JP2007522170A - ケモカイン受容体アンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
Zは、CR1R2、NR3、OまたはSであり;
Rは、ヒドロキシ、所望により置換されていて良いC1−C7アルコキシ、C2−C7アルケノキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール−C1−C7アルコキシもしくはヘテロアリール−C1−C7アルコキシ、所望により置換されていて良いC1−C7アルキルもしくはC2−C7アルケニル、所望により置換されていて良いアリール、ヘテロアリールまたは所望により置換されていて良いアリール−C1−C7アルキル基からなる群から選択され;
R9は、H、ヒドロキシ、所望により置換されていて良いC1−C7アルコキシ、C2−C7アルケノキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール−C1−C7アルコキシもしくはヘテロアリール−C1−C7アルコキシ、所望により置換されていて良いC1−C7アルキルもしくはC2−C7アルケニル、所望により置換されていて良いアリール、ヘテロアリールまたは所望により置換されていて良いアリール−C1−C7アルキル基からなる群から選択される1個またはそれ以上の環置換基を示し;
R1、R2、およびR3は、独立して、HおよびC1−C7アルキルからなる群から選択され;
Qは、1個から3個の原子長の結合であり;
Yは、C3−C18シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、架橋シクロアルキル、架橋ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、融合アリール−ヘテロシクロアルキルであり、それらは全て、独立して、所望により1回またはそれ以上置換されていて良く;
RおよびR9の所望により存在する置換基または置換基群は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C7アルキル、モノもしくはジ−低級アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジ−低級アルキルアミノカルボニル、アミノ、カルボキシ、C1−C7アルコキシ、C3−C12シクロアルキル、C3−C18ヘテロシクロアルキル、C1−C7アルキルカルボニル、C1−C7アルコキシカルボニル、ニトリル、アリールからなる群から選択され;ハロゲン以外の全ては、独立して、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、C1−C7アルキル、モノもしくはジ−C1−C7アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジ−C1−C7アルキルアミノカルボニル、アミノ、カルボキシ、C1−C7アルコキシ、C3−C12シクロアルキル、C3−C18ヘテロシクロアルキル、C1−C7アルキルカルボニル、C1−C7アルコキシカルボニル、ニトリル、アリールからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていて良く;
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグエステルを提供する。
Z’は、NH、NCH3、CH2、SまたはOである。
R’は、ヒドロキシ、所望により置換されていて良いC1−C7アルコキシ、シクロアルキル−C1−C7アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシもしくはアリール−C1−C7アルキルオキシ、所望により置換されていて良いアリール、ヘテロアリールまたは所望により置換されていて良いアリール−C1−C7アルキル基であり;
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
4−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−イソプロポキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−イソプロポキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−シクロプロピルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−シクロプロピルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−シクロプロピルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−シクロプロピルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(RS)−2−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((R)−3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((S)−3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((1R,3S,5S)−3−ヒドロキシ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[4−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−フェニル]−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸(4−{[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸(4−{(R)−1−[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−エチル}−フェニル)−アミド
4−シクロブチルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−シクロブチルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(3−(R)−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−シクロブチルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−シクロブチルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−シクロブチルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((1R,3S,5S)−3−ヒドロキシ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−シクロブチルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−シクロブチルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(3−メチル−ブチルオキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−シクロペンチルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(1,2−ジメチル−プロポキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(4−メチル−ペンチルオキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(フラン−2−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(フラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(フラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(フラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(フラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(フラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(5−クロロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(1S,9aR)−1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(5−クロロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(5−クロロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(5−クロロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(5−クロロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(5−クロロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(4−フルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(1S,9aR)−1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(4−フルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(6−フルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(1S,9aR)−1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(6−フルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(6−フルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(6−フルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(6−フルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(5−フルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(1S,9aR)−1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(5−フルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(5−フルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((3R,4R,5S)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(5−フルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(7−フルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(1S,9aR)−1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(4,6−ジフルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(1S,9aR)−1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(4,6−ジフルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(4,6−ジフルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(4,6−ジフルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(4,6−ジフルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(7−クロロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(1S,9aR)−1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(6−クロロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(1S,9aR)−1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(6−クロロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(6−クロロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(6−クロロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(4−クロロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(1S,9aR)−1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(4−クロロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(4−クロロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((3R,4R,5S)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(7−メトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(1S,9aR)−1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(7−メトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(7−メトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(7−メトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(7−メトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(7−メトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(6−メトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(1S,9aR)−1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(6−メトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(6−メトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(6−メトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(6−メトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(6−メトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(5−メトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(5−メトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(4−メトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(4−メトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(4−メトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(4−メトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(4,6−ジメトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(1S,9aR)−1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(4,6−ジメトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(4,6−ジメトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(4,6−ジメトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(4,6−ジメトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(5,6−ジメチル−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(1S,9aR)−1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(5,6−ジメチル−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(5,6−ジメチル−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(5,6−ジメチル−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(4−エトキシ−フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(4−メトキシ−フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−フェノキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−m−トリルオキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−m−トリルオキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(3−(RS)−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−m−トリルオキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−p−トリルオキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−p−トリルオキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(3−(RS)−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−p−トリルオキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(3−フルオロ−フェノキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(3−フルオロ−フェノキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(4−フルオロ−フェノキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(4−フルオロ−フェノキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(3,5−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(3,5−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(3−RS−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(3,5−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド二塩酸塩
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(1−メチル−ピペリジン−3−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−シクロブチルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(1S,9aR)−1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−シクロブチルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−((3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−シクロブチルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−((3S,4R,5S)−3,4−ジヒドロキシ−5−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−シクロブチルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(R)−3−ヒドロキシ−2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(フラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(1S,9aR)−1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(フラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−((3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(2−メチル−チアゾール−4−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(3,4−ジヒドロキシ−5−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(5−フルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−((3RS,4SR)−3,4−ジヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(5−クロロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−((3RS,4SR)−3,4−ジヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(5−クロロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(9S,9aS)−1−(オクタヒドロ−ピリド[2,1−c][1,4]オキサジン−9−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(5−クロロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(8S,8aS)−1−(ヘキサヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(4−メトキシ−フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(1S,9aR)−1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−p−トリルオキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(1S,9aR)−1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−1S−メチル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−1R−メチル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(フラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2S−アゼパン−1−イル−プロピル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(フラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2R−アゼパン−1−イル−プロピル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−アゼパン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(3−アミノ−アゼパン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(3−フルオロ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(5−クロロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[4−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−フェニル]−アミド
4−(5−クロロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{4−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−フェニル}−アミド
4−フェニル−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−p−トリル−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−5−イル−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(4−メトキシ−フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(4−エトキシ−フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−[3−(3−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−ベンゾ[1,3]ジオキソl−5−イル−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−ピリジン−4−イル−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(4−エトキシ−フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(4−メトキシ−フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(4−エトキシ−フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(4−メトキシ−フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(3−ヒドロキシ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(3−ヒドロキシ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−イソブトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−イソブトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−メトキシ−ベンゾフラン−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
5−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)ピペリジン−4−イル]−アミド
5−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)ピペリジン−4−イル]−アミド
6−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)ピペリジン−4−イル]−アミド
4,6−ジメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)ピペリジン−4−イル]−アミド−二塩酸塩
5,6−ジメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
6−ベンジルオキシ−5−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−イソプロポキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−イソプロポキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−シクロブチルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−シクロプロピルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(フラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(フラン−2−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸(4−{[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸(4−{[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸(4−{(R)−1−[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−エチル}−フェニル)−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(RS)−2−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((R)−3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((S)−3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−シクロペンチルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−シクロブチルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−シクロブチルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(3−(R)−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−シクロブチルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(3−(R)−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−シクロプロピルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(3−ヒドロキシ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−アゼパン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(3−アミノ−アゼパン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(3−フルオロ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(1−メチル−ピペリジン−3−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)ピペリジン−4−イル]−アミド
6−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)ピペリジン−4−イル]−アミド
5−(2−メチル−アリルオキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)ピペリジン−4−イル]−アミド
5−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)ピペリジン−4−イル]−アミド
5−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)ピペリジン−4−イル]−アミド
6−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)ピペリジン−4−イル]−アミド
6−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)ピペリジン−4−イル]−アミド
4−フェニル−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−p−トリル−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(3−シアノ−フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−5−イル−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(4−メトキシ−フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(4−メトキシ−フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(4−メトキシ−フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(3−ヒドロキシ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(4−エトキシ−フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(4−エトキシ−フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(4−エトキシ−フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−[3−(3−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−ベンゾ[1,3]ジオキソl−5−イル−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−ピリジン−4−イル−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(3−ヒドロキシ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−フェノキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−m−トリルオキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−m−トリルオキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−m−トリルオキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(3−(RS)−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−p−トリルオキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−p−トリルオキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(3−(RS)−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(3−フルオロ−フェノキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(3−フルオロ−フェノキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(4−フルオロ−フェノキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(4−フルオロ−フェノキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(3,5−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(3,5−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(3,5−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(3−RS−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(6−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2R−アゼパン−1−イル−プロピル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2S−アゼパン−1−イル−プロピル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(フラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−1S−メチル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
7−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−イソブトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−イソブトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−メトキシ−ベンゾフラン−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
5−メトキシ−ベンゾフラン−2−カルボン酸[1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)ピペリジン−4−イル]−アミド
5−ヒドロキシ−ベンゾフラン−2−カルボン酸[1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)ピペリジン−4−イル]−アミド
5−イソブトキシ−ベンゾフラン−2−カルボン酸[1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)ピペリジン−4−イル]−アミド
である。
(a)式(III):
で示される化合物と、式NH2−X−Q−Y(ここで、X、QおよびYは上記に定義の通りである。)を反応させる工程;または
で示される化合物と、式NHR7R8(ここでR7およびR8は、上記に定義の通りである。)で示される化合物を反応させる工程;または
で示される化合物と、式HO−CH2−Y(ここで、Yは上記に定義の通りである。)の化合物を反応させる工程;または
で示される化合物のBr基を該置換アリール基に適当に置換する工程;
ならびに、得られた式(I)の化合物を遊離型または塩形態で回収する工程を含む、
方法を提供する。
略語:
BOC:t−ブチルオキシカルボニル
Boc2O:ジ−t−ブチルジカルボナート
DCC:ジシクロヘキシル−カルボジイミド
DCE:ジクロロエタン
DCM:ジクロロメタン
DEAD:ジエチルアゾジカルボキシレート
DIEA:エチル−ジイソプロピル−アミン
DMAP:ジメチル−ピリジン−4−イル−アミン
DME:1,2−ジメトキシ−エタン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
EDC:(3−ジメチルアミノ−プロピル)−エチル−カルボジイミド塩酸塩
エーテル:エトキシ−エタン
EtOH:エタノール
EtOAc:酢酸エチルエステル
HCl:塩酸
HOBT:ベンゾトリアゾール−1−オール
LAH:リチウムアルミニウムヒドリド
LDA:リチウムジイソプロピルアミン
MeOH:メタノール
NaOH:水酸化ナトリウム
NMP:1−メチル−ピロリジン−2−オン
Pd/C:パラジウム炭素
TBAF:テトラブチルアンモニウムフルオリド
TBME:t−ブチル−メチルエーテル
TBDMS:t−ブチル−ジメチル−シリル
TBTU:O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
t−BuOH:2−メチル−プロパン−2−オール
TFA:トリフルオロ−酢酸
THF:テトラヒドロフラン
アミン1、5、7、10、12、14、17、20、21、24、27、30、35、41、50、56、60、61、63、67、70および72を、以下に記載の反応スキームにより製造する。
1−ベンジル−ピペリジン−4−イルアミン(50g、262.76mmol)を、水200ml、2モル水酸化ナトリウム水溶液145mlおよびt−BuOH350mlの混合物中に0℃で溶解する。Boc2O(63.1g、1.1当量)のt−BuOH溶液150mlを、1時間以内に0℃で滴下する。白色懸濁物が形成され、それを室温で一晩撹拌する。反応混合物を、エーテルで希釈し、水で洗浄する。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させる。
収量:淡黄色固体71.5g(93%)。MS (ESI): 291 [M+H]+, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.2−7.35 (m, 5H), 6.77 (br d, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.22 (br m, 1H), 2.75 (m, 2H), 1.95 (dt, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.36 (dt 2H)。
上記のエステル2(66g、227.27mmol)のエタノール溶液1lを、常圧下で、10gのPd/C(10%)と共に室温で16時間水素化する。混合物を、セライトでろ過し、減圧下で蒸発させる。エーテルからの再結晶により、白色結晶34.5g(76%)を得る。
MS (ESI): 201 [M+H]+, 401 [2M+H]+, 1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 6.7 (br d, NH), 3.22 (br m, 1H), 2.88 (dt, 2H), 2.39 (dt, 2H), 1.8 (br s, NH), 1.6 (dt, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.18 (dt, 2H)。
ピペリジン−4−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(3)(4.8g、23.72mmol)、1−(2−クロロ−エチル)−ピペリジン塩酸塩(5.3g、26.09mmol)およびDIEA(8.9ml、52.18mmol)を、クロロホルム150ml中に溶解し、18時間還流する。さらに1−(2−クロロ−エチル)−ピペリジン塩酸塩(2.65g、13.05mmol)およびDIEA(4.4ml、26.09mmol)を添加後、反応混合物を、さらに4時間還流する。室温に冷却後、混合物をDCMで希釈し、水および5%炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。蒸発により、褐色がかった結晶7.3gを得、それをエーテル/ヘキサンから再結晶する。
収量:ベージュ色結晶5.3g(72%)。MS (ESI): 312 [M+H]+, 1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 6.75 (br d, NH), 3.18 (br m, 1H), 2.8 (m, 2H), 2.3−2.4 (m, 8H), 1.92 (dt, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.48 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.3−1.4 (m, 4H)。
上記のエステル4(5.2g、16.7mmol)を、4MのHCl・ジオキサン60ml中に0℃で懸濁し、室温で3時間撹拌する。減圧下で蒸発させた後、粗生成物を高真空下で乾燥させる。
収量:淡いベージュ色結晶5.3g(99%)。MS (ESI): 212 [M+H]+、1H−NMR (D2O): δ (ppm) 4.14 (m, 2H), 4.04 (br m, 5H), 3.8 (m, 4H), 3.65 (dt, 2H), 2.85 (d, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.15 (m, 2H)。
前記を、2−(ヘキサメチレンイミノ)エチルクロライド(13.8g)およびエステル3(12.4g)から出発してエステル4と同様に合成する。
収量:無色固体14g(63%)。MS (ESI): 326 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 6.75 (br d, NH), 3.18 (br m, 1H), 2.8 (m, 2H), 2.3−2.6 (m, 8H), 1.95 (dt, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.55 (m, 6H), 1.38 (s, 9H), 1.3−1.4 (m, 4H)。
前記を、エステル6(14g)から出発して、1と同様に製造する。
収量:無色固体13g(90%)。MS(ESI): 226 [M+H]+、1H−NMR (120℃, DMSO−d6): δ (ppm) 8.5 (br, NH3+), 3.5 (m, 5H), 3.4 (m, 2H), 3.3 (m, 4H), 2.97 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.9 (m, 4H), 1.7 (m, 4H)。
ピペリジン−4−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル3(10g、50mmol)のメタノール溶液100mlに、炭酸ナトリウム(21.2g、200mmol)および2−ブロモエタノール(7.1ml、100mmol)を添加する。混合物を一晩撹拌する。その後、溶媒を蒸発させ、残渣をDCMで粉末化し、ろ過して、再び蒸発させる。粗生成物を、EtOAc/MeOH(アンモニアで飽和した):9/1を用いてクロマトグラフィーにより精製する。
収量:8.07g(66%)。MS (ESI): 245.2 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 6.75 (br d, 1H), 4.34 (t, 1H), 3.46 (q, 2H), 3.19 (br m, 1H), 2.8 (m, 2H), 2.35 (t, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.35 (m, 2H)。
エステル8(3g、12.28mmol)、4−メチルピペリジン(1.46ml、12.28mmol)およびDIEA(2.7ml、15.96mmol)の混合物のプロピオニトリル30mlを、固体シアノメチル−トリメチル−ホスホニウムアイオダイド(3.58g、14.74mmol)で処理し、3時間加熱還流する。室温に冷却後、2M−K2CO3溶液を塩基性になるまで添加し、混合物をDCMで2回抽出する。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。粗物質を、EtOAc/MeOH(アンモニアで飽和した):9/1を用いてクロマトグラフィーにより精製する。
収量:2g(50%)。MS (ESI): 326.3 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 6.74 (br d, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.78 (m, 4H), 2.33 (br s, 4H), 1.86 (m, 4H), 1.64 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.32 (m, 3H), 1.08 (m, 2H), 0.86 (d, 3H)。
tert−ブチルエステル9(2g、6.14mmol)を、ジオキサン10ml中に懸濁する。その後、DCMを固体が溶解するまで添加する。この混合物に、4M−HCl・ジオキサン溶液(12.3ml、49.2mmol)溶液を添加する。一晩撹拌後、溶媒を蒸発させ、白色固体生成物が残る。
収量:2.06g(100%)。MS (ESI): 226.2 [M+H]+。
前記を、tert−ブチルエステル8(2g、8.19mmol)、(S)−2−メチル−ピペリジン(0.985ml、8.19mmol)、DIEA(1.8ml、10.65mmol)およびシアノメチル−トリメチル−ホスホニウムアイオダイド(2.39g、9.83mmol)から出発して、9と同様に製造する。
収量:1.35g(51%)。MS (ESI): 326.3 [M+H]+、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 4.42 (br d, 1H), 3.47 (m, 1H), 2.84 (m, 4H), 2.47 (m, 3H), 2.15−2.35 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.2−1.75 (m, 8H), 1.44 (s, 9H), 1.08 (d, 3H)。
前記を、アミン7に記載の通りにtert−ブチルエステル11(1.3g、3.99mmol)を4M−HCl・ジオキサン溶液(8ml、32mmol)でBOC−切断することにより製造する。
収量:1.3g(97%)。MS (ESI): 226.2 [M+H]+。
前記を、tert−ブチルエステル8(3.52g、14.41mmol)、(R)−3−ヒドロキシ−ピペリジン塩酸塩(2.18g、15.85mmol)、DIEA(5.6ml、33.14mmol)およびシアノメチル−トリメチル−ホスホニウムアイオダイド(4.2g、17.29mmol)から出発して、9と同様に製造する。
収量:1.71g(36%)。MS (ESI): 328.2 [M+H]+、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 4.61 (br d, 1H), 3.89 (m, 3H), 3.53 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.55−2.73 (m, 6H), 2.44 (m, 1H), 2.3 (m, 2H), 1.83−2.02 (m, 3H), 1.5−1.7 (m, 4H), 1.44 (s, 9H)。
前記を、アミン7に記載の通りにtert−ブチルエステル13(1.7g、5.19mmol)を4M−HCl・ジオキサン溶液(10.4ml、41.52mmol)でBOC−切断することにより製造する。
収量:1.69g(96%)。MS (ESI): 228.3 [M+H]+。
tert−ブチルエステル8(4.8g、19.65mmol)およびトリエチルアミン(4.1ml、29.47mmol)のDCM溶液150mlを、−78℃に冷却する。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(Triflic anhydride)(4.3ml、25.54mmol)をゆっくり添加し、1時間撹拌し続ける。その後、混合物を0℃まで温め、2,2−ジメチル−プロピオン酸3S−メチル−ピペリジン−4S−イルエステル17(製造は下記を参照のこと)(3.72g、18.66mmol)のDCM溶液20mlを0℃で添加する。室温で1時間撹拌を継続する。混合物を水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過脂、蒸発させる。
収量:9.3g(>100%、少量のトリエチルアミンを含む)。MS (ESI): 426.3 [M+H]+。
粗15(8.2g、19.27mmol)を、NaOMe(メタノール中0.5M、77ml、38.5mmol)で処理し、24時間加熱還流する。その後、溶媒を蒸発させ、残渣をDCM中に取り込み、1N−NaOHおよび塩水で抽出する。乾燥および蒸発により、褐色油を得、それをDCM(アンモニアで飽和した)およびMeOH(1%から5%)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
収量:3.07g(46%)。MS (ESI): 342.3 [M+H]+、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 4.51 (br d, 1H), 3.5 (br m, 1H), 3.17 (td, 1H), 2.85−3.08 (m, 4H), 2.63 (m, 4H), 2.1−2.35 (m, 3H), 1.48−2.04 (m, 9H), 1.42 (s, 9H), 0.99 (d, 3H)。
前記を、アミン7に記載の通りに、tert−ブチルエステル16(3.07g、8.98mmol)を4M−HCl・ジオキサン溶液(11.2ml、44.8mmol)でBOC−切断することにより製造する。
収量:3.1g(98%)。MS (ESI): 328.2 [M+H]+、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 4.61 (br d, 1H), 3.89 (m, 3H), 3.53 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.55−2.73 (m, 6H), 2.44 (m, 1H), 2.3 (m, 2H), 1.83−2.02 (m, 3H), 1.5−1.7 (m, 4H), 1.44 (s, 9H)。
THF中、1−ベンジル−3−メチル−ピペリジン−4−オール(50g、243mmol、Can. J. Chem. (1972) 50,803に記載の通りに製造)のシス/トランス混合物に、トリエチルアミン(51ml、365mmol)を添加し、次いで、2,2−塩化ジメチル−プロピオニル(45ml、365mmol)を添加する。反応は発熱性であり、沈殿が形成する。混合物を、18時間加熱還流し、冷却し、ろ過し、そしてエーテルで洗浄する。有機層を1N−NaOHおよび塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。粗物質を、ヘキサンおよびEtOAc(5%)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、純粋なトランス異性体を無色油として得る。
収量:38g(54%)。MS (ESI): 290.1 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 7.3 (m, 5H), 4.29 (td, 1H), 3.45 (d, 2H), 2.74 (d, 2H), 2.05 (td, 1H), 1.8 (m, 3H), 1.46 (m, 1H), 1.14 (s, 9H), 0.8 (d, 3H)。
トランス−エステル18(104g、359mmol)を、メタノール(1700ml)中、1当量のHCl(431ml、359mmol、MeOH中1.25M)の存在下でPd/Cで水素化する。混合物をろ過し、蒸発させる。粗物質をエーテル中に再溶解し、1N−NaOHおよび塩水で抽出する。蒸発により、無色油を得る。
収量:62.7g(87%)。MS (ESI): 200.2 [M+H]+、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 4.46 (td, 1H), 3.06 (m, 2H), 2.68 (td, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.34−1.46 (m, 1H), 1.2 (s, 9H), 0.96 (d, 3H)。
ラセミ体19(62.7g、314.4mmol)を、EtOAc(300ml)中に溶解し、L−(−)−O,O’−ジベンゾイル酒石酸(56.3g、157.2mmol)のEtOAc溶液(450ml)を添加する。形成した固体をろ過により取り出し、冷EtOAcで洗浄し、乾燥させる。その後、それを熱メタノール(400ml)から再結晶する。結晶を集め、遊離塩基を1N−NaOHで処理することにより遊離させ、そしてエーテルで抽出する。
収量:13g(21%)。MSおよび1H−NMRは、ラセミ体19と同一である。[α]D=65.1(MeOH中c=1)。
収量:16g(25%)。MSおよび1H−NMRはラセミ体19と同一である。[α]D=−64.7(MeOH中c=1)。
ピペリジン−4−オール(5g、49.4mmol)を、エタノール200ml中に溶解し、無水炭酸ナトリウム(21g、197.6mmol)を添加する。2−ブロモ−エタノール(6.9ml、98.8mmol)を滴下し、反応混合物を16時間還流する。減圧下で蒸発後、混合物をDCM200mlと共に撹拌し、ろ過する。透明なろ液を減圧下で蒸発させ、高真空下で乾燥させる。
収量:無色油4.3g(60%)。
MS (ESI): 146 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 4.52 (d, 1H), 4.32 (t, 1H), 3.48 (dt, 2H), 3.4 (m, 1H), 2.7 (m, 2H), 2.35 (t, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.3−1.4 (m, 2H)。
ピペリジン−4−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル3(5g、25mmol)、1−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペリジン−4−オール22(4g、27.5mmol)およびDIEA(5.6ml、32.5mmol)を、プロピオニトリル25ml中に懸濁する。シアノメチル−トリメチル−ホスホニウムアイオダイド(4g、30mmol)を添加し、反応混合物を還流する。90分後および3時間後に、さらにシアノメチル−トリメチル−ホスホニウムアイオダイド(1.5g、11.25mmol)を少量添加する。室温に冷却後、炭酸カリウム(4g)の水溶液250mlを添加し、生成物をDCMで抽出することにより単離する。減圧下で蒸発することにより赤色油6.9gを得、それをエーテルから結晶化し得た。
収量:無色結晶2.2g(27%)。
MS (ESI): 328 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 6.72 (br d, 1H), 4.5 (d, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 2.8 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.0 (dt, 2H), 1.9 (dt, 2H), 1.68 (m, 4H), 1.4 (s, 9H), 1.35 (m, 4H)。
エステル23(2.2g、6.72mmol)を、4M HCl・ジオキサン中に0℃で溶解し、室温で3時間撹拌する。溶媒の蒸発後、生成物を高真空下で乾燥させる。
収量:白色固体2.3g(100%)。MS (ESI): 228 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 5 (m, 1H), 3.4 (m, 4H), 2.7 (m, 4H), 2.4 (m, 2H), 1.85−2.0 (m, 4H), 1.65 (m, 4H), 1.35 (m, 4H), 1.2 (m, 2H)。
8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール塩酸塩(5.1g、31.45mmol))および炭酸ナトリウム(13.3g、125.8mmol)を、エタノール150ml中に室温で懸濁する。2−ブロモ−エタノール(4.4ml、62.9mmol)を20分以内に滴下し、反応混合物を15時間還流する。室温に冷却後、反応混合物を減圧下で蒸発させる。混合物をDCM200mlと共に撹拌し、ろ過する。透明なろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させ、そして高真空下で乾燥させる。
収量:無色油5.4g(100%)。
MS (ESI): 172 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 4.25 (d, 2H), 3.78 (t, 1H), 3.42 (t, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.36 (t, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.55 (d, 2H)。
ピペリジン−4−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル3(1g、5mmol)、8−(2−ヒドロキシ−エチル)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール25(1g、5.5mmol)およびDIEA(1.1ml、6.5mmol)を、プロピオニトリル5ml中に溶解する。シアノメチル−トリメチル−ホスホニウムアイオダイド(792mg、6mmol)を撹拌しながら添加し、反応混合物を還流し、その後TLCする。2時間後に、シアノメチル−トリメチル−ホスホニウムアイオダイド(400mg)をさらに添加し、混合物をさらに1時間還流する。室温に冷却後、DCM。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水で乾燥させ、炭酸カリウム(4g)の水溶液250mlを添加し、そして生成物を硫酸ナトリウムで抽出することにより単離し、ろ過して減圧下で蒸発させる。粗生成物(1.9g)を、エーテルから結晶化する。
収量:淡ベージュ色結晶940mg(53%)。MS (ESI): 354 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 6.73 (br d, 1H), 4.25 (d, OH), 3.8 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.0 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.85 (dt, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.33 (m, 2H).
エステル26(4.5g、12.73mmol)を、4M HCl・ジオキサン中に0℃で溶解し、室温で3時間撹拌する。溶媒を蒸発後、生成物を高真空下で乾燥させる。
収量:白色固体4.6g(100%)。MS(ESI):254[M+H]+。
化合物28を、シス−2,6−ジメチルピペリジン(6.4ml、44.17mmol)およびブロムメタノール(6.1ml、88.33mmol)から出発して、25と同様に製造する。
収量:黄色油3.9g(56%)。MS (ESI): 158.1 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 4.48 (br, 1H), 3.4 (t, 2H), 2.6 (t, 2H), 2.4 (m, 2H), 1.1−1.6 (m, 6H), 1.03 (d, 6H)。
化合物29を、化合物28(3.85g、24.48mmol)およびピペリジン−4−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル3(4.46g、22.25mmol)から出発して、26と同様に製造する。
収量:黄色油6.16g(82%)。MS (ESI): 340.4 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 6.73 (br d, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.35 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 1.03 (d, 6H)。
化合物27を、BOC保護誘導体29(6.16g、18.14mmol)から出発して、24と同様に製造する。
収量:白色固体6.3g(100%)。MS (ESI): 240.3 [M+H]+。
1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン(3g、36.1mmol)を、10%炭酸ナトリウム水溶液(2.1ml)で処理し、0℃に冷却する。1時間以内に、クロロギ酸ベンジル(Z−クロライド、5.1ml、36mmol)を1時間以内で滴下する、さらに2時間撹拌後、混合物を塩水30mlで処理し、ジエチルエーテルで4回抽出する。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物である無色油7gを、フラッシュ−クロマトグラフィー(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル 9:1)で精製する。
収量:無色油3.63g(46%)。MS (ESI): 218 [M+H]+、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.28−7.4 (m, 5H), 5.83 (m, 1H), 5.66 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.58 (t, 2H), 2.15 (m, 2H)。
31(3.63g、16.7mmol)を、水およびアセトン 1:1の混合物16mlに溶解する。N−メチル−モルホリン−N−オキシド(2.9g、24.8mmol)を添加後、四酸化オスミウムの1%tert溶液を添加する。ブタノール(7.23ml、0.28mmol)を添加する。混合物を室温で20時間撹拌する。その後、70mlの飽和硫酸水素ナトリウム溶液を添加する。室温で15分撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物である黄色油4.7gを、フラッシュ−クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル)により精製する。
収量:3.83g(91%)。MS (ESI): 252 [M+H]+、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.27−7.4 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.5 (dd, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.7 (m, 1H)。
上記の32(3.72g、14.8mmol)を、ジクロロメタン20ml中に溶解する。2,2−ジメトキシプロパン(3.6ml、30mmol)およびp−トルエンスルホン酸(141mg、0.7mmol)を添加後、混合物を室温で4時間撹拌する。その後。混合物をジクロロメタン30mlで希釈し、次いで1N NaOHおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させる。粗ラセミ生成物である黄色油4.32gを、キラルHPLC(chiralcel、OJ、20um、ヘキサン/イソプロパノール 9:1)により、そのエナンチオマーに分離する。
収量:810mg(ピーク1)および942mg(ピーク2)(40%)。MS (ESI): 292.2 [M+H]+、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.25−7.4 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.18−4.4 (m, 2H), 3.7−3.82 (m, 1H), 3.38−3.58 (m, 3H), 1.74−2.0 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.35 (s, 3H)。
33(上記のピーク1)(450mg、1.54mmol)を、メタノール10ml中に溶解する。10%パラジウム炭素(45mg)を添加後、混合物を室温で20時間水素化する。その後、混合物をセライトでろ過する。蒸発により、無色油240mg(99%)を得る。
MS (ESI): 158.2 [M+H]+、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 4.25 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 2.9−3.1 (m, 3H), 2.78 (m, 1H), 1.85−2.40 (m, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.38 (s, 3H)。
34(90mg、0.57mmol)、(R)−(+)−酸化プロピレン(166mg、2.8mmol)およびトリエチルアミン(160ul、1.1mmol)を、エタノール2ml中に溶解し、室温で4時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル20mlで希釈し、次いで1N NaOHおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させる。粗生成物である黄色油100mgを、フラッシュ−クロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 95:5:0.5)により精製する。
収量:70mg(57%)。MS (ESI): 216.2 [M+H]+、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 4.03−4.28 (m, 2H), 3.9 (m, 1H), 2.2−3.08 (m, 6H), 1.36−2.13 (m, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.12−1.22 (dd, 3H)。
1M リチウム−ビス−(トリメチルシリル)−アミドのTHF溶液(540ul、0.54mmol)を、THF1mlで希釈し、−78℃に冷却する。1−ベンジル−3−メチル−4−ピペリドン(100mg、0.49mmol)のTHF溶液0.5mlを、シリンジにより5分以内に添加する。この温度で2時間撹拌後、N−フェニル−トリフルオロメタンスルホンイミド(188mg、0.52mmol)のTHF溶液1mlを、10分以内に添加する。ベージュ色懸濁液を0℃でさらに4時間撹拌する。黄色溶液を、飽和塩化アンモニウム溶液1mlでクエンチし、氷冷水で希釈し、そして酢酸エチルで3回抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物である黄色油311mgを、フラッシュ−クロマトグラフィー(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル 4:1)により精製する。
収量:無色油127mg(77%)。MS (ESI): 336 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 7.22−7.36 (m, 5H), 5.89 (dd, 1H), 3.54−3.65 (m, 2H), 3.05 (br s, 2H), 2.75 (m, 1 H), 2.59 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.06 (d, 3H)。
上記の36(100mg、0.3mmol)、パラジウム−(II)−アセテート(1.34mg、6umol)、トリフェニルホスフィン(3.1mg、12umol)およびトリエチルアミン(125ul、0.9mmol)をDMF1ml中に溶解する。ギ酸(22.5ul、0.6mmol)を添加後、混合物を60℃で1時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで1N NaOHおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させる。粗生成物である黄色油78mgを、フラッシュ−クロマトグラフィー(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル 3:1)により精製する。
収量:黄色油42mg(75%)。MS (ESI): 188.2 [M+H]+、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.23−7.41 (m, 5H), 5.62 (s, 2H), 3.63 (br s, 2H), 3.12 (d, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.02 (br s, 1H), 0.96 (d, 3H)。
37(570mg、3mmol)を、水およびアセトンの1:1混合物10mlに溶解する。N−メチル−モルホリン−N−オキシド(529mg、4.5mmol)を添加後、四酸化オスミウムの2.5%tert.ブタノール溶液(527ul、52umol)を加える。混合物を、室温で24時間撹拌する。その後、飽和硫酸水素ナトリウム溶液10mlを添加する。室温で15分撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。次いで、有機層を1N NaOHおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させる。粗生成物である暗褐色油460mgを、フラッシュ−クロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 95:5:0.5)により精製する。
収量:シス−ジオール(メチル基はトランス)290mg(43%)、およびすべてシス誘導体20mg(3%)。MS (ESI): 222 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 7.17−7.32 (m, 5H), 4.21 (d, 1H), 4.04 (br d, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.41 (dd, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.56 (br d, 1H), 2.12 (br d, 1H), 1.69−1.88 (m, 2H), 0.86 (d, 3H)。
上記38(290mg、1.3mmol)を、ジクロロメタン4ml中に溶解する。2,2−ジメトキシプロパン(1.6ml、13mmol)およびp−トルエンスルホン酸(300mg、1.6mmol)を一度に添加後、混合物を室温で16時間撹拌する。その後、混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで1N NaOHおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させる。粗生成物である黄色油333mgを、フラッシュ−クロマトグラフィー(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル3:1)により精製する。
収量:303mg(89%)。MS (ESI): 262.2 [M+H]+、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.20−7.40 (m, 5H), 4.19 (br s, 1H), 3.69 (br s, 1H), 3.43−3.63 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.00 (d, 3H)。
上記39(250mg、0.96mmol)を、イソプロパノール5ml中に溶解する。10%パラジウム炭素(25mg)を添加後、混合物を、室温で16時間水素化する。その後、混合物をセライトでろ過する。蒸発により、無色油170mg(100%)を得る。
MS (ESI): 172.2 [M+H]+、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 4.05 (m, 1H), 3.67 (dd, 1H), 3.39 (d, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.21 (t, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 0.98 (d, 3H)。
40(175mg、1mmol)、(R)−(+)−酸化プロピレン(297mg、5.1mmol)およびトリエチルアミン(285ul、2mmol)を、エタノール3ml中に溶解し、室温で5時間撹拌する、蒸発後、残渣を酢酸エチル中に溶解し、次いで1N NaOHおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させる。粗生成物である黄色油214mgを、フラッシュ−クロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 95:5:0.5)により精製する。
収量:140mg(60%)。MS (ESI): 172.2 [M+H]+、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 4.05 (m, 1H), 3.67 (dd, 1H), 3.39 (d, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.21 (t, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 0.98 (d, 3H)。
N,N−ジメチルヒドラジン(3ml、39.3mmol)および1−ベンジル−3−メチル−ピペリジン−4−オン(4g、19.7mmol)を、エタノール50ml中に溶解し、18時間還流する。反応混合物を減圧下で蒸発させ、高真空下で乾燥させる。
収量:淡色油4.8g(99%)。MS (ESI): 246 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 7.29 (m, 4H), 7.23 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 2.8 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.35−2.55 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.25 (m, 1H), 1.9−2.1 (m, 1H), 1.00 (d, 3H)。
ジイソプロピルアミン(3.3ml、23.5mmol)を、THF20ml中に溶解し、−5℃に冷却する。n−ブチルリチウムの1.6MTHF溶液(14.7ml、23.5mmol)を、10分以内で滴下する。−5℃でさらに10分後、42(4.8g、19.6mmol)のTHF溶液30mlを20分以内で添加する(反応混合物の色が赤に変化する)。ここで、溶液を−78℃に冷却する。ヨウ化メチル(1.33ml、21.5mmol)を15分以内に添加し、混合物を一晩かけて室温まで温める。ジクロロメタンを添加し、溶液を水で洗浄する。蒸発により、無色油5gを得、それをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン 1:1)によりさらに精製する。
収量:白色固体1.7g(33%)。MS (ESI): 260 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 7.33 (m, 4H), 7.22 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.15 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.23 (d, 6H)。
43(1.7g、6.5mmol)を、1.25MのHCl・メタノール溶液(20ml、25mmol)に溶解し、1.5時間還流する。反応混合物を減圧下で蒸発させ、高真空下で乾燥させる。残渣(無色油1.7g)を、酢酸エチル中に溶解し、5M NaOHで処理する。有機層を減圧下で蒸発させる。
収量:無色油1.4g(84%)。MS (ESI): 218 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 7.3 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 1.97 (dd, 2H), 0.82 (d, 6H)。
水素化ホウ素ナトリウム(121mg、3.2mmol)を、44(1.4g、6.4mmol)のメタノール溶液15mlに添加し、混合物を室温で30分間攪拌する。混合物を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄する。
収量:無色油1.4g(99%)。MS (ESI): 220 [M+H]+。
DMAP(40mg、0.3mmol)を、45(1.4g、6.4mmol)のピリジン溶液10mlに添加する。無水酢酸(0.9ml、9.5mmol)を添加後、混合物を11℃で2時間撹拌する。混合物を蒸発させ、そして残渣をジクロロメタン中に溶解し、水で洗浄する。蒸発により、無色油1.6gを得、それをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン 1:9)によりさらに精製する。
収量:無色油0.7g(42%、画分1)。MS (ESI): 262 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 7.2−7.3 (m, 5H), 4.18 (dd, 1H), 3.42 (s, 2H), 2. 8 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.7−1.8 (m, 4H), 0.72 (d, 6H)。
水酸化パラジウム炭素(20%、300mg)を、アルゴンを充填したフラスコ中に入れ、メタノール25mlを注意深く重層する。46(0.7g、2.7mmol)のメタノール溶液を添加し、そして混合物を室温で15時間水素化する。セライトでろ過後、ろ液を蒸発させ、高真空下で乾燥させる。
収量:無色油0.41g(89%)。MS (ESI): 172 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 4.22 (dd, 1H), 2. 8 (dd, 2H), 2.15 (dd, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.5 (m, 2H), 0.7 (d, 6H)。
47(2.3g、13.4mmol)を、プロピオニトリル5ml中に溶解し、そして8(3.3g、13.4mmol)、シアノメチル−トリメチル−ホスホニウムアイオダイド(4.4g、33.6mmol)およびN−エチルジイソプロピルアミン(11.5ml、67.1mmol)を添加後、混合物を24時間還流する(TLC対照)。その後、混合物を減圧下で蒸発させる。残渣を酢酸エチルで希釈し、10%K2CO3溶液およびNaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。
収量:褐色油3.3g(62%)。MS (ESI): 398 [M+H]+。
48(3.3g、8.3mmol)を、メタノール100ml中に溶解し、そしてNaOMe 粉末(2.2g、41.5mmol)を添加後、混合物を6時間還流する(TLC対照)。その後、混合物を減圧下で蒸発させる。残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させる。蒸発により、褐色油3.1gを得る。粗生成物をエーテルから再結晶することにより精製する。
収量:無色固体800mg(27%)。MS (ESI): 356 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 6.7 (br d, 1H), 4.4 (d, 1H), 3.15 (br m, 1H), 2.75 (m, 4H), 2.4 (m, 1H), 2.3 (m, 4H), 1.9 (m, 2H), 1.3−1.7 (m, 8H), 1.38 (s, 9H), 0.85 (d, 6H)。
49を、4MのHCl・ジオキサン溶液(20ml)中に溶解し、室温で4時間撹拌する(TLC対照)。その後、混合物を0℃に冷却し、ろ過する。残渣をエーテルで洗浄する。蒸発により、灰色結晶510mg(89%)を得る。
MS (ESI): 256 [M+H]+。
1−ベンジル−ピペリジン−4−オール(25g、130.7mmol)およびトリエチルアミン(36.1ml、261.4mmol)のTHF溶液250mlを、2,2−ジメチル−プロピオニルクロライド(32.2ml、261.4mmol)で処理する。懸濁液を、一晩加熱還流する。溶媒を蒸発させ、残渣をDCM中に取り込み、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄する。乾燥および蒸発により、橙色油を得る。
収量:38.3g(100%粗物質)。MS (ESI): 276 [M+H]+、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.31 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 3.5 (s, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.18 (s, 9H)。
ピペリジン51(35.99g、130.7mmol)のメタノール溶液を、1当量のHCl(104.5ml、130.7mmol、MeOH中1.25M)の存在下でPd/Cで水素化する。ろ過および蒸発後、粗物質をエーテル中に取り込み、1N−NaOHおよび塩水で洗浄する。乾燥、蒸発および蒸留(0.08mbar、75−90℃)により、無色油を得る。収量:17.98g(74%)。
MS (ESI): 186 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 9.22 (br s, 1H), 4.89 (m, 1H), 3.08 (m, 4H), 1.99 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.15 (s, 9H)。
ピペリジン52(2g、10.8mmol)および(R)−2−メチル−オキシラン(3.78ml、54mmol)のエタノール溶液2mlを、密閉フラスコ中で24時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして残渣ををKugelrohr装置で蒸留する(0.08mbar、75−90℃)。
収量:2.58g(98%)。
MS (ESI): 244.2 [M+H]+、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 4.65 (m, 1H), 4.1 (br s, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.14 (s, 9H), 1.03 (d, 3H)、[α]D=−23.1 (MeOH 中c=1)。
アルコール53(1.26g、5.16mmol)およびトリエチルアミン(1.43ml、10.32mmol)のDCM溶液80mlを、−78℃に冷却する。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.85ml、5.16mmol)をゆっくり添加し、1時間撹拌し続ける。その後、混合物を0℃まで温め、15分後に−78℃に再び冷却する。ピペリジン−4−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル3(1.03g、5.16mmol)のDCM溶液40mlを、−78℃でゆっくり添加する。全て添加後、冷却浴を取り除き、暗色溶液を室温に温める。混合物を水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させる。粗物質を、DCM(アンモニアで飽和した)およびMeOH(1%)を用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。
収量:1.7g(77%)。
MS (ESI): 426.3 [M+H]+、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 4.74 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.43 (br m, 1H), 2.89 (m, 1H), 1.97−2.82 (m, 11H), 1.87 (m, 4H), 1.64 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.38 (m, 1H), 1.19 (s, 9H), 1.0 (d, 3H)。[α]D=−9.3 (MeOH 中c=1)。
上記エステル54(1.7g、3.52mmol)を、NaOMe(メタノール中0.5M、21ml、10.5mmol)で処理し、24時間加熱還流する。その後、溶媒を蒸発させ、残渣をDCM中に取り込み、1N−NaOHおよび塩水で抽出する。乾燥および蒸発後、粗物質を、DCM(アンモニアで飽和した)およびMeOH(1%から3%)を用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、白色粉末を得る。
収量:0.77g(56%)。MS (ESI): 342.3 [M+H]+、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 4.43 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.75 (m, 4H), 1.8−2.45 (m, 10H), 1.3−1.65 (m, 5H), 1.44 (s, 9H), 0.99 (d, 3H)。[α]D=−15.3 (MeOH中c=1)。
前記を、アミン7に記載の通りに、tert−ブチルエステル55(0.666g、1.95mmol)を4M−HCl・ジオキサン溶液(2.93ml、11.72mmol)でBOC−切断することにより製造する。
収量:0.64g(93%)。MS (ESI): 242.3 [M+H]+、1H-NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 10.5−10.85 (br m, 2H), 8.3−8.8 (br m, 3H), 2.75−4.15 (br m, 15H), 1.6−2.3 (br m, 7H), 1.39 (d, 3H)。[α]D=+13.2 (MeOH中c=1)。
ピペリジン17(2g、10.8mmol)および(R)−2−メチル−オキシラン(3.78ml、54mmol)のエタノール溶液2mlを、密閉フラスコ中で24時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をKugelrohr装置中で蒸留する(0.08mbar、75−90℃)。
収量:2.58g(98%)。MS (ESI): 258.2 [M+H]+、1H−NMR (CD3OD): δ (ppm) 4.39 (td, 1H), 3.82 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.42 (td, 1H), 2.17−2.33 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.75−1.9 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.2 (s, 9H), 1.13 (d, 3H), 0.89 (d, 3H)。[α]D=−23.1 (MeOH中c=1)。
アルコール57(1.26g、5.16mmol)およびトリエチルアミン(1.43ml、10.32mmol)のDCM溶液80mlを、−78℃に冷却する。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.85ml、5.16mmol)をゆっくり添加し、1時間撹拌し続ける。その後、混合物を0℃まで温め、15分後−78℃に再び冷却する。ピペリジン−4−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル3(1.03g、5.16mmol)のDCM溶液40mlを、−78℃でゆっくり添加する。全て添加後、冷却浴を取り除き、暗色溶液を室温まで温める。混合物を水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させる。粗物質を、DCM(アンモニアで飽和した)およびMeOH(1%)を用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。
収量:1.7g(77%)。MS (ESI): 440.3 [M+H]+、1H−NMR (CD3OD): δ (ppm) 4.3 (td, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.78−2.91 (m, 4H), 2.52 (dd, 1H), 2.42 (td, 1H), 2.02−2.3 (m, 4H), 1.94 (m, 1H), 1.84 (m, 3H), 1.5 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.21 (s, 9H), 1.04 (d, 3H), 0.9 (d, 3H)。[α]D=−9.3 (MeOH中c=1)。
上記のエステル58(1.7g、3.52mmol)を、NaOMe(メタノール中0.5M、21ml、10.5mmol)で処理し、24時間加熱還流する。その後、溶媒を蒸発させ、残渣をDCM中に取り込み、そして1N−NaOHおよび塩水で抽出する。乾燥および蒸発後、粗物質を、DCM(アンモニアで飽和した)およびMeOH(1%から3%)を用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、白色粉末を得る。
収量:0.77g(56%)。MS (ESI): 356.3 [M+H]+、1H−NMR (CD3OD): δ (ppm) 4.86 (s, 1H), 3.32 (m, 1H), 2.94−3.06 (m, 2H), 2.72−2.87 (m, 3H), 2.49 (dd, 1H), 2.34 (td, 1H), 2.14−2.28 (m, 2H), 1.97−2.1 (m, 2H), 1.75−1.93 (m, 3H), 1.53 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.04 (d, 3H), 0.97 (d, 3H)。[α]D=−15.3 (MeOH中c=1)。
前記を、アミン7に記載の通りに、tert−ブチルエステル59(0.666g、1.95mmol)を4M−HCl・ジオキサン溶液(2.93ml、11.72mmol)でBOC−切断することにより製造する。
収量:0.64g(93%)。MS (ESI): 256.2 [M+H]+、1H−NMR (CD3OD): δ (ppm) 4.25 (br m, 1H), 4.03 (br m, 3H), 3.05−3.9 (m, 9H), 1.95−2.55 (m, 7H), 1.54 (d, 3H), 1.1 (d, 3H)。[α]D=+13.2 (MeOH中c=1)。
収量:白色泡状物681mg(66%)。MS (ESI): 516.4 [M+H]+、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.4 (d, 6H), 7.31 (dd, 6H), 7.23 (dd, 3H), 4.62 (d, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 2.95 (d, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.22−2.41 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.58−1.84 (m, 3H), 1.14 (s, 9H), 0.76 (d, 3H)。
3(3g、15mmol)を、プロピオニトリル150ml中に溶解する。エチルジイソプロピルアミン(10.2ml、60mmol)、(−)−ルピニン(2.5g、15mmol)およびシアノメチル−トリメチル−ホスホニウムアイオダイド(Zaragoza試薬、7.3g、30mmol)を添加する。反応混合物を120℃に加熱し、22時間撹拌する。その後、混合物を減圧下で蒸発させる。残渣を酢酸エチルで溶解し、10%K2CO3溶液およびNaCl溶液で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させる。蒸発により、褐色油5.7gを得る。粗生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー(酢酸エチル、次いでメタノール/酢酸エチル(4:6)、シリカゲル)により精製する。
収量:褐色油4.3g(81.7%)。MS (ESI): 352 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 6.7 (br d, 1H), 3.2 (m, 1H), 2.7−2.75 (m, 4H), 2.4 (dd, 1H), 2.2 (dd, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.15 − 2.0 (m, 20H)。
エステル62(3.8g、10.8mmol)を、ジオキサン15ml中に溶解し、そして4MのHCl・ジオキサン溶液70mlを添加後、混合物をRTで4時間撹拌する。生成物をろ過により取り出し、それをさらに精製することなく次工程に用いる。
収量:3.9g(100%)。MS (ESI): 252 [M+H]+。
モルホリン−3,5−ジオン(1.2g、10mmol)、1,3−ジブロモプロパン(3.4ml、33mmol)、および炭酸カリウム(2.7g、19mmol)の2−ブタノンの淡黄色懸濁液23mlを、アルゴン雰囲気下で22時間還流する。冷却後、懸濁液を、ロータリー・エバポレーターで濃縮し、氷/水に注ぎ、そして酢酸エチルで2回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させる。残った黄色油(2.06g)を、クロマトグラフィー(Biotage 40Mi、l=15cm、シクロヘキサン/酢酸エチル 3:1)により精製する。
収量:無色油1.24g(52.5%)。MS (EI): 235 [M]+、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 4.37 (s, 4H), 3.95 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 2.18 (m, 2H)。
無水THF中、水素化ナトリウム(150mg、鉱油中60%、3.75mmol)の氷冷懸濁液26mlに、アルゴン下で、トリエチルホスホノアセテート(0.31ml、1.5mmol)の無水THF溶液6mlを添加する。懸濁液をRTで2時間撹拌し、その後、64(354mg、1.5)のTHF6mlを添加し、そして得られる混合物を10時間還流する。冷却後、懸濁液をロータリー・エバポレーターで濃縮し、氷/飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残った黄色油(339mg)を、クロマトグラフィー(Biotage 12Mi、l=15.5cm、シクロヘキサン/酢酸エチル 3:1)により精製する。
収量:無色油60.3mg(17.8%)。MS (ESI): 226 [M+H]+、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 4.94 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.20 (q, 2H), 3.75 (dd, 2H), 2.45 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.30 (t, 3H)。
65(225mg、1.0mmol)の酢酸溶液5mlを、RTおよび常圧にて二酸化白金225mgで18時間水素化する。さらに225mgの二酸化白金を添加し、24時間水素化を継続する。黒色懸濁液をDCM10mlで希釈し、セライトパッドを通してろ過する。ろ液を蒸発させ、黄色油268mgを得、それをクロマトグラフィー(Biotage 12Si、l=7.5cm、酢酸エチル/エタノール 9:1)により精製する。
収量:黄色油144mg(63.3%)。MS (ESI): 228 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 4.45 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.9−3.75 (m, 4H), 3.60 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.16 (t, 3H)。
66(114mg、0.5mmol)の無水THF溶液5mlに、LAH(40mg、1.0mmol)を添加し、混合物を9時間還流する。混合物を0℃に冷却し、逐次的に水0.04ml、3N 水酸化ナトリウム水溶液(0.04ml、0.12)、および水0.12mlで処理する。混合物を15分間攪拌し、その後、DCMで3回抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させる。残った淡黄色油(75mg)を、クロマトグラフィー(Biotage 12Si、l=7.5cm、DCM/MeOH/濃アンモニア 95:4.5:0.5)により精製する。
収量:淡黄色油35.1mg(41.0%)。MS (ESI): 172 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 4.30 (br s, 1H), 3.65−3.55 (m, 4H), 3.50−3.35 (m, 2H), 2.70 (br d, 1H), 2.55 (br d, 1H), 2.10−1.95 (m, 2H), 1.85 − 1.60 (m, 2H), 1.60−1.50 (m, 2H), 1.35−1.20 (m, 2H)。
水素化ナトリウム(480mg、鉱油中60%、12mmol)の無水THF溶液10mlに、アルゴン雰囲気下で、モルホリン−3,5−ジオン(1.2g、10mmol)のTHF20mlを添加する。10分後、1−カルベトキシシクロプロピルトリフェニルホスホニウムテトラフルオロボレート(Fuchs試薬、6.8g、11mmol)のTHF20mlを添加し、混合物を21時間還流する。冷却後、懸濁液をロータリー・エバポレーターで濃縮し、氷/飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、そしてエーテルで3回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させる。残った黄色油(3.04g)を、クロマトグラフィー(シリカゲル60、0.063−0.2メッシュ、シクロヘキサン/酢酸エチル 1:1)により精製する。
収量:無色固体1.08g(51.2%)。MS (EI): 211 [M]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 4.77 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.11 (q, 2H), 3.82 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 1.22 (t, 3H)。
68(1.056g、5.0mmol)の酢酸溶液25mlを、RTおよび常圧にて1.056gの二酸化白金で18時間水素化する。黒色懸濁液をDCM20mlで希釈し、そしてセライトパッドを通してろ過する。ろ液を蒸発させ、黄色油1.09gを得、それをクロマトグラフィー(シリカゲル60、0.063−0.2メッシュ、酢酸エチル/エタノール 9:1)により精製する。
収量:黄色油809mg(75.7%)。MS (ESI): 214 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 4.15−3.80 (m, 6H), 3.70−3.05 (m, 4H), 2.70−1.90 (m, 2H), 1.18 (t, 3H)。
69(1.1g、5.0mmol)の無水THF溶液50mlに、LAH(400mg、10mmol)を添加し、混合物を18時間還流する。混合物を0℃に冷却し、逐次的に水0.4ml、水酸化ナトリウム水溶液0.4mlおよび水1.2mlで処理する。混合物を15分間攪拌し、その後DCMで3回抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残った黄色油(880mg)を、クロマトグラフィー(シリカゲル60、0.063−0.2メッシュ、DCM/MeOH/濃アンモニア 90:9:1)により精製する。
収量:ピンク色油552mg(70.2%)。MS (ESI): 158 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 4.42 (br s, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.15−1.90 (m, 5H), 1.75 (m, 1H), 1.20 (m, 1H)。
1−(2−ブロモ−エチル)−4−ニトロ−ベンゼン(10g、43.47mmol)を、アルゴン下で、DMF中、アゼパン(4.9ml、43.47mmol)および炭酸カリウム(6g、43.47mmol)の混合物100mlに添加する。室温で一晩撹拌後、混合物をろ過し、高真空下で蒸発させる。残渣を酢酸エチル中に溶解し、水および塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させる。蒸発により、黄色油9.1g(84%)を得る。
MS (ESI): 247.2 [M+H]+、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 8.15 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.65 (t, 4 H), 1.5−1.6 (m, 8H)。
化合物71(9.1g、36.65mmol)を、室温にて、エタノール150mlおよび4M 塩酸水溶液18.3ml中、パラジウム炭素で3時間水素化する。混合物をセライトでろ過し、蒸発させる。
収量:ベージュ色固体10.7g(100%)。MS (ESI): 219 [M+H]+、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 10.85 (br, 1H), 9.8 (br, 3H), 7.3 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.18 (m, 2 H), 3.08 (m, 2H), 1.85 (m, 4H), 1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 2H)。
(R)−α−メチル−4−ニトロ−ベンジルアンモニウム塩酸塩(Aldrich、3g、15mmol)、テトラヒドロピリドン(1.5g、15mmol)、ピリジン(1.2ml、15mmol)を、DCE100ml中に溶解する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4g、19mmol、95%)を、室温で撹拌しながら添加する;18時間反応後、ホルムアルデヒド(2.4ml、水中30%)を添加し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3g、14mmol、95%)を添加し、混合物を再び室温で18時間撹拌する。HCl2mlを添加後、生成物を、アンモニア水溶液とEtOAcの間に分配して単離する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で蒸発させる。粗生成物(3.2g、82%)を、さらに精製することなく用いる。
MS (ESI): 265 [M+H]+、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 8.20 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 4.0 (br m, 2H), 3.95 (br m, 1H), 3.3 (br m, 2H), 2.7 (br m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.7 (br m, 4H), 1.40 (d, 3H)。
上記メチル−[(R)−1−(4−ニトロ−フェニル)−エチル]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミン73(3.2g、12mmol)を、RaNi(1g)のMeOH溶液100mlと共に撹拌する。ヒドラジン一水和物(3.2ml)を室温で滴下し、反応混合物をさらに3時間撹拌する。ろ過および減圧下で蒸発後、生成物を、Et2Oと塩水の間に分配させて単離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして蒸発して黄色油を得る(2.6g、92%)。
MS (ESI): 235 [M+H]+、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.15 (d, 2H), 6.65 (d, 2H), 4.0 (br m, 2H), 3.7 (br m, 1H), 3.6 (NH2), 3.3 (br m, 2H), 2.7 (br m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.7 (br m, 4H), 1.30 (d, 3H)。
インドール−2−カルボキサミドは、一般的に、ヒューニッヒ塩基の存在下で、適当に置換されたインドール−2−カルボン酸と対応するアミンとのTBTUにより仲介されるカップリングにより製造される(反応スキーム12)。
収量:ベージュ色粉末0.975g(50%)。
MS (ESI): 399.3 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.65 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.5 (d, 1H), 3.75−3.9 (m, 4H), 2.92−3.25 (m, 8H), 2.73 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.52−1.9 (m, 12H)。
MS (ESI): 427.3 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 8.24 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 4.75 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.53−2.64 (m, 6H), 2.39 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.49−1.63 (m, 10H), 1.35 (d, 6H)。
(1)工程A:4−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボン酸メチルエステル(75)
4−メチルオキシ−1H−インドール−2−カルボン酸メチルエステル(1g、4.87mmol)の氷冷DCM溶液(10ml)に、BBr3(DCM中1M、4.9ml、4.9mmol)を添加する。それを1時間撹拌し、さらに当量(4.9ml)のBBr3を添加する。さらに1時間後、混合物を氷上に注ぎ、pHを重炭酸ナトリウムで7に調整する。DCMでの抽出により、黄色粉末を得る。
収量:0.82g(88%)。MS (ESI): 192.0 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.78 (br s, 1H), 9.73 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.4 (d, 1H), 3.86 (s, 3H)。
DEAD(0.227ml、1.47mmol)を、4−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボン酸メチルエステル75(200mg、1.05mmol)、トリフェニルホスフィン(384mg、1.47mmol)およびイソプロパノール(0.108ml、1.43mmol)のTHF溶液2mlにゆっくり添加する。撹拌を20分間継続し、その後、溶媒を蒸発させる。粗混合物を、シクロヘキサン/EtOAc(9/1)を用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。
収量:89mg(37%)。MS (ESI): 234.0 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.89 (s, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.72 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.33 (d, 6H)。
4−イソプロポキシ−1H−インドール−2−カルボン酸メチルエステル76(114mg、0.49mmol)を、THF5ml中に溶解する。LiOHの2M水溶液(2.5ml、5mmol)を添加し、混合物を48時間撹拌する。その後、溶媒を蒸発させ、残渣を、水とEtOAcの間に分配させる。水層をHClで酸性化し、EtOAcで2回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、黄色粉末を得る。
収量:95mg(89%)。MS (ESI): 219.9 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.72 (br s, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.0 (m, 2H), 6.55 (d, 1H), 4.72 (m, 1H), 1.33 (d, 6H)。
MS (ESI): 429.3 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.42 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.5 (br. s, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.25−3.45 (m, 3H), 2.86 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.37 (br. s, 4H), 2.0 (m, 4H), 1.73 (m, 4H), 1.54 (m, 2H), 1.33 (d, 6H)。
MS (ESI): 439.3 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.43 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 3.9 (d, 2H), 3.72 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.52−2.62 (m, 6H), 2.37 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.76 (m, 2H) 1.47−1.63 (m, 10H), 1.3 (m, 1H), 0.61 (m, 2H), 0.37 (m, 2H)。
(1)工程A:4−シクロプロピルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸(78)
DEAD(2.1ml、13.65mmol)を、4−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル79(2g、9.75mmol)、トリフェニルホスフィン(3.58g、13.65mmol)およびシクロプロピル−メタノール(1.05ml、12.26mmol)のTHF溶液20mlに、温度を常に30℃以下に保つために、ゆっくり添加する。撹拌を2時間継続し、その後、溶媒を蒸発させる。粗残渣を、クロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc/95:5)により精製する。収量:1.17g(46%)。
MS (ESI): 260.1 [M+H]+、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 8.85 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.4 (q, 2H), 3.95 (d, 2H), 1.41 (t, 3H), 1.34 (m, 1H), 0.66 (m, 2H), 0.4 (m, 2H)。
上記で得た4−シクロブチルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル78を、KOHの2MEtOH溶液(16.9ml、33.8mmol)と共に混合し、24時間撹拌する。その後、溶媒を蒸発させ、残渣を水とDCMの間に分配させる水層をHClで酸性化し、EtOAcで2回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、白色粉末を得る。
収量:1.02g(99%)。
MS (ESI): 232.2 [M+H]+、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 8.84 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 3.97 (d, 2H), 1.36 (m, 1H), 0.66 (m, 2H), 0.41 (m, 2H)。
MS (ESI): 441.3 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.43 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.49 (d, 1H), 3.91 (d, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.38 (br. s, 4H) 1.99 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.22−1.42 (m, 3H), 0.61 (m, 2H), 0.37 (m, 2H)。
MS (ESI): 455.4 [M+H]+、1H−NMR (CD3OD): δ (ppm) 7.14 (s, 1H), 6.98 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 3.83 (d, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.68 (m, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.55 (m, 2H) 1.42 (m, 2H), 1.21 (m, 1H), 0.93 (d, 3H), 0.51 (m, 2H), 0.28 (m, 2H)。
4−シクロプロピルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
MS (ESI): 469.2 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.44 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 4.44 (d, 1H), 3.91 (d, 2H), 3.74 (m, 1H), 2.61−2.95 (m, 6H), 2.04−2.38 (m, 4H), 1.85−1.97 (m, 2H), 1.66−1.81 (m, 3H), 1.45−1.63 (m, 2H), 1.2−1.43 (m, 3H), 0.91 (d, 3H), 0.87 (d, 3H), 0.61 (m, 2H), 0.37 (m, 2H)。
MS (ESI): 441.3 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.45 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 3.84 (d, 2H), 3.75 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.53−2.67 (m, 6H), 2.41 (m, 2H), 2.1 (m, 1H), 2.02 (m, 2H) 1.78 (m, 2H), 1.48−1.62 (m, 8H), 1.06 (d, 6H)。
(1)工程A:4−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(79)
4−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(29g、98.2mmol)のMeOH(750ml)およびDCM(500ml)混合溶液に、1gのPd/C(10%)を添加する。それを、常圧下で24時間水素化する。ろ過および蒸発後、白色粉末を得る。
収量:19.63g(97%)。MS (ESI): 206.0 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.72 (br s, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.33 (q, 2H), 1.32 (t, 3H)。
DEAD(10.2ml、65.28mmol)を、4−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル79(9.57g、46.63mmol)、トリフェニルホスフィン(17.12g、65.28mmol)およびイソブタノール(5.9ml、63.42mmol)のTHF溶液100mlに、温度を常に30℃以下に保つために、ゆっくり添加する。撹拌を3時間継続し、その後、溶媒を蒸発させる。粗混合物を、初めに溶離剤としてシクロヘキサンを用い、その後EtOAcの漸増量(5%から50%)用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。
収量:8g(65%)。
MS (ESI): 260.0 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 8.86 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 4.4 (q, 2H), 3.86 (d, 2H), 2.2 (m, 1H), 1.42 (t, 3H), 1.09 (d, 6H)。
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル81(5.2g、19.9mmol)を、KOHの1MEtOH溶液(99.5ml、99.5mmol)と共に混合し、24時間撹拌する。その後、溶媒を蒸発させ、残渣を水とエーテルの間に分配させる。水層をHClで酸性化し、エーテルで2回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして蒸発させ、ベージュ色粉末を得る。
収量:4.32g(93%)。MS (ESI): 234.2 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.74 (br s, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 3.85 (d, 2H), 3.35 (br s, 1H), 2.1 (m, 1H), 1.03 (d, 6H)。
MS (ESI): 427.3 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.45 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 3.84 (d, 2H), 3.75 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.38 (m, 8H), 2.1 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.32−1.63 (m, 9H), 1.07 (d, 6H)。
MS (ESI): 441.3 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.43 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 3.85 (d, 2H), 3.75 (m, 1H), 2.65−2.93 (m, 7H), 2.05−2.43 (m, 5H), 2.01 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.1−1.62 (m, 6H), 1.06 (d, 6H), 1.01 (d, 3H)。
MS (ESI): 441.3 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.44 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 3.86 (d, 2H), 3.75 (m, 1H), 2.86 (m, 4H), 2.4 (br s, 4H), 2.11 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.55 (m, 4H), 1.3 (m, 1H), 1.11 (m, 2H), 1.06 (d, 6H), 0.88 (d, 3H)。
MS (ESI): 455.3 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 8.2 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 3.85 (d, 2H), 3.75 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.45−1.65 (m, 5H), 1.0−1.35 (m, 16H)。
MS (ESI): 443.3 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.45 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 3.84 (d, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.62−2.93 (m, 2H), 2.49 (br s, 4H), 2.1 (m, 1H), 2.0 (m, 2H), 1.3−1.9 (m, 11H), 1.06 (d, 6H)。
MS (ESI): 443.3 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.45 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.5 (d, 1H), 3.85 (d, 2H) 3.74 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 2.1 (m, 1H), 2.0 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.06 (d, 6H)。
MS (ESI): 469.3 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 8.23 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.9−7.1 (m, 2H), 6.46 (d, 1H), 4.57 (br s, 1H), 3.85 (d, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.2−3.7 (br m, 4H), 2.94 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 1.5−2.25 (m, 15H), 1.06 (d, 6H)。
MS (ESI): 457.2 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.43 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 4.47 (d, 1H), 3.84 (d, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 2.6−2.95 (m, 5H), 2.05−2.38 (m, 6H), 1.92 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.2−1.65 (m, 4H), 1.05 (d, 6H), 0.92 (d, 3H)。
MS (ESI): 434.3 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.65 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.08 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 3.88 (d, 2H), 2.57−2.62 (m, 8H), 2.13 (m, 2H), 1.48−1.63 (m, 8H), 1.08 (d, 6H)。
MS (ESI): 442.3 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.43 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 3.82−3.93 (m, 4H), 3.74 (m, 1H), 3.22−3.31 (m, 2H), 2.7 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.18 (m, 4H), 2.11 (m, 1H), 1.85 (m, 4H), 1.6 (m, 2H), 1.2−1.48 (m, 5H), 1.06 (d, 6H)。
MS (ESI): 436.2 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.65 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.09 (t, 1H), 7.02 (d 1H), 6.5 (d, 1H), 3.84−3.94 (m, 4H), 3.52 (s, 2H), 3.22−3.32 (m, 2H), 2.6 (m, 1H), 2.08−2.2 (m, 4H), 1.72 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.07 (d, 6H)。
MS (ESI): 450.2 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.66 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.3 (d, 2H), 7.09 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.5 (d, 1H), 3.76−3.91 (m, 5H), 3.1−3.33 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.04−2.2 (m, 4H), 1.36−1.68 (m, 4H), 1.28 (d, 3H), 1.08 (d, 6H)。
MS (ESI): 453.3 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.43 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.05 (d, 2H), 3.74 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.55−2.7 (m, 6H), 2.4 (m, 2H), 1.83−2.18 (m, 8H), 1.76 (m, 2H) 1.47−1.63 (m, 10H)。
(1)工程A:4−シクロブチルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸(83)
DEAD(2.1ml、13.65mmol)を、4−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル79(2g、9.75mmol)、トリフェニルホスフィン(3.58g、13.65mmol)およびシクロブチル−メタノール(1.25ml、12.26mmol)のTHF溶液20mlに、温度を常に30℃以下に保つために、ゆっくり添加する。撹拌を2時間継続し、その後、溶媒を蒸発させる。粗残渣を、クロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc/95:5)により精製する。
収量:1.86g(70%)。MS (ESI): 274.2 [M+H]+、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 8.83 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 4.4 (q, 2H), 4.07 (d, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.17 (m, 2H), 1.95 (m, 4H), 1.42 (t, 3H)。
上記で得た4−シクロブチルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル83を、KOHの2MEtOH溶液(16.9ml、33.8mmol)と共に混合し、24時間撹拌する。その後、溶媒を蒸発させ、残渣を水とDCMの間に分配させる。水層をHClで酸性化し、そしてEtOAcで2回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、白色粉末を得る。
収量:1.65g(99%)。MS (ESI): 246.3 [M+H]+、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 11.74 (br. s, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 4.05 (d, 2H), 2.8 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.93 (m, 4H)。
MS (ESI): 455.4 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.43 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.56 (br s, 1H), 4.05 (d, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.88 (m, 3H), 2.78 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.42 (br. s, 4H), 1.83−2.2 (m, 8H), 1.77 (m, 4H), 1.56 (m, 4H), 1.38 (m, 2H)。
MS (ESI): 455.4 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.43 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.05 (d, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.7 (m, 2H), 2.38 (m, 4H) 2.14 (m, 2H), 1.83−2.07 (m, 8H), 1.76 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.35 (m, 2H)。
MS (ESI): 469.2 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.44 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.04 (d, 2H), 3.73 (br m, 1H), 2.64−2.97 (m, 6H), 2.37 (m, 4H), 2.05−2.2 (m, 2H), 1.81−2.05 (m, 7H), 1.65−1.81 (m, 3H), 1.46−1.65 (m, 3H), 1.27−1.46 (m, 2H), 0.86 (d, 3H)。
MS (ESI): 481.3 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.44 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.31 (br s, 1H), 4.04 (d, 2H), 3.8 (br. S, 1H), 3.74 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.42 (br. m, 6H), 1.7−2.2 (m, 16H), 1.56 (m, 4H)。
MS (ESI): 469.2 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.45 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.05 (d, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.6−2.95 (m, 6H), 2.04−2.4 (m, 7H), 1.83−2.0 (m, 4H), 1.64−1.81 (m, 4H), 1.45−1.63 (m, 2H), 1.23−1.42 (m, 2H), 0.92 (d, 3H)。
4−シクロブチルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
MS (ESI): 483.2 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.46 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 4.44 (d, 1H), 4.04 (d, 2H), 3.74 (m, 1H), 2.6−2.95 (m, 7H), 2.33 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.02−2.19 (m, 4H), 1.82−2.01 (m, 6H), 1.66−1.81 (m, 3H), 1.45−1.64 (m, 2H), 1.2−1.43 (m, 2H), 0.91 (d, 3H), 0.87 (d, 3H)。
収量:110mg(43%)。MS (ESI): 457 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.4 (s, 1H), 10.5−10.8 (br, 2H), 8.58 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 4.1 (t, 2H), 3.4−3.75 (m, 9H), 2.9−3.2 (m, 4H), 1.65−2.1 (m, 11H), 0.95 (d, 6H)。
この化合物を、3−メチル−ブタン−1−オールから、(85)と同様に合成する。
収量:0.54g(100%)。MS (ESI): 246 [M−H]−。
MS (ESI): 469.3 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.42 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.48 (br. s, 1H), 3.93 (d, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.15 (br.s, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.37 (m, 4H) 1.99 (m, 4H), 1.25−1.88 (m, 16H)。
(1)工程A:4−シクロペンチルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(87)
DEAD(5.3ml、34.1mmol)を、4−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル79(2g、24.36mmol)、トリフェニルホスフィン(8.95g、34.1mmol)およびシクロペンチル−メタノール(3.58ml、33.13mmol)のTHF溶液30mlに、温度を常に30℃以下に保つために、ゆっくり添加する。撹拌を2時間継続し、その後、溶媒を蒸発させる。粗残渣を、クロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc/90:10)により精製する。
収量:3.88g(55%)。MS (ESI): 288.3 [M+H]+、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 8.86 (br. s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 4.4 (q, 2H), 3.98 (d, 2H), 2.47 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.42 (t, 3Hおよび重複m, 2H)。
上記で得た4−シクロペンチルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル87を、KOHの2MEtOH溶液(33.8ml、67.6mmol)と共に混合し、24時間撹拌する。その後、溶媒を蒸発させ、残渣を水とエーテルの間に分配させる。水層をHClで酸性化し、EtOAcで2回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過および蒸発させ、白色粉末を得る。
収量:2.55g(73%)。MS (ESI): 260.1 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.73 (br. s, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.5 (d, 1H), 3.96 (d, 2H), 2.39 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.6 (m, 4H), 1.4 (m, 2H)。
MS (ESI): 455.2 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.4 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.52−2.62 (m, 6H), 2.37 (m, 2H), 1.89−2.06 (m, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.46−1.62 (m, 10H), 1.24 (d, 3H), 1.0 (m, 6H)。
(1)工程A:4−(1,2−ジメチル−プロポキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(89)
DEAD(5.3ml、34.1mmol)を、4−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル79(5g、24.36mmol)、トリフェニルホスフィン(8.95g、34.1mmol)および3−メチル−ブタン−2−オール(3.58ml、33.13mmol)のTHF溶液50mlに、温度を常に30℃以下に保つためにゆっくり添加する。撹拌を3日継続し、その後、溶媒を蒸発させる。粗混合物を、初めに溶離剤としてシクロヘキサンを用い、その後EtOAcを漸増量(5%から50%)で用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。
収量:2.4g(36%)。MS (ESI): 276.3 [M+H]+、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 8.9 (br s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.2 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.5 (d, 1H), 4.4 (q, 2H), 4.34 (t, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.42 (t, 3H), 1.31 (d, 3H), 1.04 (m, 6H)。
4−(1,2−ジメチル−プロポキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル89(2.4g、8.72mmol)を、KOHの1MEtOH溶液(43.6ml、87.2mmol)と共に混合し、48時間撹拌する。その後、溶媒を蒸発させ、残渣を水とエーテルの間に分配させる。水層をHClで酸性化し、エーテルで2回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、ベージュ色粉末を得る。
収量:2.14g(99%)。MS (ESI): 248.1 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 8.92 (br s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 4.34 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 1.04 (m, 6H)。
MS (ESI): 455.3 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.47 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 3.72−3.84 (m, 3H), 2.92 (m, 1H), 2.54−2.63 (m, 6H), 2.41 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.5−1.65 (m, 11H), 1.1 (s, 9H)。
(1)工程A:4−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸メチルエステル(90)
DEAD(0.414ml、2.66mmol)を、4−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボン酸メチルエステル75(363mg、1.9mmol)、トリフェニルホスフィン(698mg、2.66mmol)および2,2−ジメチル−プロパン−1−オール(228mg、2.58mmol)のTHF溶液8mlにゆっくり添加する。撹拌を、20時間継続し、その後、溶媒を蒸発させる。粗混合物を、シクロヘキサン/EtOAc(9/1)を用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。
収量:271mg(55%)。MS (ESI): 261.9 [M+H]+、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 8.9 (br s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 1.0 (s, 9H)。
4−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸メチルエステル90(270mg、1.03mmol)を、THF20ml中に溶解する。LiOHの2M水溶液(5.2ml、11mmol)を添加し、混合物を48時間撹拌する。その後、溶媒を蒸発させ、残渣を水とエーテルの間に分配させる。水層をHClで酸性化し、EtOAcで2回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、黄色粉末を得る。
収量:230mg(90%)。MS (ESI): 248.0 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.75 (br s, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 1.07 (s, 9H)。
収量:145mg(70%)。MS (ESI): 471 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.4−10.7 (br, 2H), 8.58 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 3.95−4.2 (m, 4H), 2.95−3.8 (m, 12H), 1.7−2.1 (m, 10H), 1.6 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 0.9 (d, 6H)。
この化合物を、4−メチル−ペンタン−1−オールから、(85)と同様に合成する。
収量:0.61g(94%)。MS (ESI): 260 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.8 (s, 1H), 11.65 (s, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 4.05 (t, 2H), 1.77 (t, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.35 (m, 2H), 0.9 (d, 6H)。
収量:60mg(24%)。MS (ESI): 471 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.4 (s, 1H), 10.5 (br, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.0−7.1 (m, 2H), 6.5 (d, 1H), 4.2 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.65 (m, 4H), 3.1−3.5 (m, 8H), 2.0−2.2 (m, 6H), 1.75−1.85 (m, 4H), 1.03 (s, 9H)。
この化合物を、3,3−ジメチル−ブタン−1−オールから、(85)と同様に合成する。
収量:1.1g(100%)。MS (ESI): 260 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.8 (s, 1H), 11.65 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 4.13 (t, 2H), 1.75 (t, 2H), 1.0 (s, 9H)。
MS (ESI): 465.3 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.48 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.63 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.72 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.5−2.6 (m, 6H), 2.36 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.74 (m, 2H) 1.45−1.6 (m, 10H)。
(1)工程A:4−(フラン−2−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(94)
DEAD(2.1ml、13.65mmol)を、4−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル79(2g、9.75mmol)、トリフェニルホスフィン(3.58g、13.65mmol)およびフラン−2−イル−メタノール(1.18ml、12.26mmol)のTHF溶液10mlに、温度を常に30℃以下に保つためにゆっくり添加する。撹拌を2時間継続し、その後、溶媒を蒸発させる、粗残渣を、クロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc/95:5)により精製する。
収量:0.76g(27%)。
上記で得た4−(フラン−2−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル94を、KOHの1M EtOH溶液(13.3ml、13.3mmol)と共に混合し、24時間撹拌する。その後、溶媒を蒸発させ、残渣を水とエーテルの間に分配させる。水層をHClで酸性化し、EtOAcで2回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、白色粉末を得る。
収量:0.329mg(48%)。1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.79 (br s, 1H), 11.73 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.16 (s, 2H)。
MS (ESI): 465.3 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.46 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.6 (d, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.72 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.52−2.62 (m, 6H), 2.37 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H) 1.45−1.62 (m, 10H)。
(1)工程A:4−(フラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(96)
DEAD(2.1ml、13.65mmol)を、4−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル79(2g、9.75mmol)、トリフェニルホスフィン(3.58g、13.65mmol)およびフラン−3−イル−メタノール(1.18ml、12.26mmol)のTHF溶液10mlに、温度を常に30℃以下に保つためにゆっくり添加する。撹拌を2時間継続し、その後、溶媒を蒸発させる。粗残渣を、エーテルで粉末化し、白色沈殿をろ過により取り出す。それは主な生成物である。母液を、クロマトグラフィー(シクロヘキサン:EtOAc/95:5)により精製し、そして最初の沈殿物と合わせる。収量:3g(>100%)。
上記で得た4−(フラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル96を、KOHの1MEtOH溶液(35ml、35mmol)と共に混合し、24時間撹拌する。その後、溶媒を蒸発させ、残渣を水とエーテルの間に分配させる。水層をHClで酸性化し、EtOAcで2回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、白色粉末を得る。
収量:1.63g(65%)。MS (ESI): 258.0 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.79 (br s, 1H), 11.71 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.62 (m, 2H), 5.07 (s, 2H)。
MS (ESI): 467 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.48 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.6 (d, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.48 (d, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.36 (br. s, 4H) 2.0 (m, 4H), 1.72 (m, 4H), 1.52 (m, 2H), 1.35 (m, 2H)。
4−(フラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
MS (ESI): 481.2 [M+H]+、1H−NMR (CD3OD): δ (ppm) 7.63 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.9 (m, 1H), 2.83−3.12 (m, 5H), 2.55 (m, 4H), 2.21 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.84−2.0 (m, 3H), 1.51−1.83 (m, 5H), 0.99 (d, 3H)。
MS (ESI): 481.2 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.47 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.03 (d, 2H), 4.45 (d, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.6−2.75 (m, 3H), 2.05−2.37 (m, 5H), 1.9 (m, 1H), 1.65−1.8 (m, 4H), 1.42−1.62 (m, 2H), 1.2−1.4 (m, 2H), 0.92 (d, 3H)。
4−(フラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
MS (ESI): 495.2 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.46 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.6 (d, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.43 (d, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.58−2.94 (m, 5H), 2.32 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.03−2.19 (m, 2H), 1.84−1.96 (m, 2H), 1.66−1.79 (m, 3H), 1.42−1.62 (m, 2H), 1.2−1.41 (m, 3H), 0.91 (d, 3H), 0.86 (d, 3H)。
MS (ESI): 475.3 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 1 1.5 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.3−7.54 (m, 5H), 7.26 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.6 (d, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.74 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.47−2.62 (m, 6H), 2.37 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.45−1.64 (m, 10H)。
4−(5−クロロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(1S,9aR)−1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
収量:200mg(59%)。MS (ESI): 575 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.1−10.7 (m, 2H), 8.5 (t, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.0 (m, 1H), 2.8−3.6 (m, 14H), 1.3−2.1 (m, 12H)。
(1)工程A:4−ベンジルオキシ−インドール−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−エチルエステル(103)
4−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(50g、169.3mmol)を、酢酸エチル500ml中に溶解し、そしてDMAP(141mg、3.4mmol)を添加する。その後、混合物を0℃に冷却し、酢酸エチル20ml中に溶解したBOC2O(36.9g、169.3mmol)を滴下する。完全に添加後、反応混合物を室温で一晩撹拌する。混合物を1M酒石酸および塩水で洗浄する。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。
収量:無色油72g、それをさらに精製することなく次工程に用いる。
MS (ESI): 396 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 7.51 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.28 (q, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.31 (t, 3H)。
103(46.2g、116.8mmol)を、エタノール(300ml)中に溶解し、ギ酸アンモニウム(8.3g、128.5mmol)および10%Pd−C(5g)の添加後、混合物を室温で1時間撹拌する。その後、混合物をろ過により取り出す。減圧下で蒸発させ、白色固体6.89gを得、それをさらにエーテル/ヘキサンからの再結晶により精製する。
収量:27.75g(78%)。MS (ESI): 304 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 10.1 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.3 (q, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.3 (t, 3H)。
(1)工程A:2−(ベンゾトリアゾール−1−イルメトキシ)−5−クロロ−ベンズアルデヒド(98)
5−クロロ−2−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド(8.45g、54mmol)を、DMF(100ml)中に溶解し、1−(クロロメチル)−1H−ベンゾトリアゾール(9.96g、59.4mmol)およびK2CO3(9.7g、70.2mmol)の添加後、混合物を45℃で1時間撹拌する(TLC対照)。その後、混合物を減圧下で蒸発させる。残渣を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させる。蒸発させ、無色固体3.9gを得る。生成物を、さらに生成することなく次工程に用いる。
収量:白色固体17g(100%)。MS (ESI): 288 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 10.01 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 6.95 (s, 2H)。
98(15.5g、54mmol)を、DCM150mlおよび40%水酸化ナトリウム水溶液150ml中に溶解する。ヨウ化トリメチルスルホニウム(14.3g、70.2mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(1.4g、3.8mmol)を添加後、混合物を18時間還流する。反応混合物をDCMで希釈し、水で洗浄し、そして有機層をNa2SO4で乾燥させる。蒸発させ、黄色油18.7gを得、それをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン 3:7)によりさらに精製する。
収量:無色油11.7g(72%)。MS (ESI): 302 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 8.08 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.4 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 3.8 (m, 1H), 2.8 (dd, 2H), 2.48 (dd, 1H)。
99(25.7g、85.1mmol)を、テトラヒドロフラン300ml中に溶解し、−78℃に冷却する。LDAの2M THF溶液(93.7ml、187.4mmol)を、45分以内に滴下する。反応混合物を、17時間以内に室温まで温める。その後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、減圧下で蒸発させる。残渣を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させる。蒸発させ、褐色レジン17.2gを得、それをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン 2:8)によりさらに精製する。
収量:白色固体10.4g(67%)。MS (ESI): 181 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 7.91 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 5.18 (t, 1H), 4.58 (d, 2H)。
100(4g、21.9mmol)、102(6.7g、21.9mmol)、トリフェニルホスフィン(17.3g、65.8mmol)および40%アゾジカルボン酸ジエチル(diethyl azadicarboxylate)溶液(31.8ml、65.8mmol)を、THF中に溶解し、0℃に冷却する。その後、N−エチルジイソプロピルアミン(11.2ml、65.8mmol)のTHF溶液を滴下する。全て添加後、混合物を室温で2時間撹拌する。その後、混合物を減圧下で蒸発させる。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させる。粗生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン(3:7)、シリカゲル)により精製する。
収量:薄く着色した油7.7g(75%)。MS (ESI): 469 [M]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 8.27 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.04 (d, 1 H), 5.42 (s, 2 H), 4.29 (q, 2 H), 1.55 (s, 9 H), 1.29 (t, 3 H)。
101(7.7g、16.3mmol)を、THF/水/エタノール 1:1:1混合物15ml中に溶解し、そしてKOHペレット(5.4g、81.9mmol)の添加後、混合物を85℃で2時間撹拌する。その後、有機層を減圧下で蒸発させる。残渣を酢酸エチル中に溶解し、2M HClで酸性化し、そしてろ過により取り出す。粗生成物を、酢酸エチルから結晶化により精製する。
収量:白色結晶4.4g(79%)。MS (ESI): 340 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.8 (s, 1H), 11.7 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.0 − 7.05 (m, 2H), 6.71 (d, 1H), 5.39 (s, 2H)。
収量:52mg(16%)。MS (ESI): 549 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 10.98 (br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.0−7.2 (m, 5H), 6.65 (d, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.75 (m, 1H), 2.35−2.65 (m, 12H), 2.1 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.5−1.6 (m, 8H)。
収量:50mg(24%)。MS (ESI): 551 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.45 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.67 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.49 (b, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.95 (m, 4H), 1.25−1.8 (m, 8H)。
4−(5−クロロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
収量:85mg(45%)。 MS (ESI): 565 [M+H]+、1H−NMR (120℃, DMSO−d6): δ (ppm) 11.29 (br s, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.6−4.1 (m, 15H), 1.75−2.2 (m, 8H), 1.00 (d, 3H)。
4−(5−クロロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
収量:125mg(71%)。MS (ESI): 565 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.3−10.7 (br, 2H), 8.52 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.1 (br, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.7−3.7 (m, 12H), 1.7−2.1 (m, 8H), 1.35 / 1.3 (d, 3H) (回転異性体)。
4−(5−クロロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
収量:123mg(64%)。MS (ESI): 579 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.4 − 10.6 (br, 2H), 8.52 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.1 (br, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.8−3.9 (m, 13H), 1.9−2.1 (m, 6H), 1.31 (d, 3H), 0.94 (d, 3H)。
4−(4−フルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(1S,9aR)−1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
収量:49mg(22.5%)。MS (ESI): 559.3 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.5 (br d, 1H), 10.2 (br d, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 4.0 (m, 1H), 2.8−3.6 (m, 14H), 1.3−2.1 (m, 12H)。
この化合物を、97(実施例42を参照のこと)に記載の方法と同様に、2−フルオロ−6−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドから合成する。
収量:白色結晶220mg(49%)。MS(ESI):324.3[M−H]−。
4−(4−フルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
収量:100mg(61%)。 MS (ESI): 535 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.45 (s, 1H), 10.5 (br, 1H), 10.35 (br, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.23 (m, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 5.05 (br, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.9−3.75 (m, 13H), 1.65−2.1 (m, 8H)。
4−(ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(1S,9aR)−1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
収量:68mg(34%)。MS (ESI): 541 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.56 (s, 1H), 10.5 (br d, 1H), 10.2 (br d, 1H), 8.5 (t, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.25−7.35 (m, 3H), 7.12 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.01 (m, 1H), 2.8−3.6 (m, 14H), 1.3−2.1 (m, 12H)。
この化合物を、97(実施例42を参照のこと)に記載の方法と同様に、−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドから合成する。
MS (ESI): 306 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.8 (br s, 1H), 11.7 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.58 (d, 1 H), 7.33 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.38 (s, 2H)。
MS (ESI): 517.2 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.48 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.48 (d, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.35 (m, 4H) 1.98 (m, 4H), 1.69 (m, 4H), 1.48 (m, 2H), 1.34 (m, 2H)。
4−(ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
MS (ESI): 531.2 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.48 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.35 (d, 2H), 4.47 (d, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 2.65−2.91 (m, 5H), 2.34 (m, 4H), 1.83−2.04 (m, 3H), 1.65−1.77 (m, 3H), 1.27−1.63 (m, 5H), 0.85 (d, 3H)。
MS (ESI): 531.3 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.48 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.44 (d, 1H), 3.7 (br m, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.6−2.9 (m, 4H), 2.0−2.35 (m, 4H), 1.89 (m, 1H), 1.63−1.77 (m, 3H), 1.4−1.6 (m, 3H), 1.2−1.38 (m, 3H), 0.90 (d, 3H)。
4−(ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
MS (ESI): 545.2 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.48 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.43 (d, 1H), 3.71(m, 1H), 2.59−2.92 (m, 6H), 2.31 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.01−2.17 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.66−1.76 (m, 3H), 1.2−1.58 (m, 4H), 0.89 (d, 3H), 0.86 (d, 3H)。
4−(6−フルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(1S,9aR)−1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
収量:80mg(41.2%)。MS (ESI): 559 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.55 (s, 1H), 10.63 (br d, 1H), 10.35 (br d, 1H), 8.5 (m, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.0 (m, 1H), 2.6−3.6 (m, 14H), 1.3−2.1 (m, 12H)。
(1)工程A:(3−フルオロ−フェノキシ)−酢酸エチルエステル(107)
3−フルオロ−フェノール(100g、892mmol)を、アセトン(250ml)中に溶解し、そしてクロロ−酢酸エチルエステル(114ml、1.07mol)およびK2CO3(249g、1.78mol)の添加後、混合物を24時間還流する。0℃に冷却後、混合物をろ過し、そしてろ液を減圧下で蒸発させる。収量:赤色油198g(100%)。
NaHの60%鉱油(19.5g、488.4mmol)を、乾燥ジエチルエーテル600mlで重層する。エタノール(28.1ml、444mmol)を、25分以内に滴下する。その後、シュウ酸ジエチルエステル(66ml、488mmol)を20分以内に滴下する。室温で10分撹拌後、混合物を加熱還流する。107(88g、444mmol)の乾燥ジエチルエーテル溶液80mlを、30分以内に滴下し、そして混合物を1時間還流する。室温に冷却後、反応混合物を2M HCl(400ml)/氷(400g)に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして蒸発させる。粗生成物を、シリカゲル(酢酸エチル/ヘキサン 1:1)のろ過により精製する。蒸発させ、赤色油140gを得た。鉱油を、分液漏斗を用いて除去し得た。収量:132g(100%)。
108(66g、221.3mmol)を、冷(−15℃)濃硫酸245ml中に溶解し、そして3時間撹拌し、一方反応混合物をゆっくり室温に温める。その後、混合物を氷1kgに注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液して蒸発させる。粗生成物を、さらなる精製なしに次工程に用いる。
収量:黄色油19.7g(32%)。MS (ESI): 281 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 7.88 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.35 (ddd, 1H), 4.38 (m, 4H), 1.33 (t, 3H), 1.32 (t, 6H)。環化させ、専ら6−置換ベンゾフランを得る。
109(40g、142.7mmol)を、DMSO300ml中に溶解し、そして塩化ナトリウム(16.7g、285.4mmol)およびに水(5.1ml)の添加後、混合物を160℃(反応混合物の温度)で4時間撹拌する。その後、混合物を冷却し、高真空下で蒸発させる。残渣を酢酸エチル中に溶解し、水および塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させる。蒸発させ、赤色油14.8gを得、それをシリカゲル(酢酸エチル/ヘキサン 2:8)のろ過によりさらに精製する。
収量:黄色固体7.8g(26%)。MS (ESI): 208 [M]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 8.77 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.29 (ddd, 1H), 4.35 (q, 2H), 1.32 (t, 3H)。
LiAlH4の1M THF溶液(75.9ml、75.9mmol)を、THF100mlで希釈し、0℃に冷却する。110(7.9g、37.9mmol)を、THF100ml中に溶解し、30分以内に滴下する。全て添加後、混合物をrtで2時間撹拌する。その後、反応混合物を−15℃に冷却し、1M NaOH溶液10mlを非常にゆっくり添加する。混合物をセライトでろ過し、減圧下で蒸発させ、黄色油5.3gを得る。
111(2g、12mmol)、102(3.7g、12mmol)、トリフェニルホスフィン(9.4g、36.1mmol)およびDIPEA(6.2ml、36.1mmol)を、THF50ml中に溶解し、0℃に冷却する。その後、40%アゾジカルボン酸エチルのTHF溶液(15.7ml、36.1mmol)を滴下する。全て添加後、混合物をrtで16時間撹拌する(TLC対照)。その後、混合物を減圧下で蒸発させる。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3溶液およびNaCl溶液で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させる。粗生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン(1:9)、シリカゲル)により精製する。
収量:赤色油1.2g(22%)。MS (ESI): 454 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 8.22 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.38 − 7.40 (m, 2H), 7.15−7.7.25 (m, 1H), 7.05 (d, 1 H), 5.43 (s, 2 H), 4.05 (q, 2 H), 1.55 (s, 9 H), 1.29 (t, 3 H)。
112(1.2g、2.6mmol)を、THF、エタノールおよび水の1:1:1混合物30ml中に溶解する。KOHペレット(742mg、13.2mmol)の添加後、混合物を85℃で2時間撹拌する(TLC対照)。その後、有機溶媒を減圧下で除去する。残渣を0℃に希釈し、2M HClで処理する。粗生成物をろ過し、高真空下で乾燥させる。粗生成物(800mg)を、酢酸エチルから再結晶する。
収量:無色結晶520mg(60%)。MS (ESI): 324 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.8 (br s, 1H), 11.7 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1 H), 7.18 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.38 (s, 2H)。
4−(6−フルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
収量:70mg(38%)。MS (ESI): 535 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.55 (br, 1H), 10.45 (br, 1H), 8.5 (br d, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.6 (dd, 2H), 7.15 − 7.25 (m, 2H), 7.1 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.0 (br, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.9−3.7 (m, 13H), 1.7−2.1 (m, 8H)。
4−(6−フルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
収量:135mg(71%)。MS (ESI): 549 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.65 (br, 2H), 8.52 (d, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 2.6−4.2 (m, 14H), 1.75−2.2 (m, 8H), 0.93 (d, 3H)。
4−(6−フルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
収量:75mg(39%)。MS (ESI): 549 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.55 (s, 1H), 10.3−10.7 (br, 2H), 8.53 (d, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.1 (br, 1H), 2.8−4.1 (m, 13H), 1.7−2.2 (m, 8H), 1.35 / 1.3 (d, 3H) (回転異性体)。
4−(6−フルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
MS (ESI): 463.2 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.48 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.09 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.43 (d, 1H), 3.71 (m, 1H), 2.58−2.92 (m, 6H), 2.31 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.02−2.18 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.64−1.78 (m, 3H), 1.42−1.59 (m, 2H), 1.2−1.4 (m, 2H), 0.9 (d, 3H), 0.86 (d, 3H)。
4−(5−フルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(1S,9aR)−1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
収量:840mg(72.5%)。MS (ESI): 559 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.45 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.08 (dd, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.75 (m, 1H), 2.65−2.85 (m, 4H), 2.47 (m, 1H), 2.25 (dd, 1H), 1.2−2.05 (m, 20H)。
この化合物を、106(実施例55を参照のこと)に記載の方法と同様に、4−フルオロ−フェノールから合成する。
MS (ESI): 324.2 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.81 (br s, 1H), 11.7 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1 H), 7.15 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.7 (d, 1H), 5.37 (s, 2H)。
4−(5−フルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
収量:160mg(57%)。MS (ESI): 535 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.65 (br, 1H), 10.55 (br, 1H), 8.51 (br d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.45 (dd, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.05−7.15 (m, 3H), 6.7 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 2.9−3.7 (m, 13H), 1.75−2.2 (m, 8H)。
4−(5−フルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((3R,4R,5S)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
収量:110mg(56%)。MS (ESI): 563 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.5 − 10.7 (br, 2H), 8.5 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.05 (br, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.6−3.8 (m, 13H), 1.8−2.1 (m, 6H), 0.93 (d, 6H)。
4−(5−フルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
収量:85mg(45%)。MS (ESI): 549 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.55 (s, 1H), 10.2−10.6 (br, 2H), 8.5 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.15−7.3 (m, 2H), 7.1 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.04 (br, 1H), 2.8−4.1 (m, 13H), 1.7−2.2 (m, 8H), 1.35 / 1.3 (d, 3H) (回転異性体)。
4−(5−フルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
MS (ESI): 563.1 [M+H]+、1H−NMR (CD3OD): δ (ppm) 7.95 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.02−7.12 (m, 2H), 6.69 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.86 (m, 1H), 2.72−3.12 (m, 6H), 2.51 (m, 1H), 2.17−2.41 (m, 3H), 1.97−2.15 (m, 2H), 1.81−1.96 (m, 3H), 1.45−1.76 (m, 4H), 1.05 (d, 3H), 0.98 (d, 3H)。
4−(7−フルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(1S,9aR)−1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
収量:194mg(40%)。MS (ESI): 559 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.2−10.7 (br, 2H), 8.45 (dd, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.2−7.3 (m, 3H), 7.1 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.0 (m, 1H), 2.65−2.85 (m, 6H), 1.2−2.05 (m, 20H)。
この化合物を、106(実施例55を参照のこと)に記載の方法と同様に、2−フルオロ−フェノールから合成する。
MS (ESI): 324.2 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.85 (br s, 1H), 11.75 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.2−7.3 (m, 2 H), 7.15 (dd, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.4 (s, 2H)。
4−(4,6−ジフルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(1S,9aR)−1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
収量:155mg(82%)。MS (ESI): 577 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.5 (br d, 1H), 10.2 (br d, 1H), 8.45 (br d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.2−7.25 (m, 2H), 7.1 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 4.0 (m, 1H), 2.8−3.6 (m, 14H), 1.3−2.1 (m, 12H)。
この化合物を、106(実施例55を参照のこと)に記載の方法と同様に、3,5−ジフルオロ−フェノールから合成する。
MS (ESI): 342 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.8 (br s, 1H), 11.6 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.2 (ddd, 1 H), 7.15 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.32 (s, 2H)。
4−(4,6−ジフルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
収量:90mg(49%)。MS (ESI): 553 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.5 (br, 1H), 10.35 (br, 1H), 8.48 (br d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.12 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 5.05 (br, 1H), 4.07 (m, 1H), 2.9−3.75 (m, 13H), 1.65−2.1 (m, 8H)。
4−(4,6−ジフルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
収量:125mg(67%)。MS (ESI): 567 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.65 (br, 2H), 8.5 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.2−7.3 (m, 2H), 7.1 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 2.6−4.1 (m, 14H), 1.75−2.2 (m, 8H), 0.93 (d, 3H)。
4−(4,6−ジフルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
収量:105mg(56%)。MS (ESI): 567 [M+H]+、1H−NMR (120℃, DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.3−10.7 (br, 2H), 8.52 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.1 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 5.05 (br, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.9−3.9 (m, 12H), 1.7−2.2 (m, 8H), 1.34 (d, 3H)。
4−(4,6−ジフルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
収量:130mg(68%)。MS (ESI): 581 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.4 − 10.6 (br, 2H), 8.5 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.1 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 5.1 (br, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.8−3.9 (m, 13H), 1.9−2.1 (m, 6H), 1.3 (d, 3H), 0.93 (d, 3H)。
4−(7−クロロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(1S,9aR)−1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
収量:55mg(29%)。MS (ESI): 575 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.1−10.6 (br, 2H), 8.5 (dd, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.0 (m, 1H), 2.65−2.85 (m, 6H), 1.2−2.05 (m, 20H)。
この化合物を、106(実施例55を参照のこと)に記載の方法と同様に、2−クロロ−フェノールから合成する。
MS (ESI): 340 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 10.86 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.42 (d, 1 H), 7.30 (dd, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.58 (d, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.36 (s, 2H)(カリウム塩)。
4−(6−クロロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(1S,9aR)−1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
収量:85mg(49.8%)。MS (ESI): 575 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.6 (br d, 1H), 10.3 (br d, 1H), 8.49 (br dd, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.0 (m, 1H), 2.8−3.8 (m, 14H), 1.3−2.1 (m, 12H)。
この化合物を、106(実施例55を参照のこと)に記載の方法と同様に、3−クロロ−フェノールから合成する。濃硫酸での環化により(工程C)、4−および6−置換ベンゾフランの1:1混合物を得、それを工程Dで分離し得た。MS (ESI): 340 [M−H]。
収量:63mg(34%)。MS (ESI): 551 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (br d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.75 (b, 1H), 2.1−3.9 (m, 14H), 1.4−1.8 (m, 8H)。
4−(6−クロロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
収量:55mg(32%)。MS (ESI): 565 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.55 (s, 1H), 10.5 (br, 2H), 8.48 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 2.6−4.2 (m, 14H), 1.75−2.2 (m, 8H), 0.93 (d, 3H)。
4−(6−クロロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
収量:85mg(46%)。MS (ESI): 565 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.2−10.6 (br, 2H), 8.5 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.0 (br, 1H), 2.85−4.2 (m, 13H), 1.7−2.2 (m, 8H), 1.35 / 1.3 (d, 3H) (回転異性体)。
4−(4−クロロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(1S,9aR)−1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
収量:230mg(58.8%)。MS (ESI): 575 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.6 (br d, 1H), 10.3 (br d, 1H), 8.45 (br dd, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.3−7.4 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.0 (m, 1H), 2.8−3.8 (m, 14H), 1.3−2.1 (m, 12H)。
この化合物を、106(実施例55を参照のこと)に記載の方法と同様に、3−クロロ−フェノールから合成する。濃硫酸での環化により(工程C)、4−および6−置換ベンゾフランの1:1混合物を得、それを工程Dで分離し得た。
MS (ESI): 340 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.75 (br s, 1H), 11.7 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.35 (m, 2 H), 7.15 (dd, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 5.42 (s, 2H)。
収量:160mg(99%)。MS (ESI): 551 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.52 (s, 1H), 10.35 (br, 1H), 10.2 (br, 1H), 8.5 (br, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.02 (br, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.9−3.75 (m, 13H), 1.65−2.1 (m, 8H)。
4−(4−クロロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((3R,4R,5S)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
収量:45mg(39%)。MS (ESI): 577 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.45 − 10.7 (br, 2H), 8.47 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.0 (br, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.6−3.8 (m, 13H), 1.8−2.1 (m, 6H), 0.93 (d, 6H)。
4−(4−クロロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
収量:20mg(13%)。MS (ESI): 565 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.4 (s, 2H), 4.5 (br, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 2.6−2.9 (m, 4H), 1.1−2.4 (m, 15H), 0.9 (d, 3H)。
4−(7−メトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(1S,9aR)−1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
収量:130mg(68.1%)。MS (ESI): 571 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.55 (s, 1H), 10.5 (br d, 1H), 10.2 (br d, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.2 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.0 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.8−3.8 (m, 14H), 1.3−2.1 (m, 12H)。
この化合物を、106(実施例55を参照のこと)に記載の方法と同様に、2−メトキシ−フェノールから合成する。
MS (ESI): 336 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.8 (br s, 1H), 11.54 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.92 m, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.92 (s, 3H)。
収量:162mg(48%)。MS (ESI): 531 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.53 (s, 1H), 10.55 (br, 1H), 10.31 (br, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.22 (br s, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.5−3.8 (m, 8H), 3.1 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 1.7−2.1 (m, 8H), 1.4 (m, 2H)。
4−(7−メトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
収量:135mg(73%)。MS (ESI): 547 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.45 (s, 1H), 10.5 (br, 1H), 10.4 (br, 1H), 8.5 (br, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.2−7.3 (m, 3H), 7.1 (dd, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.05 (br, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.7−3.7 (m, 13H), 1.6−2.1 (m, 8H)。
4−(7−メトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
収量:100mg(53%)。MS (ESI): 561 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.6 (br, 2H), 8.5 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.18−7.3 (m, 3H), 7.1 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.6−4.2 (m, 14H), 1.75−2.2 (m, 8H), 0.93 (d, 3H)。
4−(7−メトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
収量:166mg(94%)。MS (ESI): 561 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.2−10.6 (br, 2H), 8.5 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.2 (dd, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.05 (br, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.9−4.1 (m, 13H), 1.7−2.2 (m, 8H), 1.35 / 1.3 (d, 3H) (回転異性体)。
4−(7−メトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
MS (ESI): 575.1 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.49 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.1 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.43 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 2.6−2.93 (m, 6H), 2.31 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.03−2.17 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.66−1.77 (m, 3H), 1.42−1.58 (m, 2H), 1.2−1.4 (m, 2H), 0.89 (d, 3H), 0.85 (d, 3H)。
4−(6−メトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(1S,9aR)−1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
収量:108mg(63.8%)。MS (ESI): 571 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.45 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.08 (dd, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 2.65−2.85 (m, 4H), 2.47 (m, 1H), 2.25 (dd, 1H), 1.2−2.05 (m, 20H)。
この化合物を、106(実施例55を参照のこと)に記載の方法と同様に、3−メトキシ−フェノールから合成する。濃硫酸での環化により(工程C)、専ら6−置換ベンゾフランを得る。
MS (ESI): 336 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.81 (br s, 1H), 11.71 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.9 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.78 (s, 3H)。
収量:121mg(50%)。MS (ESI): 545 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.08 (dd, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.7 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.5−2.6 (m, 8H), 2.35 (dd, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.45−1.6 (m, 8H)。
収量:65mg(27%)。MS (ESI): 547 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.45 (s, 1H), 8.1 (br d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.08 (dd, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.9 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 4.5 (br, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 2.9 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.4 (m, 4H), 2.0 (m, 4H), 1.7 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 1.35 (m, 2H)。
4−(6−メトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
収量:188mg(89%)。MS (ESI): 561 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.55 (s, 1H), 10.6 (br, 2H), 8.5 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.1−7.3 (m, 3H), 7.0 (d, 1H), 6.9 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 2.6−4.2 (m, 14H), 1.75−2.2 (m, 8H), 0.93 (d, 3H)。
4−(6−メトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
収量:63mg(38%)。MS (ESI): 561 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.08 (dd, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.9 (dd, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 4.75 (br, 1H), 2.6−4.1 (m, 7H), 0.9−2.4 (m, 20H)。
4−(6−メトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
MS (ESI): 575.1 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.47 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.65−3.8 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 2.59−2.92 (m, 6H), 2.01−2.4 (m, 4H), 1.89 (m, 2H), 1.65−1.78 (m, 3H), 1.19−1.59 (m, 4H), 0.89 (d, 3H), 0.86 (d, 3H)。
収量:77mg(48%)。MS (ESI): 545 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.48 (s, 1H), 8.13 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.5−2.6 (m, 8H), 2.35 (dd, 2H), 1.98 (dd, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.45−1.6 (m, 8H)。
この化合物を、106(実施例55を参照のこと)に記載の方法と同様に、4−メトキシ−フェノールから合成する。
収量:460mg(86%)。MS (ESI): 336 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.79 (br s, 1H), 11.73 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.75 (s, 3H)。
収量:105mg(65%)。MS (ESI): 547 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.51 (br, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.39 (m, 4H), 2.0 (m, 4H), 1.71 (m, 4H), 1.52 (m, 2H), 1.35 (m, 2H)。
4−(4−メトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(1S,9aR)−1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
MS (ESI): 571.2 [M+H]+、1H−NMR (CD3OD): δ (ppm) 7.75 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.15 (br s, 1H), 3.4−3.8 (br m, 7H), 3.83 (s, 3H), 2.9−3.25 (m, 4H), 2.53 (br m, 1H), 1.5−2.3 (m, 14H)。
(1)4−メトキシ−ベンゾフラン−3−カルバルデヒド、123
4−メトキシ−3−メチル−ベンゾフラン(J. Chem. Res. Synopses (1996), 132)(4g、24.66mmol)のジオキサン溶液40mlに、二酸化セレン(3.39g、29.59mmol)を添加し、そして混合物を24時間加熱還流する。その後、それを冷却し、ろ過する。溶媒を蒸発させ、粗赤色固体自体を次工程に用いる。
収量:4.86g(>100%)。MS (ESI): 177.0 [M+H]+。
上記アルデヒド123(4.34g、24.63mmol)を、メタノール10ml中に溶解し、氷浴中で冷却する。水素化ホウ素ナトリウム固体(4.9g、123.2mmol)を少しずつ添加し、そして混合物を2時間撹拌する。その後、それを氷冷HClに注ぎ、DCMで3回抽出し、乾燥させ、蒸発させる。粗物質を、ヘキサンおよびEtOAc(20%から50%)を用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。
収量:1.82g(41%)。MS (ESI): 196.1 [M+NH4]+。
インドールエステル125を、Mitsunobu条件下で(105についての実施例50に記載の通りに)、アルコール124および102から製造する。
MS (ESI): 410.2 [(M-CMe3)+H]+。
表題化合物を、(105について実施例50に記載の通りに)KOH/EtOH/THFで切断することにより、エステル125から製造する。
MS (ESI): 338.2 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.76 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.84 (s, 3H)。
MS (ESI): 547.2 [M+H]+、1H−NMR (CD3OD): δ (ppm) 7.63 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.54 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.42 (m, 4H), 2.07 (m, 4H), 1.81 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.45 (m, 2H)。
4−(4−メトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
MS (ESI): 561.3 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.47 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.47 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.7 (m, 1H), 2.64−2.93 (m, 4H), 2.35 (m, 4H), 1.82−2.05 (m, 3H), 1.63−1.8 (m, 3H), 1.26−1.63 (m, 6H), 0.85 (d, 3H)。
4−(4−メトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
MS (ESI): 561.2 [M+H]+、1H−NMR (CD3OD): δ (ppm) 7.62 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.46 (br m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.65−2.75 (m, 3H), 2.4 (m, 1H), 2.28 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.97 (m, 1H) 1.75 (m, 4H), 1.35−1.65 (m, 5H), 0.93 (d, 3H)。
4−(4−メトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
MS (ESI): 575.1 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.45 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.42 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 2.58−2.92 (m, 6H), 2.31 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.02−2.17 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.66−1.78 (m, 3H), 1.2−1.6 (m, 4H), 0.9 (d, 3H), 0.86 (d, 3H)。
4−(4,6−ジメトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(1S,9aR)−1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
収量:146mg(76.3%)。MS (ESI): 601 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.1−10.7 (br, 2H), 8.1−8.5 (br, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.3 (br s, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.0 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.8−3.8 (m, 14H), 1.3−2.1 (m, 12H)。
この化合物を、106(実施例55を参照のこと)に記載の方法と同様に、3,5−ジメトキシフェノールから合成する。
MS (ESI): 366 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.78 (br s, 1H), 11.7 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.31 (s, 3H)。
4−(4,6−ジメトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
MS (ESI): 577.2 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.46 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.49 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.36 (m, 4H) 1.99 (m, 4H), 1.7 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 1.34 (m, 2H)。
4−(4,6−ジメトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
収量:85mg(47%)。MS (ESI): 591 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.6 (br, 2H), 8.5 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.4 (d, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.1 (br, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.6−3.8 (m, 12H), 1.75−2.2 (m, 8H), 0.93 (d, 3H)。
4−(4,6−ジメトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
MS (ESI): 591.3 [M+H]+、1H−NMR (CD3OD): δ (ppm) 7.63 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.35 (d, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.57 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.75−2.87 (m, 3H), 2.35−2.55 (m, 3H), 2.24 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.8−1.95 (m, 4H), 1.45−1.75 (m, 4H), 1.04 (d, 3H)。
4−(4,6−ジメトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
MS (ESI): 605.1 [M+H]+、1H−NMR (CD3OD): δ (ppm) 7.64 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 2.78−3.17 (m, 6H), 2.57 (m, 1H), 2.23−2.47 (m, 3H), 2.03−2.21 (m, 2H), 1.87−1.98 (m, 3H), 1.45−1.8 (m, 4H), 1.08 (d, 3H), 0.99 (d, 3H)。
4−(5,6−ジメチル−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(1S,9aR)−1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
収量:146mg(76.3%)。MS (ESI): 569 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.45 (s, 1H), 10.4−10.4 (br, 2H), 8.5 (br, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.27 (br s, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 4.0 (m, 1H), 2.8−3.8 (m, 14H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.3−2.1 (m, 12H)。
この化合物を、106(実施例55を参照のこと)について記載の方法と同様に、3,4−ジメチルフェノールから合成する。
MS (ESI): 334 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.9 (br s, 1H), 11.55 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.0 (m, 2H), 6.7 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.3 (s, 3H)。
収量:96mg(51%)。MS (ESI): 545.5 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.45 (d, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (m, 4H), 1.95 (m, 4H), 1.7 (m, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.3 (m, 2H)。
4−(5,6−ジメチル−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
収量:105mg(56%)。MS (ESI): 559 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.6 (br, 2H), 8.5 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.05 (m, 1H), 2.6−3.8 (m, 13H), 2.33 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 1.75−2.2 (m, 8H), 0.93 (d, 3H)。
4−(5,6−ジメチル−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
収量:112mg(56.8%)。MS (ESI): 559 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.3−10.6 (br, 2H), 8.5 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 5.05 (br, 1H), 2.9−4.1 (m, 13H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.7−2.2 (m, 8H), 1.35 / 1.3 (d, 3H) (回転異性体)。
4−(5,6−ジメチル−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
収量:130mg(68%)。MS (ESI): 573 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 10.4 − 10.6 (br, 2H), 8.52 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 5.1 (br, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.8−3.9 (m, 13H), 2.32 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.9−2.1 (m, 6H), 1.32 (d, 3H), 0.93 (d, 3H)。
MS (ESI): 505.2 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.6 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.09 (q, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 2.58−2.96 (m, 5H), 1.85−2.43 (m, 6H), 1.42−1.83 (m, 6H), 1.37 (t, 3H), 1.33 (m, 2), 0.93 (d, 3H)。
MS (ESI): 491 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.59 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 4.44 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.6−2.95 (m, 5H), 2.04−2.4 (m, 5H), 1.92 (m, 1H), 1.2−1.85 (m, 8H), 0.91 (d, 3H)。
収量:ベージュ色固体105mg(41%);MS (ESI): 459.4 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.7 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.34 (dd, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.04−7.15 (m, 3H), 6.95 (d, 2H), 6.55 (d, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.52−2.6 (m, 6H), 2.38 (m, 2H), 2.0 (t, 4H), 1.72 (m, 2H), 1.48 (m, 8H)。
(1)工程A:4−(2−ニトロ−フェノキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(130)
4−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(0.5g、2.436mmol)および2−フルオロ−ニトロ−ベンゼン(0.257ml、2.436mmol)を、ジメチルホルムアミド10ml中に溶解する。炭酸カリウム(0.67g、4.87mmol)を添加後、混合物を室温で一晩撹拌する。その後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、酢酸エチルで溶解させ、そして水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物を、さらなる精製なしに次工程に用いる。
収量:ベージュ色固体0.72g(91%)。MS (ESI): 325.2 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.15 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.7 (d, 1H), 4.3 (q, 2H), 1.3 (t, 3H)。
130(0.5g、1.532mmol)を、エタノール100ml中に溶解し、そしてPd−C(100mg)の添加後、混合物を室温で3時間水素化する。混合物を、結晶を除くためにセライトでろ過し、蒸発させる。
収量:灰色固体390mg(86%)。MS (ESI): 297 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.95 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.0 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.8 (dd, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.5 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 4.9 (br, 2H), 4.3 (q, 2H), 1.3 (t, 3H)。
Tert−亜硝酸ブチル(0.2ml、1.687mmol)を、ジメチルホルムアミド5ml中に溶解し、65℃に加熱する。131(0.5g、1.687mmol)のジメチルホルムアミド溶液5mlを滴下し、そして混合物をさらに10分撹拌する。褐色溶液を室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、そして2N HClおよび塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物(褐色油370mg)を、フラッシュ−クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 9:1)によりさらに精製する。
収量:黄色固体163mg(34%);MS (ESI): 280.2 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.05 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.1 (dd, 1H), 7.0 (d, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.6 (d, 1H), 4.3 (q, 2H), 1.3 (t, 3H)。
132(160mg、0.569mmol)を、メタノール5ml中に溶解し、そしてLiOH(27.2mg、1.138mmol)の水溶液3mlで処理する。混合物を室温で一晩撹拌する。反応が完了しないうちから(TLC)、さらにLiOH(30mg、1.25mmol)を添加し、そして撹拌をさらに18時間継続する。蒸発後、粗生成物を0℃にて2M HClで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出する。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。
収量:黄色固体146mg(100%);MS (ESI): 253 [M]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.9 (s, 1H), 11.9 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.0 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.58 (d, 1H)。
収量:白色固体12mg(11.3%);MS (ESI): 473.3 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.65 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.7 (m, 1H), 6.54 (d, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.48−2.58 (m, 8H), 2.35 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.48−1.55 (m, 8H)。
(1)工程A:4−(5−メチル−2−ニトロ−フェノキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(134)
4−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(1g、4.87mmol)および2−フルオロ−4−メチル−1−ニトロ−ベンゼン(756mg、4.87mmol)を、ジメチルホルムアミド20ml中に溶解する。炭酸カリウム(1.3g、9.74mmol)を添加後、混合物を室温で一晩撹拌する。その後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、酢酸エチルで溶解し、そして水で洗浄する。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物を、さらなる精製なしに次工程に用いる。
収量:ベージュ固体1.59g(96%)。MS (ESI): 341 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.15 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.3 (q, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.3 (t, 3H)。
134(1.3g、3.82mmol)を、酢酸エチル250ml中に溶解し、そしてPd−C(200mg)の添加後、混合物を室温で3時間水素化する。混合物を、結晶を除去するためにセライトでろ過し、蒸発させる。
収量:灰色固体1.12g(95%)。MS (ESI): 311 [M+H]+ ]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.95 (br, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.72 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.37 (m, 1H), 4.68 (br, 2H), 4.3 (q, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.3 (t, 3H)。
Tert−亜硝酸ブチル(0.428ml、3.609mmol)を、ジメチルホルムアミド5ml中に溶解し、65℃まで加熱する。135(1.1g、3.609mmol)のジメチルホルムアミド溶液5mlを滴下し、混合物をさらに10分間撹拌する。褐色溶液を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、そして2N HClおよび塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物(褐色油930mg)を、フラッシュ−クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 7:3)によりさらに精製する。
収量:黄色固体520mg(49%);MS (ESI): 294.2 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.0 (s, 1H), 7.18−7.24 (m, 3H), 6.92 (m, 1H), 6.82 (m, 2H), 6.78 (dd, 1H), 6.58 (dd, 1H), 4.28 (q, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.3 (t, 3H)。
136(520mg、1.761mmol)を、メタノール10ml中に溶解し、そしてLiOH(84.3mg、3.52mmol)の水溶液5mlで処理する。混合物を、室温で18時間撹拌する。蒸発後、粗生成物を0℃にて2M HClで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。
収量:ベージュ色固体460mg(98%);MS (ESI): 266.1 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.9 (s, 1H), 11.9 (s, 1H), 7.15−7.25 (m, 3H), 6.9 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.78 (m, 2H), 6.57 (m, 1H), 2.27 (s, 3H)。
収量:黄色固体34mg(21%);MS (ESI): 477.3 [M+H]+、1H−NMR (80℃, DMSO−d6): δ (ppm) 11.2 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.2 (dd, 1H), 7.1 (ss, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.8 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.54 (d, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 2.7−2.9 (m, 4H), 2.6 (m, 1H), 2.44 (m, 4H), 2.3 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.7−1.85 (m, 3H), 1.55−1.65 (m, 3H), 1.4 (m, 1H), 1.15 (m, 1H)。
収量:白色固体45mg(28%);MS (ESI): 477 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.7 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.7 (m, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.98 (m, 4H), 1.63−1.75 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 1.35 (m, 2H)。
収量:白色固体12mg(11.3%);MS (ESI): 473.3 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.65 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.05−7.2 (m, 5H), 6.85 (d, 2H), 6.47 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.47−2.58 (m, 6H), 2.35 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.48−1.55 (m, 10H)。
(1)工程A:4−(3,5−ジフルオロ−2−ニトロ−フェノキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(138)
4−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(1g、4.87mmol)および1−フルオロ−4−メチル−2−ニトロ−ベンゼン(0.6ml、4.87mmol)を、ジメチルホルムアミド10ml中に溶解する。炭酸カリウム(1.3g、9.74mmol)の添加後、混合物を室温で一晩撹拌する。その後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、酢酸エチルで溶解し、そして水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物(褐色油1.51g)を、フラッシュ−クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 9:1)によりさらに精製する。
収量:白色固体570mg(34%)。MS (ESI): 341 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.1 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.6 (d, 1H), 4.3 (q, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.3 (t, 3H)。
138(570mg、1.675mmol)を、エタノール150ml中に溶解し、そしてPd−C(200mg)を添加後、混合物を室温で2時間水素化する。混合物を、結晶を除去するためにセライトでろ過し、蒸発させる。
収量:褐色油3.08g(100%)。MS (ESI): 311 [M+H]+。
Tert−亜硝酸ブチル(0.176ml、1.48mmol)を、ジメチルホルムアミド5ml中に溶解し、65℃に加熱する。139(460mg、1.48mmol)のジメチルホルムアミド溶液5mlを滴下し、そして混合物をさらに10分撹拌する。褐色溶液を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、そして2N HClおよび塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物(褐色油420mg)を、フラッシュ−クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 9:1)によりさらに精製する。
収量:黄色固体70mg(16%);MS (ESI): 294.2 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.0 (s, 1H), 7.15−7.24 (m, 4H), 7.4 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.52 (dd, 1H), 4.3 (q, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.3 (t, 3H)。
140(70mg、0.237mmol)を、メタノール5ml中に溶解し、そしてLiOH(11.4mg、0.474mmol)の水溶液3mlで処理する。混合物を、室温で18時間撹拌する。蒸発後、粗生成物を0℃にて2M HClで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。
収量:ベージュ色固体60mg(100%);MS (ESI): 266.2 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.9 (s, 1H), 11.8 (s, 1H), 7.13−7.2 (m, 4H), 6.9 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.52 (dd, 1H), 2.29 (s, 3H)。
収量:ベージュ色固体87mg(49%);MS (ESI): 475.3 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.65 (s, 1H), 8. 2 (d, 1H), 7.08−7.2 (m, 5H), 6.87 (d, 2H), 6.47 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 2.85 (m, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.37 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.98 (t, 2H), 1.7−1.85 (m, 5H), 1.55 (m, 3H), 1.35 (m, 1H), 1.05 (m, 1H)。
収量:ベージュ色固体80mg(45%);MS (ESI): 475.3 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.65 (s, 1H), 8. 2 (d, 1H), 7.07−7.2 (m, 5H), 6.85 (d, 2H), 6.47 (d, 1H), 4.48 (br, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.95−2.05 (m, 4H), 1.65−1.75 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 1.35 (m, 2H)。
収量:白色固体50mg(28.3%);MS (ESI): 479.3 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.75 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.9 (dd, 1H), 6.73−6.8 (m, 2H), 6.68 (d, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.52.58 (m, 6H), 2.35 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.48−1.55 (m, 10H)。
(1)工程A:4−(3,5−ジフルオロ−2−ニトロ−フェノキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(142)
4−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(1g、4.87mmol)および2,4−ジフルオロ−1−ニトロ−ベンゼン(0.534ml、4.87mmol)を、ジメチルホルムアミド20ml中に溶解する。炭酸カリウム(1.3g、9.74mmol)を添加後、混合物を室温で一晩撹拌する。その後。反応混合物を減圧下で蒸発させ、酢酸エチルで溶解し、そして水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物を、さらなる精製なしに次工程に用いる。
収量:灰色レジン1.63g(97%);MS (ESI): 343.1 [M−H]−。
142(1.6g、4.734mmol)を、酢酸エチル250ml中に溶解し、そしてPd−C(200mg)を添加後、混合物を室温で2時間水素化する。混合物を、結晶を除去するためにセライトでろ過し、蒸発させる。
収量:灰色泡状物1.41g(95%)。MS (ESI): 315.2 [M+H]+。
Tert−亜硝酸ブチル(0.46ml、4.45mmol)を、ジメチルホルムアミド5ml中に溶解し、65℃に加熱する。143(1.4g、4.45mmol)のジメチルホルムアミド溶液5mlを滴下し、そして混合物をさらに10分撹拌する。褐色溶液を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、そして2N HClおよび塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物(褐色油1.0g)を、フラッシュ−クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 7:3)によりさらに精製する。
収量:黄色固体440mg(33%);MS (ESI): 298.2 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.1 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.77−6.87 (m, 3H), 6.7 (d, 1H), 4.3 (q, 2H), 1.3 (t, 3H)。
144(440mg、1.47mmol)をメタノール10ml中に溶解し、そしてLiOH(70mg、1.47mmol)の水溶液5mlで処理する。混合物を室温で18時間撹拌する。蒸発後、粗生成物を0℃にて2M HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。
収量:黄色固体420mg(100%);MS (ESI): 270.1 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.95 (s, 1H), 11.9 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.9 (dd, 1H), 6.77−6.85 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.7 (d, 1H)。
収量:白色固体35mg(20%);MS (ESI): 479 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.75 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.9 (dd, 1H), 6.73−6.8 (m, 2H), 6.68 (d, 1H), 4.49 (d, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.37 (m, 4H), 1.95 (m, 4H), 1.63−1.77 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 1.35 (m, 2H)。
収量:白色固体86mg(49%);MS (ESI): 477.3 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.75 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.14−7.24 (m, 5H), 7.0 (m, 2H), 6.5 (d, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.52.6 (m, 6H), 2.36 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.48−1.57 (m, 10H)。
(1)工程A:4−(4−フルオロ−2−ニトロ−フェノキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(146)
4−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(0.92g、4.483mmol)および1,4−ジフルオロ−2−ニトロ−ベンゼン(0.486ml、4.483mmol)を、ジメチルホルムアミド10ml中に溶解する。炭酸カリウム(1.2g、8.96mmol)の添加後、混合物を室温で一晩撹拌する。その後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、酢酸エチルで溶解し、そして水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物を、さらなる精製なしに次工程に用いる。
収量:灰色レジン1.45g(94%);MS (ESI): 343.1 [M−H]− ]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.15 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.9 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 4.3 (q, 2H), 1.32 (t, 3H)。
146(1.5g、4.21mmol)を、酢酸エチル200ml中に溶解し、そしてPd−C(200mg)を添加後、混合物を室温で2時間水素化する。混合物を、結晶を除去するためにセライトでろ過し、蒸発させる。
収量:ベージュ色固体1.31g(99%)。MS (ESI): 313.2 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.95 (s, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.34 (m, 1H), 6.28 (dt, 1H), 5.25 (br, 2H), 4.3 (q, 2H), 1.32 (t, 3H)。
Tert−亜硝酸ブチル(0.46ml、4.45mmol)を、ジメチルホルムアミド5ml中に溶解し、65℃に加熱する。147(1.4g、4.45mmol)のジメチルホルムアミド溶液5mlを滴下し、そして混合物をさらに10分撹拌する。褐色溶液を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、そして2N HClおよび塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物(褐色油1.0g)を、フラッシュ−クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 7:3)によりさらに精製する。
収量:黄色固体440mg(33%);MS (ESI): 298.2 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.05 (s, 1H), 7.2 (m, 4H), 7.05 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.3 (q, 2H), 1.3 (t, 3H)。
148(510mg、1.7mmol)を、メタノール10ml中に溶解し、そしておよびLiOH(82mg、3.4mmol)の水溶液5mlで処理する。混合物を室温で18時間撹拌する。蒸発後、粗生成物を0℃にて2M HClで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。
収量:黄色固体460mg(100%);MS (ESI): 270.1 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 13.0 (s, 1H), 11.9 (s, 1H), 7.15−7.22 (m, 4H), 7.05 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 6.55 (d, 1H)。
収量:白色固体66mg(37%);MS (ESI): 479 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.7 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.1−7.24 (m, 5H), 7.0 (m, 2H), 6.5 (d, 1H), 4.46 (br, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 2.0 (m, 4H), 1.64−1.77 (m, 4H), 1.53 (m, 2H), 1.35 (m, 2H)。
収量:白色固体62mg(36%);MS (ESI): 495.3 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.75 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.56 (d, 2H), 3.72 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.5−2.6 (m, 6H), 2.38 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.47−1.55 (m, 10H)。
(1)工程A:4−(3,5−ジフルオロ−2−ニトロ−フェノキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(150)
4−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(1g、4.87mmol)および1,2,4−トリフルオロ−5−ニトロ−ベンゼン(0.559ml、4.87mmol)を、ジメチルホルムアミド10ml中に溶解する。炭酸カリウム(1.3g、9.74mmol)を添加後、混合物を室温で一晩撹拌する。その後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、酢酸エチルで溶解し、そして水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。
収量:黄色泡状物1.79g(100%)。MS (ESI): 361.1 [M−H]−。
150(1.8g、4.87mmol)を、酢酸エチル150ml中に希釈し、そしてPd−C(500mg)の添加後、混合物を室温で2時間水素化する。混合物を、結晶を除去するためにセライトでろ過し、蒸発させる。
収量:褐色泡状物1.61g(99%)。MS (ESI): 333.2 [M+H]+。
Tert−亜硝酸ブチル(0.575ml、4.85mmol)を、ジメチルホルムアミド5ml中に溶解し、および65℃に加熱する。151(1.6g、4.85mmol)のジメチルホルムアミド溶液5mlを滴下し、そして混合物をさらに10分撹拌する。褐色溶液を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、そして2N HClおよび塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物(褐色油1.78g)を、フラッシュ−クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 9:1)によりさらに精製する。
収量:わずかに黄色の固体380mg(25%);MS (ESI): 316.2 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.1 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.2 (dd, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.3 (q, 2H), 1.34 (t, 3H)。
152(380mg、1.2mmol)を、メタノール10ml中に溶解し、そしてLiOH(57mg、2.4mmol)の水溶液5mlで処理する。混合物を室温で18時間撹拌する。蒸発後、粗生成物を0℃にて2M HClで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。
収量:黄色固体310mg(90%);MS (ESI): 288.1 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 13.0 (s, 1H), 12.0 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.55 (d, 1H)。
収量:黄色固体180mg(33.2%);MS (ESI): 495.3 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.8 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.2 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.62 (m, 2H), 3.7 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.47−2.58 (m, 6H), 2.36 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.47−1.55 (m, 10H)。
(1)工程A:4−(3,5−ジフルオロ−2−ニトロ−フェノキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(154)
4−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(1g、4.87mmol)および1,3,5−トリフルオロ−2−ニトロ−ベンゼン(0.57ml、4.87mmol)を、ジメチルホルムアミド10ml中に溶解する。炭酸カリウム(1.3g、9.74mmol)を添加後、混合物を室温で一晩撹拌する。その後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、酢酸エチルで溶解し、そして水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。
収量:黄色泡状物1.8g(100%)。MS (ESI): 361.2 [M−H]−。
154(1.8g、4.87mmol)を、酢酸エチル150ml中に溶解し、そしてPd−C(500mg)を添加後、混合物を室温で2時間水素化する。混合物を、結晶を除去するためにセライトでろ過し、蒸発させる。
収量:褐色泡状物1.53g(94%)。MS (ESI): 333.2 [M+H]+。
Tert−亜硝酸ブチル(0.547ml、4.6mmol)を、ジメチルホルムアミド5ml中に溶解し、そして65℃まで加熱する。155(1.5g、4.6mmol)のジメチルホルムアミド溶液5mlを滴下し、そして混合物をさらに10分撹拌する。褐色溶液を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、そして2N HClおよび塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物(褐色油1.5g)を、フラッシュ−クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 9:1)によりさらに精製する。
収量:黄色固体260mg(17.8%);MS (ESI): 316.2 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 12.2 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 4.3 (q, 2H), 1.3 (t, 3H)。
156(260mg、0.82mmol)を、メタノール10ml中に溶解し、そしてLiOH(40mg、1.6mmol)の水溶液5mlで処理する。混合物を室温で18時間撹拌する。蒸発後、粗生成物を0℃にて2M HClで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。
収量:黄色固体240mg(100%);
収量:白色固体38mg(32%);MS (ESI): 499 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.8 (s, 1H), 8.25 ( d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.2 (dd, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.63 (d, 2H), 4.02 (d, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 2.8−2.9 (m, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 1.99 (m, 2H), 1.68−1.88 (m, 5H), 1.47−1.6 (m, 3H), 1.371 (m, 1H), 1.05 (m, 1H)。
収量:白色固体23mg(13%);MS (ESI): 497.2 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.79 (s, 1H), 8.22 ( br, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.2 (dd, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.9 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.6 (d, 2H), 4.46 (s, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 1.98 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.35 (m, 2H)。
収量:黄色結晶85mg(54%);MS (ESI): 494.3 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.8 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 3.7 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.5−2.6 (m, 6H), 2.35 (m, 2H), 2.0 (t, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.5 (m, 10H)。
(1)工程A:4−ベンジルオキシ−インドール−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−エチルエステル(158)
4−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(10g、34mmol)およびDMAP(80mg)を、酢酸エチル80ml中に溶解する。少量の酢酸エチル中に溶解したBOC2O(8.9g、41mmol)を、室温で添加する。混合物を室温で一晩撹拌する。その後、反応混合物を1M酒石酸、水および塩水で洗浄する有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物を、さらなる精製なしに次工程に用いる。
収量:黄色油13.8g(100%)。1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.7 (d, 1H), 7.3−7.5 (m, 7H), 6.75 (d, 1H), 5.2 (s, 2H), 4.4 (q, 2H), 1.7 (s, 9H), 1.4 (t, 3H)。
158(8g、20mmol)を、酢酸エチル80ml中に溶解し、そして5%Pd−C(700mg)を添加後、混合物を室温で7時間水素化する。混合物を、結晶を除去するためにセライトでろ過し、蒸発させる。固体をエーテル/ヘキサン中に懸濁し、ろ過する。
収量:4.6g(74%)。1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.7 (d, 1H), 7.3 (m, 2H), 6.7 (d, 1H), 5.5 (s, 1H), 4.4 (q, 2H), 1.7 (s, 9H), 1.4 (t, 3H)。
159(500mg、1.6mmol)、2,6−ジクロロ−ピリジン(360mg、24mmol)を、ジメチルホルムアミド15ml中に溶解する。炭酸カリウム(340mg、24mmol)および触媒量のCu−粉末を添加後、混合物を160℃で3時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をジクロロメタン中に溶解し、そして蒸発後、シクロヘキサンで結晶化する。
収量:ベージュ色固体300mg(58%)。MS (ESI): 317.2 [M+H]+、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 9.2 (br, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 6, 95 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.4 (q, 2H), 1.4 (t, 3H)。
160(100mg、0.315mmol)を、メタノール4ml中に溶解し、そしてNaOH溶液(1ml、2N)で処理する。混合物を室温で1時間撹拌する。反応混合物をHCl(1ml、2N)で酸性化し、蒸発させる。粗混合物を、さらなる精製なしに次工程に用いる。
収量:白色固体2g(52%)。MS (ESI): 467 [M+H]+ 、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.42 (s, NH), 8.16 (d, NH), 7.22(d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.96(d, 1H) , 6, 45(d, 1H), 3.83 (d, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.49(s, 2H), 2.81(m, 2H), 2.70(m, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.15−2, 00 (m, 2H), 1, 95−1, 73 (m, 7H), 1.72−1.27 (m, 9H), 1.26−1, 10(m, 2H), 1.05 (d, 6H)。
(1)工程A:4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−アミド(161)
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸80(4.7g、20.1mmol、製造は実施例8を参照のこと)および1−ベンジル−ピペリジン−4−イルアミン(4.2ml、20.1mmol)を、DMF70ml中に溶解し、そしてTBTU(7.3g、22.1mmol)およびエチルジイソプロピルアミン(13.8ml、80.4mmol)を添加後、混合物を室温で2時間撹拌する。その後、溶媒を高真空下で蒸発させる。残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させる。
収量:ベージュ固体8.96g。MS (ESI): 406.5 [M+H]+。
161(8.1g、20mmol)を、エタノール200ml中に溶解し、そしてPd−C(200mg)および4M HCl10mlを添加後、混合物を室温で3時間水素化する。混合物を、結晶を除去するためにセライトでろ過し、蒸発させる。
収量:白色固体7.13g(100%)。MS (ESI): 316 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.04 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.83 (d, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.1 (m, 1H), 1.9 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.05 (d, 6H)。
収量:60mg(50%)。MS (ESI): 427 [M+H]+ 、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.45 (s, NH), 8.18(d, NH), 7.21 (s, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 3, 85 (d, 2H), 3.75 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2, 78 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.13−2.05 (m, 3H), 2.00−1.84 (m, 2H), 1.84−1.40 (m, 10H), 1.05 (d, 6H), 0.82 (m, 1H)。
MS (ESI): 479.1 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.44 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.04 (d, 2H), 3.76 (m, 1H), 2.6−2.9 (m, 5H), 2.22−2.54 (m, 2H), 1.08−2.17 (m, 26H)。
(1)工程A:4−[(4−シクロブチルメトキシ−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、163
実施例34の4−シクロブチルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸(82)(2.2g、8.97mmol)のDCM溶液20mlに、4−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.98g、9.87mmol)、HOBT(1.37g、8.97mmol)、トリエチルアミン(2.5ml、17.94mmol)およびEDC(1.72g、8.97mmol)を添加する。混合物を、室温で一晩撹拌する。その後、それを2N−NaOHおよび塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させ、黄色粉末を得る。粗物質を、ヘキサンおよびEtOAc(0%から20%)を用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。
収量:3.02g(79%)。MS (ESI): 426.3 [M−H]−、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 9.33 (s, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 4.13 (m, 4H), 4.07 (d, 2H), 2.78−2.97 (m, 4H), 1.88−2.25 (m, 8H), 1.46 (s, 9H)。
上記のtert−ブチルエステル(163)(3.02g、7.05mmol)を、ジオキサン20ml中に溶解する。HClの4Mジオキサン溶液(14.1ml、56.4mmol)を添加し、そして混合物を24時間撹拌する。蒸発させ、白色粉末として塩酸塩を得る。
収量:2.93g(>100%、完全に乾燥していない)。
MS (ESI): 328.2 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.59 (s, 1H), 8.75 (br m, 2H), 8.51 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.5 (d, 1H), 4.1 (m, 1H), 4.05 (d, 2H), 3.25−3.45 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 1.85−2.04 (m, 5H), 1.76 (m, 2H)。
4−シクロブチルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−((3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
MS (ESI): 483.2 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.43 (s, 1H), 8.2 (br s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.04 (d, 2H), 3.73 (m, 1H), 2.58−2.96 (m, 7H), 2.04−2.41 (m, 6H), 1.83−2.02 (m, 6H), 1.66−1.82 (m, 3H), 1.45−1.65 (m, 2H), 1.2−1.44 (m, 2H), 0.91 (d, 3H), 0.86 (d, 3H)。
ピペリジン20(3g、15.05mmol)の溶液および(R)−2−メチル−オキシラン(15.05ml、150.5mmol)のエタノール溶液10mlを、密閉フラスコ中で24時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をKugelrohr装置(0.08mbar、80−90℃)中で蒸留させる。
収量:3.82g(99%)。MS (ESI): 258.2 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 4.34 (br s, 1H), 4.24 (td, 1H), 3.70 (sextett, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.03−2.28 (m, 3H), 1.65−1.9 (m, 3H), 1.45 (qd, 1H), 1.14 (s, 9H), 1.02 (d, 3H), 0.81 (d, 3H)、[α]D=−66.1 (MeOH中c=1.5)。
4−シクロブチルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−((3S,4R,5S)−3,4−ジヒドロキシ−5−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
MS (ESI): 499.4 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.47 (s, 1H), 8.28 (br s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.06 (d, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.58−2.96 (m, 6H), 2.25−2.4 (m, 3H), 1.83−2.15 (m, 11H), 1.66−1.82 (m, 2H), 1.45−1.65 (m, 2H), 0.91 (d, 3H), 0.86 (d, 3H)。
4−シクロブチルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(R)−3−ヒドロキシ−2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
MS (ESI): 499.5 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.44 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.28−4.45 (m, 1H), 4.04 (d, 2H), 3.7−3.8 (m, 1H), 3.42 (d, 2H), 2.6−2.98 (m, 7H), 2.25−2.42 (m, 2H).1.15−2.18 (m, 16H), 0.86 (d, 3H)。
MS (ESI): 491.1 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.45 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.74 (m, 1H), 2.8 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.43−2.53 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.07−1.95 (m, 19H)。
(1)工程A:4−{[4−(フラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(166)
実施例33の4−(フラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸(95)(5g、19.44mmol)のDCM溶液10mlに、4−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.89g、19.44mmol)、HOBT(2.98g、19.44mmol)、トリエチルアミン(5.4ml、38.88mmol)およびEDC(3.73g、19.44mmol)を添加する。混合物を室温で一晩撹拌する。その後、それを2N−NaOHおよび塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、黄色粉末を得る。粗物質を、DCMおよびEtOAc(0%から10%)を用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。
収量:7.51g(88%)。MS (ESI): 438.3 [M−H]−、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 9.42 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.07 (d, 2H), 4.04−4.2 (重複m, 3H), 2.91 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.48 (s, 9H) 1.42 (m, 2H)。
上記のtert−ブチルエステル(166)(695mg、1.58mmol)を、ジオキサン5ml中に溶解する。HClの4Mジオキサン溶液(3.2ml、12.8mmol)を添加し、混合物を24時間撹拌する。蒸発させ、白色粉末として塩酸塩を得る。
収量:595mg(100%)。MS (ESI): 340.2 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.65 (s, 1H), 9.0 (br m, 2H), 8.5 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.05 (d, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.78 (m, 2H)。
4−(フラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−((3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
MS (ESI): 495.2 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.46 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (br s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.6 (d, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.43 (d, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.56−2.95 (m, 5H), 2.32 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.04−2.19 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.67−1.79 (m, 3H), 1.43−1.61 (m, 2H), 1.21−1.41 (m, 3H), 0.91 (d, 3H), 0.86 (d, 3H)。
MS (ESI): 522 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.74 (m, 1H), 2.8 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.43−2.53 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.07−1.95 (m, 19H)。
(1)工程A:(2−メチル−チアゾール−4−イル)−メタノール(168)
2−メチル−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル(966mg、5.64mmol)を、ジエチルエーテル5ml中に溶解し、−78℃で3.5時間撹拌する。水素化リチウムアルミニウムの1M THF溶液(16.9ml、16.9mmol)を滴下し、そして混合物を−78℃で3.5時間撹拌する。混合物を、この温度にて硫酸ナトリウムの飽和溶液でクエンチし、室温まで温め、次いでエーテルで抽出し、蒸発させる。
収量:670mg(92%)。MS (ESI): 130.0 [M−H]−、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.20 (s, 1H), 5.27 (dd, 1H), 4.50 (d, 2H), 2.62 (s, 3H)。
(2−メチル−チアゾール−4−イル)−メタノール(168、670mg、5.2mmol)を、アルゴン下で乾燥THF12ml中に溶解し、次いで4−ヒドロキシ−インドール−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−エチルエステル(102、実施例42を参照のこと、1.58g、5.2mmol)、トリフェニルホスフィン(1.63g、6.2mmol)を添加し、そして溶液を0℃に冷却する。アゾジカルボキル酸エチルの40%トルエン溶液(2.7ml、6.2mmol)を滴下し、そして混合物を0℃にて2.5時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、そして炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し蒸発させる。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン 3:7)により精製する。
収量:1.75g(81%)。MS (ESI): 417.2 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 7.67 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.31 (q, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.32 (t, 3H)。
4−(2−メチル−チアゾール−4−イルメトキシ)−インドール−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−エチルエステル(169)(1.75g、4.2mmol)を、エタノール20ml中に溶解する。0.5M 水酸化ナトリウム水溶液(33.6ml、16.8mmol)の添加後、溶液を60℃まで加熱し、この温度で18時間撹拌する。その後、反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に溶解する。0℃にて、濃HClをpH1に達するまで添加する。有機層を水および塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過する。生成物を蒸発により結晶化し、ろ過することができた。
収量:1.21g(100%)。MS (ESI): 289.0 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.76 (br s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.68 (s, 3H)。
4−(2−メチル−チアゾール−4−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸(170)(1.21g、4.2mmol)を、DMF10ml中に溶解し、そして溶液を0℃まで冷却する。ヒューニッヒ塩基(2.16ml、12.6mmol)、ピペリジン−4−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(3)(841mg、4.2mmol)およびPyBOP(2.4g、4.6mmol)の添加後、混合物を室温で18時間撹拌する。酢酸エチルを添加し、次いで、濃水酸化ナトリウムを、pH11に達するまで添加する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させる。粗生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/シクロヘキサン 1:1)により精製する。
収量:1.58g(80%)。MS (ESI): 471.2 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.58 (br s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.93 (m, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.4 (s, 9H), 1.38 (m, 2H)。
上記の171(1.58g、3.36mmol)を、HClの4Mジオキサン溶液(32ml、128mmol)中に溶解し、そして室温で45分間攪拌する。その後、反応混合物を蒸発させ、酢酸エチル中に溶解し、そして濃水酸化ナトリウムをpH11に達するまで添加する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させる。
収量:1.28g(100%)。MS (ESI): 371.2 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.56 (br, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.62−2.75 (m, 2H), 1.72−1.85 (m, 3H), 1.4−1.55 (m, 2H)。
4−(ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(3,4−ジヒドロキシ−5−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
MS (ESI): 561 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.48 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.04 (d, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.50−2.90 (m, 7H), 2.24−2.38 (m, 2H), 1.88−2.08 (m, 3H), 1.66−1.78 (m, 3H), 1.45−1.58 (m, 2H), 0.86 (d, 3H), 0.83 (d, 3H)。
(1)工程A:4−{[4−(ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(173)
4−(ベンゾフラン−3イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸(105、実施例50を参照のこと)(200mg、0.651mmol)の氷冷ジメチルホルムアミド溶液2mlに、ヒューニッヒ塩基(334ul、1.95mmol)を添加する。0℃で10分間撹拌後、4−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(130mg、0.651mmol)およびPyBOP(356mg、0.684mmol)を連続して添加する。混合物を室温で一晩撹拌する。その後、それを酢酸エチルで希釈し、1N−NaOHおよび塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させ、淡褐色油980mgを得る。粗物質を、シクロヘキサンおよび酢酸エチル(1:1)を用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。
収量:318mg(100%)。MS (ESI): 488.2 [M−H]−、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 9.15 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.3 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.96 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.04−4.2 (重複m, 3H), 2.91 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.40 (m, 2H)。
上記のtert−ブチルエステル(173)(318mg、0.65mmol)を、HClの4Mジオキサン溶液(6ml、1.2mmol)中に溶解し、室温で1時間撹拌する。蒸発させ、白色粉末として塩酸塩を得、それを水中に溶解し、0℃にてpH11まで濃NaOH溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。
収量:淡黄色固体248mg(98%)。MS (ESI): 390.2 [M+H]+。
4−(5−フルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(3,4−ジヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
MS (ESI): 565 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.52 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.19 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.52 (br s, 1H), 3.44 (br s, 1H), 2.9 (m, 3H), 2.52 (m, 2H), 2.33 (m, 3H), 2.11 (m, 1H), 2.03 (dd, 1H), 1.84 (dd, 1H), 1.75 (d, 1H), 1.45−1.65 (m, 5H), 0.9 (d, 3H)。
(1)工程A:4−{[4−(5−フルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(175)
4−(5−フルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸(113、実施例60を参照のこと、160mg、0.49mmol)を、DMF1.5ml中に溶解し、0℃に冷却する。ヒューニッヒ塩基(252ul、1.5mmol)の添加後、混合物を15分間撹拌し、その後ピペリジン−4−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(3、98.5mg、0.49mmol)を添加し、次いでPyBOP(269mg、0.51mmol)を添加する。混合物を室温で18時間撹拌する。その後、混合物を酢酸エチルで希釈し、1N 水酸化ナトリウム溶液および塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させる。粗生成物(581mg)を、フラッシュ−クロマトグラフィー(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル 1:1)により精製する。
収量:250mg(100%)。MS (ESI): 506.2 [M−H]−。
上記のtert−ブチルエステル(175)(250mg、0.49mmol)を、HClの4Mジオキサン溶液(4ml、16mmol)中に溶解し、そして混合物を室温で1時間撹拌する。蒸発させ、黄色固体として塩酸塩を得、それを水5ml中に溶解し、そして濃水酸化ナトリウムを添加しpHを11に調整する。溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。蒸発させ、白色固体200mg(100%)を得る。
MS (ESI): 408.2 [M+H]+。
4−(5−クロロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(3,4−ジヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
MS (ESI): 581 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (br s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.45−2.9 (m, 4H), 2.33 (m, 4H), 1.88−2.14 (m, 3H), 1.73 (m, 2H), 1.42−1.65 (m, 4H), 0.89 (d, 3H)。
(1)工程A:4−{[4−(5−クロロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(177)
この化合物を、175について記載の方法と同様に、4−(5−クロロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸(113、実施例60を参照のこと)およびアミン3から合成する。
収量:270mg(60%)。MS (ESI): 522 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.58 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.93 (m, 3H), 2.7−2.9 (m, 2H), 1.76 (d, 2H), 1.4 (s, 9H), 1.29−1.42 (m, 2H)。
この化合物を、175について記載の方法と同様に、177から合成する。
MS (ESI): 424.2 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.38 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.68 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.37 (m, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.25 (m, 3H)。
4−(5−クロロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(9S,9aS)−1−(オクタヒドロ−ピリド[2,1−c][1,4]オキサジン−9−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
収量:白色固体7.7mg(12%)。MS (ESI): 575/577 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.75−3.60 (m, 2H), 3.50−3.30 (m, 4H), 2.80−2.55 (m, 2H), 2.60−2.50 (m, 2H), 2.32 (d, 2H), 2.10−1.65 (m, 9H), 1.60−1.40 (m, 3H), 1.35−1.20 (m, 2H)。
4−(5−クロロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(8S,8aS)−1−(ヘキサヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
収量:白色固体82mg(14.6%)。MS (ESI): 563/565 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.38 (bd, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.10−7.00 (m, 2H), 6.70 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.75−3.60 (m, 2H), 3.40−3.30 (m, 2H), 2.95−2.70 (m, 1H), 2.40−2.20 (m, 2H), 2.10−1.70 (m, 8H), 1.55−1.25 (m, 4H), 1.15 (t, 1H), 1.07 (t, 1H)。
収量:350mg(33.7%)。MS (ESI): 501 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.6 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.16 (d, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.46 (dd, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.1−2.1 (m, 19H)。
(1)工程A:4−(4−メトキシ−フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸(128)
4−ブロモ−1H−インドール−2−カルボン酸(5g、20.8mmol)および4−メトキシ−フェニル−ボロン酸(3.2g、20.8mmol)を、1−プロパノール(100ml)中に溶解し、そして混合物に30分間アルゴンを吹きかける。その後、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(200mg、1mmol)およびNa2CO3(4.4g、40.2mmol)を添加し、そして反応混合物を85℃で3時間撹拌する。室温まで冷却後、酢酸エチルおよび2M HClを添加する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させる。蒸発させ、ベージュ色固体6gを得、それを酢酸エチルから再結晶してさらに精製する。
収量:4.7g(84%)。MS (ESI): 266 [M−H]−。
128(4.7g、17.6mmol)および1−ベンジル−ピペリジン−4−イルアミン(3.3g、17.6mmol)を、DMF(70ml)中に溶解し、TBTU(6.4g、19.4mmol)およびエチルジイソプロピルアミン(12ml、70.4mmol)を添加後、混合物を室温で2時間撹拌する。その後、溶媒を高真空下で蒸発させる。残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させる。粗混合物をメタノールから結晶化する。
収量:4.1g(53%)。MS (ESI): 440 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.6 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.15−7.35 (m, 7H), 7.08 (d, 2H), 7.01 (d 1H), 4.07 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.58 (m, 2H)。
179(4g、9.1mmol)をメタノール100ml中に溶解し、アルゴンを吹きかけ、そしてPd−C(100mg)および2M HCl(5.5ml、11mmol)を添加後、混合物を室温で3時間水素化する。混合物をセライトでろ過し、蒸発させる。
収量:白色固体1g(29%)。MS (ESI): 350 [M+H]+。
収量:23mg(16.2%)。MS (ESI): 515 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.67 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.0 − 7.07 (m, 3H), 4.08 (q, 2H), 3.77 (m, 1H), 2.80 (dd, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.46 (dd, 1H), 2.28 (dd, 1H), 2.01 (dd, 1H), 1.36 (t, 3H), 1.1−2.1 (m, 19H)。
この化合物を、178(実施例141を参照のこと)の合成に記載の方法と同様に、4−エトキシ−フェニル−ボロン酸から合成した。
MS (ESI): 364 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.64 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 4.09 (q, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.4 (m, 2H), 1.37 (t, 3H)。
4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
MS (ESI): 504 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.7 (s, 1H), 8.48 (br s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.44 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.68−3.82 (m, 1H), 2.61−2.96 (m, 6H), 2.04−2.39 (m, 4H), 1.85−1.96 (m, 2H), 1.66−1.82 (m, 3H), 1.45−1.65 (m, 2H), 1.2−1.44 (m, 2H), 0.91 (d, 3H), 0.86 (d, 3H)。
(1)工程A:4−[(4−ブロモ−1H−インドール−2−カルボニル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(182)
4−ブロモ−1H−インドール−2−カルボン酸(3g、12.5mmol)を、DMF30ml中に溶解し、溶液を0℃に冷却する。ヒューニッヒ塩基(6.4ml、37.5mmol)を添加後、混合物を15分間撹拌する。その後、ピペリジン−4−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル3(2.5g、12.5mmol)を添加し、次いでPyBOP(7.2g、13.7mmol)を添加する。反応混合物を、室温で18時間撹拌する。その後、酢酸エチルを添加し、濃水酸化ナトリウムをpH11に達するまで添加する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させる。粗生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/シクロヘキサン 1:1)によりさらに精製する。
収量:5.13g(97%)。MS (ESI): 420, 422 [M−H]−、1H− NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.9 (m, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H), 2.86 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.42 (m, 2H)。
アルゴン蒸気を、上記の182(500mg、1.2mmol)および2−メトキシ−5−ピリジンボロン酸(181mg、1.2mmol)の1−プロパノール溶液4mlに通して、15分間泡立てる。その後、2M 炭酸ナトリウム水溶液(1.2ml、2.4mmol)および塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム−(II)(50mg、0.07mmol)を添加し、そして反応混合物を85℃で3時間撹拌する。その後、混合物を0℃まで冷却し、そして酢酸エチルおよび濃水酸化ナトリウム溶液をpH11に達するまで添加する。溶液を塩水で洗浄し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル 7:3)により精製する。
収量:290mg(69%)。MS (ESI): 451.2 [M+H]+、1H−NMR (CDCl3): δ (ppm) 9.3 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 4.13 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 2.91 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.48 (s, 9H) 1.42 (m, 2H), 1.27 (m, 1H)。
上記183(370mg、0.82mmol)を、HClの4Mジオキサン溶液(7.5ml、30mmol)中に溶解し、そして室温で1時間撹拌する。その後。反応混合物を蒸発させ、酢酸エチル中に溶解し、そして濃水酸化ナトリウムをpH11に達するまで添加する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で蒸発させる。
収量:300mg(100%)。MS (ESI): 351.2 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.74 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.84 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.4 (m, 2H)。
4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
MS (ESI): 492 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.70 (s, 1H), 8.48 (br s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.47 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 2.70 −2.90 (m, 5H), 2.31 − 2.41 (m, 4H), 1.86−2.04 (m, 3H), 1.66−1.82 (m, 3H), 1.46−1.62 (m, 3H), 1.3−1.44 (m, 2H), 0.86 (d, 3H)。
4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−2−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド(181)、150mg、0.43mmol)を、アルゴン下でエタノール3ml中に溶解する。炭酸ナトリウム(182mg、1.7mmol)および2−ブロモ−エタノール(61ul、0.85mmol)の添加後、反応混合物を80℃で13時間撹拌する。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、ろ過し、そしてろ液を蒸発させる。減圧下で蒸発させ、粗生成物128mgを得、それをフラッシュ−クロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/25%アンモニア(90:9:1))によりさらに精製する。収量:90mg(53%)。MS (ESI): 395.2 [M+H]+。
収量:86mg(34.9%)。MS (ESI): 501 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.7 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.1 (s, 1H), 6.85 (d, 2H), 6.47 (d, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.8 (dd, 2H), 2.70 (d, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.3 (s, 3H), 2.28 (m, 1H), 2.03 (dd, 1H), 1.1−2.1 (m, 19H)。
4−p−トリルオキシ−1H−インドール−2−カルボン酸(137)(850mg、3.2mmol)および4−アミノ−N−ベンジルピペリジン(605mg、3.2mmol)を、DMF5ml中に溶解し、そしてTBTU(1.2g、3.5mmol)およびエチルジイソプロピルアミン(2.2ml、12.8mmol)を添加後、混合物を室温で2時間撹拌する。その後、混合物を高真空下で蒸発させる。残渣を酢酸エチル中に溶解し、そして飽和NaHCO3溶液および塩水で洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で蒸発させる。収量:黄色泡状物1.47g(100%)。MS (ESI): 438 [M−H]−。
Pd−C(1g)を、アルゴンで充たしたフラスコ中に入れ、メタノールで重層する。186(1.4g、3.2mmol)をメタノール100ml中に溶解し、そして2M HCl1.6mlを添加する。室温で5時間水素化後、混合物をセライトでろ過し、蒸発させる。
収量:白色泡状物1.1g(96%)。MS (ESI): 350 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.75 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.1−7.2 (m, 4H), 6.85 (d, 2H), 6.47 (d, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.73 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.9 (m, 2H), 1.7 (m, 2H)。
エタノール5ml中、実施例127の4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド(161)(300mg、0.85mmol)の塩酸塩およびトリエチルアミン(0.472ml、3.4mmol)の溶液を、R(+)−酸化プロピレン(0.59ml、4.25mmol)で処理し、そして室温にて密閉容器中で14時間撹拌する。R(+)−酸化プロピレン(0.59ml、4.25mmol)をさらに一度に添加し、24時間撹拌し続ける。その後、溶媒を蒸発させる。粗物質をDCM中に再溶解し、そして2N−NaOHおよび塩水で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、白色粉末を得る。
収量:290mg(91%)。MS (ESI): 374.1 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.45 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.25 (br s, 1H), 3.84 (d, 2H), 3.75 (重複m, 2H), 2.87 (m, 2H), 1.98−2.39 (m, 5H), 1.76 (m, 2H) 1.58 (m, 2H), 1.05 (m, 9H)。
上記のアルコール(187)(100mg、0.27mmol)を、アゼパン(0.033ml、0.297mmol)、DIEA(0.227ml、1.35mmol)およびシアノメチル−トリフェニルホスホニウムアイオダイド(156mg、0.648mmol)のプロピオニトリル2mlと共に混合する。懸濁液を、90℃で3時間加熱する。得られた溶液を冷却し、EtOAcで希釈し、2N−NaOHおよび塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗物質を、DCM(アンモニアで飽和した)およびMeOH(0%から10%)を用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。
収量:74mg(61%)。MS (ESI): 455.4 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.43 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 3.84 (d, 2H), 3.72 (br m, 1H), 2.52−2.95 (m, 8H), 2.15−2.4 (m, 3H), 2.1 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.45−1.67 (m, 10H) 1.05 (d, 6H), 0.95 (d, 3H)。
中間体4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2S−ヒドロキシ−プロピル)−ピペリジン−4−イル]−アミド(188)および最終生成物は、実施例146の(R)−エナンチオマーと同一のMSおよびNMRスペクトルを有する。
上記のアルコール(189)(63mg、0.405mmol)を、工程Bからの4−(フラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド(165、実施例133を参照のこと)(100mg、0.27mmol)、DIEA(0.227ml、1.35mmol)およびシアノメチル−トリフェニルホスホニウムアイオダイド(193mg、0.81mmol)のプロピオニトリル2mlと共に混合する。懸濁液を90℃で3時間加熱する。得られた溶液を冷却し、EtOAcで希釈し、2N−NaOHおよび塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させる。粗物質を、DCM(アンモニアで飽和した)およびMeOH(0%から10%)を用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。
収量:45mg(35%)。MS (ESI): 479.1 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.46 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.03 (d, 2H), 3.72 (m, 1H), 2.75−2.95 (m, 3H), 2.58 (m, 4H), 2.33 (m, 1H), 2.0−2.2 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.45−1.6 (m, 10H), 0.91 (d, 3H)。
MSおよびNMRスペクトルは、実施例148のそのエナンチオマーと同じである。
収量:55mg(47%)。MS (ESI): 443.3 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.45 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.5 (d, 1H), 3.85 (d, 2H) 3.74 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 2.1 (m, 1H), 2.0 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.06 (d, 6H)。
(1)工程A:[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペリジン−4−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(191)
ピペリジン−4−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(5g、25mmol)を、エタノール100ml中に溶解する。炭酸ナトリウム(10.6g、100mmol)を添加後、2−ブロモ−エタノール(3.55ml、50mmol)を滴下する。反応混合物を16時間還流し、その後蒸発させる。残渣をジクロロメタン100ml中に溶解し、そしてろ過する。その残渣をDCMで洗浄する。合わせたろ液を蒸発させ、黄色油10.1gを得、それを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM/メタノール/濃アンモニア 90:9:1)によりさらに精製する。
収量:白色固体4.02g(66%)。MS (ESI): 443.3 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.45 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.5 (d, 1H), 3.85 (d, 2H) 3.74 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 2.1 (m, 1H), 2.0 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.06 (d, 6H)。
化合物191(4.02g、16.46mmol)を、HClの4Mジオキサン溶液(60ml、240mmol)で処理し、その混合物を室温で1時間撹拌する。白色沈殿をろ過し、エーテルで洗浄し、そして高真空下で乾燥させる。母液を濃縮し、エーテルで処理する。白色固体をろ過し、高真空下で乾燥させる。
収量:3.42g(95.9%)。MS (ESI): 443.3 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.45 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.5 (d, 1H), 3.85 (d, 2H) 3.74 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 2.1 (m, 1H), 2.0 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.06 (d, 6H)。
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸80(製造は実施例8を参照のこと、1g、4.29mmol)を、DMF5ml中に懸濁し、0℃まで冷却し、そしてヒューニッヒ塩基(1.46ml、8.58mmol)で処理する。混合物を0℃で15分間撹拌する。別個の反応フラスコ中、化合物192(931mg、4.29mmol)のDMF10mlを0℃まで冷却し、10M 水酸化ナトリウム水溶液(0.858ml、8.58mmol)で処理し、この温度で15分間撹拌する。この溶液を、上記混合物に添加し、次いでベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジンホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP、2.34g、4.5mmol)を添加し、室温で4時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、2N 水酸化ナトリウム溶液、水および塩水で洗浄する。蒸発させ、半固体の黄色粗生成物を得、それをエーテルで処理し、ろ過し、そしてエーテルで洗浄する。
収量:657mg(83%)。MS (ESI): 443.3 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.45 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.5 (d, 1H), 3.85 (d, 2H) 3.74 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 2.1 (m, 1H), 2.0 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.06 (d, 6H)。
収量:36mg(80%)。MS (ESI): 457 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.45 (s, 1H), 8.19(d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 3.84 (d, 2H) 3.80−3.62 (m, 2H), 3.29 (s, 1H), 2.88 (d, 2H), 2.68−2.30 (m, 8H), , 2.14−2.06 (m, 1H), 2.0 (t, 2H), 1.83−1.34 (m, 9H), 1.05 (d, 6H)。
収量:48mg(38%)。MS (ESI): 456.3 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.5(s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 3.84 (d, 2H), 3.80−3.70 (m, 1H), 2.89(m, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.68−2.62 (m, 1H), 2.60−2.52 (m, 4H), 2.43−2.27 (m, 3H), 2.15−2.05 (m, 1H), 2.05−1.95 (m, 2H), 1.78−1.72 (m, 2H), 1.70−1.68 (m, 2H), 1.60−1.50 (m, 6H), 1.43−1.35 (m, 1H), 1.32−1.22 (m, 1H), 1.05 (d, 6H)。
収量:30mg(24%)。MS (ESI): 445.3 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.43 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.45−4.7 (m, 1H), 3.84 (d, 2H), 3.74 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.18−2.48 (m, 8H), 2.1 (m, 1H), 2.0 (m, 2H), 1.34−1.9 (m, 7H), 1.05 (d, 6H)。
収量:140mg(67%)。MS (ESI): 528/530 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.69 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.85−7.35 (m, 6H), 7.25−7.00 (m, 4H), 6.75 (d, 1H), 5.40 (2, 2H), 2.70 (m, 4H), 2.60−2.20 (m, 4H), 1.55−1.40 (m, 6H)。
この化合物を、4−(5−クロロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸(97)および2−(4−アミノ−フェニル)−エタノールから、実施例42と同様に合成する。
収量:白色固体1.59g(69%)。MS (ESI): 461/463 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.68 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.70−7.60 (m, 3H), 7.46 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.20−7.10 (m, 3H), 7.06 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.37 (s, 2H) 4.59 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 2.67 (t, 2H)。
収量:38mg(34.9%)。MS (ESI): 528/530 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.68 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.70−7.60 (m, 3H), 7.45 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H) (s, 1H), 7.20−7.00 (m, 4H), 6.75 (d, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.49 (d, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.80−2.60 (m, 4H), 2.45−2.40 (m, 1H), 2.10−1.95 (m, 3H), 1.75−1.65 (m, 2H), 1.45−1.30 (m, 2H)。
収量:白色固体45mg(30%);MS (ESI): 445.4 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.64 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.50 (dd, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 3.73 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.57 (m, 6H), 2.36 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.52 (m, 10H)。
MS (ESI): 447.1, 449.1 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.9 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.08 (dd, 1H), 3.76 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.55−2.68 (m, 6H), 2.4 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.5−1.62 (m, 10H)。
収量:白色結晶35mg(20%);MS (ESI): 513 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.75 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.85 (s, 4H), 7.48 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.5−2.6 (m, 6H), 2.38 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.48−1.55 (m, 10H)。
収量:白色泡状物40mg(26%);MS (ESI): 459 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.6 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.2 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.5−2.6 (m, 8H), 2.38 (s, 3H), 2.33−2.4 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.48−1.55 (m, 10H)。
収量:白色泡状物45mg(28%);MS (ESI): 488.2 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.55 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.3−7.4 (m, 2H), 7.15−7.25 (m, 3H), 7.07 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.57 (m, 6H), 2.38 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.5 (m, 4H), 1.75 (m, 10H)。
収量:白色結晶85mg(39%);MS (ESI): 487.1 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.8 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.3 (d, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.5−2.6 (m, 6H), 2.36 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.47−1.58 (m, 10H)。
収量:白色泡状物22mg(38%);MS (ESI): 475.4 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.59 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.18 (dd, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.85 (d, 2H), 3.75 (m, 1H), 2.97 (s, 6H), 2.87 (m, 2H), 2.56 (m, 6H), 2.48 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.52 (m, 10H)。
収量:白色結晶115mg(55%);MS (ESI): 470.1 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.75 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.48−2.6 (m, 6H), 2.37 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.47−1.58 (m, 10H)。
収量:ベージュ色結晶40mg(24%);MS (ESI): 487 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.6 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.2 (dd, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 4.07 (q, 2H), 3.75 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.50−2.58 (m, 6H), 2.38 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.48−1.58 (m, 8H), 1.38 (t, 3H)。
収量:ベージュ色泡状物160mg(67%);MS (ESI): 533.2 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.65 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.38−7.43 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.2−7.25 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 4.1 (t, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.48 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.48−2.58 (m, 8H), 2.35 (m, 2H), 1.95−2.04 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.48−1.6 (m, 10H)。
収量:白色泡状物75mg(42%);MS (ESI): 529 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.7 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.5 − 2.6 (m, 6H), 2.38 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.48−1.6 (m, 10H)。
収量:ベージュ色泡状物120mg(53%);MS (ESI): 505.2 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.45 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.47−2.58 (m, 8H), 2.35 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.47−1.58 (m, 8H)。
収量:白色結晶65mg(29%);MS (ESI): 505.2 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.6 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.3−7.4 (m, 2H), 7.15−7.25 (m, 3H), 7.07 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.57 (m, 6H), 2.38 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.5 (m, 4H), 1.75 (m, 10H)。
収量:白色結晶75mg(34%);MS (ESI): 489.1 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.6 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.08 (s, 2H), 3.75 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.48−2.6 (m, 6H), 2.37 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.47−1.58 (m, 10H)。
収量:ベージュ色結晶35mg(53%);MS (ESI): 446.2 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.8 (s, 1H), 8.68 (d, 2H), 8.3 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.2 (d, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.45−2.6 (m, 6H), 2.38 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.48−1.6 (m, 10H)。
収量:白色結晶125mg(59%);MS (ESI): 476.4 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.65 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.3 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.48−2.6 (m, 6H), 2.35 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.47−1.58 (m, 10H)。
収量:黄色結晶100mg(46%);MS (ESI): 475 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.6 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.2 (dd, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.73 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.25−2.4 (m, 8H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.3−1.57 (m, 8H), 1.38 (t, 3H)。
MS (ESI): 433, 435 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.9 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.08 (dd, 1H), 3.76 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.3−2.4 (m, 8H), 2.0 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.3−1.6 (m, 8H)。
収量:白色泡状物55mg(35%);MS (ESI): 477.2 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.6 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.2 (dd, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 4.55 (br, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.9 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.45 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.3−1.8 (m, 8H)。
MS (ESI): 449, 451.2 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.9 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.08 (dd, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.5 (m, 1 H), 2.88 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.43 (m, 2H)。
収量:白色結晶45mg(21%);MS (ESI): 491 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.6 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.0 (d, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.36 (m, 4H), 1.98 (m, 4H), 1.74 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.37 (t, 3H), 1.32 (m, 2H)。
収量:白色結晶28mg(18%);MS (ESI): 478.1 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.68 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.48 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.36 (m, 4H), 1.99 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.35 (m, 2H)。
4−(4−メトキシ−フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(3−ヒドロキシ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
収量:白色泡状物90mg(57%);MS (ESI): 503.2 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.6 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.2 (dd, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 4.25 (br s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 2.0 (m, 4H), 1.85 (m, 2H), 1.77 (m, 4H), 1.55(m, 4H)。
MS (ESI): 475.3, 477 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6, 150℃): δ (ppm) 11.7 (br s, 1H), 8.28 (br s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.1 (dd, 1H), 4.1 (br s, 1H), 3.97 (m, 3H), 3.5 (m, 2 H), 3.0 (m, 2H), 2.5 (m, 6H), 1.9−2.2 (m, 10H)。
4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(3−ヒドロキシ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
収量:白色泡状物90mg(57%);MS (ESI): 504.2 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 11.6 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.23 (br, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 2.0 (m, 4H), 1.8 (m, 6H), 1.53 (m, 4H)。
収量:24mg(25%)。
MS (ESI): 385.3 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 9.62 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.53−2.65 (m, 6H), 2.39 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.47−1.68 (m, 10H), 1.25 (m, 1H)。
オルト−リン酸(85%、0.27ml、3.7mmol)を無水酢酸(13ml)中に溶解し、そして4−チオフェン−2−イル−酪酸(9g、52.9mmol)の添加後、混合物を120℃で2.5時間撹拌する。褐色溶液を氷浴を用いて冷却し、水を添加し、そして反応混合物をジクロロメタンで抽出する。有機層を、中性pHに達するまで2M NaOH溶液で洗浄し、水で2回洗浄する。溶液をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。粗生成物を褐色油として得(7.84g)、それをフラッシュ−クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン 9:1)によりさらに精製する。
収量:淡黄色固体5.83g(72%)。MS (ESI): 152 [M]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 7.38 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 3.03 (t, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.12 (t, 2H)。
6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]チオフェン−4−オン(198、5.8g、38.3mmol)を、乾燥ジエチルエーテル200ml中に溶解し、−10℃まで冷却する。臭素(6.1g、38.3mmol)のテトラクロロメタン溶液30mlおよび2−3滴のジエチルエーテルをゆっくり添加する。混合物を−10℃で15分間、0℃で15分間および室温で18時間撹拌する。その後、水およびジエチルエーテルをゆっくり添加する。有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させる。
収量:黄色固体8.7g(出発物質23%を含む)。MS (ESI): 230, 232 [M]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 7.46 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 4.87 (dt, 1H), 3.1 (m, 2H), 2.45 (m, 2H)。
5−ブロモ−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]チオフェン−4−オン(199、77%純度、8.7g、28.9mmol)、LiBr(5.7g、65.1mmol)およびLi2CO3(4.3g、57.8mmol)を、アルゴン下で、DMF300ml中に入れ、3時間還流する。反応混合物を室温まで冷却し、高真空下で蒸発させる。氷冷水および冷2M HCl水溶液を添加後、混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機層を2M NaOHで抽出し、合わせた水層を濃HClで酸性化する。生成物を、酢酸エチルで2回抽出し、そして有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。
収量:褐色固体4.7g、それをさらなる精製なしに用いる。MS (ESI): 149.0 [M−H]−、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 9.95 (br s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H)。
ベンゾ[b]チオフェン−4−オール(200、4.3g、28.9mmol)およびイソ−ブタノール(3.2ml、34.7mmol)を、アルゴン下で、トルエン150ml中に溶解する。トリフェニルホスフィン(9.1g、34.7mmol)およびDEADの40%トルエン溶液(16.8ml、34.7mmol)の添加後、混合物を120℃で一晩撹拌する。冷却後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液およびNaCl溶液で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。トリフェニルホスフィンオキシドを、酢酸エチルおよびヘキサンからの結晶化により除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル 9:1)によりさらに精製する。
収量:黄色油5.4g(91%)。MS (ESI): 206 [M]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 7.62 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 3.88 (d, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.05 (d, 6H)。
n−ブチルリチウムの1.6Mヘキサン溶液(18ml、28.8mmol)を、アルゴン雰囲気下で、乾燥ジエチルエーテル100ml中に溶解し、次いで4−イソブトキシ−ベンゾ[b]チオフェン(201、5.4g、26.1mmol)のジエチルエーテル溶液40mlを滴下する。反応混合物を45分間還流し、その後冷却し、過剰量のドライアイス(115g、2.61mol)のジエチルエーテル混合物(ドライアイスは、用いる前にジエチルエーテルで2回洗浄する)にシリンジにより移す。混合物を室温で一晩撹拌し、その後ジエチルエーテルと水の間に分配する。エーテル層を水で再度抽出する。水層を2M HCl水溶液で酸性化し、そして沈殿をろ過し、水で洗浄して高真空下で乾燥させる。
収量:白色固体3.72g(57%)。MS (ESI): 250 [M]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 13.4 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 6.9 (d, 1H), 3.9 (d, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.05 (d, 6H)。
収量:黄色固体45mg(10%)(および、6−置換異性体84mg)。MS (ESI): 416.1 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 8.53 (d, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 6.9 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.7 (br m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.6 (m, 6H), 2.4 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.47−1.6 (m, 10H)。
収量:ベージュ色粉末340mg(53%)。MS (ESI): 458.4 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 8.58 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 3.9 (d, 2H), 3.7 (br m, 1H), 2.9 (m, 2H), 2.6 (m, 6H), 2.4 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.0 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.5−1.65 (m, 10H), 1.05 (d, 6H)。
収量:ベージュ色粉末93mg(26%)。MS (ESI): 444.3 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 8.58 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 3.9 (d, 2H), 3.7 (br m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.3−2.4 (m, 8H), 2.15 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.47 (m, 4H), 1.35 (m, 2H), 1.05 (d, 6H)。
MS (ESI): 400.2 [M+H]+、1H−NMR (DMSO−d6): δ (ppm) 8.42 (d, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.35−2.68 (m, 8H), 2.02 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.48−1.67 (m, 10H)。
SPA(シンチレーション近接アッセイ)技術を用いて、試験化合物が、CCR2受容体を提示する細胞膜へのMCP−1の結合を防ぐことを示す。安定にhCCR2b遺伝子を発現する、トランスフェクトしたCHO−dukX細胞を、MEMアルファ培地中で70から80%コンフルエンシーまで増殖させる。培地を捨てた後、1mM EDTAを含む氷冷生理的緩衝溶液30mlを添加し、そして細胞をスクレーパーを用いてプレートから取り出す。細胞懸濁液を、4℃で10分間、800gで遠心し、細胞ペレットを緩衝液中に再懸濁する。細胞溶解を、氷上で、28000RPMにて30秒2回でPolytron PTI300D装置を用いて行う。膜を、42000gにて4℃で20分間の遠心により集め、2回目の溶解を行う(Polytron、28000RPM、2×30秒、氷上)。42000gにて4℃で20分間の遠心の後、膜を、2mg/mlのタンパク質濃度で緩衝液中に再懸濁し、−80℃で保存する。10ミリモルの試験化合物の100%DMSO原液を製造する。試験化合物を緩衝液中にさらに希釈し、10−10から10−5Mの範囲でアッセイする試験化合物の4倍濃縮溶液を得る。SPAアッセイを、96ウェルプレートにおいて1ウェル当たり200μlの最終容量で行う。成分を、下記の量で1ウェル当たりに添加する:
50μl 緩衝液(+/−試験化合物)
50μl 緩衝液中、小麦胚芽レクチン−SPAビーズ(1.25mg/ウェル)
50μl 0.04mg/ml(2μg/ウェル)、あるいは50’000細胞/ウェルに緩衝液で希釈したCCR2B膜懸濁液
50μl 緩衝液中、[125I]MCP−1(終濃度60pM、2.5μCi/プレート)。
式Iの化合物は、0.0003から10μMのIC50を有する。
hCCR2b−CHO#84細胞:
hCCR2遺伝子を安定に発現するCHOdukX細胞株を、80%コンフルエンシーまでMEMα中で増殖させる。実験の1日前に、細胞を組織培養フラスコからトリプシン処理により回収し、洗浄し、黒色/透明底の96−ウェルプレートに5×104細胞/ウェルで播き、そして5%CO2で満たした高湿度雰囲気下37℃で一晩培養する。次の日、細胞を2回洗浄し、緩衝液C中、2μM Fluo−4と共に暗中でRTにて1時間おく。さらに2回洗浄し、細胞を緩衝液Dに再懸濁する。緩衝液D中、化合物の段階希釈液を、細胞と混合し、暗中RTで30分間インキュベートする。その後、細胞をMCP−1の注入により刺激し、そしてカルシウム流出を、FlexstationTM、および統合液体移動ワークステーションを有する卓上走査蛍光光度計を用いることで観測する。
hCCR2遺伝子を安定に発現するPre−B細胞株300−19(Loetscher et al., J. Biol. Chem. 276 (5), 2986−91 (2001))を、グルタマックス−Iと、1×MEM 非必須アミノ酸、1mM ピルビン酸ナトリウム、5×10−5M β−メルカプトエタノールおよび10%FCSを添加したRPMI1640中で増殖させる。実験に関して、細胞を、最大1.5×106細胞/mlの濃度で指数増殖期に用いる。細胞を緩衝液Aで洗浄し、そしてウォーターバスにて、暗中37℃で30分間、緩衝液B中、2μM fluo−4 1ml当たり約2×106細胞を入れる。緩衝液Aで2回洗浄後、細胞を緩衝液B中、2×105細胞/ウェルで黒色/透明底96ウェルプレートに播く。化合物およびケモカイン希釈を含む、全ての以下の工程を、緩衝液Dの代わりに緩衝液Bを用いる以外は、hCCR2b−CHO#84細胞について上記の通りに行う。
TranswellTM膜インサートに基づくCCR2依存走化性についてのインビトロ細胞移動アッセイを用いて、化合物を特性付けする。そのアッセイを、ヒト単球THP−1細胞株および活性末梢血リンパ球(PBL)で行う。THP−1細胞を、加熱不活性化FCSを添加したRPMI1640中で培養する。活性PBLを、水簸によりヒト血液から調製し、その後、抗ヒトCD3によりコートした培養プレート上で培養して活性化し、次いでIL−2を添加した培地中で培養することにより増殖させる。活性PBLのアリコートを液体窒素中で冷凍し、解凍および一晩培養後に移動実験に用いる。1.2×106細胞/ml以下の密度で培養物由来の細胞を計数し、洗浄し、そして0.5%BSAを含むRPMI1640中に適当な密度で再懸濁する。6.5mm直径のTranswellTM膜インサート、3または8μm孔サイズおよび組織培養物で処理したポリカーボネート膜を、移動アッセイに用いる。トランスウェルインサートを、RPMI1640/0.5%BSAの最終容量100μl中に、細胞および化合物と共にロードする。THP−1細胞については、8μmの孔サイズインサートを用いる。PBLについては、3μmの孔サイズインサートの使用により、より低い非特異性の計数となる。インサートを、最終容量600μl中、組換えヒトMCP−1および化合物を含む24ウェル組織培養プレートに入れる。細胞が下部区画に移動した後、アッセイをトランスウェルインサートを除去および廃棄することにより停止する。下部区画の細胞を集め、それぞれの細胞型について確立された設定で30秒間、すべての事象を取得することによりFACScanフローサイトメーター上で計数する。移動を、同条件下で測定されたインプット細胞数と比較して、絶対細胞数/30秒として表す。
ヒトCCR5を用いて、CHO K1細胞の安定な形質転換体を作製する。これらのCCR5形質転換体から調製した膜を、リガンドとして125−I−MIP−1αを用いて放射性リガンド結合アッセイに用い、そして式Iの化合物を阻害活性について試験する。データを、IC50、すなわち[I−125]MIP−1α結合の50%阻害を成すために必要な化合物の濃度として報告する。本アッセイにおいて、式Iの化合物は、0.004から10μMのIC50を有する。
喘息、アレルギー性鼻炎、COPD、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、間質性肺疾患(ILD)(例えば、特発性肺線維症、またはRA、SLEなどのような自己免疫性疾患に関連するILD)のような呼吸器のアレルギー性疾患;慢性閉塞性肺疾患、過敏症または過敏性反応、(例えば、ペニシリンまたはセファロスポリンに対する)薬物アレルギー、および昆虫刺傷アレルギー;クローン病および潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患;脊椎関節症、強皮症;乾癬、および湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、蕁麻疹のような炎症性皮膚疾患皮膚炎;脈管炎を含む、炎症状態またはアレルギー状態、
アテローム性動脈硬化症;
皮膚または臓器の白血球浸潤を伴う癌;乳癌;
血管インターベンション、ならびに新生内膜過形成から生じる狭窄または再狭窄を含む、血管、特に動脈、例えば冠動脈の狭窄または再狭窄;
卒中;
HIVおよびAIDSを含む感染症。
Claims (14)
- 式(I):
Zは、CR1R2、NR3、OまたはSであり;
Rは、ヒドロキシ、所望により置換されていて良いC1−C7アルコキシ、C2−C7アルケノキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール−C1−C7アルコキシもしくはヘテロアリール−C1−C7アルコキシ、所望により置換されていて良いC1−C7アルキルもしくはC2−C7アルケニル、所望により置換されていて良いアリール、ヘテロアリールまたは所望により置換されていて良いアリール−C1−C7アルキル基からなる群から選択され;
R9は、H、ヒドロキシ、所望により置換されていて良いC1−C7アルコキシ、C2−C7アルケノキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール−C1−C7アルコキシもしくはヘテロアリール−C1−C7アルコキシ、所望により置換されていて良いC1−C7アルキルもしくはC2−C7アルケニル、所望により置換されていて良いアリール、ヘテロアリールまたは所望により置換されていて良いアリール−C1−C7アルキル基からなる群から選択される1個またはそれ以上の環置換基を示し;
R1、R2、およびR3は、独立して、HおよびC1−C7アルキルからなる群から選択され;
Xは、C3−C18シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、それらはそれぞれ、所望により置換されていて良く;
Qは、1個から3個の原子長の結合であり;
Yは、C3−C18シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、架橋シクロアルキル、架橋ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、融合アリール−ヘテロシクロアルキルであり、それらは全て、独立して、所望により1回またはそれ以上置換されていて良く;
RおよびR9の所望により存在する置換基または置換基群は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C7アルキル、モノもしくはジ−C1−C7アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジ−C1−C7アルキルアミノカルボニル、アミノ、カルボキシ、C1−C7アルコキシ、C3−C12シクロアルキル、C3−C18ヘテロシクロアルキル、C1−C7アルキルカルボニル、C1−C7アルコキシカルボニル、ニトリル、アリールからなる群から選択され;ハロゲン以外の全ては、独立して、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、C1−C7アルキル、モノもしくはジ−C1−C7アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジ−C1−C7アルキルアミノカルボニル、アミノ、カルボキシ、C1−C7アルコキシ、C3−C12シクロアルキル、C3−C18ヘテロシクロアルキル、C1−C7アルキルカルボニル、C1−C7アルコキシカルボニル、ニトリル、アリールからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていて良く;
Xの所望により存在する置換基または置換基群は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C7アルキル、モノもしくはジ−C1−C7アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジ−C1−C7アルキルアミノカルボニル、アミノ、カルボキシ、C1−C7アルコキシ、C3−C12シクロアルキル、C3−C18ヘテロシクロアルキル、C1−C7アルキルカルボニル、C1−C7アルコキシカルボニル、ニトリル、アリールからなる群から独立して選択され;ハロゲン以外の全ては、独立して、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、C1−C7アルキル、モノもしくはジ−C1−C7アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジ−低級アルキルアミノカルボニル、アミノ、カルボキシ、C1−C7アルコキシ、C3−C12シクロアルキル、C3−C18ヘテロシクロアルキル、C1−C7アルキルカルボニル、C1−C7アルコキシカルボニル、ニトリル、アリールからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていて良く;
Yの所望により存在する置換基または置換基群は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C7アルキル、モノもしくはジ−C1−C7アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジ−C1−C7アルキルアミノカルボニル、アミノ、カルボキシ、C1−C7アルコキシ、C3−C12シクロアルキル、C3−C18ヘテロシクロアルキル、C1−C7アルキルカルボニル、C1−C7アルコキシカルボニル、ニトリル、アリールからなる群から独立して選択され;ハロゲン以外の全ては、独立して、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、C1−C7アルキル、モノもしくはジ−C1−C7アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジ−C1−C7アルキルアミノカルボニル、アミノ、カルボキシ、C1−C7アルコキシ、C3−C12シクロアルキル、C3−C18ヘテロシクロアルキル、C1−C7アルキルカルボニル、C1−C7アルコキシカルボニル、ニトリル、アリールからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていて良い。]
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。 - 式(II):
Z’は、NH、NCH3、CH2、SまたはOであり;
R’は、ヒドロキシ、所望により置換されていて良いC1−C7アルコキシ、C2−C7アルケニルオキシ、シクロアルキル−C1−C7アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−C1−C7アルキルオキシもしくはアリール−C1−C7アルキルオキシ、所望により置換されていて良いアリール、ヘテロアリールまたは所望により置換されていて良いアリール−C1−C7アルキル基であり;
X’は:
Q’は、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、−CH(CH3)−CH2−、−CH2−CH(CH3)−、−CH2−NH−、−CH(CH3)−NH−、−CH2−N(CH3)−、−CH2−CH(CH2OH)−または−CH(CH3)−NH(CH3)−からなる群から選択され;
Y’は、C3−C18シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、架橋シクロアルキル、架橋ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、融合アリール−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、それらは全て、独立して、所望により1回またはそれ以上置換されていて良く;
R’の所望により存在する置換基または置換基群は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C7アルキル、モノもしくはジ−C1−C7アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジ−C1−C7アルキルアミノカルボニル、アミノ、カルボキシ、C1−C7アルコキシ、C3−C12シクロアルキル、C3−C18ヘテロシクロアルキル、C1−C7アルキルカルボニル、C1−C7アルコキシカルボニル、ニトリル、アリールからなる群から独立して選択され;ハロゲン以外の全ては、独立して、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、C1−C7アルキル、モノもしくはジ−C1−C7アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジ−低級アルキルアミノカルボニル、アミノ、カルボキシ、C1−C7アルコキシ、C3−C12シクロアルキル、C3−C18ヘテロシクロアルキル、C1−C7アルキルカルボニル、C1−C7アルコキシカルボニル、ニトリル、アリールからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていて良く;
Y’の所望により存在する置換基または置換基群は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C7アルキル、モノもしくはジ−C1−C7アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジ−C1−C7アルキルアミノカルボニル、アミノ、カルボキシ、C1−C7アルコキシ、C3−C12シクロアルキル、C3−C18ヘテロシクロアルキル、C1−C7アルキルカルボニル、C1−C7アルコキシカルボニル、ニトリル、アリールからなる群から独立して選択され;ハロゲン以外の全ては、独立して、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、C1−C7アルキル、モノもしくはジ−C1−C7アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジ−C1−C7アルキルアミノカルボニル、アミノ、カルボキシ、C1−C7アルコキシ、C3−C12シクロアルキル、C3−C18ヘテロシクロアルキル、C1−C7アルキルカルボニル、C1−C7アルコキシカルボニル、ニトリル、アリールからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていて良い。]
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。 - 4−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−イソプロポキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−イソプロポキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−シクロプロピルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−シクロプロピルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−シクロプロピルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−シクロプロピルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(RS)−2−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((R)−3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((S)−3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((1R,3S,5S)−3−ヒドロキシ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[4−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−フェニル]−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸(4−{[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸(4−{[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸(4−{(R)−1−[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−エチル}−フェニル)−アミド
4−シクロブチルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−シクロブチルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(3−(R)−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−シクロブチルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−シクロブチルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−シクロブチルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((1R,3S,5S)−3−ヒドロキシ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−シクロブチルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−シクロブチルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(3−メチル−ブチルオキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−シクロペンチルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(1,2−ジメチル−プロポキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(4−メチル−ペンチルオキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(3,3−ジメチル−ブトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(フラン−2−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(フラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(フラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(フラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(フラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(フラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(5−クロロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(1S,9aR)−1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(5−クロロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(5−クロロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(5−クロロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(5−クロロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(5−クロロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(4−フルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(1S,9aR)−1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(4−フルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(1S,9aR)−1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(6−フルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(1S,9aR)−1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(6−フルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(6−フルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(6−フルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(6−フルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(5−フルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(1S,9aR)−1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(5−フルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(5−フルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((3R,4R,5S)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(5−フルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(5−フルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(7−フルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(1S,9aR)−1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(4,6−ジフルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(1S,9aR)−1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(4,6−ジフルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(4,6−ジフルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(4,6−ジフルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(4,6−ジフルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(7−クロロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(1S,9aR)−1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(6−クロロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(1S,9aR)−1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(6−クロロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(6−クロロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(6−クロロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(4−クロロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(1S,9aR)−1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(4−クロロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(4−クロロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((3R,4R,5S)−4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(4−クロロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(7−メトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(1S,9aR)−1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(7−メトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(7−メトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(7−メトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(7−メトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(7−メトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(6−メトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(1S,9aR)−1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(6−メトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(6−メトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(6−メトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(6−メトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(6−メトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(5−メトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(5−メトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(4−メトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(1S,9aR)−1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(4−メトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(4−メトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(4−メトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(4−メトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(4,6−ジメトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(1S,9aR)−1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(4,6−ジメトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(4,6−ジメトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(4,6−ジメトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(4,6−ジメトキシ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(5,6−ジメチル−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(1S,9aR)−1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(5,6−ジメチル−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(5,6−ジメチル−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(5,6−ジメチル−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(5,6−ジメチル−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド二塩酸塩
4−(4−エトキシ−フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(4−メトキシ−フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−フェノキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−m−トリルオキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−m−トリルオキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(3−(RS)−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−m−トリルオキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−p−トリルオキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−p−トリルオキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(3−(RS)−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−p−トリルオキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(3−フルオロ−フェノキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(3−フルオロ−フェノキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(4−フルオロ−フェノキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(4−フルオロ−フェノキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(3,5−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(3,5−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(3−RS−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(3,5−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(6−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド二塩酸塩
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(1−メチル−ピペリジン−3−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−シクロブチルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(1S,9aR)−1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−シクロブチルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−((3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−シクロブチルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−((3S,4R,5S)−3,4−ジヒドロキシ−5−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−シクロブチルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(R)−3−ヒドロキシ−2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(フラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(1S,9aR)−1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(フラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−((3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(2−メチル−チアゾール−4−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(3,4−ジヒドロキシ−5−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(5−フルオロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−((3RS,4SR)−3,4−ジヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(5−クロロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−((3RS,4SR)−3,4−ジヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(5−クロロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(9S,9aS)−1−(オクタヒドロ−ピリド[2,1−c][1,4]オキサジン−9−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(5−クロロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(8S,8aS)−1−(ヘキサヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(4−メトキシ−フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(1S,9aR)−1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(4−エトキシ−フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(1S,9aR)−1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(S)−2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−p−トリルオキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[(1S,9aR)−1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イル)メチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−1S−メチル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−1R−メチル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(フラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2S−アゼパン−1−イル−プロピル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(フラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2R−アゼパン−1−イル−プロピル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−アゼパン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(3−アミノ−アゼパン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(3−フルオロ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(5−クロロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[4−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−フェニル]−アミド
4−(5−クロロ−ベンゾフラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{4−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−フェニル}−アミド
4−フェニル−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−p−トリル−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−5−イル−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(4−メトキシ−フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(3−シアノ−フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(4−エトキシ−フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−[3−(3−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−ベンゾ[1,3]ジオキソl−5−イル−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−ピリジン−4−イル−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(4−エトキシ−フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(4−メトキシ−フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(4−エトキシ−フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(4−メトキシ−フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(3−ヒドロキシ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(3−ヒドロキシ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−イソブトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−イソブトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−メトキシ−ベンゾフラン−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
5−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
5−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)ピペリジン−4−イル]−アミド
5−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)ピペリジン−4−イル]−アミド
6−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)ピペリジン−4−イル]−アミド
4,6−ジメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)ピペリジン−4−イル]−アミド−二塩酸塩
5,6−ジメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
6−ベンジルオキシ−5−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−イソプロポキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−イソプロポキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−シクロブチルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−シクロプロピルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(フラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(フラン−2−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[4−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−フェニル]−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸(4−{[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−メチル}−シクロヘキシル)−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸(4−{[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸(4−{(R)−1−[メチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−エチル}−フェニル)−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(RS)−2−メチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((R)−3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−((S)−3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−シクロペンチルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−シクロブチルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−シクロブチルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(3−(R)−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−シクロブチルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(3−(R)−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−シクロプロピルメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(3−ヒドロキシ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(1,2−ジメチル−プロポキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−アゼパン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(3−アミノ−アゼパン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(3−フルオロ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(オクタヒドロ−キノリジン−1−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(1−メチル−ピペリジン−3−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)ピペリジン−4−イル]−アミド
6−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)ピペリジン−4−イル]−アミド
5−(2−メチル−アリルオキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)ピペリジン−4−イル]−アミド
5−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)ピペリジン−4−イル]−アミド
5−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)ピペリジン−4−イル]−アミド
6−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)ピペリジン−4−イル]−アミド
6−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)ピペリジン−4−イル]−アミド
4−フェニル−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−p−トリル−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(3−シアノ−フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−5−イル−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(4−メトキシ−フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(4−メトキシ−フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(4−メトキシ−フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(3−ヒドロキシ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(4−エトキシ−フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(4−エトキシ−フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(4−エトキシ−フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−[3−(3−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−ベンゾ[1,3]ジオキソl−5−イル−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−ピリジン−4−イル−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(3−ヒドロキシ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−フェノキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−m−トリルオキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−m−トリルオキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−m−トリルオキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(3−(RS)−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−p−トリルオキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−p−トリルオキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−p−トリルオキシ−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(3−(RS)−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(3−フルオロ−フェノキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(3−フルオロ−フェノキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(4−フルオロ−フェノキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(4−フルオロ−フェノキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(3,5−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(3,5−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(3,5−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸{1−[2−(3−RS−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−アミド
4−(6−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2R−アゼパン−1−イル−プロピル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−イソブトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2S−アゼパン−1−イル−プロピル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(フラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−1R−メチル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−(フラン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−1S−メチル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
7−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−メトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−イソブトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−イソブトキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
4−メトキシ−ベンゾフラン−2−カルボン酸[1−(2−アゼパン−1−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アミド
5−メトキシ−ベンゾフラン−2−カルボン酸[1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)ピペリジン−4−イル]−アミド
5−ヒドロキシ−ベンゾフラン−2−カルボン酸[1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)ピペリジン−4−イル]−アミド
5−イソブトキシ−ベンゾフラン−2−カルボン酸[1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)ピペリジン−4−イル]−アミド
から選択される、請求項1または2に記載の化合物。 - 自己免疫性または炎症性疾患または状態の予防、緩和または処置のための医薬として使用するための、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- HIV感染またはAIDSの予防、緩和または処置のための医薬として使用するための、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- 式(I)の化合物を製造するための方法であって、下記:
(a)式(III):
で示される化合物と、式NH2−X−Q−Y(ここで、基X、QおよびYは、請求項1に定義の通りである。)の化合物を反応させる工程;または
(b)式(I)〔ここで、Xは、ピペリジン−4−イルであり、Qは、−CH2−CH2−であり、そしてYは、式−NR7R8(ここで、N、R7およびR8は結合して、共同でヘテロシクロアルキル、架橋シクロアルキル、架橋ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または融合アリール−ヘテロシクロアルキルと定義される。)を有する基である。〕で示される化合物を製造するために、式(IV):
で示される化合物と、式NHR7R8(ここで、R7およびR8は、上記に定義の通りである。)で示される化合物を反応させる工程;または
(c)式(I)(ここで、Xはピペリジン−4−イルであり、QはCH2−である。)の化合物を製造するために、式(V):
で示される化合物と、式HO−CH2−Y(ここで、Yは上記に定義の通りである。)の化合物を反応させる工程;または
(d)式(I)(ここで、Rは、所望により置換されていて良いアリール基である。)の化合物を製造するために、式(VI):
で示される化合物のBr基を該置換アリール基に適当に置換する工程;
ならびに、得られた式(I)の化合物を遊離型または塩形態で回収する工程を含む、方法。 - 請求項5に記載の方法により得られる化合物。
- 請求項1に記載の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と組合せて含む医薬組成物。
- 自己免疫性または炎症性疾患または状態の処置において使用するための薬剤の製造における、請求項1に記載の化合物の使用。
- HIV感染またはAIDSの処置における使用のための薬剤の製造における、請求項1に記載の化合物の使用。
- 処置を必要とする対象において、ケモカイン受容体もしくはマクロファージタンパク質を阻害するための方法、または炎症を減少するための方法であって、請求項1に記載の化合物の有効量を該対象に投与することを含む、方法。
- 請求項1に記載の化合物の有効量を該対象に投与することを含む、炎症性または自己免疫性疾患または状態の処置のための方法。
- 請求項1に記載の化合物の有効量を該対象に投与することを含む、HIV感染またはAIDSを処置するための方法。
- 炎症性または自己免疫性疾患または状態、あるいはHIVまたはAIDSの処置のための、メトトレキサート、抗TNF剤、抗IL−1剤、ヌクレオシドまたは非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、融合阻害剤ならびに抗レトロウイルス剤から選択される1個またはそれ以上の薬剤と併用する、請求項1に記載の化合物の使用。
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