) en 5 ml de dimetilformamida y se calienta a 65ºC. Se agrega en forma de gota una solución de 135 (1.1 g, 3.609 mmol) en 5 ml de dimetilformamida y se agita la mezcla 10 minutos adicionales. Se enfría la solución marrón a temperatura ambiente, se diluye con éter de dietilo y se lava con HCl 2N y solución salina. Se secan las capas orgánicas sobre sulfato de sodio y se evaporan. El producto crudo (930 mg de un aceite marrón) se purifica adicionalmente mediante cromatografía flash (hexano/acetato de etilo 7:3).
Rendimiento: 520 mg (49%) de un sólido amarillo; MS (ESI): 294.2 [M-H]^{-}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 12.0 (s, 1H), 7.18-7.24 (m, 3H), 6.92 (m, 1H), 6.82 (m, 2H), 6.78 (dd, 1H), 6.58 (dd, 1H), 4.28 (q, 2H), 2.27 (s, 3H),1.3 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
(4) Etapa D
Ácido 4-m-Toliloxi-1H-indol-2-carboxílico (133)
Se disuelve 136 (520 mg, 1.761 mmol) en 10 ml de metanol y se trata con una solución de LiOH (84.3 mg, 3.52 mmol) en 5 ml de agua. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de evaporación, se acidifica el producto crudo a 0ºC con HCl 2M y se extrae con acetato de etilo. Se secan las capas orgánicas sobre sulfato de sodio y se evaporan.
Rendimiento: 460 mg (98%) de un sólido beige; MS (ESI): 266.1 [M-H]^{-}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 12.9 (s, 1H), 11.9 (s, 1H), 7.15-7.25 (m, 3H), 6.9 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.78 (m, 2H), 6.57 (m, 1H), 2.27 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 113 {1-[2-(3-(RS)-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-m-Toliloxi-1H-indol-2-carboxílico
159
Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-m-Toliloxi-1H-indol-2-carboxílico 133 (ver ejemplo 112) y amina racémica 12.
Rendimiento: 34 mg (21%) de un sólido amarillo; MS (ESI): 477.3 [M+H]^{+}, 1H-RMN (80ºC, DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.2 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.2 (dd, 1H), 7.1 (ss, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.8 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.54 (d, 1H), 3.75 (m, 1H). 3.5 (m, 1H), 2.7-2.9 (m, 4H), 2.6 (m, 1H), 2.44 (m, 4H), 2.3 (s, 3H),2.13 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.7-1.85 (m, 3H), 1.55-1.65 (m, 3H), 1.4 (m, 1H), 1.15 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 114 {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-m-Toliloxi-1H-indol-2-carboxílico 
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160
Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-m-Toliloxi-1H-indol-2-carboxílico 133 (ver ejemplo 112) y amina 21.
Rendimiento: 45 mg (28%) de un sólido blanco; MS (ESI): 477 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.7 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.7 (m, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 2.28 (s, 3H),1.98 (m, 4H), 1.63-1.75 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 1.35 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 115 [1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-p-Toliloxi-1H-indol-2-carboxílico 
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161
Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-p-Toliloxi-1H-indol-2-carboxílico 137 (ver preparación adelante) y amina 5.
Rendimiento: 12 mg (11.3%) de un sólido blanco; MS (ESI): 473.3 [M-H]^{-}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.65 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.05-7.2 (m, 5H), 6.85 (d, 2H), 6.47 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.47-2.58 (m, 6H), 2.35 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.48-1.55 (m, 10H).
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Síntesis de ácido 4-p-Toliloxi-1H-indol-2-carboxílico (137)
(1) Etapa A
Éster de etilo de ácido 4-(3,5-Difluoro-2-nitro-fenoxi)-1H-indol-2-carboxílico (138)
Se disuelven éster de etilo de ácido 4-Hidroxi-1H-indol-2-carboxílico (1 g, 4.87 mmol) y 1-Fluoro-4-metil-2-nitro-benceno (0.6 ml, 4.87 mmol) en 10 ml de dimetilformamida. Después de adición de carbonato de potasio (1.3 g, 9.74 mmol) se agita la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Luego se evapora la mezcla de reacción bajo presión reducida, se disuelve con acetato de etilo y se lava con agua. Se secan las capas orgánicas sobre sulfato de sodio y se evaporan. El producto crudo (1.51 g de un aceite marrón) se purifica adicionalmente mediante cromatografía flash (hexano/acetato de etilo 9:1).
Rendimiento: 570 mg (34%) de un sólido blanco. MS (ESI): 341 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 12.1 (s, 1H), 7.88 (d, 1H). 7.45 (dd, 1H). 7.27 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H). 6.87 (s, 1H), 6.6 (d, 1H), 4.3 (q, 2H), 2.35 (s, 3H),1.3 (t, 3H).
\newpage
(2) Etapa B
Éster de etilo de ácido 4-(2-Amino-4-metil-fenoxi)-1H-indol-2-carboxílico (139)
Se disuelve 138 (570 mg, 1.675 mmol) en 150 ml de etanol y, después de adición de Pd-C (200 mg), se hidrogena la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se filtra la mezcla sobre celita para remover el catalizador y se evapora.
Rendimiento: 3.08 g (100%) de un aceite marrón. MS (ESI): 311 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(3) Etapa C
Éster de etilo de ácido 4-p-Toliloxi-1H-indol-2-carboxílico (140)
Se disuelve nitrito de terc-butilo (0.176 ml, 1.48 mmol) en 5 ml de dimetilformamida y se calienta a 65ºC. Se agrega en forma de gota una solución de 139 (460 mg, 1.48 mmol) en 5 ml de dimetilformamida y se agita la mezcla 10 minutos adicionales. Se enfría la solución marrón a temperatura ambiente, se diluye con éter de dietilo y se lava con HCl 2N y solución salina. Se secan las capas orgánicas sobre sulfato de sodio y se evaporan. El producto crudo (420 mg de un aceite marrón) se purifica adicionalmente mediante cromatografía flash (hexano/acetato de etilo 9:1).
Rendimiento: 70 mg (16%) de un sólido amarillo; MS (ESI): 294.2 [M-H]^{-}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 12.0 (s, 1H), 7.15-7.24 (m, 4H), 7.4 (m, 2H), 6.85 (d, 1H). 6.52 (dd, 1H), 4.3 (q, 2H), 2.28 (s, 3H),1.3 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
(4) Etapa D
Ácido 4-p-Toliloxi-1H-indol-2-carboxílico (137)
Se disuelve 140 (70 mg, 0.237 mmol) en 5 ml de metanol y se trata con una solución de LiOH (11.4 mg, 0.474 mmol) en 3 ml de agua. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de evaporación, se acidifica el producto crudo a 0ºC con HCl 2M y se extrae con acetato de etilo. Se secan las capas orgánicas sobre sulfato de sodio y se evaporan.
Rendimiento: 60 mg (100%) de un sólido beige; MS (ESI): 266.2 [M-H]^{-}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 12.9 (s, 1H), 11.8 (s, 1H), 7.13-7.2 (m, 4H), 6.9 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.52 (dd, 1H), 2.29 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 116 {1-[2-(3-(RS)-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-p-Toliloxi-1H-indol-2-carboxílico 
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162 
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Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-p-Toliloxi-1H-indol-2-carboxílico 137 (ver ejemplo 115) y amina racémica 12.
Rendimiento: 87 mg (49%) de un sólido beige; MS (ESI): 475.3 [M-H]^{-}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.65 (s, 1H), 8.2 (d, 1H). 7.08-7.2 (m, 5H), 6.87 (d, 2H), 6.47 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 2.85 (m, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.37 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.98 (t, 2H), 1.7-1.85 (m, 5H), 1.55 (m, 3H), 1.35 (m, 1H), 1.05 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 117 {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-p-Toliloxi-1H-indol-2-carboxílico
163
Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-p-Toliloxi-1H-indol-2-carboxílico 137 (ver ejemplo 115) y amina 21.
Rendimiento: 80 mg (45%) de un sólido beige; MS (ESI): 475.3 [M-H]^{-}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.65 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.07-7.2 (m, 5H), 6.85 (d, 2H), 6.47 (d, 1H), 4.48 (br, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.95-2.05 (m, 4H), 1.65-1.75 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 1.35 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 118 [1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(3-Fluoro-fenoxi)-1H-indol-2-carboxílico
164
Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-(3-Fluoro-fenoxi)-1H-indol-2-carboxílico 141 (ver preparación adelante) y amina 5.
Rendimiento: 50 mg (28.3%) de un sólido blanco; MS (ESI): 479.3 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.75 (s, 1H). 8.2 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.9 (dd, 1H). 6.73-6.8 (m, 2H), 6.68 (d, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.5-2.58 (m, 6H), 2.35 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.48-1.55 (m, 10H).
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis de ácido 4-p-Toliloxi-1H-indol-2-carboxílico (141)
(1) Etapa A
Éster de etilo de ácido 4-(3,5-Difluoro-2-nitro-fenoxi)-1H-indol-2-carboxílico (142)
Se disuelven éster de etilo ácido 4-Hidroxi-1H-indol-2-carboxílico (1 g, 4.87 mmol) y 2,4-Difluoro-1-nitrobenceno (0.534 ml, 4.87 mmol) en 20 ml de dimetilformamida. Después de adición de carbonato de potasio (1.3 g, 9.74 mmol) se agita la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Luego se evapora la mezcla de reacción bajo presión reducida, se disuelve con acetato de etilo y se lava con agua. Se secan las capas orgánicas sobre sulfato de sodio y se evaporan. Se utiliza el producto crudo en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 1.63 g (97%) de una resina gris; MS (ESI): 343.1 [M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
(2) Etapa B
Éster de etilo de ácido 4 4-(2-Amino-5-fluoro-fenoxi)-1H-indol-2-carboxílico (143)
Se disuelve 142 (1.6 g, 4.734 mmol) en 250 ml de acetato de etilo y, después de adición de Pd-C (200 mg), se hidrogena la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se filtra la mezcla sobre celita para remover el catalizador y se evapora.
Rendimiento: 1.41 g (95%) de una espuma gris. MS (ESI): 315.2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(3) Etapa C
Éster de etilo de ácido 4-(3-Fluoro-fenoxi)-1H-indol-2-carboxílico (144)
Se disuelve nitrito de terc-butilo (0.46 ml, 4.45 mmol) en 5 ml de dimetilformamida y se calienta a 65ºC. Se agrega en forma de gota una solución de 143 (1.4 g, 4.45 mmol) en 5 ml de dimetilformamida y se agita la mezcla 10 minutos adicionales. Se enfría la solución marrón a temperatura ambiente, se diluye con éter de dietilo y se lava con HCl 2N y solución salina. Se secan las capas orgánicas sobre sulfato de sodio y se evaporan. El producto crudo (1.0 g de un aceite marrón) se purifica adicionalmente mediante cromatografía flash (hexano/acetato de etilo 7:3).
Rendimiento: 440 mg (33%) de un sólido amarillo; MS (ESI): 298.2 [M-H]^{-}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 12.1 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.77-6.87 (m, 3H), 6.7 (d, 1H), 4.3 (q, 2H), 1.3 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
(4) Etapa D
Ácido 4-(3-Fluoro-fenoxi)-1H-indol-2-carboxílico (141)
Se disuelve 144 (440 mg, 1.47 mmol) en 10 ml de metanol y se trata con una solución de LiOH (70 mg, 1.47 mmol) en 5 ml de agua. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de evaporación, se acidifica el producto crudo a 0ºC con HCl 2M y se extrae con acetato de etilo. Se secan las capas orgánicas sobre sulfato de sodio y se evaporan.
Rendimiento: 420 mg (100%) de un sólido amarillo; MS (ESI): 270.1 [M-H]^{-}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 12.95 (s, 1H), 11.9 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.9 (dd, 1H), 6.77-6.85 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.7 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 119 {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(3-Fluoro-fenoxi)-1H-indol-2-carboxílico
165
Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-(3-Fluoro-fenoxi)-1H-indol-2-carboxílico 141 (ver ejemplo 118) y amina 21.
Rendimiento: 35 mg (20%) de un sólido blanco; MS (ESI): 479 [M-H]^{-}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.75 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.9 (dd, 1H), 6.73-6.8 (m, 2H), 6.68 (d, 1H), 4.49 (d, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.37 (m, 4H), 1.95 (m, 4H), 1.63-1.77 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 1.35 (m, 2H).
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Ejemplo 120 [1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(4-Fluoro-fenoxi)-1H-indol-2-carboxílico
166
Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-(4-Fluoro-fenoxi)-1H-indol-2-carboxílico 145 (ver preparación adelante) y amina 5.
Rendimiento: 86 mg (49%) de un sólido blanco; MS (ESI): 477.3 [M-H]^{-}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.75 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.14-7.24 (m, 5H), 7.0 (m, 2H), 6.5 (d, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.5-2.6 (m, 6H), 2.36 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.48-1.57 (m, 10H).
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis de ácido 4-p-Toliloxi-1H-indol-2-carboxílico (145)
(1) Etapa A
Éster de etilo de ácido 4-(4-Fluoro-2-nitro-fenoxi)-1H-indol-2-carboxílico (146)
Se disuelven éster de etilo ácido 4-Hidroxi-1H-indol-2-carboxílico (0.92 g, 4.483 mmol) y 1,4-Difluoro-2-nitro-benceno (0.486 ml, 4.483 mmol) en 10 ml de dimetilformamida. Después de adición de carbonato de potasio (1.2 g, 8.96 mmol) se agita la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Luego se evapora la mezcla de reacción bajo presión reducida, se disuelve con acetato de etilo y se lava con agua. Se secan las capas orgánicas sobre sulfato de sodio y se evaporan. Se utiliza el producto crudo en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 1.45 g (94%) de una resina gris; MS (ESI): 343.1 [M-H]^{-} ]-, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 12.15 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.9 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 4.3 (q, 2H), 1.32 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
(2) Etapa B
Éster de etilo de ácido 4-(2-Amino-4-fluoro-fenoxi)-1H-indol-2-carboxílico (147)
Se disuelve 146 (1.5 g, 4.21 mmol) en 200 ml de acetato de etilo y, después de adición de Pd-C (200 mg), se hidrogena la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se filtra la mezcla sobre celita para remover el catalizador y se evapora.
Rendimiento: 1.31 g (99%) de un sólido beige. MS (ESI): 313.2 [M-H]^{-}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.95 (s, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.34 (m, 1H), 6.28 (dt, 1H), 5.25 (br, 2H), 4.3 (q, 2H), 1.32 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
(3) Etapa C
Éster de etilo de ácido 4-(4-Fluoro-fenoxi)-1H-indol-2-carboxílico (148)
Se disuelve nitrito de terc-butilo (0.46 ml, 4.45 mmol) en 5 ml de dimetilformamida y se calienta a 65ºC. Se agrega en forma de gota una solución de 147 (1.4 g, 4.45 mmol) en 5 ml de dimetilformamida y se agita la mezcla 10 minutos adicionales. Se enfría la solución marrón a temperatura ambiente, se diluye con éter de dietilo y se lava con HCl 2N y solución salina. Se secan las capas orgánicas sobre sulfato de sodio y se evaporan. El producto crudo (1.0 g de un aceite marrón) se purifica adicionalmente mediante cromatografía flash (hexano/acetato de etilo 7:3).
Rendimiento: 440 mg (33%) de un sólido amarillo; MS (ESI): 298.2 [M-H]^{-}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 12.05 (s, 1H), 7.2 (m, 4H), 7.05 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.3 (q, 2H), 1.3 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
(4) Etapa D
Ácido 4-(4-Fluoro-fenoxi)-1H-indol-2-carboxílico (145)
Se disuelve 148 (510 mg, 1.7 mmol) en 10 ml de metanol y se trata con una solución de LiOH (82 mg, 3.4 mmol) en 5 ml de agua. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de evaporación, se acidifica el producto crudo a 0ºC con HCl 2M y se extrae con acetato de etilo. Se secan las capas orgánicas sobre sulfato de sodio y se evaporan.
Rendimiento: 460 mg (100%) de un sólido amarillo; MS (ESI): 270.1 [M-H]^{-}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 13.0 (s, 1H), 11.9 (s, 1H), 7.15-7.22 (m, 4H), 7.05 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 6.55 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 121 {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4-Fluoro-fenoxi)-1H-indol-2-carboxílico 
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167 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-(4-Fluoro-fenoxi)-1H-indol-2-carboxílico 145 (ver ejemplo 120) y amina 21.
Rendimiento: 66 mg (37%) de un sólido blanco; MS (ESI): 479 [M-H]^{-}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.7 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.1-7.24 (m, 5H), 7.0 (m, 2H), 6.5 (d, 1H), 4.46 (br, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 2.0 (m, 4H), 1.64-1.77 (m, 4H), 1.53 (m, 2H), 1.35 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 122 [1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(3,4-Difluoro-fenoxi)-1H-indol-2-carboxílico 
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168 
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Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-(3,4-Difluoro-fenoxi)-1H-indol-2-carboxílico 149 (ver preparación adelante) y amina 5.
Rendimiento: 62 mg (36%) de un sólido blanco; MS (ESI): 495.3 [M-H]^{-}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.75 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.56 (d, 2H), 3.72 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.5-2.6 (m, 6H), 2.38 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.47-1.55 (m, 10H).
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Síntesis de ácido 4-(3,5-Difluoro-fenoxi)-1H-indol-2-carboxílico (149)
(1) Etapa A
Éster de etilo de ácido 4-(3,5-Difluoro-2-nitro-fenoxi)-1H-indol-2-carboxílico (150)
Se disuelven éster de etilo de ácido 4-Hidroxi-1H-indol-2-carboxílico (1 g, 4.87 mmol) y 1,2,4-Trifluoro-5-nitro-benceno (0.559 ml, 4.87 mmol) en 10 ml de dimetilformamida. Después de adición de carbonato de potasio (1.3 g, 9.74 mmol) se agita la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Luego se evapora la mezcla de reacción bajo presión reducida, se disuelve con acetato de etilo y se lava con agua. Se secan las capas orgánicas sobre sulfato de sodio y se evaporan.
Rendimiento: 1.79 g (100%) de una espuma amarilla. MS (ESI): 361.1 [M-H]^{-}.
\newpage
(2) Etapa B
Éster de etilo de ácido 4-(2-Amino-4,5-difluoro-fenoxi)-1H-indol-2-carboxílico (151)
Se disuelve 150 (1.8 g, 4.87 mmol) en 150 ml de acetato de etilo y, después de adición de Pd-C (500 mg), se hidrogena la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se filtra la mezcla sobre celita para remover el catalizador y se evapora.
Rendimiento: 1.61 g (99%) de una espuma marrón. MS (ESI): 333.2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(3) Etapa C
Éster de etilo de ácido 4-(3,4-Difluoro-fenoxi)-1H-indol-2-carboxílico (152)
Se disuelve nitrito de terc-butilo (0.575 ml, 4.85 mmol) en 5 ml de dimetilformamida y se calienta a 65ºC. Se agrega en forma de gota una solución de 151 (1.6 g, 4.85 mmol) en 5 ml de dimetilformamida y se agita la mezcla 10 minutos adicionales. Se enfría la solución marrón a temperatura ambiente, se diluye con éter de dietilo y se lava con HCl 2N y solución salina. Se secan las capas orgánicas sobre sulfato de sodio y se evaporan. El producto crudo (1.78 g de un aceite marrón) se purifica adicionalmente mediante cromatografía flash (hexano/acetato de etilo 9:1).
Rendimiento: 380 mg (25%) de un sólido ligeramente amarillo; MS (ESI): 316.2 [M-H]^{-}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 12.1 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.2 (dd, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.3 (q, 2H), 1.34 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
(4) Etapa D
Ácido 4-(3,4-Difluoro-fenoxi)-1H-indol-2-carboxílico (149)
Se disuelve 152 (380 mg, 1.2 mmol) en 10 ml de metanol y se trata con una solución de LiOH (57 mg, 2.4 mmol) en 5 ml de agua. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de evaporación, se acidifica el producto crudo a 0ºC con HCl 2M y se extrae con acetato de etilo. Se secan las capas orgánicas sobre sulfato de sodio y se evaporan.
Rendimiento: 310 mg (90%) de un sólido amarillo; MS (ESI): 288.1 [M-H]^{-}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 13.0 (s, 1H), 12.0 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.55 (d, 1H).
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Ejemplo 123 [1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(3,5-Difluoro-fenoxi)-1H-indol-2-carboxílico 
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169 
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Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-(3,5-Difluoro-fenoxi)-1H-indol-2-carboxílico 153 (ver preparación adelante) y amina 5.
Rendimiento: 180 mg (33.2%) de un sólido amarillo; MS (ESI): 495.3 [M-H]^{-}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.8 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.2 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.62 (m, 2H), 3.7 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.47-2.58 (m, 6H), 2.36 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.47-1.55 (m, 10H).
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis de ácido 4-(3,5-Difluoro-fenoxi)-1H-indol-2-carboxílico (153)
(1) Etapa A
Éster de etilo de ácido 4-(3,5-Difluoro-2-nitro-fenoxi)-1H-indol-2-carboxílico (154)
Se disuelven éster de etilo de ácido 4-Hidroxi-1H-indol-2-carboxílico (1 g, 4.87 mmol) y 1,3,5-Trifluoro-2-nitro-benceno (0.57 ml, 4.87 mmol) en 10 ml de dimetilformamida. Después de adición de carbonato de potasio (1.3 g, 9.74 mmol) se agita la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Luego se evapora la mezcla de reacción bajo presión reducida, se disuelve con acetato de etilo y se lava con agua. Se secan las capas orgánicas sobre sulfato de sodio y se evaporan.
Rendimiento: 1.8 g (100%) de una espuma amarilla. MS (ESI): 361.2 [M-H]^{-}.
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(2) Etapa B
Éster de etilo de ácido 4-(2-Amino-3,5-difluoro-fenoxi)-1H-indol-2-carboxílico (155)
Se disuelve 154 (1.8 g, 4.87 mmol) en 150 ml de acetato de etilo y, después de adición de Pd-C (500 mg), se hidrogena la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se filtra la mezcla sobre celita para remover el catalizador y se evapora.
Rendimiento: 1.53 g (94%) de una espuma marrón. MS (ESI): 333.2 [M+H]^{+}.
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(3) Etapa C
Éster de etilo de ácido 4-(3,5-Difluoro-fenoxi)-1H-indol-2-carboxílico (156)
Se disuelve nitrito de terc-butilo (0.547 ml, 4.6 mmol) en 5 ml de dimetilformamida y se calienta a 65ºC. Se agrega en forma de gota una solución de 155 (1.5 g, 4.6 mmol) en 5 ml de dimetilformamida y se agita la mezcla 10 minutos adicionales. Se enfría la solución marrón a temperatura ambiente, se diluye con éter de dietilo y se lava con HCl 2N y solución salina. Se secan las capas orgánicas sobre sulfato de sodio y se evaporan. El producto crudo (1.5 g de un aceite marrón) se purifica adicionalmente mediante cromatografía flash (hexano/acetato de etilo 9:1).
Rendimiento: 260 mg (17.8%) de un sólido amarillo; MS (ESI): 316.2 [M-H]^{-}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 12.2 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 4.3 (q, 2H), 1.3 (t, 3H).
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(4) Etapa D
Ácido 4-(3,5-Difluoro-fenoxi)-1H-indol-2-carboxílico (153)
Se disuelve 156 (260 mg, 0.82 mmol) en 10 ml de metanol y se trata con una solución de LiOH (40 mg, 1.6 mmol) en 5 ml de agua. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de evaporación, se acidifica el producto crudo a 0ºC con HCl 2M y se extrae con acetato de etilo. Se secan las capas orgánicas sobre sulfato de sodio y se evaporan.
Rendimiento: 240 mg (100%) de un sólido amarillo.
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Ejemplo 124 {1-[2-(3-RS-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(3,5-Difluoro-fenoxi)-1H-indol-2-carboxílico 
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170 
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Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-(3,5-Difluoro-fenoxi)-1H-indol-2-carboxílico 153 (ver ejemplo 123) y amina racémica 12.
Rendimiento: 38 mg (32%) de un sólido blanco; MS (ESI): 499 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.8 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.2 (dd, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.63 (d, 2H), 4.02 (d, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 2.8-2.9 (m, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 1.99 (m, 2H), 1.68-1.88 (m, 5H), 1.47-1.6 (m, 3H), 1.371 (m, 1H), 1.05 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 125 {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(3,5-Difluoro-fenoxi)-1H-indol-2-carboxílico 
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171 
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Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-(3,5-Difluoro-fenoxi)-1H-indol-2-carboxílico 153 (ver ejemplo 123) y amina 21.
Rendimiento: 23 mg (13%) de un sólido blanco; MS (ESI): 497.2 [M-H]^{-}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.79 (s, 1H), 8.22 (br, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.2 (dd, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.9 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.6 (d, 2H), 4.46 (s, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 1.98 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.35 (m, 2H).
Alternativamente, se preparan las 4-alcoxi-indol-2-carboxamidas como se muestra en el esquema de reacción 16.
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Esquema de Reacción 1116
172
Ejemplo 126 [1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(6-Cloro-piridin-2-iloxi)-1H-indol-2-carboxílico 
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173 
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Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-(6-Cloro-piridin-2-iloxi)-1H-indol-2-carboxílico 157 (ver preparación adelante) y amina 5.
Rendimiento: 85 mg (54%) de cristales amarillos; MS (ESI): 494.3 [M-H]^{-}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.8 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 3.7 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.5-2.6 (m, 6H), 2.35 (m, 2H), 2.0 (t, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.5 (m, 10H).
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Síntesis de ácido 4-(6-Cloro-piridin-2-iloxi)-1H-indol-2-carboxílico (157)
(1) Etapa A
Éster de terc-butilo éster 2-etilo de ácido 4-Benciloxi-indol-1,2-dicarboxílico (158)
Se disuelven éster de etilo de ácido 4-Benciloxi-1H-indol-2-carboxílico (10 g, 34 mmol) y DMAP (80 mg) en 80 ml de acetato de etilo. Se disuelve BOC2O (8.9 g, 41 mmol) en una cantidad pequeña de acetato de etilo se agrega a temperatura ambiente. Se agita la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Luego se lava la mezcla de reacción con ácido tartárico acuoso 1 m, agua y solución salina. Se secan las capas orgánicas sobre sulfato de sodio y se evaporan. Se utiliza el producto crudo en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 13.8 g (100%) de un aceite amarillo. 1H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.7 (d, 1H), 7.3-7.5 (m, 7H), 6.75 (d, 1H), 5.2 (s, 2H), 4.4 (q, 2H), 1.7 (s, 9H), 1.4 (t, 3H).
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(2) Etapa B
Éster de terc-butilo éster 2-etilo de ácido 4-Hidroxi-indol-1,2-dicarboxílico (159)
Se disuelve 158 (8 g, 20 mmol) en 80 ml de acetato de etilo y, después de adición de 5% de Pd-C (700 mg), se hidrogena la mezcla a temperatura ambiente durante 7 horas. Se filtra la mezcla sobre celita para remover el catalizador y se evapora. Se suspende el sólido en éter/hexano y se filtra.
Rendimiento: 4.6 g (74%). 1H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.7 (d, 1H), 7.3 (m, 2H), 6.7 (d, 1H), 5.5 (s, 1H), 4.4 (q, 2H), 1.7 (s, 9H), 1.4 (t, 3H).
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(3) Etapa C
Éster de etilo de ácido 4-(6-Cloro-piridin-2-iloxi)-1H-indol-2-carboxílico (160)
Se disuelven 159 (500 mg, 1.6 mmol), 2,6-Dicloro-piridina (360 mg, 24 mmol) en 15 ml de dimetilformamida. Después de adición de carbonato de potasio (340 mg, 24 mmol) y una cantidad catalítica de polvo de Cu se calienta la mezcla a 160ºC durante 3 horas. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo y se lava con agua. Se secan las capas orgánicas sobre sulfato de sodio y se evaporan. Se disuelve el producto crudo en diclorometano y después de evaporación se cristaliza con ciclohexano.
Rendimiento: 300 mg (58%) de un sólido beige. MS (ESI): 317.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 9.2 (br, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 6,95 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.4 (q, 2H), 1.4 (t, 3H).
\newpage
(4) Etapa D
Ácido 4-(6-Cloro-piridin-2-iloxi)-1H-indol-2-carboxílico (157)
Se disuelve 160 (100 mg, 0.315 mmol) en 4 ml de metanol y se trata con una solución de NaOH (1 ml, 2N). Se agita la mezcla 1 hora a temperatura ambiente. Se acidifica la mezcla de reacción con HCl (1 ml, 2N) y se evapora. Se utiliza la mezcla cruda en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Alternativamente, se preparan las 4-alcoxi-indol-2-carboxamidas como se muestra en el esquema de reacción 17.
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Esquema de Reacción 17
174 
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Ejemplo 127 Diclorhidrato de [1-(octahidro-quinolizin-1-ilmetil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico 
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175 
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Se disuelven 161 (ver preparación adelante) (2.5 g, 7.1 mmol), octahidro-2H-chinolizin-1-ilmetanol (Lupinina) (1.2 g, 7.1 mmol) y etildiisopropilamina (12.2 ml, 71 mmol) en 10 ml de propionitrilo. Después de adición de yoduro de cianometiltrimetil-fosfonio (4.1 g, 17 mmol) se refluye la mezcla durante 3 h. Después de enfriar por debajo de temperatura ambiente, se diluye la mezcla con acetato de etilo y se lava con solución decarbonato de potasio. El producto crudo 3.9 g de un aceite marrón) se cristaliza a partir de metanol.
Rendimiento: 2 g (52%) de un sólido blanco. MS (ESI): 467 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.42 (s, NH), 8.16 (d, NH), 7.22 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.96(d, 1H) ,6,45(d, 1H), 3.83 (d, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.49 (s,2H), 2.81 (m, 2H), 2.70(m,2H), 2.29 (m, 1H), 2.15-2,00 (m, 2H),1,95-1,73 (m, 7H), 1.72-1.27 (m, 9H), 1.26-1,10(m, 2H), 1.05 (d, 6H).
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Síntesis de (1-bencil-piperidin-4-il)-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico (161)
(1) Etapa A
(1-bencil-piperidin-4-il)-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico (161)
Se disuelven ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico 80 (4.7 g, 20.1 mmol, preparación ver ejemplo 8) y 1-bencil-piperidin-4-ilamina (4.2 ml, 20.1 mmol) en 70 ml de DMF y después de adición de TBTU (7.3 g, 22.1 mmol) y etildiisopropilamina (13.8 ml, 80.4 mmol) se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Luego se evapora el disolvente a alto vacío. Se disuelve el residuo en acetato de etilo, se lava con hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado y solución salina. Se secan las capas orgánicas sobre sulfato de sodio y se evaporan bajo presión reducida.
Rendimiento: 8.96 g de un sólido beige. MS (ESI): 406.5 [M+H]^{+}
\newpage
(2) Etapa B
Clorhidrato de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico piperidin-4-ilamida (161)
Se disuelve 161 (8.1 g, 20 mmol) en 200 ml de etanol y, después de adición de Pd-C (200 mg) y 10 ml de HCl 4M se hidrogena la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se filtra la mezcla sobre celita para remover el catalizador y se evapora.
Rendimiento: 7.13 g (100%) de un sólido blanco. MS (ESI): 316 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.5 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.04 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.83 (d, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.1 (m, 1H), 1.9 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.05 (d, 6H).
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Ejemplo 128 [1-(1-metil-piperidin-3-ilmetil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico 
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176 
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Se sintetiza este compuesto a partir del compuesto 161 (ver ejemplo 127) y (1-Metil-piperidin-3-il)-metanol de forma análoga al método descrito en el ejemplo 127.
Rendimiento: 60 mg (50%). MS (ESI): 427 [M+H]^{+} , 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.45 (s, NH), 8.18(d, NH), 7.21 (s, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 3,85 (d, 2H), 3.75 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.13-2.05 (m,3H), 2.00-1.84 (m, 2H), 1.84-1.40 (m, 10H), 1.05 (d, 6H), 0.82 (m, 1H).
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Ejemplo 129 {1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Ciclobutilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico 
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177 
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Se sintetiza este compuesto a partir de ácido 4-Ciclobutilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico piperidin-4-ilamida, 162 (ver preparación adelante) y (1R,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)-metanol de forma análoga al método descrito en el ejemplo 127.
MS (ESI): 479.1 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.44 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.04 (d, 2H), 3.76 (m, 1H), 2.6-2.9 (m, 5H), 2.22-2.54 (m, 2H), 1.08-2.17 (m, 26H).
\newpage
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Síntesis de piperidin-4-ilamida de ácido 4-Ciclobutilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico, 162
(1) Etapa A
Éster de terc-butilo de ácido 4-[(4-Ciclobutilmetoxi-1H-indol-2-carbonil)-amino]-piperidina-1-carboxílico, 163
Se agrega a una solución de ácido 4-Ciclobutilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico (82) del ejemplo 34 (2.2 g, 8.97 mmol) en 20 ml de DCM éster de terc-butilo de ácido 4-amino-piperidina-1-carboxílico (1.98 g, 9.87 mmol), HOBT (1.37 g, 8.97 mmol), trietilamina (2.5 ml, 17.94 mmol) y EDC (1.72 g, 8.97 mmol). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Luego se lava con NaOH 2 N y solución salina, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora para dar un polvo amarillo. Se purifica el material crudo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice utilizando hexano y EtOAc (de 0% a 20%).
Rendimiento: 3.02 g (79%). MS (ESI): 426.3 [M-H]^{-}, 1H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 9.33 (s, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 4.13 (m, 4H), 4.07 (d, 2H), 2.78-2.97 (m, 4H), 1.88-2.25 (m, 8H), 1.46 (s, 9H).
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(2) Etapa B
Piperidin-4-ilamida de ácido 4-Ciclobutilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico, 162
Se disuelve el éster de terc-butilo (163) del anterior (3.02 g, 7.05 mmol) en 20 ml de dioxano. Se agrega una solución de 4 M de HCl en dioxano (14.1 ml, 56.4 mmol) y se agita la mezcla durante 24 horas. La evaporación da el clorhidrato como un polvo blanco.
Rendimiento: 2.93 g (>100%, no completamente seco).
MS (ESI): 328.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.59 (s, 1H), 8.75 (br m, 2H), 8.51 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.5 (d, 1H), 4.1 (m, 1H), 4.05 (d, 2H), 3.25-3.45 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 1.85-2.04 (m, 5H), 1.76 (m, 2H).
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Ejemplo 130 {1-[(S)-2-((3R,4R)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Ciclobutilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico
178
Se sintetiza este compuesto a partir de piperidin-4-ilamida de ácido 4-Ciclobutilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico, 162 (ver ejemplo 129) y éster de (3R,4R)-1-((R)-2-hidroxi-propil)-3-metil-piperidin-4-ilo de ácido 2,2-Dimetil-propiónico, 164 (ver preparación adelante) de forma análoga al método descrito en el ejemplo 127, se sigue por división de pivaloilo como se describe para la amina 55.
MS (ESI): 483.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.43 (s, 1H), 8.2 (br s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.04 (d, 2H), 3.73 (m, 1H), 2.58-2.96 (m, 7H), 2.04-2.41 (m, 6H), 1.83-2.02 (m, 6H), 1.66-1.82 (m, 3H), 1.45-1.65 (m, 2H), 1.2-1.44 (m, 2H), 0.91 (d, 3H), 0.86 (d, 3H).
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(1) Éster de (3R,4R)-1-((R)-2-hidroxi-propil)-3-metil-piperidin-4-ilo de ácido 2,2-Dimetil-propiónico (164)
Se agita una solución de piperidina 20 (3 g, 15.05 mmol) y (R)-2-metil-oxirano (15.05 ml, 150.5 mmol) en 10 ml de etanol durante 24 horas en un matraz cerrado. Se evapora el disolvente y se destila el residuo en una aparato Kugelrohr (0.08 mbar, 80-90ºC).
Rendimiento: 3.82 g (99%). MS (ESI): 258.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 4.34 (br s, 1H), 4.24 (td, 1H), 3.70 (sextett, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.03-2.28 (m, 3H), 1.65-1.9 (m, 3H), 1.45 (qd, 1H), 1.14 (s, 9H), 1.02 (d, 3H), 0.81 (d, 3H), [\alpha]_{D} = -66.1 (c=1.5 en MeOH).
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Ejemplo 131 {1-[(S)-2-((3S,4R,5S)-3,4-dihidroxi-5-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Ciclobutilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico 
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179
Se sintetiza este compuesto a partir de piperidin-4-ilamida de ácido 4-Ciclobutilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico, 162 (ver ejemplo 129) y amina 35 en forma análoga al método descrito en 54, se sigue por división del grupo protector.
MS (ESI): 499.4 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.47 (s, 1H), 8.28 (br s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.06 (d, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.58-2.96 (m, 6H), 2.25-2.4 (m, 3H), 1.83-2.15 (m, 11H), 1.66-1.82 (m, 2H), 1.45-1.65 (m, 2H), 0.91 (d, 3H), 0.86 (d, 3H).
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Ejemplo 132 {1-[(R)-3-hidroxi-2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Ciclobutilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico 
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180
Se sintetiza este compuesto a partir de ácido 4-Ciclobutilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico piperidin-4-ilamida, 162 (ver ejemplo 129) y éster de (3S,4S)-1-((S)-2-hidroxi-3-tritiloxi-propil)-3-metil-piperidin-4-ilo de ácido 2,2-Dimetil-propiónico (60) en forma análoga al método descrito en 56, se sigue por posterior remoción de los grupos de protección con metilato de sodio y 80% de ácido acético.
MS (ESI): 499.5 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.44 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.28-4.45 (m, 1H), 4.04 (d, 2H), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.42 (d, 2H), 2.6-2.98 (m, 7H), 2.25-2.42 (m, 2H), 1.15-2.18 (m, 16H), 0.86 (d, 3H).
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Ejemplo 133 {1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(Furan-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
181
Se sintetiza este compuesto a partir de piperidin-4-ilamida de ácido 4-(Furan-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico, 165 (ver preparación adelante) y (1R,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)-metanol de forma análoga al método descrito en el ejemplo 127.
MS (ESI): 491.1 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.45 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.74 (m, 1H), 2.8 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.43-2.53 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.07-1.95 (m, 19H).
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Síntesis de piperidin-4-ilamida de ácido 4-(Furan-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (165)
(1) Etapa A
Éster de terc-butilo de ácido 4-{[4-(Furan-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carbonil]-amino}-piperidina-1-carboxílico (166)
Se agrega a una solución de ácido 4-(furan-3ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (95) del ejemplo 33 (5 g, 19.44 mmol) en 10 ml de DCM éster de terc-butilo de ácido 4-amino-piperidina-1-carboxílico (3.89 g, 19.44 mmol), HOBT (2.98 g, 19.44 mmol), trietilamina (5.4 ml, 38.88 mmol) y EDC (3.73 g, 19.44 mmol). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Luego se lava con NaOH2 N y solución salina, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora para dar un polvo amarillo. Se purifica el material crudo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice utilizando DCM y EtOAc (de 0% a 10%).
Rendimiento: 7.51 g (88%). MS (ESI): 438.3 [M-H]^{-}, 1H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 9.42 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.07 (d, 2H), 4.04-4.2 (traslapo m, 3H), 2.91 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.48 (s, 9H) 1.42 (m, 2H).
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(2) Etapa B
Piperidin-4-ilamida de ácido 4-(Furan-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (165)
Se disuelve el éster de terc-butilo (166) del anterior (695 mg, 1.58 mmol) en 5 ml de dioxano. Se agrega una solución de 4 M de HCl en dioxano (3.2 ml, 12.8 mmol) y se agita la mezcla durante 24 horas. La evaporación da el clorhidrato como un polvo blanco.
Rendimiento: 595 mg (100%). MS (ESI): 340.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.65 (s, 1H), 9.0 (br m, 2H), 8.5 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.05 (d, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.78 (m, 2H).
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Ejemplo 134 {1-[(S)-2-((3R,4R)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(Furan-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
182
Se sintetiza este compuesto a partir de piperidin-4-ilamida de ácido 4-(Furan-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico, 165 (ver ejemplo 133) y éster de (3R,4R)-1-((R)-2-hidroxi-propil)-3-metil-piperidin-4-ilo de ácido 2,2-Dimetil-propiónico, 164 (preparación ver ejemplo 130) de forma análoga al método descrito en el ejemplo 127, se sigue por división de pivaloilo como se describe para la amina 55.
MS (ESI): 495.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.46 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (br s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.6 (d, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.43 (d, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.56-2.95 (m, 5H), 2.32 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.04-2.19 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.67-1.79 (m, 3H), 1.43-1.61 (m, 2H), 1.21-1.41 (m, 3H), 0.91 (d, 3H), 0.86 (d, 3H).
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Ejemplo 135 [1-(octahidro-quinolizin-1-ilmetil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(2-Metil-tiazol-4-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico 
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183
Se sintetiza este compuesto a partir de piperidin-4-ilamida de ácido 4-(2-Metil-tiazol-4-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico, (167, ver preparación adelante) y (1R,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)-metanol de forma análoga al método descrito en el ejemplo 127.
MS (ESI): 522 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.5 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.74 (m, 1H), 2.8 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.43-2.53 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.07-1.95 (m, 19H).
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Síntesis de piperidin-4-ilamida ácido 4-(2-Metil-tiazol-4-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (167)
(1) Etapa A
(2-Metil-tiazol-4-il)-metanol (168)
Se disuelve éster de etilo de ácido 2-Metil-tiazol-4-carboxílico (966 mg, 5.64 mmol) en 5 ml de dietiléter y se enfría a -78ºC. Se agrega en forma de gota una solución 1 M de hidruro de aluminio litio en THF (16.9 ml, 16.9 mmol) y se agita la mezcla durante 3.5 h a -78ºC. Se apaga la mezcla a esta temperatura con una solución saturada de sulfato de sodio y se le permite calentar hasta temperatura ambiente, se sigue por extracción con éter y evaporación.
Rendimiento: 670 mg (92%). MS (ESI): 130.0 [M-H]^{-}, 1H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7.20 (s, 1H), 5.27 (dd, 1H), 4.50 (d, 2H), 2.62 (s, 3H).
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(2) Etapa B
Éster de terc-butilo éster 2-etilo de ácido 4-(2-Metil-tiazol-4-ilmetoxi)-indol-1 ,2-dicarboxílico (169)
Se disuelve (2-Metil-tiazol-4-il)-metanol (168, 670 mg, 5.2 mmol) en 12 ml de THF seco bajo argón, se sigue por adición de éster de terc-butilo éster 2-etilo de ácido 4-Hidroxi-indol-1,2-dicarboxílico (102, ver ejemplo 42, 1.58 g, 5.2 mmol), trifenilfosfina (1.63 g, 6:2 mmol).) y se enfría la solución a 0ºC. 40% de de solución de etil azadicarboxilato en tolueno (2.7 ml, 6.2 mmol) se agrega en forma de gota y se agita la mezcla durante 2.5 h a 0ºC. Se remueven los disolventes bajo presión reducida y se disuelve el residuo en acetato de etilo y se lava con solución de hidrógeno carbonato de sodio y solución salina. Se secan las capas orgánicas sobre sulfato de sodio, se filtran y se evaporan. Se purifica el producto crudo mediante cromatografía flash (gel de sílice, acetato de etilo/hexanos 3:7).
Rendimiento: 1.75 g (81%). MS (ESI): 417.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 7.67 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.31 (q, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.32 (t, 3H).
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(3) Etapa C
Ácido 4-(2-Metil-tiazol-4-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (170)
Se disuelve éster de terc-butilo éster 2-etilo de ácido 4-(2-Metil-tiazol-4-ilmetoxi)-indol-1,2-dicarboxílico (169) (1.75 g, 4.2 mmol) en 20 ml de etanol. Después de adición de una solución de hidróxido de sodio acuosa 0.5 M (33.6 ml, 16.8 mmol) la solución se calienta a 60ºC y se agita a esta temperatura durante 18 h. Luego se evapora la mezcla de reacción y se disuelve el residuo en acetato de etilo. Se agrega a 0ºC HCl conc hasta que se alcanza un pH de 1. Se lava la fase orgánica con agua y solución salina. Se secan las capas orgánicas sobre sulfato de sodio, se filtra. El producto se cristaliza luego de evaporación y podría ser filtrado.
Rendimiento: 1.21 g (100%). MS (ESI): 289.0 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.76 (br s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.68 (s, 3H).
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(4) Etapa D
Éster de terc-butilo de ácido 4-{[4-(2-Metil-tiazol-4-ilmetoxi)-1H-indol-2-carbonil]-amino}-piperidina-1-carboxílico (171)
Se disuelve ácido 4-(2-Metil-tiazol-4-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (170) (1.21 g, 4.2 mmol) en 10 ml de DMF y se enfría la solución a 0ºC. Después de adición de base de Huenigs (2.16 ml, 12.6 mmol), éster de terc-butilo de ácido Piperidin-4-il-carbámico (3) (841 mg, 4.2 mmol) y PyBOP (2.4 g, 4.6 mmol) se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se agrega Acetato de etilo seguido por hidróxido de sodio concentrado, hasta que se alcanza un pH de 11. Se lava la capa orgánica con solución salina, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora bajo presión reducida. Se purifica el producto crudo mediante cromatografía flash (gel de sílice, acetato de etilo/ciclohexano 1:1).
Rendimiento: 1.58 g (80%). MS (ESI): 471.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.58 (br s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.93 (m, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.4 (s, 9H), 1.38 (m, 2H).
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(5) Etapa E
Piperidin-4-ilamida de ácido 4-(2-Metil-tiazol-4-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (167)
Se disuelve 171 del anterior (1.58 g, 3.36 mmol) en una solución 4M de HCl en dioxano (32 ml, 128 mmol) y se agita durante 45 min a temperatura ambiente. Luego se evapora la mezcla de reacción, se disuelve en acetato de etilo y se agrega hidróxido de sodio conc. hasta que se alcanza un pH de 11. Se lava la capa orgánica con solución salina, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora bajo presión reducida.
Rendimiento: 1.28 g (100%). MS (ESI): 371.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.56 (br, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.62-2.75 (m, 2H), 1.72-1.85 (m, 3H), 1.4-1.55 (m, 2H).
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Ejemplo 136 {1-[2-(3,4-dihidroxi-5-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(Benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
184
Se sintetiza este compuesto a partir de ácido 4-(Benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico piperidin-4-ilamida, 172 (ver preparación adelante) y amina 35 en forma análoga al método descrito en 54, se sigue por división del grupo protector.
MS (ESI): 561 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.48 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.04 (d, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.50-2.90 (m, 7H), 2.24-2.38 (m, 2H), 1.88-2.08 (m, 3H), 1.66-1.78 (m, 3H), 1.45-1.58 (m, 2H), 0.86 (d, 3H), 0.83 (d, 3H).
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Síntesis de piperidin-4-ilamida de ácido 4-(Benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (172)
(1) Etapa A
Éster de terc-butilo de ácido 4-{[4-(Benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carbonil]-amino}-piperidina-1-carboxílico (173)
Se agrega solución de ácido 4-(benzofuran-3ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico enfriada con hielo (105, ver ejemplo 50) (200 mg, 0.651 mmol) en 2 ml de dimetilformamida base de Huenigs (334 ul, 1.95 mmol). Después de agitar a 0ºC durante 10 min, se agregan éster de terc-butilo de ácido 4-amino-piperidina-1-carboxílico (130 mg, 0.651 mmol) y PyBOP (356 mg, 0.684 mmol) posteriormente. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Luego se diluye con acetato de etilo, se lava con NaOH 1 N y solución salina, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora para dar 980 mg de de un aceite marrón claro. Se purifica el material crudo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice utilizando ciclohexano y acetato de etilo (1:1).
Rendimiento: 318 mg (100%). MS (ESI): 488.2 [M-H]^{-}, 1H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 9.15 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.3 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.96 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.04-4.2 (traslapo m, 3H), 2.91 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.40 (m, 2H).
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(2) Etapa B
Piperidin-4-ilamida de ácido 4-(Benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (172)
Se disuelve el éster de terc-butilo (173) del anterior (318 mg, 0.65 mmol) en una solución de 4 M de HCl en dioxano (6 ml, 1.2 mmol) y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. La evaporación da el clorhidrato como un polvo blanco, que se disuelve en agua, se trata con solución de NaOH conc a 0ºC a un pH de 11 y se extrae con acetato de etilo. Se lavan las capas orgánicas con solución salina, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan.
Rendimiento: 248 mg (98%) de un sólido amarillo claro. MS (ESI): 390.2 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 137 {1-[2-(3,4-dihidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(5-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico 
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185 
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Se sintetiza este compuesto a partir de piperidin-4-ilamida de ácido 4-(5-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (174, ver preparación adelante) y amina 34 en forma análoga al método descrito para 54, se sigue por división del grupo protector.
MS (ESI): 565 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.52 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.19 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.52 (br s, 1H), 3.44 (br s, 1H), 2.9 (m, 3H), 2.52 (m, 2H), 2.33 (m, 3H), 2.11 (m, 1H), 2.03 (dd, 1H), 1.84 (dd, 1H), 1.75 (d, 1H), 1.45-1.65 (m, 5H), 0.9 (d, 3H).
\newpage
Síntesis de piperidin-4-ilamida de ácido 4-(5-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (174)
(1) Etapa A
Éster de terc-butilo de ácido 4-{[4-(5-fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carbonil]-amino}-piperidina-1-carboxílico (175)
Se disuelve una solución de ácido 4-(5-fluoro-benzofuran-3ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (113, ver ejemplo 60, 160 mg, 0.49 mmol) en 1.5 ml de DMF y se enfría a 0ºC. Después de adición de base de Huenigs (252 ul, 1.5 mmol) se agita la mezcla durante 15 min, luego se agrega éster de terc-butilo de ácido Piperidin-4-il-carbámico (3, 98.5 mg, 0.49 mmol), se sigue por PyBOP (269 mg, 0.51 mmol). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Luego se diluye la mezcla con acetato de etilo, se lava solución de hidróxido de sodio 1 N y solución salina. Se secan las capas orgánicas sobre sulfato de sodio y se evaporan bajo presión reducida. El producto crudo (581 mg) se purifica mediante cromatografía flash (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo 1:1).
Rendimiento: 250 mg (100%). MS (ESI): 506.2 [M-H]^{-}.
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(2) Etapa B
Piperidin-4-ilamida de ácido 4-(5-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (174)
Se disuelve el éster de terc-butilo (175) del anterior (250 mg, 0.49 mmol) en una solución de 4 M de HCl en dioxano (4 ml, 16 mmol) y se agita la mezcla durante 1 h a temperatura ambiente. La evaporación da el clorhidrato como un sólido amarillo, que se disuelve en 5 ml de agua y se ajusta el pH a 11 mediante adición de hidróxido de sodio conc. Se extrae la solución con acetato de etilo, se lavan las capas orgánicas con solución salina y se secan sobre sulfato de sodio. La evaporación da 200 mg (100%) de un sólido blanco.
MS (ESI): 408.2 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 138 {1-[2-(3,4-dihidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
186
Se sintetiza este compuesto a partir de ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico piperidin-4-ilamida, (176, ver preparación adelante) y amina 34 en forma análoga al método descrito para 54, se sigue por división del grupo protector.
MS (ESI): 581 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.5 (br s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.45-2.9 (m, 4H), 2.33 (m, 4H), 1.88-2.14 (m, 3H), 1.73 (m, 2H), 1.42-1.65 (m, 4H), 0.89 (d, 3H).
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Síntesis de piperidin-4-ilamida de ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (176)
(1) Etapa A
Éster de terc-butilo de ácido 4-{[4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carbonil]-amino}-piperidina-1-carboxílico (177)
Se sintetiza este compuesto a partir de ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (113, ver ejemplo 60) y amina 3 en forma análoga al método descrito para 175.
Rendimiento: 270 mg (60%). MS (ESI): 522 [M-H]^{-}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.58 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.93 (m, 3H), 2.7-2.9 (m, 2H), 1.76 (d, 2H), 1.4 (s, 9H), 1.29-1.42 (m, 2H).
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(2) Etapa B
Piperidin-4-ilamida de ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (176)
Se sintetiza este compuesto a partir de 177 en forma análoga al método descrito para 175.
MS (ESI): 424.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.38 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.68 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.37 (m, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.25 (m, 3H).
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Ejemplo 139 {1-[(9S,9aS)-1-(octahidro-pirido[2,1-c][1,4]oxazin-9-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
187
Se sintetiza este compuesto a partir del compuesto 176 (ver ejemplo 138) y (9RS,9aSR)-1-(octahidropirido [2,1-c][1,4]oxazin-9-il)-metanol (63) de forma análoga al método descrito en el ejemplo 127.
Rendimiento: 7.7 mg (12%) de un sólido blanco. MS (ESI): 575/577 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.5 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.75-3.60 (m, 2H), 3.50-3.30 (m, 4H), 2.80-2.55 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.32 (d, 2H), 2.10-1.65 (m, 9H), 1.60-1.40 (m, 3H), 1.35-1.20 (m, 2H).
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Ejemplo 140 {1-[(8S,8aS)-1-(hexahidro-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazin-8-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
188
Se sintetiza este compuesto a partir del compuesto 176 (ver ejemplo 138) y (9RS,9aSR)-1-(octahidropirido[2,1-c][1,4]oxazin-9-il)-metanol (67) de forma análoga al método descrito en el ejemplo 127.
Rendimiento: 82 mg (14.6%) de un sólido blanco. MS (ESI): 563/565 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.5 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.38 (bd, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.10-7.00 (m, 2H), 6.70 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.75-3.60 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 2H), 2.95-2.70 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 2H), 2.10-1.70 (m, 8H), 1.55-1.25 (m, 4H), 1.15 (t, 1H), 1.07 (t, 1H).
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Ejemplo 141 {1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4-Metoxi-fenil)-1H-indol-2-carboxílico
189
Se sintetiza este compuesto a partir del compuesto 178 (ver preparación adelante) y octahidro-2H-chinolizin-1-ilmetanol de forma análoga al método descrito en el ejemplo 127.
Rendimiento: 350 mg (33.7%). MS (ESI): 501 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.6 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.37 (d; 1H), 7.31 (m, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (m,1H), 3.16 (d, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.46 (dd, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.1-2.1 (m, 19H).
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Síntesis de piperidin-4-ilamida de ácido 4-(4-Metoxi-fenil)-1H-indol-2-carboxílico (178)
(1) Etapa A
Ácido 4-(4-Metoxi-fenil)-1H-indol-2-carboxílico (128)
Se disuelven ácido 4-Bromo-1H-indol-2-carboxílico (5 g, 20.8 mmol) y ácido 4-metoxi-fenil-borónico (3.2 g, 20.8 mmol) en 1-propanol (100 ml) y la mezcla se lava a chorro con argón durante 30 min. Luego se agregan bis(trifenilfosfina) cloruro de paladio (II) (200 mg, 1 mmol) y Na_{2}CO_{3} (4.4 g, 40.2 mmol) y se agita la mezcla de reacción a 85ºC durante 3 h. Después de enfriar por debajo de temperatura ambiente, se agregan acetato de etilo y HCl 2M. Se secan las capas orgánicas sobre sulfato de sodio. La evaporación da 6 g de un sólido beige, que se purifica adicionalmente mediante cristalización a partir de acetato de etilo.
Rendimiento: 4.7 g (84%). MS (ESI): 266 [M-H]^{-}.
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(2) Etapa B
(1-bencil-piperidin-4-il)-amida de ácido 4-(4-Metoxi-fenil)-1H-indol-2-carboxílico (179)
Se disuelven 128 (4.7 g, 17.6 mmol) y 1-bencil-piperidin-4-ilamina (3.3 g, 17.6 mmol) en DMF (70 ml) y después de adición de TBTU (6.4 g, 19.4 mmol) y etildiisopropilamina (12 ml, 70.4 mmol) se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Luego se evapora el disolvente a alto vacío. Se disuelve el residuo en acetato de etilo se lava con hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado y solución salina. Se secan las capas orgánicas sobre sulfato de sodio y se evaporan bajo presión reducida. La mezcla cruda se cristaliza a partir de metanol.
Rendimiento: 4.1 g (53%). MS (ESI): 440 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.6 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.15-7.35 (m, 7H), 7.08 (d, 2H), 7.01 (d 1H), 4.07 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.58 (m, 2H).
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(3) Etapa C
Piperidin-4-ilamida de ácido 4-(4-Metoxi-fenil)-1H-indol-2-carboxílico (178)
Se disuelve 179 (4 g, 9.1 mmol) en 100 ml de metanol, se lava a chorro con argón y, después de adición de Pd-C (100 mg) y HCl 2M (5.5 ml, 11 mmol), se hidrogena la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Se filtra la mezcla sobre celita y se evapora.
Rendimiento: 1 g de un sólido blanco (29%). MS (ESI): 350 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 142 {1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4-Etoxi-fenil)-1H-indol-2-carboxílico 
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190 
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Se sintetiza este compuesto a partir del compuesto 180 (ver preparación adelante) y octahidro-2H-quinolizin-1-ilmetanol de forma análoga al método descrito en el ejemplo 127.
Rendimiento: 23 mg (16.2%). MS (ESI): 515 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.67 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.0-7.07 (m, 3H), 4.08 (q, 2H), 3.77 (m,1H), 2.80 (dd, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.46 (dd, 1H), 2.28 (dd, 1H), 2.01 (dd, 1H), 1.36 (t, 3H), 1.1-2.1 (m, 19H).
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Síntesis de piperidin-4-ilamida de ácido 4-(4-Etoxi-fenil)-1H-indol-2-carboxílico (180)
Se ha sintetizado este compuesto a partir de ácido 4-etoxi-fenil-borónico en forma análoga al método descrito en la síntesis de 178 (ver ejemplo 141).
MS (ESI): 364 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.64 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 4.09 (q, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.4 (m, 2H), 1.37 (t, 3H).
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Ejemplo 143 {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(6-Metoxi-piridin-3-il)-1H-indol-2-carboxílico 
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191 
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Se sintetiza este compuesto a partir de piperidin-4-ilamida de ácido 4-(6-Metoxi-piridin-3-il)-1H-indol-2-carboxílico (181, ver preparación adelante) y amina 164 en forma análoga al método descrito para 54, se sigue por división del grupo protector.
MS (ESI): 504 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.7 (s, 1H), 8.48 (br s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.44 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.68-3.82 (m, 1H), 2.61-2.96 (m, 6H), 2.04-2.39 (m, 4H), 1.85-1.96 (m, 2H), 1.66-1.82 (m, 3H), 1.45-1.65 (m, 2H), 1.2-1.44 (m, 2H), 0.91 (d, 3H), 0.86 (d, 3H).
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Síntesis de ácido piperidin-4-ilamida 4-(6-Metoxi-piridin-3-il)-1H-indol-2-carboxílico (181)
(1) Etapa A
Éster de terc-butilo de ácido 4-[(4-Bromo-1H-indol-2-carbonil)-amino]-piperidina-1-carboxílico (182)
Se disuelve ácido 4-Bromo-1H-indol-2-carboxílico (3 g, 12.5 mmol) en 30 ml de DMF y se enfría la solución a 0ºC. Después de adición de base de Huenigs (6.4 ml, 37.5 mmol), se agita la mezcla durante 15 min. Luego se agrega éster de terc-butilo de ácido Piperidin-4-il-carbámico 3 (2.5 g, 12.5 mmol), se sigue por PyBOP (7.2 g, 13.7 mmol). Se agita la mezcla de reacción durante 18 h a temperatura ambiente. Luego se agrega acetato de etilo y hidróxido de sodio conc. hasta que se alcanza un pH de 11. Se lavan las capas orgánicas con solución salina, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan. El producto crudo se purifica adicionalmente mediante cromatografía flash (gel de sílice, acetato de etilo/ciclohexano 1:1).
Rendimiento: 5.13 g (97%). MS (ESI): 420, 422 [M-H]^{-}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.9 (m, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H), 2.86 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.42 (m, 2H).
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(2) Etapa B
Éster de terc-butilo de ácido 4-{[4-(6-Metoxi-piridin-3-il)-1H-indol-2-carbonil]-amino}-piperidina-1-carboxílico (183)
Luego una corriente de argón se burbujea a través de una solución de 182 del anterior (500 mg, 1.2 mmol) y ácido 2-metoxi-5-piridina borónico (181 mg, 1.2 mmol) en 4 ml de 1-propanol durante 15 min. Luego se agregan solución de carbonato de sodio acuoso 2M (1.2 ml, 2.4 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (50 mg, 0.07 mmol) y se agita la mezcla de reacción a 85ºC durante 3 h. Luego se enfría la mezcla a 0ºC y acetato de etilo y se agrega solución de hidróxido de sodio concentrada hasta que se alcanza un pH de 11. La solución se lava con solución salina y se secan las capas orgánicas sobre sulfato de sodio y se evaporan. Se purifica el producto crudo mediante cromatografía flash (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo 7:3).
Rendimiento: 290 mg (69%). MS (ESI): 451.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (CDCl_{3}): \delta (ppm) 9.3 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 4.13 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 2.91 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.48 (s, 9H) 1.42 (m, 2H), 1.27 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
(3) Etapa C
Piperidin-4-ilamida de ácido 4-(6-Metoxi-piridin-3-il)-1H-indol-2-carboxílico (181)
Se disuelve 183 del anterior (370 mg, 0.82 mmol) en una solución 4M de HCl en dioxano (7.5 ml, 30 mmol) y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Luego se evapora la mezcla de reacción, se disuelve en acetato de etilo y se agrega hidróxido de sodio conc. hasta que se alcanza un pH de 11. Se lava la capa orgánica con solución salina, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora bajo presión reducida.
Rendimiento: 300 mg (100%). MS (ESI): 351.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.74 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.84 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.4 (m, 2H).
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Ejemplo 144 {1-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(6-Metoxi-piridin-3-il)-1H-indol-2-carboxílico 
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192
Se sintetiza este compuesto a partir de [1-(2-hidroxietil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(6-Metoxi-piridin-3-il)-1H-indol-2-carboxílico (184, ver preparación adelante) y éster de (3S,4S)-3-metil-piperidin-4-ilo de ácido 2,2-Dimetil-propiónico (17) de forma análoga al método descrito en el ejemplo 150, se sigue por división del grupo protector.
MS (ESI): 492 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.70 (s, 1H), 8.48 (br s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.47 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 2.70-2.90 (m, 5H), 2.31-2.41 (m, 4H), 1.86-2.04 (m, 3H), 1.66-1.82 (m, 3H), 1.46-1.62 (m, 3H), 1.3-1.44 (m, 2H), 0.86 (d, 3H).
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Síntesis de ácido 4-(6-Metoxi-piridin-3-il)-1H-indol-2-carboxílico [1-(2-hidroxi-etil)-piperidin-4-il]-amida (184)
Se disuelve piperidin-4-ilamida ácido 4-(6-Metoxi-piridin-3-il)-1H-indol-2-carboxílico (181), 150 mg, 0.43 mmol) en 3 ml de etanol bajo argón. Después de adición de carbonato de sodio (182 mg, 1.7 mmol) y 2-bromo-etanol (61 ul, 0.85 mmol), se agita la mezcla de reacción a 80ºC durante 13 h. Se diluye la mezcla con cloruro de metileno, se filtra y se evapora el filtrado. La evaporación bajo presión reducida da 128 mg de producto crudo, que se purifica adicionalmente mediante cromatografía Flash (dicloro metano/metanol/25% amoniaco (90:9:1).
Rendimiento: 90 mg (53%). MS (ESI): 395.2 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 145 {1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-p-Toliloxi-1H-indol-2-carboxílico
193
Se sintetiza este compuesto a partir del compuesto 185 (ver preparación adelante) y octahidro-2H-quinolizin-1-ilmetanol de forma análoga al método descrito en el ejemplo 127.
Rendimiento: 86 mg (34.9%). MS (ESI): 501 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.7 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.1 (s, 1H), 6.85 (d, 2H), 6.47 (d, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.8 (dd, 2H), 2.70 (d, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.3 (s, 3H), 2.28 (m, 1H), 2.03 (dd, 1H), 1.1-2.1 (m, 19H).
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Síntesis de piperidin-4-ilamida de ácido 4-p-Toliloxi-1H-indol-2-carboxílico (185)
Esquema de Reacción 18
194
Etapa A
(1-bencil-piperidin-4-il)-amida de ácido 4-p-Toliloxi-1H-indol-2-carboxílico (186)
Se disuelven ácido 4-p-Toliloxi-1H-indol-2-carboxílico (137) (850 mg, 3.2 mmol) y 4-amino-N-bencilpiperidina (605 mg, 3.2 mmol) en 5 ml de DMF y después de adición de TBTU (1.2 g, 3.5 mmol) y etildiisopropilamina (2.2 ml, 12.8 mmol) se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Luego se evapora la mezcla a alto vacío. Se disuelve el residuo en acetato de etilo y se lava con solución de NaHCO3 saturada y solución salina. Se secan las capas orgánicas sobre Na2SO4, se filtran y se evaporan bajo presión reducida.
Rendimiento: 1.47 g (100%) de una espuma amarilla. MS (ESI): 438 [M-H]^{-}.
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(2) Etapa B
Piperidin-4-ilamida de ácido 4-p-Toliloxi-1H-indol-2-carboxílico (185)
Se coloca en Pd-C (1 g) un matraz relleno con argón y se cubre con metanol. Se disuelve 186 (1.4 g, 3.2 mmol) en 100 ml de metanol y se agrega 1.6 ml de HCl 2M. Después de hidrogenación a temperatura ambiente durante 5 h se filtra la mezcla sobre celita y se evapora.
Rendimiento: 1.1 g (96%) de una espuma blanca. MS (ESI): 350 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.75 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.1-7.2 (m, 4H), 6.85 (d, 2H), 6.47 (d, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.73 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.9 (m, 2H), 1.7 (m, 2H).
Alternativamente se puede preparar las indol-2-carboxamidas como se muestra en el esquema de reacción 19.
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Esquema de Reacción 19
195 
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Ejemplo 146 [1-(2-azepan-1-il-1S-metil-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico 
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196 
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(1) Etapa A
[1-(2R-hidroxi-propil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico (187)
Una solución del clorhidrato de piperidin-4-ilamida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico (161) del ejemplo 127 (300 mg, 0.85 mmol) en 5 ml de etanol y trietilamina (0.472 ml, 3.4 mmol) se trata con óxido de R(+)-propileno (0.59 ml, 4.25 mmol) y se agita a temperatura ambiente en un recipiente sellado durante 14 horas. Se agrega otra porción de óxido de R (+)-propileno (0.59 ml, 4.25 mmol) y se continúa la agitación durante 24 horas. Luego se evaporan los disolventes. Se redisuelve el crido en DCM y se lava con NaOH 2 N y solución salina. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora para dar un polvo blanco.
Rendimiento: 290 mg (91%). MS (ESI): 374.1 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.45 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.25 (br s, 1H), 3.84 (d, 2H), 3.75 (traslapo m, 2H), 2.87 (m, 2H), 1.98-2.39 (m, 5H), 1.76 (m, 2H) 1.58 (m, 2H), 1.05 (m, 9H).
\newpage
(2) Etapa B
[1-(2-azepan-1-il-1S-metil-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico
Se mezcla el alcohol (187) del anterior (100 mg, 0.27 mmol) con azepan (0.033 ml, 0.297 mmol), DIEA (0.227 ml, 1.35 mmol) y yoduro de cianometil-trifenil fosfonio (156 mg, 0.648 mmol) en 2 ml de propionitrilo. Se calienta la suspensión a 90ºC durante 3 horas. Se enfría la solución resultante, se diluye con EtOAc, se lava con NaOH 2 N y solución salina, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora. Se purifica el material crudo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice utilizando DCM (saturado con amoniaco) y MeOH (de 0% a 10%).
Rendimiento: 74 mg (61%). MS (ESI): 455.4 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.43 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 3.84 (d, 2H), 3.72 (br m, 1H), 2.52-2.95 (m, 8H), 2.15-2.4 (m, 3H), 2.1 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.45-1.67 (m, 10H) 1.05 (d, 6H), 0.95 (d, 3H).
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Ejemplo 147 [1-(2-azepan-1-il-1R-metil-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico
197
Se prepara el compuesto de título como se describe en el ejemplo 83 de piperidin-4-ilamida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico (161), óxido de S(-)-propileno y azepan. El intermedio [1-(2S-hidroxi-propil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico (188) y producto final tienen los espectro de MS y RMN idénticos a los (R)-enantiómeros de los ejemplo 146.
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Ejemplo 148 [1-(2S-azepan-1-il-propil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(Furan-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
198
Se mezclan óxido de S(-)-propileno (21.2 ml, 302.5 mmol) y azepam (3.41 ml, 30.25 mmol) en 10 ml de etanol y se agita en un recipiente sellado durante 24 horas. Luego se evaporan los disolventes y el aceite crudo de 1-azepan-1-il-propan-2S-ol (189) se utiliza como tal sin purificación adicional.
Rendimiento: 2.25 g (47%).
Se mezcla el alcohol (189) del anterior (63 mg, 0.405 mmol) con piperidin-4-ilamida de ácido 4-(Furan-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (165, ver ejemplo 133) de la etapa B (100 mg, 0.27 mmol), DIEA (0.227 ml, 1.35 mmol) y yoduro de cianometil-trifenil fosfonio (193 mg, 0.81 mmol) en 2 ml de propionitrilo. Se calienta la suspensión a 90ºC durante 3 horas. Se enfría la solución resultante, se diluye con EtOAc, se lava con NaOH 2 N y solución salina, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora. Se purifica el material crudo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice utilizando DCM (saturado con amoniaco) y MeOH (de 0% a 10%).
Rendimiento: 45 mg (35%). MS (ESI): 479.1 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.46 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.03 (d, 2H), 3.72 (m, 1H), 2.75-2.95 (m, 3H), 2.58 (m, 4H), 2.33 (m, 1H), 2.0-2.2 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.45-1.6 (m, 10H), 0.91 (d, 3H).
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Ejemplo 149 [1-(2R-azepan-1-il-propil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(Furan-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
199
Se prepara el compuesto del título a partir de piperidin-4-ilamida de ácido 4-(Furan-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (165) como se describe en el ejemplo 133 utilizando óxido de R(+)-propileno en lugar de el (S)-enantiómero. Los espectros de MS y RMN son idénticos a su ejemplo 148 enantiomérico.
Alternativamente se preparan las 4-alcoxi-indol-2-carboxamidas como se muestra en el esquema de reacción 20.
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Esquema de Reacción 20
200 
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Ejemplo 150 {1-[2-(3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico
201
Se agregan 1,2,5,6-Tetrahidropiridina (25.4 \mul, 0.279 mmol), yoduro de cianometil-trifenil fosfonio (162.5 mg, 0.6686 mmol) y base de Hünig (171 \mul, 1 mmol) posteriormente a una suspensión de 190 (ver preparación adelante) (100 mg, 0.279 mmol) en 4 ml de propionitrilo. Se agita la mezcla durante 2 h a 100ºC, luego se diluye con acetato de etilo, se lava con solución de hidróxido de sodio 1 N y solución salina y se seca sobre sulfato de sodio. La evaporación da 138 mg de producto crudo, que se purifica mediante HPLC preparativo (RP, acetonitrilo/agua).
Rendimiento: 55 mg (47%). MS (ESI): 443.3 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.45 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.5 (d, 1H), 3.85 (d, 2H) 3.74 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 2.1 (m, 1H), 2.0 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.06 (d, 6H).
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Síntesis de [1-(2-hidroxi-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico (190)
(1) Etapa A
Éster de terc-butilo de ácido [1-(2-Hidroxi-etil)-piperidin-4-il]-carbámico (191)
Se disuelve éster de terc-butilo de ácido Piperidin-4-il-carbámico (5 g, 25 mmol) en 100 ml de etanol. Después de adición de carbonato de sodio (10.6 g, 100 mmol), 2-bromo-etanol (3.55 ml, 50 mmol) se agrega en forma de gota. Se refluye la mezcla de reacción durante 16 h y luego se evapora. Se disuelve el residuo en 100 ml de diclorometano y se filtra. Se lava el residuo con DCM. Se evaporan los filtrados combinados, que proporcionan 10.1 g de un aceite amarillo, que se purifica adicionalmente mediante cromatografía flash (gel de sílice, DCM/metanol/amoniaco conc. 90:9:1).
Rendimiento: 4.02 g (66%) de un sólido blanco. MS (ESI): 443.3 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.45 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.5 (d, 1H), 3.85 (d, 2H) 3.74 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 2.1 (m, 1H), 2.0 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.06 (d, 6H).
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(2) Etapa B
2-(4-Amino-piperidin-1-il)-etanol (192)
Se trata el compuesto 191 (4.02 g, 16.46 mmol) con HCl 4M en dioxano (60 ml, 240 mmol) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se filtra del precipitado blanco, se lava con éter y se seca bajo alto vacío. Se concentra el licor madre y se trata con éter. Se filtra el sólido blanco y se seca bajo alto vacío.
Rendimiento: 3.42 g (95.9%). MS (ESI): 443.3 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.45 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.5 (d, 1H), 3.85 (d, 2H) 3.74 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 2.1 (m, 1H), 2.0 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.06 (d, 6H).
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(3) Etapa C
[1-(2-hidroxi-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico (190)
Se suspende ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico 80 (preparación ver ejemplo 8, 1 g, 4.29 mmol) en 5 ml de DMF, se enfría a 0ºC y se trata con base de Hünig (1.46 ml, 8.58 mmol). Se agita la mezcla durante 15 min a 0ºC. En un matraz de reacción separado, se enfría el compuesto 192 (931 mg, 4.29 mmol) en 10 ml de DMF a 0ºC, se trata con solución de hidróxido de sodio acuoso 10M (0.858 ml, 8.58 mmol) y se agita durante 15 min a esta temperatura. Se agrega esta solución a la mezcla anteriormente mencionada, se sigue por hexafluorofosfato benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinfosfonio (PyBOP, 2.34 g, 4.5 mmol) y se agita durante 4 h a temperatura ambiente. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lava con 2N solución de hidróxido de sodio, agua y solución salina. La evaporación da un producto crudo amarillo, semisólido, que se trata con éter, se filtra y se lava con éter.
Rendimiento: 657 mg (83%). MS (ESI): 443.3 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.45 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.5 (d, 1H), 3.85 (d, 2H) 3.74 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 2.1 (m, 1H), 2.0 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.06 (d, 6H).
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Ejemplo 151 {1-[2-(4-hidroxi-azepan-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico 
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202 
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Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 150 de [1-(2-hidroxi-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico, 190 y azepan-4-ol.
Rendimiento: 36 mg (80%). MS (ESI): 457 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.45 (s, 1H), 8.19(d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 3.84 (d, 2H) 3.80-3.62 (m, 2H), 3.29 (s, 1H), 2.88 (d, 2H), 2.68-2.30 (m, 8H), , 2.14-2.06 (m, 1H), 2.0 (t, 2H), 1.83-1.34 (m, 9H), 1.05 (d, 6H).
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Ejemplo 152 {1-[2-(3-amino-azepan-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico 
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203 
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Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 150 de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico [1-(2-hidroxi-etil)-piperidin-4-il]-amida, 190 y azepan-3-ilamina.
Rendimiento: 48 mg (38%). MS (ESI): 456.3 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.5(s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 3.84 (d, 2H), 3.80-3.70 (m, 1H), 2.89(m, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.68-2.62 (m,1H), 2.60-2.52 (m,4H), 2.43-2.27 (m, 3H), 2.15-2.05 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.78-1.72 (m, 2H), 1.70-1.68 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 6H), 1.43-1.35 (m, 1H), 1.32-1.22 (m, 1H), 1.05 (d, 6H).
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Ejemplo 153 {1-[2-(3-fluoro-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico 
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204 
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Se agrega a una suspensión de 190 (ver ejemplo 150) (100 mg, 0.28 mmol), clorhidrato de 3-fluoropiperidina (43 mg, 0.208 mmol) y DIEA (0.189 ml, 1.12 mmol) en 0.5 ml de propionitrilo yoduro de cianometil-trifenil fosfonio (81 mg, 0.336 mmol). Se calienta la mezcla a 90ºC durante 14 horas. Luego se diluye la solución resultante con EtOAc (20 ml) y se lava dos veces con bicarbonato de sodio saturado, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. Se purifica adicionalmente el producto crudo mediante HPLC preparativo.
Rendimiento: 30 mg (24%). MS (ESI): 445.3 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.43 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.45-4.7 (m, 1H), 3.84 (d, 2H), 3.74 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.18-2.48 (m, 8H), 2.1 (m, 1H), 2.0 (m, 2H), 1.34-1.9 (m, 7H), 1.05 (d, 6H).
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Ejemplo 154 [4-(2-piperidin-1-il-etil)-fenil]-amida de ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico 
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205 
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Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 150 a partir de [4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-amida (193, ver preparación adelante) y piperidina de ácido 4-(5-Cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1Hindol-2-carboxílico.
Rendimiento: 140 mg (67%). MS (ESI): 528/530 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.69 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.85-7.35 (m, 6H), 7.25-7.00 (m, 4H), 6.75 (d, 1H), 5.40 (2, 2H), 2.70 (m, 4H), 2.60-2.20 (m, 4H), 1.55-1.40 (m, 6H).
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Síntesis de [4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-amida de ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (193)
Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 42 a partir de ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (97) y 2-(4-amino-fenil)-etanol.
Rendimiento: 1.59 g (69%) de un sólido blanco. MS (ESI):461/463 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.68 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.70-7.60 (m, 3H), 7.46 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.20-7.10 (m, 3H), 7.06 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.37 (s, 2H) 4.59 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 2.67 (t, 2H).
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Ejemplo 155 {4-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-fenil}-amida de ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico 
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206 
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Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 154 a partir de [4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-amida de ácido 4-(5-Cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico (193) y éster de piperidin-4-ilo de ácido 2,2-Dimetil-propiónico, se sigue por remoción del grupo protector mediante metilato de sodio.
Rendimiento: 38 mg (34.9%). MS (ESI): 528/530 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-de): \delta (ppm) 11.68 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.70-7.60 (m, 3H), 7.45 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H) (s, 1H), 7.20-7.00 (m, 4H), 6.75 (d, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.49 (d, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.80-2.60 (m, 4H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 3H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.45-1.30 (m, 2H).
Se preparan generalmente las 4-aril-indol-2-carboxamidas por un acoplamiento Suzuki de las 4-bromo-indol-2-carboxamidas con los ácidos aril-borónico correspondientes (Esquema de reacción 15).
\newpage
Esquema de Reacción 21
207 
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Ejemplo 156 [1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Fenil-1H-indol-2-carboxílico 
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208 
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Se disuelven Bromindol 194 (ver preparación adelante) 150 mg, 0.335 mmol), ácido Fenil-borónico (82 mg, 0.67 mmol) y trifenilfosfina (26.4 mg, 0.112 mmol) en 10 ml de tolueno. Después de adición de 1 ml de etanol, se lava a chorro argón a través de la mezcla durante 30 min. Luego se agregan acetato de Pd(II) (3 mg, 13.4 \muMol) y carbonato de sodio acuoso 2M (0.67 ml, 1.34 mmol). Se agita la mezcla bajo reflujo durante 3 h. Después de enfriar por debajo de t.a., se trata la mezcla con 30 ml de acetato de etilo y 5% de solución de NaHCO3 acuosa y se filtra sobre celita. Se separa la capa orgánica y la evaporación bajo presión reducida da 170 mg de producto crudo, que se purifica adicionalmente mediante cromatografía flash (gel de sílice, acetato de etilo/metanol conc. NH3 90:10:2) y cristalización a partir de acetato de etilo.
Rendimiento: 45 mg (30%) de un sólido blanco; MS (ESI): 445.4 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.64 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.50 (dd, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 3.73 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.57 (m, 6H), 2.36 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.52 (m, 10H).
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(1) [1-(2-azepan-1-il)-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Bromo-1H-indol-2-carboxílico (194) 
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209 
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Se disuelven ácido 4-Bromo-1H-indol-2-carboxílico (1.5 g, 3.1 mmol), tri-clorhidrato de 1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-ilamina (5) (2.1 g, 3.1 mmol) y DIEA (4.3 ml, 12.4 mmol) bajo atmósfera de argón en DMF (25 ml). Se agrega TBTU (2.3 g, 3.4 mmol) a temperatura ambiente. Se agita la mezcla de reacción durante 2 h a t.a., se evapora bajo alto vacío, se disuelve en acetato de etilo y se lava dos veces con 5% de solución de NaHCO3 acuosa. Se secan las capas orgánicas sobre sulfato de sodio. La evaporación bajo presión reducida da 1.3 g (93%) de un sólido beige.
MS (ESI): 447.1, 449.1 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.9 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.08 (dd, 1H), 3.76 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.55-2.68 (m, 6H), 2.4 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.5-1.62 (m, 10H).
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Ejemplo 157 [1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(4-Trifluorometil-fenil)-1H-indol-2-carboxílico
210
Se sintetiza este compuesto a partir del compuesto 194 (ver ejemplo 156) y ácido 4-trifluorometilfenil borónico de forma análoga al método descrito en el ejemplo 156.
Rendimiento: 35 mg (20%) de a cristales blancos; MS (ESI): 513 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.75 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.85 (s, 4H), 7.48 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.5-2.6 (m, 6H), 2.38 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.48-1.55 (m, 10H).
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Ejemplo 158 [1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-p-Tolil-1H-indol-2-carboxílico
211
Se sintetiza este compuesto a partir del compuesto 194 (ver ejemplo 156) y ácido 4-p-tolil borónico de forma análoga al método descrito en el ejemplo 156.
Rendimiento: 40 mg (26%) de una espuma blanca; MS (ESI): 459 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.6 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.2 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.5-2.6 (m, 8H), 2.38 (s, 3H), 2.33-2.4 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.48-1.55 (m, 10H).
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Ejemplo 159 [1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(4-Dimetilamino-fenil)-1H-indol-2-carboxílico
212
Se sintetiza este compuesto a partir del compuesto 194 (ver ejemplo 156) y ácido (4-dimetilamino-fenil)-borónico de forma análoga al método descrito en el ejemplo 156.
Rendimiento: 45 mg (28%) de una espuma blanca; MS (ESI): 488.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.55 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.3-7.4 (m, 2H), 7.15-7.25 (m, 3H), 7.07 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.57 (m, 6H), 2.38 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.5 (m, 4H), 1.75 (m, 10H).
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Ejemplo 160 [1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-il-1H-indol-2-carboxílico
213
Se sintetiza este compuesto a partir del compuesto 194 (ver ejemplo 156) y ácido benzo[1,2,5]oxadiazol-5-il-borónico de forma análoga al método descrito en el ejemplo 156.
Rendimiento: 85 mg (39%) de a cristales blancos; MS (ESI): 487.1 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.8 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.3 (d, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.5-2.6 (m, 6H), 2.36 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.47-1.58 (m, 10H).
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Ejemplo 161 [1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(4-Metoxi-fenil)-1H-indol-2-carboxílico
214
Se sintetiza este compuesto a partir del compuesto 194 (ver ejemplo 156) y ácido (4-metoxi-fenil)-borónico de forma análoga al método descrito en el ejemplo 156.
Rendimiento: 22 mg (38%) de una espuma blanca; MS (ESI): 475.4 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.59 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.18 (dd, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.85 (d, 2H), 3.75 (m, 1H), 2.97 (s, 6H), 2.87 (m, 2H), 2.56 (m, 6H), 2.48 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.52 (m, 10H).
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Ejemplo 162 [1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(3-Ciano-fenil)-1H-indol-2-carboxílico
215
Se sintetiza este compuesto a partir del compuesto 194 (ver ejemplo 156) y ácido 3-ciano-fenil borónico de forma análoga al método descrito en el ejemplo 156.
Rendimiento: 115 mg (55%) de a cristales blancos; MS (ESI): 470.1 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.75 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.48-2.6 (m, 6H), 2.37 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.47-1.58 (m, 10H).
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Ejemplo 163 [1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(4-Etoxi-fenil)-1H-indol-2-carboxílico
216
Se sintetiza este compuesto a partir del compuesto 194 (ver ejemplo 156) y ácido (4-etoxi-fenil)-borónico de forma análoga al método descrito en el ejemplo 156.
Rendimiento: 40 mg (24%) de cristales beige; MS (ESI): 487 [M-H]+, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.6 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.2 (dd, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 4.07 (q, 2H), 3.75 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.50-2.58 (m, 6H), 2.38 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.48-1.58 (m, 8H), 1.38 (t, 3H).
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Ejemplo 164 [1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-[3-(3-Metoxi-propoxi)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico
217
Se sintetiza este compuesto a partir del compuesto 194 (ver ejemplo 156) y ácido [3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-borónico de forma análoga al método descrito en el ejemplo 156.
Rendimiento: 160 mg (67%) de una espuma beige; MS (ESI): 533.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.65 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.38-7.43 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.2-7.25 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 4.1 (t, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.48 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.48-2.58 (m, 8H), 2.35 (m, 2H), 1.95-2.04 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.48-1.6 (m, 10H).
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Ejemplo 165 [1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(4-Trifluorometoxi-fenil)-1H-indol-2-carboxílico
218
Se sintetiza este compuesto a partir del compuesto 194 (ver ejemplo 156) y ácido 4-Trifluorometoxi-fenil borónico de forma análoga al método descrito en el ejemplo 156.
Rendimiento: 75 mg (42%) de una espuma blanca; MS (ESI): 529 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.7 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.5-2.6 (m, 6H), 2.38 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.48-1.6 (m, 10H).
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Ejemplo 166 [1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(2,4-Dimetoxi-fenil)-1H-indol-2-carboxílico
219
Se sintetiza este compuesto a partir del compuesto 194 (ver ejemplo 156) y ácido (2,4-dimetoxifenil)-borónico de forma análoga al método descrito en el ejemplo 156.
Rendimiento: 120 mg (53%) de una espuma beige; MS (ESI): 505.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.45 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.47-2.58 (m, 8H), 2.35 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.47-1.58 (m, 8H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 167 [1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(3,4-Dimetoxi-fenil)-1H-indol-2-carboxílico
220
Se sintetiza este compuesto a partir del compuesto 194 (ver ejemplo 156) y ácido (3,4-dimetoxifenil)-borónico de forma análoga al método descrito en el ejemplo 156.
Rendimiento: 65 mg (29%) de cristales blancos; MS (ESI): 505.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.6 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.3-7.4 (m, 2H), 7.15-7.25 (m, 3H), 7.07 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.57 (m, 6H), 2.38 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.5 (m, 4H), 1.75 (m, 10H).
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Ejemplo 168 [1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Benzo[1,3]dioxol-5-il-1H-indol-2-carboxílico
221
Se sintetiza este compuesto a partir del compuesto 194 (ver ejemplo 156) y ácido benzo[1,3]dioxol-5-il-borónico de forma análoga al método descrito en el ejemplo 156.
Rendimiento: 75 mg (34%) de a cristales blancos; MS (ESI): 489.1 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.6 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.08 (s, 2H), 3.75 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.48-2.6 (m, 6H), 2.37 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.47-1.58 (m, 10H).
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Ejemplo 169 [1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Piridin-4-il-1H-indol-2-carboxílico
222
Se sintetiza este compuesto a partir del compuesto 194 (ver ejemplo 156) y ácido piridin-4-il-borónico de forma análoga al método descrito en el ejemplo 156.
Rendimiento: 35 mg (53%) de cristales beige; MS (ESI): 446.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.8 (s, 1H), 8.68 (d, 2H), 8.3 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.2 (d, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.45-2.6 (m, 6H), 2.38 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.48-1.6 (m, 10H).
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Ejemplo 170 [1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(6-Metoxi-piridin-3-il)-1H-indol-2-carboxílico
223
Se sintetiza este compuesto a partir del compuesto 194 (ver ejemplo 156) y ácido (6-metoxi-piridin-3-il)-borónico de forma análoga al método descrito en el ejemplo 156.
Rendimiento: 125 mg (59%) de a cristales blancos; MS (ESI): 476.4 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.65 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.3 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.48-2.6 (m, 6H), 2.35 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.47-1.58 (m, 10H).
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Ejemplo 171 [1-(2-piperidin-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(4-Etoxi-fenil)-1H-indol-2-carboxílico
224
Se sintetiza este compuesto a partir del compuesto 195 (ver preparación adelante) y ácido (4-etoxi-fenil)-borónico de forma análoga al método descrito en el ejemplo 156.
Rendimiento: 100 mg (46%) de cristales amarillos; MS (ESI): 475 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.6 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.2 (dd, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.73 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.25-2.4 (m, 8H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.3-1.57 (m, 8H), 1.38 (t, 3H).
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(1) [1-(2-piperidin-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Bromo-1H-indol-2-carboxílico (195) 
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225 
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Se sintetiza este compuesto a partir de ácido 4-bromo-1H-indol-2-carboxílico y amina 4 en forma análoga al método descrito anteriormente para la síntesis de 194 (ver ejemplo 156).
MS (ESI): 433, 435 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.9 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.08 (dd, 1H), 3.76 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.3-2.4 (m, 8H), 2.0 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.3-1.6 (m, 8H).
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Ejemplo 172 {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4-Metoxi-fenil)-1H-indol-2-carboxílico 
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226 
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Se sintetiza este compuesto a partir del compuesto 196 (ver preparación adelante) y ácido (4-metoxi-fenil)-borónico de forma análoga al método descrito en el ejemplo 156.
Rendimiento: 55 mg (35%) de una espuma blanca; MS (ESI): 477.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.6 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.2 (dd, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 4.55 (br, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.9 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.45 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.3-1.8 (m, 8H).
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(1) {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida ácido 4-Bromo-1H-indol-2-carboxílico (196) 
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227 
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Se sintetiza este compuesto a partir de ácido 4-Bromo-1H-indol-2-carboxílico y amina 21 en forma análoga al método descrito para 194 (ver ejemplo 156).
MS (ESI): 449, 451.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.9 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.08 (dd, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.58 (m, 2H),1.43 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 173 {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4-Etoxi-fenil)-1H-indol-2-carboxílico
228
Se sintetiza este compuesto a partir del compuesto 196 (ver ejemplo 172) y ácido (4-etoxi-fenil)-borónico de forma análoga al método descrito en el ejemplo 156.
Rendimiento: 45 mg (21%) de cristales blancos; MS (ESI): 491 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.6 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.0 (d, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.36 (m, 4H), 1.98 (m, 4H), 1.74 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.37 (t, 3H), 1.32 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 174 {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(6-Metoxi-piridin-3-il)-1H-indol-2-carboxílico
229
Se sintetiza este compuesto a partir del compuesto 196 (ver ejemplo 172) y ácido (6-metoxi-piridin-3-il)-borónico de forma análoga al método descrito en el ejemplo 156.
Rendimiento: 28 mg (18%) de cristales blancos; MS (ESI): 478.1 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.68 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.48 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.36 (m, 4H), 1.99 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.35 (m, 2H).
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Ejemplo 175 {1-[2-(3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4-Metoxi-fenil)-1H-indol-2-carboxílico
230
Se sintetiza este compuesto a partir del compuesto 197 (ver preparación adelante) y ácido (4-metoxi-fenil)-borónico de forma análoga al método descrito en el ejemplo 156.
Rendimiento: 90 mg (57%) de una espuma blanca; MS (ESI): 503.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.6 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.2 (dd, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 4.25 (br s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 2.0 (m, 4H), 1.85 (m, 2H), 1.77 (m, 4H), 1.55(m, 4H).
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(1) {1-[2-(3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Bromo-1H-indol-2-carboxílico (197) 
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231 
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Se sintetiza este compuesto a partir de ácido 4-Bromo-1H-indol-2-carboxílico y amina 24 de forma análoga al método descrito para 194 (ver ejemplo 156).
MS (ESI): 475.3, 477 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}, 150ºC): \delta (ppm) 11.7 (br s, 1H), 8.28 (br s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.1 (dd, 1H), 4.1 (br s, 1H), 3.97 (m, 3H), 3.5 (m,2 H), 3.0 (m, 2H), 2.5 (m, 6H), 1.9-2.2 (m, 10H).
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Ejemplo 176 {1-[2-(3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(6-Metoxi-piridin-3-il)-1H-indol-2-carboxílico 
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232 
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Se sintetiza este compuesto a partir del compuesto 197 (ver ejemplo 175) y ácido (6-metoxi-piridin-3-il)-borónico de forma análoga al método descrito en el ejemplo 156.
Rendimiento: 90 mg (57%) de una espuma blanca; MS (ESI): 504.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 11.6 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.23 (br, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 2.0 (m, 4H), 1.8 (m, 6H), 1.53 (m, 4H).
Alternativamente, se preparan las 4-alcoxi-indol-2-carboxamidas como se muestra en el esquema de reacción 22.
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Esquema de Reacción 22
233
Ejemplo 177 [1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Hidroxi-1H-indol-2-carboxílico
234
Se disuelve el derivado metoxi del ejemplo 1 (100 mg, 0.25 mmol) en 5 ml de DCM. Se agrega una solución de BBr3 (1 M en DCM, 2.5 ml, 2.5 mmol) y se agita la mezcla durante 18 horas. Luego se vierte en hielo y se lava con EtOAc (30 ml). Se ajusta el pH de la capa de agua a 9 y se extrae dos veces con EtOAc. Se combinan las capas orgánicas se lavan con solución salina, se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora.
Rendimiento: 24 mg (25%).
MS (ESI): 385.3 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 9.62 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.53-2.65 (m, 6H), 2.39 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.47-1.68 (m, 10H), 1.25 (m, 1H).
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Síntesis de benztiofeno-2-carboxamidas
Se sintetizan los 4-alcoxi-benztiofeno-2-carboxilatos partiendo de ácido 4-tiofen-2-il-butírico (esquema de reacción 23).
Esquema de Reacción 23
235
(1) 6,7-Dihidro-5H-benzo[b]tiofen-4-ona (198)
Se disuelve ácido Orto-fosfórico (85%, 0.27 ml, 3.7 mmol) en anhídrido de ácido acético (13 ml) y después de adición de ácido 4-tiofen-2-il-butírico (9 g, 52.9 mmol) se agita la mezcla a 120ºC durante 2.5 h. Se enfría la solución marrón utilizando un baño de hielo, se agrega agua y se extrae la mezcla de reacción con diclorometano. Se lavan las capas orgánicas con solución de NaOH 2M y dos veces con agua hasta que se alcanza un pH neutro. Se seca la solución sobre Na2SO4 y se evapora bajo presión reducida. Se obtiene el producto crudo como un aceite marrón (7.84 g), que se purifica adicionalmente mediante cromatografía flash (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 9:1).
Rendimiento: 5.83 g (72%) de un sólido ligeramente amarillo. MS (ESI): 152 [M]+, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 7.38 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 3.03 (t, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.12 (t, 2H).
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(2) 5-Bromo-6,7-dihidro-5H-benzo[b]tiofen-4-ona (199)
Se disuelve 6,7-Dihidro-5H-benzo[b]tiofen-4-ona (198, 5.8 g, 38.3 mmol) en 200 ml de éter de dietilo seco y se enfría por debajo de -10ºC. Se agrega lentamente una solución de bromo (6.1 g, 38.3 mmol) en 30 ml de tetraclorometano y 2-3 gotas de éter de dietilo. Se agita la mezcla durante 15 min a -10ºC, 15 min a 0ºC y 18 h a temperatura ambiente. Luego se agrega lentamente agua y éter de dietilo. Se lavan las capas orgánicas con agua, se secan sobre Na2SO4 y se evaporan.
Rendimiento: 8.7 g de un sólido amarillo (containing 23% of starting material). MS (ESI): 230, 232 [M]+, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 7.46 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 4.87 (dt, 1H), 3.1 (m, 2H), 2.45 (m, 2H).
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(3) Benzo[b]tiofen-4-ol (200)
Se colocan 5-Bromo-6,7-dihidro-5H-benzo[b]tiofen-4-ona (199, 77% de pureza, 8.7 g, 28.9 mmol), LiBr (5.7 g, 65.1 mmol) y Li2CO3 (4.3 g, 57.8 mmol) bajo argón en 300 ml de DMF y se refluye durante 3 h. Se le permite a la mezcla de reacción enfriar por debajo de la temperatura ambiente y se evapora bajo alto vacío. Después de adición de agua helada y solución de HCl acuosa fría 2M se extrae la mezcla con éter de dietilo. Se extraen las capas orgánicas con NaOH 2M y se acidifican las capas orgánicas combinadas con HCl concentrado. Se extrae El producto dos veces con acetato de etilo y se lavan las capas orgánicas con solución de NaCl saturada, se seca sobre Na2SO4 y se evapora bajo presión reducida.
Rendimiento: 4.7 g de un sólido marrón, que se utiliza sin purificación adicional. MS (ESI): 149.0 [M-H]^{-}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 9.95 (br s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H).
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(4) 4-isobutoxi-benzo[b]tiofeno (201)
Se disuelven Benzo[b]tiofen-4-ol (200, 4.3 g, 28.9 mmol) e iso-butanol (3.2 ml, 34.7 mmol) bajo argón en 150 ml de tolueno. Después de adición de trifenilfosfina (9.1 g, 34.7 mmol) y 40% de una solución de DEAD en tolueno (16.8 ml, 34.7 mmol), se agita la mezcla a 120ºC durante la noche. Después de enfriar, se lava posteriormente la mezcla de reacción con solución de NaHCO3 saturada acuosa y solución de NaCl, se seca sobre Na2SO4 y se evapora bajo presión reducida. Se remueve óxido de trifenilfosfina mediante cristalización a partir de acetato de etilo y hexano y el producto crudo se purifica adicionalmente mediante cromatografía flash (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 9:1).
Rendimiento: 5.4 g (91%) de un aceite amarillo. MS (ESI): 206 [M]+, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 7.62 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 3.88 (d, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.05 (d, 6H).
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(5) Ácido 4-Isobutoxi-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (202)
Se disuelve una solución de 1.6 M de N-butil litio en hexano (18 ml, 28.8 mmol) bajo una atmósfera de argón en 100 ml de éter de dietilo seco, se sigue por adición en forma de gota de una solución de 4-isobutoxi-benzo[b]tiofeno (201, 5.4 g, 26.1 mmol) en 40 ml de éter de dietilo. Se refluye la mezcla de reacción durante 45 min, luego se enfría y se transfiere por vía de jeringa a una mezcla de exceso de hielo seco (115 g, 2.61 mol) en éter de dietilo (el hielo seco se lava antes dos veces con éter de dietilo). Se le permite a la mezcla agitar durante la noche a temperatura ambiente, luego se distribuye entre éter de dietilo y agua. Se reextraen las capas de éter con agua. Se acidifican las capas acuosas con solución de HCl acuosa 2M, y se filtra el precipitado, se lava con agua y se seca bajo alto vacío.
Rendimiento: 3.72 g (57%) de un sólido blanco. MS (ESI): 250 [M]+, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 13.4 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 6.9 (d, 1H), 3.9 (d, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.05 (d, 6H).
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Ejemplo 178 [1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Metoxi-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
236
Se trata una solución de una mezcla de ácido 4- y 6-metoxi-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (C. R. Hebd. Seances Acad. Sci. 1965, 261, 705) (440 mg, 1.05 mmol), amina 5 (357 mg, 1.051) en 10 ml de DMF con EDC (178 mg, 1.05 mmol), hidrato de HOBT (178 mg, 1.15 mmol) y trietilamina (0.44 ml, 3.15 mmol). Se agita la mezcla durante la noche y luego se evapora bajo alto vacío. Se disuelve el residuo crudo en acetato de etilo y se lava dos veces con bicarbonato de sodio (10%), solución salina y se seca sobre sulfato de sodio. Luego se purifica el producto crudo mediante cromatografía flash (acetato de etilo/metanol/amoniaco 90:10:1).
Rendimiento: 45 mg (10%) de un sólido amarillo (y 84 mg del isómero 6-sustituido).
MS (ESI): 416.1 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSOd6): \delta (ppm) 8.53 (d, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 6.9 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.7 (br m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.6 (m, 6H), 2.4 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.47-1.6 (m, 10H).
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Ejemplo 179 [1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Isobutoxi-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
237
Se sintetiza este compuesto a partir del compuesto 202 y amina 5 de forma análoga al método descrito en el ejemplo 178.
Rendimiento: 340 mg (53%) de polvo beige. MS (ESI): 458.4 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 8.58 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 3.9 (d, 2H), 3.7 (br m, 1H), 2.9 (m, 2H), 2.6 (m, 6H), 2.4 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.0 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.5-1.65 (m, 10H), 1.05 (d, 6H).
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Ejemplo 180 [1-(2-piperidin-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Isobutoxi-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico 
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238
Se sintetiza este compuesto a partir del compuesto 202 y amina 1 de forma análoga al método descrito en el ejemplo 178.
Rendimiento: 93 mg (26%) de polvo beige. MS (ESI): 444.3 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 8.58 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 3.9 (d, 2H), 3.7 (br m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.3-2.4 (m, 8H), 2.15 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.47 (m, 4H), 1.35 (m, 2H), 1.05 (d, 6H).
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Síntesis de las benzofuran-2-carboxamidas Ejemplo 181 [1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Metoxi-benzofuran-2-carboxílico 
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239
Se sintetiza este compuesto de forma análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 4-Metoxi-benzofuran-2-carboxílico y amina 5.
MS (ESI): 400.2 [M+H]^{+}, 1H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 8.42 (d, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.35-2.68 (m, 8H), 2.02 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.48-1.67 (m, 10H).
Los compuestos de fórmula I en forma libre o en la forma de sal farmacéuticamente aceptable exhiben propiedades farmacológicas valiosas, por eje como antagonistas CCR2 y CCR_{5} según se indica en las pruebas in vitro como se describe adelante.
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a) Ensayo de unión de membrana CCR2
Se utiliza la tecnología SPA (Ensayo de Proximidad de Centelleo) para mostrar que los compuestos de prueba previenen el MCP-1 de la unión a las membranas celulares que expresan el receptor CCR2. Se hacen crecer células CHO-dukX transfectadas que expresan establemente el gen hCCR_{2}b en medio alfa MEM a una confluencia de entre 70 y 80%. Después de desechar el medio, se agregan 30 ml de solución amortiguadora fisiológica enfriada con hielo que contiene 1 mM de EDTA y se remueven las células de la placa utilizando un raspador. Se centrifuga la suspensión celular a 800 g durante 10' a 4ºC y se resuspende el sedimento celular en amortiguador. Se hace la lisis celular utilizando un instrumento Polytron PT1300D a 28 000 RPM durante 2 veces 30 segundos en hielo. Se recolectan las membranas centrifugación a 42 000 g durante 20 minutos a 4ºC y se someten a una segunda ronda de lisis (Polytron, 28 000 RPM, 2x30 segundos en hielo). Luego de la centrifugación a 42 000 g durante 20 minutos a 4ºC se resuspenden las membranas en amortiguador a una concentración de proteína de 2 mg/ml y se almacena a -80ºC. Se preparan diez soluciones madre milimolares de estos compuestos de prueba en 100% de DMSO. Se diluyen adicionalmente los compuestos de prueba en amortiguador para producir cuatro veces las soluciones concentradas para las pruebas que se ensayan en un rango de 10-10 a 10-5 M. Se desarrolla el ensayo SPA a un volumen final de 200 \mul por pozo en placas de 96 pozos. Se agregan los componentes por pozo en el siguiente orden:
50 \mul
Amortiguador (+/- compuesto de prueba)
50 \mul
Granos de aglutinina de germen de trigo -SPA beads (1.25 mg/pozo) en amortiguador
50 \mul
Suspensión de membrana CCR2B diluida con amortiguador a 0.04 mg/ml (2 \mug/pozo), alternativamente 50'000 células por pozo
50 \mul
[^{125}I] MCP-1 en amortiguador (60 \muM concentración final, 2.5 \muCi/placa)
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Después de adición de todos los componentes se sella la placa y se incuba durante 90 minutos a temperatura ambiente con agitación constante. Luego de incubación se centrifuga la placa a 1000 RPM en una centrífuga Sorvall RC3B durante 4 minutos a temperatura ambiente y se cuenta durante 3 minutos por pozo en un instrumento TOP COUNT (Packard). Se utilizan los conteos corregidos "quench" para el análisis de unión a radioligando. Los compuestos de fórmula I tienen un IC_{50} entre 0.0003 y 10 \muM.
En una forma similar, se han establecido los ensayos de unión para los receptores CCR2 de rata, ratón y mono Rhesus. Debido a la especificidad de la especie de los antagonistas CCR2, los compuestos de fórmula I tienen un IC_{50} entre 0.015 y 10 \muM en CCR2 de ratón y entre 0.020 y 10 \muM CCR2 de rata.
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b) ensayo funciona CCR2 - movilización de Ca2+ Células hCCR_{2}b-CHO#84
Se hace crecer la estirpe celular CHOdukX que expresa establemente el gen hCCR2 en un MEM\alpha hasta una confluencia de 80%. El día antes del experimento, se cosechan las células de los matraces de cultivos de mediante tripsinización, se lavan y se colocan en placas en una placa de 96 pozos redonda negra/clara a 5x10^{4} células por pozo y se cultivan durante la noche a 37ºC en una atmósfera húmeda enriquecida con 5% de CO_{2}. Al siguiente día, se lavan las células dos veces y se cargan durante 1 hora a TA en la oscuridad con 2 \muM de Fluo-4 en amortiguador C. después de dos lavados adicionales se resuspenden las células en amortiguador D. las diluciones seriales de los compuestos, en amortiguador D, se mezclan con las células y se incuban durante una media hora a TA en la oscuridad. Luego se estimulan las células mediante la inyección de MCP-1 y se monitorean flujos de calcio utilizando el Flexstation^{TM}, un fluorómetro de escaneo de mesa con e integrado a una estación de trabajo de transferencia de fluido.
240 
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Células hCCR2b-300.19
Se hace crecer la estirpe celular Pre-B 300-19 que expresa establemente el gen hCCR2 (Loetscher et al., J. Biol. Chem. 276 (5), 2986-91 (2001)) en RPMI 1640 con glutamax-I complementado con 1X MEM no esencial de aminoácido, 1 mM de piruvato de sodio, 5x10^{-5} M \beta-mercaptoetanol y 10% de FCS. Para el experimento, se utilizan las células en la fase de crecimiento exponencial, a una concentración máxima de 1.5x10^{6} células por ml. se lavan las células en amortiguador A y se cargan en aproximadamente 2.10^{6} células por ml en 2 \muM de fluo-4 en amortiguador B durante 30 min. en la oscuridad, a 37ºC en un baño de agua. Después de dos lavadas con amortiguador A, se colocan las células en la placa de 96 pozos redonda negra/clara a 2x10^{5} células por pozo en amortiguador B. Se desarrollan todas las siguientes etapas, que incluyen el compuesto y las diluciones de quimiocina como se describió anteriormente para las células hCCR2b-CHO#84, excepto que se utiliza amortiguador B en lugar de amortiguador D.
En este ensayo, los compuestos de fórmula I tienen un IC_{50} entre 0.0005 y 10 \muM.
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c) Ensayo funcional CCR2 - quimiotaxis
Se utiliza un ensayo de migración de célula in vitro para la quimiotaxis dependiente de CCR2c basada en insertos de membrana Transwell^{TM} al perfil de los compuestos. Se desarrolla el ensayo con la estirpe celular THP-1 monocítica humana y los linfocitos de sangre periférica activados (PBL). Se cultivan las células THP-1 RPMI 1640 complementado con 10% de FCS inactivado por calor. Se preparan PBL activados a partir de sangre humana mediante elutriación y luego se activan mediante cultivo en placas de cultivo recubiertas con CD3 antihumano y se expanden por cultivo posterior en medio complementado con IL-2. Se congelan las alícuotas de PBL activado en nitrógeno líquido y se utilizan en los experimentos de migración celular después de descongelar y cultivo durante la noche. Se cuentan las células de los cultivos a una densidad de menos de 1.2 x 10^{6} células/ml, se lavan y se resuspenden a una densidad apropiada en RPMI1640 que contiene 0.5% de BSA. Se utilizan los insertos de membrana Transwell^{TM} de 6.5 mm de diámetro, 3 o 8 \muM de tamaño de poro y cultivos de tejido tratados con membrana de policarbonato para los ensayos de migración. Se cargan los insertos transwell con células y compuestos a un volumen final de 100 \mul en RPMI1640/0.5% de BSA. Para las células THP-1, se utilizan insertos de 8 \muM de tamaño de poro. Para los PBL el uso de inserto de tamaño de 3 \muM de tamaño de poro resulta en conteos no específicos inferiores. Se colocan los insertos en una placa de cultivo de tejido de 24 pozos que contiene MCP-1 humano recombinante y compuestos a un volumen final de 600 \mul. Después de permitir a las células migrar al fondo del compartimiento, se detiene el ensayo al remover y desechar A los insertos transwell. Se recolectan las células y se cuentan en un citómetro de flujo FACScan al adquirir todos los eventos durante 30 s con configuraciones establecidas para cada tipo celular. Se expresa la migración como los conteos de célula absolutos/ 30 s con relación al número de células de entrada bajo las mismas condiciones.
En este ensayo, los compuestos de fórmula I tienen un IC_{50} entre 0.0012 y 10 \muM.
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d) Ensayo de unión de membrana CCR5
Se utiliza CCR5 humano para generar transfectantes estables en células CHO K1. Se utilizan las membranas preparadas de estos transfectantes CCR5 en un ensayo de unión de radioligando utilizando 125-I-MIP-1\alpha como un ligando y se prueban los compuestos de fórmula I para actividad inhibidora. Se registran los datos como IC_{50}, es decir la concentración de compuesto requerida para alcanzar 50% de inhibición de unión [I-125]MIP-1\alpha. En este ensayo, los compuestos de fórmula I tienen un IC_{50} entre 0.004 y 10 \muM.
Los agentes de la presente invención son efectivos como antagonistas CCR-2 y CCR-5 duales. Así los Agentes de la invención son útiles para la profilaxis y tratamiento de enfermedades mediadas por CCR-2 y CCR-5 o afecciones médicas. El CCR-2 y CCR-5 juega un papel importante en el tráfico de leucocitos, en particular en migración de monocito a sitios inflamatorios y así los agentes y de la invención se pueden utilizar para inhibir la migración de monocito por ejemplo en el tratamiento de afecciones inflamatorias, alergias y afecciones alérgicas, enfermedades autoinmunes, dolor crónico, rechazo de injerto, cánceres que involucran filtración de leucocito, estenosis o reestenosis, aterosclerosis, artritis reumatoide, osteoartritis y dolor crónico.
Las enfermedades o afecciones que se pueden tratar con los Agentes de la invención incluyen:
Afecciones inflamatorias o alérgicas, que incluyen enfermedades alérgicas respiratorias tales como asma, rinitis alérgica, COPD, enfermedades hipersensibles del pulmón, neumonitis hipersensible, enfermedad intersticial del pulmón (ILD), (por ejemplo fibrosis pulmonar idiopática, o ILD asociado con enfermedades autoinmunes tales como RA, SLE, etc.); enfermedad pulmonar obstructiva crónica, anafilaxis o respuestas hipersensibles, alergias a fármaco (por ejemplo a penicilinas o cefalosporinas), y alergias a picadura de insecto; enfermedades inflamatoria del intestino, tal como enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa; espondiloartropatías, esclerodoma; soriasis y dermatosis inflamatoria tales como dermatitis, eczema, dermatitisa tópica, dermatitis por contacto alérgica, urticaria; vasculitis;
Enfermedades autoinmunes, en particular enfermedades autoinmunes con una etiología que incluye un componente inflamatorio tal como artritis (por ejemplo artritis reumatoide, artritis crónica progrediente, artritis soriática y artritis deformante) y enfermedades reumáticas, que incluyen afecciones inflamatorias y enfermedades reumáticas que involucran pérdida ósea, dolor inflamatorio, hipersensisibilidad (que incluye hipersensisibilidad de las vías respiratorias y hipersensisibilidad dérmica) y alergias. Las enfermedades autoinmunes específicas que pueden emplear tales Anticuerpos de la invención incluyen trastornos hematológicos autoinmunes (que incluyen por ejemplo anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia de célula roja pura y trombocitopenia), lupus eritematoso sistémico, policondritis, esclerodoma, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis activa crónica, miastenia gravis, soriasis, síndrome de Steven-Johnson, esteatorrea idiopática, enfermedad del intestino inflamatoria autoinmune (que incluye por ejemplo colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn y Síndrome del Colon Irritable), tiroiditis autoinmune, enfermedade Behcet, oftalmopatía endocrina, enfermedad de Graves, sarcoidosis, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, diabetes juvenil (diabetes mellitus tipo I), uveítis (anterior y posterior), queratoconjuntivitis sicca y queratoconjuntivitis vernal, fibrosis de pulmón intersticial, y glomerulonefritis (con o sin síndrome nefrótico, por ejemplo que incluye síndrome nefrótico idiomático o neuropatía de cambios mínimos);
rechazo de injerto (por ejemplo en trasplante que incluye trasplantes de corazón, pulmón, corazón-pulmón combinado, hígado, riñón, pancreático, piel, o córnea) que incluye rechazo de aloinjerto o rechazo de xenoinjerto o enfermedad del injerto contra el huésped, y trasplante de órgano asociado a arteriosclerosis; aterosclerosis;
cáncer con infiltración de leucocito de la u órganos; cáncer de mama; estenosis o reestenosis de la vasculatura, particularmente de las arterias, por ejemplo la arteria coronaria, que incluye estenosis o reestenosis que resulta de intervención vascular, así como también hiperplasia neoíntima; apoplejía;
y otras enfermedades o afecciones que involucran respuestas inflamatorias que incluyen daño por reperfusión, malignidades hematológicas, toxicidad inducida por citocinas (por ejemplo choque séptico o choque endotóxico), polimiositis, dermatomiositis, y enfermedades granulomatosas que incluyen sarcoidosis; enfermedades infecciosas, que incluyen VIH y SIDA.
El término "tratamiento" como se utiliza aquí se debe entender que incluye los modos terapéuticos y profilácticos de la terapia por ejemplo en relación con el tratamiento de de Neoplasia, terapia para prevenir el inicio de la neoplasia clínica o preclínicamente evidente, o para la prevención de la iniciación de células malignas o para detener o reversar el progreso de células premalignas a malignas, así como también la prevención o inhibición de crecimiento de Neoplasia o metástasis. En este contexto, la presente invención es, en particular, entendida por abarcar el uso de compuestos de la presente invención para inhibir o prevenir el desarrollo de cáncer de piel, por ejemplo carcinoma epidermoide o basocelular como consecuencia de exposición a luz UV, por ejemplo resulta de exposición crónica al sol.
Los Agentes de la invención son particularmente útiles para tratar enfermedades óseas de metabolismo de cartílago que incluyen osteoartritis, osteoporosis y otras artritis inflamatorias, por ejemplo artritis reumatoide, y pérdida ósea en general, que incluye pérdida ósea relacionada con la edad, y en particular enfermedad periodontal.
También se pueden utilizar los Agentes de la invención en aplicaciones oculares que incluyen el tratamiento de trastornos oculares, en particular de trastornos inflamatorios oculares, de dolor ocular que incluye dolor asociado con cirugía ocular tal como PRK o cirugía de cataratas, de alergia ocular, de fotofobia de varias etiologías, de presión intraocular elevada (en glaucoma) al inhibir la producción de malla trabecular inducible por la proteína de respuesta glucocorticoide (TIGR), y de enfermedad de ojos secos.
Para las anteriores indicaciones, la dosificación apropiada variará, por supuesto, dependiendo de, por ejemplo, el Agente particular de la invención a ser empleado, el sujeto a ser tratado, el modo de administración y la naturaleza y severidad de la afección que se trata. Sin embargo, en uso profiláctico, los resultados satisfactorios se indican generalmente por ser obtenidos en dosificaciones de aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 10 mg por kilogramo de peso corporal, más usualmente de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 5 mg por kilogramo de peso corporal. La frecuencia de dosificación para el uso profiláctico variará normalmente en el rango de aproximadamente una vez por semana a aproximadamente una vez cada 3 meses, más usualmente en el rango de aproximadamente una vez cada 2 semanas a aproximadamente una vez cada 10 semanas, por ejemplo una vez cada 4 o 8 semanas. El Agente de la invención se administra de forma conveniente parenteralmente, intravenosamente, por ejemplo en el antecubital u otra vena periférica, intramuscularmente, o subcutáneamente. Por ejemplo, un tratamiento profiláctico típicamente comprende administrar el Agente de la invención una vez por mes a una vez cada 2 a 3 meses, o menos frecuentemente.
Se puede administrar los Agentes de la invención en combinación con otro agente activo. Los agentes activos adecuados incluyen antimetabolitos (por ejemplo metotrexato), agentes anti-TNF (por ejemplo Remicade® (infliximab), Enbrel® (Etanorcept), Humira® (adalumimab)), agentes anti-IL-1 (por ejemplo prainacasan, ACZ885), inhibidores de transcriptasa inversa nucleósido y no nucleósido, inhibidores de proteasa VIH, inhibidores de fusión y otros agentes antiretrovíricos. Se puede administrar el agente o agentes activos simultánea, separada o secuencialmente con el Agente de la invención.
Se pueden fabricar las composiciones farmacéuticas de la invención en forma convencional. Una composición de acuerdo con la invención preferiblemente se proporciona en forma liofilizada. Para administración inmediata se disuelve en un portador acuoso adecuado, por ejemplo agua estéril para inyección o solución salina fisiológica amortiguada estéril. Si se considera conveniente hacer una solución de mayor volumen para la administración por infusión más bien como una inyección en bolo, es ventajoso incorporar albúmina de suero humano o la sangre heparinizada propia del paciente en la salina en momento de la formulación. La presencia de un exceso de tales proteínas inertes fisiológicamente evita la pérdida de anticuerpo mediante la adsorción en las paredes del recipiente y tubo utilizado con la solución de infusión. Si se utiliza albúmina, una concentración adecuada es de 0.5 a 4.5% en peso de la solución salina.
Se pueden administrar los Agentes de la invención mediante cualquier ruta convencional, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de soluciones para beber, comprimidos o cápsulas o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables. Normalmente para la administración oral sistémica se prefieren las formas de dosificación, aunque para algunas indicaciones también se pueden administrar los Agentes de la invención tópicamente o dérmicamente, por ejemplo en la forma de una o gel crema dérmico o preparación similar o, para los propósitos de aplicación en el ojo, en la forma de una crema, gel ocular o preparación de gotas para ojos; o se puede administrar por inhalación, por ejemplo, para tratar asma. Las formas de dosificación unitarias adecuadas para administración oral comprende por ejemplo de 25 a 250 mg del Agente de la invención por unidad de dosificación.

Claims (10)

1. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo:
241
En donde:
Z es CR_{1}R_{2}, NR_{3}, O o S;
R se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, un alcoxi C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, alquenoxi C_{2}-C_{7}, cicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aril-alcoxi C_{1}-C_{7} o heteroaril-alcoxi C_{1}-C_{7}, un alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido o alquenilo C_{2}-C_{7}, un arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o un grupo arilo opcionalmente sustituido-alquilo C_{1}-C_{7};
R9 representa uno o más sustituyentes en el anillo seleccionados del grupo que consiste de H, hidroxi, un alcoxi C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, alquenoxi C_{2}-C_{7}, cicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aril-alcoxi C_{1}-C_{7} o heteroaril-alcoxi C_{1}-C_{7}, un alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido o alquenilo C_{2}-C_{7}, un arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o un grupo arilo opcionalmente sustituido-alquilo C_{1}-C_{7};
R_{1}, R_{2}, y R_{3} se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H y alquilo C_{1}-C_{7};
X es un cicloalquilo C_{3}-C_{18}, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo cada uno que puede ser opcionalmente sustituido;
Q es un ligador de entre 1 y 3 átomos en longitud;
Y es cicloalquilo C_{3}-C_{18}, heterocicloalquilo, cicloalquilo puenteado, heterocicloalquilo puenteado, arilo, heteroarilo, arilheterocicloalquilo fusionado, todos los cuales se sustituyen independiente y opcionalmente una vez o más;
el sustituyente o sustituyentes opcionales en R y R9 que se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{7}, mono o di-alquilamino C_{1}-C_{7}, aminocarbonilo, mono o di-alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{7}, amino, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo C_{3}-C_{18}, alquilcarbonilo C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, nitrilo, arilo; todos los cuales, excepto halógeno, se sustituyen independiente y opcionalmente por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{7}, mono o di-alquilamino C_{1}-C_{7}, aminocarbonilo, mono o di-alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{7}, amino, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo C_{3}-C_{18}, alquilcarbonilo C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, nitrilo, arilo;
el sustituyente o sustituyentes opcionales en X que se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{7}, mono o di-alquilamino C_{1}-C_{7}, aminocarbonilo, mono o di-alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{7}, amino, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo C_{3}-C_{18}, alquilcarbonilo C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, nitrilo, arilo; todos los cuales, excepto halógeno, se sustituyen independiente y opcionalmente por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{7}, mono o di-alquilamino C_{1}-C_{7}, aminocarbonilo, mono o di-alquilaminocarbonilo inferior, amino, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo C_{3}-C_{18}, alquilcarbonilo C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, nitrilo, arilo;
el sustituyente o sustituyentes opcionales en Y que se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{7}, mono o di-alquilamino C_{1}-C_{7}, aminocarbonilo, mono o di-alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{7}, amino, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo C_{3}-C_{18}, alquilcarbonilo C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, nitrilo, arilo; todos los cuales, excepto halógeno, se sustituyen independiente y opcionalmente por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{7}, mono o di-alquilamino C_{1}-C_{7}, aminocarbonilo, mono o di-alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{7}, amino, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{7}, cicloalquilo C_{2}-C_{12}, heterocicloalquilo C_{3}-C_{18}, alquilcarbonilo C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, nitrilo, arilo.
\newpage
2. Un compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo:
242
en donde:
Z' es NH, NCH_{3}, CH_{2}, S o O;
R' es hidroxi, un alcoxi C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, alqueniloxi C_{2}-C_{7}, cicloalquil-alquiloxi C_{1}-C_{7}, ariloxi, heteroariloxi, heteroaril-alquiloxi C_{1}-C_{7} o aril-alquiloxi C_{1}-C_{7}, un arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o un grupo arilo opcionalmente sustituido-alquilo C_{1}-C_{7};
X' se selecciona del grupo que consiste de:
243
Q' se selecciona del grupo que consiste de: -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH(CH_{3})-CH_{2}-, -CH_{2}-
CH(CH_{3})-, -CH_{2}-NH-, -CH(CH_{3})-NH-, -CH_{2}-N(CH_{3})-, -CH_{2}-CH(CH_{2}OH)- o -CH(CH_{3})-NH(CH_{3})-;
Y' se selecciona del grupo que consiste de: cicloalquilo C_{3}-C1_{18}, heterocicloalquilo, cicloalquilo puenteado, heterocicloalquilo puenteado, arilo, heteroarilo, aril-heterocicloalquilo fusionado, todos los cuales se sustituyen independiente y opcionalmente una vez o más;
el sustituyente o sustituyentes opcionales en R' que se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{7}, mono o di-alquilamino C_{1}-C_{7}, aminocarbonilo, mono o di-alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{7}, amino, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo C_{3}-C_{18}, alquilcarbonilo C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, nitrilo, arilo; todos los cuales, excepto halógeno, se sustituyen independiente y opcionalmente por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{7}, mono o di-alquilamino C_{1}-C_{7}, aminocarbonilo, mono o di-alquilaminocarbonilo inferior, amino, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo C_{3}-C_{18}, alquilcarbonilo C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, nitrilo, arilo;
el sustituyente o sustituyentes opcionales en Y' que se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{7}, mono o di-alquilamino C_{1}-C_{7}, aminocarbonilo, mono o di-alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{7}, amino, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo C_{3}-C_{18}, alquilcarbonilo C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, nitrilo, arilo; todos los cuales, excepto halógeno, se sustituyen independiente y opcionalmente por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{7}, mono o di-alquilamino C_{1}-C_{7}, aminocarbonilo, mono o di-alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{7}, amino, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo C_{3}-C_{18}, alquilcarbonilo C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, nitrilo, arilo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes seleccionado de:
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Metoxi-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Isopropoxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Isopropoxi-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Ciclopropilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Ciclopropilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Ciclopropilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Ciclopropilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-piperidin-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(RS)-2-metil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-((2S,6R)-2,6-dimetil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-((R)-3-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-((S)-3-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-((1R,3S,5S)-3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico
[4-(2-azepan-1-il-etil)-fenil]-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico
(4-{[metil-(tetrahidro-piran-4-il)-amino]-metil}-ciclohexil)-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico
(4-{[metil-(tetrahidro-piran-4-il)-amino]-metil}-fenil)-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico
(4-{(R)-1-[metil-(tetrahidro-piran-4-il)-amino]-etil}-fenil)-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Ciclobutilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(3-(R)-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Ciclobutilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Ciclobutilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Ciclobutilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-((1R,3S,5S)-3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Ciclobutilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Ciclobutilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Ciclobutilmetoxi-
1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(3-Metil-butiloxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Ciclopentilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(1,2-Dimetil-propoxi)-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(2,2-Dimetil-propoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4-Metil-pentiloxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida ácido 4-(3,3-Dimetil-butoxi)-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(Furan-2-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(Furan-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(Furan-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(Furan-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(Furan-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(Furan-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Benciloxi-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de ácido {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de 4-(4-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(Benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(Benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(Benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(Benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(Benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(6-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(6-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(6-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(6-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(6-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(5-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(5-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de ácido {1-[2-((3R,4R,5S)-4-hidroxi-3,5-dimetil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de 4-(5-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de ácido {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de 4-(5-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(5-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(7-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4,6-Difluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4,6-Difluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4,6-Difluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4,6-Difluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4,
6-Difluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(7-Cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(6-Cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(6-Cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(6-Cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(6-Cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4-Cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de ácido 4-(4-Cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida
Diclorhidrato de {1-[2-((3R,4R,5S)-4-hidroxi-3,5-dimetil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4-Cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
ácido 4-(4-Cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida
Diclorhidrato de {1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(7-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-piperidin-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(7-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(7-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(7-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(7-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(7-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(6-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(6-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(6-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(6-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(6-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(6-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido de 4-(5-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido de 4-(5-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4-Metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4,6-dimetoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4,6-dimetoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4,6-dimetoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4,6-dimetoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4,6-dimetoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Clorhidrato de {1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(5,6-dimetil-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(5,6-dimetil-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(5,6-dimetil-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(5,6-dimetil-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(5,
6-dimetil-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4-Etoxi-fenil)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4-Metoxi-fenil)-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Fenoxi-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-m-Toliloxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(3-(RS)-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-m-Toliloxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-m-Toliloxi-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-p-Toliloxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(3-(RS)-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-p-Toliloxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-p-Toliloxi-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(3-Fluoro-fenoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(3-Fluoro-fenoxi)-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(4-Fluoro-fenoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4-Fluoro-fenoxi)-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(3,4-Difluoro-fenoxi)-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(3,5-Difluoro-fenoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(3-RS-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(3,5-Difluoro-fenoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(3,5-Difluoro-fenoxi)-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(6-Cloro-piridin-2-iloxi)-1H-indol-2-carboxílico
Diclorhidrato de [1-(octahidro-quinolizin-1-ilmetil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico
[1-(1-metil-piperidin-3-ilmetil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Ciclobutilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(S)-2-((3R,4R)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Ciclobutilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(S)-2-((3S,4R,5S)-3,4-dihidroxi-5-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Ciclobutilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(R)-3-hidroxi-2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Ciclobutilmetoxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(Furan-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(S)-2-((3R,4R)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(Furan-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
[1-(octahidro-quinolizin-1-ilmetil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(2-Metil-tiazol-4-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(3,4-dihidroxi-5-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(Benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(S)-2-((3RS,4SR)-3,4-dihidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(5-Fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(S)-2-((3RS,4SR)-3,4-dihidroxi-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(9S,9aS)-1-(octahidro-pirido[2,1-c][1,4]oxazin-9-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(8S,8aS)-1-(hexahidro-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazin-8-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4-Metoxi-fenil)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4-Etoxi-fenil)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(6-Metoxi-piridin-3-il)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(6-Metoxi-piridin-3-il)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[(1S,9aR)-1-(octahidro-quinolizin-1-il)metil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-p-Toliloxi-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-1 S-metil-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-1 R-metil-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2S-azepan-1-il-propil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(Furan-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2R-azepan-1-il-propil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(Furan-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(4-hidroxi-azepan-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(3-amino-azepan-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(3-fluoro-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-Isobutoxi-1H-indol-2-carboxílico
[4-(2-piperidin-1-il-etil)-fenil]-amida de ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
{4-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-fenil}-amida de ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Fenil-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(4-Trifluorometil-fenil)-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-p-Tolil-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(4-Dimetilamino-fenil)-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-il-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(4-Metoxi-fenil)-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(3-Ciano-fenil)-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(4-Etoxi-fenil)-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-[3-(3-Metoxi-propoxi)-fenil]-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(4-Trifluorometoxi-fenil)-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(2,4-Dimetoxi-fenil)-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(3,4-Dimetoxi-fenil)-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Benzo[1,3]dioxol-5-il-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Piridin-4-il-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(6-Metoxi-piridin-3-il)-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-piperidin-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-(4-Etoxi-fenil)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4-Metoxi-fenil)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4-Etoxi-fenil)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(6-Metoxi-piridin-3-il)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(4-Metoxi-fenil)-1H-indol-2-carboxílico
{1-[2-(3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida de ácido 4-(6-Metoxi-piridin-3-il)-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Hidroxi-1H-indol-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Metoxi-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Isobutoxi-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
[1-(2-piperidin-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Isobutoxi-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
[1-(2-azepan-1-il-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 4-Metoxi-benzofuran-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes para uso como un producto farmacéutico para la prevención, mejora o tratamiento de una enfermedad o afección autoinmune o inflamatoria.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1-3 para uso como un producto farmacéutico para la prevención, mejora o tratamiento de infección VIH o SIDA.
6. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III):
244
en donde R'' es H o un grupo alquilo inferior , con un compuesto de fórmula NH_{2}-X-Q-Y, los grupos R, R9, Z, X, Q y Y son como se define en la reivindicación 1; o
(b) para la preparación de compuestos de fórmula (I) en donde X es piperidin-4-ilo y Q es -CH_{2}-CH_{2}-, y Y es un grupo que tiene la fórmula -NR_{7}R_{8} en donde N, R_{7} y R_{8} se enlazan para definir colectivamente un heterocicloalquilo, cicloalquilo puenteado, heterocicloalquilo puenteado, heteroarilo, o aril-heterocicloalquilo fusionado, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (IV):
245
con un compuesto de fórmula NHR_{7}R_{8}, en donde R_{7} y R_{8} son como de definieron anteriormente, y R, R9 y Z son como de definieron antes; o
(c) para la preparación de compuestos de fórmula (I) en donde X es piperidin-4-ilo y Q es CH_{2}-, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V):
246
en el que R, R9 y Z son como de definieron anteriormente, con un compuesto de fórmula HO-CH_{2}-Y, en el que Y es como se definió antes; o
(d) para la preparación de compuestos de fórmula (I) en donde R es un grupo arilo opcionalmente sustituido, que se sustituye apropiadamente el grupo Br en un compuesto de fórmula (VI) para dicho grupo arilo sustituido:
247
en donde Z, R9, X, Q y Y son como se definió antes;
y recuperar los compuestos resultantes de fórmula (I) en forma de sal o libre.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
8. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección autoinmune o inflamatoria.
9. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de infección VIH o SIDA.
10. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en combinación con uno o más agentes seleccionados de: Metotrexato, un agente anti-TNF, un agente anti-IL-1 un inhibidor de transcriptasa inversa de nucleósido y no nucleósido, inhibidor de proteasa VIH, inhibidor de fusión y agente antiretrovírico en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección inflamatoria o autoinmune o VIH o SIDA.
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