PT1720859E - Antagonistas do receptor de quimiocina - Google Patents

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PT1720859E
PT1720859E PT05707321T PT05707321T PT1720859E PT 1720859 E PT1720859 E PT 1720859E PT 05707321 T PT05707321 T PT 05707321T PT 05707321 T PT05707321 T PT 05707321T PT 1720859 E PT1720859 E PT 1720859E
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PT
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piperidin
carboxylic acid
indole
ethyl
hydroxy
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PT05707321T
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Rene Hersperger
Philipp Janser
Emil Pfenninger
Hans Juerg Wuethrich
Wolfgang Miltz
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Novartis Ag
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Description

ΡΕ1720859 1
DESCRIÇÃO &quot;ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DE QUIMIOCINA&quot; A invenção diz respeito a derivados carbonil-amino biciclicos que são antagonistas do Receptor de Quimiocina 2 (CCR-2) e Receptor de Quimiocina 5 (CCR-5), e ao seu uso no fabrico de um medicamento para o tratamento de doenças e desordens que envolvem a migração e activação de monócitos e células T, incluindo doenças inflamatórias.
De acordo com isto, a invenção num primeiro aspecto proporciona um composto de fórmula (I), ou um seu sal ou éster de pró-droga farmaceuticamente aceitável:
Z é CRiR2, NR3, O ou S; R é seleccionado do grupo constituído por hidroxi, um facultativamente substituído alcoxi C1-C7, alceniloxi C2-C7, cicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aril--alcoxi C1-C7 ou heteroaril-alcoxi C1-C7, um facultativamente substituído alquilo C1-C7 ou alcenilo C2-C7, um facultativamente substituído arilo, heteroarilo ou um grupo facultativamente substituído aril-alquilo Ci-C7; 2 ΡΕ1720859 R9 representa um ou mais substituintes no anel seleccionados do grupo constituído por H, hidroxi, um facultativamente substituído alcoxi C1-C7, alceniloxi C2-C7, cicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aril--alcoxi C1-C7 ou heteroaril-alcoxi C1-C7, um facultativamente substituído alquilo C1-C7 ou alcenilo C2-C7, um facultativamente substituído arilo, heteroarilo ou um grupo facultativamente substituído aril-alquilo Ci-C7;
Ri, R2, e R3 são independentemente seleccionados do grupo constituído por H e alquilo Ci-C7; X é um cicloalquilo C3-Ci8, heterocicloalquilo, arilo ou heteroarilo cada um dos quais pode ser facultativamente substituído; Q é um ligador de entre 1 e 3 átomos de comprimento; Y é cicloalquilo C3-C18, heterocicloalquilo, cicloalquilo em ponte, heterocicloalquilo em ponte, arilo, heteroarilo, aril-heterocicloalquilo condensado, todos os quais são independentemente facultativamente substituídos uma vez ou mais. 0 substituinte ou substituintes facultativos sobre R e R9 são independentemente seleccionados do grupo constituído por halogéneo, hidroxi, alquilo C1-C7, mono ou di-(alquil inferior)amino, aminocarbonilo, mono ou di-- (alquil inferior)aminocarbonilo, amino, carboxi, alcoxi C1-C7, cicloalquilo C3-C12, heterocicloalquilo C3-C18, (alquil C1-C7)carbonilo, (alcoxi C1-C7)carbonilo, nitrilo, arilo; todos os quais, excepto halogéneo, são independente- 3 ΡΕ1720859 mente facultativamente substituídos por um ou mais substi-tuintes seleccionados do grupo constituído por halogéneo, hidroxilo, alquilo C1-C7, mono ou di-(alquil Ci-C7)amino, aminocarbonilo, mono ou di-(alquil C1-C7) aminocarbonilo, amino, carboxi, alcoxi C1-C7, cicloalquilo C3-C12, hetero-cicloalquilo C3-C18, (alquil C1-C7) carbonilo, (alcoxi C1-C7)-carbonilo, nitrilo, arilo. O substituinte ou substituintes facultativos sobre X são independentemente seleccionados do grupo constituído por halogéneo, hidroxilo, alquilo C1-C7, mono ou di-(alquil C1-C7)amino, aminocarbonilo, mono ou di- - (alquil C1-C7)aminocarbonilo, amino, carboxi, alcoxi C1-C7, cicloalquilo C3-C12, heterocicloalquilo C3-C18, (alquil C1-C7)carbonilo, (alcoxi C1-C7)carbonilo, nitrilo, arilo; todos os quais, excepto halogéneo, são independentemente facultativamente substituídos por um ou mais substituintes seleccionados do grupo constituído por halogéneo, hidroxilo, alquilo C1-C7, mono ou di-(alquil C1-C7)amino, aminocarbonilo, mono ou di-(alquil C1-C7) aminocarbonilo, amino, carboxi, alcoxi C1-C7, cicloalquilo C3-C12, heterocicloalquilo C3-C18, (alquil C1-C7) carbonilo, (alcoxi C1-C7)-carbonilo, nitrilo, arilo. O substituinte ou substituintes facultativos sobre Y são independentemente seleccionados do grupo constituído por halogéneo, hidroxilo, alquilo C1-C7, mono ou di-(alquil C1-C7)amino, aminocarbonilo, mono ou di- - (alquil C1-C7)aminocarbonilo, amino, carboxi, alcoxi C1-C7, 4 ΡΕ1720859 cicloalquilo C3-C12, heterocicloalquilo C3-C18, (alquil C1-C7)carbonilo, (alcoxi C1-C7)carbonilo, nitrilo, arilo; todos os quais, excepto halogéneo, são independentemente facultativamente substituídos por um ou mais substituintes seleccionados do grupo constituído por halogéneo, hidro-xilo, alquilo C1-C7, mono ou di-(alquil Ci-C7)amino, amino-carbonilo, mono ou di-(alquil C1-C7) aminocarbonilo, amino, carboxi, alcoxi C1-C7, cicloalquilo C3-C12, heterocicloalquilo C3-C18, (alquil C1-C7) carbonilo, (alcoxi C1-C7) carbonilo, nitrilo, arilo.
Para evitar dúvidas, os termos listados abaixo são para serem entendidos como tendo os significados que seguem ao longo da descrição e reivindicações presentes: O termo &quot;inferior&quot;, quando referido a radicais ou compostos orgânicos, significa um composto ou radical que pode ser ramificado ou não ramificado com até, e incluindo, 7 átomos de carbono.
Um grupo alquilo inferior pode ser ramificado, não ramificado ou cíclico e contém 1 a 7 átomos de carbono, preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono. Alquilo inferior representa, por exemplo: metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, butilo terciário ou 2,2-dimetil-propilo.
Um grupo alcoxi inferior pode ser ramificado ou não ramificado e contém 1 a 7 átomos de carbono, 5 ΡΕ1720859 preferivelmente 1 a 6 átomos de carbono. Alcoxi inferior representa, por exemplo: metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isopropoxi, isobutoxi ou butoxi terciário. Alcoxi inferior inclui cicloalquiloxi e cicloalquil-alquiloxi inferior.
Um grupo alceno, alcenilo ou alceniloxi inferior é ramificado ou não ramificado e contém 2 a 7 átomos de carbono, preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono, e contém pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Alceno inferior, alcenilo inferior ou alceniloxi inferior representa por exemplo vinilo, prop-l-enilo, alilo, butenilo, isopropenilo ou isobutenilo e os seus equivalentes oxi.
No presente pedido, substituintes contendo oxigénio, e. g. alcoxi, alceniloxi, alciniloxi, carbonilo, etc., abrangem os seus homólogos contendo enxofre, e. g. tioalcoxi, tioalceniloxi, tioalciniloxi, tiocarbonilo, sulfona, sulfóxido, etc.
Halo ou halogéneo representa cloro, fluoro, bromo ou iodo.
Arilo representa arilo carbociclico, arilo hete-rocíclico ou biarilo.
Arilo carbociclico é um hidrocarboneto cíclico aromático contendo desde 6 a 18 átomos em anel. Pode ser monocíclico, bicíclico ou tricíclico, por exemplo naftilo, fenilo, ou fenilo mono-, di- ou trissubstituído por um, dois ou três substituintes. 6 ΡΕ1720859
Arilo heterocíclico é um hidrocarboneto monocí-clico ou bicíclico aromático contendo desde 5 a 18 átomos em anel um ou mais dos quais são heteroátomos seleccionados de entre O, N ou S. Preferivelmente existem um ou dois heteroátomos. Arilo heterocíclico representa, por exemplo: piridilo, indolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquino-linilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzo-tiopiranilo, furanilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, imida-zolilo, tienilo. Arilo heterocíclico também inclui tais radicais substituídos.
Cicloalquilo representa a hidrocarboneto cíclico contendo desde 3 a 12 átomos em anel preferivelmente desde 3 a 6 átomos em anel. Cicloalquilo representa, por exemplo: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo. O cicloalquilo pode facultativamente ser substituído.
Heterocicloalquilo representa um hidrocarboneto mono-, di- ou tricíclico o qual pode ser saturado ou insaturado e que contém um ou mais, preferivelmente um a três, heteroátomos seleccionados de entre O, N ou S. Preferivelmente ele contém entre três e 18 átomos em anel. O termo heterocicloalquilo pretende também incluir grupos heterocicloalquilo em ponte tais como 3-hidroxi-8-aza--biciclo[3.2.1]oct-8-ilo. Éster de pró-droga farmaceuticamente aceitáveis 7 ΡΕ1720859 são derivados ésteres que são convertíveis por solvólise ou sob condições fisiológicas ao ácido carboxilico livre de fórmula (I). Tais ésteres são por exemplo ésteres de alquilo inferior (tais como ésteres de metilo ou etilo), ésteres de carboxi-alquilo inferior tais como éster de carboximetilo, ésteres de nitrooxi-alquilo inferior (tal como o éster de 4-nitrooxibutilo) .
Com referência à fórmula (I), preferivelmente Z é NH, NCH3, CH2, S ou O. R é preferivelmente hidroxi, um facultativamente substituído alcoxi inferior, alceniloxi, cicloalquil--alquiloxi inferior, ariloxi, heteroariloxi, aril-alquiloxi inferior ou heteroaril-alquiloxi inferior, um facultativamente substituído arilo, heteroarilo ou um grupo aril--alquilo inferior facultativamente substituído.
Mais preferivelmente, R é um grupo oxi, e. g. alcoxi Ci-C7. Ainda mais preferivelmente, R é um alcoxi C1-C7 ramificado ou um alcoxi C1-C7 substituído. Um substituinte preferido para o alcoxi C1-C7 substituído é um furilo ou benzofurilo que é facultativamente substituído. R9 é preferivelmente hidrogénio. X é preferivelmente seleccionado do grupo constituído por: ΡΕ1720859
&gt; &gt;
Mais preferivelmente, X é Q é preferivelmente definido por -CR4R5- ou -CR4R5-Qi em que Qi indica -CR6R7- ou -NR8- ; R4, R5, R6 e R7 e R8 sendo independentemente seleccionados do grupo constituído por H, um alquilo inferior facultativamente substituído, um alcenilo inferior facultativamente substituído, um arilo facultativamente substituído ou um grupo aril-alquilo inferior facultativamente substituído, por exemplo metilo, (CH3) 2CH-CH2-, CH3-C (=CH2) -CH2-, (CH3)3C-CH2-, benzilo; Q é mais preferivelmente seleccionado do grupo constituído por: -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)- ch2- , -CH2-CH (CH3)-, -ch2-nh2-, -ch(ch3)-nh-, -ch2-n (CH3)-, -CH2-CH(CH2OH) ou -CH (CH3) -NH (CH3) Y é preferivelmente seleccionado do grupo constituído por: piperidinilo, azepanilo, azocanilo, fenilo, tetra--hidropiranilo, 8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ilo, tetra-hidro-piridinilo, octa-hidroquinolizinilo, hexa-hidro-pirroloxa-zinilo, octa-hidro-piridoxazinilo cada um dos quais é facultativamente substituído. Substituintes facultativos preferidos para Y são: hidroxi, amino, halo, alquilo C1-C7.
Um segundo aspecto da invenção proporciona um composto de fórmula (II), ou um seu sal, éster ou pró-droga farmaceuticamente aceitável: 9
Η ΡΕ1720859 —X’-Q'-Y’ (II) em que: Z' é NH, NCH3, CH2, S OU O. R' é hidroxi, um facultativamente substituído alcoxi C1-C7, cicloalquil-alquiloxi C1-C7, ariloxi, heteroariloxi ou aril-(alquil Ci-C7)oxi, um facultativamente substituído arilo, heteroarilo ou um grupo facultativamente substituído aril-alquilo Ci-C7; X' é seleccionado do grupo constituído por:
Q' é seleccionado do grupo constituído por: -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3) -ch2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-NH2-, -CH(CH3)-NH-, -CH2-N (CH3)-CH2-CH (CH20H) - ou -CH (CH3) -NH (CH3) Y' é cicloalquilo C3-Ci8, heterocicloalquilo, ciclo-alquilo em ponte, heterocicloalquilo em ponte, arilo, heteroarilo, aril-heterocicloalquilo condensado, todos os quais são independentemente facultativamente substituídos uma vez ou mais; sendo o substituinte ou substituintes facultativos sobre R' independentemente seleccionados do grupo constituído por halogéneo, hidroxi, alquilo C1-C7, mono ou di-(alquil C1-C7)amino, aminocarbonilo, mono ou di-(alquil 10 ΡΕ1720859 C1-C7)aminocarbonilo, amino, carboxi, alcoxi C1-C7, cicloal-quilo C3-C12, heterocicloalquilo C3-C18, (alquil C1-C7) carbonilo, (alcoxi C1-C7) carbonilo, nitrilo, arilo; todos os quais, excepto halogéneo, são independentemente facultativamente substituídos por um ou mais substituintes selec-cionados do grupo constituído por halogéneo, hidroxilo, alquilo C1-C7, mono ou di-(alquil C1-C7) amino, aminocarbonilo, mono ou di-(alquil inferior)aminocarbonilo, amino, carboxi, alcoxi C1-C7, cicloalquilo C3-C12, heterocicloalquilo C3-C18, (alquil C1-C7) carbonilo, (alcoxi C1-C7) carbonilo, nitrilo, arilo; sendo o substituinte ou substituintes facultativos sobre Y' independentemente seleccionados do grupo constituído por halogéneo, hidroxilo, alquilo C1-C7, mono ou di-(alquil C1-C7)amino, aminocarbonilo, mono ou di-(alquil C1-C7)aminocarbonilo, amino, carboxi, alcoxi C1-C7, cicloalquilo C3-C12, heterocicloalquilo C3-C18, (alquil C1-C7) carbonilo, (alcoxi C1-C7) carbonilo, nitrilo, arilo; todos os quais, excepto halogéneo, são independentemente facultativamente substituídos por um ou mais substituintes seleccionados do grupo constituído por halogéneo, hidroxilo, alquilo C1-C7, mono ou di-(alquil C1-C7) amino, aminocarbonilo, mono ou di-(alquil C1-C7)aminocarbonilo, amino, carboxi, alcoxi C1-C7, cicloalquilo C3-C12, heterocicloalquilo C3-C18, (alquil C1-C7) carbonilo, (alcoxi C1-C7) carbonilo, nitrilo, arilo.
Compostos de fórmula I preferidos são: 11 ΡΕ1720859 [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-metoxi-lH-indole-2-carboxílico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-isopropoxi-lH-indole-2-carboxílico, {1- [2 - (4-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4--il}-amida do ácido 4-isopropoxi-lH-indole-2-carboxilico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-ciclopropilmetoxi-lH-indole-2-carboxílico, {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4--il}-amida do ácido 4-ciclopropilmetoxi-lH-indole-2-carbo-xílico, {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-propil]-piperi-din-4-il}-amida do ácido 4-ciclopropilmetoxi-lH-indole-2--carboxílico, {1- [ (S)-2- ( (3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-l-il)--propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-ciclopropilmeto-xi-1H-indole-2-carboxílico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílico, [1- (2-piperidin-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílico, {1-[2-(R,S)-2-metil-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4--il}-amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílico, {1-[2-(4-metil-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}--amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílico, {1—[2 —((2S,6R)-2,6-dimetil-piperidin-l-il)-etil]-pipe-ridin-4-il}-amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxí-lico, 12 ΡΕ1720859 {1-[2-((R)-3-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin--4-il]-amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílico, {1-[2-((S)-3-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin--4-il}-amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílico, {1- [2- (4-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4--il}-amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxilico, {1-[2-((IR, 3S,5S)-3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8--il)-etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-isobutoxi-lH--índole-2-carboxílico, {1-[ (S)-2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)propil]-piperidin--4-il}-amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílico, [4-(2-azepan-l-il-etil)-fenil]-amida do ácido 4-isobu-toxi-ΙΗ-índole-2-carboxílico, (4-{ [metil- (tetra-hidro-piran-4-il)-amino]-metil}-ci-clo-hexil)-amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxí-lico, (4-{[metil-(tetra-hidro-piran-4-il)-amino]-metil]-fenil) -amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílico, (4-{(R)-1-[metil-(tetra-hidro-piran-4-il)-amino]--etil}-fenil)-amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2--carboxílico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-ciclobutilmetoxi-lH-indole-2-carboxílico, {1-[2-(3-(R)-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin--4-il}-amida do ácido 4-ciclobutilmetoxi-lH-indole-2-car-boxílico, {1- [2 - (4-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4--il]-amida do ácido 4-ciclobutilmetoxi-lH-indole-2-carbo-xílico, 13 ΡΕ1720859 {1-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-l-il)--etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-ciclobutilmetoxi--lH-indole-2-carboxílico, {1-[2-((IR,3S,5S)-3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8--il)-etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-ciclobutilmeto-xi-lH-indole-2-carboxílico, {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-propil]-piperi-din-4-il}-amida do ácido 4-ciclobutilmetoxi-lH-indole-2--carboxílico, {1- [ (S)-2- ( (3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-l-il)--propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-ciclobutilmetoxi--lH-indole-2-carboxílico, di-hidrocloreto da {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)--etil]-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(3-metil-butiloxi)--lH-indole-2-carboxílico, {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4--il}-amida do ácido 4-ciclopentilmetoxi-lH-indole-2-carbo-xílico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(1,2-dimetil-propoxi)-lH-indole-2-carboxilico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(2,2-dimetil-propoxi)-lH-indole-2-carboxilico, di-hidrocloreto da {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)--etil]-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(4-metil-pentilo-xi)-lH-indole-2-carboxilico, di-hidrocloreto da {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)--etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(3,3-dimetil-buto-xi)-lH-indole-2-carboxílico, 14 ΡΕ1720859 [1- (2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(furan-2-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(furan-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxilico, {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4--il}-amida do ácido 4-(furan-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carbo-xílico, {1- [2- ( (3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-l-il) --etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(furan-3-ilmetoxi)--lH-indole-2-carboxílico, {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-propil]-piperi-din-4-il}-amida do ácido 4-(furan-3-ilmetoxi)-lH-indole-2--carboxílico, {1- [ (S)-2 - ( (3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-l-il)--propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(furan-3-ilmeto-xi)-lH-indole-2-carboxílico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-benziloxi-lH-indole-2-carboxílico, di-hidrocloreto da {1-[(IS,9aR)-1-(octa-hidro-quinoli-zin-l-il)metil]-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(5-cloro--benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxilico, {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4--il]-amida do ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H--indole-2-carboxílico, {1- [2- ((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-l-il) --etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(5-cloro-benzofu-ran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxilico, 15 ΡΕ1720859 di-hidrocloreto da {1-[ (S)-2-(4-hidroxi-piperidin-l--il)-propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(5-cloro--benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico, di-hidrocloreto da {1-[ (S)-2-( (3S,4S)-4-hidroxi-3--metil-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carbo-xílico, di-hidrocloreto da {1-[(IS,9aR)-1-(octa-hidro-quinoli-zin-l-il)metil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(4-fluoro--benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxilico, di-hidrocloreto da {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)--etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(4-fluoro-benzofu-ran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxilico, di-hidrocloreto da {1-[(IS,9aR)-1-(octa-hidro-quinoli-zin-l-il)metil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(benzofu-ran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxilico, {1-[2 - (4-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4--il}-amida do ácido 4-(benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2--carboxílico, {1- [2- ( (3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-l-il)--etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(benzofuran-3-il-metoxi)-lH-indole-2-carboxílico, {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-propil]-piperi-din-4-il]-amida do ácido 4-(benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indo-le-2-carboxílico, {1- [ (S)-2- ((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-l-il)--propil]-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(benzofuran-3--ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxilico, 16 ΡΕ1720859 di-hidrocloreto da {1-[(IS,9aR)-1-(octa-hidro-quinoli-zin-l-il)metil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(6-fluoro--benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxilico, di-hidrocloreto da {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)--etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(6-fluoro-benzofu-ran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxilico, di-hidrocloreto da {1-[2- ((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil--piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(6--fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico, di-hidrocloreto da {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-l--il)-propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(6-fluoro--benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxilico, {1- [ (S)— 2 — ( (3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-l-il)--propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(6-fluoro-benzo-furan-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico, {1-[(IS, 9aR)-1-(octa-hidro-quinolizin-l-il)metil]-pi-peridin-4-il}-amida do ácido 4-(5-fluoro-benzofuran-3-il-metoxi)-lH-indole-2-carboxílico, di-hidrocloreto da {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)--etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(5-fluoro-benzo-furan-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxilico, di-hidrocloreto da {1-[2-((3R,4R,5S)-4-hidroxi-3,5-di-metil-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(5-fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico, di-hidrocloreto da {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-l--il)-propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(5-fluoro--benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxilico, {1— [ (S)—2— ( (3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-l-il)--propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(5-fluoro-benzo-furan-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxilico, 17 ΡΕ1720859 di-hidrocloreto da {1-[(IS,9aR)-1-(octa-hidro-quinoli-zin-l-il)metil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(7-fluoro--benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico, di-hidrocloreto da {1-[(IS,9aR)-1-(octa-hidro-quinoli-zin-l-il)metil]-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(4,6-di-fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxilico, di-hidrocloreto da {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)--etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(4,β-difluoro-ben-zofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxilico, di-hidrocloreto da {1-[2- ((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil--piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4--(4, 6-difluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxí-lico, di-hidrocloreto da {1-[ (S)-2-(4-hidroxi-piperidin-l--il)-propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(4,6-difluo-ro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxilico, di-hidrocloreto da {1-[ (S)-2-( (3S,4S)-4-hidroxi-3-me-til-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(4, 6-difluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxi-lico, di-hidrocloreto da {1-[(IS,9aR)-1-(octa-hidro-quinoli-zin-l-il)metil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(7-cloro--benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-índole-2-carboxilico, di-hidrocloreto da {1-[(IS,9aR)-1-(octa-hidro-quinoli-zin-l-il)metil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(6-cloro--benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxilico, {1- [2 - (4-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4--il}-amida do ácido 4-(6-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH--índole-2-carboxilico, 18 ΡΕ1720859 {1— [2— ( (3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-l-il) --etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(6-cloro-benzo-furan-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico, di-hidrocloreto da {1-[ (S)-2-(4-hidroxi-piperidin-l--il)-propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(6-cloro--benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico, di-hidrocloreto da {1-[(IS,9aR)-1-(octa-hidro-quinoli-zin-l-il)metil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(4-cloro--benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico, di-hidrocloreto da {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)--etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(4-cloro-benzo-furan-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico, di-hidrocloreto da {1-[2-((3R,4R,5S)-4-hidroxi-3,5-di-metil-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4- (4-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxilico, {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-propil]-piperi-din-4-il}-amida do ácido 4-(4-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)--1H-índole-2-carboxílico, di-hidrocloreto da {1-[(IS,9aR)-1-(octa-hidro-quinoli-zin-l-il)metil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(7-metoxi--benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico, [1- (2-piperidin-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(7-metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carbo-xílico, di-hidrocloreto da {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)--etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(7-metoxi-benzo-furan-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico, di-hidrocloreto da {l-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil--piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(7--metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico, 19 ΡΕ1720859 di-hidrocloreto da {1-[ (S)-2-(4-hidroxi-piperidin-l--il)-propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(7-metoxi--benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico, {1— [ (S)— 2 — ( (3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-l-il)--propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(7-metoxi-benzo-furan-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico, {1-[(IS,9aR)-1-(octa-hidro-quinolizin-l-il)metil]--piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(6-metoxi-benzofuran-3--ilmetoxi)-1H-índole-2-carboxílico, [1- (2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(6-metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico, {1- [2 - (4-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-—il}-amida do ácido 4-(6-metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH--indole-2-carboxílico, di-hidrocloreto da {1-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil--piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4—(6— -metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico, {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-propil]-piperi-din-4-il}-amida do ácido 4-(6-metoxi-benzofuran-3-ilmeto-xi)-lH-indole-2-carboxílico, {1-[(S)-2-((3S, 4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-l-il)--propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(6-metoxi-benzo-furan-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(5-metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico, {1- [2- (4-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4--il}-amida do ácido 4-(5-metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH--indole-2-carboxílico, 20 ΡΕ1720859 {1- [ (IS,9aR)-1-(octa-hidro-quinolizin-l-il)metil]--piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(4-metoxi-benzofuran-3--ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico, {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4--il}-amida do ácido 4-(4-metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H--indole-2-carboxílico, {1-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-l-il)--etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(4-metoxi-benzofu-ran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxilico, {1-[(S) -2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-propil]-piperi-din-4-il}-amida do ácido 4-(4-metoxi-benzofuran-3-ilmeto-xi)-lH-indole-2-carboxílico, {1- [ (S)-2 - ( (3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-l-il)--propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(4-metoxi-benzo-furan-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico, di-hidrocloreto da {1-[(IS,9aR)-1-(octa-hidro-quino-lizin-l-il)metil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(4,6--dimetoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-índole-2-carboxilico, 4-(4,6-dimetoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2--carboxílico]1-[2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperi-din-4-il}-amida do ácido, di-hidrocloreto da {l-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil--piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4--(4, 6-dimetoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxí-lico, {1- [ (S)-2 - (4-hidroxi-piperidin-l-il)-propil]-piperi-din-4-il]-amida do ácido 4-(4,6-dimetoxi-benzofuran-3-il-metoxi)-lH-indole-2-carboxílico, 21 ΡΕ1720859 {1- [ (S)-2- ( (3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-l-il)--propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(4,6-dimetoxi--benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxilico, di-hidrocloreto da {1-[(IS,9aR)-1-(octa-hidro-quinoli-zin-l-il)metil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(5,6-di-metil-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxilico, {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4--il}-amida do ácido 4-(5,6-dimetil-benzofuran-3-ilmetoxi)--lH-indole-2-carboxílico, di-hidrocloreto da {1-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil--piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-- (5,6-dimetil-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico, di-hidrocloreto da {1-[ (S)-2-(4-hidroxi-piperidin-l--il)-propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(5,6-dimetil--benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxilico, di-hidrocloreto da {1-[ (S)-2-( (3S,4S)-4-hidroxi-3-me-til-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(5,6-dimetil-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxi-lico, {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-propil]-piperi-din-4-il}-amida do ácido 4-(4-etoxi-fenil)-lH-indole-2--carboxílico, {1- [ (S)-2 - (4-hidroxi-piperidin-l-il)-propil]-piperi-din-4-il}-amida do ácido 4-(4-metoxi-fenil)-lH-indole-2--carboxílico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-fenoxi-lH-indole-2-carboxilico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-m-toliloxi-lH-indole-2-carboxílico, 22 ΡΕ1720859 {l-[2-(3-(R,S)-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperi-din-4-il}-amida do ácido 4-m-toliloxi-lH-indole-2-carboxi-lico, {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-—il}-amida do ácido 4-m-toliloxi-lH-indole-2-carboxilico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-p-toliloxi-lH-indole-2-carboxílico, {1— [2— (3— (R,S)-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperi-din-4-il}-amida do ácido 4-p-toliloxi-lH-indole-2-carboxi-lico, {1- [2- (4-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-—il}-amida do ácido 4-p-toliloxi-lH-indole-2-carboxílico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(3-fluoro-fenoxi)-lH-indole-2-carboxilico, {1- [2- (4-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-—il}-amida do ácido 4-(3-fluoro-fenoxi)-lH-indole-2-carbo-xílico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(4—fluoro-fenoxi)-lH-indole-2-carboxílico, {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4--il}-amida do ácido 4-(4-fluoro-fenoxi)-lH-indole-2-carbo-xílico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(3,4-difluoro-fenoxi)-lH-indole-2-carboxilico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(3, 5-difluoro-fenoxi)-lH-indole-2-carboxilico, {1-[2-(3-RS-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4--il}-amida do ácido 4-(3,5-difluoro-fenoxi)-lH-indole-2--carboxílico, 23 ΡΕ1720859 {1- [2 - (4-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4--il}-amida do ácido 4-(3,5-difluoro-fenoxi)-lH-indole-2--carboxílico, [1- (2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(6-cloro-piridin-2-iloxi)-lH-indole-2-carboxilico, di-hidrocloreto da [1-(octa-hidro-quinolizin-l-ilme-til)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole--2-carboxílico, [1-(l-metil-piperidin-3-ilmetil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxilico, {1—[(IS,9aR)—1—(octa-hidro-quinolizin-l-il)metil]-pi-peridin-4-il}-amida do ácido 4-ciclobutilmetoxi-lH-indole--2-carboxílico, {1-[(S)-2-((3R,4R)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-l-il)--propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-ciclobutilmetoxi--lH-indole-2-carboxílico, {1-[(S)—2—((3S,4R,5S)-3,4-di-hidroxi-5-metil-piperi-din-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-ciclobu-tilmetoxi-lH-indole-2-carboxílico, {1-[(R)-3-hidroxi-2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperi-din-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-ciclobu-tilmetoxi-lH-indole-2-carboxílico, {1-[ (IS,9aR)-1-(octa-hidro-quinolizin-l-il)metil]-pi-peridin-4-il}-amida do ácido 4-(furan-3-ilmetoxi)-lH-indo-le-2-carboxílico, {1-[(S)-2-((3R,4R)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-l-il)--propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(furan-3-ilmeto-xi)-lH-indole-2-carboxílico, 24 ΡΕ1720859 [1- (octa-hidro-quinolizin-l-ilmetil)-piperidin-4-il]--amida do ácido 4-(2-metil-tiazol-4-ilmetoxi)-lH-indole-2--carboxílico, {1- [2 - (3,4-di-hidroxi-5-metil-piperidin-l-il)-propil]--piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(benzofuran-3-ilmetoxi)--lH-indole-2-carboxílico, {1-[(S)-2-((3RS,4SR)-3,4-di-hidroxi-piperidin-l-il) --propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(5-fluoro-benzo-furan-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxilico, {1-[ (S)-2-((3RS,4SR)-3,4-di-hidroxi-piperidin-l-il)--propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(5-cloro-benzofu-ran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxilico, {1-[(9S,9aS)-1-(octa-hidro-pirido[2,1-c][1,4]oxazin-9--il)metil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(5-cloro-benzo-furan-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico, {1-[(8S,8aS)-l-(hexa-hidro-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazin--8-il)metil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(5-cloro-ben-zofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico, {l-[(lS,9aR)-l-(octa-hidro-quinolizin-l-il)metil]-pi-peridin-4-il}-amida do ácido 4-(4-metoxi-fenil)-lH-indole--2-carboxílico, {1— [ (IS,9aR)—1—(octa-hidro-quinolizin-l-il)metil]-pi-peridin-4-il}-amida do ácido 4-(4-etoxi-fenil)-lH-indole-2--carboxílico, {1-[(S)-2-((3S, 4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-l-il)--propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(6-metoxi-piri-din-3-il)-lH-indole-2-carboxilico, {1— [2— ( (3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-l-il) --etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(6-metoxi-piridin--3-il)-lH-indole-2-carboxilico, 25 ΡΕ1720859 {1—[(IS, 9aR)—1—(octa-hidro-quinolizin-l-il)metil]-pi-peridin-4-il}-amida do ácido 4-p-toliloxi-lH-indole-2-car-boxílico, [1- (2-azepan-l-il-lS-metil-etil)-piperidin-4-il] -amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxilico, [1- (2-azepan-l-il-l.R-metil-etil) -piperidin-4-il] -amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxilico, [1-(2S-azepan-l-il-propil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(furan-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxilico, [1-(2R-azepan-l-il-propil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(furan-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxilico, {1- [2- (3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il)-etil]-piperidin--4-il}-amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílico, {1- [2- (4-hidroxi-azepan-l-il)-etil]-piperidin-4-il}--amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxilico, {1- [2- (3-amino-azepan-l-il)-etil]-piperidin-4-il}--amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílico, {1- [2- (3-fluoro-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}--amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílico, [4-(2-piperidin-l-il-etil)-fenil]-amida do ácido 4—(5 — -cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxilico, {4- [2- (4-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-fenil}-amida do ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carbo-xílico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-fenil-lH-indole-2-carboxílico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(4-trifluorometil-fenil)-lH-indole-2-carboxilico, 26 ΡΕ1720859 [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-p-tolil-lH-indole-2-carboxilico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(4-dimetilamino-fenil)-lH-indole-2-carboxilico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-il-lH-indole-2-carboxilico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(4-metoxi-fenil)-lH-indole-2-carboxilico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4- (3-ciano-fenil)-lH-indole-2-carboxilico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4- (4-etoxi-fenil)-lH-indole-2-carboxilico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-[3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-lH-indole-2-carboxílico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(4-trifluorometoxi-fenil)-lH-indole-2-carboxilico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(2,4-dimetoxi-fenil)-lH-indole-2-carboxilico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(3, 4-dimetoxi-fenil)-lH-indole-2-carboxilico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-benzo[1,3]dioxol-5-il-lH-indole-2-carboxílico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-piridin-4-il-lH-indole-2-carboxílico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(6-metoxi-piridin-3-il)-lH-indole-2-carboxilico, [1- (2-piperidin-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(4-etoxi-fenil)-lH-indole-2-carboxilico, 27 ΡΕ1720859 {1- [2- (4-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4--il}-amida do ácido 4-(4-metoxi-fenil)-lH-indole-2-carboxí-lico, {1- [2 - (4-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4--il}-amida do ácido 4-(4-etoxi-fenil)-lH-indole-2-carboxí-lico, {1- [2 - (4-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4--il}-amida do ácido 4-(6-metoxi-piridin-3-il)-lH-indole-2--carboxílico, {1- [2 - (3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-etil]--piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(4-metoxi-fenil)-lH-indo-le-2-carboxílico, {1- [2 - (3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-etil]--piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(6-metoxi-piridin-3-il)--1H-indole-2-carboxílico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-hidroxi-lH-indole-2-carboxílico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-metoxi-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-isobutoxi-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, [1-(2-piperidin-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-isobutoxi-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-metoxi-benzofuran-2-carboxílico.
De acordo com um terceiro aspecto da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) para uso como produto farmacêutico para a prevenção, melhoria ou tratamento de uma doença ou condição auto-imune ou inflamatória. 28 ΡΕ1720859
De acordo com um quarto aspecto da invenção, é proporcionado um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) compreendendo: (a) a reacção de um composto de fórmula (III) :
em que R&quot; é H ou um grupo alquilo inferior, com um composto de fórmula NH2-X-Q-Y, sendo os grupos R, R9, Z, X, Q e Y definidos acima; ou (b) para a preparação de compostos de fórmula (I) em que X é piperidin-4-ilo e Q é -CH2-CH2-, e Y é um grupo tendo a fórmula -NR7R8 em que N, R7 e R8 estão ligados para definirem colectivamente um heterocicloalquilo, ciclo-alquilo em ponte, heterocicloalquilo em ponte, heteroarilo ou aril-heterocicloalquilo condensado, a reacção de um composto de fórmula (IV):
R
(IV)
OH com um composto de fórmula NHR7R8, em que R7 e R8 são conforme acima definidos, e R, R9 e Z são conforme definidos anteriormente; ou
(c) para a preparação de compostos de fórmula (I) em que X 29 ΡΕ1720859 é piperidin-4-ilo e Q é ΟΗ2-, a reacção de um composto de fórmula (V):
na qual R, R9 e Z são conforme acima definidos, com um composto de fórmula HO-CH2-Y, na qual Y é conforme definido anteriormente; ou (d) para a preparação de compostos de fórmula (I) em que R é um grupo arilo facultativamente substituído, substituindo apropriadamente 0 grupo Br num composto de fórmula (VI) pelo referido grupo arilo substituído:
Br
em que Z, R9, X, Q e Y são conforme definidos anteriormente; e a recuperação dos resultantes compostos de fórmula (I) na forma livre ou de sal. O processo da invenção é efectuado de uma maneira convencional. A variante de processo (a) é uma reacção de 30 ΡΕ1720859 condensação entre ácido ou éster e amina. Ele é coniventemente efectuado pela reacção do ácido com a amina na presença de agentes de acoplamento, por exemplo TBTU/DIEA num solvente tal como DMF, ou por reacção do éster com a amina na presença de um agente de acoplamento tal como HOBT/EDC. A variante de processo (b) é uma reacção de condensação que é convenientemente realizada usando um reagente tal como iodeto de cianometil-trifenil-fosfónio e base de Hunig. A variante de processo (c) é também uma reacção de condensação que é convenientemente realizada usando um reagente tal como iodeto de cianometil-trifenil-fosfónio e base de Hunig. A variante de processo (d) é uma reacção de substituição e é convenientemente efectuada usando o ácido aril-borónico apropriado e trifenilfosfina na presença de acetato de chumbo (II).
Os compostos da invenção podem ser recuperados da mistura reaccional e purificados de maneira convencional. Os isómeros, tal como enantiómeros, podem ser obtidos de maneira convencional, e. g. por cristalização fraccionada ou síntese assimétrica a partir dos correspondentes 31 ΡΕ1720859 materiais de partida assimetricamente substituídos, e. g. opticamente activos.
Os materiais de partida e intermediários ou são conhecidos ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos ou analogamente conforme descrito nos Exemplos.
De acordo com um sexto aspecto da invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) com um diluente ou agente de suporte farmaceuticamente aceitável.
De acordo com um sétimo aspecto da invenção, é proporcionado o uso de um composto de fórmula (I) no fabrico de um medicamento para uso no tratamento de uma doença ou condição auto-imune ou inflamatória ou para uso num método de inibição de receptores de quimiocina ou proteínas macrófagas ou de redução de inflamação num indivíduo com necessidade de tal tratamento, método esse que compreende a administração ao referido indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou para uso num método de tratamento de uma doença ou condição inflamatória ou auto-imune, compreendendo a administração ao referido indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) .
Os agentes da invenção podem ser preparados por processos descritos abaixo: 32 ΡΕ1720859
Secção Experimental Abreviaturas: BOC: Boc20: DCC: DCE: DCM: DEAD: DIEA: DMAP: DME: DMF: EDC: Éter: EtOH: EtOAc: HC1: HOBT: LAH: LDA: MeOH: NaOH: NMP: Pd/C: TBAF: TBME: t-Butiloxicarbonilo Dicarbonato de di-t-butilo Diciclo-hexil-carbodiimida Dicloroetano Diclorometano
Azadicarboxilato de dietilo Etil-diisopropil-amina dimetil-piridin-4-il-amina 1,2-dimetoxi-etano N,N-dimetilformamida hidrocloreto de (3-dimetilamino-propil)-etil-car- bodiimida etoxi-etano
Etanol Éster de etilo do ácido acético Ácido cloridrico benzotriazol-l-ol Tetra-hidreto-aluminato de litio Diisopropilamina de litio Metanol
Hidróxido de sódio l-metil-pirrolidin-2-ona Paládio sobre carbono Fluoreto de tetrabutilamónio Éter t-butilico e metilico 33 ΡΕ1720859 TBDMS: t-Butil-dimetil-sililo TBTU: Tetrafluoroborato de O-(lH-benzotriazol-l-il)- N,N,N',N'-tetrametilurónio t-BuOH: 2-metil-propan-2-ol TFA: Ácido trifluoroacético THF: Tetra-hidrofurano
Os espectros de 1H-RMN são registados num espectrómetro Varian Gemini 400 MHz. Os picos significativos são tabulados na ordem: multiplicidade (s, singleto; d, dupleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; br, largo) e número de protões. Os espectros de massa por ionização por electrospray (ESI) são registados num espectrómetro de massa Hewlett Packard 5989A. Os resultados de espectrometria de massa são registados como a razão da massa pela carga. As purificações por HPLC preparativa são realizadas com colunas XTerraTM RP18 19x150 mm, usando acetonitrilo/água ou MeOH/água como sistemas eluentes. Todos os reagentes, materiais de partida e intermediários utilizados nestes exemplos estão disponíveis em fontes comerciais ou são prontamente preparados por métodos conhecidos dos peritos na técnica. Síntese dos blocos de construção de amina
As aminas 1, 5, 7, 10, 12, 14, 17, 20, 21, 24, 27, 30, 35, 41, 50, 56, 60, 61, 63, 67, 70 e 72 são preparadas de acordo com os esquemas de reacção delineados abaixo. ΡΕ1720859 - 34 -
Esquema de Reacção 1: 8e«j0 L J T WH; i X Esquema de Reaccào 2: Vv y*XXH H f | X,-1 T εγ,ΝΒ N/O r Pi Esquema de Reacçáo 3: (ít ICiPiV '0« f
O oT ο^,.νη T .0
í RíJ,’C H ÕV ΟγΝΗY° P! ,0.1 (rac) (18, R*Bn} (13, R-Hi OH t HNK,
Cf y m,J i-N,. Γ ] HC) Ny íftíwano O.yf-fN f&quot; iJíis®r&gt;í«!lâf(j íio àsitfe L-ÍKiíátiC» X Jm. 0 0 Ή h m f J * V NH, W&lt;í«í HR., rrS y OyWHv. ,0 r ίβΐ . I .&lt;íH ,-R-, x·5 ouTf,0wet, BNR-, \ 11?
J HCÍ dionano «R» í *,.y
OyWH V ...Ô WH, W3, 8r^ /·'&quot;· NR„ HNRj
OH
OH H (¾ ( (iisfsyara! 22), (25), {38} v.L&gt; f m o HSi ,y \ V elMâflí Q^WH V v® NH, (28), (28), (29} (21), {24),(27} ΡΕ1720859 35
Esquema de Reacoão 4:O
GiA,
Q VG i V _ X _ OsO^SIOçr*O — 531) O '^xXv síP !f3«í ?32)
Xn 0 O
.OH QB jrfosQB separação «ornai. 1
B2, PS-C
\ -V fij| {enaRfiomero&quot;!} L Λ \Aô v (34) pX X&gt;o l f T .-Ά y £0)
Esou&amp;ma de Raaecio 5:
V
/ UHSSOS
.SOjCf·', N SOXF,
O fXfJg í ] St,B, HCOOH #' ’__ cr
(3β! I Ό
OsO^NMOSx ” (37) X-'X HO. m ϊ ! · V 0 0 *r? , V X t ! p-TosÕH Y &gt;' H2. Pd-c L- Y 5 1&gt; SÍ j ng-^X·., (F3Cí ‘X^ m (m HO'Xv' 0-\~~ 1 0n Í3S)
Esuueroa de Reaccão 6: Ç -X ' % 0 X 0' ( ν' 1 LOA,Mel j j 2, CTWnal, Y v\/ 1 f BC) ! 1 \ -J \ J «' N HeSHA i J Nr * t Ae20 T T 2. çf«u, x^·-1 y^?y $ '1 ifvl ' fX — ' jf A (&lt;β) XX $43) XX («ΜΪ X#·' í*s &gt; -nY W X &quot;V P O' ' β-f iSJ ;0(t íHí p« X H m n—{ » V \ / /---* N-'· \ M- —QB o - ,,r p* —/ % ô VJ ..........&quot;&quot;&quot;&quot;» /**·*$ í \ \ &gt;V‘ .._Wq N (4ty A-X W / x , m ΡΕ1720859 36
Esquema dg Reaccáo 7: sp
RI m m 1,TfsO, NEtj8, «V2 H (3!
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Esquema de Reaccão 81 J 0&gt;nAA^ 0 g Í3) ZsragoKá Ογ» Η«γ^ l^SL(^n
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Esauema de Reaccão 8: o o V? 8r^Íif -Y-o mr sf^x-vJ 0 0 (®4} kA,
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Esquema de Reaccào 10: r\OlV I i o Y o V o *&lt; δ 0 o K s'·*- BF4- \ p °1h 0-y£ ΛγΛο H2f PtOí VNv.^ -— V Va. J !f 0 m 0 {r&amp;czimio} (S$ HO- Λ H L5/S,. r ? íracematoj ¢8}
Esquenta de Reaccão 11:
37 ΡΕ1720859 Síntese de Tri-hidrocloreto de 1-(2-piperidin-l-il-etil)--piperidin-4-ilamina (1) (Esquema de Reacção 1):
(D Éster de terc-butilo do ácido (1-benzil-piperi-din-4-il)-carbâmico (2) l-Benzil-piperidin-4-ilamina (50 g; 262,76 mmol) é dissolvida numa mistura de 200 mL de água, 145 mL de hidróxido de sódio aquoso 2 molar e 350 mL de t-BuOH a 0 °C. Uma solução de B0C2O (63,1 g; 1,1 equivalentes) em 150 mL de t-BuOH é adicionada gota a gota dentro de uma hora a 0 °C. Uma suspensão branca é formada e é deixada em agitação durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reaccional é diluída com éter e lavada com água. As camadas orgânicas são secas sobre sulfato de sódio anidro e evaporadas sob pressão reduzida.
Rendimento: 71,5 g de um sólido amarelo pálido (93%). MS (ESI): 291 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 7,2-7,35 (m, 5H) , 6,77 (br d, 1H) , 3,44 (s, 2H) , 3,22 (br m, 1H) , 2,75 (m, 2H), 1,95 (dt, 2H) , 1,68 (m, 2H) , 1,38 (s, 9H) , 1,36 (dt 2H). (2) Éster de terc-butilo do ácido piperidin-4-il--carbâmico (3)
Uma solução do éster 2 de cima (66 g; 227,27 mmol) em 1 L de etanol é hidrogenada sob pressão 38 ΡΕ1720859 normal com 10 g de Pd/C (10%) durante 16 horas à temperatura ambiente. A mistura é filtrada sobre Celite e evaporada sob pressão reduzida. A recristalizaçào em éter deu 34,5 g (76%) de cristais brancos. MS (ESI): 201 [M+H]+, 401 [2M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : 6 (ppm) 6,7 (br d, NH) , 3,22 (br m, 1H) , 2,88 (dt, 2H) , 2,39 (dt, 2H) , 1,8 (br s, NH), 1,6 (dt, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,18 (dt, 2H) . (3) Éster de terc-butilo do ácido 1-(2-piperidin-l- -i1-eti1)-piperidin-4-il]-carbâmico (4) Éster de terc-butilo do ácido piperidin-4-il-car-bâmico (3) (4,8 g; 23,72 mmol), hidrocloreto de l-(2-cloro--etil)-piperidina (5,3 g; 26,09 mmol) e DIEA (8,9 mL, 52,18 mmol) são dissolvidos em 150 mL de clorofórmio e refluxados durante 18 horas. Após adição de mais hidrocloreto de 1-(2-cloro-etil)-piperidina (2,65 g; 13,05 mmol) e DIEA (4,4 mL, 26,09 mmol), a mistura reaccional é refluxada durante outras 4 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura é diluída com DCM e lavada com água e solução aquosa 5% de hidrogenocarbonato de sódio. A evaporação deu 7,3 g de cristais acastanhados que são recristalizados em éter/hexano.
Rendimento: 5,3 g (72%) de cristais beges. MS (ESI): 312 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 6,75 (br d, NH), 3,18 (br m, 1H) , 2,8 (m, 2H), 2,3-2,4 (m, 8H) , 1,92 (dt, 2H) , 1,65 (m, 2H), 1,48 (m, 4H), 1,38 (s, 9H), 1,3-1,4 (m, 4H). 39 ΡΕ1720859 (4) Tri-hidrocloreto de 1-(2-piperidin-l-il-etil)- -piperidin-4-ilamina (1) 0 éster 4 de cima (5,2 g; 16,7 mmol) é suspenso a 0 °C em 60 mL de uma solução 4 M de HC1 em dioxano e agitado à temperatura ambiente durante 3 horas. Após evaporação sob pressão reduzida o produto cru é seco em alto vácuo.
Rendimento: 5,3 g (99%) de cristais beges claros. MS (ESI): 212 [M+H]+; 1H-NMR (D20) : δ (ppm) 4,14 (m, 2H) , 4,04 (br m, 5H) , 3,8 (m, 4H) , 3,65 (dt, 2H) , 2,85 (d, 2H) , 2,45 (m, 2H), 2,35 (m, 4H), 2,15 (m, 2H). Síntese de Tri-hidrocloreto de l-(2-azepan-l-il-etil)--piperidin-4-ilamina (5) (Esquema de Reacção 1):
(1) Éster de terc-butilo do ácido [1-(2-azepan-l-il- etil)-piperidin-4-il]-carbâmico (6) É sintetizado analogamente ao éster 4 partindo de cloreto de 2-(hexametilenimino)etilo (13,8 g) e éster 3 (12,4 g).
Rendimento: 14 g de um sólido incolor (63%) . MS (ESI) : 326 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 6,75 (br d, NH) , 3,18 (br m, 1H) , 2,8 (m, 2H) , 2,3-2,6 (m, 8H) , 1,95 (dt, 2H) , 1,65 (m, 2H), 1,55 (m, 6H), 1,38 (s, 9H), 1,3-1,4 (m, 4H). 40 ΡΕ1720859 (2) Tri-hidrocloreto de 1-(2-azepan-l-il-etil)-pipe- ridin-4-ilamina (5) É preparado analogamente a 1 partindo de éster 6 (14 g) .
Rendimento: 13 g (90%) de um sólido incolor. MS (ESI) : 226 [M+H]+; 1H-NMR (120 °C, DMSO-d6) : δ (ppm) 8,5 (br, NH3+) , 3,5 (m, 5H), 3,4 (m, 2H), 3,3 (m, 4H), 2,97 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,9 (m, 4H), 1,7 (m, 4H). Síntese de Tri-hidrocloreto de l-[2-(4-metil-piperidin-l--il)-etil]-piperidin-4-ilamina (7) (Esquema de Reacção 2):
(D Éster de terc-butilo do ácido [1-(2-hidroxi--etil)-piperidin-4-il]-carbâmico (8) A uma solução de éster de terc-butilo do ácido piperidin-4-il-carbâmico 3 (10 g; 50 mmol) em 100 mL de metanol são adicionados carbonato de sódio (21,2 g; 200 mmol) e 2-bromoetanol (7,1 mL, 100 mmol). A mistura é agitada durante a noite. Os solventes são em seguida evaporados e o resíduo é triturado com DCM, filtrado e evaporado outra vez. O produto cru é purificado por cromatografia usando EtOAc/MeOH (saturado com amónia) : 9/1.
Rendimento: 8,07 g (66%). MS (ESI): 245,2 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-dê) : δ (ppm) 6,75 (br d, 1H) , 4,34 (t, 1H) , 3,46 (q, 41 ΡΕ1720859 2H), 3,19 (br m, 1H) , 2,8 (m, 2H), 2,35 (t, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,39 (s, 9H) , 1,35 (m, 2H) . (2) Éster de terc-butilo do ácido {1- [2- (4-metil- -pi- peridin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-carbâmico (9) A mistura de éster 8 (3 g; 12,28 mmol), 4-metil- piperidina (1,46 mL, 12,28 mmol) e DIEA (2,7 mL, 15,96 mmol) em 30 mL de propionitrilo é tratada com iodeto de cianometil-trimetil-fosfónio sólido (3,58 g; 14,74 mmol) e aquecida em refluxo durante 3 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, uma solução de K2C03 2 M é adicionada até o meio ficar básico e a mistura é extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas são lavadas com água salgada, secas sobre sulfato de sódio anidro e evaporadas. O material cru é purificado por cromatografia usando EtOAc/MeOH (saturado com amónia) : 9/1.
Rendimento : 2 g (50%) . MS (ESI): 326, 3 [M+H]+; 1H- -NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 6,74 (br d, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,78 (m, 4H), 2,33 (br s, 4H), 1,86 (m, 4H) , 1,64 (m, 2H), 1,53 (m, 2H) , 1,36 (s, 9H), 1,32 (m, 3H) , 1,08 (m, 2H) , 0,86 (d, 3H) . (3) Tri-hidrocloreto de l-[2-(4-metil-piperidin-l- -il)-etil]-piperidin-4-ilamina (7) O éster de terc-butilo 9 (2 g; 6,14 mmol) é suspenso em 10 mL de dioxano. DCM é em seguida adicionado até o sólido se ter dissolvido. A esta mistura, HCl 4 M em 42 ΡΕ1720859 dioxano (12,3 mL, 49,2 mmol) é adicionado. Após agitação durante a noite, os solventes são evaporados para deixarem um produto sólido branco.
Rendimento: 2,06 g (100%). MS (ESI): 226,2 [M+H]+ Síntese de Tri-hidrocloreto de l-[2-((RS)-2-metil-piperidin--l-il)-etil]-piperidin-4-ilamina (10) (Esquema de Reacção 2):
(1) Éster de terc-butilo do ácido (1-[2-((S)-2-metil- -piperidin-l-il)etil]piperidin-4-il}-carbâmico (11) É preparado analogamente a 9 partindo de éster de terc-butilo 8 (2 g; 8,19 mmol), (S)-2-metilpiperidina (0,985 mL, 8,19 mmol), DIEA (1,8 mL, 10,65 mmol) e iodeto de cianometil-trimetil-fosfónio (2,39 g; 9,83 mmol).
Rendimento: 1,35 g (51%) . MS (ESI) : 326 ,3 [M+H]+; 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 4,42 (br d, 1H) , 3,47 (m, OO CN n=T T-1 4H), 2,47 ( m, 3H) , 2,15-2,35 (m, 2H), 2,1 (m, 2H) , 1,92 (m, 2H), 1,2-1, 75 (m, 8H), 1,44 (s, 9H), 1,08 (d, 3H) . (2) Tri-hidrocloreto de 1-[2-((RS)-2-metil-piperidin- -1-il)-etil]-piperidin-4-ilamina (10) É preparado por clivagem de BOC de éster de terc--butilo 11 (1,3 g; 3,99 mmol) com HC1 4 M em dioxano (8 mL, 32 mmol) conforme descrito para a amina 7.
Rendimento: 1,3 g (97%). MS (ESI): 226,2 [M+H]+ 43 ΡΕ1720859 Síntese de Tri-hidrocloreto de (R)-1-[2-(4-amino-piperidin--1-il)-etil]-piperidin-3-ol (12) (Esquema de Reacção 2):
oh h2n (1) Éster de terc-butilo do ácido{1—[2—((R)-3-hidro- xi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-carbâmi-co (13) É preparado analogamente a 9 partindo de éster de terc-butilo 8 (3,52 g; 14,41 mmol), hidrocloreto de (R)-3--hidroxi-piperidina (2,18 g; 15,85 mmol), DIEA (5,6 mL, 33,14 mmol) e iodeto de cianometil-trimetil-fosfónio (4,2 g; 17,29 mmol).
Rendimento: 1,71 g (36%). MS (ESI): 328,2 [M+H]+; 1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) 4,61 (br d, 1H), 3,89 (m, 3H) , 3,53 (m, 1H) , 3,03 (m, 2H), 2,55-2,73 (m, 6H), 2,44 (m, 1H), 2,3 (m, 2H), 1,83-2,02 (m, 3H), 1,5-1,7 (m, 4H) , 1,44 (s, 9H) . (2) Tri-hidrocloreto de (R)-1-[2-(4-amino-piperidin- -1-il)-etil]-piperidin-3-ol (12) É preparado por clivagem de BOC de éster de terc--butilo 13 (1,7 g; 5,19 mmol) com HC1 4 M em dioxano (10,4 mL, 41,52 mmol) conforme descrito para a amina 7. Rendimento: 1,69 g (96%). MS (ESI): 228,3 [M+H]+ 44 ΡΕ1720859 Síntese de Tri-hidrocloreto de (3S,4S)-1-[2-(4-amino--piperidin-l-il)-etil]-3-metil-piperidin-4-ol (14): h2n (1) Éster de (3S,4S)-1-[2-(4-terc-butoxicarbonilami- no-piperidin-l-il)-etil]-3-metil-piperidin-4-ilo do ácido 2,2-dimetil-propiónico (15)
Uma solução de éster de terc-butilo 8 (4,8 g; 19,65 mmol) e trietilamina (4,1 mL, 29,47 mmol) em 150 mL de DCM é arrefecida até -78 °C. Anidrido triflítico (4,3 mL, 25,54 mmol) é lentamente adicionado e a agitação continuou durante 1 hora. A mistura é em seguida deixada aquecer até 0 °C e uma solução de éster de 3S-metil--piperidin-4S-ilo do ácido 2,2-dimetil-propiónico, 17, ver preparação abaixo, (3,72 g; 18,66 mmol) em 20 mL de DCM é adicionado a 0 °C. A agitação é continuada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura é lavada duas vezes com água, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. Rendimento: 9,3 g (&gt;100%, continha alguma trietilamina). MS (ESI): 426,3 [M+H]+. (2) Éster de terc-butilo do ácido {1—[2—((3S,4S)—4— -hidroxi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]-piperidin--4-il}-carbâmico (16) 15 cru (8,2 g; 19,27 mmol) é tratado com NaOMe (0,5 M em metanol, 77 mL, 38,5 mmol) e aquecido sob refluxo durante 24 horas. O solvente é em seguida evaporado, o 45 ΡΕ1720859
resíduo recebido em DCM e extraído com NaOH 1 N e água salgada. A secagem e evaporação deram um óleo castanho o qual é purificado por cromatografia sobre gel de sílica usando DCM (saturado com amónia) e MeOH (desde 1% a 5%). Rendimento: 3,07 g (46%). MS (ESI): 342,3 [M+H]+; 1H-NMR (CDCls) : δ (ppm) 4,51 (br d, 1H) , 3,5 (br m, 1H) , 3,17 (td, 1H) , 2,85-3, 08 (m, 4H) , 2,63 (m, 4H) , 2,1-2,35 (m, 3H) , 1,48-2,04 (m, 9H), 1,42 (s, 9H), 0,99 (d, 3H). (3) Tri-hidrocloreto de (3S, 4S)-1-[2-(4-amino-piperi- din-l-il)-etil]-3-metil-piperidin-4-ol (14)
É preparado por clivagem de BOC de éster de terc--butilo 16 (3,07 g; 8,98 mmol) com HCl 4 M em dioxano (11,2 mL, 44,8 mmol) conforme descrito para a amina 7. Rendimento: 3,1 g (98%). MS (ESI): 328,2 [M+H]+; 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 4,61 (br d, 1H) , 3,89 (m, 3H) , 3,53 (m, 1H) , 3,03 (m, 2H) , 2,55-2,73 (m, 6H) , 2,44 (m, 1H) , 2,3 (m, 2H) , 1,83-2,02 (m, 3H) , 1,5-1,7 (m, 4H), 1,44 (s, 9H) . Síntese de Éster (3S,4S)-3-metil-piperidin-4-ilo do ácido 2,2-dimetil-propiónico (17) (Esquema de Reacção 2):
Hf
(D
Passo A: Éster l-benzil-3-metil-piperidin-4-ilo do ácido trans-2,2-dimetil-propiónico (18) A uma mistura cis/trans de l-benzil-3-metil--piperidin-4-ol (50 g; 243 mmol; preparado conforme descri- 46 ΡΕ1720859
to em Can. J. Chem., 50 (1972), 803) em THF é adicionada trietilamina (51 mL, 365 mmol) seguido por cloreto de 2,2-dimetil-propionilo (45 mL, 365 mmol). A reacção é exotér-mica e é formado um precipitado. A mistura é aquecida sob refluxo durante 18 horas, arrefecida, filtrada e lavada com éter. As camadas orgânicas são lavadas com NaOH 1 N e água salgada, secas e evaporadas. O cru é purificado por cro-matografia sobre gel de sílica usando hexano e EtOAc (5%) para dar o isómero trans puro na forma de um óleo incolor. Rendimento: 38 g (54%). MS (ESI): 290,1 [M+H]+; 1H-NMR (DMS0-d6) : δ (ppm) 7,3 (m, 5H), 4,29 (td, 1H), 3,45 (d, 2H) , 2,74 (d, 2H), 2,05 (td, 1H) , 1,8 (m, 3H) , 1,46 (m, 1H) , 1,14 (s, 9H), 0,8 (d, 3H) . (2) Passo B: Éster 3-metil-piperidin-4-ilo do ácido trans-2,2-dimetil-propiónico (19) O éster trans 18 (104 g; 359 mmol) é hidrogenado em metanol (1700 mL) com Pd/C na presença de um equivalente de HCl (431 mL, 359 mmol 1,25 M em MeOH) . A mistura é filtrada e evaporada. O resíduo é redissolvido em éter e extraído com NaOH 1 N e água salgada. A evaporação dá um óleo incolor.
Rendimento: 62,7 g (87%). MS (ESI): 200,2 [M+H]+; 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 4,46 (td, 1H) , 3,06 (m, 2H) , 2,68 (td, 1H), 2,35 (m, 1H) , 1,94 (m, 1H) , 1,68 (m, 2H) , 1,34-1,46 (m, 1H), 1,2 (s, 9H) , 0,96 (d, 3H) . 47 ΡΕ1720859 (3) Passo C: Éster (3S,4S)-3-metil-piperidin-4-ilo do ácido 2,2-dimetil-propiónico (17) 19 racémico (62,7 g; 314,4 mmol) é dissolvido em EtOAc (300 mL) e uma solução de ácido L-(-)-O,0'-dibenzoil--tartárico (56,3 g; 157,2 mmol) em EtOAc (450 mL) é adicionada. O sólido formado é separado por filtração, lavado com EtOAc frio e seco. Ele é em seguida re-cristalizado em metanol quente (400 mL) . Os cristais são recolhidos e uma base livre é libertada por tratamento com NaOH 1 N e extracção com éter.
Rendimento: 13 g (21 %) . MS e 1H-NMR são idênticos a 19 racémico, [a]D = 65,1 (c=l em MeOH). Síntese de éter (3R, 4R)-3-metil-piperidin-4-ilo do ácido 2,2-dimetil-propiónico (20):
A água-mãe de 17 de cima é tratada com NaOH 1 N para se obter uma base livre que é em seguida cristalizada com ácido D-( + )-O,O'-dibenzoil-tartárico conforme descrito acima para dar o antípoda 20.
Rendimento: 16 g (25%). MS e 1H-NMR são idênticos a racémico 19, [a]D = -64,7 (c=l em MeOH). Síntese de Tri-hidrocloreto de 1-[2-(4-amino-piperidin-l--il)-etil]-piperidin-4-ol (21) (Esquema de Reacção 3): 48 ΡΕ1720859
(1) 1-(2-Hidroxi-etil)-piperidin-4-ol (22)
Piperidin-4-ol (5 g; 49,4 mmol) é dissolvido em 200 mL de etanol e carbonato de sódio anidro (21 g; 197,6 mmol) é adicionado. 2-Bromo-etanol (6,9 mL, 98,8 mmol) é adicionado gota a gota e a mistura reaccional é refluxada durante 16 horas. Após evaporação sob pressão reduzida, a mistura é agitada com 200 mL de DCM e filtrada. O filtrado límpido é evaporado sob pressão reduzida e seco em alto vácuo.
Rendimento: 4,3 g (60%) de um óleo incolor. MS (ESI): 146 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 4,52 (d, 1H), 4,32 (t, 1H), 3,48 (dt, 2H), 3,4 (m, 1H), 2,7 (m, 2H), 2,35 (t, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 2H). (2) Éster de terc-butilo do ácido{l-[2-(4-hidroxi-pi-peridin-l-il)etil]-piperidin-4-il}-carbâmico (23) Éster de terc-butilo do ácido piperidin-4-il-car-bâmico 3 (5 g; 25 mmol), 1-(2-hidroxi-etil)-piperidin-4-ol 22 (4 g; 27,5 mmol) e DIEA (5,6 mL, 32,5 mmol) são sus pensos em 25 mL de propionitrilo. Iodeto de cianometil--trimetil-fosfónio (4 g; 30 mmol) é adicionado e a mistura reaccional é refluxada. Porções adicionais de iodeto de cianometil-trimetil-fosfónio (1,5 g; 11,25 mmol) são adicionadas após 90 minutos e após 3 horas. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente, uma solução de car- 49 ΡΕ1720859 bonato de potássio (4 g) em 250 mL de água é adicionada e o produto é isolado por extracção com DCM. A evaporação sob pressão reduzida deu 6,9 g de um óleo vermelho que poderia ser cristalizado em éter.
Rendimento: 2,2 g (27%) de cristais incolores. MS (ESI): 328 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 6,72 (br d, 1H) , 4,5 (d, 1H), 3,42 (m, 1H) , 3,2 (m, 1H) , 2,8 (m, 2H) , 2,7 (m, 2H), 2,35 (m, 4H), 2,0 (dt, 2H), 1,9 (dt, 2H) , 1,68 (m, 4H), 1,4 (s, 9H), 1,35 (m, 4H). (3) Tri-hidrocloreto de 1-[2-(4-amino-piperidin-l- -il)-etil]-piperidin-4-ol (21) O éster 23 (2,2 g; 6,72 mmol) é dissolvido em HCl 4 M em dioxano a 0 °C e agitado à temperatura ambiente durante 3 horas. Após evaporação do solvente, o produto é seco em alto vácuo. Rendimento: 2,3 g (100%) de um sólido branco. MS (ESI): 228 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 5 (m, 1H), 3,4 (m, 4H) , 2,7 (m, 4H) , 2,4 (m, 2H) , 1,85-2,0 (m, 4H), 1,65 (m, 4H), 1,35 (m, 4H), 1,2 (m, 2H). Síntese de Tri-hidrocloreto de 8-[2-(4-amino-piperidin-l--il)-etil]-8-aza-biciclo[3,2,l]octan-3-ol (24) (Esquema de
Reacção 3):
(1) 8-(2-Hidroxi-etil)-8-aza-biciclo[3,2,1]octan-3-ol (25) 50 ΡΕ1720859
Hidrocloreto de 8-aza-biciclo[3,2,1]oetan-3-ol (5,1 g; 31,45 mmol) e carbonato de sódio (13,3 g; 125,8 mmol) são suspensos em 150 mL de etanol à temperatura ambiente. 2-Bromo-etanol (4,4 mL, 62,9 mmol) é adicionado gota a gota dentro de 20 minutos e a mistura reaccional é refluxados durante 15 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reaccional é evaporada sob pressão reduzida. A mistura é agitada com 200 mL de DCM e filtrada. O filtrado límpido é seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado, evaporado sob pressão reduzida e seco em alto vácuo.
Rendimento: 5,4 g (100%) de um óleo incolor. MS (ESI): 172 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 4,25 (d, 2H) , 3,78 (t, 1H), 3,42 (t, 2H) , 3,06 (m, 2H) , 2,36 (t, 2H) , 2,03 (m, 2H) , 1,85 (m, 2H) , 1,75 (m, 2H) , 1,55 (d, 2H) . (2) Éster de terc-butilo do ácido {l-[2-(3-hidroxi-8- -aza-biciclo[3,2,l]oct-8-il)-etil]-piperidin-4--il}-carbâmico (26) Éster de terc-butilo do ácido piperidin-4-il-car-bâmico 3 (1 g; 5 mmol), 8-(2-hidroxi-etil)-8-aza-biciclo- [3,2,1]octan-3-ol 25 (1 g; 5,5 mmol) e DIEA (1,1 mL, 6,5 mmol) são dissolvidos em 5 mL de propionitrilo. Iodeto de cianometil-trimetil-fosfónio (792 mg, 6 mmol) é adicionado sob agitação e a mistura reaccional é refluxada e seguida por TLC. Um adicional de iodeto de cianometil--trimetil-fosfónio (400 mg) é adicionado após 2 horas e a 51 ΡΕ1720859 mistura é refluxada durante outra hora. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, DCM. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água salgada, secas sobre anidro uma solução de carbonato de potássio (4 g) em 250 mL de água é adicionada e o produto é isolado por extracção com sulfato de sódio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. 0 produto cru (1,9 g) é cristalizado em éter. Rendimento: 940 mg (53%) de cristais beges claros. MS (ESI): 354 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 6,73 (br d, 1H), 4,25 (d, OH), 3,8 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 2,35 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,85 (dt, 2H) , 1,78 (m, 2H) , 1,65 (m, 2H) , 1,53 (m, 2H) , 1,38 (s, 9H), 1,33 (m, 2H). (3) Tri-hidrocloreto de 8-[2-(4-amino-piperidin-l- -il)-etil]-8-aza-biciclo[3,2,1]octan-3-ol (24) O éster 26 (4,5 g; 12,73 mmol) é dissolvido em HC1 4 M em dioxano a 0 °C e agitado à temperatura ambiente durante 3 horas. Após evaporação do solvente, o produto é seco em alto vácuo. Rendimento: 4,6 g (100%) de um sólido branco. MS (ESI): 254 [M+H]+. Síntese de Tri-hidrocloreto de 1-[2-((2S,6R)-2,6-dimetil--piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-ilamina (27) (Esquema de
Reacção 3):
52 ΡΕ1720859 (1) Éster de terc-butilo do ácido {1-[2-(2,6-dimetil- -piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-carbâmico (28) 0 composto 28 é preparado analogamente ao 25 partindo de cis-2,6-dimetilpiperidina (6,4 mL, 44,17 mmol) e bromoetanol (6,1 mL, 88,33 mmol).
Rendimento: 3,9 g (56%) de um óleo amarelo. MS (ESI): 158,1 [M+H]+] +; 1H-NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 4,48 (br, 1H) , 3,4 (t, 2H) , 2,6 (t, 2H), 2,4 (m, 2H) , 1,1-1,6 (m, 6H) , 1,03 (d, 6H) . (2) Éster de terc-butilo do ácido {1-[2-(2,6-dimetil- -piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-carbâmico (29) 0 composto 29 é preparado analogamente ao 26 partindo do composto 28 (3,85 g; 24,48 mmol) e éster de terc-butilo do ácido piperidin-4-il-carbâmico 3 (4,46 g; 22,25 mmol).
Rendimento: 6,16 g (82%) de um óleo amarelo. MS (ESI): 340,4 [M+H]+; 1H- -NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 6 ,73 (br d, 1H), 3,18 (m, 1H) , 2, 75 (m, 2H), 2, . 65 (m, 2H) , 2, 35 (m, 2H), 2,25 (m, 2H) , 1, 92 (m, 2H), 1, . 65 (m, 2H) , i, 57 (m, 2H), 1,49 (m, 2H) , 1, 38 (s, 9H), 1, . 35 (m, 2H) , i, 12 (m, 2H), 1,03 (d, 6H) . (3) Tri-hidrocloreto de 1-[2-((2S,6R)-2,6-dimetil- -piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-ilamina (27) O composto 27 é preparado analogamente ao 24 53 ΡΕ1720859 partindo do derivado protegido por BOC 29 (6,16 g; 18,14 mmol).
Rendimento: 6,3 g (100%) de um sólido branco. MS (ESI): 240,3 [M+H]\ Síntese de (R)-1-((3a, 7a)-2,2-dimetil-tetra-hidro-[1,3]-dioxolo[4,5-c]piridin-5-il)-propan-2-ol (30) (Esquema de
Reacção 4):
HO
(D Éster de benzilo do ácido 3,6-di-hidro-2H--piridina-l-carboxílico (31) 1,2,3,6-Tetra-hidro-piridina (3 g; 36,1 mmol) é tratada com carbonato de sódio aquoso 10% (2,1 mL) e arrefecida até 0 °C. Dentro de 1 h, Cloroformato de benzilo (Z-cloreto, 5,1 mL, 36 mmol) é adicionado gota a gota dentro de 1 h. Após agitação adicional durante 2 h, a mistura é tratada com 30 mL de água salgada e extraída quatro vezes com éter dietílico. As camadas orgânicas são secas sobre sulfato de sódio e evaporadas. O produto cru, 7 g de um óleo incolor, é purificado por cromatografia flash (gel de sílica, ciclo-hexano/acetato de etilo 9:1) . Rendimento: 3,63 g (46%) de um óleo incolor. MS (ESI): 218 [M+H]+; 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 7,28-7,4 (m, 5H) , 5,83 (m, 1H) , 5,66 (m, 1H) , 5,15 (s, 2H) , 3,95 (m, 2H) , 3,58 (t, 2H), 2,15 (m, 2H). 54 ΡΕ1720859 (2) Éster de benzilo do ácido 3,4-di-hidroxi- -piperidina-l-carboxílico (32) 31 (3,63 g; 16,7 mmol) é dissolvido em 16 mL de uma mistura 1:1 de água e acetona. Após adição de N-óxido de N-metilmorfolina (2,9 g; 24,8 mmol), uma solução 1% de tetróxido de ósmio em terc-butanol (7,23 mL, 0,28 mmol) é adicionada. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 20 h. Em seguida, 70 mL de uma solução saturada de bissulfito de sódio é adicionada. Após 15 min de agitação à temperatura ambiente, a mistura reaccional é extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas são secas sobre sulfato de sódio e evaporadas. O produto cru, 4,7 g de um óleo amarelo, é purificado por cromatografia flash (gel de sílica, acetato de etilo).
Rendimento: 3,83 g (91%). MS (ESI): 252 [M+H]+; 1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) 7,27-7,4 (m, 5H) , 5,13 (s, 2H) , 3,88 (m, 1H) , 3,79 (m, 2H) , 3,66 (m, 2H) , 3,5 (dd, 1H) , 3,34 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,7 (m, 1H). (3) Éster de benzilo do ácido 2,2-dimetil-tetra-hi- dro-[1,3]dioxolo[4,5-c]piridina-5-carboxílico (33) 32 de cima (3,72 g; 14,8 mmol) é dissolvido em 20 mL de diclorometano. Após adição de 2,2-dimetoxipropano (3,6 mL, 30 mmol) e ácido p-toluenossulfónico (141 mg, 0,7 mmol) a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 4h. Em seguida, a mistura é diluída com 30 mL de diclorometano, lavada subsequentemente com NaOH 1 N e água salgada, seca sobre sulfato de sódio e evaporada. O produto 55 ΡΕ1720859 racémico cru, 4,32 g de um óleo amarelo, é separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral (Chiralcel, OJ, 20um, hexano/isopropanol 9:1).
Rendimento: 810 mg pico 1 e 942 mg (pico 2) (40%) MS (ESI): 292,2 [M+H]+; 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 7,25-7,4 (m, 5H) , 5,14 (s, 2H), 4,18-4,4 (m, 2H), 3,7-3,82 (m, 1H), 3,38-3,58 (m, 3H), 1,74-2,0 (m, 2H), 1,44 (s, 3H), 1,35 (s, 3H). (4) 2,2-dimetil-hexa-hidro-[1,3]dioxolo[4,5-c]piridi-na (34) (enantiómero cis único, configuração absoluta desconhecida) 33 (p ico 1 de cima) (450 mg, 1,54 mmol) é dissolvido em 10 mL de metanol. Após adição de paládio 10% sobre carbono (45 mg) a mistura é hidrogenada à temperatura ambiente durante 20 h. Em seguida, a mistura é filtrada sobre Celite. A evaporação deu 240 mg (99%) de um óleo incolor. MS (ESI): 158,2 [M+H]+; 1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) 4,25 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 2,9-3,1 (m, 3H), 2,78 (m, 1H), 1,85-2,40 (m, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,38 (s, 3H) . (5) 1-(2,2-Dimetil-tetra-hidro-[1,3]dioxolo[4,5-c]pi-ridin-5-il)-propan-2-ol (30) (enantiómero único, configuração absoluta de dioxol desconhecida) 34 (90 mg, 0,57 mmol), óxido de (R)-(+)-propileno (166 mg, 2,8 mmol), e trietilamina (160 yL, 1,1 mmol) são dissolvidos em 2 mL de etanol e agitados à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura reaccional é diluída com 56 ΡΕ1720859 20 mL de acetato de etilo, lavada subsequentemente com NaOH 1 N e água salgada, seca sobre sulfato de sódio e evaporada. O produto cru, 100 mg de um óleo amarelo, é purificado por cromatografia flash (gel de silica, dicloro-metano/metanol/amónia 95:5:0,5).
Rendimento: 70 mg (57%). MS (ESI): 216,2 [M+H]+; 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 4,03-4,28 (m, 2H) , 3,9 (m, 1H) , 2,2-3,08 (m, 6H), 1,36-2,13 (m, 3H) , 1,51 (s, 3H) , 1,38 (s, 3H) , 1,12-1,22 (dd, 3H). Síntese de (R)-1-(2,2,7-trimetil-tetra-hidro-[1,3]dioxolo-[4,5-c]piridin-5-il)-propan-2-ol (35) (Esquema de Reacção 5):
HO
Λ Ju~ O X JQ ou - *
HO
(1) Éster de l-benzil-3-(R,S)-metil-1,2,3,6-tetra- -hidro-piridin-4-ilo do ácido trifluoro-metanos-sulfónico (36)
Solução 1 M de bis(trimetilsilil)azoteto de lítio em THF (540 pL, 0,54 mmol) é diluída com 1 mL de THF e arrefecida até -78 °C. Uma solução de l-benzil-3-metil-4--piperidona (100 mg, 0,49 mmol) em 0,5 mL THF é adicionado via seringa dentro de 5 min. Após agitação durante 2 h a esta temperatura, uma solução de N-fenil-trifluoro-metanossulfonimida (188 mg, 0,52 mmol) em 1 mL de THF é adicionada dentro de 10 min. A suspensão bege é agitada durante outras 4 h a 0 °C. A solução amarela é extinta com 57 ΡΕ1720859 1 mL de solução saturada de cloreto de amónio, diluída com água arrefecida em gelo e extraída três vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas são lavadas com água salgada, secas sobre sulfato de sódio e evaporadas. O produto cru, 311 mg de um óleo amarelo, é purificado por cromatografia flash (gel de sílica, ciclo-hexano/acetato de etilo 4:1).
Rendimento: 127 mg (77%) de um óleo incolor. MS (ESI): 336 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-dg) : δ (ppm) 7,22 - 7,36 (m, 5H) , 5,89 (dd, 1H), 3,54-3,65 (m, 2H) , 3,05 (br s, 2H), 2,75 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 1,06 (d, 3H). (2) l-Benzil-3-(R, S)-metil-1,2,3,6-tetra-hidro- -piridina (37) 36 de cima (100 mg, 0,3 mmol), acetato de paládio (II) (1,34 mg, 6 pmol), trifenilfosfina (3,1 mg, 12 pmol) e trietilamina (125 pL, 0,9 mmol) são dissolvidos em 1 mL de DMF. Após adição de ácido fórmico (22,5 pL, 0,6 mmol) a mistura é agitada durante lha 60 °c. A mistura reaccional é diluída com acetato de etilo, lavada subsequentemente com NaOH 1 N e água salgada, seca sobre sulfato de sódio e evaporada. O produto cru, 78 mg de um óleo amarelo, é purificado por cromatografia flash (gel de sílica, ciclo-hexano/acetato de etilo 3:1).
Rendimento: 42 mg (75%) de um óleo amarelo. MS (ESI): 188,2 [M+H]+; 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 7,23-7,41 (m, 5H) , 5,62 (s, 2H), 3,63 (br s, 2H), 3,12 (d, 1H), 2,83 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,02 (br s, 1H), 0,96 (d, 3H) . 58 ΡΕ1720859 (3) (3RS,4SR,5RS)-l-Benzil-5-metil-piperidina-3,4- -diol (racémico) (38) 37 (570 mg, 3 mmol) é dissolvido em 10 mL de uma mistura 1:1 de água e acetona. Após adição de N-óxido de N-metil-morfolina (529 mg, 4,5 mmol), uma solução 2,5% de tetróxido de ósmio em terc-butanol (527 pL, 52 pmol) é adicionada. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 24 h. Em seguida, 10 mL de uma solução saturada de bissulfito de sódio é adicionada. Após 15 min de agitação à temperatura ambiente, a mistura reaccional é extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas são lavadas subsequentemente com NaOH 1 N e água salgada, secas sobre sulfato de sódio e evaporadas. O produto cru, 460 mg de um óleo castanho escuro, é purificado por cromatografia flash (gel de sílica, diclorometano/metanol/amónia 95:5:0,5). Rendimento: 290 mg (43%) do diol cis, trans em relação ao grupo metilo e 20 mg (3%) do derivado todo cis. MS (ESI): 222 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 7,17-7,32 (m, 5H) , 4,21 (d, 1H), 4,04 (br d, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,41 (dd, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,62 (m, 1H) , 2,56 (br d, 1H) , 2,12 (br d, 1H), 1,69-1,88 (m, 2H), 0,86 (d, 3H) . (4) (3aRS,7RS,7aSR)-5-Benzil-2,2,7-trimetil-hexa-hi- dro-[1,3]dioxolo[4,5-c]piridina (racémico) (39) 38 de cima (290 mg, 1,3 mmol) é dissolvido em 4 mL de diclorometano. Após adição em porções de 2,2-dime-toxipropano (1,6 mL, 13 mmol) e ácido p-toluenossulfónico 59 ΡΕ1720859 (300 mg, 1,6 mmol) a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Em seguida, a mistura é diluída com diclorometano, lavada subsequentemente com NaOH 1 N e água salgada, seca sobre sulfato de sódio e evaporada. O produto cru, 333 mg de um óleo amarelo, é purificado por cromatografia flash (gel de sílica, ciclo-hexano/acetato de etilo 3:1).
Rendimento: 303 mg (89%) MS (ESI): 262,2 [M+H]+; 1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) 7,20-7,40 (m, 5H) , 4,19 (br s, 1H) , 3,69 (br s, 1H), 3,43-3,63 (m, 2H), 2,89 (m, 1H), 2,53 (m, 2H), 2,02 (m, 1H) , 1,88 (m, 1H) , 1,53 (s, 3H) , 1,37 (s, 3H) , 1,00 (d, 3H). (5) (3aRS,7RS,7aSR)-5-Benzil-2,2,7-trimetil-hexa-hi-dro-[1,3]dioxolo[4,5-c]piridina (racémico) (40) 39 de cima (250 mg, 0,96 mmol) é dissolvido em 5 mL de isopropanol. Após adição de paládio 10% sobre carbono (25 mg), a mistura é hidrogenada à temperatura ambiente durante 16 h. Em seguida, a mistura é filtrada sobre Celite. A evaporação deu 170 mg (100%) de um óleo incolor. MS (ESI): 172,2 [M+H]+; 1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) 4,05 (m, 1H) , 3,67 (dd, 1H), 3,39 (d, 1H) , 2,98 (m, 2H) , 2,21 (t, 1H) , 2,05 (m, 1H), 1,73 (m, 1H) , 1,52 (s, 3H) , 1,37 (s, 3H), 0,98 (d, 3H). (6) 1-(2,2,7-Trimetil-tetra-hidro-[1,3]dioxolo[4,5- -c]piridin-5-il)-propan-2-ol (35) (mistura de diastereómeros) 60 ΡΕ1720859 40 (175 mg, 1 mmol), óxido de (R)-(+)-propileno (297 mg, 5,1 mmol), e trietilamina (285 pL, 2 mmol) são dissolvidos em 3 mL de etanol e agitados à temperatura ambiente durante 5 h. Após evaporação, o resíduo é dissolvido em acetato de etilo, lavado subsequentemente com NaOH 1 N e água salgada, seco sobre sulfato de sódio e evaporado. O produto cru, 214 mg de um óleo amarelo, é purificado por cromatografia flash (gel de sílica, diclorometano/metanol/amónia 95:5:0,5).
Rendimento: 140 mg (60%). MS (ESI): 172,2 [M+H]+; 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 4,05 (m, 1H) , 3,67 (dd, 1H) , 3,39 (d, 1H) , 2,98 (m, 2H) , 2,21 (t, 1H) , 2,05 (m, 1H) , 1,73 (m, 1H) , 1,52 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 0,98 (d, 3H). Síntese de Tri-hidrocloreto de (3R,4R,55)-1-[2-(4-amino--piperidin-l-il)-etil]-3,5-dimetil-piperidin-4-ol (41) (Esquema de Reacção 6):
(1) Ν'-[l-benzil-3-metil-piperidin-(4E)-ilideno]-N,N- -dimetil-hidrazina (42) N,N-dimetil-hidrazina (3 mL, 39,3 mmol) e 1-ben-zil-3-metil-piperidin-4-ona (4 g; 19,7 mmol) são dissolvidos em 50 mL de etanol e refluxados durante 18 horas. A mistura reaccional é evaporada sob pressão reduzida e seca em alto vácuo. 61 ΡΕ1720859
Rendimento: 4,8 g de um óleo pálido (99%). MS (ESI): 246 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 7,29 (m, 4H) , 7,23 (m, 1H) , 3,48 (m, 2H) , 2,8 (m, 1H) , 2,65 (m, 1H) , 2,35-2,55 (m, 2H), 2,29 (s, 6H), 2,25 (m, 1H), 1,9-2,1 (m, 1H), 1,00 (d, 3H) . (2) Ν' -(l-Benzil-3,5-dimetil-piperidin-4-ilideno)- -N,N-dimetil-hidrazina (43)
Diisopropilamina (3,3 mL, 23,5 mmol) é dissolvida em 20 mL de THF e arrefecida até -5 °C. Uma solução 1,6 M de n-butil-litio em THF (14,7 mL, 23,5 mmol) é adicionada gota a gota dentro de 10 min. Após mais 10 min a -5 °C, uma solução de 42 (4,8 g; 19,6 mmol) em 30 mL de THF é adicionada dentro de 20 min (a cor da mistura reaccional mudou para vermelho). Agora, a solução é arrefecida até -78 °C. Iodeto de metilo (1,33 mL, 21,5 mmol) é adicionado gota a gota dentro de 15 min e a mistura é deixada aquecer até à temperatura ambiente durante a noite. Diclorometano é adicionado e a solução é lavada com água. A evaporação deu 5 g de um óleo incolor, que é ainda purificada por cromato-grafia flash (gel de silica, acetato de etilo/hexanos 1:1). Rendimento: 1,7 g de um sólido branco (33%). MS (ESI): 260 [M+H] + ; 1H- -NMR (DMSO- d6) : δ (ppm) 7,33 (m, 4H) , 7,22 (m, 1H) , 3,48 (m, 2H), 3 ,37 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,59 (m, 1H) , 2,43 (m, 1H), 2 ,43 (m, 1H), 2,29 (s, 6H), 2,15 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,23 (d, 6H). 62 ΡΕ1720859 (3) l-Benzil-3,5-dimetil-piperidin-4-ona (44) 43 (1,7 g; 6,5 mmol) é dissolvida numa solução 1,25 M de HC1 em metanol (20 mL, 25 mmol) e refluxada durante 1,5 h. A mistura reaccional é evaporada sob pressão reduzida e seca em alto vácuo. O resíduo (1,7 g de um óleo incolor) é dissolvido em acetato de etilo e tratado com NaOH 5 M NaOH 5 M. As camadas orgânicas são evaporadas sob pressão reduzida.
Rendimento: 1,4 g de um óleo incolor (84%). MS (ESI): 218 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 7,3 (m, 4H) , 7,25 (m, 1H) , 3,58 (m, 2H) , 3,07 (m, 2H) , 2,68 (m, 2H) , 1,97 (dd, 2H) , 0,82 (d, 6H) . (4) l-Benzil-3,5-dimetil-piperidin-4-ol (45)
Tetra-hidretoborato de sódio (121 mg, 3,2 mmol) é adicionado a uma solução de 44 (1,4 g; 6,4 mmol) em 15 mL de metanol e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura é evaporada e o resíduo é dissolvido em acetato de etilo e lavado com água. Rendimento: 1,4 g de um óleo incolor (99%). MS (ESI): 220 [M+H]+. (5) Éster de (3S, 4R, 5R)-l-benzil-3,5-dimetil-piperi-din-4-ilo do ácido acético (46) DMAP (40 mg, 0,3 mmol) é adicionado a uma solução de 45 (1,4 g; 6,4 mmol) em 10 mL de piridina. Após adição de anidrido acético (0,9 mL, 9,5 mmol) a mistura é agitada a 110 °C durante 2 h. A mistura é evaporada e o resíduo é 63 ΡΕ1720859 dissolvido em diclorometano e lavado com água. A evaporação deu 1,6 g de um óleo incolor, que é ainda purificado por cromatografia flash (gel de silica, acetato de etilo/-hexanos 1:9)
Rendimento: 0,7 g de um óleo incolor (42%, fracção 1). MS (ESI): 262 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 7,2-7,3 (m, 5H) , 4,18 (dd, 1H) , 3,42 (s, 2H) , 2, 8 (m, 2H) , 2,05 (s, 3H), 1,7-1,8 (m, 4H), 0,72 (d, 6H) . (6) Éster de (3R,4R, 5S)-3,5-dimetil-piperidin-4-ilo do ácido acético (47)
Hidróxido de paládio sobre carbono (20%, 300 mg) é colocado num balão cheio com árgon e cuidadosamente coberto com 25 mL de metanol. Uma solução de 46 (0,7 g; 2,7 mmol) em metanol é adicionada e a mistura é hidrogenada à temperatura ambiente durante 15 h. Após filtração sobre Celite, o filtrado é evaporado e seco sob alto vácuo. Rendimento: 0,41 g de um óleo incolor (89%). MS (ESI): 172 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 4,22 (dd, 1H) , 2, 8 (dd, 2H), 2,15 (dd, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,5 (m, 2H), 0,7 (d, 6H). (7) Éster (3S,4R,5R)-1-[2-(4-fcerc-butoxicarbonilami-no-piperidin-l-il)-etil]-3,5-dimetil-piperidin-4--ilo do ácido acético (48) 47 (2,3 g; 13,4 mmol) é dissolvido em 5 mL de propionitrilo e depois da adição de 8 (3,3 g; 13,4 mmol), iodeto de cianometil-trimetil-fosfónio (4,4 g, 33,6 mmol) e N-etildiisopropilamina (11,5 mL, 67,1 mmol), a mistura é 64 ΡΕ1720859 refluxada durante 24 h (controlo por TLC) . Em seguida, a mistura é evaporada sob pressão reduzida. O resíduo é diluído com acetato de etilo, lavado com K2CO3 10% - e solução de NaCl, e seco sobre Na2S04.
Rendimento: 3,3 g de um óleo castanho (62%). MS (ESI): 398 [M+H]+. (8) Éster de terc-butilo do ácido (1-[2-((3S,4R, 5R) - -4-hidroxi-3,5-dimetil-piperidin-l-il)-etil]--piperidin-4-il}-carbâmico (49) 48 (3,3 g; 8,3 mmol) é dissolvido em 100 mL de metanol e depois da adição de NaOMe em pó (2,2 g, 41,5 mmol) a mistura é refluxada durante 6 h (controlo por TLC). Em seguida, a mistura é evaporada sob pressão reduzida. O resíduo é diluído com acetato de etilo, lavado com água e seco sobre Na2S04. A evaporação deu 3,1 g de um óleo castanho. O produto cru é purificado por recristaliza-ção em éter.
Rendimento: 800 mg de um sólido incolor (27%). MS (ESI): 356 [M+H] +; 1H-NMR ( ;DMSO-d6) : δ (ppm) 6 , 7 (br d, 1H) , 4,4 (d, 1H) , 3,15 (br m , 1H), 2,75 (m, 4H) , 2,4 (m, 1H), 2,3 (m, 4H) , 1,9 (m, 2H) , 1,3 -1,7 (m, 8H), 1,38 (s, 9H), 0, 85 (d, 6H) . (9) Tri-hidrocloreto de (3R,4R,5S)-1-[2-(4-aminopipe- ridin-l-il)-etil]-3,5-dimetil-piperidin-4-ol (41) 49 é dissolvido numa solução 4 M de HC1 em dioxano (20 mL) e agitado durante 4 h (controlo por TLC) à 65 ΡΕ1720859 temperatura ambiente. Em seguida, a mistura é arrefecida até 0 °C e filtrada. O resíduo filtrado é lavado com éter. A evaporação deu 510 mg (89%) de cristais cinzentos. MS (ESI): 256 [M+H]+. Síntese de Tri-hidrocloreto de 1-[(S)-2-(4-amino-piperidin--1-il)-1-metil-etil]-piperidin-4-ol (50) (Esquema de
Reacção 7):
(1) Éster de l-benzil-piperidin-4-ilo do ácido 2,2--dimetil-propiónico (51)
Uma solução de l-benzil-piperidin-4-ol (25 g; 130,7 mmol) e trietilamina (36,1 mL, 261,4 mmol) em 250 mL de THF é tratada com cloreto de 2,2-dimetil-propionilo (32,2 mL, 261,4 mmol). A suspensão é aquecida sob refluxo durante a noite. O solvente é evaporado, o resíduo recebido em DCM e lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio e água salgada. A secagem e evaporação deram um óleo laranja.
Rendimento: 38,3 g (100% cru). MS (ESI): 276 [M+H]+; 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 7,31 (m, 4H) , 7,25 (m, 1H) , 4,79 (m, 1H) , 3,5 (s, 2H), 2,61 (m, 2H) , 2,32 (m, 2H) , 1,86 (m, 2H) , 1,69 (m, 2H), 1,18 (s, 9H) . (2) Éster de piperidin-4-ilo do ácido 2,2-dimetil--propiónico (52) 66 ΡΕ1720859
Uma solução de piperidina 51 (35,99 g; 130,7 mmol) em metanol é hidrogenada com Pd/C na presença de um equivalente de HC1 (104,5 mL, 130,7 mmol; 1,25 M em MeOH) . Após filtração e evaporação, o cru é recebido em éter e lavado com NaOH 1 N e água salgada. Secagem, evaporação e destilação (0,08 mbar, 75-90 °C) deram um óleo incolor. Rendimento: 17,98 g (74%). MS (ESI): 186 [M+H]+; 1H-NMR (DMSOde) : δ (ppm) 9,22 (br s, 1H) , 4,89 (m, 1H) , 3,08 (m, 4H) , 1,99 (m, 2H) , 1,78 (m, 2H), 1,15 (s, 9H). (3) Éster de 1-((R)-2-hidroxi-propil)-piperidin-4-ilo do ácido 2,2-dimetil-propiónico (53)
Uma solução de piperidina 52 (2 g; 10,8 mmol) e (R)-2-metil-oxirano (3,78 mL, 54 mmol) em 2 mL de etanol é agitada durante 24 horas num recipiente fechado. O solvente é evaporado e o resíduo destilado num aparelho Kugelrohr (0,08 mbar, 75-90 °C).
Rendimento: 2,58 g (98%). MS (ESI) : 244,2 [M+H]+; 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 4,65 (m, 1H), 4,1 (br s, 1H) , 3,72 (m, 1H) , 2,55 (m, 2H) , 2,31 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 2,14 (m, 1H) , 1,75 (m, 2H) , 1,55 (m, 2H), 1,14 (s, 9H), 1,03 (d, 3H), [a]D = -23,1 (c=l em
MeOH). (4) Éster de 1-[(S)-2-(4-terc-butoxicarbonilamino- -piperidin-l-il)-1-metil-etil]-piperidin-4-ilo do ácido 2,2-dimetil-propiónico (54) 67 ΡΕ1720859
Uma solução de álcool 53 (1,26 g; 5,16 mmol) e trietilamina (1,43 mL, 10,32 mmol) em 80 mL de DCM é arrefecida até -78 °C. Anidrido triflitico (0,85 mL, 5,16 mmol) é lentamente adicionado e a agitação continuou durante 1 hora. A mistura é em seguida deixada aquecer até 0 °C e arrefecida de volta a -78 °C após 15 minutos. Uma solução de éster de terc-butilo do ácido piperidin-4-il--carbâmico, 3, (1,03 g; 5,16 mmol) em 40 mL de DCM é lentamente adicionada a -78 °C. Após adição completa, o banho de arrefecimento é removido e a solução escura é deixada aquecer até à temperatura ambiente. A mistura é lavada duas vezes com água, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O cru é purificado por cromatografia sobre gel de silica usando DCM (saturado com amónia) e MeOH (1%) .
Rendimento: 1,7 g (77%). MS (ESI): 426, 3 [M+H]+; 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 4,74 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,43 (br m, 1H), 2,89 (m, 1H), 1,97-2,82 (m, 11H), 1,87 (m, 4H) , 1,64 (m, 2H) , 1,43 (s, 9H), 1,38 (m, 1H), 1,19 (s, 9H), 1,0 (d, 3H) . [a] o = -9,3 (c=l em MeOH). (5) Éster de terc-butilo do ácido {1-[(S)-2-(4- -hidroxi-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}--carbâmico (55) O éster 54 de cima (1,7 g; 3,52 mmol) é tratado com NaOMe (0,5 M em metanol, 21 mL, 10,5 mmol) e aquecido sob refluxo durante 24 horas. O solvente é em seguida 68 ΡΕ1720859 evaporado, o resíduo recebido em DCM e extraído com NaOH 1 N e água salgada. Após secagem e evaporação o cru é purificado por cromatografia sobre gel de sílica usando DCM (saturado com amónia) e MeOH (desde 1% até 3%) para dar um pó branco.
Rendimento: 0,77 g (56%). MS (ESI): 342,3 [M+H]+; 1H-NMR (CDCls) : δ (ppm) 4,43 (m, 1H) , 3,64 (m, 1H) , 3,43 (m, 1H) , 2,88 (m, 1H), 2,75 (m, 4H), 1,8-2,45 (m, 10H), 1,3-1,65 (m, 5H) , 1,44 (s, 9H) , 0,99 (d, 3H) . [a]D = -15,3 (c=l em
MeOH). (6) Tri-hidrocloreto de 1-[(S)-2-(4-amino-piperidin- -1-il)-1-metil-etil]-piperidin-4-ol (50) É preparado por clivagem de BOC de éster de terc--butilo 55 (0, 666 g; 1,95 mmol) com HC1 4 M em dioxano
(2,93 mL, 11,72 mmol) conforme descrito para a amina 7. Rendimento: 0,64 g (93%). MS (ESI): 242,3 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-dô) : δ (ppm) 10,5-10,85 (br m, 2H) , 8,3-8,8 (br m, 3H) , 2,75-4,15 (br m, 15H) , 1,6-2,3 (br m, 7H) , 1,39 (d, 3H) . [a] D = +13,2 (c=l em MeOH) . Síntese de Tri-hidrocloreto de (35,45)-1-[(S)-2-(4-amino--piperidin-l-il)-1-metil-etil]-3-metil-piperidin-4-ol (56) (Esquema de Reacção 7): 69 ΡΕ1720859 (1) Éster de (3S,4 S)-1-((R)-2-hidroxi-propil)-3--metil-piperidin-4-ilo do ácido 2,2-dimetil--propiónico (57)
Uma solução de piperidina 17 (2 g; 10,8 mmol) e (R)-2-metil-oxirano (3,78 mL, 54 mmol) em 2 mL de etanol é agitada durante 24 horas num recipiente fechado. O solvente é evaporado e o residuo destilado num aparelho Kugelrohr (0,08 mbar, 75-90 °C) .
Rendimento: 2,58 g (98%). MS (ESI): 258,2 [M+H]+; 1H-NMR (CD3OD) : δ (ppm) 4,39 (td, 1H), 3,82 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,42 (td, 1H) , 2,17-2,33 (m, 2H) , 1,96 (m, 1H), 1,75-1,9 (m, 2H) , 1,62 (m, 1H), 1,2 (s, 9H), 1,13 (d, 3H), 0,89 (d, 3H). [a]D = -23,1 (c=l em MeOH). (2) Éster (3S,4S)-1-[(S)-2-(4-terc-butoxicarbonilami-no-piperidin-l-il)-1-metil-etil]-3-metil-piperi-din-4-ilo do ácido 2,2-dimetil-propiónico (58)
Uma solução de álcool 57 (1,26 g; 5,16 mmol) e trietilamina (1,43 mL, 10,32 mmol) em 80 mL de DCM é arrefecida até -78 °C. Anidrido triflitico (0,85 mL, 5,16 mmol) é lentamente adicionado e a agitação continuou durante 1 hora. A mistura é em seguida deixada aquecer até 0 °C e arrefecida de volta a -78 °C após 15 minutos. Uma solução de éster de terc-butilo do ácido piperidin-4-il--carbâmico, 3, (1,03 g; 5,16 mmol) em 40 mL de DCM é lentamente adicionada a -78 °C. Após adição completa, o banho de arrefecimento é removido e a solução escura é deixada aquecer até à temperatura ambiente. A mistura é 70 ΡΕ1720859 lavada duas vezes com água, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O cru é purificado por cromatografia sobre gel de sílica usando DCM (saturado com amónia) e MeOH (1%) -
Rendimento: 1,7 g (77%). MS (ESI): 440,3 [M+H]+; 1H-NMR (CD3OD) : δ (ppm) 4,3 (td, 1H) , 3,34 (m, 1H) , 3,01 (m, 1H) , 2,78-2,91 (m, 4H) , 2,52 (dd, 1H), 2,42 (td, 1H), 2,02-2,3 (m, 4H), 1,94 (m, 1H) , 1,84 (m, 3H), 1,5 (m, 3H), 1,45 (s, 9H) , 1,21 (s, 9H), 1,04 (d, 3H) , 0,9 (d, 3H) . [a]D = -9,3 (c=l em MeOH). (3) Éster de terc-butilo do ácido {1—[ (S)—2—((3S,4S) — -4-hidroxi-3-metil-piperidin-l-il)-propil]- -piperidin-4-il}-carbâmico (59) O éster 58 de cima (1,7 g; 3,52 mmol) é tratado com NaOMe (0,5 M em metanol, 21 mL, 10,5 mmol) e aquecido sob refluxo durante 24 horas. O solvente é em seguida evaporado, o resíduo recebido em DCM e extraído com NaOH 1 N e água salgada. Após secagem e evaporação, o cru é purificado por cromatografia sobre gel de sílica usando DCM (saturado com amónia) e MeOH (desde 1% até 3%) para dar um pó branco.
Rendimento: 0,77 g (56%). MS (ESI): 356,3 [M+H]+; 1H-NMR (CD3OD) : δ (ppm) 4,86 (s, 1H) , 3,32 (m, 1H) , 2, 94-3, 06 (m, 2H), 2,72-2, 87 (m, 3H), 2,49 (dd, 1H) , 2,34 (td, 1H) , 2,14-2,28 (m, 2H), 1,97-2,1 (m, 2H), 1,75-1,93 (m, 3H), 1,53 (m, 4H) , 1,44 (s, 9H), 1,04 (d, 3H), 0,97 (d, 3H) . [a]D = -15,3 (c=l em MeOH). 71 ΡΕ1720859 (4) Tri-hidrocloreto de (3S,4S)-1-[(S)-2-(4-amino- piperidin-l-il)-1-metil-etil]-3-metil-piperidin--4-ol (56) É preparado por clivagem de BOC de éster de terc--butilo 59 (0, 666 g; 1,95 mmol) com HC1 4 M em dioxano
(2,93 mL, 11,72 mmol) conforme descrito para a amina 7. Rendimento: 0,64 g (93%). MS (ESI): 256,2 [M+H]+; 1H-NMR (CD3OD) δ (ppm) 4,25 (br m, 1H) , 4,03 (br m, 3H) , 3,05-3,9 (m, 9H) , 1,95-2,55 (m, 7H), 1,54 (d, 3H), 1,1 (d, 3H). [a]D = +13,2 (c=l em MeOH). Síntese de Éster de (3S,4S)-1-((S)-2-hidroxi-3-tritiloxi--propil)-3-metil-piperidin-4-ilo do ácido 2,2-dimetil- -propiónico (60):
(S)-2-Tritiloximetil-oxirano (636 mg, 2 mmol) e éster de (3S,4S)-3-metil-piperidin-4-ilo do ácido 2,2-di-metil-propiónico (17, 400 mg, 2 mmol) são dissolvidos em 7 mL de etanol e agitados à temperatura ambiente durante 23 h. A suspensão branca é aquecida até 40 °C e agitada durante mais 2 h. A mistura reaccional é evaporada sob pressão reduzida e o produto cru é purificado por cromatografia flash (gel de silica, acetato de etilo 20% em ciclo-hexano). 72 ΡΕ1720859
Rendimento: 681 mg (66%) de uma espuma branca. MS (ESI) : 516,4 [M+H]+; 1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) 7,4 (d, 6H) , 7,31 (dd, 6H) , 7,23 (dd, 3H), 4,62 (d, 1H) , 4,22 (m, 1H) , 3, 74 (m, 1H), 2,95 (d, 2H), 2,72 (m, 2H) , 2,22- 2,41 (m, 2H), 2,07 (m, 1H) , 1,58-1,84 (m, 3H) , 1,14 (s, 9H), 0,76 (d, 3Η) . Síntese de Tri-hidrocloreto de (1-[(IS,9aR)-1-(octa-hidro--quinolizin-l-il)metil]-piperidin-4-ilamina (61) (Esquema de Reacção S):
(1) Éster de terc-butilo do ácido (1-[(IS,9aR)-1- -(octa-hidro-quinolizin-l-il)metil]-piperidin-4--il}-carbâmico (62) 3 (3 g; 15 mmol) é dissolvido em 150 mL de propionitrilo. Etildiisopropilamina (10,2 mL, 60 mmol), (-)-lupinina (2,5 g; 15 mmol) e iodeto de cianometil-tri-metil-fosfónio (reagente de Zaragoza, 7,3 g; 30 mmol) são adicionados. A mistura reaccional é aquecida até 120 °C e agitada durante 22 horas. Em seguida, a mistura é evaporada sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido com acetato de etilo, lavado com K2CO3 - e solução de NaCl, e seco sobre Na2S04. A evaporação deu 5,7 g de um óleo castanho. O produto cru é purificado por cromatografia flash (acetato de etilo, em seguida, metanol/acetato de etilo (4:6), gel de sílica) . 73 ΡΕ1720859
Rendimento: 4,3 g (81,7%) de um óleo castanho. MS (ESI): 352 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 6,7 (br d, 1H) , 3,2 (m, 1H), 2,7-2,75 (m, 4H), 2,4 (dd, 1H), 2,2 (dd, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,15-2,0 (m, 20H). (2) Tri-hidrocloreto de l-[(IS,9aR)-l-(octa-hidro- -quinolizin-l-il)metil]-piperidin-4-ilamina (61) O éster 62 (3,8 g; 10,8 mmol) é dissolvido em 15 mL de dioxano e depois da adição de 70 mL de uma solução 4 M de HC1 em dioxano a mistura é agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. O produto é separado por filtração e é usado no passo seguinte sem purificação posterior. Rendimento: 3,9g (100%). MS (ESI): 252 [M+H]+. Síntese de (9R, 9aS)-1-(octa-hidro-pirido[2,1-c][1,4]oxazin--9-il)-metanol (racemato) (63) (Esquema de Reacção 9):
(1) 4-(3-Bromo-propil)-morfolina-3,5-diona (64)
Uma suspensão amarela pálida de morfolina-3,5--diona (1,2 g; 10 mmol), de 1,3-dibromopropano (3,4 mL, 33 mmol) e carbonato de potássio (2,7 g; 19 mmol) em 23 mL de 2-butanona é refluxada sob uma atmosfera de árgon durante 22 horas. Após arrefecimento, a suspensão é concentrada num evaporador rotativo, vertida em gelo/água, e extraída duas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água salgada, secas sobre sulfato de sódio anidro e evaporadas. O óleo amarelo 74 ΡΕ1720859 residual (2,06 g) é purificado por cromatografia (Biotage 40Mi, 1=15 cm, ciclo-hexano/acetato de etilo 3:1). Rendimento: 1,24 g (52,5%) de um óleo incolor. MS (EI): 235 [M]+; 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 4,37 (s, 4H) , 3,95 (t, 2H) , 3,39 (t, 2H), 2,18 (m, 2H). (2) Éster de etilo do ácido 4-oxo-l,3,4,6,7,8-hexa- -hidro-pirido[2,1-c][1,4]oxazina-9-carboxílico (65) A uma suspensão arrefecida em gelo de hidreto de sódio (150 mg, 60% em óleo mineral, 3,75 mmol) em 26 mL de THF anidro sob árgon é adicionada uma solução de fosfonoacetato de trietilo (0,31 mL, 1,5 mmol) em 6 mL de THF anidro. A suspensão é agitada à temperatura ambiente durante 2 h, em seguida 64 (354 mg, 1,5) em 6 mL de THF é adicionado, e a mistura resultante é refluxada durante 10 horas. Após arrefecimento, a suspensão é concentrada num evaporador rotativo, vertida sobre gelo/solução aquosa saturada de cloreto de amónio, e extraida duas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água salgada, secas sobre sulfato de sódio anidro e evaporadas. O óleo amarelo residual (339 mg) é purificado por cromatografia (Biotage 12Mi, 1=15,5 cm, ciclo-hexano- /acetato de etilo 3:1).
Rendimento: 60,3 mg (17,8%) de um óleo incolor. MS (ESI): 226 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3) : δ (ppm) 4,94 (s, 2H) , 4,27 (s, 2H) , 4,20 (q, 2H) , 3,75 (dd, 2H) , 2,45 (m, 2H) , 1,88 (m, 2H),1,30 (t, 3H). 75 ΡΕ1720859 (3) Éster de etilo do ácido (9RS,9aSR)-4-oxo-octa- -hidro-pirido[2,1-c][1,4]oxazina-9-carboxílico (racemato) (66)
Uma solução de 65 (225 mg, 1,0 mmol) em 5 mL de ácido acético é hidrogenada sobre 225 mg de dióxido de platina à temperatura ambiente e pressão normal durante 18 horas. Outros 225 mg de dióxido de platina são adicionados e a hidrogenação continuou durante 24 horas. A suspensão preta é diluída com 10 mL de DCM e filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado é evaporado para dar 268 mg de um óleo amarelo o qual é purificado por cromatografia (Biotage 12Si, 1= 7,5 cm, acetato de etilo/etanol 9:1). Rendimento: 144 mg (63,3%) de um óleo amarelo. MS (ESI): 228 [M+H] +; 1H-NMR (DMSO -d6) : δ (ppm) 4,45 (m, 1H), 4,00 (m, 2H) , 3,9 - 3,75 (m, 4H) , 3, 60 (m, 1H) , 2,65 (m, 1H) , 2,55 (m, 1H), 1,90 (m, 2H) , 1,75 (m, 1H) , 1,45 (m, 1H) , 1,16 (t, 3H) . (4) (9RS,9aSR)-1-(Octa-hidro-pirido[2,1-c][l,4]oxa- zin-9-il)-metanol (racemato) (63) A uma solução de 66 (114 mg, 0,5 mmol) em 5 mL de THF anidro é adicionado LAH (40 mg, 1,0 mmol) e a mistura é refluxada durante 9 horas. A mistura é arrefecida até 0 °C e trata sucessivamente com 0,04 mL de água, hidróxido de sódio aquoso 3 N (0,04 mL, 0,12) e 0,12 mL de água. A mistura é agitada durante 15 min e, em seguida, extraída três vezes com DCM. As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio anidro e evaporadas sob pressão 76 ΡΕ1720859 reduzida. O óleo amarelo pálido residual (75 mg) é purificado por cromatografia (Biotage 12Si, 1=7,5 cm, DCM/MeOH/amónia conca. 95:4,5:0,5).
Rendimento: 35,1 mg (41,0%) de um óleo amarelo pálido. MS (ESI): 172 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 4,30 (br s, 1H) , 3,65-3, 55 (m, 4H) , 3,50 - 3,35 (m, 2H) , 2,70 (br d, 1H) , 2,55 (br d, 1H), 2,10-1,95 (m, 2H), 1,85-1, 60 (m, 2H), 1, 60-1,50 (m, 2H) , 1,35-1,20 (m, 2H) . Síntese de (8R, 8aS)-1-(hexa-hidro-pirrolo[2,1-c][1,4]oxa-zin-8-il)-metanol (racemato) (67) (Esquema de Reacção 10):
(1) Éster de etilo do ácido 4-oxo-3,4,6,7-tetra-hi- dro-lH-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico (68) A uma suspensão de hidreto de sódio (480 mg, 60% em óleo mineral, 12 mmol) em 10 mL de THF anidro é adicionada morfolina-3,5-diona (1,2 g; 10 mmol) em 20 mL de THF sob uma atmosfera de árgon. Após 10 min, tetrafluo-roborato de 1-carbetoxiciclopropil-trifenilfosfónio (reagente de Fuchs, 6,8 g; 11 mmol)) em 20 mL de THF é adicionado e a mistura é refluxada durante 21 horas. Após arrefecimento, a suspensão é concentrada num evaporador rotativo, vertida sobre gelo/solução sata de bicarbonato de sódio e extraída três vezes com éter. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água salgada, secas sobre sulfato de sódio anidro e evaporadas. O óleo amarelo residual (3,04 g) é purificado por cromatografia (gel de 77 ΡΕ1720859 sílica 60, 0,063-0,2 «mesh», ciclo-hexano/acetato de etilo 1:1) .
Rendimento: 1,08 g (51,2%) de um sólido incolor. MS (EI): 211 [M]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 4,77 (s, 2H) , 4,17 (s, 2H) , 4,11 (q, 2H), 3,82 (m, 2H) , 2,70 (m, 2H) , 1,22 (t, 3H) . (2) Éster de etilo do ácido (8RS,8aSR)-4-oxo-hexa--hidro-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxílico (racemato) (69)
Uma solução de 68 (1,056 g; 5,0 mmol) em 25 mL de ácido acético é hidrogenada sobre 1,056 g de dióxido de platina à temperatura ambiente e pressão normal durante 18 horas. A suspensão preta é diluída com 20 mL de DCM e filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado é evaporado para dar 1,09 g de um óleo amarelo o qual é purificado por cromatografia (gel de sílica 60, 0,063-0,2 «mesh», acetato de etilo/etanol 9:1).
Rendimento: 809 mg (75,7%) de um óleo amarelo. MS (ESI): 214 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 4,15-3,80 (m, 6H) , 3,70-3,05 (m, 4H), 2,70 - 1,90 (m, 2H), 1,18 (t, 3H). (3) (8RS,8aSR)-l-(Hexa-hidro-pirrolo[2,l-c][1,4]-oxazin-8-il)-metanol (racemato) (67) A uma solução de 69 (1,1 g; 5,0 mmol) em 50 mL de THF anidro são adicionados LAH (400 mg, 10 mmol) e a mistura é refluxada durante 18 horas. A mistura é arrefecida até 0 °C e tratada sucessivamente com 0,4 mL de 78 ΡΕ1720859
água, 0,4 mL de hidróxido de sódio aq° 3 N e 1,2 mL de água. A mistura é agitada durante 15 min e, em seguida, extraida três vezes com DCM. As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio anidro e evaporadas. O óleo amarelo residual (880 mg) é purificado por cromato-grafia (gel de silica 60, 0,063-0,2 «mesh», DCM/MeOH/amónia conca 90:9:1).
Rendimento: 552 mg (70,2%) de um óleo cor-de-rosa. MS (ESI): 158 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 4,42 (br s, 1H) , 3,85 (m, 1H) , 3,65 (m, 1H) , 3,35 (m, 2H) , 3,15 (m, 1H) , 2,95 (m, 1H), 2,85 (m, 1H) , 2,15-1,90 (m, 5H) , 1,75 (m, 1H) , 1,20 (m, 1H) . Síntese de di-hidrocloreto de 4-(2-azepan-l-il-etil)- -fenilamina (70):
(D 1- [2-(4-Nitro-fenil)-etil]-azepano (71) 1-(2-Bromo-etil)-4-nitro-benzeno (10 g; 43,47 mmol) é adicionado sob árgon a uma mistura de azepano (4,9 mL, 43,47 mmol) e carbonato de potássio (6 g; 43,47 mmol) em 100 mL de DMF. Após agitação durante a noite à temperatura ambiente, a mistura é filtrada e evaporada sob alto vácuo. O resíduo é dissolvido em acetato de etilo, lavado com água e água salgada e seco sobre sulfato de sódio. A evaporação deu 9,1 g (84%) de um óleo amarelo. MS (ESI): 247,2 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3) : δ (ppm) 8,15 (d, 79 ΡΕ1720859 2H), 7, 55 (d, 2H), 2,87 (t, 2H), 2,73 (t, 2H) , 2,65 (t, 4H), 1, 5-1,6 (m, 8H). (2) Di-hidrocloreto de 4-(2-azepan-l- il-etil)-fenil- -amina (70) 0 composto 71 i (9,1 g; 36,65 mmol) é hidrogenado durante 3 h à temperatura ambiente com paládio sobre carbono em 150 mL de etanol e 18,3 mL de ácido clorídrico aquoso 4 Μ. A mistura é filtrada sobre Celite e evaporada. Rendimento: 10,7 g (100%) de um sólido bege. MS (ESI): 219 [M+H] + ; 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 10,85 (br, 1H) , kO OO (br, 3H) , 7,3 (m, 2H), 7,2 ( m, 2H), 3,42 (m, 2H) , 3,25 (m, 2H), 3,18 (m, 2H) , 3,08 (m, 2H), 1,85 (m, 4H) , 1,68 (m, 2H) , 1,58 (m, 2H). Síntese de di-hidrocloreto de [(R)-l-(4-amino-fenil)-etil]--metil-(tetra-hidro-piran-4-il)-amina (72) (Esquema de
Reacção 11):
(1) Metil-[(R)-1-(4-nitro-fenil)-etil]-(tetra-hidro- piran-4-il)-amina (73)
Hidrocloreto de (R)-a-metil-4-nitro-benzilamónio (Aldrich, 3 g; 15 mmol), tetra-hidropiridona (1,5 g; 15 mmol), piridina (1,2 mL, 15 mmol) são dissolvidos em 100 mL de DCE. triacetoxi-hidretoborato de sódio (4 g; 19 mmol 95%) é adicionado sob agitação à temperatura 80 ΡΕ1720859 ambiente; após 18 horas de tempo de reacçâo, formaldeído (2,4 mL, 30% em água) é adicionado seguido por triacetoxi--hidretoborato de sódio (3 g; 14 mmol 95%) e a mistura é outra vez agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. Após adição de HC1 2 Μ, o produto é isolado por distribuição entre amónia aquosa e EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água salgada, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O produto cru (3,2 g; 82 %) é usado sem purificação posterior. MS (ESI): 265 [M+H]+; 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 8,20 (d, 2H) , 7,55 (d, 2H) , 4,0 (br m, 2H) , 3,95 (br m, 1H) , 3,3 (br m, 2H) , 2,7 (br m, 1H) , 2,20 (s, 3H), 1,7 (br m, 4H), 1,40 (d, 3H) . (2) Di-hidrocloreto de [(R)-1-(4-amino-fenil)-etil]- -metil-(tetra-hidro-piran-4-il)-amina (72)
Metil-[(R)-1-(4-nitro-fenil)-etil]-(tetra-hidro--piran-4-il) -amina 73 de cima (3,2 g; 12 mmol) é agitada com Ni-Ra (1 g) em 100 mL de MeOH. Mono-hidrato de hidrazina (3,2 mL) é adicionado gota a gota à temperatura ambiente e a mistura reaccional é agitada durante mais 3 horas. Após filtração e evaporação sob pressão reduzida, o produto é isolado por distribuição entre Et20 e água salgada, secagem da fase orgânica com sulfato de sódio, filtração e evaporação na forma de um óleo amarelo (2,6 g; 92 %) . MS (ESI): 235 [M+H]+; 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 7,15 (d, 2H) , 81 ΡΕ1720859 6,65 (d, 2H), 4,0 (br m, 2H) , 3,7 (br m, 1H) , 3,6 (NH2), 3,3 (br m, 2H) , 2,7 (br m, 1H) , 2,20 (s, 3H) , 1,7 (br m, 4H), 1,30 (d, 3H) Síntese das indole-2-carboxamidas
Um exemplo ilustrativo é dado abaixo.
As indole-2-carboxamidas são geralmente preparadas por um acoplamento mediado por TBTU de indole -2-ácidos carboxllicos apropriadamente substituídos com as correspondentes aminas na presença de base de Huniq (Esquema de Reacçao 12) .
Exemplo 1 [l-(2-Azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-metoxi-lH-indole-2-carboxílico
Uma solução de ácido 4-metoxi-lH-indole-2-carbo-xílico (930 mg, 4,86 mmol), amina 5 (1,63 g; 4,86 mmol) e DIEA (2,5 mL, 14,58 mmol) em 20 mL de DMF é tratada com TBTU sólido (1,56 g; 4,86 mmol). A mistura é agitada duran- 82 ΡΕ1720859 te a noite e em seguida evaporada. O resíduo cru é dissolvido em EtOAc e lavado duas vezes com bicarbonato de sódio (10%). As camadas aquosas são reextraídas com DCM, as camadas orgânicas combinadas são lavadas com água salgada e secas sobre sulfato de sódio. O produto cru é em seguida purificado por cromatografia sobre gel de sílica usando DCM (saturado com amónia) e MeOH (desde 0% até 2%) .
Rendimento: 0,975 g (50%) de pó bege. MS (ESI): 399, 3 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,65 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,09 (t, 1H), 7,0 (d, 1H), 6,5 (d, 1H), 3,75-3,9 (m, 4H), 2,92-3,25 (m, 8H), 2,73 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,52-1,9 (m, 12H). A formação dos di-hidrocloretos pode ser alcançada por tratamento de uma solução da base livre em DCM ou acetona com HC1 2 M em éter a 0 °C.
Exemplo 2 [l-(2-Azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-isopropoxi-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir do ácido 4-isopropoxi-lH-indole-2-carbo-xílico 74 (ver preparação abaixo) e amina 5. MS (ESI): 427,3 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 8,24 (d, 83 ΡΕ1720859 1Η), 7,22 (d, 1H), 7,06 (t, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 6,51 (d, 1H), 4,75 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 2,99 (m, 2H), 2,53-2,64 (m, 6H), 2,39 (m, 2H) , 2,02 (m, 2H) , 1,77 (m, 2H) , 1,49- 1,63 (m, 10H), 1,35 (d, 6H). Síntese de ácido 4-isopropoxi-lH-indole-2-carboxílico (74): (1) Passo A: Éster de metilo do ácido 4-hidroxi-lH- indole-2-carboxílico (75) A uma solução arrefecida em gelo de éster de metilo do ácido 4-metiloxi-lH-indole-2-carboxílico (1 g; 4,87 mmol) em DCM (10 mL) é adicionado BBr3 (1 M em DCM, 4,9 mL, 4,9 mmol) . Ela é agitada durante 1 hora e outro equivalente (4,9 mL) de BBr3 é adicionado. Após mais uma hora, a mistura é vertida em gelo e o pH é ajustado a 7 com bicarbonato de sódio. A extracção com DCM deu um pó amarelo.
Rendimento: 0,82 g (88%). MS (ESI): 192,0 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 11,78 (br s, 1H) , 9,73 (s, 1H) , 7,21 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 6,89 (d, 1H) , 6,4 (d, 1H) , 3,86 (s, 3H) . (2) Passo B: Éster de metilo do ácido 4-isopropoxi-lH- -indole-2-carboxílico (76) DEAD (0,227 mL, 1,47 mmol) é lentamente adicionado a uma solução de éster de metilo do ácido 4-hidroxi-lH--indole-2-carboxílico 75 (200 mg, 1,05 mmol), trifenilfos-fina (384 mg, 1,47 mmol) e isopropanol (0,108 mL, 1,43 mmol) em 2 mL de THF. A agitação é continuada durante 84 ΡΕ1720859 20 minutos e o solvente é em seguida evaporado. A mistura crua é purificada por cromatografia sobre gel de sílica usando ciclo-hexano/EtOAc (9/1).
Rendimento: 89 mg (37%). MS (ESI): 234,0 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 11,89 (s, 1H) , 7,26 (t, 1H), 7,07 (s, 1H) , 6,98 (d, 1H), 6,54 (d, 1H) , 4,72 (m, 1H) , 3,85 (s, 3H), 1,33 (d, 6H). (3) Passo C: Ácido 4-isopropoxi-lH-indole-2-carboxílico (74)
Éster de metilo do ácido 4-isopropoxi-lH-indole--2-carboxílico 76 (114 mg, 0,49 mmol) é dissolvido em 5 mL de THF. Uma solução 2 M de LiOH em água (2,5 mL, 5 mmol) é adicionada e a mistura é agitada durante 48 horas. O solvente é em seguida evaporado e o resíduo é repartido entre água e EtOAc. A camada de água é acidificada com HCl e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água salgada, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas para darem um pó amarelo.
Rendimento: 95 mg (89%). MS (ESI): 219,9 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 11,72 (br s, 1H) , 7,14 (dd, 1H) , 7,0 (m, 2H), 6,55 (d, 1H), 4,72 (m, 1H), 1,33 (d, 6H) .
Exemplo 36b {1-[2-(4-Hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-isopropoxi-lH-indole-2-carboxílico 85 ΡΕ1720859
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir do ácido 4-isopropoxi-lH-indole-2-carbo-xílico 74 (ver preparação Exemplo 2) e amina 21. MS (ESI): 429, 3 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,42 (s, 1H) , 8,2 (d, 1H), 7 ,19 (s, 1H), 7,02 (t, 1H), 6, 94 (d, 1H) , 6,48 (d, 1H), 4,72 (m, 1H) , 4,5 (br. s, 1H), 3, 74 (m, 1H), 3,25- -3,45 (m, 3H), 2,86 (m, 2H), 2,71 (m, 2H) , 2 ,37 (br • s, 4H) , 2,0 (m, 4H), 1 ,73 (m, 4H), 1,54 (m, 2H), 1, 33 (d, 6H) .
Exemplo 4 [1-(2-Azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-ciclopropilmetoxi-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir do ácido 4-ciclopropilmetoxi-lH-indole--2-carboxílico 77 (ver preparação abaixo) e amina 5. MS (ESI): 439, 3 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,43 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,01 (t, 1H), 6,96 (d, 1H) , 6,42 (d, 1H), 3,9 (d, 2H), 3,72 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,52-2,62 (m, 6H), 2,37 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,76 (m, 2H) 1,47-1,63 (m, 10H) , 1,3 (m, 1H) , 0,61 (m, 2H) , 0,37 (m, 2H) . 86 ΡΕ1720859 Síntese de ácido 4-ciclopropilmetoxi-lH-indole-2--carboxílico (77): (1) Passo A: Ácido 4-ciclopropilmetoxi-lH-indole-2-carbo- xílico (78) DEAD (2,1 mL, 13,65 mmol) é lentamente adicionado a uma solução de éster de etilo do ácido 4-hidroxi-lH--indole-2-carboxílico 79 (2 g; 9,75 mmol), trifenilfosfina (3,58 g; 13,65 mmol) e ciclopropil-metanol (1,05 mL, 12,26 mmol) em 20 mL de THF, de maneira que a temperatura sempre permanecesse abaixo de 30 °C. A agitação é continuada durante 2 horas e o solvente é em seguida evaporado. O resíduo cru é purificado por cromatografia (ciclo-hexano:EtOAc/95:5). Rendimento: 1,17 g (46%). MS (ESI): 260,1 [M+H]+; 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 8,85 (s, 1H) , 7,4 (s, 1H) , 7,19 (t, 1H) , 6,99 (d, 1H) , 6,45 (d, 1H) , 4,4 (q, 2H), 3,95 (d, 2H), 1,41 (t, 3H), 1,34 (m, 1H), 0,66 (m, 2H), 0,4 (m, 2H). (2) Passo B: Ácido 4-ciclopropilmetoxi-lH-indole-2-carbo- xílico (77) O éster de etilo do ácido 4-ciclobutilmetoxi-lH--indole-2-carboxílico 78 obtido acima é misturado com uma solução 2 M de KOH em EtOH (16,9 mL, 33,8 mmol) e agitado durante 24 horas. O solvente é em seguida evaporado e o resíduo é repartido entre água e DCM. A camada de água é acidificada com HCl e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água salgada, 87 ΡΕ1720859 secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas para darem um pó branco.
Rendimento: 1,02 g (99%). MS (ESI) : 232,2 [M+H]+; 1H- NMR (CDC13) : δ (ppm) 8,84 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,26 (t , 1H) , 7,01 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 3,97 (d, 2H), 1,36 (m , 1H) , 0,66 (m, 2H), 0,41 (m, 2H) .
Exemplo 5 {1-[2-(4-Hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}--amida do ácido 4-ciclopropilmetoxi-lH-indole-2-carboxílico
H ,0 rCH.
OH
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir do ácido 4-ciclopropilmetoxi-lH-indole--2-carboxílico 77 (ver preparação do Exemplo 4) e amina 21. MS (ESI): 441,3 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,43 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,01 (t, 1H) , 6,96 (d, 1H) , 6.42 (d, 1H), 4,49 (d, 1H), 3,91 (d, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,38 (br. s, 4H) 1,99 (m, 4H) , 1,75 (m, 2H) , 1,68 (m, 2H) , 1,54 (m, 2H) , 1,22- 1.42 (m, 3H), 0,61 (m, 2H), 0,37 (m, 2H).
Exemplo 6 {1-[(S)-2-(4-Hidroxi-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4--il}-amida do ácido 4-ciclopropilmetoxi-lH-indole-2- -carboxílico ΡΕ1720859
Exemplo 1 a partir do ácido 4-ciclopropilmetoxi-lH-indole--2-carboxílico, 77 (ver Exemplo 4) e amina 50. MS (ESI): 455, 4 [M+H]+; 1H-NMR (CD3OD) : δ (ppm) 7,14 (s, 1H) , 6,98 (t, 1H) , 6,89 (d, 1H) , 6,33 (d, 1H) , 3,83 (d, 2H) , 3,75 (m, 1H) , 3, 45 (m, 1H) , 2,93 (m, 1H) , 2,77 (m, 1H) , 2,68 (m, 3H) , 2,39 (m, 1H) , 2,26 (m, 2H) , 2,11 (m, 2H) , 1, 95 (m, 1H), 1 ,79 ( m, 2H), 1, 73 (rr i, 2H) , 1,55 (m, 2H) 1,42 (m, 2H) , 1,21 (m, 1H) , 0, 93 (d, 3H) , 0,51 (m, 2H), 0,28 (m, 2H).
Exemplo 7 {1—[(S)-2-((3S,4S)-4-Hidroxi-3-metil-piperidin-l-il)--propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-ciclopropil-metoxi-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir do ácido 4-ciclopropilmetoxi-lH-indole--2-carboxílico, 77 (ver Exemplo 4) e amina 56. MS (ESI): 469, 2 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,44 (s, 89 ΡΕ1720859 1H) , 8,2 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7, 01 (t, 1H), 6,95 (d, 1H) , 6,41 (d, 1H), 4,44 (d, 1H) , 3,91 (d, 2H), 3,74 (m, 1H), 2,61-2,95 (m, 6H) , 2,04-2,38 (m, 4H) , 1,85-1,97 (m, 2H), 1,66-1,81 (m, 3H), 1,45-1,63 (m, 2H), 1,2-1,43 (m, 3H), 0,91 (d, 3H), 0,87 (d, 3H), 0,61 ( m, 2H), 0,37 (m, 2H) .
Exemplo 8 [1-(2-Azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao
Exemplo 1 a partir do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carbo-xílico 80 (ver preparação abaixo) e amina 5. MS (ESI): 441,3 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,45 (s, 1H) , 8,21 (d, 1H), 7,23 (d, 1H) , 7,03 (t, 1H) , 6,97 (d, 1H) , 6,46 (d, 1H), 3,84 (d, 2H) , 3,75 (m, 1H) , 2,99 (m, 1H) , 2,53-2, 67 (m, 6H), 2,41 (m, 2H) , 2,1 (m, 1H) , 2,02 (m, 2H) 1,78 (m, 2H), 1,48-1,62 (m, 8H), 1,06 (d, 6H). Síntese de 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílico (80): (1) Passo A: Éster de etilo do ácido 4-hidroxi-lH-indole-2--carboxílico (79) A uma solução de éster de etilo do ácido 4-benziloxi-lH-indole-2-carboxílico (29 g; 98,2 mmol) numa 90 ΡΕ1720859 mistura de MeOH (750 mL) e DCM (500 mL) é adicionado 1 grama de Pd/C (10%) . Ela é hidrogenada sob pressão normal durante 24 horas. Após filtração e evaporação é obtido um pó branco.
Rendimento: 19,63 g (97%). MS (ESI): 206,0 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 11,72 (br s, 1H) , 9,69 (s, 1H) , 7,2 (s, 1H) , 7,05 (t, 1H), 6,98 (d, 1H) , 6,38 (d, 1H) , 4,33 (q, 2H), 1,32 (t, 3H). (2) Passo B: Éster de etilo do ácido 4-isobutoxi-lH-indole--2-carboxílico (81) DEAD (10,2 mL, 65,28 mmol) é lentamente adicionado a uma solução de éster de etilo do ácido 4-hidroxi-lH--indole-2-carboxílico 79 (9,57 g; 46,63 mmol), trifenilfos-fina (17,12 g; 65,28 mmol) e isobutanol (5,9 mL, 63,42 mmol) em 100 mL de THF, de maneira que a temperatura sempre permanecesse abaixo de 30 °C. A agitação é continuada durante 3 horas e o solvente é em seguida evaporado. A mistura crua é purificada por cromatografia sobre gel de silica usando primeiro ciclo-hexano como eluente, em seguida, aumentando as quantidades de EtOAc (a partir de 5% até 50%) .
Rendimento: 8 g (65%). MS (ESI): 260,0 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-dg) : δ (ppm) 8,86 (s, 1H) , 7,36 (s, 1H), 7,22 (t, 1H) , 6,99 (d, 1H) , 6,48 (d, 1H) , 4,4 (q, 2H) , 3,86 (d, 2H), 2,2 (m, 1H), 1,42 (t, 3H), 1,09 (d, 6H). 91 ΡΕ1720859 (3) Passo C: Ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílico (80) Éster de etilo do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2--carboxílico 81 (5,2 g; 19,9 mmol) é misturado com uma solução 1 M de KOH em EtOH (99,5 mL, 99,5 mmol) e agitado durante 24 horas. O solvente é em seguida evaporado e o residuo é repartido entre água e éter. A camada de água é acidificada com HC1 e extraida duas vezes com éter. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água salgada, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas para darem um pó bege.
Rendimento: 4,32 g (93%). MS (ESI): 234,2 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,74 (br s, 1H) , 7,13 (dd, 1H) , 7,06 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 6,49 (d, 1H), 3,85 (d, 2H), 3,35 (br s, 1H), 2,1 (m, 1H), 1,03 (d, 6H).
Exemplo 9 [l-(2-Piperidin-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir de 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílico 80 (ver preparação do Exemplo 8) e amina 1. MS (ESI): 427, 3 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,45 (s, 1H) , 8,21 (d, 1H), 7,23 (d, 1H) , 7,03 (t, 1H) , 6,96 (d, 1H) , 3,84 (d, 2H), 3,75 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,38 (m, 92 ΡΕ1720859 8Η), 2,1 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,32-1,63 (m, 9H), 1,07 (d, 6H).
Exemplo 10 ({1-[2-(RS)-2-Metil-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}--amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir de 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxilico 80 (ver preparação do Exemplo 8) e amina 10. MS (ESI): 441,3 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,43 (S, 1H) , 8,19 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,97 (d, 1H) , 6,45 (d, 1H), 3,85 (d, 2H), 3,75 (m, 1H), 2,65-2,93 (m, 7H) , 2,05- -2,43 (m, 5H), 2,01 (m, 2H) , 1,78 (m, 2H) , 1,1-1,62 (m, 6H), 1,06 (d, 6H) , 1,01 (d, 3H) .
Exemplo 11 ({1-[2-(4-Metil-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao 93 ΡΕ1720859
Exemplo 1 a partir do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carbo-xílico 80 (ver preparação do Exemplo 8) e amina 7. MS (ESI): 441,3 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,44 (S, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,02 (t, 1H) , 6,96 (d, 1H) , 6,46 (d, 1H), 3,86 (d, 2H), 3,75 (m, 1H), 2,86 (m, 4H), 2,4 (br s, 4H) , 2,11 (m, 1H) , 2,02 (m, 2H) , 1,9 (m, 2H) , 1,79 (m, 2H), 1,55 (m, 4H), 1,3 (m, 1H), 1,11 (m, 2H), 1,06 (d, 6H) , 0,88 (d, 3H) .
Exemplo 12 ({1-[2-(2,6-Dimetil-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carbo-xílico 80 (ver preparação do Exemplo 8) e amina 27. MS (ESI): 455,3 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 8,2 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,04 (t, 1H) , 6,96 (d, 1H) , 6,45 (d, 1H), 3,85 (d, 2H), 3,75 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,45-1, 65 (m, 5H) , 1,0-1,35 (m, 16H).
Exemplo 13 ({1-[2-((R)-3-Hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4--il}-amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílico 94 ΡΕ1720859
Este composto é sintetizado analogamente ao
Exemplo 1 a partir do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carbo-xílico 80 (ver preparação do Exemplo 8) e amina 12. MS (ESI): 443, 3 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,45 (s, 1H) , 8,21 (d, 1H), 7,23 (s, 1H) , 7,04 (t, 1H) , 6,97 (d, 1H) , 6,45 (d, 1H), 4,54 (d, 1H) , 3,84 (d, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 2,62-2,93 (m, 2H), 2,49 (br s, 4H), 2,1 (m, 1H), 2,0 (m, 2H), 1,3-1,9 (m, 11H), 1,06 (d, 6H).
Exemplo 14 ({1-[2-((S)-3-Hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4--il}-amida do ácido4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é obtido por separação preparativa de material racémico usando uma fase estacionária em HPLC quiral (CHIRALCEL OJ-H 1170) . A estequiometria absoluta é atribuída por comparação com o isómero (R) enantiomerica-mente definido do Exemplo 13.
Exemplo 15 ({1-[2-{4-Hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}--amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílico 95 ΡΕ1720859
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carbo-xílico 80 (ver preparação do Exemplo 8) e amina 21. MS (ESI): 443, 3 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,45 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,23 (d, 1H) , 7,04 (t, 1H) , 6,97 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 4,5 (d, 1H), 3,85 (d, 2H) 3,74 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,38 (m, 4H) , 2,1 (m, 1H), 2,0 (m, 4H), 1,76 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,35 (m, 2H) , 1,06 (d, 6H) .
Exemplo 16 ({1-[2-(3-Hidroxi-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-il)-etil]--piperidin-4-il}-amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2- -carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir de 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílico (80 (ver preparação do Exemplo 8) e amina 24. MS (ESI): 469,3 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 8,23 (d, 1H) , 7,72 (s, 1H), 6,9-7,1 (m, 2H), 6,46 (d, 1H), 4,57 (br s, 1H) , 3,85 (d, 2H), 3,77 (m, 1H) , 3,2-3,7 (br m, 4H) , 96 ΡΕ1720859 2,94 (m, 2H) , 2,75 (m, 2H) , 2,56 (m, 2H) , 1,5-2,25 (m, 15H), 1,06 (d, 6H).
Exemplo 17 ({1-[(S)-2-(4-Hidroxi-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4--il}-amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carbo-xílico 80 (ver Exemplo 8) e amina 50. MS (ESI): 457,2 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,43 (s, 1H) , 8,19 (d, 1H), 7,22 (d, 1H) , 7,02 (t, 1H), 6,96 (d, 1H) , 6,44 (d, 1H), 4,47 (d, 1H) , 3,84 (d, 2H), 3,73 (m, 1H) , 3,37 (m, 1H) , 2,6-2,95 (m, 5H) , 2,05-2,38 (m, 6H) , 1,92 (m, 1H), 1,76 (m, 2H), 1, 69 (m, 2H) , 1,2-1,65 (m, 4H) , 1,05 (d, 6H), 0,92 (d, 3H).
Exemplo 18 ([4-(2-Azepan-l-il-etil)-fenil]-amida do ácido 4-isobutoxi- -lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao 97 ΡΕ1720859
Exemplo 1 a partir do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carbo-xílico 80 (ver preparação do Exemplo 8) e amina 70. MS (ESI): 434,3 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,65 (s, 1H) , 10,07 (s, 1H), 7,67 (d, 2H) , 7,48 (d, 1H) , 7,18 (d, 2H) , 7,08 (t, 1H), 7,01 (d, 1H) , 6,49 (d, 1H) , 3,88 (d, 2H) , 2,57-2, 62 (m, 8H) , 2,13 (m, 2H) , 1, 48-1, 63 (m, 8H) , 1,08 (d, 6H).
Exemplo 19 (4—{[Metil-(tetra-hidro-piran-4-il)-amino]-metil}-ciclo--hexil)-amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carbo-xílico 80 (ver preparação do Exemplo 8) e trans-4-amino--ciclo-hexilmetil)-metil-(tetra-hidro-piran-4-il)-amina (WO 2000068203) . MS (ESI): 442,3 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,43 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,03 (t, 1H) , 6,96 (d, 1H), 6,45 (d, 1H) , 3,82-3, 93 (m, 4H) , 3,74 (m, 1H), 3,22-3,31 (m, 2H) , 2,7 (s, 3H), 2,45 (m, 1H), 2,18 (m, 4H), 2,11 (m, 1H), 1,85 (m, 4H), 1,6 (m, 2H), 1,2-1,48 (m, 5H), 1,06 (d, 6H). 98 ΡΕ1720859
Exemplo 20 (4-{[Metil-(tetra-hidro-piran-4-il)-amino]-metil}-fenil)--amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carbo-xílico 80 (ver preparação do Exemplo 8) e (4-amino-benzil)--metil-(tetra-hidropiran-4-il)-amina (WO 9932468). MS (ESI): 436, 2 [M+H]+; 1H-NMR (DMS0-d6) : δ (ppm) 11,65 (s, 1H) , 10,12 (s, 1H), 7,74 (d, 2H) , 7,5 (s, 1H) , 7,27 (d, 2H) , 7,09 (t, 1H) , 7,02 (d 1H) , 6,5 (d, 1H), 3, 84-3, 94 (m, 4H), 3,52 (s, 2H), 3,22-3,32 (m, 2H), 2,6 (m, 1H) , 2,08-2,2 (m, 4H), 1,72 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,07 (d, 6H).
Exemplo 21 (4—{(R) -1- [Metil- (tetra-hidro-piran-4-il) -amino] -etil) --fenil)-amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carbo-xílico 80 (ver preparação do Exemplo 8) e amina 72. MS (ESI): 450,2 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,66 (s, 99 ΡΕ1720859 1Η) , 10,12 (s, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,5 (d, 1H) , 7,3 (d, 2H) , 7,09 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,5 (d, 1H), 3,76-3,91 (m, 5H), 3,1-3,33 (m, 2H), 2,68 (m, 1H), 2,04-2,2 (m, 4H) , 1,36-1,68 (m, 4H), 1,28 (d, 3H), 1,08 (d, 6H).
Exemplo 22 [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-ciclobutilmetoxi-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir do ácido 4-ciclobutilmetoxi-lH-indole-2--carboxílico 82 (ver preparação abaixo) e amina 5. MS (ESI): 453, 3 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,43 (s, 1H) , 8,21 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,96 (d, 1H) , 6,47 (d, 1H), 4,05 (d, 2H) , 3,74 (m, 1H) , 2,86 (m, 2H), 2,78 (m, 1H), 2,55-2,7 (m, 6H), 2,4 (m, 2H) , 1,83-2,18 (m, 8H), 1,76 (m, 2H) 1,47-1,63 (m, 10H). Síntese de ácido 4-ciclobutilmetoxi-lH-indole-2-carboxílico (82) : (1) Passo A: Ácido 4-ciclobutilmetoxi-lH-indole-2-carbo-xílico (83) DEAD (2,1 mL, 13,65 mmol) é lentamente adicionado a uma solução de éster de etilo do ácido 4-hidroxi-lH- 100 ΡΕ1720859 -indole-2-carboxílico 79 (2 g; 9,75 mmol), trifenilfosfina (3,58 g; 13,65 mmol) e ciclobutil-metanol (1,25 mL, 12,26 mmol) em 20 mL de THF, de maneira que a temperatura sempre permanecesse abaixo de 30 °C. A agitação é continuada durante 2 horas e o solvente é em seguida evaporado. O resíduo cru é purificado por cromatografia (ciclo-hexano:EtOAc/95:5).
Rendimento: 1,86 g (70%). MS (ESI): 274,2 [M+H]+; 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 8,83 (s, 1H) , 7,35 (s, 1H) , 7,21 (t, 1H) . 6,98 (d, 1H), 6,49 (d, 1H), 4,4 (q, 2H), 4,07 (d, 2H), 2,85 (m, 1H), 2,17 (m, 2H), 1,95 (m, 4H), 1,42 (t, 3H) . (2) Passo B: Ácido 4-ciclobutilmetoxi-lH-indole-2-carbo- xílico (82) O éster de etilo do ácido 4-ciclobutilmetoxi-lH--indole-2-carboxílico 83 obtido acima é misturado com uma solução 2 M de KOH em EtOH (16,9 mL, 33,8 mmol) e agitado durante 24 horas. O solvente é em seguida evaporado e o resíduo é repartido entre água e DCM. A camada de água é acidificada com HC1 e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água salgada, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas para darem um pó branco.
Rendimento: 1,65 g (99%). MS (ESI): 246,3 [M+H]+; 1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) 11,74 (br. s, 1H) , 7,14 (t, 1H) , 7,03 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,51 (d, 1H), 4,05 (d, 2H), 2,8 (m, 1H) , 2,11 (m, 2H), 1,93 (m, 4H). 101 ΡΕ1720859
Exemplo 23 {1-[2-(3-(R)-Hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}--amida do ácido 4-ciclobutilmetoxi-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir do ácido 4-ciclobutilmetoxi-lH-indole-2--carboxílico 82 (ver preparação do Exemplo 22) e amina 12. MS (ESI): 455, 4 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,43 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,19 (s, 1H) , 7,03 (t, 1H) , 6,97 (d, 1H), 6,47 (d, 1H), 4,56 (br s, 1H), 4,05 (d, 2H), 3,75 (m, 1H) , 3,43 (m, 1H), 2,88 (m, 3H), 2,78 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,42 (br. s, 4H), 1,83-2,2 (m, 8H), 1,77 (m, 4H) , 1,56 (m, 4H), 1,38 (m, 2H).
Exemplo 24 {1-[2-(4-Hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}--amida do ácido 4-ciclobutilmetoxi-lH-indole-2-carboxílico CT?
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir do ácido 4-ciclobutilmetoxi-lH-indole-2--carboxílico 82 (ver preparação do Exemplo 22) e amina 21. MS (ESI): 455, 4 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,43 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,19 (s, 1H) . 7,03 (t, 1H), 6,96 (d, 102 ΡΕ1720859 1Η) , 6,47 (d, 1H), 4,49 (s, 1H) , 4,05 (d, 2H) , 3,73 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,78 (m, 1H), 2,7 (m, 2H), 2,38 (m, 4H) 2,14 (m, 2H), 1,83-2,07 (m, 8H), 1,76 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,54 (m, 2H) , 1,35 (m, 2H) .
Exemplo 25 {1-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]--piperidin-4-il}-amida do ácido 4-ciclobutilmetoxi-lH--indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir do ácido 4-ciclobutilmetoxi-lH-indole-2-carboxílico 82 (ver Exemplo 22) e amina 14. MS (ESI): 469, 2 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : 6 (ppm) 11,44 (s, 1H) , 8,21 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,96 (d, 1H) , 6,46 (d, 1H), 4,48 (d, 1H), 4,04 (d, 2H), 3, 73 (br m, 1H) , 2,64- -2,97 (m, 6H) , 2,37 (m, 4H), 2,05-2,2 (m, 2H) , 1,81- -2,05 (m, 7H) , 1,65- -1,81 (m, 3H) , 1,46-1,65 (m, 3H) , 1,27-1,46 (m, 2H), 0,86 (d, 3H) .
Exemplo 26 {1-[2-(3-(R)-Hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}--amida do ácido 4-ciclobutilmetoxi-lH-indole-2-carboxílico 103 ΡΕ1720859
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir do ácido 4-ciclobutilmetoxi-lH-indole-2--carboxílico (82 (ver preparação do Exemplo 22) e amina 24. MS (ESI): 481,3 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,44 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,19 (s, 1H) , 7,03 (t, 1H) , 6,96 (d, 1H), 6,47 (d, 1H), 4,31 (br s, 1H), 4,04 (d, 2H), 3,8 (br. S, 1H), 3,74 (m, 1H), 2,89 (m, 2H), 2,78 (m, 1H) . 2,42 (br. m, 6H) , 1,7-2,2 (m, 16H), 1,56 (m, 4H) .
Exemplo 27 {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4--il}-amida do ácido 4-ciclobutilmetoxi-lH-indole-2- -carboxílico o
s n-O
OH
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir do ácido 4-ciclobutilmetoxi-lH-indole-2--carboxílico 82 (ver Exemplo 22) e amina 50. MS (ESI): 469, 2 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,45 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,18 (s, 1H) , 7,03 (t, 1H) , 6,96 (d, 1H) , 6,46 (d, 1H), 4,46 (d, 1H) , 4,05 (d, 2H) , 3,74 (m, 1H) . 3,36 (m, 1H) , 2,6-2,95 (m, 6H) , 2,04-2,4 (m, 7H) , 104 ΡΕ1720859 1,83-2,0 (m, 4H), 1,64-1,81 (m, 4H) , 1,45-1,63 (m, 2H) , 1,23-1,42 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Exemplo 28 {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-Hidroxi-3-metil-piperidin-l-il)--propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-ciclobutilmetoxi- -lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir do ácido 4-ciclobutilmetoxi-lH-indole-2--carboxílico 82 (ver Exemplo 22) e amina 56. MS (ESI): 483, 2 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO- -d6) : δ (ppm) 11, 46 (s, 1H) , 8,22 (d, 1H), 7,19 (s, 1H) , 7 ,03 (t, 1H) , 6, 96 (d, 1H) , 6,46 (d, 1H), 4,44 (d, 1H) , 4 ,04 (d, 2H) , 3, 74 (m, 1H) , 2,6- 2,95 (m, 7H), 2 ,33 (m, 1H) , 2, ,24 (m, 1H), 2 ,02- 2,19 (m, 4H), 1,82· -2,01 (m, 6H) , 1, 66-1 ,81 (m, 3H), 1 ,45- 1,64 (m, : 2H), 1,2-1 ,43 (m , 2H), 0 ,91 (d, 3H) , 0,87 (d, 3H) .
Exemplo 29
Di-hidrocloreto da {l-[2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]~ -piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(3-metil-butiloxi)-1H- -indole-2-carboxílico 105 ΡΕ1720859
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir do ácido 4-(3-metil-butiloxi)-lH-indole--2-carboxílico (84) (ver preparação abaixo) e amina 21. Rendimento: 110 mg (43%). MS (ESI): 457 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 11,4 (s, 1H) , 10,5-10,8 (br, 2H) , 8,58 (d, 1H), 7,22 (s, 1H) , 7,05 (dd, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 6,48 (d, 1H), 4,1 (t, 2H), 3,4-3,75 (m, 9H) , 2,9-3,2 (m, 4H), 1,65-2,1 (m, 11H), 0,95 (d, 6H). Síntese de ácido 4-(3-metil-butiloxi)-lH-indole-2--carboxílico (84):
Este composto é sintetizado analogamente a (85) a partir de 3-metil-butan-l-ol.
Rendimento: 0,54 g (100%). MS (ESI): 246 [M-H]“.
Exemplo 30 {1-[2-(4-Hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}--amida do ácido 4-ciclopentilmetoxi-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir do ácido 4-ciclopentilmetoxi-lH-indole- 106 ΡΕ1720859 -2-carboxílico (86 (ver preparação abaixo) e amina 21. MS (ESI): 469 ,3 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 11,42 (s, 1H) , 8,19 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,01 (t, 1H), 6,95 (d, 1H) , 6,45 (d, 1H), 4,48 (br. s, 1H), 3,93 (d, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,15 (br s, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,37 (m, 4H) 1,99 (m, 4H), 1,25-1,88 (m, 16H). Síntese de ácido 4-ciclopentilmetoxi-lH-indole-2--carboxílico (86): (1) Passo A: Éster de etilo do ácido 4-ciclopentilmetoxi- lH-indole-2-carboxílico (87) DEAD (5,3 mL, 34,1 mmol) é lentamente adicionado a uma solução de éster de etilo do ácido 4-hidroxi-lH- -indole-2-carboxílico 79 (2 g; 24,36 mmol), trifenilfosfina (8,95 g; 34,1 mmol) e ciclopentil-metanol (3,58 mL, 33,13 mmol) em 30 mL de THF, de maneira que a temperatura sempre permanecesse abaixo de 30 °C. A agitação é continuada durante 2 horas e o solvente é em seguida evaporado. O resíduo cru é purificado por cromatografia (ciclo-hexano:EtOAc/90:10).
Rendimento: 3,88 g (55%). MS (ESI): 288,3 [M+H]+; 1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) 8,86 (br. s, 1H) , 7,35 (s, 1H) , 7,21 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 4,4 (q, 2H), 3,98 (d, 2H), 2,47 (m, 1H) , 1,89 (m, 2H) , 1,65 (m, 4H) , 1,42 (t, 3H e sobreposição de m, 2H). (2) Passo B: Ácido 4-ciclopentilmetoxi-lH-indole-2-carbo- xílico (86) 107 ΡΕ1720859 O éster de etilo do ácido 4-ciclopentilmetoxi-lH--indole-2-carboxílico 87 obtido acima é misturado com uma solução 2 M de KOH em EtOH (33,8 mL, 67,6 mmol) e agitado durante 24 horas. O solvente é em seguida evaporado e o resíduo é repartido entre água e éter. A camada de água é acidificada com HCl e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água salgada, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas para darem um pó branco.
Rendimento: 2,55 g (73%). MS (ESI): 260,1 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,73 (br. s, 1H) , 7,12 (t, 1H) , 7,02 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,5 (d, 1H), 3,96 (d, 2H), 2,39 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 1,6 (m, 4H), 1,4 (m, 2H).
Exemplo 31 [1-(2-Azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(1,2-dimetil-propoxi)-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir do ácido 4-(1,2-dimetil-propoxi)-1H--indole-2-carboxílico 88 (ver preparação abaixo) e amina 5. MS (ESI): 455,2 (M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,4 (s, 1H) , 8,2 (d, 1H) , 7,18 (d, 1H) , 7,02 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H) . 6,47 (d, 1H), 4,37 (m, 1H) . 3,74 (m, 1H), 2,88 (m, 2H) , 2,52· -2,62 (m, 6H), 2,37 (m, 2H), 1,89-2,06 (m, 3H), 1,75 (m, 2H), 1,46 -1,62 (m, 10H) , 1,24 (d, 3H), 1,0 (m, 6H) . 108 ΡΕ1720859 Síntese de Ácido 4-(1,2-dimetil-propoxi)-lH-indole-2- -carboxílico (88): (1) Passo A: Éster de etilo do ácido 4-(1,2-dimetil-pro poxi) -lH-indole-2-carboxílico (89) DEAD (5,3 mL, 34,1 mmol) é lentamente adicionado a uma solução de éster de etilo do ácido 4-hidroxi-lH--indole-2-carboxílico 79 (5 g; 24,36 mmol), trifenilfosfina (8,95 g; 34,1 mmol) e 3-metil-butan-2-ol (3,58 mL, 33,13 mmol) em 50 mL de THF, de maneira que a temperatura sempre permanecesse abaixo de 30 °C. A agitação é continuada durante 3 dias e o solvente é em seguida evaporado. A mistura crua é purificada por cromatografia sobre gel de sílica usando primeiro ciclo-hexano como eluente, em seguida aumentando as quantidades de EtOAc (a partir de 5% até 50%).
Rendimento: 2,4 g (36%). MS (ESI): 276,3 [M+H]+; 1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) 8,9 (br s, 1H) , 7,35 (s, 1H) , 7,2 (dd, 1H) . 6,96 (d, 1H), 6,5 (d, 1H), 4,4 (q, 2H), 4,34 (t, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,42 (t, 3H), 1,31 (d, 3H), 1,04 (m, 6H). (2) Passo B: Ácido 4-(1,2-dimetil-propoxi)-lH-indole-2- -carboxílico (88) Éster de etilo do ácido 4-(1,2-dimetil-propoxi)--lH-indole-2-carboxílico 89 (2,4 g; 8,72 mmol) é misturado com uma solução 1 M de KOH em EtOH (43,6 mL, 87,2 mmol) e agitado durante 48 horas. O solvente é em seguida evaporado e o resíduo é repartido entre água e éter. A camada de água 109 ΡΕ1720859 é acidificada com HCl e extraída duas vezes com éter. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água salgada, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas para darem um pó bege.
Rendimento: 2,14 g (99%). MS (ESI): 248,1 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-dg) : δ (ppm) 8,92 (br s, 1H) , 7,52 (s, 1H) , 7,27 (m, 1H) , 6,99 (d, 1H), 6,51 (d, 1H) , 4,34 (m, 1H) , 2,02 (m, 1H), 1,33 (d, 3H), 1,04 (m, 6H).
Exemplo 32 [l-(2-Azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(2,2-dimetil-propoxi)-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir do ácido 4-(2,2-dimetil-propoxi)-1H--indole-2-carboxílico 85 (ver preparação abaixo) e amina 5. MS (ESI): 455, 3 [M+H]+; 1H-NMR (DMSOd6) : δ (ppm) 11,47 (s, 1H) , 8,25 (d, 1H), 7,25 (d, 1H) . 7,06 (t, 1H) . 6,99 (d, 1H) . 6,48 (d, 1H), 3, 72-3, 84 (m, 3H) , 2,92 (m, 1H) , 2,54- 2,63 (m, 6H) , 2,41 (m, 2H) , 2,04 (m, 2H) , 1,79 (m, 2H) , 1,5-1,65 (m, 11H), 1,1 (s, 9H). Síntese de Ácido 4-(2,2-dimetil-propoxi)-lH-indole-2- -carboxilico (85): 110 ΡΕ1720859 (1) Passo A: Éster de metilo do ácido 4-(2,2-dimetil- -propoxi)-lH-indole-2-carboxílico (90) DEAD (0,414 mL, 2,66 mmol) é lentamente adicionado a uma solução de éster de metilo do ácido 4-hidroxi-lH--indole-2-carboxílico 75 (363 mg, 1,9 mmol), trifenilfosfi-na (698 mg, 2,66 mmol) e 2,2-dimetil-propan-l-ol (228 mg, 2,58 mmol) em 8 mL de THF. A agitação é continuada durante 20 horas e o solvente é em seguida evaporado. A mistura crua é purificada por cromatografia sobre gel de sílica usando ciclo-hexano/EtOAc (9/1) .
Rendimento: 271 mg (55%). MS (ESI): 261,9 [M+H]+; 1H-NMR (CDCI3) : δ (ppm) 8,9 (br s, 1H) , 7,39 (s, 1H) . 7,23 (dd, 1H), 7,0 (d, 1H), 6,47 (d, 1H), 3,95 (s, 3H) , 3,74 (s, 2H) , 1,0 (s, 9H). (2) Passo B: Ácido 4-(2,2-dimetil-propoxi)-lH-indole-2- carboxílico (85) Éster de metilo do ácido 4-(2,2-dimetil-propoxi)--lH-indole-2-carboxílico 90 (270 mg, 1,03 mmol) é dissolvida em 20 mL de THF. Uma solução 2 M de LiOH em água (5,2 mL, 11 mmol) é adicionado e a mistura é agitada durante 48 horas. O solvente é em seguida evaporado e o resíduo é repartido entre água e éter. A camada de água é acidificada com HCl e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água salgada, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas para darem um pó amarelo.
Rendimento: 230 mg (90%). MS (ESI): 248,0 [M+H]+; 1H-NMR 111 ΡΕ1720859 (DMSO—&lt;de) : δ (ppm) 11,75 (br s, 1H) , 7,13 (dd, 1H) , 7,08 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 6,49 (d, 1H) , 4,74 (s, 2H) , 1,07 (s, 9H) .
Exemplo 33
Di-hidrocloreto de {l-[2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]--piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(4-metil-pentiloxi)-1H- -indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir do ácido 4-(4-metil-pentiloxi)-lH-indo-
le-2-carboxílico (91) (ver preparação abaixo) e amina 21. Rendimento: 145 mg (70%). MS (ESI): 471 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,5 (s, 1H) , 10,4 - 10,7 (br, 2H) , 8,58 (d, 1H), 7,25 (s, 1H) , 7,05 (dd, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 6,45 (d, 1H), 3,95 - 4,2 (m, 4H), 2,95-3,8 (m, 12H), 1,7-2,1 (m, 10H), 1,6 (m, 2 H}, 1,35 (m, 2H) , 0,9 (d, 6H) . Síntese de ácido 4-(4-metil-pentiloxi)-lH-indole-2--carboxílico (91):
Este composto é sintetizado analogamente a (85) a partir de 4-metil-pentan-l-ol.
Rendimento: 0,61 g (94%). MS (ESI): 260 [M-H]“; 1H-NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 12,8 (s, 1H) . 11,65 (s, 1H) , 7,1 (dd, 1H), 7,0 (s, 1H), 6,98 (d, 1H) . 6,48 (d, 1H) , 4,05 (t, 2H) , 1,77 (t, 2H), 1,63 (m, 1H), 1,35 (m, 2H), 0,9 (d, 6H). ΡΕ1720859 112
Exemplo 34
Di-hidrocloreto da {l-[2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]--piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(3,3-dimetil-butoxi)-1H- -indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir do ácido 4-(3,3-dimetil-butoxi)-lH-indo-le-2-carboxílico (92) (ver preparação abaixo) e amina 21. Rendimento: 60 mg (24%). MS (ESI): 471 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,4 (s, 1H) , 10,5 (br, 1H) , 8,58 (d, 1H) , 7,17 (s, 1H), 7,0-7,1 (m, 2H) , 6,5 (d, 1H) , 4,2 (m, 2H) , 4,15 (m, 1H) , 3,85 (m, 1H), 3,65 (m, 4H), 3,1-3,5 (m, 8H), 2,0-2,2 (m, 6H) , 1,75-1,85 (m, 4H) , 1,03 (s, 9H) . Síntese de ácido 4-(3,3-dimetil-butoxi)-lH-indole-2- -carboxílico (92):
Este composto é sintetizado analogamente a (85) a partir de 3,3-dimetil-butan-l-ol.
Rendimento: 1,1 g (100%). MS (ESI): 260 [M-H]~; 1H-NMR (DMSO-dg) : δ (ppm) 12,8 (s, 1H), 11,65 (s, 1H) , 7,12 (dd, 1H) , 6,98 (s, 1H), 6,95 (d, 1H) , 6,52 (d, 1H) , 4,13 (t, 2H), 1,75 (t, 2H), 1,0 (S, 9H). 113 ΡΕ1720859
Exemplo 35 [l-(2-Azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(furan-2-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir do ácido 4-(furan-2-ilmetoxi)-lH-indole--2-carboxilico (93 (ver preparação abaixo) e amina 5. MS (ESI): 465, 3 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : 6 (ppm) 11,48 (S, 1H) , 8,13 (d, 1H), 7,71 (s, 1H) . 7,23 (s, 1H) , 7,06 (t, 1H), 7,0 (d, 1H), 6,63 (m, 2H), 6,48 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,72 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,5-2,6 (m, 6H), 2,36 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,74 (m, 2H) 1,45-1,6 (m, 10H). Síntese de 4-(furan-2-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico (93) : (1) Passo A: Éster de etilo do ácido 4-(furan-2-ilmeto-xi)-lH-indole-2-carboxílico (94) DEAD (2,1 mL, 13,65 mmol) é lentamente adicionado a uma solução de éster de etilo do ácido 4-hidroxi-lH--indole-2-carboxílico 79 (2 g; 9,75 mmol), trifenilfosfina (3,58 g; 13,65 mmol) e furan-2-il-metanol (1,18 mL, 12,26 mmol) em 10 mL de THF, de maneira que a temperatura sempre permanecesse abaixo de 30 °C. A agitação é continuada durante 2 horas e o solvente é em seguida 114 ΡΕ1720859 evaporado. O resíduo cru é purificado por cromatografia (ciclo-hexano:EtOAc/95:5).
Rendimento: 0,76 g (27%). (2) Passo B: Ácido 4-(furan-2-ilmetoxi)-lH-indole-2-car- boxílico (93) O éster de etilo do ácido 4-(furan-2-ilmetoxi)--lH-indole-2-carboxílico 94 obtido acima é misturado com uma solução 1 M de KOH em EtOH (13,3 mL, 13,3 mmol) e agitado durante 24 horas. O solvente é em seguida evaporado e o resíduo é repartido entre água e éter. A camada de água é acidificada com HC1 e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água salgada, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas para darem um pó branco.
Rendimento: 0,329 mg (48%). 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12,79 (br s, 1H), 11,73 (s, 1H), 7,69 (s, 1H). 7,14 (t, 1H). 7,02 (d, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,16 (s, 2H).
Exemplo 36 [l-(2-Azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(furan-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico
115 ΡΕ1720859
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir do ácido 4-(furan-3-ilmetoxi)-lH-indole--2-carboxílico 95 (ver preparação abaixo) e amina 5. MS (ESI): 465, 3 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,46 (s, 1H) , 8,14 (d, 1H), 7,82 (s, 1H) , 7,68 (s, 1H) , 7,22 (s, 1H), 7,06 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,6 (d, 1H), 5,03 (s, 2H), 3,72 (m, 1H) , 2,87 (m, 2H) , 2,52-2,62 (m, 6H) , 2,37 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,75 (m, 2H) 1,45-1,62 (m, 10H) . Síntese de ácido 4-(furan-3-ilmetoxil)-lH-indole-2--carboxílico (95): (1) Passo A: Éster de etilo do ácido 4-(furan-3-ilmeto-xi)-lH-indole-2-carboxílico (96) DEAD (2,1 mL, 13,65 mmol) é lentamente adicionado a uma solução de éster de etilo do ácido 4-hidroxi-lH--indole-2-carboxílico 79 (2 g; 9,75 mmol), trifenilfosfina (3,58 g; 13,65 mmol) e furan-3-il-metanol (1,18 mL, 12,26 mmol) em 10 mL de THF, de maneira que a temperatura sempre permanecesse abaixo de 30 °C. A agitação é continuada durante 2 horas e o solvente é em seguida evaporado. O resíduo cru é triturado com éter e o precipitado branco é separado por filtração. Continha principalmente o produto. A água-mãe é purificado por cromatografia (ciclo-hexano:EtOAc/95:5) e combinada com o primeiro precipitado. Rendimento: 3 g (&gt;100%). 116 ΡΕ1720859 (2) Passo B: Ácido 4-(furan-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-car- boxílico (95) 0 éster de etilo do ácido 4-(furan-3-ilmetoxi)--lH-indole-2-carboxílico 96 obtido acima é misturado com a solução 1 M de KOH em EtOH (35 mL, 35 mmol) e agitado durante 24 horas. O solvente é em seguida evaporado e o residuo é repartido entre água e éter. A camada de água é acidificada com HC1 e extraida duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água salgada, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas para darem um pó branco.
Rendimento: 1,63 g (65%). MS (ESI): 258,0 [M+H]+ 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 12,79 (br s, 1H) , 11,71 (s, 1H) , 7,81 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 6,62 (m, 2H), 5,07 (s, 2H).
Exemplo 37 ({1-[2-(4-Hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(furan-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico
Exemplo 1 a partir de 4-(furan-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico (95 (ver Exemplo 36) e amina 21. MS (ESI): 467 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ(ppm) 11,48 (s, 117 ΡΕ1720859 1H) , 8,13 (d, , 1H) , 7,81 (. s, 1H) (Ti 00 (t, 1H) , 7,22 (d, 1H) , 7,06 (t, 1H) , 6,98 (d, 1H), 6, 62 (s, 1H) , 6, 6 (d, 1H) , 5,03 (s, 2H), 4,48 (d, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,4 (m, 1H) . 2,86 (m, 2H) , 2 ,7 (m, 2H), 2,36 (br s, 4H) 2,0 (m, 4H) , 1,72 (m, 4H) , 1,52 (m, 2H) , 1,35 (m, 2H) .
Exemplo 38 {1-[2-((3S,4S)-4-Hidroxi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]--piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(furan-3-ilmetoxi)-1H- -indole-2-carboxílico
Exemplo 1 a partir do ácido 4-(furan-3-ilmetoxi)-lH-indole--2-carboxílico 95 (ver preparação do Exemplo 36) e amina 14. MS (ESI): 481,2 [M+H]+; 1H-NMR (CD3OD) : δ (ppm) 7,63 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,23 (s, 1H) , 7,13 (t, 1H) , 7,04 (d, 1H) , 6,6 (d, 1H) , 6,57 (s, 1H) , 5,08 (s, 2H) , 3,9 (m, 1H) , 2,83-3,12 (m, 5H), 2,55 (m, 4H), 2,21 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 1,84-2,0 (m, 3H) , 1,51-1,83 (m, 5H), 0,99 (d, 3H).
Exemplo 39 {1-[(S)-2-(4-Hidroxi-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4--il}-amida do ácido 4-(furan-3-ilmetoxi)-lH-indole-2- -carboxílico 118 ΡΕ1720859
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir do ácido 4-(furan-3-ilmetoxi)-lH-indole--2-carboxílico 95 (ver Exemplo 36) e amina 50. MS (ESI): 481,2 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,47 (s, 1H) , 8, 14 (d, 1H), 7, ,82 (s, 1H) , 7, 68 (s, 1H), 7,22 (s, 1H) , 7, 05 (t, 1H), 6, ,99 (d, 1H) , 6, 62 (s, 1H), 6,60 (d, 1H) , 5, 03 (d, 2H), 4, ,45 (d, 1H) , 3, 73 (m, 1H), 3,37 (m, 1H) , 2, 9 (m, 1H), 2,8 (m , 1H) , 2,6· -2, 75 (m, 3H), 2,05- 2,37 (m, 5H) , 1, 9 (m, 1H), 1, 65-1, 8 (m, 4H), 1, 42 -1, 62 (m, 2H) , 1,2- 1,4 (m, 2H) , 0,92 (d, 3H) ,
Exemplo 40 {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-Hidroxi-3-metil-piperidin-l-il)--propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(furan-3--ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir do ácido 4-(furan-3-ilmetoxi)-lH-indole--2-carboxílico 95 (ver Exemplo 36) e amina 56. MS (ESI): 495, 2 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,46 (s, 119 ΡΕ1720859 1H) , \—1 co (d, 1H) , 7,82 (s, 1H). 7,68 (s, 1H) , 7,23 (s, 1H) , 7,05 (t, 1H) , 6, 99 (d, 1H), 6,62 (s , 1H) i, 6, 6 (d, 1H) , 5,03 (s, 2H) , 4,43 (d, 1H) , 3,72 (m, 1H) , 2,58-2,94 (m, 5H) , 2,32 (m, 1H) , 2,24 (m, 1H), 2,03-2 i, 19 (m, 2H), 1 ,84- 1,96 (m, 2H) , 1,66 -1,79 (m, 3H), 1,42- 1,62 (m, 2H) , 1,2- 1,41 (m, : 3H) , 0, 91 (d, 3H), 0 ,86 (d, 3H)
Exemplo 41 [1-(2-Azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-benziloxi-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir do ácido 4-benziloxi-lH-indole-2-carbo-xílico e amina 5. MS (ESI): 475,3 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,5 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,3-7,54 (m, 5H), 7,26 (d, 1H), 7,06 (t, 1H) , 7,0 (d, 1H) , 6,6 (d, 1H) , 5,18 (s, 2H) , 3,74 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,47-2,62 (m, 6H), 2,37 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,45-1, 64 (m, 10H) .
Exemplo 42
Di-hidrocloreto da ({1-[(IS,9aR)-1-(octa-hidro-quinolizin--l-il)metil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(5-cloro--benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico 120 ΡΕ1720859
Este composto é sintetizado a partir de 4-(5--cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico (97) (ver preparação abaixo) e amina 61 analogamente ao método descrito no Exemplo 1.
Rendimento: 200 mg (59%). MS (ESI): 575 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-dg) : δ (ppm) 11,5 (s, 1H) , 10,1-10,7 (m, 2H) , 8,5 (t, 1H) , 8,24 (s, 1H), 7,75 (d, 1H) . 7,68 (d, 1H) , 7,37 (dd, 1H) , 7,25 (m, 1H) , 7,1 (m, 1H) , 7,05 (d, 1H) , 6,7 (d, 1H) , 5,35 (s, 2H) , 4,0 (m, 1H) , 2,8-3,6 (m, 14H) , 1,3-2,1 (m, 12H) .
(101)
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ra fí ! rD N ti. AA t; OH o J 9 o O-a ( K2COJ ± λ. MSI ÍT f 0 rVA yj Sí^ i. j *.A ~~~~ W R R R SM) 15») (109) η Síntese de 1-éster de terc-butilo 2-éster de etilo do ácido 4-hidroxi-indole-l,2-dicarboxílico 102 : 121 ΡΕ1720859 (1) Passo A: 1-Éster de terc-butilo 2-éster de etilo do ácido 4-benziloxi-indole-l,2-dicarboxílico (103) Éster de etilo do ácido 4-benziloxi-lH-indole-2--carboxílico (50 g; 169,3 mmol) é dissolvido em 500 mL de acetato de etilo e é adicionada DMAP (141 mg, 3,4 mmol). Em seguida, a mistura é arrefecida até 0 °C e BOC2O (36,9 g; 169,3 mmol), dissolvido em 20 mL de acetato de etilo, é adicionado gota a gota. Após completamento da adição a mistura reaccional é deixada em agitação durante a noite à temperatura ambiente. A mistura é lavada com ácido tartárico 1 M e água salgada. As camadas orgânicas são secas sobre sulfato de sódio e evaporadas.
Rendimento: 72 g de um óleo incolor, que é usado no passo seguinte sem purificação posterior. MS (ESI): 396 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 7,51 (m, 1H) , 7,47 (m, 2H), 7,40 (m, 1H) , 7,38 (m, 2H) , 7,31 (m, 1H) . 7,21 (s, 1H), 6,92 (d, 1H) , 5,26 (s, 2H) , 4,28 (q, 2H), 1,56 (s, 9H), 1,31 (t, 3H). (2) Passo B: 1-Éster de terc-butilo 2-éster de etilo do ácido 4-hidroxi-indole-l,2-dicarboxílico (102) 103 (46,2 g; 116,8 mmol) é dissolvido em etanol (300 mL) e depois da adição de formato de amónio (8,3 g; 128,5 mmol) e Pd 10%/C (5 g) a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Em seguida, a mistura é separado por filtração. A evaporação sob pressão reduzida deu 6,89 g de um sólido branco, que é ainda purificado por recristalização em éter/hexanos. 122 ΡΕ1720859
Rendimento: 27,75 g (78%). MS (ESI): 304 [M-H) ; 1H-NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 10,1 (s, 1H) , 7,38 (d, 1H), 7,25 (s, 1H) , 7,23 (dd, 1H) , 6,65 (d, 1H) , 4,3 (q, 2H) , 1,55 (s, 9H), 1,3 (t, 3H). Síntese de ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH--indole-2-carboxílico (97): (1) Passo A: 2-(Benzotriazol-l-ilmetoxi)-5-cloro-benzal- deído (98) 5-Cloro-2-hidroxi-benzaldeído (8,45 g; 54 mmol) é dissolvido em DMF (100 mL) e depois da adição de l-(cloro-metil)-lH-benzotriazole (9,96 g; 59,4 mmol) e K2CO3 (9,7 g; 70,2 mmol) a mistura é agitada a 45 °C durante 1 h (controlo por TLC) . Em seguida, a mistura é evaporada sob alto vácuo. O residuo é diluido com acetato de etilo, lavado com água salgada e seco sobre Na2SC&gt;4, A evaporação deu 3,9 g de um sólido incolor. O produto é usado no passo seguinte sem purificação posterior.
Rendimento: 17 g (100%) de um sólido branco. MS (ESI): 288 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-dê) : δ (ppm) 10,01 (s, 1H) , 8,08 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 6,95 (s, 2H). (2) Passo B: 1-(4-cloro-2-oxiranil-fenoximetil)-lH-benzo- triazole (99) 98 (15,5 g; 54 mmol) é dissolvido em 150 mL de DCM e 150 mL de solução aquosa 40% de hidróxido de sódio. Após adição de iodeto de trimetilsulfónio (14,3 g; 123 ΡΕ1720859 70,2 mmol) e iodeto de tetrabutilamónio (1,4 g; 3,8 mmol), a mistura é refluxada durante 18 h. A mistura reaccional é diluída com DCM, lavada com água e as camadas orgânicas são secas sobre Na2S04, A evaporação deu 18,7 g de um óleo amarelo, que é ainda purificado por cromatografia flash (gel de sílica, acetato de etilo/hexanos 3:7)
Rendimento : 11, 7 g (72%) de um óleo incolor. MS (ESI) : 302 [M+H]+; 1H -NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 8,08 (d, 1H) , 7, 92 (d, 1H) , 7,62 (dd, 1H), 7,5 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H), • 7,4 (dd, 1H) , 6,92 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 3,8 (m, 1H), 2,8 (dd, 2H), 2,48 (dd, 1H) . (3) Passo C: (5-Cloro-benzofuran-3-il)-metanol (100) 99 (25, 7 g; 85,1 mmol) é dissolvido em 300 mL de tetra-hidrofurano e arrefecido até -78 °C. Uma solução 2 M de LDA em THF (93,7 mL, 187,4 mmol) é adicionada gota a gota dentro de 45 min. A mistura reaccional é deixada aquecer até à temperatura ambiente dentro de 17 h. Em seguida, a mistura reaccional é extinta com solução aquosa saturada de cloreto de amónio e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo é diluído com acetato de etilo, lavado com água e água salgada e seco sobre sulfato de sódio. A evaporação deu 17,2 g de uma resina castanha que é ainda purificada por cromatografia flash (gel de sílica, acetato de etilo/hexanos 2:8).
Rendimento: 10,4g mg de um sólido branco (67%). MS (ESI): 181 [Μ-H] -; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 7,91 (d, 1H) , 7,72 (d, 1H), 7,56 (d, 1H) , 7,32 (dd, 1H) , 5,18 (t, 1H) , 4,58 (d, 2H) . 124 ΡΕ1720859 (4) Passo D: 1-Éster de terc-butilo 2-éster de etilo do ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-indole--1,2-dicarboxílico (101) 100 (4 g; 21,9 mmol), 102 (6,7 g; 21,9 mmol), trifenilfosfina (17,3 g; 65,8 mmol) e solução 40% de azadi-carboxilato de dietilo (31,8 mL, 65,8 mmol) são dissolvidos em THF e arrefecidos até 0 °C. Em seguida, uma solução de N-etildiisopropilamina (11,2 mL, 65,8 mmol) em THF é adicionada gota a gota. Após a adição estar completa, a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Em seguida, a mistura é evaporada sob pressão reduzida. O residuo é diluído com acetato de etilo, lavado com solução saturada de NaHCCR e seco sobre Na2S04. 0 produto cru é purificado por cromatografia flash (acetato de etilo/-hexanos (3:7), gel de sílica).
Rendimento: 7,7 g (75%) de um óleo ligeiramente colorido. . MS (ESI) : 469 [M] +; 1H-NMR (DMSO- d6) : δ (ppm) 8,27 (s, 1H) , 7,79 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7 , 53 (d, 1H) , 7,40 (d, 1H) , 7,36 (dd, 1H), 7,21 (s, 1H), 7 ,04 (d, 1H) , 5,42 (s, 2H) , 4,29 (q, 2H), 1 ,55 (s, 9H) , 1,29 (t, 3H) . (5) Passo E: Ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H- -indole-2-carboxílico (97) 101 (7,7 g; 16,3 mmol) é dissolvido em 15 mL de uma mistura 1:1:1 de THF/água/etanol e depois da adição de péletes de KOH (5,4 g; 81,9 mmol) a mistura é agitada durante 2 h a 85 °C. Em seguida, a fase orgânica é evaporada sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em 125 ΡΕ1720859 acetato de etilo, acidificado com HCl 2 M e separado por filtração. 0 produto cru é purificado por cristalização a partir de acetato de etilo.
Rendimento: 4,4 g (79%) de cristais brancos. MS (ESI): 340 [M-H]&quot;; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ ppm) 12,8 (s, 1H) , 11,7 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H) , 7,15 (dd, 1H) , 7,0-7,05 (m, 2H) , 6,71 (d, 1H) , 5,39 (s, 2H).
Exemplo 43 [l-(2-Azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4--(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado a partir do ácido 4--(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico (97, ver Exemplo 42) e amina 5 analogamente ao método descrito no Exemplo 1.
Rendimento: 52 mg (16%). MS (ESI): 549 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-dô) : δ (ppm) 10,98 (br s, 1H) , 8,12 (s, 1H) , 7,68 (d, 1H) , 7,53 (d, 1H) , 7,0-7,2 (m, 5H), 6,65 (d, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,75 (m, 1H), 2,35-2,65 (m, 12H) , 2,1 (m, 2H) , 1,8 (m, 2H), 1,5-1,6 (m, 8H). ΡΕ1720859 126
Exemplo 44 {1-[2-(4-Hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}--amida do ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH- -indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado a partir do ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico (97, ver Exemplo 42) e amina 21 analogamente ao método descrito no Exemplo 1.
Rendimento: 50 mg (24%). MS (ESI): 551 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 11,45 (s, 1H) , 8,22 (s, 1H) , 8,12 (d, 1H) . 7,78 (s, 1H) . 7,67 (d, 1H) , 7,37 (d, 1H) , 7,18 (s, 1H) , 7,08 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H) , 6,67 (m, 1H) , 5,33 (s, 2H) , 4,49 (b, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 2,85 (m, 2H) , 2,7 (m, 2H) , 2,5 (m, 2H) , 2,35 (m, 2H) , 1,95 (m, 4H) , 1,25 -1, 8 (m, 8H) .
Exemplo 45 {1-[2-((3S,4S)-4-Hidroxi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]--piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3--ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico 127 ΡΕ1720859
Ό
Este composto é sintetizado a partir do ácido 4- (5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico (97, ver Exemplo 42) e amina 14 analogamente ao método descrito no Exemplo 1.
Rendimento: 85 mg (45%). MS (ESI): 565 [M+H]+; 1H-NMR (120 °C, DMSO-de) : δ (ppm) 11,29 (br s, 1H) , 8,2 (d, 1H) , 8,1 (S, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,09 (m, 1H), 6,72 (d, 1H), 5,39 (s, 2H), 2,6-4,1 (m, 15H) , 1,75-2,2 (m, 8H) , 1,00 (d, 3H) .
Exemplo 46
Di-hidrocloreto de {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)--propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(5-cloro--benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico
o
Este composto é sintetizado a partir do ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico (97, ver Exemplo 42) e amina 50 analogamente ao método descrito no Exemplo 1. 128 ΡΕ1720859
Rendimento: 125 mg (71 %) . MS (ESI): 565 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-de) : ô(ppm) 11,5 (s, 1H) , 10,3-10,7 (br, 2H), 8,52 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,75 (d, 1H) , 7,68 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,1 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,7 (d, 1H) , 5,35 (s, 2H), 5,1 (br, 1H) , 4,05 (m, 1H) , 2,7-3,7 (m,12H), 1,7-2,1 (m, 8H), 1,35/1,3 (d, 3H) (rotâmeros).
Exemplo 47
Di-hidrocloreto de {l-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado a partir do ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico (97, ver Exemplo 42) e amina 56 analogamente ao método descrito no Exemplo 1.
Rendimento: 123 mg (64%). MS (ESI): 579 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-de) : ô(ppm) 11,5 (s, 1H) , 10:4 -10,6 (br, 2H) , 8,52 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,77 (d, 1H) , 7,68 (d, 1H) , 7,38 (dd, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,12 (dd.lH), 7,03 (d, 1H), 6,7 (d, 1H) , 5,35 (s, 2H) , 5,1 (br, 1H), 4,05 (m, 1H), 2,8-3,9 (m, 13H), 1,9-2,1 (m, 6H), 1,31 (d, 3H), 0,94 (d, 3H). 129 ΡΕ1720859
Exemplo 48
Di-hidrocloreto da {1-[(1S, 9aR)-1-(octa-hidro-quinolizin--l-il)metil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(4-fluoro--benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado a partir do ácido 4- (4-fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico (104) (ver preparação abaixo) e amina 61 analogamente ao método descrito no Exemplo 1.
Rendimento: 49 mg (22,5%) . MS (ESI): 559,3 [M+H]+; 1H -NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 11,5 (s, 1H) , 10,5 (br d, 1H), 10,2 (br d, 1H) , 8,45 (m, 1H), 8,25 (s, 1H) , 7,5 (d, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), , 7,1 (m, 2H) , 7,03 (d, 1H) , 6,7 (d, 1H), 5,3 (s, 2H), 4,0 (m, 1H) , 2,8 ~3, 6 (m, 14H) , 1,3-2,1 (m, 12H) . Síntese de ácido 4-(4-fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H--indole-2-carboxílico (104) :
Este composto é sintetizado a partir de 2-fluoro-6-hidroxi-benzaldeído analogamente ao método descrito para 97 (ver Exemplo 42).
Rendimento: 220 mg (49%) de cristais brancos. MS (ESI): 324,3 [M-H]“. ΡΕ1720859 130
Exemplo 49
Di-hidrocloreto da {l-[2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]--piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(4-fluoro-benzofuran-3--ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado a partir do ácido 4-(4-fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico (104, ver Exemplo 48) e amina 21 analogamente ao método descrito no Exemplo 1.
Rendimento: 100 mg (61 %) . MS (ESI): 535 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 11,45 (s, 1H) , 10,5 (br, 1H) , 10,35 (br, 1H), 8,48 (d, 1H). 8,23 (m, 2H), 7,5 (d, 1H). 7,35 (m, 1H), 7,2 (s, 1H) . 7,1 (m, 1H) , 7,03 (d, 1H) , 6,7 (d, 1H) , 5,3 (s, 2H), 5,05 (br, 1H) , 4,05 (m, 1H) , 2,9-3,75 (m, 13H) , 1,65-2,1 (m, 8H).
Exemplo 50
Di-hidrocloreto da {1-[(IS,9aR)-1-(octa-hidro-quinolizin-1--il)metil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(benzofuran-3--ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico 131 ΡΕ1720859
Este composto é sintetizado a partir do ácido 4--(benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico (105) (ver preparação abaixo) e amina 61 analogamente ao método descrito no Exemplo 1.
Rendimento: 68 mg (34%). MS (ESI): 541 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 11,56 (s, 1H) , 10,5 (br d, 1H) , 10,2 (br d, 1H), 8,5 (t, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,25-7,35 (m, 3H) , 7,12 (d, 1H) , 7,03 (d, 1H) , 6,75 (d, 1H) , 5,57 (s, 2H), 4,01 (m, 1H), 2,8-3,6 (m, 14H), 1,3-2,1 (m, 12H) . Síntese de ácido 4-(benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2- -carboxílico (105):
Este composto é sintetizado a partir de 2--hidroxi-benzaldeído analogamente ao método descrito para 97 (ver Exemplo 42). MS (ESI): 306 [M-H]' ; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 12 , 8 (br 3, 1H) , 11,7 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7, 73 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7, 15 (dd, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 6 ,73 (d, 1H), 5,38 (s, 2H) . ΡΕ1720859 132
Exemplo 51 {1-[2-(4-Hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}--amida do ácido 4-(benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2- -carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir do ácido 4-(benzofuran-3-ilmetoxi)-1H--indole-2-carboxílico 105 (ver Exemplo 50) e amina 21. MS (ESI): 517,2 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,48 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,72 (d, 1H) , 7,61 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,09 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,48 (d, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,39 (m, 1H) , 2,84 (m, 2H) , 2,69 (m, 2H) , 2,35 (m, 4H) 1,98 (m, 4H), 1,69 (m, 4H), 1,48 (m, 2H), 1,34 (m, 2H).
Exemplo 52 {1-[2-((35,45)-4-Hidroxi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]--piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(benzofuran-3-ilmetoxi)- -lH-indole-2-carboxílico
ΡΕ1720859 133
Este composto é sintetizado analogamente ao
Exemplo 1 a partir do ácido 4-(benzofuran-3-ilmetoxi)-1H--indole-2-carboxílico (105, ver Exemplo 50) e amina 14. MS (ESI) : 531 ,2 [M+H]+ 1H -NMR (DMSC &gt;-d6) : δ (ppm) 11, 48 (s, 1H) f 8,17 (s, 1H) , 8, 11 (d, 1H) . 7,72 (d, 1H) , 7, 61 (d, 1H) r 7,35 (t, 1H) , 7, 29 (t, 1H) , 7,19 (s, 1H) , 7, 09 (t, 1H) r 7,01 (d, 1H) , 6, 71 (d, 1H) , 5,35 (d, 2H) , 4, 47 (d, 1H) f 3,7 (m, : 1H), 3, 3 (m, 1H) , . 2,65 -2,91 (m , 5H), 2, 34 (m, 4H) r 1,83- -2,04 (m, 3H) , 1, 65- 1,77 (m, 3H) , 1,27 -i, 63 (m, 5H) r 0,85 (d, 3H) .
Exemplo 53 4-(Benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico ({1—[(S)— -2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir do ácido 4-(benzofuran-3-ilmetoxi)-1H--indole-2-carboxílico 105 (ver Exemplo 50) e amina 50. MS (ESI): 531,3 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,48 (s, 1H) , 8,17 (s, 1H) , 8,11 (d, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 7, 61 (d, 1H) , 7,35 (t, 1H) , 7,29 (t, 1H) . 7,19 (d, 1H) . 7,09 (t, 1H) , 7,01 (d, 1H) , 6, 71 (d, 1H) ., 5, 35 (s, 2H), 4,44 (d, 1H) , 3,7 (br m, 1H) , 3, 35 (m , 1H) , 2,97 (m, 1H) , 2,6- •2,9 134 ΡΕ1720859 (m, 4H), 2,0-2,35 (m, 4H), 1,89 (m, 1H), 1,63-1,77 (m, 3H) , 1,4-1,6 (m, 3H) , 1,2-1,38 (m, 3H), 0,90 (d, 3H) .
Exemplo 54 {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-Hidroxi-3-etil-piperidin-l-il)--propil)-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(benzofuran--3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao
Exemplo 1 a partir do ácido 4-(benzofuran-3-ilmetoxi)-1H--indole-2-carboxílico 105 (ver Exemplo 50) e amina 56. MS (ESI) : 545, 2 [M+H]+ ; 1H-NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 11, 48 (s, 1H) . 8,17 (s, 1H), 8, 11 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7, 61 (d, 1H) , 7,35 (t, 1H), 7, 29 (t, 1H), 7,19 (s, 1H) . 7, 09 (t, 1H) , 7,01 (d, 1H), 6, 71 (d, 1H), 5,35 (s, 2H), 4, 43 (d, 1H) , 3,71 (m, 1H), 2, 59- -2,92 (m, 6H), 2,31 (m, 1H) , 2 ,22 (m, 1H) , 2,01 -2,17 (m f 2H) , 1,88 (m, 2H), 1,66 -i, 76 (m, 3H) , 1,2-1 , 58 (m, 4H), 0, 89 (d , 3H) , 0,86 (d , 3H) .
Exemplo 55
Di-hidrocloreto da {l-[(IS,9aR)-l-(octa-hidro-quinolizin-l--il)metil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(6-fluoro--benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico 135 ΡΕ1720859
Este composto é sintetizado a partir do ácido 4- (6-fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxilico (106) ( ver preparação abaixo) e amina 61 analogamente ao método descrito no Exemplo 1.
Rendimento: 80 mg (41,2%). MS (ESI): 559 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 11,55 (s, 1H) , 10,63 (br d, 1H) , 10,35 (br d, 1H) , 8,5 (m, 1H) , 8,2 (s, 1H) , 7,72 (dd, 1H) , 7,58 (dd, 1H), 7,25 (m, 1H) , 7,2 (m, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,03 (d, 1H) , 6,7 (d, 1H), 5,35 (s, 2H) , 4,0 (m, 1H) , 2,6-3,6 (m, 14H), 1,3-2,1 (m, 12H) .
Esquema de Reaccão 14:
Síntese de ácido 4-(6-fluoro-benzofuran-3-il-metoxi)-lH-indole-2-carboxílico (106): 136 ΡΕ1720859 (1) Passo A: Éster de etilo do ácido (3-fluoro-fenoxi)- -acético (107) 3-Fluoro-fenol (100 g; 892 mmol) é dissolvido em acetona (250 mL) e depois da adição de éster de etilo do ácido cloro-acético (114 mL, 1,07 mol) e K2CO3 (249 g; 1,78 mol) a mistura é refluxada durante 24 h. Após arrefecimento até 0 °C, a mistura é filtrada e o filtrado é evaporado sob pressão reduzida. Rendimento: 198 g (100%) de um óleo vermelho. (2) Passo B: Diéster de etilo do ácido 2-(3-fluoro- fenoxi ) -3-oxo-succinico (108) 60% NaH em óleo mineral (19,5 g; 488,4 mmol) é coberto com 600 mL de éter dietilico seco. Etanol (28,1 mL, 444 mmol) é adicionado gota a gota dentro de 25 min. Em seguida, diéster de etilo do ácido oxálico (66 mL, 488 mmol) é adicionado gota a gota dentro de 20 min. Após 10 min de agitação à temperatura ambiente, a mistura é aquecida até refluxar. Uma solução de 107 (88 g, 444 mmol) em 80 mL de éter dietilico seco é adicionada gota a gota dentro de 30 min e a mistura é deixada refluxar durante 1 hora. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reaccional é vertida sobre HC1 2 M (400 mL)/gelo (400 g) e extraída com éter dietilico. As camadas orgânicas são secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas. O produto cru é purificado por filtração sobre gel de sílica (acetato de etilo/hexano 1:1). A evaporação deu 140 g de um óleo vermelho. O óleo mineral pode ser removido usando a funil de separação. Rendimento: 132 g (100%). 137 ΡΕ1720859 (3) Passo C: Éster de etilo do ácido 6-fluoro-benzofuran- -2,3-dicarboxílico (109) 108 (66 g; 221,3 mmol) é dissolvido em 245 mL de ácido sulfúrico conc° arrefecido (-15 °C) e agitado durante 3 h enquanto a mistura reaccional lentamente é aquecida até à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura é vertida sobre 1 kg de gelo e extraída com éter dietílico. As camadas orgânicas são lavadas com água salgada, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas. O produto cru é usado no passo seguinte sem purificação posterior. Rendimento: 19,7 g (32%) de um óleo amarelo. MS (ESI): 281 [M+H]+; 1H-NMR (DMS0-d6) : δ (ppm) 7,88 (dd, 1H) , 7,82 (dd, 1H) , 7,35 (ddd, 1H), 4,38 (m, 4H) , 1,33 (t, 3H), 1,32 (t, 6H). A ciclização deu exclusivamente o benzofurano substituído em 6. (4) Passo D: Éster de etilo do ácido 6-fluoro-benzofuran- -3-carboxílico (110) 109 (40 g; 142,7 mmol) é dissolvido em 300 mL de DMSO e depois da adição de cloreto de sódio (16,7 g; 285,4 mmol) e água (5,1 mL) a mistura é agitada durante 4 h a 160 °C (temperatura da mistura reaccional) . Em seguida, a mistura é deixada arrefecer e é evaporada em alto vácuo. O resíduo é dissolvido em acetato de etilo, lavado com água e água salgada e seco sobre sulfato de sódio. A evaporação deu 14,8 g de um óleo vermelho, que é ainda purificado por filtração sobre gel de sílica (acetato de etilo/hexanos 138 ΡΕ1720859
Rendimento: 7,8 g (26%) de um sólido amarelo. MS (ESI): 208 [M]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 8,77 (s, 1H) , 7,92 (dd, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,29 (ddd, 1H), 4,35 (q, 2H), 1,32 (t, 3H) . (5) Passo E: (6-Fluoro-benzofuran-3-il)-metanol (111)
Solução 1 M em THF de LiAlH4 (75,9 mL, 75,9 mmol) é diluída com 100 mL de THF e arrefecida até 0 °C. 110 (7,9 g; 37,9 mmol) é dissolvido em 100 mL de THF e adicionado gota a gota dentro de 30 min. Após completada a adição a mistura é deixada em agitação à temperatura ambiente durante 2 h. Em seguida, a mistura reaccional é arrefecida até -15 °C e 10 mL de uma solução 1 M de NaOH é adicionada muito lentamente. A mistura é filtrada sobre Celite e a evaporação sob pressão reduzida deu 5,3 g de um óleo amarelo. (6) Passo F: 1-Éster de terc-butilo 2-éster de etilo do ácido 4-(6-fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-indole--1,2-dicarboxílico (112) 111 (2 g; 12 mmol), 102 (3,7 g; 12 mmol), trife- nilfosfina (9,4 g; 36,1 mmol) e DIPEA (6,2 mL, 36,1 mmol) são dissolvidos em 50 mL de THF e arrefecidos até 0 °C. Em seguida, solução de azodicarboxilato de etilo 40% em THF (15,7 mL, 36,1 mmol) é adicionada gota a gota. Após completada a adição, a mistura é agitada durante 16 h (controlo por TLC) à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura é evaporada sob pressão reduzida. O resíduo é 139 ΡΕ1720859 diluído com acetato de etilo, lavado com NaHCC&gt;3 sat° e solução de NaCl, e seco sobre Na2S04. 0 produto cru é purificado por cromatografia flash (acetato de etilo/-hexanos (1:9), gel de sílica).
Rendimento: 1,2 g (22%) de um óleo vermelho. MS (ESI): 454 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 8,22 (s, 1H) , 7,73 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7, 38-7, 40 (m, 2H) , 7,15-7,7,25 (m, 1H), 7,05 (d, 1H) , 5,43 (s, 2H) , 4,05 (q, 2H) , 1,55 (s, 9H), 1,29 (t, 3H). (7) Passo G: Ácido 4-(6-fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H--indole-2-carboxílico (106) 112 (1,2 g; 2,6 mmol) é dissolvido em 30 mL de uma mistura 1:1:1 de THF, etanol e água. E depois da adição de pastilhas de KOH (742 mg, 13,2 mmol) a mistura é agitada durante 2 h (controlo por TLC) a 85 °C. Em seguida, o solvente orgânico é removido sob pressão reduzida. 0 resíduo é arrefecido até 0 °C e tratado com HCl 2 M. 0 produto cru é separado por filtração e seco sob alto vácuo. O produto cru (800 mg) é recristalizado em acetato de etilo.
Rendimento: 520 mg (60%) de cristais incolores. MS (ESI): 324 [M-H]~; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 12,8 (br s, 1H) , 11,7 (s, 1H), 8,18 (s, 1H) . 7,73 (dd, 1H) , 7,57 (dd, 1H) , 7,18 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,05 (s, 1H) , 7,02 (d, 1H) , 6,72 (d, 1H), 5,38 (s, 2H). 140 ΡΕ1720859
Exemplo 56
Di-hidrocloreto da {l-[2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]--piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(6-fluoro-benzofuran-3--ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado a partir do ácido 4-(6-fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico (106, ver Exemplo 55) e amina 21 analogamente ao método descrito no Exemplo 1.
Rendimento: 70 mg (38%). MS (ESI): 535 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,5 (S, 1H) , 10,55 (br, 1H) . 10,45 (br, 1H) , 8,5 (br d, 1H) , 8,2 (s, 1H) , 7,7 (dd, 1H) . 7,6 (dd, 2H) , 7,15-7,25 (m, 2H) , 7,1 (dd, 1H) , 7,03 (d, 1H) , 5,35 (s, 2H), 5,0 (br, 1H). 4,05 (m, 1H), 2,9-3,7 (m, 13H), 1,7-2,1(m, 8H).
Exemplo 57
Di-hidrocloreto da {1-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil--piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(6--fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico ΡΕ1720859 141
Este composto é sintetizado a partir do ácido 4- (6-fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxilico (106, ver Exemplo 55) e amina 14 analogamente ao método descrito no Exemplo 1.
Rendimento: 135 mg (71%). MS (ESI) : 549 [M+H]+ ; ih -NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 11,5 (s, 1H) , 10,65 (br, 2H) , 8,52 (d, 1H), 8,2 (s, 1H) . 7,72 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H) , 7,24 (s, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,1 (dd, 1H), 7,04 (d, , 1H), 6,72 (d, 1H) , 5,35 (s, 2H) , 2,6-4,2 (m, 14H), 1,75-2, 2 (m, 8H) , 0,93 (d, 3H) .
Exemplo 58
Di-hidrocloreto da {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)--propil]-piperidin-4-il)-amida do ácido 4-(6-fluoro--benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado a partir do ácido 4-(6-fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico 142 ΡΕ1720859 (106, ver Exemplo 55) e amina 50 analogamente ao método descrito no Exemplo 1.
Rendimento: 75 mg (39%). MS (ESI): 549 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6: δ (ppm) 11,55 (s, 1H) , 10,3-10,7 (br, 2H) , 8,53 (d, 1H), 8,2 (s, 1H) , 7,72 (dd, 1H) , 7,58 (dd, 1H) . 7,24 (s, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,1 (dd, 1H) . 7,03 (d, 1H) , 6,71 (d, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,1 (br, 1H), 2,8-4,1 (m, 13H), 1,7-2,2 (m, 8H), 1,35/1,3 (d, 3H) (rotâmeros).
Exemplo 59 {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-Hidroxi-3-metil-piperidin-l-il)--propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(6-fluoro--benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir do ácido 4-(6-fluoro-benzofuran-3-il-metoxi)-lH-indole-2-carboxílico 106 (ver Exemplo 55) e amina 56. MS (ESI): 463, 2 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,48 (s, 1H) , 8,19 (s, 1H), 8,11 (d, 1H) , 7,71 (dd, 1H) , 7,58 (dd, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,09 (t, 1H) , 7,01 (d, 1H) , 6,7 (d, 1H) , 5,34 (s, 2H), 4,43 (d, 1H) , 3,71 (m, 1H) , 2,58-2,92 (m, 6H) , 2,31 (m, 1H) . 2,22 (m, 1H) , 2,02-2,18 (m, 2H) , 1,89 ΡΕ1720859 143
2Η), 0,9 (d, 3H), 0,86 (d, 3H).
Exemplo 60 {1-[(IS,9aR)-1-(Octa-hidro-quinolizin-l-il)metil]--piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(5-fluoro-benzofuran-3- -ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico
o
Este composto é sintetizado a partir do ácido 4-(5-fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico (113) (ver preparação abaixo) e amina 61 analogamente ao método descrito no Exemplo 1.
Rendimento: 840 mg (72,5%). MS (ESI): 559 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 11,45 (s, 1H) , 8,23 (s, 1H) , 8,1 (d, 1H) , 7,64 (dd, 1H) , 7,48 (dd, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,08 (dd, 1H), 7,0 (d, 1H), 6,68 (d, 1H). 5,35 (s, 2H), 3,75 (m, 1H), 2,65-2,85 (m, 4H) , 2,47 (m, 1H) , 2,25 (dd, 1H) , 1,2-2,05 (m, 20H) . Síntese de ácido 4-(5-fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H--indole-2-carboxílico (113):
Este composto é sintetizado a partir de 4-fluoro--fenol analogamente ao método descrito para 106 (ver Exemplo 55). 144 ΡΕ1720859 MS (ESI): 324,2 [M-H]\ 1H-NMR (DMSO-dg) : δ (ppm) 12,81 (br s, 1H), 11,7 (s, 1H) , 8,24 (s, 1H), 7,64 (dd, 1H) , 7,51 (dd, 1H) , 7,15 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,7 (d, 1H) , 5,37 (s, 2H) .
Exemplo 61
Di-hidrocloreto da {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]--piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(5-fluoro-benzofuran-3--ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado a partir do ácido 4-(5-fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico (113, ver Exemplo 60) e amina 21 analogamente ao método descrito no Exemplo 1.
Rendimento: 160 mg (57%). MS (ESI): 535 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,5 (s, 1H) , 10,65 (br, 1H) , 10,55 (br, 1H) , 8, 51 (br d, 1H), 8 ,25 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,45 (dd, 2H) , 7, 2 (s, 1H) . , 7,05- 7,15 (m, , 3H), 6,7 (d, 1H) , 5,35 (s, 2H) , 4, 12 (m, 1H) , 3,84 (m, 1H) , 2,9-3,7 (m, 13H) , 1,75· -2,2 (m, 8H) .
Exemplo 62
Di-hidrocloreto da {1-[2-((3R,4R,5S)-4-hidroxi-3,5-dimetil--piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(5--fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico 145 ΡΕ1720859
Este composto é sintetizado a partir do ácido 4--(5-fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico (113, ver Exemplo 60) e amina 41 analogamente ao método descrito no Exemplo 1.
Rendimento: 110 mg (56%). MS (ESI): 563 [M+H]+ 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,5 (s, 1H) , 10,5-10,7 (br, 2H) , 8,5 (d, 1H) . 8,22 (s, 1H) , 7,63 (dd, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,05 (br, 1H), 4,05 (m, 1H), 2,6-3,8 (m, 13H), 1,8-2,1 (m, 6H) , 0,93 (d, 6H) .
Exemplo 63
Di-hidrocloreto da {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)--propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(5-fluoro--benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado a partir do ácido 4-(5-fluoro--benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico (113, ver 146 ΡΕ1720859
Exemplo 60) e amina 50 analogamente ao método descrito no Exemplo 1.
Rendimento: 85 mg (45%). MS (ESI): 549 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,55 (s, 1H) , 10,2 -10,6 (br, 2H) , 8,5 (d, 1H), 8,24 (s, 1H).7,65(dd, 1H), 7,5(m, 1H). 7,15-7,3 (m, 2H) , 7,1 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H) , 6,71 (d, 1H) , 5,33 (s, 2H) , 5,04 (br, 1H) , 2,8-4,1 (m, 13H) , 1,7-2,2 (m, 8H) , 1,35/1,3 (d, 3H) (rotâmeros).
Exemplo 64 {1—[(S)—2—((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-l-il)--propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(5-fluoro--benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico
Exemplo 1 a partir do ácido 4-(5-fluoro-benzofuran-3-il-metoxi)-lH-indole-2-carboxilico 113 (ver Exemplo 60) e amina 56. MS (ESI) : 563, 1 [M+H]+; 1H-NMR (CD3OD) : : δ (ppm) 7, 95 (s, 1H) , 7,48 (dd, 1H) . 7,4! 3 (dd, 1H), 7,21 (s, 1H) , 7, 15 (t, 1H) . 7,02- -7,12 (m, 2H) , 6,69 (d, 1H) , 5,34 (s, 2H) t 3,86 (m, 1H) , 2,72- 3,12 (m, 6H) , 2,51 (m, 1H) , 2,17 -2, 41 (m, 3H) , 1,97 -2,15 (m, 2H) , 1,81-1,96 (m, 3H) , 1,45 -1, 76 (m, 4H) , 1,05 (d, 3H), 0, 98 (d, 3H). 147 ΡΕ1720859
Exemplo 65
Di-hidrocloreto da {1-[(IS,9aR)-1-(octa-hidro-quinolizin-1--il)metil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(7-fluoro--benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado a partir do ácido 4-(7-fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico (114) ( ver preparação abaixo) e amina 61 analogamente ao método descrito no Exemplo 1.
Rendimento: 194 mg (40%). MS (ESI): 559 [M+H]+ 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,5 (s, 1H) , 10,2-10,7 (br, 2H) , 8,45 (dd, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,2-7,3 (m, 3H), 7,1 (m, 1H), 7,05 (d, 1H) , 6,72 (d, 1H) , 5,38 (s, 2H) , 4,0 (m, 1H), 2,65-2,85 (m, 6H) , 1,2-2,05 (m, 20H) . Síntese de Ácido 4-(7-fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H--indole-2-carboxílico (114) :
Este composto é sintetizado a partir de 2-fluoro--fenol analogamente ao método descrito para 106 (ver
Exemplo 55). MS (ESI): 324,2 (M-H]&quot;; 1H-NMR (DMSO-dê) : δ (ppm) 12,85 (br s, 1H) , 11,75 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H) , 7,2-7,3 148 ΡΕ1720859 (m, 2H), 7,15 (dd, 1H) . 7,05 (s, 1H) , 7,02 (d, 1H) . 6,72 (d, 1H), 5,4 (s, 2H) .
Exemplo 66
Di-hidrocloreto da {1-[(IS,9aR)-1-(octa-hidro-quinolizin-1--il)metil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(4,6-difluoro--benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado a partir do ácido 4-(4,6-difluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxi-lico (115) (ver preparação abaixo) e amina 61 analogamente ao método descrito no Exemplo 1.
Rendimento: 155 mg (82%). MS (ESI): 577 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,5 (s, 1H) , 10,5 (br d, 1H) , 10,2 (br d, 1H) , 8,45 (br d, 1H), 8,25 (s, lH),7,55(d, 1H), 7,2-7,25 (m, 2H) , 7,1 (m, 1H) , 7,05 (d, lH),6,7(d, 1H) , 5,3 (s, 2H) , 4,0 (m, 1H), 2,8-3,6 (m, 14H), 1,3-2,1 (m, 12H). Síntese de Ácido 4-(4, 6-difluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H--indole-2-carboxílico (115):
Este composto é sintetizado a partir de 3,5--difluoro-fenol analogamente ao método descrito para 106 (ver Exemplo 55) . MS (ESI): 342 [M-H]1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 12,8 (br s, 149 ΡΕ1720859 1H) , 11,6 (s, 1H), 8,24 ( s, 1H) , 7,51 (dd, 1H), 7,2 (ddd, 1H) , 7,15 (dd, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,02 (s , 1H), 6, 7 (d, 1H) , 5,32 (S, 2H) .
Exemplo 67
Di-hidrocloreto da {l-[2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]--piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(4,6-difluoro-benzofuran--3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico F
Este composto é sintetizado a partir do ácido 4- (4,6-difluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxi-lico (115, ver Exemplo 66) ) e amina 21 analogamente ao método descrito no Exemplo 1.
Rendimento: 90 mg (49%). MS (ESI): 553 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,5 (s, 1H) . 10,5 (br, 1H) , 10,35 (br, 1H) , 8,48 (br d, 1H) , 8,25 (s, 1H) , 7,54 (d, 1H) , 7,2 (m, 2H) , 7,12 (dd, 1H) ,7,03 (d, lH),6,7(d, 1H) , 5,3 (s, 2H) , 5,05 (br, 1H),4,07(m, 1H), 2,9-3,75 (m, 13H), 1,65-2,1 (m, 8H) .
Exemplo 68
Di-hidrocloreto da {l-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil--piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4- (4,6-difluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2- -carboxílico ΡΕ1720859 150
F
F I Ό
,0 Η
Este composto é sintetizado a partir do ácido 4-(4,6-difluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxi-lico (115, ver Exemplo 66) e amina 14 analogamente ao método descrito no Exemplo 1.
Rendimento: 125 mg (67%). MS (ESI): 567 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 11,5 (s, 1H) , 10,65 (br, 2H) , 8,5 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,1 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H) , 6,7 (d, 1H) , 5,3 (s, 2H), 2,6-4,1 (m, 14H), 1,75-2,2 (m, 8H), 0,93 (d, 3H).
Exemplo 69
Di-hidrocloreto da {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)--propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(4,6-difluoro--benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico
F
Ό
Este composto é sintetizado a partir do ácido 4-(4,6-difluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxi-lico (115, ver Exemplo 66) e amina 50 analogamente ao método descrito no Exemplo 1. 151 ΡΕ1720859
Rendimento: 105 mg (56%). MS (ESI): 567 [M+H]+; 1H-NMR (120 °C, DMSO-de) : δ (ppm) 11,5 (s, 1H) , 10,3-10,7 (br, 2H), 8,52 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,1 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H) . 6,7 (d, 1H) , 5,3 (s, 2H) , 5,05 (br, 1H), 4,05 (m, 1H), 2,9-3,9 (m, 12H), 1,7-2,2 (m, 8H), 1,34 (d, 3H).
Exemplo 70
Di-hidrocloreto da {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil--piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(4,6-difluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2- -carboxílico
F
Este composto é sintetizado a partir do ácido 4-(4,6-difluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxi-lico (115, ver Exemplo 66) e amina 56 analogamente ao método descrito no Exemplo 1.
Rendimento: 130 mg (68%). MS (ESI): 581 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-de) δ (ppm) 11,5 (s, 1H) , 10,4-10,6 (br, 2H) , 8,5 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,1 (dd, 1H) , 7,03 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 5,3 (s, 2H) , 5,1 (br, 1H) , 4,05 (m, 1H), 2,8-3,9 (m, 13H) , 1,9-2,1 (m, 6H) , 1,3 (d, 3H) , 0, 93 (d, 3H) . 152 ΡΕ1720859
Exemplo 71
Di-hidrocloreto da {1-[(IS,9aR)-1-(octa-hidro-quinolizin-1--il)metil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(7-cloro--benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico ci
Este composto é sintetizado a partir do ácido 4- (7-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico (116) (ver preparação abaixo) e amina 61 analogamente ao método descrito no Exemplo 1.
Rendimento: 55 mg (29%). MS (ESI): 575 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 11,5 (s, 1H) , 10,1-10,6 (br, 2H) , 8,5 (dd, 1H), 8,3 (s, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H) , 7,25 (m, 1H) , 7,1 (m, 1H) . 7,05 (d, 1H) , 6,7 (d, 1H) , 5,38 (s, 2H), 4,0 (m, 1H), 2,65-2,85 (m, 6H), 1,2-2,05 (m, 20H) . Síntese de ácido 4-(7-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H--indole-2-carboxílico (116):
Este composto é sintetizado a partir de 2-cloro--fenol analogamente ao método descrito para 106 (ver Exemplo 55). MS (ESI): 340 [M-H]&quot;; 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10,86 (s, 153 ΡΕ1720859 1Η) , 8,25 (s, 1H), 7,71 (d, 1H) , 7,42 (d, 1H) , 7,30 (dd, 1H) , 6,93 (m, 2H), 6,58 (d, 1H) , 6,34 (s, 1H) , 5,36 (s, 2H) (sal de potássio) .
Exemplo 72
Di-hidrocloreto da {l-[(lS,9aR)-l-(octa-hidro-quinolizin-l--il)metil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(6-cloro--benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado a partir do ácido 4-(6-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico (117) (ver preparação abaixo) e amina 61 analogamente ao método descrito no Exemplo 1.
Rendimento: 85 mg (49,8%). MS (ESI): 575 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,5 (s, 1H), 10,6 (br d, 1H), 10,3 (br d, 1H) , 8,49 (br dd, 1H) , 8,22 (s, 1H) , 7,8 (d, 1H) , 7,72 (d, 1H), 7,38 (dd, 1H) , 7,25 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,03 (d, 1H) , 6,7 (d.lH), 5,35 (s, 2H) , 4,0 (m, 1H) , 2,8-3,8 (m, 14H), 1,3-2,1 (m, 12H). Síntese de Ácido 4-(6-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H--indole-2-carboxílico (117) :
Este composto é sintetizado a partir de 3-cloro- 154 ΡΕ1720859 -fenol analogamente ao método descrito para 106 (ver Exemplo 55). A ciclização ácido sulfúrico concentrado (Passo C) deu uma mistura 1:1 dos benzofuranos 4- e 6--substituídos, que poderia ser separada no Passo D. MS (ESI): 340 [M-H]
Exemplo 73 {1-[2-(4-Hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}--amida do ácido 4-(6-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H--indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado a partir do ácido 4- (6-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico (117, ver Exemplo 72) e amina 21 analogamente ao método descrito no Exemplo 1.
Rendimento: 63 mg (34%). MS (ESI): 551 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 11,5 (s, 1H) . 8,22 (s, 1H) , 8,15 (br d, 1H) , 7,81 (s, 1H), 7,75 (d, 1H) , 7,35 (dd, 1H) , 7,18 (s, 1H) , 7,1 (dd, 1H), 7,02 (d.lH), 6,7 (d, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,75 (b, 1H), 2,1-3,9 (m, 14H), 1,4-1,8 (m, 8H).
Exemplo 74 {1-[2-((3S,4S)-4-Hidroxi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]--piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(6-cloro-benzofuran-3--ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico 155 ΡΕ1720859
Cl
ο
•ΌΗ
Este composto é sintetizado a partir do ácido 4-(6-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico (117, ver Exemplo 72) e amina 14 analogamente ao método descrito no Exemplo 1.
Rendimento: 55 mg (32%). MS (ESI): 565 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,55 (s, 1H) , 10,5 (br, 2H) , 8,48 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,80 (s, 1H) , 7,70 (d, 1H) , 7,37 (d, 1H) , 7,22 (s, 1H), 7,1 (dd, 1H) , 7,02 (d, 1H) , 6,71 (d, 1H), 5,34 (s, 2H), 2,6-4,2 (m, 14H), 1,75-2,2 (m, 8H), 0,93 (d, 3H).
Exemplo 75
Di-hidrocloreto da {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)--propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(6-cloro--benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico ci
O
Este composto é sintetizado a partir do ácido 4-(6-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico 156 ΡΕ1720859 (117, ver Exemplo 72) e amina 50 analogamente ao método descrito no Exemplo 1.
Rendimento: 85 mg (46%). MS (ESI): 565 (M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,5 (s, 1H) , 10,2-10,6 (br, 2H), 8,5 (d, 1H), 8,21 (s, 1H) . 7,8 (d, 1H) , 7,7 (d, 1H) , 7,35 (dd, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,1 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,0 (br, 1H) , 2,85-4,2 (m, 13H), 1,7-2,2 (m, 8H), 1,35/1,3 (d, 3H) (rotâmeros).
Exemplo 7 6
Di-hidrocloreto da {1-[(IS, 9aR)-1-(octa-hidro-quinolizin-1--il)metil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(4-cloro--benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado a partir do ácido 4-(4-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico (118) (ver preparação abaixo) e amina 61 analogamente ao método descrito no Exemplo 1.
Rendimento: 230 mg (58,8%). MS (ESI): 575 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,5 (s, 1H) , 10,6 (br d, 1H) , 10,3 (br d, 1H), 8,45 (br dd, 1H), 8,3 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,25 (m, 1H) , 7,1 (m, 1H) , 7,03 (d, 1H) , 6,7 (d, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,0 (m, 1H), 2,8-3,8 (m, 14H), 1,3-2,1 (m, 12H). 157 ΡΕ1720859 Síntese de ácido 4-(4-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H--indole-2-carboxílico (118) :
Este composto é sintetizado a partir de 3-cloro--fenol analogamente ao método descrito para 106 (ver Exemplo 55). A ciclização ácido sulfúrico concentrado (Passo C) deu uma mistura 1:1 dos benzofuranos 4- e 6--substituidos, que poderia ser separada no Passo D. MS (ESI): 340 [M-H]&quot;; 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12,75 (br s, 1H) , 11,7 (s, 1H) , 8,31 (s, 1H) , 7,6 (dd, 1H) , 7,35 (m, 2H) , 7,15 (dd, 1H) . 7,02 (m, 2H) , 6,75 (d, 1H) , 5,42 (s, 2H) .
Exemplo 77
Di-hidrocloreto da {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]--piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(4-cloro-benzofuran-3--ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado a partir do ácido 4-(4-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico (118, ver Exemplo 76) e amina 21 analogamente ao método descrito no Exemplo 1.
Rendimento : 160 mg (99% ) . MS (ESI) : 551 [M+H] + ; 1H· -NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 11,52 (S, 1H), 10,35 (br, 1H), 10,2 (br, 1H), 8,5 (br, 1H), 8,31 (s, 1H) , 7,63 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,71 (d, 158 ΡΕ1720859 1Η) , 5,37 (s, 2H), 5,02 (br, 1H) , 4,05 (m, 1H) , 2,9-3,75 (m, 13H), 1,65-2,1 (m, 8H).
Exemplo 78
Di-hidrocloreto da {1-[2-((3R,4R,5S)-4-hidroxi-3,5-dimetil--piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(4--cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico
0
Este composto é sintetizado a partir do ácido 4- (4-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico (118, ver Exemplo 76) e amina 41 analogamente ao método descrito no Exemplo 1.
Rendimento: 45 mg (39%). MS (ESI): 577 [Μ—H]1H-NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 11,5 (s, 1H) , 10,45-10,7 (br, 2H) , 8,47 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,21 (s, 1H) , 7,1 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H) , 6,71 (d, 1H) , 5,35 (s, 2H), 5,0 (br, 1H), 4,05 (m, 1H), 2,6-3,8 (m, 13H), 1,8-2,1 (m, 6H) , 0,93 (d, 6H) .
Exemplo 79 {1-[(S)-2-(4-Hidroxi-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4--il}-amida do ácido 4-(4-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H- -indole-2-carboxílico 159 ΡΕ1720859
Este composto é sintetizado a partir do ácido 4- (4-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico (118, ver Exemplo 76) e amina 50 analogamente ao método descrito no Exemplo 1.
Rendimento: 20 mg (13%). MS (ESI): 565 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 11,5 (s, 1H) , 8,3 (s, 1H) , 8,1 (d, 1H) , 7,62 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,1 (dd, 1H), 7,0 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 5,4 (s, 2H) , 4,5 (br, 1H) , 4,05 (m, 1H) , 3,7 (m, 1H), 2,6-2,9 (m, 4H) , 1,1-2,4 (m, 15H) , 0,9 (d, 3H) .
Exemplo 80
Di-hidrocloreto da {1-[(IS, 9aR)-1-(octa-hidro-quinolizin-1--il)metil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(7-metoxi--benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico O&quot;
Este composto é sintetizado a partir do ácido 4-(7-metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico 160 ΡΕ1720859 (119) (ver preparação abaixo) e amina 61 analogamente ao método descrito no Exemplo 1.
Rendimento: 130 mg (68,1%). MS (ESI): 571 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-dg) : δ (ppm) 11,55 (s, 1H) , 10,5 (br d, 1H) , 10,2 (br d, 1H) , 8,47 (dd, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,2 (dd, 1H) , 7,09 (d, 1H), 7,02 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 6,72 (d, 1H) , 5,32 (s, 2H), 4,0 (m, 1H) , 3,83 (s, 3H) , 2,8-3,8 (m, 14H), 1,3-2,1 (m, 12H) . Síntese de ácido 4-(7-metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H--indole-2-carboxílico (119) :
Este composto é sintetizado a partir de 2-metoxi--fenol analogamente ao método descrito para 106 (ver
Exemplo 55). MS (ESI): 336 [M-H]1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 12,8 (br s, 1H) , 11,54 (br s, 1H) , 8,11 (s, 1H) , 7,28 (d, 1H) , 7,18 (dd, 1H) , 7,09 (m, 1H) , 7,0 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 6,92 m, 1H), 6,70 (d, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,92 (s, 3H).
Exemplo SI [l-(2-Piperidin-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(7-metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico O&quot;
l/ \ 161 ΡΕ1720859
Este composto é sintetizado a partir do ácido 4-(7-metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico (119, ver Exemplo 80) e amina 1 analogamente ao método descrito no Exemplo 1.
Rendimento: 162 mg (48%). MS (ESI): 531 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 11,53 (s, 1H) , 10,55 (br, 1H) , 10,31 (br, 1H), 8,49 (d, 1H) , 8,12 (s, 1H) , 7,25 (dd, 1H) , 7,22 (br s, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 5,31 (s, 2H) , 4,05 (m, 1H) , 3,93 (s, 3H), 3,5-3,8 (m, 8H), 3,1 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 1,7-2,1 (m, 8H), 1,4 (m, 2H).
Exemplo 82
Di-hidrocloreto da {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]--piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(7-metoxi-benzofuran-3--ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado a partir do ácido 4-(7-metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico (119, ver Exemplo 80) e amina 21 analogamente ao método descrito no Exemplo 1.
Rendimento: 135 mg (73%). MS (ESI): 547 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,45 (s, 1H) , 10,5 (br, 1H) , 10,4 (br, 1H) , 8,5 (br, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,2-7,3 (m, 3H), 7,1 (dd, 162 ΡΕ1720859 1H) , 7,0 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 5,32 (s, 2H) , 5,05 (br, 1H) , 4,05 ( :m, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,7- -3,7 (m, 13H) , 1,6- -2,1 (m, 8H).
Exemplo 83
Di-hidrocloreto da {1-[2-((35,45)-4-hidroxi-3-metil--piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(7--metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado a partir do ácido 4-(7-metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico (119, ver Exemplo 80) e amina 14 analogamente ao método descrito no Exemplo 1.
Rendimento: 100 mg (53%). MS (ESI): 561 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 11,5 (s, 1H), 10,6 (br, 2H), 8,5 (d,lH), 8,13 (s, 1H), 7,18-7,3 (m, 3H), 7,1 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,71 (d, 1H) , 5,33 (s, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 2,6-4,2 (m, 14H) , 1,75-2,2 (m, 8H) , 0,93 (d, 3H) .
Exemplo 84
Di-hidrocloreto da {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)--propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(7-metoxi--benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico ΡΕ1720859 163
Ο
OH
Este composto é sintetizado a partir do ácido 4-(7-metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxilico (119, ver Exemplo 80) e amina 50 analogamente ao método descrito no Exemplo 1.
Rendimento: 166 mg (94%). MS (ESI): 561 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 11,5 (s, 1H) , 10,2-10,6 (br, 2H) , 8,5 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,2 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,7 (d, 1H) , 5,33 (s, 2H), 5,05 (br, 1H) , 3,93 (s, 3H) , 2,9-4,1 (m, 13H), 1,7-2,2 (m, 8H), 1,35/1,3 (d, 3H) (rotâmeros).
Exemplo 85 {l-[(S)-2-((3S,4S)-4-Hidroxi-3-metil-piperidin-l-il)--propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(7-metoxi--benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir do ácido 4-(7-metoxi-benzofuran-3-il- 164 ΡΕ1720859 metoxi)-lH-indole-2-carboxílico 119 (ver Exemplo 80) e amina 56. MS (ESI): 575, 1 (M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,49 (s, 1H) , 8,15 (s, 1H), 8,13 (d, 1H) , 7,26 (d, 1H) , 7,22 (t, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,1 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5,34 (s, 2H) , 4,43 (d, 1H) , 3,95 (s, 3H) , 3.72 (m, 1H), 2,6-2,93 (m, 6H), 2,31 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 2,03-2,17 (m, 2H) , 1,89 (m, 2H), 1,66-1,77 (m, 3H), 1,42-1,58 (m, 2H), 1,2-1,4 (m, 2H), 0,89 (d, 3H), 0,85 (d, 3H).
Exemplo 86 {1—[(1 S,9aR)-l-(Octa-hidro-quinolizin-l-il)metil]--piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(6-metoxi-benzofuran-3--ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico /
Este composto é sintetizado a partir do ácido 4-(6-metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico (120) (ver preparação abaixo) e amina 61 analogamente ao método descrito no Exemplo 1.
Rendimento: 108 mg (63,8%). MS (ESI): 571 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 11,45 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,08 (dd, 1H), 7,0 (d, 1H), 6,93 (dd, 1H), 6,7 (d, 1H), 5,3 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,73 165 ΡΕ1720859 (m, 1H), 2, 65-2,85 (m, 4H) , 2,47 (m, 1H) , 2,25 (dd,lH). 1,2-2,05 (m, 20H). Síntese de ácido 4-(6-metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H--indole-2-carboxílico (120) :
Este composto é sintetizado a partir de 3-metoxi-fenol analogamente ao método descrito para 106 (ver Exemplo 55). A ciclização com ácido sulfúrico concentrado (Passo C) deu exclusivamente o benzofurano substituído em 6. MS (ESI): 336 [M-H]&quot;; 1H-NMR (DMSO-d6) : 6 (ppm) 12,81 (br s, 1H), 11,71 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,18 (s, 1H) , 7,13 (dd, 1H), 7,01 (s, 1H) , 6,99 (m, 1H) . 6,9 (dd, 1H), 6,71 (d, 1H), 5,33 (s, 2H) , 3,78 (s, 3H) .
Exemplo 87 [1-(2-Azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(6-metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico / o
o
Este composto é sintetizado a partir do ácido 4-(6-metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico (120, ver Exemplo 86) e amina 5 analogamente ao método descrito no Exemplo 1.
Rendimento: 121 mg (50%). MS (ESI): 545 [M+H]+; 1H-NMR 166 ΡΕ1720859 (DMSO-de) : ô(ppm) 11,5 (s, 1H) , 8,12 (d, 1H) , 8,05 (s, 1H) , 7,55 (d, 1H). 7,2 (m, 2H), 7,08 (dd, 1H), 7,0 (d, 1H), 6,91 (dd, 1H), 6,7 (d, 1H), 5,3 (s, 2H) , 3,8 (s, 3H) , 3,7 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,5-2,6 (m, 8H) , 2,35 (dd, 2H) , 2,0 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,45-1,6 (m, 8H).
Exemplo 88 {1-[2-(4-Hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}--amida do ácido 4-(6-metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H--indole-2-carboxílico
/ o
Λ/νλ w '-nV-oh
Este composto é sintetizado a partir do ácido 4-(6-metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico (120, ver Exemplo 86) e amina 21 analogamente ao método descrito no Exemplo 1.
Rendimento: 65 mg (27%) . MS (ESI) : 547 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-de): δ (ppm) 11,45 (s, 1H) , 8,1 (br d, 1H) , 8,03 (s, 1H) , 7,55 (d, 1H), 7,18 (m, 2H) , 7,08 (dd, 1H) , 7,0 (d, 1H) , 6,9 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H) , 5,3 (s, 2H) , 4,5 (br, 1H) , 3,78 (s, 3H) , 3,72 (m, 1H) , 3,4 (m, 1H) , 2,9 (m, 2H) , 2,7 (m, 2H), 2,4 (m, 4H) , 2,0 (m, 4H) , 1,7 (m, 4H) , 1,5 (m, 2H) , 1,35 (m, 2H) . ΡΕ1720859 167
Exemplo 89
Di-hidrocloreto da {1-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil--piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4--(6-metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado a partir do ácido 4-(6-metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico (120, ver Exemplo 86) e amina 14 analogamente ao método descrito no Exemplo 1.
Rendimento: 188 mg (89%). MS (ESI): 561 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-dô) : δ (ppm) 11,55 (s, 1H) , 10,6 (br, 2H) , 8,5 (d, 1H) , 8,04 (s, 1H), 7,55 (d, 1H) , 7,1-7,3 (m, 3H) , 7,0 (d, 1H) , 6,9 (dd, 1H), 6,71 (d, 1H), 5,34 (s, 2H), 2,6-4,2 (m, 14H), 1,75-2,2 (m, 8H), 0,93 (d, 3H).
Exemplo 90 {1-[(S)-2-(4-Hidroxi-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4--il}-amida do ácido 4-(6-metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H- -indole-2-carboxilico 168 ΡΕ1720859 /
Este composto é sintetizado a partir do ácido 4-(6-metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico (120, ver Exemplo 86) e amina 50 analogamente ao método descrito no Exemplo 1.
Rendimento: 63 mg (38%). MS (ESI): 561 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,5 (s, 1H) . 8,18 (d, 1H) , 8,04 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,08 (dd, 1H), 7,0 (d, 1H) , 6,9 (dd, 1H), 6,7 (d, 1H) , 5,3 (s, 2H), 4,75 (br, 1H) , 2,6- 4,1 (m, 7H), 0,9-2,4 (m, 20H).
Exemplo 91 {1-[(S)-2-((3S,4 S)-4-Hidroxi-3-metil-piperidin-l-il)--propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(6-metoxi--benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir do ácido 4-(6-metoxi-benzofuran-3-il- 169 ΡΕ1720859 metoxi)-lH-indole-2-carboxílico 120 (ver Exemplo 86) e amina 56. MS (ESI): 575, 1 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,47 (s, 1H) , 8, 03 (s, 1H) , 7,56 (d, 1H) , 7,21 (d, 1H) , 7,19 (s, 1H) , 7, 08 (t, 1H) , 7,01 (d, 1H) , 6,92 (d, 1H), 6,69 (d, 1H) , 5, 3 (s, 2H), 3 , 8 (s , 3H) , 3, 65-3,: 8 (m, 1H) , 3,31 (m, 2H) , 2, 59 -2,92 (m, 6H) , 2,01 -2,4 (m, 4H), 1,89 (m, 2H), 1, 65- -i, 78 (m, 3H) , 1,19- 1,59 (m, 4H), 0,89 (d, 3H), 0,86 (d, 3H).
Exemplo 92 [l-(2-Azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4--(5-metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado a partir do ácido 4-(5-metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico (121) (ver preparação abaixo) e amina 5 analogamente ao método descrito no Exemplo 1.
Rendimento: 77 mg (48%). MS (ESI): 545 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 11,48 (s, 1H) , 8,13 (m, 2H) , 7,48 (d, 1H) , 7,23 (S, 1H), 7,2 (d, 1H) , 7,08 (dd, 1H) , 7,02 (d, 1H) , 6,92 (dd, 1H), 6,71 (d, 1H) , 5,32 (s, 2H) , 3,74 (s, 3H) , 3,68 (m, 1H) , 2,83 (m, 2H), 2,5-2,6 (m, 8H), 2,35 (dd, 2H), 1,98 (dd, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,45-1,6 (m, 8H). 170 ΡΕ1720859 Síntese de Ácido 4-(5-metoxi-benzofuran-3-ilmetoxv)-1H--indole-2-carboxílico (121) :
Este composto é sintetizado a partir de 4-metoxi--fenol analogamente ao método descrito para 106 (ver Exemplo 55). 460 mg (86% ) . MS (ESI) : 336 [M- ΉΓ; 1H- NMR (DMSO- d6) : δ (ppm) 12 ,79 (br s, 1H) , 11,73 (s , 1H) , 8 ,1 (S, 1H) , 7, 46 (d, 1H) , 7, 22 (d, 1H) , 7,15 (dd, 1H), 7, 06 (d, 1H) , 7, 02 (d, 1H) , 6, 91 (dd, 1H) , 6,73 (d, 1H) , 5, 37 (s, 2H) , 3, 75 (s, 3H) .
Exemplo 93 {1-[2-(4-Hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}--amida do ácido 4-(5-metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H--indole-2-carboxílico
V&gt;°H
Este composto é sintetizado a partir do ácido 4-(5-metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico (121, ver Exemplo 92) e amina 21 analogamente ao método descrito no Exemplo 1.
Rendimento : 10 5 mg (65%) . MS (ESI) : 547 [M+H] + ; 1H· -NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 11,5 (s, 1H) , 8,15 (d, 1H) . 8,11 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,20 (d, 1H) , 7,09 (dd, 1H). 7,02 (d, 1H), 6, 93 (dd, 1H) , 6,71 (d, 1H) , 5, 33 (s, 2H), 4,51 (br, 1H) , 3,75 (s, 3H), 3,7 (m, 1H) , 3,41 (m, 171 ΡΕ1720859 1Η) , 2,85 (m, 2H) , 2,7 (m, 2H), 2,39 (m, 4H) , 2,0 (m, 4H) , 1,71 (m, 4H), 1,52 (m, 2H), 1,35 (m, 2H).
Exemplo 94 {1-[(IS,9aR)-1-(Octa-hidro-quinolizin-l-il)metil]--piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(4-metoxi-benzofuran-3- -ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao
Exemplo 1 a partir do ácido 4-(4-metoxi-benzofuran-3-il-metoxi)-lH-indole-2-carboxílico (122) (ver preparação abaixo) e 1-[(IS,9aR)-1-(octa-hidro-quinolizin-l-il)metil]--piperidin-4-ilamina, 61. MS (ESI): 571,2 [M+H]+; 1H-NMR (CD3OD) : δ (ppm) 7,75 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,18 (t, 1H) , 7,10 (d,lH), 7,07 (d, 1H), 6,75 (d, lH),6,67(d, 1H) , 5,43 (s, 2H) , 4,15 (br s, 1H), 3,4-3,8 (br m, 7H), 3,83 (s, 3H), 2,9-3,25 (m, 4H), 2,53 (br m, 1H), 1,5-2,3 (m, 14H). Síntese de Ácido 4-(4-metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H--indole-2-carboxílico (122) (1) 4-Metoxi-benzofuran-3-carbaldeído, 123 A uma solução de 4-metoxi-3-metil-benzofurano (J. 172 ΡΕ1720859
Chem. Res. Synopses, (1996) 132) (4 g; 24,66 mmol) em 40 mL de dioxano é adicionado dióxido de selénio (3,39 g; 29,59 mmol) e a mistura é aquecido sob refluxo durante 24 horas. Ela é em seguida arrefecida e filtrada. O solvente é evaporado e o sólido vermelho cru é usado tal qual no passo seguinte.
Rendimento: 4,86 g (&gt;100%). MS (ESI): 177,0 [M+H]+. (2) (4-Metoxi-benzofuran-3-il)-metanol, 124 O aldeido 123 de cima (4,34 g; 24,63 mmol) é dissolvido em 10 mL de metanol e arrefecido num banho de gelo. Tetra-hidretoborato de sódio sólido (4,9 g; 123,2 mmol) é adicionado em porções e a mistura é agitada durante 2 horas. Ela é em seguida vertida sobre HC1 arrefecido em gelo, extraída três vezes com DCM, seca e evaporada. O material cru é purificado por cromatografia sobre gel de sílica usando hexano e EtOAc (a partir de 20% até 50%) .
Rendimento: 1,82 g (41%). MS (ESI): 196,1 [M+NH4]+. (3) 1-Éster de terc-butilo 2-éster de etilo do ácido 4- (4-metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-indole-1,2-di-carboxílico, 125 O éster de índole 125 é preparado a partir do álcool 124 e de 102 sob condições de Mitsunobu (conforme descrito no Exemplo 50 para 105). MS (ESI): 410,2 [(M-CMe3) +H] +. 173 ΡΕ1720859 (4) Ácido 4-(4-metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indo- le-2-carboxílico 122 0 composto mencionado em título é preparado a partir do éster 125 por clivagem com KOH/EtOH/THF (conforme descrito no Exemplo 50 para 105). MS (ESI): 338,2 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 11,76 (s, 1H) , 8,07 (s, 1H), 7,29 (t, 1H) , 7,21 (s, 1H) , 7,19 (t, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 5,39 (s, 2H), 3,84 (s, 3H).
Exemplo 95 {1-[2-(4-Hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}--amida do ácido 4-(4-metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H--indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir do ácido 4-(4-metoxi-benzofuran-3-il-metoxi)-lH-indole-2-carboxílico 122 (ver Exemplo 94) e amina 21. MS (ESI) : 547 ,2 [M+H]+; 1H-NMR (CD3OD) : δ (ppm) 7,63 (s, 1H) . 7,13 (s, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,98 (d, 1H) , 6, 94 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 5,3 (s, 2H) , 3,76 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,54 (m, 1H) . 2,85 (m, 2H) , 174 ΡΕ1720859 2.73 (m, 2H) , 2,42 (m, 4H) , 2,07 (m, 4H) , 1,81 (m, 2H) , 1.74 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,45 (m, 2H).
Exemplo 96 {1-[2-((3S,4S)-4-Hidroxi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]--piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(4-metoxi-benzofuran-3--ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir do ácido 4-(4-metoxi-benzofuran-3-il-metoxi)-lH-indole-2-carboxílico 122 (ver Exemplo 94) e amina 14. MS (ESI): 561,3 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,47 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,27 (t, 1H) , 7,23 (S, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,09 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,47 (d, 1H), 3,79 (s, 3H) , 3,7 (m, 1H) . 2, 64-2,93 (m, 4H) , 2,35 (m, 4H) , 1,82-2,05 (m, 3H) , 1,63-1,8 (m, 3H) , 1,26-1, 63 (m, 6H) , 0,85 (d, 3H) .
Exemplo 97 {1-[(S)-2-(4-Hidroxi-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4--il}-amida do ácido 4-(4-metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H- -indole-2-carboxílico 175 ΡΕ1720859
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir do ácido 4-(4-metoxi-benzofuran-3-il-metoxi)-lH-indole-2-carboxílico 122 (ver Exemplo 94) e amina 50. MS (ESI): 561,2 [M+H]+; 1H-NMR (CD3OD) : δ (ppm) 7,62 (s, 1H) , 7,13 (s, 1H) , . 7,12 (t, 1H), 7, 04 (t, 1H) , 6,97 (d, 1H) , 6, 94 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6, 52 (d, , 1H) , 5,3 (s, 2H) , 3,74 (m, 1H), 3,71 (s, 3H) , 3,46 (br m, 1H) , 2,93 (m, 1H), 2,77 (m, 1H) , 2,65- 2,75 (m, 3H), 2, 4 (m, 1H) , 2,28 (m, 2H), 2,12 (m, 2H) , 1,97 (m, 1H) 1,75 (m, 4H) , 1,35 -1,65 (m, 5H), 0, 93 (d, 3H) .
Exemplo 98 {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-Hidroxi-3-metil-piperidin-l-il)--propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(4-metoxi--benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir do ácido 4-(4-metoxi-benzofuran-3-il- 176 ΡΕ1720859 metoxi)-lH-indole-2-carboxílico 122 (ver Exemplo 94) e amina 56. MS (ESI): 575, 1 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-dg) : δ (ppm) 11,45 (s, 1H), 8,08 (m, 1H), 8,0 (s, 1H). 7,27 (t, 1H) , 7,22 (s, 1H) , 7,2 (t, 1H), 7,09 (t, 1H) , 7,01 (d, 1H) , 6,81 (d, 1H) , 6,65 (d, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,42 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,73 (m, 1H), 2,58-2, 92 (m, 6H) , 2,31 (m, 1H) , 2,22 (m, 1H) , 2,02-2,17 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,66-1,78 (m, 3H), 1,2-1,6 (m, 4H), 0,9 (d, 3H), 0,86 (d, 3H).
Exemplo 99
Di-hidrocloreto da {l-[ (IS, 9aR)-l-(octa-hidro-quinolizin-l--il)metil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(4,6-dimetoxi--benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico /
Este composto é sintetizado a partir do ácido 4-(4,6-dimetoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxi-lico 126 (ver preparação abaixo) e amina 61 analogamente ao método descrito no Exemplo 1.
Rendimento: 14 6 mg (76,3%). MS (ESI): 601 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,5 (s, 1H) , 10,1-10,7 (br, 2H) . 8,1-8,5 (br, 1H), 7,89 (s, 1H) , 7,3 (br s, 1H) , 7,1 (dd, 1H) , 177 ΡΕ1720859 7,0 (d, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,0 (m, 1H), 3,8 (s, 3H) , 3,75 (s, 3H) , 2,8-3,8 (m, 14H), 1,3-2,1 (m, 12H). Síntese de Ácido 4-(4,6-dimetoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH--indole-2-carboxílico (126):
Este composto é sintetizado a partir de 3,5--dimetoxifenol analogamente ao método descrito para 106 (ver Exemplo 55). MS (ESI): 366 [M-H]1H-NMR (DMSO-d6) : ô(ppm) 12,78 (br s, 1H) , 11,7 (s, 1H), 7,89 (s, 1H) . 7,14 (dd, 1H), 7,08 (d, 1H) , 7,02 (d, 1H), 6,78 (d, 1H) , 6,65 (d, 1H) , 6,41 (d, 1H) , 5,31 (s, 2H) , 3,79 (s, 3H) , 3,31 (s, 3H) .
Exemplo 100 {1-[2-(4-Hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}--amida do ácido 4-(4,6-dimetoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H- -indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir de ácido 4-(4,6-dimetoxi-benzofuran-3--ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxilico 126 (ver Exemplo 99) e amina 21. 178 ΡΕ1720859 MS (ESI) : 577,2 [M+H]+; 1H -NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 11,46 (s, 1H) , 8,1 (d, 1H) , 7,87 (s, 1H) , 7,22 (s, 1H) , 7,08 (t, 1H) , 7,0 (d, 1H) . 6,81 (s, 1H), 6, 63 (d, 1H) , 6,42 (s, 1H) , 5,28 (s, 2H) , 4,49 (m, 1H), 3,8 (s, 3H) , 3,76 (s, 3H) , 3,73 (m, 1H) , 3,1 6 (m, 1H) , 2,85 (m, 2H) , 2, 69 (m, 2H) , 2, 36 (m, 4H) 1,99 (m, 4H) , 1,7 (m, 4H), 1,5 (m, 2H), 1 ,34 (m, 2H) .
Exemplo 101
Di-hidrocloreto da {1-[2-((4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin--l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(4,6--dimetoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado a partir de ácido 4-(4,6-dimetoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxi-lico (126, ver Exemplo 99) e amina 14 analogamente ao método descrito no Exemplo 1.
Rendimento: 85 mg (47%). MS (ESI): 591 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-de: δ (ppm) 11,5 (s, 1H) , 10,6 (br, 2H) , 8,5 (d, 1H) , 7,87 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,1 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H) , 6,8 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,4 (d, 1H), 5,26 (s, 2H), 5,1 (br, 1H) , 4,05 (m, 1H), 3,8 (s, 3H) , 3,77 (s, 3H) , 2,6-3,8 (m, 12H), 1,75-2,2 (m, 8H), 0,93 (d, 3H) . 179 ΡΕ1720859
Exemplo 102 {1-[(S)-2-(4-Hidroxi-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4--il}-amida do ácido 4-(4,6-dimetoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)- -lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir de ácido 4-(4,6-dimetoxi-benzofuran-3--ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico 126 (ver Exemplo 99) e amina 50. MS (ESI) : 591, 3 [M+H]+; 1H-NMR (CD3OD: (ppm) 7, 63 (s, 1H) , 7,23 (s, 1H) , 7, 14 (t, 1H) , 7, 04 (d, 1H) , 6, 67 (s, 1H) , 6,62 (d, 1H), 6, 37 (s, 1H), 5, 35 (d, 2H) , 3, 85 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3, 78 (s, 3H), 3, 57 (m, 1H) , 3, 05 (m, 1H), 2,89 (m, 1H) , 2, 75-2,87 (m, 3H) , 2,35 -2,55 (m L/ 3H) , 2,24 (m, 2H) , 2,08 (m, 1H), 1, ,8-1, 95 (m, 4H) , 1,45 -1 ,75 (m, 4H), 1,04 (d, 3H).
Exemplo 103 {1—[(S)—2—((3S,4S)-4-Hidroxi-3-metil-piperidin-l-il)--propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(4,6-dimetoxi--benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico 180 ΡΕ1720859
Este composto é sintetizado analogamente ao
Exemplo 1 a partir de ácido 4-(4,6-dimetoxi-benzofuran-3--ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico 126 (ver Exemplo 99) e amina 56. MS (ESI): 605, 1 [M+H]+; 1H-NMR (CD3OD) δ (ppm) 7,64 (s, 1H) , 7,23 (s, 1H), 7,15 (t, 1H) , 7,05 (d, 1H) , 6,69 (s, 1H) , 6,64 (d, 1H), 6,38 (s, 1H) , 4,85 (s, 2H) , 3,88 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 2,78-3,17 (m, 6H), 2,57 (m, 1H) , 2,23-2,47 (m, 3H), 2,03-2,21 (m, 2H), 1,87-1, 98 (m, 3H) , 1,45-1,8 (m, 4H), 1,08 (d, 3H) , 0,99 (d, 3H) .
Exemplo 104
Di-hidrocloreto da {l-[(lS,9aR)-l-(octa-hidro-quinolizin-l--il)metil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(5,6-dimetil--benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado a partir de ácido 4-(5, 6-dimetil-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxí- 181 ΡΕ1720859 lico 127 (ver preparação abaixo) e amina 61 analogamente ao método descrito no Exemplo 1.
Rendimento: 146 mg (76,3%). MS (ESI): 569 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 11,45 (s, 1H) , 10,4-10,4 (br, 2H) , 8,5 (br, 1H), 8,02 (s, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 7,38 (s, 1H) , 7,27 (br s, 1H), 7,1 (dd, 1H) , 7,02 (d, 1H) , 6,7 (d, 1H) , 5,3 (s, 2H), 4,0 (m, 1H), 2,8-3,8 (m, 14H), 2,32 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H), 1,3-2,1 (m, 12H) . Síntese de ácido 4-(5,6-dimetil-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H--indole-2-carboxílico (127) :
Este composto é sintetizado a partir de 3,4--dimetilfenol analogamente ao método descrito para 106 (ver
Exemplo 55). MS (ESI): 334 [M-H]1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 12,9 (br s, 1H), 11,55 (s, 1H), 8,02 (s, 1H) , 7,47 (s, 1H) , 7,38 (s, 1H) , 7,15 (dd, 1H), 7,0 (m, 2H) , 6,7 (d, 1H) , 5,3 (s, 2H) , 2,35 (s, 3H), 2,3 (s, 3H).
Exemplo 105 (1-[2-(4-Hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}--amida do ácido 4-(5,6-dimetil-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H- -indole-2-carboxílico
182 ΡΕ1720859
Este composto é sintetizado a partir de ácido 4--(5,6-dimetilbenzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico (127, ver Exemplo 104) e amina 21 analogamente ao método descrito no Exemplo 1.
Rendimento: 96 mg (51%). MS (ESI): 545,5 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-dô) : δ (ppm) 11,5 (s, 1H) , 8,09 (d, 1H), 8,05 (s, 1H) , 7,22 (s, 1H) . 7,18 (s, 1H) , 7,10 (dd, 1H) . 7,0 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,7 (d, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,45 (d, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,38 (m, 1H) , 2,84 (m, 2H) , 2,7 (m, 2H) , 2,5 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,35 (m, 4H), 1,95 (m, 4H), 1,7 (m, 4H) , 1,45 (m, 2H) , 1,3 (m, 2H) .
Exemplo 106
Di-hidrocloreto da {l-[2-((S,4S)-4-hidroxi-3-metil--piperidin-l-il) -etil] -piperidin-4-il}-amida do ácido 4--(5, 6-dimetilbenzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado a partir de ácido 4-(5,6-dimetil-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxi-lico (127, ver Exemplo 104) e amina 14 analogamente ao método descrito no Exemplo 1.
Rendimento: 105 mg (56%). MS (ESI): 559 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-dô) : δ (ppm) 11,5 (s, 1H) , 10,6 (br, 2H) , 8,5 (d, 183 ΡΕ1720859 1H) , 8,02 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7, 4 (s, 1H) , 7,25 (d, 1H), 7,1 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H). 6,7 (d, 1H), 5,29 (s, 2H) , 4,05 (m, 1H), 2,6- 3,8 (m, 13H), 2,33 (s, 3H), 2,3 (s, 3H) , 1,75- 2,2 (m, 8H), 0, 93 (d, 3H). Exemplo 107
Di-hidrocloreto da {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)--propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(5,6-dimetil--benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado a partir de ácido 4-(5, 6-dimetil-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxi-lico (127, ver Exemplo 104) e amina 50 analogamente ao método descrito no Exemplo 1.
Rendimento: 112 mg (56,8%). MS (ESI): 559 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 11,5 (s, 1H) , 10,3-10,6 (br, 2H) , 8,5 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,25 (s, 1H) , 7,1 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H) , 6,7 (d, 1H) , 5,3 (s, 2H) , 5,05 (br, 1H) , 2,9-4,1 (m, 13H) , 2,35 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H) , 1,7-2,2 (m, 8H) , 1,35/1,3 (d, 3H) (rotâmeros).
Exemplo 108
Di-hidrocloreto da {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil--piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4--(5,6-dimetilbenzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico ΡΕ1720859 184
Ο
&gt;q
.. OH
Este composto é sintetizado a partir de ácido 4-(5, 6-dimetil-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxí-lico (127, ver Exemplo 104) e amina 56 analogamente ao método descrito no Exemplo 1.
Rendimento: 130 mg (68%). MS (ESI): 573 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,5 (s, 1H) , 10,4-10,6 (br, 2H) , 8,52 (d, 1H) . 8,02 (s, 1H), 7,45 (s, 1H) . 7,4 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 5,3 (s, 2H), 5,1 (br, 1H), 4,05 (m, 1H), 2,8-3,9 (m, 13H), 2,32 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,9-2,1 (m, 6H), 1,32 (d, 3H), 0,93 (d, 3H).
Exemplo 109 {1-[(S)-2-(4-Hidroxi-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4--il}-amida do ácido 4-(4-etoxi-fenil)-lH-indole-2- -carboxilico o
J
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir do ácido 4-(4-etoxi-fenil)-lH-indole-2- 185 ΡΕ1720859 -carboxílico (preparado analogamente a 128, ver Exemplo 141) e amina 50. MS (ESI): 505,2 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,6 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,56 (d, 2H) , 7,36 (d, 1H) , 7,31 (s, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,02 (d, 1H). 4,48 (m, 1H), 4,09 (q, 2H), 3,76 (m, 1H) , 3,37 (m, 1H) , 2,58-2, 96 (m, 5H) , 1,85-2,43 (m, 6H) , 1,42-1,83 (m, 6H) , 1,37 (t, 3H) , 1,33 (m, 2), 0,93 (d, 3H).
Exemplo 110 {1-[(S)-2-(4-Hidroxi-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4--il}-amida do ácido 4-(4-metoxi-fenil)-lH-indole-2- -carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir de ácido 4-(4-metoxi-fenil)-lH-indole-2--carboxílico 128 (ver Exemplo 141) e amina 50. MS (ESI): 491 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,59 (s, 1H) , 8,23 (d, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,01 (d, 1H) , 4,44 (d, 1H) , 3,81 (s, 3H), 3,75 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,6-2,95 (m, 5H) , 2,04-2,4 (m, 5H), 1,92 (m, 1H), 1,2-1,85 (m, 8H), 0,91 (d, 3H) . 186 ΡΕ1720859
As 4-ariloxi-indole-2-carboxamidas são çeralmente preparadas por um acoplamento das 4-hidroxi-ind0ie-2--carboxamidas com os correspondentes l-fluoro-2-nitro--benzenos (Esquema de Reacção 15).
Esquema cie RsaecSo 15;
OH m r lí 2 r R4 Rs
Ψ ,8* °Y'VSR5 O P 2. H2, P«C 3. tBuOÍÍO 4. l.iOH
Exemplo 111
RNH2 TBTU DEA DMF
[l-(2-Azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-fenoxi-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir de ácido 4-fenoxi-lH-indole-2-carboxi-lico 129 (ver preparação abaixo) e amina 5.
Rendimento: 105 mg (41 %) de um sólido bege; MS (ESI): 459,4 [Μ-ΗΓ; 1H-NMR (DMSO-d6) : ô(ppm) 11,7 (s, 1H) , 8,22 (d, 1H), 7,34 (dd, 2H), 7,24 (d, 1H) , 7,04-7,15 (m, 3H) , 6,95 (d, 2H), 6,55 (d, 1H) , 3,72 (m, 1H) . 2,85 (m, 2H) , 2,52-2,6 (m, 6H), 2,38 (m, 2H), 2,0 (t, 4H), 1,72 (m, 2H), 1,48 (m, 8H). 187 ΡΕ1720859 Síntese de 4-Fenoxi-lH-indole-2-carboxílico (129): (1) Passo A: Éster de etilo do ácido 4-(2-nitro-fenoxi)- -lH-indole-2-carboxílico (130) Éster de etilo do ácido 4-hidroxi-lH-indole-2--carboxílico (0,5 g; 2,436 mmol) e 2-fluoro-nitrobenzeno (0,257 mL, 2,436 mmol) são dissolvidos em 10 mL de dimetilformamida. Após adição de carbonato de potássio (0,67 g; 4,87 mmol), a mistura é agitada durante a noite à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura reaccional é evaporada sob pressão reduzida, dissolvida com acetato de etilo e lavada com água. As camadas orgânicas são secas sobre sulfato de sódio e evaporadas. O produto cru é usado no passo seguinte sem purificação posterior.
Rendimento: 0,72 g (91%) de um sólido bege. MS (ESI): 325,2 [M-H]'; 1H-NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 12,15 (s, 1H) , 8,1 (d, 1H) , 7,6 (dd, 1H), 7,32 (m, 2H) , 7,25 (dd, 1H) , 7,03 (d, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,7 (d, 1H), 4,3 (q, 2H), 1,3 (t, 3H). (2) Passo B: Éster de etilo do ácido 4-(2-amino-fenoxi)- -lH-indole-2-carboxílico (131) 130 (0,5 g; 1,532 mmol) é dissolvido em 100 mL de etanol e, depois da adição de Pd-C (100 mg), a mistura é hidrogenada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura é filtrada sobre Celite para remover o catalisador e evaporada.
Rendimento: 390 mg (86%) de um sólido cinzento. MS (ESI) : 297 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-dg) : δ (ppm) 11,95 (s, 1H) , 7,13 (m, 2H), 7,0 (s, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,8 (dd, 1H), 6,75 (dd, 188 ΡΕ1720859 1Η) , 6,5 (m, 1H) , 6,38 (m, 1H) , 4,9 (br, 2H), 4,3 (q, 2H) , 1,3 (t, 3H). (3) Passo C: Éster de etilo do ácido 4-fenoxi-lH-indole- -2-carboxílico (132)
Nitrito de terc-butilo (0,2 mL, 1,687 mmol) é dissolvido em 5 mL de dimetilformamida e aquecido até 65 °C. Uma solução de 131 (0,5 g; 1, 687 mmol) em 5 mL de dimetilformamida é adicionada gota a gota e a mistura é agitada mais 10 minutos. A solução castanha é arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com éter dietílico e lavada com HC1 2 N e água salgada. As camadas orgânicas são secas sobre sulfato de sódio e evaporadas. O produto cru (370 mg de um óleo castanho) é ainda purificado por cromatografia flash (hexano/acetato de etilo 9:1). Rendimento: 163 mg (34%) de um sólido amarelo; MS (ESI) : 280,2 [M-H]&quot;; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 12,05 (s, 1H) , 7,37 (d, 1H), 7,35 (d, 1H) , 7,23 (m, 2H), 7,1 (dd, 1H), 7,0 (d, 2H) , 6,82 (s, 1H) , 6,6 (d, 1H) , 4,3 (q,2H), 1,3 (t, 3H) . (4) Passo D: Ácido fenoxi-lH-indole-2-carboxilico (129) 132 (160 mg, 0,569 mmol) é dissolvido em 5 mL de metanol e tratado com uma solução de LiOH (27,2 mg, 1,138 mmol) em 3 mL de água. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante a noite. Visto que a reacção não está completa (TLC) , é adicionado mais LiOH (30 mg, 1,25 mmol) e a agitação é continuada durante mais 18 h. Após evaporação, o produto cru é acidificado a 0 °C com HC1 189 ΡΕ1720859 2 M e extraído com acetato de etilo. As camadas orgânicas são secas sobre sulfato de sódio e evaporadas.
Rendimento: 14 6 mg (100%) de um sólido amarelo; MS (ESI) : 253 [M]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 12,9 (s, 1H) , 11,9 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,0 (d, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,58 (d, 1H).
Exemplo 112 [l-(2-Azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-m-toliloxi-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir de ácido 4-m-toliloxi-lH-indole-2-carbo-xílico 133 (ver preparação abaixo) e amina 5.
Rendimento: 12 mg (11,3%) de um sólido branco; MS (ESI): 473,3 [M-H]&quot;; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,65 (s, 1H) , 8,2 (d, 1H) , 7,2 (m, 2H) , 7,1 (m, 2H) , 6,88 (d, 1H) , 6,78 (m, 1H), 6,7 (m, 1H), 6,54 (d, 1H), 3,72 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,48-2,58 (m, 8H) , 2,35 (m, 2H) , 2,25 (s, 3H) , 1,98 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,48-1,55 (m, 8H). Síntese de 4-m-toliloxi-lH-indole-2-carboxílico (133): (1) Passo A: Éster de etilo do ácido 4-(5-metil-2-nitro--fenoxi)-lH-indole-2-carboxílico (134) Éster de etilo do ácido 4-hidroxi-lH-indole-2- 190 ΡΕ1720859 -carboxílico (1 g; 4,87 mmol) e 2-fluoro-4-metil-l-nitro--benzeno (756 mg, 4,87 mmol) são dissolvidos em 20 mL de dimetilformamida. Após adição de carbonato de potássio (1,3 g; 9,74 mmol), a mistura é agitada durante a noite à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura reaccional é evaporada sob pressão reduzida, dissolvida com acetato de etilo e lavada com água. As camadas orgânicas são secas sobre sulfato de sódio e evaporadas. O produto cru é usado no passo seguinte sem purificação posterior.
Rendimento: 1,59 g (96%) de um sólido bege. MS (ESI): 341 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 12,15 (s, 1H) , 7,98 (d, 1H) , 7,3 (d, 1H) , 7,25 (dd, 1H) , 7,15 (d, 1H) , 6,88 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 4,3 (q, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,3 (t, 3H). (2) Passo B: Éster de etilo do ácido 4-(2-amino-5-metil- -fenoxi)-lH-indole-2-carboxilico (135) 134 (1,3 g; 3,82 mmol) é dissolvido em 250 mL de acetato de etilo e, depois da adição de Pd-C (200 mg), a mistura é hidrogenada a temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura é filtrada sobre Celite para remover o catalisador e evaporada.
Rendimento: 1,12 g (95%) de um sólido cinzento. MS (ESI): 311 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,95 (br, 1H) , 7,13 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,72 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 6,37 (m, 1H) , 4,68 (br, 2H) , 4,3 (q, 2H) , 2,08 (s, 3H) , 1,3 (t, 3H) . (3) Passo C: Éster de etilo do ácido 4-nj-toliloxi-lH- -indole-2-carboxílico (136) 191 ΡΕ1720859
Nitrito de terc-butilo (0,428 mL, 3,609 mmol) é dissolvido em 5 mL de dimetilformamida e aquecido até 65 °C. Uma solução de 135 (1,1 g; 3, 609 mmol) em 5 mL de dimetilformamida é adicionada gota a gota e a mistura é agitada durante mais 10 minutos. A solução castanha é arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com éter dietílico e lavada com HC1 2 N e água salgada. As camadas orgânicas são secas sobre sulfato de sódio e evaporadas. O produto cru (930 mg de um óleo castanho) é ainda purificada por cromatografia flash (hexano/acetato de etilo 7:3). Rendimento: 520 mg (49%) de um sólido amarelo; MS (ESI): 294,2 [M-H]&quot;; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 12,0 (s, 1H), 7,18-7,24 (m, 3H) , 6,92 (m, 1H) , 6,82 (m, 2H) , 6,78 (dd, 1H) , 6,58 (dd, 1H), 4,28 (q, 2H) , 2,27 (s, 3H) , 1,3 (t, 3H) . (4) Passo D: Ácido 4-jn-toliloxi-lH-indole-2-carboxílico (133) 136 (520 mg, 1,761 mmol) é dissolvido em 10 mL de metanol e tratado com uma solução de LiOH (84,3 mg, 3,52 mmol) em 5 mL de água. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Após evaporação, o produto cru é acidificado a 0 °C com HCl 2 M e extraído com acetato de etilo. As camadas orgânicas são secas sobre sulfato de sódio e evaporadas.
Rendimento: 460 mg (98%) de um sólido bege; MS (ESI): 266,1 [M-H]&quot;; 1H-NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 12,9 (s, 1H) , 11,9 (S, 1H), 7,15-7,25 (m, 3H), 6,9 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,78 (m, 2H), 6,57 (m, 1H), 2,27 (s, 3H). ΡΕ1720859 192
Exemplo 113 {1-[2-(3-(RS)-Hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4--il}—amida do ácido 4-jn-toliloxi-lH-indole-2-carboxílico
OH
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir de ácido 4-m-toliloxi-lH-indole-2-carbo-xílico 133 (ver Exemplo 112) e amina racémica 12. Rendimento: 34 mg (21 %) de um sólido amarelo; MS (ESI): 477,3 [M+H]+; 1H-NMR (80 °C, DMSO-d6) : δ (ppm) 11,2 (s, 1H) , 7,77 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H) , 7,2 (dd, 1H) , 7,1 (ss, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,54 (d, 1H), 3,75 (m, 1H) . 3,5 (na, 1H) , 2,7-2,9 (m, 4H) , 2,6 (m, 1H), 2,44 (m, 4H) , 2,3 (s, 3H),2,13 (m, 2H) , 2,05 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,7-1,85 (m, 3H) , 1,55-1, 65 (m, 3H), 1,4 (m, 1H), 1,15 (m, 1H).
Exemplo 114 (1-[2-(4-Hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}--amida do ácido 4-jn-toliloxi-lH-indole-2-carboxílico
193 ΡΕ1720859
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir de ácido 4-m-toliloxi-lH-indole-2-carbo-xílico 133 (ver Exemplo 112) e amina 21.
Rendimento: 45 mg (28%) de um sólido branco; MS (ESI): 477 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO- d6) : δ (ppm) 11, 7 (s, 1H) , 8,2 (d, 1H) , 7,2 (m, 2H), 7,1 (m, 2H) , 6,88 (d, 1H) , 6, 78 (m, 1H), 6,7 (m, 1H), 6,54 (d, 1H) , 4,47 (m, 1H) , 3,72 (m, 1H) , 3, 38 (m, 1H) , 2,85 (m, 2H) , 2, 7 (m, 2H) , 2,38 (m, 4H) , 2,28 (s, 3H) , 1,98 (m, 4H) , 1,63-1, 75 (m, 4H) , 1,5 (m, 2H) , 1,35 (m, 2H) .
Exemplo 115 [1-(2-Azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-p-toliloxi-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir de ácido 4-p-toliloxi-lH-indole-2-carbo-xílico 137 (ver preparação abaixo) e amina 5.
Rendimento: 12 mg (11,3%) de um sólido branco; MS (ESI): 473,3 [M-H]&quot;; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,65 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,05 -7,2 (m, 5H), 6,85 (d, 2H), 6,47 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 2,85 (m, 2H) , 2, 47-2, 58 (m, 6H) , 2,35 (m, 2H) , 2,25 (s, 3H), 1,98 (m, 2H) , 1,75 (m, 2H) , 1, 48-1, 55 (m, 10H) . 194 ΡΕ1720859 Síntese de ácido 4-p-toliloxi-lH-indole-2-carboxílico (137): (1) Passo A: Éster de etilo do ácido 4-(3,5-difluoro-2- -nitro-fenoxi)-lH-indole-2-carboxílico (138) Éster de etilo do ácido 4-hidroxi-lH-indole-2--carboxílico (1 g; 4,87 mmol) e l-fluoro-4-metil-2-nitro--benzeno (0,6 mL, 4,87 mmol) são dissolvidos em 10 mL de dimetilformamida. Após adição de carbonato de potássio (1,3 g; 9,74 mmol), a mistura é agitada durante a noite à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura reaccional é evaporada sob pressão reduzida, dissolvida com acetato de etilo e lavada com água. As camadas orgânicas são secas sobre sulfato de sódio e evaporadas. O produto cru (1,51 g de um óleo castanho) é ainda purificado por cromatografia flash (hexano/acetato de etilo 9:1).
Rendimento : 570 mg ( ;34%) de um sólido branco . MS (ESI): 341 [M+H]+; 1H- -NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 12,1 (s, 1H) , 7,88 (d, 1H). 7,45 (dd, 1H) . 7,27 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 6,98 (d, 1H) . 6, 87 (s, 1H) , 6, 6 (d, 1H), 4,3 (q* 2H) , 2,35 (s, 3H) ,1,3 (t, 3H) . (2) Passo B: Éster de etilo do ácido 4-(2-amino-4-metil- -fenoxi)-lH-indole-2-carboxílico (139)
138 (570 mg, 1,675 mmol) é dissolvido em 150 mL de etanol e, depois da adição de Pd-C (200 mg), a mistura é hidrogenada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura é filtrada sobre Celite para remover o catalisador e evaporada.
Rendimento: 3,08g (100%) de um óleo castanho. MS (ESI): 311 [M+H] +. 195 ΡΕ1720859 (3) Passo C: Éster de etilo do ácido 4-p-toliloxi-lH- -indole-2-carboxílico (140)
Nitrito de terc-butilo (0,176 mL, 1,48 mmol) é dissolvido em 5 mL de dimetilformamida e aquecido até 65 °C. Uma solução de 139 (460 mg, 1,48 mmol) em 5 mL de dimetilformamida é adicionada gota a gota e a mistura é agitada durante mais 10 minutos. A solução castanha é arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com éter dietilico e lavada com HC1 2 N e água salgada. As camadas orgânicas são secas sobre sulfato de sódio e evaporadas. O produto cru (420 mg de um óleo castanho) é ainda purificado por cromatografia flash (hexano/acetato de etilo 9:1). Rendimento: 70 mg (16%) de um sólido amarelo; MS (ESI) : 294,2 [M-H]&quot;; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 12,0 (s, 1H) , 7,15-7,24 (m, 4H), 7,4 (m, 2H), 6,85 (d, 1H). 6,52 (dd, 1H) , 4,3 (q, 2H), 2,28 (s, 3H) , 1,3 (t, 3H) . (4) Passo D: Ácido 4-p-toliloxi-lH-indole-2-carboxílico (137) 140 (70 mg, 0,237 mmol) é dissolvido em 5 mL de metanol e tratado com uma solução de LiOH (11,4 mg, 0,474 mmol) em 3 mL de água. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Após evaporação, o produto cru é acidificado a 0 °C com HC1 2 M e extraído com acetato de etilo. As camadas orgânicas são secas sobre sulfato de sódio e evaporadas.
Rendimento: 60 mg (100%) de um sólido bege; MS (ESI): 266,2 [M-H]&quot;; 1H-NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 12,9 (s, 1H) , 11,8 (s, 196 ΡΕ1720859 1Η) , 7,13-7,2 (m, 4H) , 6,9 (m, 2H), 6,77 (d, 1H) , 6,52 (dd, 1H), 2,29 (s, 3H).
Exemplo 116 {1-[2-(3-(RS)-Hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4--il}-amida do ácido 4-p-toliloxi-lH-indole-2-carboxílico
OH
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir de ácido 4-p-toliloxi-lH-indole-2-carbo-xílico 137 (ver Exemplo 115) e amina racémica 12. Rendimento: 87 mg (49%) de um sólido bege; MS (ESI): 475,3 [M-H]&quot;; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,65 (s, 1H) , 8,2 (d, 1H) . 7,08-7,2 (m, 5H) , 6,87 (d, 2H), 6,47 (d, 1H), 4,53 (d, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,4 (m, 1H) , 2,85 (m, 3H) , 2,65 (m, 1H), 2,37 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 1,98 (t, 2H), 1,7-1,85 (m, 5H), 1,55 (m, 3H), 1,35 (m, 1H) , 1,05 (m, 1H) .
Exemplo 117 (1-[2-(4-Hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}--amida do ácido 4-p-toliloxi-lH-indole-2-carboxílico
197 ΡΕ1720859
Este composto é sintetizado analogamente ao
Exemplo 1 a partir de ácido 4-p-toliloxi-lH-indole-2-carbo-xílico 137 (ver Exemplo 115) e amina 21.
Rendimento: 80 mg (45%) de um sólido bege; MS (ESI): 475,3 [M-H]&quot;; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,65 (s, 1H) , 8,2 (d, 1H) , 7,07-7,2 (m, 5H) , 6,85 (d, 2H) , 6,47 (d, 1H) , 4,48 (br, 1H) , 3,72 (m, 1H) , 3,4 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,7 (m, 2H) , 2,35 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 1,95-2,05 (m, 4H), 1,65-1,75 (m, 4H) , 1,5 (m, 2H) , 1,35 (m, 2H) .
Exemplo 118 [l-(2-Azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(3-fluoro-fenoxi)-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir de ácido 4-(3-fluoro-fenoxi)-lH-indole--2-carboxílico 141 (ver preparação abaixo) e amina 5. Rendimento: 50 mg (28,3%) de um sólido branco; MS (ESI): 479,3 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,75 (s, 1H) . 8,2 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H) , 7,28 (d, 1H) , 7,18 (dd, 1H) , 7,05 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H). 6,73-6,8 (m, 2H), 6,68 (d, 1H), 3,72 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,5-2,58 (m, 6H), 2,35 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,48-1,55 (m, 10H). 198 ΡΕ1720859 Síntese de ácido 4-p-toliloxi-lH-indole-2-carboxílico (141) : (1) Passo A: Éster de etilo do ácido 4-(3,5-difluoro-2- -nitro-fenoxi)-lH-indole-2-carboxílico (142) Éster de etilo do ácido 4-hidroxi-lH-indole-2--carboxílico (1 g; 4,87 mmol) e 2,4-difluoro-l-nitrobenzeno (0, 534 mL, 4,87 mmol) são dissolvidos em 20 mL de dimetilformamida. Após adição de carbonato de potássio (1,3 g; 9,74 mmol) a mistura é agitada durante a noite à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura reaccional é evaporada sob pressão reduzida, dissolvida com acetato de etilo e lavada com água. As camadas orgânicas são secas sobre sulfato de sódio e evaporadas. O produto cru é usado no passo seguinte sem purificação posterior.
Rendimento: 1,63 g (97%) de uma resina cinzenta; MS (ESI): 343.1 [M-H]'. (2) Passo B: Éster de etilo do ácido 4-(2-amino-5-fluoro- -fenoxi)-lH-indole-2-carboxílico (143) 142 (1,6 g; 4,734 mmol) é dissolvido em 250 mL de acetato de etilo e, depois da adição de Pd-C (200 mg), a mistura é hidrogenada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura é filtrada sobre Celite para remover o catalisador e evaporada.
Rendimento: 1,41 g (95%) de uma espuma cinzenta. MS (ESI): 315.2 [M+H]\ (3) Passo C: Éster de etilo do ácido 4-(3-fluoro-fenoxi)- -lH-indole-2-carboxílico (144) 199 ΡΕ1720859
Nitrito de terc-butilo (0,46 mL, 4,45 mmol) é dissolvido em 5 mL de dimetilformamida e aquecido até 65 °C. Uma solução de 143 (1,4 g; 4,45 mmol) em 5 mL de dimetilformamida é adicionada gota a gota e a mistura é agitada durante mais 10 minutos. A solução castanha é arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com éter dietílico e lavada com HC1 2 N e água salgada. As camadas orgânicas são secas sobre sulfato de sódio e evaporadas. O produto cru (1,0 g de um óleo castanho) é ainda purificado por cromatografia flash (hexano/acetato de etilo 7:3). Rendimento: 440 mg (33%) de um sólido amarelo; MS (ESI): 298,2 [M-H]&quot;; 1H-NMR (DMSO-d6) : ô(ppm) 12,1 (s, 1H) , 7,35 (dd, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 6,92 (dd, 1H), 6,77-6,87 (m, 3H), 6,7 (d, 1H), 4,3 (q, 2H), 1,3 (t, 3H). (4) Passo D: Ácido 4-(3-fluoro-fenoxi)-lH-indole-2-carbo- xílico (141) 144 (440 mg, 1,47 mmol) é dissolvido em 10 mL de metanol e tratado com uma solução de LiOH (70 mg, 1,47 mmol) em 5 mL de água. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Após evaporação, o produto cru é acidificado a 0 °C com HCl 2 M e extraído com acetato de etilo. As camadas orgânicas são secas sobre sulfato de sódio e evaporadas.
Rendimento: 420 mg (100%) de um sólido amarelo; MS (ESI) : 270,1 [M-H]'; 1H-NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 12,95 (s, 1H) , 11,9 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H) , 7,28 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), (dd, 1H), 6,77-6,85 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,7 (d, 1H). 200 ΡΕ1720859
Exemplo 119 {1-[2-(4-Hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}--amida do ácido 4-(3-fluoro-fenoxi)-lH-indole-2-carboxílico
F o
O N H
OH
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir de ácido 4-(3-fluoro-fenoxi)-lH-indole--2-carboxilico 141 (ver Exemplo 118) e amina 21.
Rendimento: 35 mg (20%) de um sólido branco; MS (ESI): 479 [M-H] 1H-NMR (DMSO- -d6) : δ (ppm) 11,75 (s, 1H), 8,21 (d, 1H) , 7,35 (dd, 1H) , 7,29 (d , 1H), 7,18 (dd, 1H) , 7,05 (s, 1H) , 6,9 (dd, 1H), 6, 73-6, ,8 (m, 2H) , 6,68 (d, 1H) , 4,49 (d, 1H) , 3,72 (m, 1H) , 3,4 (m, 1H) , 2,85 (m, 2H) , 2,7 (m, 2H) , 2,37 (m, 4H), 1,95 (m, 4H), 1,63-1,77 (m, 4H), 1,5 (m, 2H), 1,35 (m, 2H) .
Exemplo 120 [l-(2-Azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(4-fluoro-fenoxi)-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao 201 ΡΕ1720859
Exemplo 1 a partir de ácido 4-(4-fluoro-fenoxi)-lH-indole--2-carboxílico 145 (ver preparação abaixo) e amina 5. Rendimento: 86 mg (49%) de um sólido branco; MS (ESI): 477, 3 [M-H]&quot;; 1H-NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 11,75 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,14- -7,24 (m, 5H), 7,0 (m, 2H) , 6,5 (d, 1H), 3,72 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,5-2,6 (m, 6H), 2,36 (m, 2H) , 1,98 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,48-1,57 (m, 10H) . Síntese de ácido 4-p-toliloxi-lH-indole-2-carboxílico (145): (1) Passo A: Éster de etilo do ácido 4-(4-fluoro-2-nitro- -fenoxi)-lH-indole-2-carboxílico (146) Éster de etilo do ácido 4-hidroxi-lH-indole-2--carboxílico (0,92 g; 4,483 mmol) e 1,4-difluoro-2-nitro--benzeno (0,486 mL, 4,483 mmol) são dissolvidos em 10 mL de dimetilformamida. Após adição de carbonato de potássio (1,2 g; 8,96 mmol) a mistura é agitada durante a noite à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura reaccional é evaporada sob pressão reduzida, dissolvida com acetato de etilo e lavada com água. As camadas orgânicas são secas sobre sulfato de sódio e evaporadas. O produto cru é usado no passo seguinte sem purificação posterior.
Rendimento: 1,45 g (94%) de uma resina cinzenta; MS (ESI): 343,1 [M-H]&quot;; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 12,15 (s, 1H) , 8,08 (m, 1H), 7,55 (m, 1H) , 7,3 (d, 1H) , 7,24 (dd, 1H) , 7,15 (dd, 1H), 6,9 (s, 1H), 6,62 (d, 1H), 4,3 (q, 2H), 1,32 (t, 3H) . 202 ΡΕ1720859 (2) Passo B: Éster de etilo do ácido 4-(2-amino-4-fluoro- -fenoxi)-lH-indole-2-carboxílico (147) 146 (1,5 g; 4,21 mmol) é dissolvida em 200 mL de acetato de etilo e, depois da adição de Pd-C (200 mg), a mistura é hidrogenada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura é filtrada sobre Celite para remover o catalisador e evaporada.
Rendimento: 1,31 g (99%) de um sólido bege. MS (ESI): 313,2 [M-H] 1H- -NMR (DMSO -d6) : δ (ppm) 11,95 (s, 1H) , 7, 12 (m, 2H) , 7,05 (m, 1H), 6 ,75 (dd, 1H) , 6,58 (dd, 1H) , 6, 34 (m, 1H) , 6,28 (dt, 1H) , 5,25 (br, 2H), 4,3 (q, 2H) , 1, 32 (t, 3H) . (3) Passo C: Éster de etilo do ácido 4-(4-fluoro-fenoxi)- -lH-indole-2-carboxílico (148)
Nitrito de terc-butilo (0,46 mL, 4,45 mmol) é dissolvido em 5 mL de dimetilformamida e aquecido até 65 °C. Uma solução de 147 (1,4 g; 4,45 mmol) em 5 mL de dimetilformamida é adicionada gota a gota e a mistura é agitada durante mais 10 minutos. A solução castanha é arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com éter dietílico e lavada com HC1 2 N e água salgada. As camadas orgânicas são secas sobre sulfato de sódio e evaporadas. O produto cru (1,0 g de um óleo castanho) é ainda purificado por cromatografia flash (hexano/acetato de etilo 7:3). Rendimento: 440 mg (33%) de um sólido amarelo; MS (ESI): 298,2 [M-H]&quot;; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 12,05 (s, 1H) , 7,2 (m, 4H) , 7,05 (m, 2H) , 6,85 (m, 1H) , 6,54 (d, 1H) , 4,3 (q, 2H) , 1,3 (t, 3H) . 203 ΡΕ1720859 (4) Passo D: Ácido 4-(4-fluoro-fenoxi)-lH-indole-2-carbo- xílico (145) 148 (510 mg, 1,7 mmol) é dissolvido em 10 mL de metanol e tratado com uma solução de LiOH (82 mg, 3,4 mmol) em 5 mL de água. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Após evaporação, o produto cru é acidificado a 0 °C com HC1 2 M e extraído com acetato de etilo. As camadas orgânicas são secas sobre sulfato de sódio e evaporadas.
Rendimento: 4 60 mg (100%) de um sólido amarelo; MS (ESI) : 270,1 [M-H]'; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 13,0 (s, 1H) , 11,9 (s, 1H), 7,15-7,22 (m, 4H) , 7,05 (m, 2H) , 6,78 (m, 1H), 6,55 (d, 1H) .
Exemplo 121 {1-[2-(4-Hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(4-fluoro-fenoxi)-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir de ácido 4-(4-fluoro-fenoxi)-lH-indole--2-carboxílico 145 (ver Exemplo 120) e amina 21.
Rendimento: 66 mg (37%) de um sólido branco; MS (ESI) : 479 [M-H]'; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,7 (s, 1H) , 8,2 (d, 204 ΡΕ1720859 1Η), 7,1-7,24 (m, 5H) , 7,0 (m, 2H), 6,5 (d, 1H), 4,46 (br, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,38 (m, 4H), 2,0 (m, 4H), 1,64-1,77 (m, 4H), 1,53 (m, 2H), 1,35 (m, 2H) .
Exemplo 122 [l-(2-Azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(3,4-difluoro-fenoxi)-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir de ácido 4-(3,4-difluoro-fenoxi)-1H--indole-2-carboxílico 149 (ver preparação abaixo) e amina 5. Rendimento: 62 mg (36%) de um sólido branco; MS (ESI): 495,3 [Μ-ΗΓ; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,75 (s, 1H) , 8,23 (d, 1H), 7,44 (m, 1H) , 7,26 (d, 1H) , 7,14 (m, 1H) , 7,0 (m, 1H) , 6,80 (m, 1H), 6,56 (d, 2H) , 3,72 (m, 1H) , 2,87 (m, 2H) , 2,5-2,6 (m, 6H) , 2,38 (m, 2H) , 2,0 (m, 2H) , 1,75 (m, 2H), 1,47-1,55 (m, 10H) . Síntese de ácido 4-(3,5-difluoro-fenoxi)-lH-indole-2- -carboxílico (149): (1) Passo A: Éster de etilo do ácido 4-(3,5-difluoro-2--nitro-fenoxi)-lH-indole-2-carboxílico (150) Éster de etilo do ácido 4-hidroxi-lH-indole-2- 205 ΡΕ1720859 -carboxílico (1 g; 4,87 mmol) e 1,2,4-trifluoro-5-nitro--benzeno (0,559 mL, 4,87 mmol) são dissolvidos em 10 mL de dimetilformamida. Após adição de carbonato de potássio (1,3 g; 9,74 mmol) a mistura é agitada durante a noite à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura reaccional é evaporada sob pressão reduzida, dissolvida com acetato de etilo e lavada com água. As camadas orgânicas são secas sobre sulfato de sódio e evaporadas.
Rendimento: 1,79 g (100%) de uma espuma amarela. MS (ESI): 361.1 [Μ-H]-. (2) Passo B: Éster de etilo do ácido 4-(2-amino-4,5- -difluoro-fenoxi)-lH-indole-2-carboxilico (151) 150 (1,8 g; 4,87mmol) é dissolvido em 150 mL de acetato de etilo e, depois da adição de Pd-C (500 mg), a mistura é hidrogenada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura é filtrada sobre Celite para remover o catalisador e evaporada.
Rendimento: 1,61 g (99%) de uma espuma castanha. MS (ESI): 333.2 [M+H] +. (3) Passo C: Éster de etilo do ácido 4-(3,4-difluoro- -fenoxi)-lH-indole-2-carboxilico (152)
Nitrito de terc-butilo (0,575 mL, 4,85 mmol) é dissolvido em 5 mL de dimetilformamida e aquecido até 65 °C. Uma solução de 151 (l,6g, 4,85 mmol) em 5 mL de dimetilformamida é adicionada gota a gota e a mistura é agitada durante mais 10 minutos. A solução castanha é 206 ΡΕ1720859 arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com éter dietílico e lavada com HC1 2 N e água salgada. As camadas orgânicas são secas sobre sulfato de sódio e evaporadas. O produto cru (1,78 g de um óleo castanho) é ainda purificado por cromatografia flash (hexano/acetato de etilo 9:1). Rendimento: 380 mg (25%) de um sólido ligeiramente amarelo; MS (ESI): 316,2 [M-H]'; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 12,1 (s, 1H) , 7,45 (m, 1H) , 7,27 (d, 1H) , 7,2 (dd, 1H) , 7,05 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 4,3 (q, 2H), 1,34 (t, 3H). (4) Passo D: Ácido 4-(3,4-difluoro-fenoxi)-lH-indole-2--carboxilico (149) 152 (380 mg, 1,2 mmol) é dissolvido em 10 mL de metanol e tratado com uma solução de LiOH (57 mg, 2,4 mmol) em 5 mL de água. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Após evaporação, o produto cru é acidificado a 0 °C com HC1 2 M e extraído com acetato de etilo. As camadas orgânicas são secas sobre sulfato de sódio e evaporadas.
Rendimento: 310 mg (90%) de um sólido amarelo; MS (ESI) : 288,1 [M-H]&quot;; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 13,0 (s, 1H) , 12,0 (s, 1H), 7,45 (m, 1H) , 7,25 (d, 1H) , 7,18 (dd, 1H) , 7,05 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,55 (d, 1H).
Exemplo 123 [l-(2-Azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(3,5-difluoro-fenoxi)-lH-indole-2-carboxilico 207 ΡΕ1720859
F
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir de ácido 4-(3,5-difluoro-fenoxi)-1H--indole-2-carboxílicol53 (ver preparação abaixo) e amina 5. Rendimento: 180 mg (33,2%) de um sólido amarelo; MS (ESI): 495,3 [M-H]&quot;; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,8 (s, 1H) , 8,21 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,2 (dd, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,62 (m, 2H), 3,7 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,47-2,58 (m, 6H) , 2,36 (m, 2H) , 1,98 (m, 2H) , 1,75 (m, 2H), 1,47-1,55 (m, 10H). Síntese de ácido 4-(3,5-difluoro-fenoxi)-lH-indole-2- -carboxílico (153): (1) Passo A: Éster de etilo do ácido 4-(3,5-difluoro-2- -nitro-fenoxi)-lH-indole-2-carboxílico (154) Éster de etilo do ácido 4-hidroxi-lH-indole-2--carboxílico (1 g; 4,87 mmol) e 1,3, 5-trifluoro-2-nitro--benzeno (0,57 mL, 4,87 mmol) são dissolvidos em 10 mL de dimetilformamida. Após adição de carbonato de potássio (1,3 g; 9,74 mmol) a mistura é agitada durante a noite à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura reaccional é evaporada sob pressão reduzida, dissolvida com acetato de etilo e lavada com água. As camadas orgânicas são secas sobre sulfato de sódio e evaporadas. 208 ΡΕ1720859
Rendimento: 1,8 g (100%) de uma espuma amarela. MS (ESI): 361.2 [M-H]&quot;. (2) Passo B: Éster de etilo do ácido 4-(2-amino-3,5- -difluoro-fenoxi)-lH-indole-2-carboxílico (155) 154 (1,8 g; 4,87mmol) é dissolvido em 150 mL de acetato de etilo e, depois da adição de Pd-C (500 mg), a mistura é hidrogenada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura é filtrada sobre Celite para remover o catalisador e evaporada.
Rendimento: 1,53 g (94%) de uma espuma castanha. MS (ESI): 333.2 [M+H] +. (3) Passo C: Éster de etilo do ácido 4-(3,5-difluoro- -fenoxi)-lH-indole-2-carboxílico (156)
Nitrito de terc-butilo (0,547 mL, 4,6 mmol) é dissolvido em 5 mL de dimetilformamida e aquecido até 65 °C. Uma solução de 155 (l,5g, 4,6 mmol) em 5 mL de dimetilformamida é adicionada gota a gota e a mistura é agitada durante mais 10 minutos. A solução castanha é arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com éter dietilico e lavada com HC1 2 N e água salgada. As camadas orgânicas são secas sobre sulfato de sódio e evaporadas. O produto cru (1,5 g de um óleo castanho) é ainda purificado por cromatografia flash (hexano/acetato de etilo 9:1). Rendimento: 260 mg (17,8%) de um sólido amarelo; MS (ESI): 316,2 [M-H]&quot;; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 12,2 (s, 1H) , 7,35 209 ΡΕ1720859 (d, 1H) , 7,28 (dd, 1H) , , 6,95 (m, 1H) , 6,82 (d, (d, 1H) , 6, 68 (dd, 1H) , 4,3 (q, 2H), 1,3 (t, 3H) (4) Passo D: Ácido 4-(3,5-difluoro-fenoxi)-lH-indole-2- -carboxílico (153) 156 (260 mg, 0,82 mmol) é dissolvido em 10 mL de metanol e tratado com uma solução de LiOH (40 mg, 1,6 mmol) em 5 mL de água. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Após evaporação, o produto cru é acidificado a 0 °C com HCl 2 M e extraído com acetato de etilo. As camadas orgânicas são secas sobre sulfato de sódio e evaporadas.
Rendimento: 240 mg (100%) de um sólido amarelo.
Exemplo 124 {1-[2-(3-RS-Hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}--amida do ácido 4-(3,5-difluoro-fenoxi)-lH-indole-2- -carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir de ácido 4-(3,5-difluoro-fenoxi)-1H--indole-2-carboxílico 153 (ver Exemplo 123) e amina racémica 12. 210 ΡΕ1720859
Rendimento: 38 mg (32%) de um sólido branco; MS (ESI): 499 [M+H] + # r 1H -NMR (DMSO-de) : : δ (ppm) 11,8 (s, 1H) , 8,25 (d, 1H) , 7, 33 (d, 1H) , 7,2 (dd, - 1H), 7,04 (s, 1H) , 6, 92 (dd, 1H) , 6, ,76 (d, 1H) , 6, 63 (d , 2H), 4,02 (d, 1H) , 3,72 (m, 1H) , 3, 4 ( m, 1H), 2 ,8-2, 9 ( m, 3H) , 2,67 (m, 2H) , 2,38 (m, 4H) , 1, , 99 (m, 2H) , 1, 68 -i, 88 (m, 5H) , 1,4 7-1,6 (m, 3H) , 1,371 (m, 1H), 1,05 (m, 1H).
Exemplo 125 {1-[2-(4-Hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}--amida do ácido 4-(3,5-difluoro-fenoxi)-lH-indole-2- -carboxílico
F
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir de ácido 4-(3,5-difluoro-fenoxi)-1H--indole-2-carboxílico 153 (ver Exemplo 123) e amina 21.
Rendimento: 23 mg (13%) de um sólido branco; MS (ESI) : 497, 2 [M-H]&quot;; 1H-NMR (DMSC •-d6) : δ (ppm) 11,79 (s, 1H), 8,22 (br, 1H), 7,32 (d, 1H) , 7,2 (dd, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 6, 6 (d, 2H), 4,46 (s, 1H) , 3,72 (m, 1H) , 3,39 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 2,67 (m, 2H) , 2,35 (m, 4H) , 1,98 (m, 4H) , 1,75 (m, 2H), 1,65 (m, 2H) , 1,51 (m, 2H) , 1,35 (m, 2H) . 211 ΡΕ1720859
Alternativaniente, &lt;3s 4 —alcoxi índole 2 carboxamidas sao preparadas conforme mostrado no Esquema de Reacção 16.
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Exemplo 126 [1-(2-Azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(6-cloro-piridin-2-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir de ácido 4-(6-cloro-piridin-2-iloxi)-1H--indole-2-carboxílicol57 (ver preparação abaixo) e amina 5. Rendimento: 85 mg (54%) de cristais amarelos; MS (ESI): 494,3 [M-H]'; 1H-NMR (DMS0-d6) : δ (ppm) 11,8 (s, 1H) , 8,2 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H) , 7,3 (d, 1H) , 7,2 (m, 2H) , 6,95 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 6,8 (d, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 2,85 (m, 2H) , 2,5-2,6 (m, 6H) , 2,35 (m, 2H) , 2,0 (t, 2H) , 1,75 (m, 2H) , 1,5 (m, 10H). Síntese de ácido 4-(6-cloro-piridin-2-iloxi)-lH-indole-2- -carboxílico (157): 212 ΡΕ1720859 (1) Passo A: 1-Éster de terc-butilo 2-éster de etilo do ácido 4-benziloxi-indole-l,2-dicarboxílico (158) Éster de etilo do ácido 4-benziloxi-lH-indole-2--carboxílico (10 g; 34 mmol) e DMAP (80 mg) são dissolvidos em 80 mL de acetato de etilo. BOC2O (8,9 g; 41 mmol) dissolvido numa pequena quantidade de acetato de etilo é adicionado à temperatura ambiente. A mistura é agitada durante a noite à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura reaccional é lavada com ácido tartárico aquoso 1 M, água e água salgada. As camadas orgânicas são secas sobre sulfato de sódio e evaporadas. O produto cru é usado no passo seguinte sem purificação posterior.
Rendimento: 13,8 g (100%) de um óleo amarelo. 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 7,7 (d, 1H) , 7,3-7,5 (m, 7H) , 6,75 (d, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,4 (q, 2H), 1,7 (s, 9H), 1,4 (t, 3H). (2) Passo B: 1-Éster de terc-butilo 2-éster de etilo do ácido 4-hidroxi-indole-l,2-dicarboxílico (159) 158 (8 g; 20 mmol) é dissolvido em 80 mL de acetato de etilo e, depois da adição de 5% Pd-C (700 mg), a mistura é hidrogenada à temperatura ambiente durante 7 horas. A mistura é filtrada sobre Celite para remover o catalisador e evaporada. O sólido é suspenso em éter/hexano e filtrado.
Rendimento: 4,6 g (74%). 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 7,7 (d, 1H) , 7,3 (m, 2H) , 6,7 (d, 1H) , 5,5 (s, 1H) , 4,4 (q, 2H) , 1,7 (s, 9H) , 1,4 (t, 3H) . 213 ΡΕ1720859 (3) Passo C: Éster de etilo do ácido 4-(6-cloro-piridin- -2-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico (160) 159 (500 mg, 1,6 mmol), 2,6-dicloro-piridina (360 mg, 24 mmol) são dissolvidos em 15 mL de dimetilformamida. Após adição de carbonato de potássio (340 mg, 24 mmol) e uma quantidade catalitica de pó de Cu, a mistura é aquecida até 160 °C durante 3 horas. A mistura reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com acetato de etilo e lavada com água. As camadas orgânicas são secas sobre sulfato de sódio e evaporadas. O produto cru é dissolvido em diclorometano e após evaporação é cristalizado com ciclo-hexano.
Rendimento: 300 mg (58%) de um sólido bege. MS (ESI): 317,2 [M+H]+; 1H-NMR (CDC13): δ (ppm) 9,2 (br, 1H), 7,7 (dd, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,1 (m, 2H) , 6,95 (dd, 1H) , 6,75 (d, 1H) , 4,4 (q, 2H), 1,4 (t, 3H). (4) Passo D: Ácido 4-(6-cloro-piridin-2-iloxi)-lH-indole- -2-carboxílico (157) 160 (100 mg, 0,315 mmol) é dissolvido em 4 mL de metanol e tratado com uma solução de NaOH (1 mL , 2N) . A mistura é agitada 1 hora à temperatura ambiente. A mistura reaccional é acidificado com HC1 (1 mL, 2N) e evaporada. A mistura crua é usado no passo seguinte sem purificação posterior.
Alternativamente, as 4-alcoxi-indole-2-carboxamidas são preparadas conforme mostrado no Esquema de Reacção 17. 214 ΡΕ1720859
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Exemplo 127
Di-hidrocloreto da [1-(octa-hidro-quinolizin-l-ilmetil)--piperidin-4-il]-amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2- -carboxílico
161 (ver preparação abaixo) (2,5 g; 7,1 mmol), octa-hidro-2H-chinolizin-l-ilmetanol (Lupinine) (1,2 g; 7,1 mmol) e etildiisopropilamina (12,2 mL, 71 mmol) são dissolvidos em 10 mL de propionitrilo. Após adição de iodeto de cianometil-trimetil-fosfónio (4,1 g; 17 mmol) a mistura é refluxada durante 3 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura é diluida com acetato de etilo e lavada com solução de carbonato de potássio. O produto cru (3,9 g de um óleo castanho) é cristalizado a partir de metanol.
Rendimento: 2 g (52%) de um sólido branco. MS (ESI): 467 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,42 (s, NH) , 8,16 (d, NH), 7,22 (d, 1H), 7,02 (dd, 1H), 6,96 (d, 1H) ,6,45(d, 1H), 3,83 (d, 2H), 3,75 (m, 1H) , 3,49 (s,2H), 2,81 (m, 2H) , 2,70(m, 2H), 2,29 (m, 1H), 2,15-2,00 (m, 2H), 1,95-1,73 (m, 7H) , 1,72-1,27 (m, 9H) , 1,26-1,10 (m, 2H), 1,05 (d, 6H) . 215 ΡΕ1720859 Síntese de (l-benzil-piperidin-4-il)-amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílico (161): (1) Passo A: (l-Benzil-piperidin-4-il)-amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílico (161) Ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílico 80 (4,7 g, 20,1 mmol; ver preparação do Exemplo 8) e 1-benzil--piperidin-4-ilamina (4,2 mL, 20,1 mmol) são dissolvidos em 70 mL de DMF e depois da adição de TBTU (7,3 g; 22,1 mmol) e etildiisopropilamina (13,8 mL, 80,4 mmol) a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Em seguida, o solvente é evaporado em alto vácuo. O resíduo é dissolvido em acetato de etilo, lavado com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e água salgada. As camadas orgânicas são secas sobre sulfato de sódio e evaporadas sob pressão reduzida.
Rendimento: 8,96 g de um sólido bege. MS (ESI): 406,5 [M+H]+ (2) Passo B: Hidrocloreto de piperidin-4-ilamida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílico (161) 161 (8,1 g; 20 mmol) é dissolvido em 200 mL de etanol e, depois da adição de Pd-C (200 mg) e 10 mL de HC1 4 M, a mistura é hidrogenada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura é filtrada sobre Celite para remover o catalisador e evaporada.
Rendimento: 7,13 g (100%) de um sólido branco. MS (ESI) : 316 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 11,5 (s, 1H) , 8,42 (d, 1H) , 7,25 (s, 2H), 7,04 (dd, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 6,45 216 ΡΕ1720859 (d, 1H), 4,0 (m, 1H), 3,83 (d, 2H) , 3,22 (m, 2H) , 2,88 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 1,9 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,05 (d, 6H).
Exemplo 128 [1-(l-Metil-piperidin-3-ilmetil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado a partir do composto 161 (ver Exemplo 127) e (l-metil-piperidin-3-il)-metanol analogamente ao processo descrito no Exemplo 127.
Rendimento : 60 mg (50%) . MS (ESI) : 427 [M+H]+ ; ih -NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 11,45 (s, NH), 8,18(d, NH), 7,21 (s, 1H), 7,02 (dd, 1H) , 6, 95 (d, 1H) , 6,45 (d, 1H), 3,85 (d, 2H), 3,75 (m, 1H) , 2,88 (m, 1H), 2,78 (m, 2H) , 2,62 (m, 1H) , 2,12 (s, 3H) , 2,13· -2,05 (m,3H), 2,00-1,84 (m, 2H) , O T-1 1 00 t—1 (m, 10H), 1, 05 (d, 6H) , 0,82 (m, 1H) .
Exemplo 129 {1— [ (IS, 9aR)-l-(Octa-hidro-quinolizin-l-il)metil]--piperidin-4-il}-amida do ácido 4-ciclobutilmetoxi-lH--indole-2-carboxílico
217 ΡΕ1720859
Este composto é sintetizado a partir de piperidin-4-ilamida do ácido 4-ciclobutilmetoxi-lH-indole--2-carboxílico, 162 (ver preparação abaixo) e (IR,9aR)-l--(octa-hidro-quinolizin-l-il)-metanol analogamente ao método descrito no Exemplo 127. MS (ESI): 479, 1 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,44 (s, 1H) , 8,2 (d, 1H) , 7,2 (d, 1H) , 7,03 (t, 1H) , 6,96 (d, 1H) , 6,47 (d, 1H), 4,04 (d, 2H), 3,76 (m, 1H), 2,6-2,9 (m, 5H), 2,22-2,54 (m, 2H), 1,08-2,17 (m, 26H). Síntese de piperidin-4-ilamida do ácido 4-ciclobutilmetoxi--lH-indole-2-carboxílico, 162. (1) Passo A: Éster de terc-butilo do ácido 4-[(4-ciclo- butilmetoxi-lH-indole-2-carbonil)-amino]--piperidina-l-carboxílico, 163 A uma solução de ácido 4-ciclobutilmetoxi-lH--indole-2-carboxílico (82) a partir do Exemplo 34 (2,2 g; 8,97 mmol) em 20 mL de DCM é adicionado éster de terc-butilo do ácido 4-amino-piperidina-l-carboxílico (1,98 g; 9,87 mmol), HOBT (1,37 g; 8,97 mmol), trietilamina (2,5 mL, 17,94 mmol) e EDC (1,72 g; 8,97 mmol). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante a noite. Ela é em seguida lavada com NaOH 2 N e água salgada, seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada para dar um pó amarelo. O material cru é purificado por cromatografia sobre gel de sílica usando hexano e EtOAc (desde 0% até 20%).
Rendimento: 3,02 g (79%). MS (ESI): 426,3 [M-H]&quot;; 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 9,33 (s, 1H) , 7,17 (t, 1H) , 7,03 (d, 1H) , 218 ΡΕ1720859 6,97 (s, 1H) , 6,5 (d, 1H) , 6,12 (d, 1H) , 4,13 (m, 4H) , 4,07 (d, 2H) , 2,78-2,97 (m, 4H) , 1,88-2,25 (m, 8H) , 1,46 (s, 9H) . (2) Passo B: Piperidin-4-ilamida do ácido 4-ciclobutil- metoxi-lH-indole-2-carboxílico, 162 O éster de terc-butilo (163) de cima (3,02 g; 7,05 mmol) é dissolvido em 20 mL de dioxano. Uma solução 4 M de HC1 em dioxano (14,1 mL, 56,4 mmol) é adicionada e a mistura é agitada durante 24 horas. A evaporação deu o hidrocloreto na forma de um pó branco.
Rendimento: 2,93 g (&gt;100%, não completamente seco). MS (ESI): 328,2 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,59 (s, 1H) , 8,75 (br m, 2H), 8,51 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,07 (t, 1H) , 6,99 (d, 1H), 6,5 (d, 1H) , 4,1 (m, 1H), 4,05 (d, 2H), 3,25-3,45 (m, 2H) , 3,02 (m, 2H) , 2,78 (m, 1H) , 2,14 (m, 2H), 1,85-2,04 (m, 5H), 1,76 (m, 2H).
Exemplo 130 {l-[(S)—2—((3R,4R)-4-Hidroxi-3-metil-piperidin-l-il)--propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-ciclobutilmetoxi- -lH-indole-2-carboxílico
219 ΡΕ1720859
Este composto é sintetizado a partir de piperidin-4-ilamida do ácido 4-ciclobutilmetoxi-lH-indole--2-carboxílico, 162 (ver Exemplo 129), e éster (3R, 4R)-1--((R)-2-hidroxi-propil)-3-metil-piperidin-4-ilo do ácido 2,2-dimetil-propiónico, 164 (ver preparação abaixo), analogamente ao método descrito no Exemplo 127, seguido por clivagem de pivaloilo conforme descrito para a amina 55. MS (ESI): 483, 2 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,43 (s, 1H) , 8,2 (br s, 1H), 7,19 (s, 1H) , 7,03 (t, 1H) , 6,96 (d, 1H) , 6,47 (d, 1H) , 4,44 (m, 1H), 4,04 (d, 2H), 3,73 (m, 1H) , 2,58-2,96 (m, 7H) , 2,04-2,41 (m, 6H) , 1,83-2,02 (m, 6H) , 1,66-1,82 (m, 3H) , 1,45-1,65 (m, 2H) , \—1 1 CM I-1 (m, 2H), 0,91 (d, 3H), 0,86 (d, 3H) . (1) Éster (3R,4R)-l-((R)-2-hidroxi-propil)-3-metil- piperidin-4-ilo do ácido 2,2-dimetil-propiónico (164)
Uma solução de piperidina 20 (3 g; 15,05 mmol) e (R)-2-metil-oxirano (15,05 mL, 150,5 mmol) em 10 mL de etanol é agitada durante 24 horas num recipiente fechado. O solvente é evaporado e o resíduo destilado num aparelho Kugelrohr (0,08 mbar, 80-90 °C).
Rendimento: 3,82 g (99%). MS (ESI): 258,2 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-dô) : δ (ppm) 4,34 (br s, 1H) , 4,24 (td, 1H) , 3,70 (sexteto, 1H) , 2,79 (m, 2H) , 2,03-2,28 (m, 3H) , 1,65-1,9 (m, 3H), 1,45 (qd, 1H) , 1,14 (s, 9H) , 1,02 (d, 3H) , 0,81 (d, 3H), [a]D = -66,1 (c=l,5 em MeOH) 220 ΡΕ1720859
Exemplo 131 {1-[(S)-2-((3S,4R, 5S)-3,4-Di-hidroxi-5-metil-piperidin-l--il)-propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-ciclobutilmetoxi-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado a partir de piperidin-4-ilamida do ácido 4-ciclobutilmetoxi-lH-indole--2-carboxilico, 162 (ver Exemplo 129) e amina 35 analogamente ao processo descrito no 54, seguido por clivagem do grupo de protecção. MS (ESI): 499, 4 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-dg) : δ (ppm) 11,47 (s, 1H) , 8,28 (br s, 1H) , 7,23 (s, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,99 (d, 1H) , 6,49 (d, 1H), 4,07 (m, 1H) , 4,06 (d, 2H) , 4,02 (m, 1H) , 3,76 (m, 1H) , 3,55 (m, 1H) , 2,58-2, 96 (m, 6H) , 2,25- 2,4 (m, 3H) , 1,83-2,15 (m, 11H), 1, 66-1,82 (m, 2H), 1,45- 1,65 (m, 2H), 0,91 (d, 3H) , 0,86 (d, 3H) .
Exemplo 132 {1-[(R)-3-Hidroxi-2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-l--il)-propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-ciclobutilmetoxi-lH-indole-2-carboxílico 221 ΡΕ1720859
Este composto é sintetizado a partir de piperidin-4-ilamida do ácido 4-ciclobutilmetoxi-lH-indole--2-carboxílico, 162 (ver Exemplo 129) e éster (3S,4S)-1--((S)-2-hidroxi-3-tritiloxi-propil)-3-metil-piperidin-4-ilo do ácido 2,2-dimetil-propiónico (60) analogamente ao processo descrito em 56, seguido por subsequente remoção do grupos de protecção com metilato de sódio e ácido acético 80%. MS (ESI): 499, 5 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,44 (s, 1H) , 8,22 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,47 (d, 1H), 4,45 (d, 1H) , 4,28-4,45 (m, 1H) , 4,04 (d, 2H) , 3,7-3,8 (m, 1H), 3,42 (d, 2H), 2,6-2,98 (m, 7H) , 2,25-2,42 (m, 2H), 1,15-2,18 (m, 16H), 0,86 (d, 3H) .
Exemplo 133 {1-[(IS,9aR)-1-(Octa-hidro-quinolizin-l-il)metil]--piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(furan-3-ilmetoxi)-1H- -indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado a partir de piperi- 222 ΡΕ1720859 din-4-ilamida do ácido 4-(furan-3-ilmetoxi)-lH-indole-2- -carboxílico, 165 (ver preparação abaixo) e (IR,9aR)-l- -(octa-hidro-quinolizin-l-il)-metanol analogamente ao método descrito no Exemplo 127. MS (ESI): 491,1 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,45 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,22 (d, 1H) , 7,05 (t, 1H), 6,98 (d, 1H) , 6,62 (s, 1H) , 6,59 (d, 1H), 5,03 (s, 2H), 3,74 (m, 1H) , 2,8 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,43-2,53 (m, 1H) , 2,27 (m, 1H) , 2,02 (m, 1H) , 1,07-1,95 (m, 19H) . Síntese de piperidin-4-ilamida do ácido 4-(furan-3--ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico (165) (1) Passo A: Éster de terc-butilo do ácido 4-{[4-(furan-3--ilmetoxi)-lH-indole-2-carbonil]-amino}-piperidi-na-l-carboxílico (166) A uma solução de ácido 4-(furan-3ilmetoxi)-1H--indole-2-carboxilico (95) a partir de Exemplo 33 (5 g; 19.44 mmol) em 10 mL de DCM é adicionado éster de terc--butilo do ácido 4-amino-piperidina-l-carboxílico (3,89 g; 19.44 mmol), HOBT (2,98 g; 19,44 mmol), trietilamina
(5,4 mL, 38,88 mmol) e EDC (3,73 g; 19,44 mmol). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante a noite. Em seguida ela é lavada com NaOH 2 N e água salgada, seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada para dar um pó amarelo. O material cru é purificado por cromatografia sobre gel de silica usando DCM e EtOAc (desde 0% até 10%) . Rendimento: 7,51 g (88%). MS (ESI): 438,3 [M-H]1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 9,42 (s, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 7,46 (s, 1H) , 223 ΡΕ1720859 7,21 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,08 (d, 1H), 5,07 (d, 2H), 4,04-4,2 (sobreposição de m, 3H), 2,91 (m, 2H) , 2,01 (m, 2H) , 1,48 (s, 9H) 1,42 (m, 2H) . (2) Passo B: Piperidin-4-ilamida do ácido 4-(furan-3-il-metoxi)-lH-indole-2-carboxílico (165) O éster de terc-butilo (166) de cima (695 mg, 1,58 mmol) é dissolvido em 5 mL de dioxano. Uma solução 4 M de HC1 em dioxano (3,2 mL, 12,8 mmol) é adicionada e a mistura é agitada durante 24 horas. A evaporação deu o hidrocloreto na forma de um pó branco.
Rendimento: 595 mg (100%). MS (ESI): 340,2 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 11,65 (s, 1H) , 9,0 (br m, 2H) , 8,5 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,09 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,64 (s, 1H) , 5,05 (d, 2H), 4,07 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,78 (m, 2H) .
Exemplo 134 {1-[(S)-2-((3R,4R)-4-Hidroxi-3-metil-piperidin-l-il)--propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(furan-3--ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico
ΡΕ1720859 224
Este composto é sintetizado a partir de piperi-din-4-ilamida do ácido 4-(furan-3-ilmetoxi)-lH-indole-2--carboxílico, 165 (ver Exemplo 133) e (3R,4R)—1—((R)—2— -hidroxi-propil)-3-metil-piperidin-4-ilo do ácido 2,2-di-metil-propiónico, 164 (ver preparação do Exemplo 130) analogamente ao método descrito no Exemplo 127, seguido por clivagem de pivaloílo conforme descrito para a amina 55. MS (ESI): 495, 2 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,46 (s, 1H) , 8,14 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,68 (br s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,6 (d, 1H) , 5,03 (s, 2H), 4,43 (d, 1H), 3,72 (m, 1H), 2,56-2, 95 (m, 5H) , 2,32 (m, 1H), 2,24 (m, 1H) , 2,04-2,19 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,67-1,79 (m, 3H) , 1,43-1,61 (m, 2H) , 1,21-1,41 (m, 3H), 0,91 (d, 3H), 0,86 (d, 3H).
Exemplo 135 [1-(Octa-hidro-quinolizin-l-ilmetil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(2-metil-tiazol-4-ilmetoxi)-lH-indole-2- -carboxílico
0
Este composto é sintetizado a partir de piperidin-4-ilamida do ácido 4-(2-metil-tiazol-4-ilmetoxi)--lH-indole-2-carboxílico, (167, ver preparação abaixo) e (IR, 9aR)-1-(octa-hidro-quinolizin-l-il)-metanol analogamen- 225 ΡΕ1720859 te ao método descrito no Exemplo 127. MS (ESI): 522 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 11,5 (s, 1H) , 8,15 (d, 1H), 7,57 (s, 1H) , 7,25 (s, 1H) , 7,05 (dd, 1H) , 6,98 (d, 1H), 6,62 (s, 1H) , 5,18 (s, 2H) , 3,74 (m, 1H), 2,8 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,43-2,53 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,07-1,95 (m, 19H). Síntese de piperidin-4-ilamida do ácido 4-(2-metil-tiazol--4-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico (167) (1) Passo A: (2-Metil-tiazol-4-il)-metanol (168) Éster de etilo do ácido 2-metil-tiazole-4-carbo-xílico (966 mg, 5,64 mmol) é dissolvido em 5 mL de éter dietilico e arrefecido até -78 °C. Uma solução 1 M de te-tra-hidreto-aluminato de lítio em THF (16,9 mL, 16,9 mmol) é adicionada gota a gota e a mistura é agitada durante 3,5 h a -78 °C. A mistura é extinta a esta temperatura com a solução saturada de sulfato de sódio e é deixada aquecer até à temperatura ambiente, seguido por extracção com éter e evaporação.
Rendimento: 670 mg (92%). MS (ESI): 130,0 [M-H] 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 7,20 (s, 1H) , 5,27 (dd, 1H) , 4,50 (d, 2H) , 2,62 (s, 3H). (2) Passo B: 1-Éster de terc-butilo 2-éster de etilo do ácido 4- (2-metil-tiazol-4-ilmetoxi)-indole-1,2--dicarboxílico (169) (2-Metil-tiazol-4-il)-metanol (168, 670 mg, 5,2 mmol) é dissolvido em 12 mL de THF seco sob árgon, 226 ΡΕ1720859 seguido por adição de 1-éster de terc-butilo 2-éster de etilo do ácido 4-hidroxi-indole-l,2-dicarboxílico (102, ver Exemplo 42, 1,58 g; 5,2 mmol), trifenilfosfina (1,63 g; 6.2 mmol) e a solução é arrefecida até 0 °C. Uma solução a 40% de azodicarboxilato de etilo em tolueno (2,7 mL, 6.2 mmol) é adicionada gota a gota e a mistura é agitada durante 2,5 h a 0°C. Os solventes são removidos sob pressão reduzida e o resíduo é dissolvido em acetato de etilo e lavado com solução de hidrogenocarbonato de sódio e água salgada. As camadas orgânicas são secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas. O produto cru é purificado por cromatografia flash (gel de sílica, acetato de etilo/hexanos 3:7)
Rendimento: 1,75 g (81%). MS (ESI): 417,2 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 7,67 (s, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,41 (dd, 1H) , 7,27 (s, 1H), 6,99 (d, 1H) , 5,27 (s, 2H) , 4,31 (q, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,57 (s, 9H), 1,32 (t, 3H) . (3) Passo C: Ácido 4-(2-metil-tiazol-4-ilmetoxi)-lH-indo-le-2-carboxílico (170) 1-Éster de terc-butilo 2-éster de etilo do ácido 4- (2-metil-tiazol-4-ilmetoxi)-indole-1,2-dicarboxílico (169) (1,75 g; 4,2 mmol) é dissolvido em 20 mL de etanol.
Após adição de uma solução aquosa 0,5 M de hidróxido de sódio (33,6 mL, 16,8 mmol) a solução é aquecida até 60 °C e agitada a esta temperatura durante 18 h. Em seguida, a mistura reaccional é evaporada e o resíduo é dissolvido em acetato de etilo. A 0 °C, HC1 conc0 é adicionado até ser atingido um pH de 1. A fase orgânica é lavada com água e água salgada. As camadas orgânicas são secas sobre sulfato 227 ΡΕ1720859 de sódio e filtradas. 0 produto cristalizou na evaporação e pode ser separado por filtração.
Rendimento: 1,21 g (100%). MS (ESI): 289,0 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 11,76 (br s, 1H) , 7,62 (s, 1H) , 7,14 (dd, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,02 (d, 1H) , 6,66 (d, 1H) , 5,22 (s, 2H) , 2,68 (s, 3H) . (4) Passo D: Éster de terc-butilo do ácido 4—{[4— (2— -metil-tiazol-4-ilmetoxi)-lH-indole-2-carbonil]--amino}-piperidina-l-carboxílico (171) Ácido 4-(2-metil-tiazol-4-ilmetoxi)-lH-indole-2--carboxílico (170) (1,21 g; 4,2 mmol) é dissolvido em 10 mL de DMF e a solução é arrefecida até 0 °C. Após adição de base de Hunig (2,16 mL, 12,6 mmol), éster de terc-butilo do ácido piperidin-4-il-carbâmico (3) (841 mg, 4,2 mmol) e
PyBOP (2,4 g; 4,6 mmol), a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 18 h. Acetato de etilo é adicionado seguido por hidróxido de sódio concentrado, até ser alcançado um pH de 11. A camada orgânica é lavada com água salgada, seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida. O produto cru é purificado por cromatografia flash (gel de silica, acetato de etilo/ciclo--hexano 1:1).
Rendimento : 1,58 g (80%) . MS (ESI) : 471,2 [M+H]+; 1H- -NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 11,58 (br s , 1H), 8,25 (d, 1H), 7,61 (S, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,09 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,93 (m, 3H), 2,85 (m, 2H) , 2,69 (s, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,4 (s , 9H) , 1,38 (m, 2H) . 228 ΡΕ1720859 (5) Passo E: Piperidin-4-ilamida do ácido 4-(2-metil-tia- zol-4-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico (167) 171 de cima (1,58 g; 3,36 mmol) é dissolvido numa solução 4 M de HC1 em dioxano (32 mL, 128 mmol) e agitado durante 45 min à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura reaccional é evaporada, dissolvida em acetato de etilo e hidróxido de sódio conc0 é adicionado até ser alcançado um pH de 11. A camada orgânica é lavada com água salgada, seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida.
Rendimento: 1,28 g (100%). %). MS (ESI): 371,2 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,56 (br, 1H) , 8,28 (d, 1H) , 7,61 (S, 1H), 7,3 (S, 1H) , 7,09 (dd, 1H), , 7,02 (d, 1H) , 6, , 62 (d, 1H) , , 5,19 (s, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,07 (m, 2H) , 2, 70 (s, 3H) , , 2,62-2,75 (m, 2H) , 1,72-1,85 (m, 3H), 1,4- -i, 55 (m, 2H)
Exemplo 136 {1-[2-(3,4-Di-hidroxi-5-metil-piperidin-l-il)-propil]--piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(benzofuran-3-ilmetoxi)- -lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado a partir de piperidin-4-ilamida do ácido 4-(benzofuran-3-ilmetoxi)-1H- 229 ΡΕ1720859 -indole-2-carboxílico, 172 (ver preparação abaixo) e amina 35 analogamente ao processo descrito em 54, seguido por clivagem do grupo de protecção. MS (ESI) : 561 [m+h; Γ; 1H- NMR (DMSC &gt;-d6) : δ (ppm) 11,48 (s, 1H) , 8,16 (s, 1H) , 8, 15 (d, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 7, 61 (d, 1H) , 7,35 (dd, 1H) , 7, 29 (dd, 1H) , 7,19 (s, 1H) , 7,09 (dd, 1H) , 7,01 (d, 1H) , 6, 71 (d, 1H) , 5, 35 (s, 2H) , 4,04 (d, 1H) , 3,98 (m, 1H) , 3, 72 (m, 1H) , 3,53 (m, 1H) , 2,50- 2,90 (m, 7H) , 2,24- -2,38 (m , 2H), 1,88- 2,08 (m, 3H) , 1 I—1 1,78 (m, 3H), 1 ,45- 1,58 (m, 2H) , o, . 86 (d , 3H) , o, 83 (d, 3H) . Síntese de piperidin-4-ilamida do ácido 4-(benzofuran-3--ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico (172) (1) Passo A: Éster de terc-butilo 4-{[4-(benzofuran-3-il-metoxi)-lH-indole-2-carbonil]-aminoj-piperidina--1-carboxílico (173) A uma solução arrefecida em gelo de ácido 4-(benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico (105, ver Exemplo 50) (200 mg, 0,651 mmol) em 2 mL de dimetilforma- mida é adicionada base de Hunig (334 yL, 1,95 mmol) . Após agitação a 0 °C durante 10 min, éster de terc-butilo do ácido 4-amino-piperidina-l-carboxílico (130 mg, 0,651 mmol) e PyBOP (356 mg, 0,684 mmol) são adicionados subsequentemente. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante a noite. Ela é em seguida diluída com acetato de etilo, lavada com NaOH 1 N e água salgada, seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada para dar 980 mg de um óleo castanho claro. O material cru é purificado por cromato- 230 ΡΕ1720859 grafia sobre gel de sílica usando ciclo-hexano e acetato de etilo (1:1) .
Rendimento: 318 mg (100%). MS (ESI): 488,2 [M-H]“; 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 9,15 (s, 1H) , 7,77 (s, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 7,55 (d, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H) , 7,08 (d, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,7 (d, 1H), 5,96 (d, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,04-4,2 (sobreposição de m, 3H), 2,91 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,40 (m, 2H). (2) Passo B: Piperidin-4-ilamida do ácido 4-(benzofuran--3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico (172) O éster de terc-butilo (173) de cima (318 mg, 0,65 mmol) é dissolvido numa solução 4 M de HC1 em dioxano (6 mL, 1,2 mmol) e agitado durante 1 hora à temperatura ambiente. A evaporação deu o hidrocloreto na forma de um pó branco, que é dissolvido em água, tratado com solução conca de NaOH a 0 °C até um pH de 11 e extraído com acetato de etilo. As camadas orgânicas são lavadas com água salgada, secas sobre sulfato de sódio e evaporadas.
Rendimento: 248 mg (98%) de um sólido amarelo claro. MS (ESI): 390,2 [M+H]+.
Exemplo 137 {1-[2-(3,4-Di-hidroxi-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4--il}-amida do ácido 4-(5-fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH- -indole-2-carboxí1ico 231 ΡΕ1720859
Este composto é sintetizado a partir de piperi-din-4-ilamida do ácido 4-(5-fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)--lH-indole-2-carboxilico (174, ver preparação abaixo) e amina 34 analogamente ao método descrito para 54, seguido por clivagem do grupo de protecção. MS (ESI) : 565 [M+H]+; 1H- -NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,52 (s, 1H) , 8,28 (s, 1H), 7, 68 (dd, 1H) , 7,52 (d, 1H) , 7,23 (s, 1H) , 7,21 (dd, 1H), 7, ,11 (dd, 1H) , 7,03 (d, 1H) , 6,72 (d, 1H) , 5,35 (s, 2H), 4, 19 (m, 1H) , 4,13 (d, 1H) , 3,73 (m, 1H) , 3, 52 (br S, 1H), 3, 44 (br s , 1H), 2,9 (m, 3H), ; &gt;, 52 (m, 2H), 2,33 (m, 3H) , 2 ,11 (m, 1H), 2, 03 (dd, 1H), ] L, 84 (dd, 1H) , 1,75 (d, 1H) , 1, ,45-1 ,65 (m, 5H) , o, 9 (d, 3H) . Síntese de piperidin-4-ilamida do ácido 4-(5-fluoro--benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico (174) (1) Passo A: Éster de terc-butilo do ácido 4-{ [4-(5-fluo-ro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carbonil]--amino}-piperidina-l-carboxílico (175)
Uma solução de ácido 4-(5-fluoro-benzofuran-3-il-metoxi)-lH-indole-2-carboxílico (113, ver Exemplo 60, 160 mg, 0,49 mmol) é dissolvida em 1,5 mL de DMF e arrefecida até 0 °C. Após adição de base de Hunig (252 yL, 1,5 mmol) a mistura é agitada durante 15 min, em seguida, 232 ΡΕ1720859
éster de terc-butilo do ácido piperidin-4-il-carbâmico (3, 98,5 mg, 0,49 mmol) é adicionado, seguido por PyBOP (269 mg, 0,51 mmol). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 18 h. Em seguida, a mistura é diluída com acetato de etilo, lavada solução 1 N de hidróxido de sódio e água salgada. As camadas orgânicas são secas sobre sulfato de sódio e evaporadas sob pressão reduzida. O produto cru (581 mg) é purificado por cromatografia flash (gel de sílica, ciclo-hexano/acetato de etilo 1:1) Rendimento: 250 mg (100%). MS (ESI): 506,2 [M-H]“. (2) Passo B: Piperidin-4-ilamida do ácido 4-(5-fluoroben- zofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico (174) 0 éster de terc-butilo (175) de cima (250 mg, 0,49 mmol) é dissolvido numa solução 4 M de HC1 em dioxano (4 mL, 16 mmol) e a mistura é agitada durante 1 h à temperatura ambiente. A evaporação deu o hidrocloreto na forma de um sólido amarelo, que é dissolvido em 5 mL de água e o pH é ajustado a 11 por adição de hidróxido de sódio conc0. A solução é extraída com acetato de etilo, as camadas orgânicas são lavadas com água salgada e secas sobre sulfato de sódio. A evaporação deu 200 mg (100%) de um sólido branco. %) . MS (ESI): 408,2 [M+H]+.
Exemplo 138 {1-[2- (3,4-Di-hidroxi-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4--il}-amida do ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H- -indole-2-carboxílico 233 ΡΕ1720859
Este composto é sintetizado a partir de piperidin-4-ilamida do ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-il-metoxi)-lH-indole-2-carboxílico (176, ver preparação abaixo) e amina 34 analogamente ao método descrito para 54, seguido por clivagem do grupo de protecção. MS (ESI): 581 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,5 (br s, 1H) , 8,28 (s, 1H), 8,17 (d, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,68 (d, 1H) , 7,39 (d, 1H), 7,22 (s, 1H) , 7,10 (dd, 1H) , 7,03 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,18 (m, 1H), 4,12 (d, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 2,45-2,9 (m, 4H), 2,33 (m, 4H) , 1,88-2,14 (m, 3H) , 1,73 (m, 2H) , 1,42-1,65 (m, 4H), 0,89 (d, 3H). Síntese de piperidin-4-ilamida do ácido 4-(5-cloro--benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico (176) (1) Passo A: Éster de terc-butilo do ácido 4—{[4—(5— -cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2--carbonil]-amino}-piperidina-l-carboxílico (177)
Este composto é sintetizado a partir de ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico (113, ver Exemplo 60) e amina 3 analogamente ao método descrito para 175.
Rendimento: 270 mg (60%). MS (ESI): 522 [M-H]'; 1H-NMR 234 ΡΕ1720859 (DMSO-de) : δ (ppm) 11,58 (m, 1H) , 8,28 (s, 1H) , 8,20 (d, 1H) , 7,8 (s, 1H), 7,69 (d, 1H) , 7,4 (d, 1H) , 7,2 (s, 1H) , 7,11 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H) , 6,72 (d, 1H) , 5,36 (s, 2H) , 3,93 (m, 3H), 2,7-2,9 (m, 2H) , 1,76 (d, 2H) , 1,4 (s, 9H) , 1,29-1,42 (m, 2H). (2) Passo B: Piperidin-4-ilamida do ácido 4-(5-cloro-ben-zofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico (176)
Este composto é sintetizado a partir de 177 analogamente ao método descrito para 175. MS (ESI): 424,2 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,38 (s, 1H) , 8,14 (s, 1H), 8,02 (d, 1H) , 7,66 (s, 1H) , 7,55 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,09 (s, 1H) , 6,98 (dd, 1H) , 6,91 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,68 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,37 (m, 3H), 1,57 (m, 1H) , 1,25 (m, 3H) .
Exemplo 139 {1-[(9S,9aS)-1-(Octa-hidro-pirido[2,1-c][1,4]oxazin-9--il)metil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(5-cloro--benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico ci
Este composto é sintetizado a partir do composto 176 (ver Exemplo 138) e (9RS,9aSR)-1-(octa-hidro-pirido-[2,1-c] [1,4]oxazin-9-il)-metanol (63) analogamente ao método descrito no Exemplo 127. 235 ΡΕ1720859
Rendimento: 7,7 mg (12%) de um sólido branco. MS (ESI): 575/577 [M+H]&quot; f 1H- -NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 11,5 (s, 1H) , 8,11 (d, 1H) , 7 ,78 (d, 1H) , 7, 67 (d, 1H), 7,38 (dd, 1H) , 7,18 (d, 1H) , 7 ,10 (m, 1H) , 7,03 (d, 1H), 6,70 (d, 1H) , 5,36 (s, 2H) , 3, ,75- -3, 60 (m, 2H) , 3,50-3,30 (m, 4H) , 2,80- 2,55 (m, 2H) , 2 , 60 -2,50 (m, 2H) , 2,32 (d, 2H) , 2,10 -1,65 (m, 9H) , 1, 60- 1, 40 (m, 3H), 1 , 35-1 ,20 (m, 2H) .
Exemplo 140 {1-[(8S,8aS)-1-(Hexa-hidro-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazin-8--il)metil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(5-cloro--benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado a partir do composto 176 (ver Exemplo 138) e (9RS,9aSR)-1-(octa-hidro-pirido-[2,1-c] [1,4]oxazin-9-il)-metanol (67) analogamente ao método descrito no Exemplo 127.
Rendimento: 82 mg (14,6%) de um sólido branco. MS (ESI): 563/565 [M+H]' 1H- NMR (DMSO -d6) : δ (ppm) 11,5 (S, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,10 (d, 1H) , 7,78 (d, 1H) , 7,67 (d, 1H), 7,38 (bd, 1H) , 7,19 (s, 1H), 7,10 -7,00 (m, 2H) , 6,70 (d, 1H) , 5,35 (s, 2H) , 4,00 (m, 1H) , 3,90 (m, 1H), 3,75- 3,60 (m, 2H) , 3,40 -3,30 (m, 2H) , 2,95- 2,70 (m, 1H), 2,40- 2,20 (m, 2H) , 2,10 -1,70 (m, 8H) , 1,55- -1,25 (m, 4H), 1,15 (t, 1H) , 1,07 (t, 1H) . 236 ΡΕ1720859
Exemplo 141 {1-[(IS,9aR)-1-(Octa-hidro-quinolizin-l-il)metil]--piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(4-metoxi-fenil)-1H--indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado a partir do composto 178 ( ver preparação abaixo) e octa-hidro-2H-quinolizin-l--ilmetanol analogamente ao método descrito no Exemplo 127.
Rendimento: : 3 5 0 mg (33,7 %) · MS (ESI) : 501 [M+H] + ; 1H- -NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 11,6 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,01 (d, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,75 (m, 1H), 3,16 (d, 1H), 2,80 (m, 2H) , 2, 67 (m, 2H), 2,46 (dd, 1H), 2,28 (m, 1H), 1,1-2,1 (m, 19H). Síntese de piperidin-4-ilamida do ácido 4-(4-metoxi-fenil)--lH-indole-2-carboxílico (178): (1) Passo A: Ácido 4-(4-metoxi-fenil)-lH-indole-2-carbo-xílico (128) Ácido 4-bromo-lH-indole-2-carboxílico (5 g; 20.8 mmol) e ácido 4-metoxi-fenil-borónico (3,2 g; 20.8 mmol) são dissolvidos em 1-propanol (100 mL) e a 237 ΡΕ1720859 mistura é jorrada com árgon durante 30 min. Em seguida, cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(II) (200 mg, 1 mmol) e Na2C03 (4,4 g; 40,2 mmol) são adicionados e a mistura reaccional é agitado a 85 °C durante 3 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, acetato de etilo e HC1 2 M são adicionados. As camadas orgânicas são secas sobre sulfato de sódio. A evaporação deu 6 g de um sólido bege, que é ainda purificado por cristalização a partir de acetato de etilo.
Rendimento: 4,7 g (84%). MS (ESI): 266 [M-H]”. (2) Passo B: (l-Benzil-piperidin-4-il)-amida do ácido 4- -(4-metoxi-fenil)-lH-indole-2-carboxílico (179) 128 (4,7 g; 17,6 mmol) e l-benzil-piperidin-4-il-amina (3,3 g; 17,6 mmol) são dissolvidos em DMF (70 mL) e depois da adição de TBTU (6,4 g; 19,4 mmol) e etildiisopro-pilamina (12 mL, 70,4 mmol) a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Em seguida, o solvente é evaporado em alto vácuo. O residuo é dissolvido em acetato de etilo e lavado com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e água salgada. As camadas orgânicas são secas sobre sulfato de sódio e evaporadas sob pressão reduzida. A mistura crua é cristalizada a partir de metanol.
Rendimento: 4,1 g (53%). MS (ESI): 440 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 11,6 (s, 1H) , 8,26 (d, 1H) , 7,56 (d, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,15-7,35 (m, 7H), 7,08 (d, 2H), 7,01 (d 1H), 4,07 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 2,8 (m, 2H) , 2,04 (m, 2H), 1,77 (m, 2H) , 1,58 (m, 2H) . 238 ΡΕ1720859 (3) Passo C: Piperidin-4-ilamida do ácido 4-(4-metoxi--fenil)-lH-indole-2-carboxílico (178) 179 (4 g; 9,1 mmol) é dissolvido em 100 mL de metanol, jorrado com árgon e, depois da adição de Pd-C (100 mg) e HCl 2 M (5,5 mL, 11 mmol), a mistura é hidrogenada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura é filtrada sobre Celite e evaporada.
Rendimento: 1 g de um sólido branco (29%). MS (ESI): 350 [M+H]+.
Exemplo 142 {1-[(IS,9aR)-1-(Octa-hidro-quinolizin-l-il)metil]--piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(4-etoxi-fenil)-1H--indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado a partir do composto 180 (ver preparação abaixo) e octa-hidro-2H-quinolizin-l--ilmetanol analogamente ao método descrito no Exemplo 127. Rendimento: 23 mg (16,2 %) . MS (ESI): 515 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,67 (s, 1H) , 8,28 (d, 1H) , 7,56 (d, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,3 (m, 1H) , 7,20 (dd, 1H) , 7,0-7,07 (m, 3H) , 4,08 (q, 2H) , 3,77 (m, 1H) , 2,80 (dd, 2H) , 2,67 (m, 2H), 2,46 (dd, 1H), 2,28 (dd, 1H), 2,01 (dd, 1H), 1,36 (t, 3H), 1,1-2,1 (m, 19H). 239 ΡΕ1720859 Síntese de piperidin-4-ilamida do ácido 4-(4-etoxi-fenil)--lH-indole-2-carboxílico (180):
Este composto foi sintetizado a partir de ácido 4-etoxi-fenil-borónico analogamente ao processo descrito na síntese de 178 (ver Exemplo 141). (ESI) : 364 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 11,64 (s, 8,28 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,31 (s, 7,19 (dd , 1H), 7,06 (d, 2H), 7,02 (d, 1H), 4,09 (q, 3,81 (m, 1H), 3,4 (m, 1H) , 2,92 (m, 2H) , 2,46 (m, 2H) , 1,77 (m, 2H), 1,4 (m, 2H) , 1,37 (t, 3H) .
Exemplo 143 {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-Hidroxi-3-metil-piperidin-l-il)--propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(6-metoxi--piridin-3-il)-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado a partir de ácido piperidin-4-ilamida do ácido 4-(6-metoxi-piridin-3-il)-1H--indole-2-carboxílico (181, ver preparação abaixo) e amina 164 analogamente ao método descrito para 54, seguido por clivagem do grupo de protecção. MS (ESI): 504 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-de) : Ô (ppm) 11,7 (s, 1H) , 8,48 (br s, 1H) , 8,28 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,41 (d, 240 ΡΕ1720859 1H) , 7,36 (s, 1H), 7,24 (dd, 1H) , 7,09 (d, 1H) , 6, 96 (d, 1H) , 4,44 (d, 1H) , 3, 93 (s, 3H) , 3,68-3, 82 (m, 1H) , 2, 61- 2,96 (m, 6H), 2,04· -2,39 (m, 4H) , 1,85-1, 96 (m, 2H), 1, 66- 1,82 (m, : 3H), 1,45- 1,65 (m, 2H), 1 ,2-1,44 (m, 2H) , o, 91 (d, 3H) , 0,86 (d, 3H) . Síntese de piperidin-4-ilamida do ácido 4-(6-metoxi--piridin-3-il)-lH-indole-2-carboxílico (181) (1) Passo A: Éster de terc-butilo do ácido 4-[(4-bromo- -lH-indole-2-carbonil)-amino]-piperidina-1--carboxílico (182) Ácido 4-bromo-lH-indole-2-carboxílico (3 g; 12.5 mmol) é dissolvido em 30 mL de DMF e a solução é arrefecida até 0 °C. Após adição de base de Hunig (6,4 mL, 37.5 mmol), a mistura é agitada durante 15 min. Em seguida, éster de terc-butilo do ácido piperidin-4-il-carbâmico 3 (2,5 g; 12,5 mmol) é adicionado, seguido por PyBOP (7,2 g; 13,7 mmol). A mistura reaccional é agitado durante 18 h à temperatura ambiente. Em seguida, acetato de etilo é adicionado e também hidróxido de sódio conc° até ser alcançado um pH de 11. As camadas orgânicas são lavadas com água salgada, secas sobre sulfato de sódio e evaporadas. O produto cru é ainda purificado por cromatografia flash (gel de silica, acetato de etilo/ciclo-hexano 1:1)
Rendimento: 5,13 g (97%). MS (ESI): 420, 422 [M-H]&quot;; 1H-NMR (DMSO-dg) : δ (ppm) 11,9 (m, 1H) , 8,48 (d, 1H) , 7,45 (d, 1H) , 7,27 (d, 1H), 7,21 (s, 1H) , 7,11 (dd, 1H) , 2,86 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,42 (m, 2H). 241 ΡΕ1720859 (2) Passo B: Éster de terc-butilo do ácido 4-{[4-(6- -metoxi-piridin-3-il)-lH-indole-2-carbonil]--amino}-piperidina-l-carboxílico(183)
Uma corrente de árgon é borbulhada através de uma solução de 182 de cima (500 mg, 1,2 mmol) e ácido 2-metoxi--5-piridina-borónico (181 mg, 1,2 mmol) em 4 mL de 1-propa-nol for 15 min. Em seguida, solução aquosa 2 M de carbonato de sódio (1,2 mL, 2,4 mmol) e cloreto de bis(trifenilfosfi-na)paládio (II) (50 mg, 0,07mmol) são adicionados e a mistura reaccional é agitada a 85 °C durante 3 h. Em seguida, a mistura é arrefecida até 0 °C e acetato de etilo e solução concentrada de hidróxido de sódio é adicionada até ser alcançado um pH de 11. A solução é lavada com água salgada e as camadas orgânicas são secas sobre sulfato de sódio e evaporadas. O produto cru é purificado por cromatografia flash (gel de sílica, ciclo-hexano/acetato de etilo 7:3).
Rendimento: 290 mg (69%). MS (ESI): 451,2 [M+H]+; 1H-NMR (CDC1 3) : δ (ppm) 9, 3 (s, 1H), 8 ,53 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7 ,38 (dd, 1H), 7, ,17 (d, 1H), 6,98 (s, 1H) , CO (d, 1H) , 6 ,12 (d, 1H), 4, 13 (m, 2H) , 4,08 (s, 3H), 2,91 (m, 2H), 2, 01 I-1 CM 48 (s, - 9H) 1,42 (m, 2H) , 1,27 (m, 1H). (3) Passo C: Piperidin-4-ilamida do ácido 4-(6-metoxi--piridin-3-il)-lH-indole-2-carboxílico (181) 183 de cima (370 mg, 0,82 mmol) é dissolvido numa 242 ΡΕ1720859 solução 4 M de HCl em dioxano (7,5 mL, 30 mmol) e agitado durante 1 h à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura reaccional é evaporada, dissolvida em acetato de etilo e hidróxido de sódio concentrado é adicionado até ser alcançado um pH de 11. A camada orgânica é lavada com água salgada, seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida.
Rendimento: 300 mg (100%). MS (ESI): 351,2 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-dg) : δ (ppm) 11,74 (m, 1H) , 8,51 (s, 1H) , 8,35 (d, 1H) , 8,00 (d, 1H), 7,44 (d, 1H) , 7,41 (s, 1H) , 7,27 (dd, 1H) , 7,11 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,84 (m, 1H) , 2,96 (m, 2H) , 2,31 (m, 1H) , 2,01 (m, 2H) , 1,75 (m, 2H), 1,4 (m, 2H).
Exemplo 144 {1-[2-((3S,4S)-4-Hidroxi-3-metil-piperidin-l-il)-etil]--piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(6-metoxi-piridin-3-il)- -lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado a partir de [1— (2— hidroxi-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(6-metoxi--piridin-3-il)-lH-indole-2-carboxílico (184, ver preparação abaixo) e éster de (3S,4S)-3-metil-piperidin-4-ilo do ácido 2,2-dimetil-propiónico (17) analogamente ao método descrito 243 ΡΕ1720859 no Exemplo 150, seguido por clivagem do grupo de protecção. MS (ESI): 492 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,70 (s, 1H), 8,48 (br s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H) , 7,36 (s, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,97 (d, 1H) , 4,47 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,75 (m, 1H), 2,70 -2,90 (m, 5H), 2,31-2,41 (m, 4H), 1,86-2,04 (m, 3H), 1,66-1,82 (m, 3H), 1,46-1,62 (m, 3H), 1,3-1,44 (m, 2H) , 0,86 (d, 3H). Síntese de [l-(2-hidroxi-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(6-metoxi-piridin-3-il)-lH-indole-2-carboxílico (184)
Piperidin-4-ilamida do ácido 4-(6-metoxi-piridin--3-il)-lH-indole-2-carboxílico (181, 150 mg, 0,43 mmol) é dissolvida em 3 mL de etanol sob árgon. Após adição de carbonato de sódio (182 mg, 1,7 mmol) e 2-bromo-etanol (61 pL, 0,85 mmol), a mistura reaccional é agitada a 80 °C durante 13 h. A mistura é diluída com cloreto de metileno, filtrada e o filtrado é evaporado. A evaporação sob pressão reduzida deu 128 mg de produto cru, que é ainda purificado por cromatografia flash (diclorometano/metanol/amónia 25% (90:9:1) .
Rendimento: 90 mg (53%). MS (ESI): 395,2 [M+H]+.
Exemplo 145 {1—[(IS,9aR)-l-(Octa-hidro-quinolizin-l-il)metil]--piperidin-4-il}-amida do ácido 4-p-toliloxi-lH-indole-2- -carboxílico 244 ΡΕ1720859
Este composto é sintetizado a partir do composto 185 (ver preparação abaixo) e octa-hidro-2H-quinolizin-l--ilmetanol analogamente ao método descrito no Exemplo 127. Rendimento: 86 mg (34,9%). MS (ESI): 501 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-dg) : δ (ppm) 11,7 (s, 1H) , 8,2 (d, 1H) , 7,2 (d, 2H) , 7,15 (d, 2H), 7,1 (s, 1H), 6,85 (d, 2H), 6,47 (d, 1H), 3,72 (m, 1H), 2,8 (dd, 2H), 2,70 (d, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,28 (m, 1H), 2,03 (dd, 1H), 1,1-2,1 (m, 19H). gsouema tiet Reaccâo 18:
Síntese de piperidin-4-ilamida do ácido 4-p-toliloxi-lH--indole-2-carboxílico (185): (1) Passo A: (l-Benzil-piperidin-4-il)-amida do ácido 4--p-toliloxi-lH-indole-2-carboxílico (186) Ácido 4-p-toliloxi-lH-indole-2-carboxílico (137) (850 mg, 3,2 mmol) e 4-amino-N-benzilpiperidina (605 mg, 3,2 mmol) são dissolvidos em 5 mL de DMF e depois da adição de TBTU (1,2 g; 3,5 mmol) e etildiisopropilamina (2,2 mL, 12,8 mmol) a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Em seguida, a mistura é evaporada em alto vácuo. O resíduo é dissolvido em acetato de etilo e lavado 245 ΡΕ1720859 com solução saturada de NaHC03 e água salgada. As camadas orgânicas são secas sobre Na2S04, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida.
Rendimento: l,47g (100%) de uma espuma amarela. MS (ESI): 438 [M-H]&quot;. (2) Passo B: Piperidin-4-ilamida do ácido 4-p-toliloxi- -lH-indole-2-carboxílico (185)
Pd-C (1 g) é colocada num balão cheio com árgon e coberto com metanol. 186 (1,4 g; 3,2 mmol) é dissolvido em 100 mL de metanol e 1,6 mL de HCl 2 M é adicionado. Após hidrogenação à temperatura ambiente durante 5 h a mistura é filtrada sobre Celite e evaporada.
Rendimento: 1,1 g (96%) de uma espuma branca. MS (ESI): 350 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,75 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) , 7,2 (d, 1H), 7,1-7,2 (m, 4H) , 6,85 (d, 2H) , 6,47 (d, 1H) , 4,05 (m, 1H), 3,26 (m, 2H) , 2,90 (m, 2H) , 2,73 (s, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,9 (m, 2H), 1,7 (m, 2H).
Alternativamente as indolo-2-carPoxamidas ramificadas poderão ser preparadas conforme mostrado no Esquema de
Reacção 19.
Esttmwna &lt;te Rcaccao 13;
R
l&quot; 246 ΡΕ1720859
Exemplo 146 [1-(2-Azepan-l-il-lS-metil-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílico
(1) Passo A: [1-(2R-hidroxi-propil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílico (187)
Uma solução do hidrocloreto da piperidin-4--ilamida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílico (161) a partir de Exemplo 127 (300 mg, 0,85 mmol) em 5 mL de etanol e trietilamina (0,472 mL, 3,4 mmol) é tratada com óxido de R(+)-propileno (0,59 mL, 4,25 mmol) e agitada à temperatura ambiente num recipiente vedado durante 14 horas. Uma outra porção de óxido de R(+)-propileno (0,59 mL, 4,25 mmol) é adicionada e a agitação continuou durante 24 horas. Os solventes são em seguida evaporados. O cru é redissolvido em DCM e lavado com NaOH 2 N e água salgada. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada para dar um pó branco.
Rendimento: 290 mg (91%). MS (ESI): 374,1 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,45 (s, 1H) , 8,22 (d, 1H) , 7,22 (s, 1H) , 7,03 (t, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 4,25 (br s, 1H), 3,84 (d, 2H), 3,75 (sobreposição de m, 2H), 2,87 (m, 2H), 1,98-2,39 (m, 5H), 1,76 (m, 2H) 1,58 (m, 2H), 1,05 (m, 9H) . 247 ΡΕ1720859 (2) Passo B: [1-(2-Azepan-l-il-lS-metil-etil)-piperidin- -4-il]-amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2--carboxílico 0 álcool (187) de cima (100 mg, 0,27 mmol) é misturado com azepano (0,033 mL, 0,297 mmol), DIEA (0,227 mL, 1,35 mmol) e iodeto de cianometil-trifenil-fosfónio (156 mg, 0,648 mmol) em 2 mL de propionitrilo. A suspensão é aquecida a 90 °C durante 3 horas. A solução resultante é arrefecida, diluída com EtOAc, lavada com NaOH 2 N e água salgada, seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada. O material cru é purificado por cromatografia sobre gel de sílica usando DCM (saturado com amónia) e MeOH (desde 0% até 10%). Rendimento : 7 4 mg i (61 %). MS (ESI): 455,4 [M+H]+; 1H -NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 11,43 (S, 1H), 8,2 (d, 1H), 7, 22 (s, 1H), 7,02 (t, 1H), 6, 96 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 3, 84 (d, 2H) , 3,72 (br m, 1H), 2,52-2,95 (m, 8H), 2,15-2,4 (m, 3H), 2,1 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,45-1, 67 (m, 10H) 1,05 (d, 6H) , 0, 95 (d, 3H) .
Exemplo 147 [1-(2-Azepan-l-il-lR-metil-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílico
248 ΡΕ1720859 O composto mencionado em título é preparado conforme descrito em Exemplo 83 a partir de piperidin-4--ilamida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílico (161), óxido de S(-)-propileno e azepano. O Intermediário [1-(2S-hidroxi-propil)-piperidin--4-il]-amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílico (188) e o produto final tinham espectros MS e RMN idênticos aos enantiómeros (-R) do Exemplo 146.
Exemplo 148 [1- (2S-Azepan-l-il-propil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(furan-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico
óxido de S(-)-propileno (21,2 mL, 302,5 mmol) e azepamo (3,41 mL, 30,25 mmol) são misturados em 10 mL de etanol e agitados num recipiente vedado durante 24 horas. Os solventes são em seguida evaporados e o óleo cru de 1--azepan-l-il-propan-2S-ol (189) é usado tal qual sem purificação posterior. Rendimento: 2,25 g (47%). O álcool (189) de cima (63 mg, 0,405 mmol) é misturado com piperidin-4-ilamida do ácido 4-(furan-3--ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico (165, ver Exemplo 133) a partir do Passo B (100 mg, 0,27 mmol), DIEA (0,227 mL, 1,35 mmol) e iodeto de cianometil-trifenilfosfónio (193 mg, 249 ΡΕ1720859 0,81 mmol) em 2 mL de propionitrilo. A suspensão é aquecida a 90 °C durante 3 horas. A solução resultante é arrefecida, diluída com EtOAc, lavada com NaOH 2 N e água salgada, seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada. O material cru é purificado por cromatografia sobre gel de sílica usando DCM (saturado com amónia) e MeOH (desde 0% até 10%) .
Rendimento: 45 mg (35 %) · MS (ESI): 47 '9,1 [M+H] + . r 1H- -NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 11, 46 (S, 1H), 8, 14 (d, 1H) , 7 ,82 (S, 1H) , 7,68 (s, 1H) , 7, 22 (S, 1H), 7, 05 (t, 1H) , 6 , 99 (d, 1H) , 6,62 (s, 1H) , 6, 59 (d, 1H), 5, 03 (d, 2H) , 3 ,72 (m, 1H) , 2,75-2 ,95 (m, 3H) , , 2 , 58 (m, 4H), 2, 33 (m ., 1H) t 2,0- -2,2 (m, 2H), 1 ,92 (m, 1H) r 1, 74 (m, 2H) r 1,45- 1,6 (m , 10H), 0, 91 (d, 3H).
Exemplo 149 [l-(2R-Azepan-l-il-propil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(furan-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico
O composto mencionado em título é preparado a partir de piperidin-4-ilamida do ácido 4-(furan-3-il-metoxi)-lH-indole-2-carboxílico (165) conforme descrito no Exemplo 133 usando óxido de R(+)-propileno em vez do enantiómero (S). ΡΕ1720859 250
Os espectros de MS e RMN são idênticos ao seu Exemplo enantiomérico 148.
Alternativamente as 4-alcoxi-índole-2-carboxamidas são preparadas conforme mostrado no Esquema de Reacção 20. esquema de Reaccao 30: H Λ J *&lt; k&quot;oht; ríA.
OH 0N, ψ R2 *Sr'V-| 0 ψ R2 1 _ e &amp;_^ /&quot;&quot;Λ 0&gt;i
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Rt H.» ’·V\: 1 XV&quot;&lt;&quot;.wrV^i Η„Κ RS Rt W «*' ·
Exemplo 150 {1-[2-(3,6-Di-hidro-2H-piridin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}- -amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílico
1,2,5,6-Tetra-hidropiridina (25,4 pL, 0,279 mmol), iodeto de cianometil-trifenilfosfónio (162,5 mg, 0,6686 mmol) e base de Hunig (171 pL, 1 mmol) são adicionados subsequentemente a uma suspensão de 190 (ver preparação abaixo) (100 mg, 0,279 mmol) em 4 mL de propionitrilo. A mistura é agitada durante 2 h a 100 °C, em seguida diluída com acetato de etilo, lavada com solução 1 N de hidróxido de sódio e água salgada e seca sobre sulfato de sódio. A 251 ΡΕ1720859 evaporação deu 138 mg de produto cru, que é ainda
purificado por HPLC preparativa (RP, acetonitrilo/água). Rendimento: 55 mg (47%). MS (ESI): 443,3 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,45 (s, 1H) , 8,2 (d, 1H) , 7,23 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 4,5 (d, 1H), 3,85 (d, 2H) 3,74 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 2,88 (m, 2H) , 2,71 (m, 2H) , 2,38 (m, 4H) , 2,1 (m, 1H) , 2,0 (m, 4H) , 1,76 (m, 2H) , 1,68 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 1,06 (d, 6H) . Síntese de [l-(2-hidroxi-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílico (190) (1) Passo A: Éster de terc-butilo do ácido [1-(2-hidroxi--etil)-piperidin-4-il]-carbâmico (191) Éster de terc-butilo do ácido piperidin-4-il--carbâmico (5 g; 25 mmol) é dissolvido em 100 mL de etanol. Após adição de carbonato de sódio (10,6 g; 100 mmol), 2--bromo-etanol (3,55 mL, 50 mmol) é adicionado gota a gota. A mistura reaccional é refluxada durante 16 h e, em seguida, evaporada. O resíduo é dissolvido em 100 mL de diclorometano e filtrado. O resíduo é lavado com DCM. Os filtrados combinados são evaporados, os quais produziram 10,1 g de um óleo amarelo, que é ainda purificado por cromatografia flash (gel de sílica, DCM/metanol/amónia conca 90:9:1) .
Rendimento: 4,02 g (66%) de um sólido branco. MS (ESI): 443,3 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,45 (s, 1H) , 8,2 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,45 (d, 252 ΡΕ1720859 1Η) , 4,5 (d, 1H) , 3,85 (d, 2H) 3,74 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,38 (m, 4H), 2,1 (m, 1H), 2,0 (m, 4H) , 1,76 (m, 2H) , 1,68 (m, 2H) , 1,55 (m, 2H) , 1,35 (m, 2H), 1,06 (d, 6H). (2) Passo B: 2-(4-Amino-piperidin-l-il)-etanol (192) O composto 191 (4,02 g; 16,46 mmol) é tratado com HC1 4 M em dioxano (60 mL, 240 mmol) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 h. O precipitado branco é separado por filtração, lavado com éter e seco sob alto vácuo. A água-mãe é concentrada e tratada com éter. O sólido branco é separado por filtração e seco sob alto vácuo.
Rendimento: 3,42 g (95,9%). MS (ESI): 443,3 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,45 (s, 1H) , 8,2 (d, 1H) , 7,23 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 4,5 (d, 1H), 3,85 (d, 2H) 3,74 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,38 (m, 4H) , 2,1 (m, 1H) , 2,0 (m, 4H) , 1,76 (m, 2H) , 1,68 (m, 2H) , 1,55 (m, 2H) , 1,35 (m, 2H) , 1,06 (d, 6H) . (3) Passo C: [1-(2-Hidroxi-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílico (190)
Ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílico 80 (ver preparação do Exemplo 8, 1 g; 4,29 mmol) é suspenso em 5 mL de DMF, arrefecido até 0 °C e tratado com base de Hunig (1,46 mL, 8,58 mmol). A mistura é agitada durante 15 min a 0 °C. Num recipiente de reacção separado, o composto 192 253 ΡΕ1720859 (931 mg, 4,29 mmol) em 10 mL de DMF é arrefecido até 0 °C, tratado com solução aquosa 10 M de hidróxido de sódio (0,858 mL, 8,58 mmol) e agitado durante 15 min a esta temperatura. Esta solução é adicionada à mistura mencionada acima, seguida por hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il--oxi-tris-pirrolidino-fosfónio (PyBOP, 2,34 g; 4,5 mmol) e agitada durante 4 h à temperatura ambiente. A mistura reaccional é diluída com acetato de etilo e lavada com solução 2 N de hidróxido de sódio, água e água salgada. A evaporação deu um produto cru semi-sólido, amarelo, que é tratado com éter, filtrado e lavado com éter.
Rendimento: 657 mg (83%). MS (ESI): 443,3 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-dé) : δ (ppm) 11,45 (s, 1H) , 8,2 (d, 1H) , 7,23 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 4,5 (d, 1H), 3,85 (d, 2H) 3,74 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,38 (m, 4H) , 2,1 (m, 1H) , 2,0 (m, 4H) , 1,76 (m, 2H) , 1,68 (m, 2H) , 1,55 (m, 2H) , 1,35 (m, 2H) , 1,06 (d, 6H) .
Exemplo 151 {1-[2-(4-Hidroxi-azepan-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 150 a partir de [1-(2-hidroxi-etil)-piperidin-4- 254 ΡΕ1720859 il]-amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílico, 190 e azepan-4-ol.
Rendimento: 36 mg (80%) . MS (ESI): 457 [M+H]+ ; 1H -NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 11,45 (s, 1H), 8,19(d, 1H) , 7,23 (s, 1H), 7,02 (t, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,44 (d, 1H) , 4,35 (d, 1H), 3,84 (d, 2H) 3, 80-3, 62 (m, 2H), 3,29 (s, 1H) , 2,88 (d, 2H), 2,68-2,30 (m, 8H), 2,14-2,06 (m, 1H) , 2,0 (t, 2H), 1,83-1,34 (m, 9H), 1,05 (d, 6H).
Exemplo 152 {1-[2-(3-Amino-azepan-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílicoácido
Este composto é sintetizado analogamente ao
Exemplo 150 a partir de [1-(2-hidroxi-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílico, 190 e azepan-3-ilamina.
Rendimento : 48 mg (38%), . MS (ESI) : 456,3 [M+H]+ ih -NMR (DMSO-de) : δ (ppm) ll,5(s , 1H), 8,27 (d, 1H) , , 7,24 (s, 1H) , 7,05 (t, 1H) t 6,97 (d, 1H) , 6,46 (d, 1H) , 3,84 (d, 2H) , 3,80-3,70 (m f 1H), 2,89 (m, 2H), 2 ,79 (m, 1H), ; 2, 68- 2, 62 (m,lH), 2, 60· -2, 52 (m,4H), , 2,43 -2,27 (m, 3H) , . 2,15- -2,05 (m, 1H) , 2,05- -i, 95 (m, 2H), 1,78- 1, 72 (m, 2H) , 1,70- -1,68 (m, 2H) , 1,60- -1, 50 (m, 6H) , 1,43- 1,35 (m, 1H) , 1,32- -1,22 (m, 1H) , 1,05 (d, 6H) . 255 ΡΕ1720859
Exemplo 153 {1-[2-(3-Fluoro-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílico
A uma suspensão de 190 (ver Exemplo 150) (100 mg, 0,28 mmol), hidrocloreto de 3-fluoropiperidina (43 mg, 0,208 mmol) e DIEA (0,189 mL, 1,12 mmol) em 0,5 mL de propionitrilo é adicionado iodeto de cianometil-trifenil-fosfónio (81 mg, 0,336 mmol). A mistura é aquecida a 90 °C durante 14 horas. A solução resultante é em seguida diluída com EtOAc (20 mL) e lavada duas vezes com bicarbonato de
sódio saturado, seca sobre sulfato de sódio e evaporada. O
produto cru é ainda purificado por HPLC preparativa. Rendimento: 30 mg (24%). MS (ESI): 445,3 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 11,43 (s, 1H) , 8,19 (d, 1H) , 7,22 (s, 1H), 7,02 (t, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 4,45-4,7 (m, 1H) , 3,84 (d, 2H), 3,74 (m, 1H) , 2,88 (m, 2H) , 2,76 (m, 1H), 2,18-2,48 (m, 8H), 2,1 (m, 1H), 2,0 (m, 2H), 1,34-1,9 (m, 7H), 1,05 (d, 6H).
Exemplo 154 [4-(2-Piperidin-l-il-etil)-fenil]-amida do ácido 4—(5— -cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico 256 ΡΕ1720859
Este composto é sintetizado analogamente ao
Exemplo 150 a partir de [4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-amida do ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carbo-xílico (193, ver preparação abaixo) e piperidina. Rendimento: 140 mg (67%). MS (ESI): 528/530 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 11,69 (s, 1H) , 10,00 (s, 1H) , 8,28 (s, 1H) , 7,85-7,35 (m, 6H) , 7,25-7,00 (m, 4H) , 6,75 (d, 1H) , 5,40 (2, 2H) , 2,70 (m, 4H) , 2,60-2,20 (m, 4H) , 1,55-1,40 (m, 6H) . Síntese de [4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-amida do ácido 4—(5— -cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico (193)
Este composto é sintetizado analogamente ao
Exemplo 42 a partir de ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3--ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxilico (97) e 2-(4-amino- -fenil)-etanol.
Rendimento: 1,59 g (69%) de um sólido branco. MS (ESI): 461/463 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,68 (s, 1H) , 9,99 (s, 1H), 8,27 (s, 1H) , 7,80 (d, 1H) , 7,70-7, 60 (m, 3H) , 7,46 (d, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,20-7,10 (m, 3H), 7,06 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 5,37 (s, 2H) 4,59 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 2,67 (t, 2H). ΡΕ1720859 257
Exemplo 155 {4-[2-(4-Hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-fenil}-amida do ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2- -carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 154 a partir de [4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-amida do ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carbo-xílico (193) e éster de piperidin-4-ilo do ácido 2,2--dimetil-propiónico, seguido por remoção do grupo de protecção por metilato de sódio.
Rendimento: 38 mg (34,9%) . MS (ESI) : 528/530 [M+H] +; 1H- NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,68 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,63 (d, 1H) , 7,70-7,60 (m, 3H) , 7,45 (d, 1H) , 7,38 (dd, 1H) (s, 1H), 7,20-7,00 (m, 4H), 6,75 (d, 1H) , 5,37 (s, 2H), 4 ,49 (d, 1H), 3,42 (m, 1H), 2,80-2,60 (m, 4H) , 2,45-2,40 (m, 1H), 2,10-1,95 (m, 3H) , 1,75-1,65 (m, 2H) , 1,45-1,30 (m, 2H) .
As_4-aril-indole-2-carboxamidas_são qeralmente preparadas por um acoplamento de Suzuki das 4-bromo-indole-2-carboxamidas com os correspondentes ácidos aril-borónicos (Esquema de Reacção 15). 258 ΡΕ1720859
Esquema dg Reaecão 21:
Ptí;P
Exemplo 156 [1-(2-Azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-fenil-lH-indole-2-carboxílico
Bromindole 194 (ver preparação abaixo) 150 mg, 0,335 mmol), ácido fenilborónico (82 mg, 0,67 mmol) e trifenilfosfina (26,4 mg, 0,112 mmol) são dissolvidos em 10 mL de tolueno. Após adição de 1 mL de etanol, árgon é jorrado através da mistura durante 30 min. Em seguida, acetato de Pa (II) (3 mg, 13,4 pmol) e carbonato de sódio aquoso 2 M (0,67 mL, 1,34 mmol) são adicionados. A mistura é agitada sob refluxo durante 3 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura é tratada com 30 mL de acetato de etilo e solução aquosa 5% de NaHC03 e filtrada sobre Celite. A camada orgânica é separada e a evaporação sob pressão reduzida deu 170 mg de produto cru, que é ainda purificado por cromatografia flash (gel de sílica, acetato de etilo/metanol/NH3 conca 90:10:2) e cristalização a partir de acetato de etilo.
Rendimento: 45 mg (30%) de um sólido branco; MS (ESI): 259 ΡΕ1720859 445, 4 [M+H] + , r 1H-NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 11 ,64 (s, 1H) r 8, 25 (d, 1H), 7 ,63 (d, 2H), 7,50 (dd, 2H), 7, 40 (m, 2H) r 7, 31 (s, 1H), 7 ,23 (dd, 1H), 7,08 (d, 1H), 3, 73 (m, 1H) r 2, 85 (m, 2H), 2, 57 (m, 6H) , 2 ,36 (m ., 2H), 1, 99 (m, 2H) , 1, 74 ( m, 2H) , 1,52 ( m, 10H) . (1) [l-(2-Azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-bromo-lH-indole-2-carboxílico (194)
Br
Ácido 4-bromo-lH-indole-2-carboxilico (1,5 g; 3,1 mmol), tri-hidrocloreto de 1-(2-azepan-l-il-etil)-pipe-ridin-4-ilamina (5) (2,1 g; 3,1 mmol) e DIEA (4,3 mL, 12,4 mmol) são dissolvidos sob atmosfera de árgon em DMF (25 mL). TBTU (2,3 g; 3,4 mmol) é adicionado à temperatura ambiente. A mistura reaccional é agitada durante 2 h à temperatura ambiente, evaporada sob alto vácuo, dissolvida em acetato de etilo e lavada duas vezes com solução aquosa 5% de NaHC03. As camadas orgânicas são secas sobre sulfato de sódio. A evaporação sob pressão reduzida deu 1,3 g (93%) de um sólido bege. MS (ESI): 447,1, 449, 1 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 11,9 (s, 1H), 8,4 (d, 1H) , 7,4 (d, 1H) , 7,25 (d, 1H) , 7,2 (s, 1H), 7,08 (dd, 1H) , 3,76 (m, 1H) , 2,88 (m, 2H) , 2,55-2,68 (m, 6H), 2,4 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,5-1,62 (m, 10H). ΡΕ1720859 260
Exemplo 157 [l-(2-Azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(4-trifluorometil-fenil)-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado a partir do composto 194 (ver Exemplo 156) e ácido 4-trifluorometilfenil-boróni-co analogamente ao processo descrito no Exemplo 156. Rendimento: 35 mg (20%) de cristais brancos; MS (ESI): 513 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,75 (s, 1H) , 8,25 (d, 1H) , 7,85 (s, 4H), 7,48 (d, 1H) , 7,32 (s, 1H) , 7,28 (dd, 1H) , 7,15 (d, 1H) , 3,75 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,5-2,6 (m, 6H) , 2,38 (m, 2H) , 2,0 (m, 2H) , 1,78 (m, 2H) , 1, 48-1,55 (m, 10H) .
Exemplo 158 [1-(2-Azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-p-tolil-lH-indole-2-carboxilico
261 ΡΕ1720859
Este composto é sintetizado a partir do composto 194 (ver Exemplo 156) e ácido 4-p-tolilborónico analogamente ao processo descrito no Exemplo 156.
Rendimento: 40 mg (26%) de uma espuma branca; MS (ESI): 459 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,6 (s, 1H) , 8,25 (d, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,2 (dd, 1H), 7,05 (d, 1H), 3,75 (m, 1H), 2,5-2,6 (m, 8H), 2,38 (s, 3H), 2,33-2,4 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,48-1,55 (m, 10H).
Exemplo 159 [l-(2-Azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(4-dimetilamino-fenil)-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado a partir do composto 194 (ver Exemplo 156) e ácido (4-dimetilamino-fenil)--borónico analogamente ao processo descrito no Exemplo 156. Rendimento: 45 mg (28%) de uma espuma branca; MS (ESI) : 488,2 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,55 (s, 1H) , 8,25 (d, 1H) , 7,3-7,4 (m, 2H), 7,15- 7,25 (m, 3H), 7,07 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,75 (m, 1H), 2,88 (m, 2H) , 2,57 (m, 6H) , 2,38 (m, 2H) , 2,0 (m, 2H) , 1,75 (m, 2H) f 1 f 5 (m, 4H) , 1, 75 (m, 10H) . ΡΕ1720859 262
Exemplo 160 [1-(2-Azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-il-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado a partir do composto 194 (ver Exemplo 156) e ácido benzo[1,2,5]oxadiazol-5-il--borónico analogamente ao processo descrito no Exemplo 156. Rendimento: 85 mg (39%) de cristais brancos; MS (ESI) : 487,1 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,8 (s, 1H) , 8,3 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,18 (d, 1H) , 7,95 (d, 1H) , 7,52 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 3,75 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,5-2,6 (m, 6H) , 2,36 (m, 2H) , 2,0 (m, 2H) , 1,75 (m, 2H) , 1,47-1,58 (m, 10H) .
Exemplo 161 [1-(2-Azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(4-metoxi-fenil)-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado a partir do composto 194 (ver Exemplo 156) e ácido (4-metoxi-fenil)-borónico analogamente ao processo descrito no Exemplo 156. 263 ΡΕ1720859
Rendimento: 22 mg (38%) de uma espuma branca; MS (ESI): 475,4 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 11,59 (s, 1H) , 8,23 (d, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,18 (dd, 1H), 7,0 (d, 1H) , 6,85 (d, 2H), 3,75 (m, 1H) , 2,97 (s, 6H) , 2,87 (m, 2H), 2,56 (m, 6H), 2,48 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,52 (m, 10H).
Exemplo 162 [l-(2-Azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(3-ciano-fenil)-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado a partir do composto 194 (ver Exemplo 156) e ácido 3-ciano-fenilo borónico analogamente ao processo descrito no Exemplo 156. Rendimento: 115 mg (55%) de cristais brancos; MS (ESI): 470,1 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,75 (s, 1H) , 8,38 (d, 1H) , 8,05 (s, 1H) , 7, 98 (dd, 1H), 7, .88 (m, 1H), 7 ,72 (dd, 1H), 7,47 (d, 1H) , 7, 3 (d, 1H) , 7,25 (d, 1H) , 7,15 (d, 1H), 3,75 (m, 1H), 2,87 (m , 2H), 2, 48-2,6 (m, 6H) , 2,37 (m, 2H) , 2,0 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,47-1,58 (m, 10H) .
Exemplo 163 [1-(2-Azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(4-etoxi-fenil)-lH-indole-2-carboxílico 264 ΡΕ1720859
Este composto é sintetizado a partir do composto 194 (ver Exemplo 156) e ácido (4-etoxi-fenil)-borónico analogamente ao processo descrito no Exemplo 156. Rendimento: 40 mg (24%) de cristais beges; MS (ESI) : 487 [M-H] + . ¥ 1H -NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 11 ,6 (s, , 1H) , 8,25 (d, 1H) , 7, ,57 (d, 2H) , 7,38 (d, 1H), 7, 32 (s , 1H), 7,2 (dd, 1H) , 7, ,05 (d, 2H) , 7,02 (d, ηϊ τ—1 07 (q , 2H), 3,75 (m, 1H) , 2, 85 (m, 2H), 2,50-2, ,58 (m, 6H) , 2, 38 (m, 2H) , 2,0 (m, 2H) , 1, 75 (m, 2H) , \—1 1 co I-1 ,58 co 1, 38 (t, 3H) φ
Exemplo 164 [1-(2-Azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-[3-(3-Metoxi-propoxi)-fenil]-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado a partir do composto 194 (ver Exemplo 156) e ácido [3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]--borónico analogamente ao processo descrito no Exemplo 156. Rendimento: 160 mg (67%) de espuma bege; MS (ESI): 533,2 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,65 (s, 1H) , 8,28 (d, 1H), 7,38-7,43 (m, 2H) , 7,32 (s, 1H) , 7,2-7,25 (m, 2H) , 265 ΡΕ1720859 7, 15 (m, 1H) , 7,08 (d, 1H), 6, 95 (dd, 1H), 4,1 (t, 2H) , 3, 75 (m, 1H) , 3,48 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,85 (m, 2H) , 2, 48- -2,58 (m, 8H) , 2,35 (m, 2H), 1,95-2,04 (m, 4H) , 1,75 (m, 2H), 1,48-1,6 (m, 10H).
Exemplo 165 [1-(2-Azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(4-trifluorometoxi-fenil)-lH-indole-2-carboxilico
Este composto é sintetizado a partir do composto 194 (ver Exemplo 156) e ácido 4-trifluorometoxi-fenil--borónico analogamente ao processo descrito no Exemplo 156. Rendimento: 75 mg (42%) de uma espuma branca; MS (ESI): 529 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-dg) : δ (ppm) 11,7 (s, 1H) , 8,28 (d, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,3 (s, 1H) , 7,25 (dd, 1H), 7,08 (d, 1H) , 3,75 (m, 1H) , 2,87 (m, 2H) , 2,5-2,6 (m, 6H) , 2,38 (m, 2H) , 2,0 (m, 2H) , 1,75 (m, 2H) , 1,48-1,6 (m, 1OH) .
Exemplo 166 [1-(2-Azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(2,4-dimetoxi-fenil)-lH-indole-2-carboxilico 266 ΡΕ1720859
Este composto é sintetizado a partir do composto 194 (ver Exemplo 156) e ácido (2,4-dimetoxifenil)-borónico analogamente ao processo descrito no Exemplo 156. Rendimento: 120 mg (53%) de uma espuma bege; MS (ESI) : 505,2 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,45 (s, 1H) , 8,15 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,73 (m, 1H), 3,68 (s, 3H) , 2,85 (m, 2H) , 2,47-2,58 (m, 8H) , 2,35 (m, 2H) , 1,98 (m, 2H) , 1,75 (m, 2H) , 1,47-1,58 (m, 8H).
Exemplo 167 [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(3, 4-dimetoxi-fenil)-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado a partir do composto 194 (ver Exemplo 156) e ácido (3,4-dimetoxifenil)-borónico analogamente ao processo descrito no Exemplo 156. Rendimento: 65 mg (29%) de cristais brancos; MS (ESI) : 505,2 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,6 (s, 1H) , 8,25 (d, 1H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,15-7,25 (m, 3H) , 7,07 (m, 2H), 267 ΡΕ1720859 3,8 (s, 3H) , 3,78 (s, 3H), 3,75 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,57 (m, 6H) , 2,38 (m, 2H) , 2,0 (m, 2H) , 1,75 (m, 2H) , 1,5 (m, 4H), 1,75 (m, 10H).
Exemplo 168 [1-(2-Azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-benzo[1,3]dioxol-5-il-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado a partir do composto 194 (ver Exemplo 156) e ácido benzo[1,3]dioxol-5-il--borónico analogamente ao processo descrito no Exemplo 156. Rendimento: 75 mg (34%) de cristais brancos; MS (ESI): 489,1 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,6 (s, 1H) , 8,28 (d, 1H), 7,38 (d, 1H) , 7,3 ( ;m, 1H), 7,2 (d, 1H) , 7,18 (m, 1H), 7,1 (dd, 1H) , 7,04 (dd , 1H) , 6,08 (s, 2H) , 3,75 (m, 1H), 2,87 (m, 2H) , 2,48-2,6 (m, 6H) , 2,37 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,75 (m, 2H) , 1,47-1,58 (m, 10H).
Exemplo 169 [1-(2-Azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-piridin-4-il-lH-indole-2-carboxílico
268 ΡΕ1720859
Este composto é sintetizado a partir do composto 194 (ver Exemplo 156) e ácido piridin-4-il-borónico analogamente ao processo descrito no Exemplo 156. Rendimento: 35 mg (53%) de cristais beges; MS (ESI): 446,2 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,8 (s, 1H) , 8,68 (d, 2H) , 8,3 (d, 1H) , 7,68 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,38 (s, 1H) , 7,3 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 3,75 (m, 1H), 2,88 (m, 2H) , 2,45- 2.6 (m, 6H), 2,38 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,48- 1.6 (m, 1 OH).
Exemplo 170 [l-(2-Azepan-l-il-etil)-piperidiri-4-il]-amida do ácido 4-(6-metoxi-piridin-3-il)-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado a partir do composto 194 (ver Exemplo 156) e ácido (6-metoxi-piridin-3-il)--borónico analogamente ao processo descrito no Exemplo 156. Rendimento: 125 mg (59%) de cristais brancos; MS (ESI) : 476,4 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,65 (s, 1H) , 8,48 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,08 (d, 1H) , 6,97 (d, 1H), 3,93 (s, 3H) , 3,75 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,48-2,6 (m, 6H), 2,35 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,47-1,58 (m, 10H) . ΡΕ1720859 269
Exemplo 171 [l-(2-Piperidin-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(4-etoxi-fenil)-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado a partir do composto 195 (ver preparação abaixo) e ácido (4-etoxi-fenil)--borónico analogamente ao processo descrito no Exemplo 156. Rendimento: 100 mg (46%) de cristais amarelos; MS (ESI): 475 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,6 (s, 1H) , 8,25 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,2 (dd, 1H) , 7,05 (d, 2H), 7,02 (d, 1H) , 4,08 (q, 2H) , 3,73 (m, 1H) , 2,87 (m, 2H) , 2,25-2,4 (m, 8H) , 2,0 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,3-1,57 (m, 8H) , 1,38 (t, 3H) . (1) [l-(2-Piperidin-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-bromo-lH-indole-2-carboxílico (195)
Br
Este composto é sintetizado a partir de ácido 4-bromo-lH-indole-2-carboxílico e amina 4 analogamente ao método descrito acima para a síntese de 194 (ver Exemplo 156) . MS (ESI): 433, 435 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,9 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 7,4 (d, 1H) , 7,23 (d, 1H) , 7,19 (s, 270 ΡΕ1720859 1Η) , 7,08 (dd, 1H), 3,76 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,3-2,4 (m, 8H), 2,0 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,3-1,6 (m, 8H).
Exemplo 172 {1-[2-(4-Hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}--amida do ácido 4-(4-metoxi-fenil)-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado a partir do composto 196 (ver preparação abaixo) e ácido (4-metoxi-fenil)--borónico analogamente ao processo descrito no Exemplo 156. Rendimento: 55 mg (35%) de uma espuma branca; MS (ESI): 477,2 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,6 (s, 1H) , 8,25 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,2 (dd, 1H) , 7,05 (d, 2H), 7,02 (d, 1H) , 4,55 (br, 1H) , 3,85 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 2,9 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,45 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,3-1,8 (m, 8H). (1) {1-[2-(4-Hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4- -il}-amida do ácido 4-bromo-lH-indole-2-carboxi-lico (196)
Br
OH
Este composto é sintetizado a partir de ácido 271 ΡΕ1720859 4-bromo-lH-indole-2-carboxilico e amina 21 analogamente ao método descrito para 194 (ver Exemplo 156). MS (ESI): 449, 451,2 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,9 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,4 (d, 1H) , 7,23 (d, 1H) , 7,2 (s, 1H), 7,08 (dd, 1H), 3,8 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,86 (m, 2H) , 2,6 (m, 2H) , 2,52 (m, 2H) , 2,3 (m, 2H), 2,12 (m, 2H) , 1,8 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,58 (m, 2H) , 1,43 (m, 2H) .
Exemplo 173 {1-[2-(4-Hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}--amida do ácido 4-(4-etoxi-fenil)-lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado a partir do composto 196 (ver Exemplo 172) e ácido (4-etoxi-fenil)-borónico analogamente ao processo descrito no Exemplo 156. Rendimento: 45 mg (21 %) de cristais brancos; MS (ESI): 491 [M+H] +; 1H-NMR (DMSO-d e) : δ (ppm) 11,6 (s, 1H) , 8,24 (d, 1H) , 7,54 (d, 2H) , 7, 34 (d, 1H), 7,3 (s, 1H) , 7 ,19 (dd, 1H) , 7,06 (d, 2H), 7,0 (d, 1H) , 4,47 (d, 1H) , 4,08 (q&gt; 2H), 3,73 (m, 1H), 3,40 (m , 1H), 2,85 (m, 2H) , 2,68 (m, 2H) , 2,36 (m, 4H) , 1, 98 (m , 4H) , 1,74 (m, 2H) , 1,65 (m, 2H) , 1,51 (m, ; 2H) , 1,37 (t, 3H), 1, 32 (m, 2H) e 272 ΡΕ1720859
Exemplo 174 {1-[2-(4-Hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}--amida do ácido 4-(6-metoxi-piridin-3-il)-lH-indole-2- -carboxílico
Este composto é sintetizado a partir do composto 196 (ver Exemplo 172) e ácido (6-metoxi-piridin-3-il)--borónico analogamente ao processo descrito no Exemplo 156. Rendimento: 28 mg (18%) de cristais brancos; MS (ESI): 478,1 [M+H]+; 1H-NMR (DMS0-d6) : δ (ppm) 11,68 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8 ,27 (d, 1H) , 7,95 (dd, 1H), 7 ,40 (d, 1H), 7, , 35 (s, 1H), 7 ,23 (dd , 1H), 7,09 (d, 1H), 6 ,97 (d, 1H), 4, ,48 (d, 1H), 3, 92 (s, 3H), 3,75 (m, 1H) , 3,39 (m, 1H) , 2,85 (m, 2H) , , 2,68 (m, 2H) , 2,36 (m, 4H) , 1, 99 (m, 4H) , 1,75 (m, 2H) , , 1,65 ( m, 2H) , 1,54 (m, 2H), 1, 35 (m, 2H)
Exemplo 175 {1-[2-(3-Hidroxi-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-il)-etil]--piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(4-metoxi-fenil)-1H--indole-2-carboxílico
273 ΡΕ1720859
Este composto é sintetizado a partir do composto 197 (ver preparação abaixo) e ácido (4-metoxi-fenil)--borónico analogamente ao processo descrito no Exemplo 156. Rendimento: 90 mg (57%) de uma espuma branca; MS (ESI): 503,2 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,6 (s, 1H) , 8,25 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,2 (dd, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,02 (d, 1H), 4,25 (br s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,1 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,38 (m, 4H), 2,0 (m, 4H), 1,85 (m, 2H), 1,77 (m, 4H) , 1,55 (m, 4H) . (1) {1-[2-(3-Hidroxi-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-il)-etil]--piperidin-4-il}-amida do ácido 4-bromo-lH-indole-2-carboxílico (197)
Este composto é sintetizado a partir de ácido 4-bromo-lH-indole-2-carboxílico e amina 24 analogamente ao método descrito para 194 (ver Exemplo 156). MS (ESI): 475, 3, 477 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6, 150 °C) : δ (ppm) 11,7 (br s, 1H) , 8,28 (br s, 1H) , 7,49 (d, 1H) , 7,25 (d, 1H), 7,15 (s, 1H) , 7,1 (dd, 1H) , 4,1 (br s, 1H) , 3,97 (m, 3H), 3,5 (m,2H), 3,0 (m, 2H), 2,5 (m, 6H), 1,9-2,2 (m, 10H) . ΡΕ1720859 274
Exemplo 176 {1-[2-(3-Hidroxi-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-il)-etil]--piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(6-metoxi-piridin-3-il)- -lH-indole-2-carboxílico
Este composto é sintetizado a partir do composto 197 (ver Exemplo 175) e ácido (6-metoxi-piridin-3-il)--borónico analogamente ao processo descrito no Exemplo 156. Rendimento: 90 mg (57%) de uma espuma branca; MS (ESI) : 504,2 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 11,6 (s, 1H) , 8,48 (d, 1H), 8,28 (d, 1H) , 7,97 (dd, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,35 (m, 1H) , 7,23 (dd, 1H), 7,08 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 4,23 (br, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,1 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,38 (m, 4H), 2,0 (m, 4H), 1,8 (m, 6H), 1,53 (m, 4H) .
Alternativamente, as 4-alcoxi-indole-2-carboxamidas são preparadas conforme mostrado no Esquema de Reacção 22.
Esquema tfe Reaccâo 22:
R4 RS
R4.R5»OMe, Oiit
275 ΡΕ1720859
Exemplo 177 [1-(2-Azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-hidroxi-lH-indole-2-carboxílico
OH
O derivado metoxi do Exemplo 1 (100 mg, 0,25 mmol) é dissolvido em 5 mL de DCM. Uma solução de BBr3 (1 M em DCM, 2,5 mL, 2,5 mmol) é adicionada e a mistura é agitada durante 18 horas. Ela é em seguida vertida sobre
gelo e lavada com EtOAc (30 mL) . O pH da camada aquosa é ajustado a 9 e ela é extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas são combinadas e lavadas com água salgada, secas sobre sulfato de sódio anidro e evaporadas. Rendimento: 24 mg (25%). MS (ESI): 385,3 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-dg) : δ (ppm) 9,62 (s, 1H) , 8,14 (d, 1H) , 7,2 (d, 1H) , 6, 94 (t, 1H) , 6,86 (d, 1H) , 6,37 (d, 1H) , 3,75 (m, 1H), 2,89 (m, 2H) , 2,53-2,65 (m, 6H), 2,39 (m, 2H), 2,03 (m, 2H) , 1,78 (m, 2H), 1,47-1 ,68 (m, 10H), 1 , 25 (m, 1H) . Síntese das benzotiofeno-2-carboxamidas
Os 4-alcoxi-benzotiofeno-2-carboxilatos são sintetizados partindo de ácido 4-tiofen-2-il-butírico (Esquema de Reacção 23). 276 ΡΕ1720859
Esquema dg Reacc^o £3;
OH
(203) (1) 6, 7-Di-hidro-5H-benzo[b]tiofen-4-ona (198) Ácido ortofosfórico (85%, 0,27 mL, 3,7 mmol) é dissolvido em anidro do ácido acético (13 mL) e depois da adição de ácido 4-tiofen-2-il-butírico (9 g; 52,9 mmol) a mistura é agitada a 120 °C durante 2,5 h. A solução castanha é arrefecida usando um banho de gelo, água é adicionado e a mistura reaccional é extraída com diclorome-tano. As camadas orgânicas são lavadas com solução 2 M de NaOH e duas vezes com água ser alcançado um pH neutro. A solução é seca sobre Na2S04 e evaporada sob pressão reduzida. O produto cru é obtido na forma de um óleo castanho (7,84 g), o qual é ainda purificado por cromato-grafia flash (gel de sílica, acetato de etilo/hexano 9:1). Rendimento: 5,83 g (72%) de um sólido ligeiramente amarelo. MS (ESI): 152 [M]+; 1H-NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 7,38 (d, 1H) , 7,25 (d, 1H), 3,03 (t, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,12 (t, 2H). (2) 5-Bromo-6,7-di-hidro-5H-benzo[b]tiofen-4-ona (199) 6,7-Di-hidro-5H-benzo[b]tiofen-4-ona (198, 5,8 g; 38,3 mmol) é dissolvida em 200 mL de éter dietílico seco e 277 ΡΕ1720859 arrefecida até -10 °C. Uma solução de bromo (6,1 g; 38,3 mmol) em 30 mL de tetraclorometano e 2-3 gotas de éter dietilico são lentamente adicionados. A mistura é agitada durante 15 min a -10 °C, 15 min a 0 °C e 18 h à temperatura ambiente. Em seguida, água e éter dietilico são adicionados lentamente. As camadas orgânicas são lavadas com água, secas sobre Na2S04 e evaporadas.
Rendimento: 8,7 g de um sólido amarelo (contendo 23% de material de partida). MS (ESI): 230, 232 [M]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 7,46 (d, 1H) , 7,3 (d, 1H) , 4,87 (dt, 1H), 3,1 (m, 2H), 2,45 (m, 2H). (3) Benzo[b]tiofen-4-ol (200) 5-Bromo-6,7-di-hidro-5H-benzo[b]tiofen-4-ona (199, 77% pura, 8,7g, 28,9 mmol), LiBr (5,7 g; 65,1 mmol) e LÍ2CO3 (4,3 g; 57,8 mmol) são colocados sob árgon em 300 mL de DMF e refluxados durante 3 h. A mistura reaccional é deixada arrefecer até à temperatura ambiente e evaporada sob alto vácuo. Após adição de água em gelo e solução aquosa 2 M de HC1 fria a mistura é extraída com éter dietilico. As camadas orgânicas são extraídas com NaOH 2 M e as camadas aquosas combinadas são acidificadas com HCl concentrado. O produto é extraído duas vezes com acetato de etilo e as camadas orgânicas são lavadas com solução saturada de NaCl, secas sobre Na2S04 e evaporadas sob pressão reduzida.
Rendimento: 4,7 g de um sólido castanho, o qual é usado sem purificação posterior. MS (ESI): 149,0 [M-H]“; 1H-NMR 278 ΡΕ1720859 (DMSO-de) : δ (ppm) 9,95 (br s, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,45 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,72 (d, 1H). (4) 4-Isobutoxi-benzo[b]tiofeno (201)
Benzo [b]tiofen-4-ol (200, 4,3 g; 28,9 mmol) e isobutanol (3,2 mL, 34,7 mmol) são dissolvidos sob árgon em 150 mL de tolueno. Após adição de trifenilfosfina (9,1 g; 34.7 mmol) e uma solução 40% de DEAD em tolueno (16,8 mL, 34.7 mmol), a mistura é agitada a 120 °C durante a noite. Após arrefecimento, a mistura reaccional é subsequentemente lavada com solução aquosa saturada de NaHCC&gt;3 e solução de NaCl, seca sobre Na2S04 e evaporada sob pressão reduzida. O óxido de trifenilfosfina é removido por cristalização a partir de acetato de etilo e hexano e o produto cru é ainda purificado por cromatografia flash (gel de sílica, hexano/-acetato de etilo 9:1) .
Rendimento: 5,4 g (91%) de um óleo amarelo. MS (ESI): 206 [M]+; 1H-NMR (DMSO-dg) : δ (ppm) 7,62 (d, 1H) , 7,5 (d, 1H) , 7,44 (d, 1H), 7,27 (dd, 1H) , 6,85 (d, 1H) , 3,88 (d, 2H) , 2,12 (m, 1H), 1,05 (d, 6H). (5) Ácido 4-isobutoxi-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (202)
Uma solução 1,6 M de n-butil-lítio em hexano (18 mL, 28,8 mmol) é dissolvida sob uma atmosfera de árgon em 100 mL de éter dietílico seco, seguido por adição gota a gota de uma solução de 4-isobutoxi-benzo[b]tiofeno (201, 5,4 g; 26,1 mmol) em 40 mL de éter dietílico. A mistura reaccional é refluxada durante 45 min, em seguida 279 ΡΕ1720859 arrefecida e transferida via seringa para uma mistura de gelo seco em excesso (115 g, 2,61 mol) em éter dietílico (o gelo seco é lavado antes duas vezes com éter dietilico). A mistura é deixada em agitação durante a noite à temperatura ambiente, em seguida distribuída entre éter dietílico e água. As camadas de éter são reextraidas com água. As camadas aquosas são acidificado com solução aquosa 2 M de HCl, e o precipitado é separado por filtração, lavado com água e seco sob alto vácuo.
Rendimento: 3,72 g (57%) de um sólido branco. MS (ESI): 250 [M]+; 1H-NMR (DMSOde) : δ (ppm) 13,4 (br s, 1H) , 7,98 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 6,9 (d, 1H), 3,9 (d, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,05 (d, 6H) .
Exemplo 178 [l-(2-Azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-metoxi-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
Uma solução de uma mistura de ácidos 4- e 6-metoxi-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (C. R. Hebd. Seances Acad. Sei., 261 (1965) 705) (440 mg, 1,05 mmol), amina 5 (357 mg, 1,051) em 10 mL de DMF é tratada com EDC (178 mg, 1,05 mmol), hidrato HOBT (178 mg, 1,15 mmol) e trietilamina (0,44 mL, 3,15 mmol) . A mistura é agitada durante a noite e em seguida evaporada sob alto vácuo. O residuo cru é dissolvido em acetato de etilo e lavado duas vezes com 280 ΡΕ1720859 bicarbonato de sódio (10%) e água salgada e seco sobre sulfato de sódio. O produto cru é em seguida purificado por cromatografia flash (acetato de etilo/metanol/amónia 90:10:1) .
Rendimento: 45 mg (10%) de um sólido amarelo (e 84 mg do isómero 6-substituido). MS (ESI): 416,1 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 8,53 (d, 1H) , 8,2 (s, 1H) , 7,5 (d, 1H) , 7,37 (dd, 1H), 6,9 (d, 1H) , 3,94 (s, 3H) , 3,7 (br m, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,6 (m, 6H) , 2,4 (m, 2H) , 2,0 (m, 2H) , 1,75 (m, 2H), 1,47-1,6 (m, 10H).
Exemplo 179 [1-(2-Azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-isobutoxi-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
Este composto é sintetizado a partir do composto 202 e amina 5 analogamente ao processo descrito no Exemplo 178.
Rendimento: 340 mg (53%) de pó bege. MS (ESI): 458,4 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 8,58 (d, 1H) , 8,15 (s, 1H) , 7,5 (d, 1H) , 7,35 (dd, 1H) , 6,88 (d, 1H) , 3,9 (d, 2H) , 3,7 (br m, 1H), 2,9 (m, 2H), 2,6 (m, 6H), 2,4 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,0 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,5-1,65 (m, 10H), 1,05 (d, 6H) . 281 ΡΕ1720859
Exemplo 180 [l-(2-Piperidin-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-isobutoxi-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
Este composto é sintetizado a partir do composto 202 e amina 1 analogamente ao processo descrito no Exemplo 178.
Rendimento: 93 mg (26%) de pó bege. MS (ESI): 444,3 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 8,58 (d, 1H) , 8,15 (s, 1H) , 7,48 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H), 3,9 (d, 2H), 3,7 (br m, 1H) , 2,88 (m, 2H), 2,3-2,4 (m, 8H), 2,15 (m, 1H) , 1,98 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,47 (m, 4H), 1,35 (m, 2H), 1,05 (d, 6H). Síntese das benzofuran-2-carboxamidas
Exemplo 181 [l-(2-Azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-metoxi-benzofuran-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao Exemplo 1 a partir de ácido 4-metoxi-benzofuran-2-carbo-xílico e amina 5. 282 ΡΕ1720859 MS (ESI): 400,2 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 8,42 (d, 1H), 7,5 (S, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,21 (d, 1H), 6,84 (d, 1H) , 3,92 (s, 3H), 3,72 (m, 1H) , 2,88 (m, 2H) , 2,35-2, 68 (m, 8H), 2,02 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,48-1, 67 (m, 10H) .
Os compostos de fórmula I em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável exibem propriedades farmacológicas valiosas, e. g. como antagonistas de CCR2 e CCR5 conforme indicado em testes in vitro conforme descrito abaixo. a) Ensaio de ligação a membrana de CCR2 A tecnologia de SPA (Ensaio de Proximidade de Cintilação) é usada para mostrar que os compostos de teste previnem MCP-1 de se ligar a membranas celulares expressando o receptor CCR2. Células CHO-dukX expressando estavelmente o gene de hCCR2b são postas a crescer em meio MEM alfa até uma confluência de entre 70 e 80%. Após o descarte do meio, 30 mL de solução tampão fisiológica arrefecida em gelo contendo EDTA 1 mM são adicionados e as células são removidas da placa usando um raspador. A suspensão celular é centrifugada a 800 g durante 10' a 4 °C e o pélete celular ressuspenso em tampão. A lise celular é feita usando um instrumento Polytron PT1300D a 28 000 rpm por duas vezes 30 segundos sobre gelo. As membranas são recolhidas por centrifugação a 42 000 g durante 20 minutos a 4 °C e sujeitas a uma segunda volta de lise (Polytron, 28 000 rpm, 2x30 segundos sobre gelo). A seguir à 283 ΡΕ1720859 centrifugação a 42 000 g durante 20 minutos a 4 °C, as membranas são ressuspensas em tampão a uma concentração de proteína de 2 mg/mL e guardadas a -80 °C. Dez soluções de estoque milimolares de compostos de teste em DMSO 100% são preparadas. Os compostos de teste são ainda diluídos em tampão para produzirem as soluções concentradas quatro vezes para os testes que ensaiaram um intervalo de 10“10 a 10&quot;5 M. 0 ensaio SPA é realizado num volume final de 200 pL por cavidade em placas de 96 cavidades. Os componentes são adicionados por cavidade na seguinte ordem: 50 pL Tampão (+/- composto de teste) 50 pL Aglutinina de germe de trigo - pérolas de SPA (1,25 mg/cavidade) em tampão 50 pL Suspensão de membrana de CCR2B diluída com tampão até 0,04 mg/mL (2 pg/cavidade), alternativamente 50 000 células por cavidade 50 pL [125I]MCP-1 em tampão (concentração final 60 pM, 2,5 pCi/placa)
Após adição de todos os componentes, a placa é vedada e incubada durante 90 minutos à temperatura ambiente com agitação constante. A seguir à incubação, a placa é centrifugada a 1000 rpm numa centrífuga Sorvall RC3B durante 4 minutos à temperatura ambiente e contada durante 3 minutos por cavidade num instrumento TOP COUNT (Packard). As contagens corrigidas são usadas para a análise de ligação de radioligando.
Os compostos de fórmula I têm uma CI5o entre 0,0003 e 10 pM. 284 ΡΕ1720859
De uma maneira semelhante, os ensaios de ligação para os receptores CCR2 da ratazana, rato e macaco Rhesus foram estabelecidos. Devido à especificidade das espécies dos antagonistas do CCR2, os compostos de fórmula I têm uma CI50 entre 0,015 e 10 μΜ no CCR2 de rato e entre 0,020 e 10 μΜ no CCR2 da ratazana. b) Ensaio funcional de CCR2 - mobilização do Ca2+ Células hCCR2b-CHO#84: A linha celular CHOdukX expressando estavelmente o gene de hCCR2 faz-se crescer em MEMa até uma confluência de 80%. No dia anterior ao experimento, as células são colhidas do balão de cultura celular por tripsinização, lavadas, colocadas numa placa de 96 cavidades de fundo preto/claro a 5xl04 células por cavidade e em cultura durante a noite a 37 °C numa atmosfera húmida enriquecida com CO2 5%. No dia seguinte, as células são lavadas duas vezes e carregadas durante 1 hora à temperatura ambiente no escuro com Fluo-4 2 μΜ em tampão C. Após duas outras lavagens, as células são ressuspensas em tampão D. Diluições seriais dos compostos, em tampão D, são misturadas com as células e incubadas durante meia hora à temperatura ambiente no escuro. AS células são em seguida estimuladas pela injecção de MCP-1 e os fluxos de cálcio são monitorizados usando a Flexstation™, um fluorómetro de varrimento de bancada com uma estação de trabalho de transferência de fluido integrada. 285 ΡΕ1720859 HBSS* IX Hepes 20 mM BSA 0,1% Probenecide 625 μΜ BSA 0,5% Tampão A X X Tampão B X X X Tampão C X X X Tampão D X X X X *Solução Equilibrada de Hank (10X) sem vermelho de fenol (#14065-049, Gibco BRL). Células hCCR2b-300.19: A linha celular Pre-B 300-19 expressando estavelmente o gene hCCR2 (Loetscher et ai., J. Biol. Chem., 276 (5) (2001) 2986-91) faz-se crescer em RPMI 1640 com glutamax-I suplementado com MEM IX sem aminoácido essencial, piruvato de sódio 1 mM, β-mercaptoetanol 5xl0‘5 M e FCS 10%. Para o experimento, as células são usadas na fase de crescimento exponencial, a uma concentração de l,5xl06 células por mL. As células são lavadas em tampão A e carregadas a cerca de 2xl06 células por mL em Fluo-4 2 μΜ em tampão B durante 30 min, no escuro, a 37 °C num banho de água. Após duas lavagens com tampão A, as células são colocadas em placa numa placa de 96 cavidades de fundo preto/claro a 2xl05 células por cavidade em tampão B. Todos os passos seguintes, incluindo o composto e as diluições de quimiocina, são realizados conforme descrito acima para as células hCCR2b-CHO#84, excepto que é usado o tampão B em vez do tampão D.
Neste ensaio, os compostos de fórmula I têm uma CI5o entre 0,0005 e 10 μΜ. 286 ΡΕ1720859 c) Ensaio funcional de CCR2 - quimiotactismo
Um ensaio de migração celular in vitro para quimiotactismo dependente de CCR2 baseado em inserções de membrana Transwell™ é usado para fazer o perfil de compostos. O ensaio é realizado com a linha celular THP-1 monocitica humana e os linfócitos de sangue periférico activados (PBL) . As células THP-1 são cultivadas em RPMI 1640 suplementado com FCS inactivado por calor 10%. PBL activados são preparados a partir de sangue humano por elutriação e em seguida activados por cultura em placas de cultura revestidas por CD3 anti-humano e expandidos por subsequente cultura em meio suplementado com IL-2. Aliquotas de PBL activados são congeladas um azoto liquido e usadas em experimentos de migração após descongelação e cultura durante a noite. As células de culturas a uma densidade inferior a l,2xl06 células/mL são contadas, lavadas e ressuspensas numa densidade apropriada em RPMI 1640 contendo BSA 0,5%. Inserções de membrana Transwell™ de 6,5 mm de diâmetro, tamanho de poro de 3 ou 8 ym e membrana de policarbonato tratada com cultura de tecido são usadas para os ensaios de migração. As inserções de Transwell são carregadas com células e compostos num volume final de 100 μΜ em RPMI 1640/BSA 0,5%. Para células THP-1, são usadas inserções de tamanho de poro de 8 ym. Para PBLs o uso de inserções de tamanho de poro de 3 ym resultaram em contagens não especificas mais baixas. As inserções são colocadas em placa de cultura de tecido de 24 cavidades 287 ΡΕ1720859 contendo MCP-1 humano recombinante e compostos num volume final de 600 pL. Depois de permitir às células migrarem para o comportamento do fundo, o ensaio é parado pela remoção e descarte das inserções Transwell. As células no compartimento do fundo são recolhidas e contadas num cimeiro de fluxo FACScan por aquisição de todos os eventos durante 30 s com regulações estabelecidas para cada tipo de célula. A migração é expressa como contagens de células absoluta/30 s relativamente ao número de células de entrada medidas sob as mesmas condições.
Neste ensaio, os compostos de fórmula I têm uma CI50 entre 0,0012 e 10 μΜ. d) Ensaio de ligação de membrana a CCR5 CCR5 humano é usado para gerar transfectantes estáveis em células CHOK1. Membranas preparadas a partir destes transfectantes de CCR5 são usadas num ensaio de ligação de radioligando usando l-MlP-la como ligando e os compostos de fórmula I são testados à actividade inibidora. Os dados são relatados na forma de CI50, isto é, a concentração de composto requerida para alcançar 50% de inibição de [125I]MIP-la. Neste ensaio, os compostos de fórmula I têm uma CI5o entre 0,004 e 10 μΜ.
Os agentes da invenção são eficazes como antagonistas duais de CCR-2 e CCR-5. Por conseguinte, os agentes da invenção são úteis para a profilaxia e 288 ΡΕ1720859 tratamento de doenças ou condições médicas mediadas por CCR-2 e CCR-5. CCR-2 e CCR-5 desempenham um papel importante no tráfego de leucócito, em particular na migração de monócito para sítios inflamatórios e por conseguinte os agentes da invenção podem ser usados para inibir a migração de monócito, e. g. no tratamento de condições inflamatórias, alergias e condições alérgicas, doenças auto-imunes, dor crónica, rejeição de enxerto, cancros que envolvem infiltração de leucócito, estenose ou restenose, aterosclerose, artrite reumatóide, osteoartrite e dor crónica.
Doenças ou condições que podem ser tratadas com os Agentes da invenção incluem:
Condições inflamatórias ou alérgicas, incluindo doenças alérgicas respiratórias tais como asma, rinite alérgica, DPOC, doenças pulmonares de hipersensibilidade, pneumonite de hipersensibilidade, doença pulmonar intersticial (DPI) (e. g., fibrose pulmonar idiopática, ou DPI associada com doenças auto-imunes tais como «RA», «SLE», etc.); doença pulmonar obstrutiva crónica, anafalaxia ou respostas de hipersensibilidade, alergias a droga (e. g. a penicilinas ou cefalosporinas) e alergias a picada de insecto; doença inflamatória intestinal tal como doença de Crohn e colite ulcerativa; espondiloartropatias, esclerodermia; psoríase e dermatoses inflamatórias tais como dermatite, eczema, dermatite atópica, dermatite de contacto alérgica, urticária; vasculite; doenças auto-imunes, em particular doenças auto-imunes 289 ΡΕ1720859 com etiologia incluindo uma componente inflamatória tal como artrite (por exemplo artrite reumatóide, artrite crónica progrediente, artrite psoriática e artrite deformante) e doenças reumáticas, incluindo condições inflamatórias e doenças reumáticas envolvendo perda óssea, dor inflamatória, hipersensibilidade (incluindo não só hipersensibi-lidade das vias respiratórias mas também hipersensibilidade dérmica) e alergias. Doenças auto-imunes especificas para as quais anticorpos da invenção podem ser empregues incluem desordens hematológicas auto-imunes (incluindo e. g. anemia hemolitica, anemia aplásica, anemia do glóbulo vermelho puro e trombocitopenia idiopática), lúpus eritematoso agudo disseminado, policondrite, escleroderma, granulomatose de Wegener, dermatomiosite, hepatite activa crónica, miastenia grave, psoriase, sindrome de Steven-Johnson, esprue idiopático, doença inflamatória do intestino auto-imune (incluindo e. g. colite ulcerativa, doença de Crohn e sindrome do cólon irritável), tiroidite auto-imune, doença de Behcet, oftalmopatia endócrina, doença de Graves, sarcoidose, esclerose múltipla, cirrose biliar primária, diabetes juvenil (diabetes mellitus tipo I), uveíte (anterior e posterior); queratoconjuntivite seca e queratocon-juntivite vernal, fibrose pulmonar intersticial, e glome-rulonefrite (com e sem sindrome nefrótica, e. g. incluindo sindrome nefrótica idiopática ou nefropatia de troca mínima) ; rejeição a enxerto (e. g. em transplantação incluindo transplantes do coração, do pulmão, do coração-pulmão combinados, do fígado, pancreático, da pele ou da córnea) 290 ΡΕ1720859 incluindo rejeição a aloenxerto ou rejeição a xenoenxerto ou doença do enxerto-versus-hospedeiro, e arteriosclerose associada a transplante; aterosclerose; cancro com infiltração de leucócito da pele ou órgãos; cancro da mama; estenose ou restenose da vasculatura, particularmente das artérias, e. g. da artéria coronária, incluindo estenose ou restenose que resulta de intervenção vascular, bem como hiperplasia da neointima; acidente vascular cerebral; e outras doenças ou condições envolvendo respostas inflamatórias incluindo lesão de reperfusão, malignidades hematológicas, toxicidade induzida por citocina (e. g. choque séptico ou choque endotóxico), polimiosite, dermato-miosite, e doenças granulomatosas incluindo sarcoidose; doenças infecciosas, incluindo VIH e SIDA. O termo &quot;tratamento&quot; conforme aqui usado é para ser entendido como incluindo modos não só terapêuticos mas também profilácticos de terapia e. g. em relação ao tratamento de neoplasia, terapia para prevenir o começo de neoplasia clinicamente ou pré-clinicamente evidente, ou para o tratamento de iniciação de células malignas ou para parar ou reverter a progressão de células pré-malignas ou malignas, bem como a prevenção ou inibição de crescimento de neoplasia ou metástase. Neste contexto, a presente invenção é, em particular, para ser entendida como abrangendo o uso de compostos da presente invenção para inibir ou prevenir o desenvolvimento de cancro da pele, e. g. carcinoma da célula escamosa ou basal consequente a 291 ΡΕ1720859 exposição à luz UV, e. g. resultante de exposição crónica ao Sol.
Os agentes da invenção são particularmente úteis para o tratamento de doenças ósseas e do metabolismo da cartilagem incluindo osteoartrite, osteoporose e outras artrites inflamatórias, e. g. artrite reumatóide, e perda óssea em geral, incluindo perda óssea relacionada com a idade, e em particular doença parodontal.
Os agentes da invenção também podem ser usados em aplicações oculares que incluem o tratamento de desordens oculares, em particular de desordens inflamatórias oculares, de dor ocular incluindo dor associada com cirurgia ocular como cirurgia por PRK ou a catarata, de alergia ocular, de fotofobia de vária etiologia, de pressão intra-ocular elevada (em glaucoma) pela inibição da proteina de resposta aos glucocorticóides induzida pela malha trabecular (TIGR), e de doença do olho seco.
Para as indicações acima, a dosagem apropriada variará, naturalmente, dependendo, por exemplo, do agente da invenção particular a ser empregue, do indivíduo a ser tratado, do modo de administração e da natureza e severidade da condição a ser tratada. Contudo, em uso profiláctico, os resultados satisfatórios são geralmente indicados para serem obtidos em dosagens desde cerca de 0,05 mg até cerca de 10 mg por quilograma de massa corporal, mais usualmente desde cerca de 0,1 mg até cerca de 5 mg por quilograma de massa corporal. A frequência da 292 ΡΕ1720859 dosagem para uso profiláctico estará normalmente no intervalo desde cerca de uma vez por semana até cerca de uma vez cada 3 meses, mais usualmente no intervalo desde cerca de uma vez cada 2 semanas até cerca de uma vez cada 10 semanas, e. g. uma vez cada 4 ou 8 semanas. O agente da invenção é convenientemente administrado parentericamente, intravenosamente, e. g. na antecubital ou outra veia periférica, intramuscularmente ou subcutaneamente. Por exemplo, um tratamento profiláctico compreende tipicamente a administração do agente da invenção uma vez por mês a uma vez cada 2 a 3 meses, ou menos frequentemente.
Os agentes da invenção podem ser administrados em combinação com outro agente activo. Os agentes activos adequados incluem antimetabolitos (e. g. metotrexato), agentes anti-TNF (e. g. Remicade (infliximabe), Enbrel (etanercepte), Humira® (adalumimabe), agentes anti-IL-1 (e. g. prainacasano, ACZ885), inibidores nucleósidos e não nucleósidos da transcriptase reversa, inibidores de VIH-protease, inibidores de fusão e outros agentes anti-retrovirais. O agente ou agentes activos podem ser administrados simultaneamente, separadamente ou sequencialmente com o agente da invenção.
As composições farmacêuticas da invenção podem ser fabricadas de maneira convencional. Uma composição de acordo com a invenção é preferivelmente proporcionada em forma liofilizada. Para administração imediata ela é dissolvida num agente de suporte aquoso adequado, por exemplo água estéril para injecção ou salina fisiológica 293 ΡΕ1720859 tamponada estéril. Se for considerado desejável fazer uma solução de maior volume para administração por infusão em vez de uma injecção de bolo, é vantajoso incorporar albumina de soro humano ou o sangue heparinizado do próprio paciente na salina no momento da formulação. A presença de um excesso de tal proteína fisiologicamente inerte previne a perda de anticorpo por adsorção nas paredes do recipiente e tubagem usados com a solução de infusão. Se for usada albumina, uma concentração adequada é desde 0,5 a 4,5% numa base ponderai da solução de salina.
Os agentes da invenção podem ser administrados por qualquer caminho convencional, e. g. oralmente, por exemplo na forma de soluções para beber, comprimidos ou cápsulas, ou parentericamente, por exemplo na forma de soluções ou suspensões injectáveis. Normalmente são preferidas formas de dosagem oral para administração sistémica, ainda que para algumas indicações o agente da invenção também possa ser administrado topicamente ou dermicamente, e. g. na forma de um creme ou gel dérmico ou preparação semelhante ou, para propósitos de aplicação ao olho, na forma de um creme ou gel ocular ou de preparação de gotas para o olho; ou pode ser administrado por inalação, e. g. para tratamento da asma. As formas de dosagem unitária adequadas para administração oral compreendem e. g. desde 25 a 250 mg de agente da invenção por dosagem unitária.
Lisboa, 17 de Março de 2010

Claims (10)

  1. ΡΕ1720859 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula (I), ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável:
    em que: Z é CR1R2, NR3, 0 ou S; R é seleccionado do grupo constituído por hidroxi, um facultativamente substituído alcoxi C1-C7, alceniloxi C2-C7, cicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aril-alcoxi C1-C7 ou heteroaril-alcoxi C1-C7, um facultativamente substituído alquilo C1-C7 ou alcenilo C2-C7, um facultativamente substituído arilo, heteroarilo ou um grupo facultativamente substituído aril-alquilo Ci-C7; R9 representa um ou mais substituintes no anel seleccionados do grupo constituído por H, hidroxi, um facultativamente substituído alcoxi C1-C7, alceniloxi C2-C7, cicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aril-alcoxi C1-C7 ou heteroaril-alcoxi C1-C7, um facultativamente substituído alquilo C1-C7 ou alcenilo C2-C7, um facultativamente substituído arilo, heteroarilo ou um grupo facultativamente substituído aril-alquilo Ci-C7; Ri, R2, e R3 são independentemente seleccionados do grupo 2 ΡΕ1720859 constituído por H e alquilo Ci-C7; X é um cicloalquilo C3-C18, heterocicloalquilo, arilo ou heteroarilo cada um dos quais pode ser facultativamente substituído; Q é um ligador de entre 1 e 3 átomos de comprimento; Y é cicloalquilo C3-Ci8, heterocicloalquilo, cicloalquilo em ponte, heterocicloalquilo em ponte, arilo, heteroarilo, aril-heterocicloalquilo condensado, todos os quais são independentemente facultativamente substituídos uma vez ou mais; sendo o substituinte ou substituintes facultativos sobre R e R9 independentemente seleccionados do grupo constituído por halogéneo, hidroxi, alquilo C1-C7, mono ou di-(alquil Ci-C7)amino, aminocarbonilo, mono ou di-(alquil C1-C-7) aminocarbonilo, amino, carboxi, alcoxi Ci-C7, cicloalquilo C3-C12, heterocicloalquilo C3-C18, (alquil Ci-C7) carbonilo, (alcoxi Ci-C7) carbonilo, nitrilo, arilo; todos os quais, excepto halogéneo, são independentemente facultativamente substituídos por um ou mais substituintes seleccionados do grupo constituído por halogéneo, hidroxilo, alquilo Ci-C7, mono ou di-(alquil Ci-C7) amino, aminocarbonilo, mono ou di-(alquil Ci-C7) aminocarbonilo, amino, carboxi, alcoxi Ci-C7, cicloalquilo C3-C12, heterocicloalquilo C3-Ci8, (alquil Ci-C7)carbonilo, (alcoxi Ci-C7)carbonilo, nitrilo, arilo; sendo o substituinte ou substituintes facultativos sobre 3 ΡΕ1720859 X independentemente seleccionados do grupo constituído por halogéneo, hidroxilo, alquilo C1-C7, mono ou di-(alquil Ci-C7)amino, aminocarbonilo, mono ou di-(alquil C1-C7)aminocarbonilo, amino, carboxi, alcoxi C1-C7, ciclo-alquilo C3-C12, heterocicloalquilo C3-C18, (alquil C1-C7)-carbonilo, (alcoxi C1-C7)carbonilo, nitrilo, arilo; todos os quais, excepto halogéneo, são independentemente facultativamente substituídos por um ou mais substituin-tes seleccionados do grupo constituído por halogéneo, hidroxilo, alquilo C1-C7, mono ou di-(alquil C1-C7)amino, aminocarbonilo, mono ou di-(alquil inferior)aminocarbonilo, amino, carboxi, alcoxi C1-C7, cicloalquilo C3-C12, heterocicloalquilo C3-C18, (alquil C1-C7)carbonilo, (alcoxi C1-C7)carbonilo, nitrilo, arilo; sendo o substituinte ou substituintes facultativos sobre Y independentemente seleccionados do grupo constituído por halogéneo, hidroxilo, alquilo C1-C7, mono ou di-(alquil C1-C7)amino, aminocarbonilo, mono ou di-(alquil C1-C7)aminocarbonilo, amino, carboxi, alcoxi C1-C7, cicloalquilo C3-C12, heterocicloalquilo C3-C18, (alquil C1-C7)-carbonilo, (alcoxi C1-C7)carbonilo, nitrilo, arilo; todos os quais, excepto halogéneo, são independentemente facultativamente substituídos por um ou mais substituintes seleccionados do grupo constituído por halogéneo, hidroxilo, alquilo C1-C7, mono ou di-(alquil C1-C7)amino, aminocarbonilo, mono ou di-(alquil C1-C7)aminocarbonilo, amino, carboxi, alcoxi C1-C7, cicloalquilo C3-C12, heterocicloalquilo C3-C18, (alquil C1-C7) carbonilo, (alcoxi C1-C7)carbonilo, nitrilo, arilo. 4 ΡΕ1720859
  2. 2. Um composto de fórmula (II), ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável:
    em que: Z' é NH, NCH3, CH2, S ou 0. R' é hidroxi, um facultativamente substituído alcoxi Ci~C7, alceniloxi C2-C7, cicloalquil-alquiloxi C1-C7, ariloxi, heteroariloxi, heteroaril-(alquil Ci-C7)oxi ou aril-(alquil Ci-C7)oxi, um facultativamente substituído arilo, heteroarilo ou um grupo facultativamente substituído aril-alquilo Ci-C7; X' é seleccionado do grupo constituído por:
    +
    Q' é seleccionado do grupo constituído por: -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH (CH3) -CH2-, -CH2-CH (CH3) -, -CH2-NH2-, -CH (CH3) -NH-, -CH2-N (CH3)-, -CH2-CH (CH20H) - ou -CH(CH3)-NH(CH3)-; Y' é seleccionado do grupo constituído por: cicloalquilo C3-Ci8, heterocicloalquilo, cicloalquilo em ponte, heterocicloalquilo em ponte, arilo, heteroarilo, aril-heterocicloalquilo condensado, todos os quais são independentemente facultativamente substituídos uma vez ou mais; 5 ΡΕ1720859 sendo o substituinte ou substituintes facultativos sobre R' independentemente seleccionados do grupo constituído por halogéneo, hidroxi, alquilo C1-C7, mono ou di-(alquil C1-C7) amino, aminocarbonilo, mono ou di-(alquil C1-C7) aminocarbonilo, amino, carboxi, alcoxi C1-C7, ciclo-alquilo C3-C12, heterocicloalquilo C3-C18, (alquil C1-C7) carbonilo, (alcoxi C1-C7) carbonilo, nitrilo, arilo; todos os quais, excepto halogéneo, são independentemente facultativamente substituídos por um ou mais substituintes seleccionados do grupo constituído por halogéneo, hidroxilo, alquilo C1-C7, mono ou di-(alquil Ci-C7) amino, aminocarbonilo, mono ou di-(alquil inferior)aminocarbonilo, amino, carboxi, alcoxi C1-C7, cicloalquilo C3-C12, heterocicloalquilo C3-C18, (alquil C1-C7) carbonilo, (alcoxi C1-C7) carbonilo, nitrilo, arilo; cicloalquilo C3-C12, heterocicloal- sendo o substituinte ou substituintes facultativos sobre Y' independentemente seleccionados do grupo constituído por halogéneo, hidroxilo, alquilo Ci-C7, mono ou di-(alquil Ci-C7)amino, aminocarbonilo, mono ou di-(alquil Ci-C7)aminocarbonilo, amino, carboxi, alcoxi C1-C7, cicloalquilo C3-C12, heterocicloalquilo C3-Ci8, (alquil Ci-C7)carbo-ilo, (alcoxi C1-C7)carbonilo, nitrilo, arilo; todos os quais, excepto halogéneo, são independentemente facultativamente substituídos por um ou mais substituintes seleccionados do grupo constituído por halogéneo, hidroxilo, alquilo C1-C7, mono ou di-(alquil C1-C7) amino, aminocarbonilo, mono ou di-(alquil C1-C7)aminocarbonilo, amino, carboxi, alcoxi C1-C7, 6 ΡΕ1720859 quilo C3-C18, (alquil C1-C7) carbonilo, (alcoxi C1-C7) carboni-lo, nitrilo, arilo.
  3. 3. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes seleccionado de entre: 4-metoxi-lH-indole-2-carboxílico[1-(2-azepan-l-il--etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-metoxi-lH-indole-2--carboxílico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-isopropoxi-lH-indole-2-carboxílico, {1- [2 - (4-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-—il}-amida do ácido 4-isopropoxi-lH-indole-2-carboxílico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-ciclopropilmetoxi-lH-indole-2-carboxílico, {1- [2 - (4-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-—il}-amida do ácido 4-ciclopropilmetoxi-lH-indole-2-carbo-xílico, {1- [ (S)-2 - (4-hidroxi-piperidin-l-il)-propil]-piperi-din-4-il}-amida do ácido 4-ciclopropilmetoxi-lH-indole-2--carboxílico, {1— [ (5)-2-( (3 S,4 S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-l-il) --propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-ciclopropilmeto-xi-1H-indole-2-carboxílico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílico, [1- (2-piperidin-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílico, {1-[2-(R,S)-2-metil-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4--il}-amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílico, 7 ΡΕ1720859 {1- [2- (4-metil-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}--amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílico, {1—[2—((2S,6R)—2, 8-dimetil-piperidin-l-il)-etil]-pipe-ridin-4-il}-amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxí-lico, {1- [2- ( (R)-3-hidroxi-pipendin-l-il)-etil]-piperidin-4--il}-amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílico, {1- [2 - ( (S)-3-hidroxi-pipendin-l-il)-etil]-piperidin-4--il}-amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílico, {1- [2 - (4-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4--il}-amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílico, {1-[2-((IR,3S,5S)-3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8--il)-etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-isobutoxi-lH--índole-2-carboxílico, {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-propil]-piperi-din-4-il}-amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxíli-co, [4-(2-azepan-l-il-etil)-fenil]-amida do ácido 4-isobu-toxi-lH-tndole-2-carboxílico, (4-{[metil-(tetra-hidro-piran-4-il)-amino]-metil}-ci-clo-hexil)-amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxí-lico, (4-{ [metil- (tetra-hidro-piran-4-il)-amino]-metil}--fenil)-amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílico, (4-{(R)-l-[metil-(tetra-hidro-piran-4-il)-amino]--etil}-fenil)-amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carbo-xílico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-ciclobutilmetoxi-lH-indole-2-carboxílico, ΡΕ1720859 {1-[2-(3-(R)-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin--4-il}-amida do ácido 4-ciclobutilmetoxi-lH-indole-2-car-boxílico, {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4--il}-amida do ácido 4-ciclobutilmetoxi-lH-indole-2-carbo-xílico, {1-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-l-il)--etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-ciclobutilmetoxi--lH-indole-2-carboxílico, {1-[2-((IR,3S,5S)-3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8--il)-etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-ciclobutilmeto-xi-lH-indole-2-carboxílico, {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-propil]-piperi-din-4-il}-amida do ácido 4-ciclobutilmetoxi-lH-indole-2--carboxílico, {1- [ (S)— 2 — ( (3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-l-il)--propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-ciclobutilmetoxi--lH-indole-2-carboxílico, di-hidrocloreto de {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)--etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(3-metil-butiloxi)--1H-indole-2-carboxílico, {1- [2 - (4-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4--il}-amida do ácido 4-ciclopentilmetoxi-lH-indole-2-carbo-xílico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(1,2-dimetil)-propoxi)-lH-indole-2-carboxílico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(2,2-dimetil-propoxi)-lH-indole-2-carboxílico, 9 ΡΕ1720859 di-hidrocloreto de {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)--etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-{4-metil-pentilo-xi)-lH-indole-2-carboxílico, di-hidrocloreto de {1-[2-{4-hidroxi-piperidin-l-il)--etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(3,3-dimetil--butoxi)-lH-indole-2-carboxílico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(furan-2-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(furan-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxilico, {1- [2 - (4-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4--il}-amida do ácido 4-(furan-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carbo-xílico, {1-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-l-il)--etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(furan-3-ilmetoxi)--lH-indole-2-carboxílico, {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-propil]-piperi-din-4-il}-amida do ácido 4-(furan-3-ilmetoxi)-lH-indole-2--carboxílico, {1- [ (S)— 2 — ( (3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-l-il)--propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(furan-3-ilmeto-xi)-lH-indole-2-carboxílico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-benziloxi-lH-indole-2-carboxilico, di-hidrocloreto de {1-[(1S,9aR)-1-(octa-hidro-quinoli-zin-l-il)metil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(5-cloro--benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-índole-2-carboxilico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico, 10 ΡΕ1720859 {1- [2-{4-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4--il}-amida do ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H--índole-2-carboxílico, {1- [2- ( (3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-l-il)--etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(5-cloro-benzofu-ran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico, di-hidrocloreto de {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-l--il)-propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(5-cloro--benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-índole-2-carboxílico, di-hidrocloreto de {1-[ (S)-2-( (3S,4S)-4-hidroxi-3-me-til-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico, di-hidrocloreto de {1-[(IS,9aR)-1-(octa-hidro-quinoli-zin-l-il)metil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(4-fluoro--benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico, di-hidrocloreto de {1-[2- (4-hidroxi-piperidin-l-il)--etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(4-fluoro-benzo-furan-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico, di-hidrocloreto de {1-[(IS,9aR)-1-(octa-hidro-quinoli-zin-l-il)metil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(benzofu-ran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico, {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-—il}-amida do ácido 4-(benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2--carboxílico, {1- [2- ( (3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-l-il) --etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(benzofuran-3-il-metoxi)-lH-indole-2-carboxílico, {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-propil]-piperi-din-4-il]-amida do ácido 4-(benzofuran-3-ilmetoxi)-lH- -indole-2-carboxílico, 11 ΡΕ1720859 {1- [ (S)-2- ( (3S,4S}-4-hidroxi-3-metil-piperidin-l-il)--propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(benzofuran-3--ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico, {1-[(IS,9aR)-1-(octa-hidro-quinolizin-l-il)metil]-pi-peridin-4-il}-amida do ácido di-hidrocloreto de 4—(6— -fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi}-1H-índole-2-carboxílico, di-hidrocloreto de {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)--etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(6-fluoro-benzofu-ran-3-ilmetoxi)-1H-índole-2-carboxílico, di-hidrocloreto de {1-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil--piperldin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(6--fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico, di-hidrocloreto de {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-l--il)-propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(6-fluoro--benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-índole-2-carboxílico, {1— [ (S)— 2 — ( (3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-l-il) --propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(6-fluoro-benzo-furan-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico, {1-[(IS, 9aR)-1-(octa-hidro-quinolizin-l-il)metil]-pi-peridin-4-il}-amida do ácido 4-(5-fluoro-benzofuran-3-il-metoxi)-lH-indole-2-carboxílico, di-hidrocloreto de {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)--etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(5-fluoro-benzofu-ran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico, di-hidrocloreto de {1-[2-((3R,4R,5S)-4-hidroxi-3,5-di-metil-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(5-fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico, di-hidrocloreto de {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-l--il}-propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(5-fluoro--benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico, 12 ΡΕ1720859 {1- [ (S)-2 - ( (3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-l-il)--propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(5-fluoro-benzo-furan-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico, di-hidrocloreto de {1-[(IS,9aR)-1-(octa-hidro-quinoli-zin-l-il)metil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(7-fluoro--benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-índole-2-carboxílico, di-hidrocloreto de {1-[(IS,9aR)-1-(octa-hidro-quinoli-zin-l-il)metil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4 — (4,6—di — fluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-índole-2-carboxílico, di-hidrocloreto de {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)--etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(4,6-difluoro--benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-índole-2-carboxílico, di-hidrocloreto de {1-[2-( (3S,4S)-4-hidroxi-3-metil--piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4--(4,6-difluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-índole-2-carboxílico, di-hidrocloreto de {1-[ (S)-2-(4-hidroxi-piperidin-l--il)-propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(4,6-difluo-ro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-índole-2-carboxílico, di-hidrocloreto de {1-[ (S)-2- ( (3S,4S)-4-hidroxi-3-me-til-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(4, 6-difluoro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxí-lico, di-hidrocloreto de {1-[(IS,9aR)-1-(octa-hidro-quinoli-zin-l-il)metil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(7-cloro--benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-índole-2-carboxílico, di-hidrocloreto de {1-[(IS,9aR)-1-(octa-hidro-quinoli-zin-l-il)metil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(6-cloro--benzofuran-3-ilmetoxi)-1H-índole-2-carboxílico, 13 ΡΕ1720859 {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4--il}-amida do ácido 4-(6-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H--indole-2-carboxílico, {1- [2- ((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-l-il) --etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(6-cloro-benzofu-ran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxilico, di-hidrocloreto de {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-l--il)-propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(6-cloro--benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxilico, di-hidrocloreto de {1-[ (IS,9aR)-1-(octa-hidro-quinoli-zin-l-il)metil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(4-cloro--benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico, di-hidrocloreto de {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)--etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(4-cloro-benzofu-ran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxilico, di-hidrocloreto de {1-[2-((3R,4R,5S)-4-hidroxi-3,5-di-metil-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(4-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico, {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-propil]-piperi-din-4-il}-amida do ácido 4-(4-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)--lH-indole-2-carboxílico, di-hidrocloreto de {1-[(IS,9aR)-1-(octa-hidro-quinoli-zin-l-il)metil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(7-metoxi--benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxilico, [1- (2-piperidin-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(7-metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carbo-xílico, di-hidrocloreto de {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)--etil]-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(7-metoxi-benzo-furan-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxilico, 14 ΡΕ1720859 di-hidrocloreto de {1-[2-( (3S,4S)-4-hidroxi-3-metil--piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4—(7— -metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico, di-hidrocloreto de {1-[ (S)-2-(4-hidroxi-piperidin-l--il)-propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(7-metoxi--benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxilico, {1— [ (S)— 2 — ( (3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-l-il)--propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(7-metoxi-benzo-furan-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxilico, {1-[(IS, 9aR)-1-(octa-hidro-quinolizin-l-il)metil]-pi-peridin-4-il}-amida do ácido 4-(6-metoxi-benzofuran-3-il-metoxi)-lH-indole-2-carboxilico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(6-metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico, {1- [2- (4-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4--il}-amida do ácido 4-(6-metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H--indole-2-carboxílico, di-hidrocloreto de {1-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil--piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4—(6— -metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxilico, {1-[(S) -2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-propil]-piperi-din-4-il}-amida do ácido 4-(6-metoxi-benzofuran-3-ilmeto-xi)-lH-indole-2-carboxílico, {1— [ (S)—2—((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-l-il)--propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(6-metoxi-benzo-furan-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxilico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(5-metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico, 15 ΡΕ1720859 {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4--il}-amida do ácido 4-(5-metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H- -índole-2-carboxílico, {1—[(1S, 9aR)-1-(octa-hidro-quinolizin-l-il)metil]-pi-peridin-4-il}-amida do ácido 4-(4-metoxi-benzofuran-3-il-metoxi)-1H-indole-2-carboxílico, {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4--il}-amida do ácido 4-(4-metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H--indole-2-carboxílico, {1- [2- ( (3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-l-il) --etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(4-metoxi-benzofu-ran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico, {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-propil]-piperi-din-4-il}-amida do ácido 4-(4-metoxi-benzofuran-3-ilmeto-xi)-lH-indole-2-carboxílico, {1-[ (S)— 2 —((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-l-il)--propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(4-metoxi-benzo-furan-3-ilmetoxi)-1H-indole-2-carboxílico, di-hidrocloreto de {1-[(IS,9aR)-1-(octa-hidro-quinoli-zin-l-il)metil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(4,6-di-metoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico, {1- [2- (4-hidroxi-pipendin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}--amida do ácido 4-(4, 6-dimetoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-1H--indole-2-carboxílico, di-hidrocloreto de {l-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil--piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4--(4,6-dimetoxi-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxí-lico, 16 ΡΕ1720859 {1- [ (S)-2- (4-hidroxi-piperidin-l-il)-propil]-piperi-din-4-il}-amida do ácido 4-(4,6-dimetoxi-benzofuran-3-il-metoxi)-lH-indole-2-carboxílico, {1- [ (S)— 2 — ( (3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-l-il)--propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(4,6-dimetoxi--benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico, di-hidrocloreto de {1-[(IS,9aR)-1-(octa-hidro-quinoli-zin-l-il)metil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(5,6-di-metil-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxilico, {1- [2- (4-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4--il}-amida do ácido 4-(5,6-dimetil-benzofuran-3-ilmetoxi)--lH-indole-2-carboxilico, di-hidrocloreto de {1-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil--piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4--(5,6-dimetil-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxilico, di-hidrocloreto de {1-[ (S)-2-(4-hidroxi-piperidin-l--il)-propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(5,6-dimetil--benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxilico, di-hidrocloreto de {1-[(S)-2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-me-til-piperidin-l-il)-propil]-piperidin-4-il}amida do ácido 4-(5, 6-dimetil-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxí-lico, {1-[(S)-2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-propil]-piperi-din-4-il}-amida do ácido 4-(4-etoxi-fenil)-lH-indole-2--carboxílico, {1- [ (S)-2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-propil]-piperi-din-4-il}-amida do ácido 4-(4-metoxi-fenil)-lH-indole-2--carboxílico, 17 ΡΕ1720859 [1- (2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-fenoxi-lH-indole-2-carboxílico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-m-toliloxi-lH-indole-2-carboxilico, {1-[2-(3-(R, S)-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperi-din-4-il}-amida do ácido 4-m-toliloxi-lH-indole-2-carboxí-lico, {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-—il}-amida do ácido 4-m-toliloxi-lH-indole-2-carboxílico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-p-toliloxi-lH-indole-2-carboxilico, {1- [2- (3- (R,S)-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperi-din-4-il}-amida do ácido 4-p-toliloxi-lH-indole-2-carboxí-lico, {1- [2 - (4-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4--il}-amida do ácido 4-p-toliloxi-lH-indole-2-carboxílico, amida do ácido [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4--il]-4- (3-fluoro-fenoxi)-lH-indole-2-carboxilico, {1- [2- (4-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4--il}-amida do ácido 4-(3-fluoro-fenoxi)-lH-indole-2-carbo-xílico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4- (4-fluoro-fenoxi)-lH-indole-2-carboxílico, {1-[2-(4-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4--il}-amida do ácido 4-(4-fluoro-fenoxi)-lH-indole-2-carbo-xílico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(3, 4-difluoro-fenoxi)-lH-indole-2-carboxilico, 18 ΡΕ1720859 [1- (2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(3, 5-difluoro-fenoxi)-lH-indole-2-carboxílico, {1-[2-(3-RS-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4--il}-amida do ácido 4-(3,5-difluoro-fenoxi)-lH-indole-2--carboxílico, {1- [2 - (4-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4--il}-amida do ácido 4-(3,5-difluoro-fenoxi)-lH-indole-2--carboxílico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(6-cloro-piridin-2-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico, di-hidrocloreto de [1-(octa-hidro-quinolizin-l-ilme-til)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole--2-carboxílico, [1-(l-metil-piperidin-3-ilmetil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílico, {1-[(IS, 9aR)-1-(octa-hidro-quinolizin-l-il)metil]-pi-peridin-4-il}-amida do ácido 4-ciclobutilmetoxi-lH-indole--2-carboxílico, {1-[(S)-2-((3R,4R)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-l-il)--propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-ciclobutilmetoxi--1H-índole-2-carboxílico, {1-[(S) — 2 —((3S,4R, 5S)-3,4-di-hidroxi-5-metil-piperi-din-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-ciclobu-tilmetoxi-lH-índole-2-carboxílico, {1-[(R)-3-hidroxi-2-((3 S,4 S)-4-hidroxi-3-metil-piperi-din-l-il)-propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-ciclo-butilmetoxi-lH-indole-2-carboxílico, {1-[(IS,9aR)-1-(octa-hidro-quinolizin-l-il)metil]-pi-peridin-4-il}-amida do ácido 4-(furan-3-ilmetoxi)-lH-indo-le-2-carboxílico, 19 ΡΕ1720859 {1-[(S)-2-((3R,4R)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-l-il)--propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(furan-3-il-metoxi)-lH-indole-2-carboxílico, [1- (octa-hidro-quinolizin-l-ilmetil)-piperidin-4-il]--amida do ácido 4-(2-metil-tiazol-4-ilmetoxi)-lH-indole-2--carboxílico, {1-[2-(3,4-di-hidroxi-5-metil-piperidin-l-il)-propil]--piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(benzofuran-3-ilmetoxi)--1H-índole-2-carboxílico, {1-[ (S)-2-((3RS,4SR)-3,4-di-hidroxi-piperidin-l-il) --propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(5-fluoro-benzo-furan-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico, {1-[ (S)-2-((3RS,4SR)-3,4-di-hidroxi-piperidin-l-il) -—propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(5-cloro-benzo-furan-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico, {1- [ (9S,9aS)-1-(octa-hidro-pirido[2,1-c][1,4]oxazin-9--il)metil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(5-cloro-benzo-furan-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico, {1-[(8S,8aS)-1-(hexa-hidro-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazin--8-il)metil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(5-cloro--benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico, {1- [ (IS,9aR)-1-(octa-hidro-quinolizin-l-il)metil]--piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(4-metoxi-fenil)-lH-indo-le-2-carboxílico, {1-[(IS,9aR)-1-(octa-hidro-quinolizin-l-il)metil]-pi-peridin-4-il}-amida do ácido 4-(4-etoxi-fenil)-lH-indole-2--carboxílico, {1- [ (S)—2— ( (3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-l-il)--propil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(6-metoxi-piri-din-3-il)-lH-indole-2-carboxílico, 20 ΡΕ1720859 {1— [2— ( (3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-l-il) --etil]-piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(6-metoxi-piridin--3-il)-lH-indole-2-carboxilico, {l-[(lS,9aR)-l-(octa-hidro-quinolizin-l-il)metil]-pi-peridin-4-il}-amida do ácido 4-p-toliloxi-lH-indole-2-car-boxílico, [1-(2-azepan-l-il-lS-metil-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxilico, [1-(2-azepan-l-il-lR-metil-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxilico, [1- (2s-azepan-l-il-propil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(furan-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxílico, [1-(2R-azepan-l-il-propil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(furan-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxilico, {1-[2-(3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il)-etil]-piperidin--4-il}-amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílico, {1- [2- (4-hidroxi-azepan-l-il)-etil]-piperidin-4-il}--amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxilico, {1-[2-(3-amino-azepan-l-il)-etil]-piperidin-4-il}--amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxílico, {1-[2-(3-fluoro-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4-il}--amida do ácido 4-isobutoxi-lH-indole-2-carboxilico, [4-(2-piperidin-l-il-etil)-fenil]-amida do ácido 4—(5— -cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carboxilico, {4- [2- (4-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-fenil}-amida do ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetoxi)-lH-indole-2-carbo-xílico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperldin-4-il]-amida do ácido 4-fenil-lH-indole-2-carboxilico, 21 ΡΕ1720859 [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(4-trifluorometil-fenil)-lH-indole-2-carboxilico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-l-il]-amida do ácido 4-p-tolil-lH-indole-2-carboxilico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(4-dimetilamino-fenil)-lH-indole-2-carboxilico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-il-lH-indole-2-carboxílico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(4-metoxi-fenil)-lH-indole-2-carboxílico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4- (3-ciano-fenil)-lH-indole-2-carboxilico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(4-etoxi-fenil)-lH-indole-2-carboxilico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-[3-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-lH-indole-2-carboxílico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(4-trifluorometoxi-fenil)-lH-indole-2-carboxilico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(2,4-dimetoxi-fenil)-lH-indole-2-carboxilico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-lH-indole-2-carboxílico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-benzo[1,3]dioxol-5-il-lH-indole-2-carboxílico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-piridin-4-il-lH-indole-2-carboxilico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-pipendin-4-il]-amida do ácido 4-(6-metoxi-piridin-3-il)-lH-indole-2-carboxílico, 22 ΡΕ1720859 [1-(2-piperidin-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-(4-etoxi-fenil)-lH-indole-2-carboxílico, {1- [2 - (4-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4--il}-amida do ácido 4-(4-metoxi-fenil)-lH-indole-2-carbo-xílico, {1- [2 - (4-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4--il}-amida do ácido 4-(4-etoxi-fenil)-lH-indole-2-carboxí-lico, {1- [2 - (4-hidroxi-piperidin-l-il)-etil]-piperidin-4--il}-amida do ácido 4-(6-metoxi-piridin-3-il)-lH-indole-2--carboxílico, {1- [2 - (3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-etil]--piperidin-4-il}-amida do ácido 4-{4-metoxi-fenil)-1H--índole-2-carboxílico, {1- [2 - (3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-etil]--piperidin-4-il}-amida do ácido 4-(6-metoxi-piridin-3-il) --lH-indole-2-carboxílico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-hidroxi-lH-indole-2-carboxílico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-metoxi-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-isobutoxi-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, [1- (2-piperidin-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-isobutoxi-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, [1-(2-azepan-l-il-etil)-piperidin-4-il]-amida do ácido 4-metoxi-benzofuran-2-carboxílico. 23 ΡΕ1720859
  4. 4. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes para uso como produto farmacêutico para a prevenção, melhoria ou tratamento de uma doença ou condição auto-imune ou inflamatória.
  5. 5. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes 1-3 para uso como produto farmacêutico para a prevenção, melhoria ou tratamento de infecção de VIH ou SIDA.
  6. 6. Um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) compreendendo: (a) a reacção de um composto de fórmula (III) :
    em que R&quot; é H ou um grupo alquilo inferior, com um composto de fórmula NH2-X-Q-Y, sendo os grupos R, R9, Z, X, Q e Y definidos de acordo com a reivindicação 1; ou (b) para a preparação de compostos de fórmula (I) em que X é piperidin-4-ilo e Q é -CH2-CH2-, e Y é um grupo tendo a fórmula -NR7R8 em que N, R7 e R8 estão ligados para definirem colectivamente um heterocicloalquilo, cicloalquilo em ponte, heterocicloalquilo em ponte, heteroarilo ou aril-heterocicloalquilo condensado, a reacção de um composto de fórmula (IV): 24 ΡΕ1720859
    com um composto de fórmula NHR7R8, em que R7 e R8 são conforme acima definidos, e R, R9 e z são conforme definidos anteriormente; ou (c) para a preparação de compostos de fórmula (I) em que X é piperidin-4-ilo e Q é CH2-, a reacção de um composto de fórmula (V):
    na qual R, R9 e Z são conforme acima definidos, com um composto de fórmula HO-CH2-Y, na qual Y é conforme definido anteriormente; ou (d) para a preparação de compostos de fórmula (I) em que R é um grupo arilo facultativamente substituído, substituindo apropriadamente 0 grupo Br num composto de fórmula (VI) pelo referido grupo arilo substituído: Br
    em que Z, R9, X, Q e Y são conforme definidos anteriormente; 25 ΡΕ1720859 e a recuperação dos resultantes compostos de fórmula (I) na forma livre ou de sal.
  7. 7. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a reivindicação 1 em associação com um diluente ou agente de suporte farmaceuticamente aceitável .
  8. 8. O uso de um composto de acordo com a reivindicação 1 no fabrico de um medicamento para uso no tratamento de uma doença ou condição auto-imune ou inflamatória.
  9. 9. 0 uso de um composto de acordo com a reivindicação 1 no fabrico de um medicamento para uso no tratamento de infecção de VIH ou SIDA.
  10. 10. O uso de um composto de acordo com a reivindicação 1 em combinação com um ou mais agentes seleccio-nados de entre: metotrexato, um agente anti-TNF, um agente anti-IL-1, um inibidor nucleósido ou não nucleósido da transcriptase reversa, um inibidor de VIH-protease, inibidor de fusão e agente anti-retroviral no fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição inflamatória ou auto-imune ou VIH ou SIDA. Lisboa, 17 de Março de 2010 ΡΕ1720859 1 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito.Documentos de patentes citadas na Descrição ♦ WO23S0QSS2S3Ã * WOSS3246SA Literatura que não é de patentes citada na Descrição J. Chem.:. 1§72vvaS.50,883 * Loetscfeer ei ai. J. Bksí Cises», 2SSÍ, ssá. 278 (5), * J. Chsm. Bes.. Syyimse,&amp;. i&amp;S8v 132 C. &amp; HsM. SmxcssÁssd. Sb, 1S85, vcsí. 2S1785 2SSS-91
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