BR112015032160B1 - Ansolvato cristalino de composto, composição e composição farmacêutica - Google Patents
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Abstract
polimorfos cristalinos da base livre de 2-hidroxi-6- ((2 -(1- isopropil- 1h -pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldeído são reveladas formas de ansolvatos de base livre de 2-hidroxi- 6- ((2 -(1-isopropil- 1h -pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldeído (ou composto1), tais como a base livre da forma i, forma ii e materi al n. são também revelados solvatos de base livre cristalina de 2-hidroxi -6- ((2 -(1- isopropil -1h -pirazol-5- il)piridin -3-il)metoxi)benzaldeído (ou composto 1).
Description
[001] 2-Hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldeído é um composto tendo a fórmula:
[002] A doença de células falciformes é um distúrbio dos eritrócitos,que se encontra particularmente entre descendentes africanos e mediterrânicos. A base da doença de células falciformes se encontra em hemoglobina falciforme (HbS), que contém uma mutação pontual relativamente à sequência peptídica prevalecente da hemoglobina (Hb).
[003] A hemoglobina (Hb) transporta moléculas de oxigênio dospulmões para vários tecidos e órgãos em todo o corpo. A hemoglobina se liga e libera oxigênio através de alterações conformacionais. A hemoglobina falciforme (HbS) contém uma mutação pontual pela qual ácido glutâmico é substituído por valina, permitindo que a HbS se torne suscetível a polimerização, dotando os eritrócitos contendo HbS de sua forma falciforme característica. As células falciformes também são mais rígidas do que eritrócitos normais, e sua falta de flexibilidade pode conduzir a bloqueio de vasos sanguíneos. Existe a necessidade de terapias que possam tratar distúrbios mediados por Hb ou Hb anormal, tal como HbS, tal como 2- hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldeído.
[004] Quando usada para tratar humanos, é importante que uma forma cristalina de um agente terapêutico, como 2-hidroxi-6-((2-(1- isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldeído, ou um seu sal, retenha a sua estabilidade polimórfica e química, solubilidade e outras propriedades físico-químicas ao longo do tempo e entre várias bateladas do agente fabricadas. Se as propriedades físico-químicas variam com o tempo e entre bateladas, a administração de uma dose terapeuticamente eficaz torna-se problemática e pode conduzir a efeitos colaterais tóxicos ou a terapia ineficaz, particularmente se um determinado polimorfo se decompõe antes da utilização, em um composto tóxico menos ativo ou inativo. Assim, é importante escolher uma forma do agente cristalino que seja estável, seja fabricada de forma reproduzível e tenha propriedades físico-químicas favoráveis para a sua utilização como um agente terapêutico.
[005] Contudo, a técnica continua incapaz de prever que formacristalina de um agente terá uma combinação das propriedades desejadas e será adequada para administração humana e como tornar o agente em uma tal forma cristalina.
[006] Esta invenção surge em parte da descoberta que um sal HCIdo Composto 1, desproporciona ou perde HCI, e um desproporcionamento do sal HCI do Composto 1 em água gera a base livre e o desproporcionamento foi fácil após exposição a umidade elevada, com moagem úmida, e em contato direto com água (por exemplo, suspensão espessa). O sal de sulfato do Composto 1 também desproporciona a partir de certos solventes tal como sulfóxido de dimetila e metanol quando precipitado com água. A volatilização de HCI foi evidente poucas horas depois da exposição a condições de secagem. Por exemplo, foi observada conversão parcial para a base livre 12 horas depois a 30°C. Em conformidade, a base livre do Composto 1 providencia uma entidade química mais estável comparada com o HCI ou sulfato correspondente e um tal outro sal.
[007] Foi agora descoberto que 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldeído (ou Composto 1), ou seja a base livre do Composto 1, pode ser obtido como uma ou mais formas de ansolvato cristalinas, muitas das quais são aqui referidas como Forma I, Forma II e Material N cristalinas. Em formas de realização preferenciais, a base livre do Composto 1 é um ansolvato cristalino, como uma forma anidra cristalina. A base livre do Composto 1 pode ser obtida a partir da sua forma de sal correspondente, tal como o sal HCI do Composto 1.
[008] Foram identificadas três formas cristalinas anidras da baselivre, denominadas Formas de Base Livre I, II e Material N. Foi descoberto que a nucleação da Forma de Base Livre I geralmente ocorre primeiro a partir de uma suspensão espessa. Prolongar o tempo da suspensão espessa pode induzir a transformação da Forma de Base Livre I na Forma de Base Livre II, uma fase termodinamicamente mais estável em relação à Forma I. Foi ainda descoberto que o Material N de Base Livre pode ser estável em relação às Formas I e II, à temperatura ambiente.
[009] Descobriu-se que o Material N de Base Livre se encontraenantiotropicamente relacionado com a Forma II, e transformar-se-á reversivelmente a uma temperatura de transição específica (aqui estimada cerca dos 40-42°C). Acima da temperatura de transição, a Forma de Base Livre II parece ser a forma mais estável, em relação à Forma I e Material N. Assim, sob temperaturas de operação inferiores a 40°C, por exemplo a 30°C, a base livre do Composto 1 existe primariamente como Material N, que pode ter alguma Forma II residual. Assim, a temperaturas de operação acima de 40°C, por exemplo a 50°C, a base livre do Composto 1 existe primariamente como Forma II, que pode ter algum Material N residual. A 40°C, é observada pouca conversão apreciável entre o Material N e Forma II. Isto é visto como verdadeiro para suspensões espessas da base livre em certos solventes e no estado sólido. Em uma forma de realização, a uma ou mais formas de base livre cristalina do Composto 1 não são submetidas a transformação polimórfica sob condições adequadas para produção e armazenamento de formas cristalinas.
[0010] Em uma forma de realização, a base livre cristalina doComposto 1, compreende a Forma cristalina I que é caracterizada por um pico endotérmico a (97±2) °C como medido por calorimetria exploratória diferencial. Em outra forma de realização, a Forma cristalina I da base livre do Composto 1 cristalino é caracterizada pela ausência substancial de eventos térmicos a temperaturas inferiores ao pico endotérmico a (97±2)°C como medido por calorimetria exploratória diferencial. Em outra forma de realização, a Forma cristalina I da base livre do Composto cristalino 1 é caracterizada por um pico de difração de raios X pelo método de pó (radiação Cu Kα a um ou mais de 12,82°, 15,74°, 16,03°, 16,63°, 17,60°, 25,14°, 25,82° e 26,44° ±0,2 °2θ. Em outra forma de realização, a Forma cristalina I da base livre do Composto cristalino 1 é caracterizada por um padrão de difração de raios X pelo método de pó (radiação Cu Kα) substancialmente semelhante à da Fig. 3.
[0011] Em outra forma de realização, a Forma cristalina I da baselivre do Composto cristalino 1 é caracterizada por pelo menos um pico de difração de raios X pelo método de pó (radiação Cu Kα) selecionado de 12,82°, 15,74°, 16,03°, 16,63°, 17,60°, 25,14°, 25,82° e 26,44° (cada ±0,2 °2θ). Em outra forma de realização, a Forma cristalina I da base livre do Composto cristalino 1 é caracterizada por pelo menos dois picos de difração de raios X pelo método de pó (radiação Cu Kα) selecionados de 12,82°, 15,74°, 16,03°, 16,63°, 17,60°, 25,14°, 25,82° e 26,44° (cada ±0,2 °2θ). Em outra forma de realização, a Forma cristalina I da base livre do Composto cristalino 1 é caracterizada por pelo menos três picos de difração de raios X pelo método de pó (radiação Cu Kα) selecionados de 12,82°, 15,74°, 16,03°, 16,63°, 17,60°, 25,14°, 25,82° e 26,44° (cada ±0,2 °2θ).
[0012] Em outra forma de realização, a Forma I é caracterizada por1, 2, 3, 4 ou mais picos como apresentados em tabela em baixo.Picos observados para a Forma I, ficheiro XRPD 609973.
[0013] Em outra forma de realização, a base livre do Compostocristalino 1, compreende a Forma cristalina I que é caracterizada por um pico endotérmico a (97±2) °C como medido por calorimetria exploratória diferencial. Em outra forma de realização, a Forma cristalina II da base livre do Composto 1 cristalino é caracterizada pela ausência substancial de eventos térmicos a temperaturas inferiores ao pico endotérmico a (97±2)°C como medido por calorimetria exploratória diferencial. Em outra forma de realização, a Forma cristalina II da base livre do Composto cristalino 1 é caracterizada por um pico de difração de raios X pelo método de pó (radiação Cu Kα a um ou mais de 13,37°, 14,37°, 19,95° ou 23,92 °2θ. Em outra forma de realização, a Forma cristalina II da base livre do Composto cristalino 1 é caracterizada por um padrão de difração de raios X pelo método de pó (radiação Cu Kα) substancialmente semelhante à da Fig. 5.
[0014] Em outra forma de realização, a Forma cristalina I da baselivre do Composto cristalino 1 é caracterizada por pelo menos um pico de difração de raios X pelo método de pó (radiação Cu Kα) selecionado de 13,37°, 14,37°, 19,95° e 23,92°2θ (cada ±0,2 °2θ). Em outra forma de realização, a Forma cristalina I da base livre do Composto cristalino 1 é caracterizada por pelo menos dois picos de difração de raios X pelo método de pó (radiação Cu Kα) selecionados de 13,37°, 14,37°, 19,95° e 23,92°2θ (cada ±0,2 °2θ). Em outra forma de realização, a Formacristalina I da base livre do Composto cristalino 1 é caracterizada por pelo menos três picos de difração de raios X pelo método de pó (radiação Cu Kα) selecionados de 13,37°, 14,37°, 19,95° e 23,92°2θ (cada ±0,2 °2θ).
[0015] Em outra forma de realização, a Forma II é caracterizada por1, 2, 3, 4 ou mais picos como apresentados em tabela em baixo.Picos observados para a Forma II, ficheiro XRPD 613881.
[0016] Em algumas formas de realização, a base livre do Compostocristalino 1 compreende a Forma cristalina II. Em algumas formas de realização preferenciais, a base livre do Composto cristalino 1 compreende a Forma cristalina II e menos de 25 % de mol, 10 % de mol ou 5 % de mol da Forma cristalina I, Material cristalino N ou formas amorfas do Composto 1.
[0017] Em uma forma de realização preferencial, a Forma cristalinaII é preparada a partir de uma suspensão espessa compreendendo a base livre do Composto 1 em heptano, a partir do qual a Forma cristalina II é formada e filtrada. Assim, em algumas formas de realização, a Forma cristalina II compreende heptano residual (1-500 ppm). Em outra forma de realização preferencial, a Forma cristalina II é preparada a partir de uma suspensão espessa compreendendo a base livre do Composto 1 em água, a partir do qual a Forma cristalina II é formada e filtrada.
[0018] Há várias vantagens da Forma cristalina II em relação àForma cristalina I ou Material N. Por exemplo, a Forma cristalina II pode ser preparada a partir de uma suspensão espessa compreendendo a base livre do Composto 1 em heptano, o que é adequado para protocolos de boas práticas de produção (GMP). Além disso, em uma forma de realização mais preferencial, a Forma cristalina II pode ser preparada a partir de uma suspensão espessa compreendendo a base livre do Composto 1 em água ou o sal HCI do Composto 1 em água, assim reduzindo ou eliminando a necessidade de solvente durante a recristalização. Assim, em algumas formas de realização, a Forma cristalina II do Composto 1 compreende menos de 500 ppm, 100 ppm, menos de 50 ppm ou menos de 10 ppm de solvente orgânico. Igualmente, a Forma II tem menos propensão do que o Material N para aglomerar após a redução do tamanho, por exemplo após moagem. Como tal, a Forma II tem maior capacidade de fluxo do que o Material N. Certas vantagens ilustrativas e não limitativas da Forma II em relação ao Material N (ou seja, Forma N) são mostradas na tabela em baixo.
[0019] Em outra forma de realização, a base livre do Compostocristalino 1, compreende Material cristalino N que é caracterizado por um pico endotérmico a (95±2) °C como medido por calorimetria exploratória diferencial. Os termos “Material N”, “forma N” e “forma polimórfica N” são aqui usados indistintamente. Em outra forma de realização, o Material cristalino N da base livre do Composto 1 cristalino é caracterizado pela ausência substancial de eventos térmicos a temperaturas inferiores ao pico endotérmico a (95±2)°C como medido por calorimetria exploratória diferencial. Em outra forma de realização, o Material cristalino N da base livre do Composto cristalino 1 é caracterizado por um pico de difração de raios X pelo método de pó (radiação Cu Kα a um ou mais de 11,65°, 11,85°, 12,08°, 16,70°, 19,65° ou 23,48 °2θ. Em outra forma de realização, o Material cristalino N da base livre do Composto cristalino 1 é caracterizado por um padrão de difração de raios X pelo método de pó (radiação Cu Kα) substancialmente semelhante ao da Fig. 7.
[0020] Em outra forma de realização, o Material cristalino N da baselivre do Composto cristalino 1 é caracterizado por pelo menos um pico de difração de raios X pelo método de pó (radiação Cu Kα) selecionado de 11,65°, 11,85°, 12,08°, 16,70°, 19,65° e 23,48 °2θ (cada ±0,2 °2θ). Em outra forma de realização, o Material cristalino N da base livre do Composto cristalino 1 é caracterizado por pelo menos dois picos de difração de raios X pelo método de pó (radiação Cu Kα) selecionados de 11,65°, 11,85°, 12,08°, 16,70°, 19,65° e 23,48 °2θ (cada ±0,2 °2θ). Em outra forma de realização, o Material cristalino N da base livre do Composto cristalino 1 é caracterizado por pelo menos três picos de difração de raios X pelo método de pó (radiação Cu Kα) selecionados de 11,65°, 11,85°, 12,08°, 16,70°, 19,65° e 23,48 °2θ (cada ±0,2 °2θ).
[0021] Em outra forma de realização, o Material N é caracterizadopor 1, 2, 3, 4 ou mais picos como apresentados em tabela em baixo. Picos observados para o Material N, ficheiro XRPD 615765.
[0022] Em algumas formas de realização, a base livre do Compostocristalino 1 compreende o Material cristalino N e menos de 25 % de mol, 10 % de mol ou 5 % de mol das Formas cristalinas I ou II, ou formas amorfas do Composto 1.
[0023] Em outra forma de realização preferencial, o Material cristalino N é preparado a partir de uma suspensão espessa compreendendo a base livre do Composto 1 em éter metil terciário butílico (MTBE), a partir do qual o Material cristalino N é formado e filtrado. Assim, em algumas formas de realização, o Material cristalino N compreende MTBE residual (1-500 ppm).
[0024] O Material cristalino N apesenta várias vantagens em relaçãoàs Formas cristalinas I ou II. Por exemplo, o Material cristalino N pode ser preparado a partir de uma suspensão espessa compreendendo a base livre do Composto 1 em MTBE, o que é adequado para protocolos de boas práticas de produção (GMP).
[0025] Em algumas formas de realização, as formas de ansolvatocristalinas são estáveis ao contato com água, heptano, éter isopropílico (IPE), MTBE e tolueno, e outros solventes.
[0026] Em outra das suas formas de realização da composição, estainvenção providencia uma composição farmacêutica compreendendo um excipiente farmaceuticamente aceitável e uma base livre do Composto cristalino 1 compreendendo um ou mais da Forma I, Forma II ou Material N.
[0027] Em uma das suas formas de realização do método, estainvenção providencia um método de preparação da base livre do Composto cristalino 1 sólido compreendendo, por exemplo, a Forma I, Forma II e/ou o Material N.
[0028] Ainda em outra das formas de realização do método, sãoprovidenciados métodos para aumentar a afinidade por oxigênio da hemoglobina S em um paciente, o método compreendendo administrar a um paciente com necessidade disso uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma base livre cristalina do Composto 1, compreendendo, por exemplo, a Forma I, Forma II e/ou Material N.
[0029] Ainda em outra das formas de realização do método, sãoprovidenciados métodos para tratar deficiências de oxigênio associadas a anemia de células falciformes em um paciente, o método compreendendo administrar a um paciente com necessidade disso uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma base livre cristalina do Composto 1, compreendendo, por exemplo, a Forma I, Forma II e/ou Material N.
[0030] Em todos estes tratamentos, a quantidade eficaz de base livredo Composto 1 compreendendo por exemplo a Forma I, Forma II e/ou Material N ao paciente tratado já foi divulgada na técnica.
[0031] Esta invenção surge em parte da descoberta de quepolimorfos de ansolvatos da base livre do Composto 1 formam polimorfos de solvatos com uma variedade de solventes, de preferência outros que não certos solventes de hidrocarbonetos, água e éteres.
[0032] Solvatos da base livre do Composto cristalino 1 (por exemplo,de acetona, acetonitrila, diclorometano, dioxano, etanol, acetato de etila, álcool isopropílico, metiletilcetona (MEK) e tetraidrofurano) são também contemplados para serem usados por exemplo como intermediários para regenerar o ansolvato cristalino de base livre do Composto 1. Tais métodos podem incluir, sem limitação, submeter o solvato a condições de vácuo; e/ou gerar um sal e desproporcioná-lo em água para formar o ansolvato; e/ou passar o solvato por uma suspensão espessa ou lavá-lo com um solvente menos propenso a formação de solvatos como heptano, éter di-isopropílico (IPE), éter metil terciário butílico (MTBE) e tolueno.
[0033] Em outra das suas formas de realização da composição, estainvenção providencia uma composição farmacêutica compreendendo um excipiente farmaceuticamente aceitável e uma ou mais das formas de cristais solvatados aqui providenciadas.
[0034] Em uma das suas formas de realização do método, estainvenção providencia um método de preparação das formas de cristais solvatadas aqui providenciadas.
[0035] Ainda em outra das formas de realização do método, sãoprovidenciados métodos para aumentar a afinidade por oxigênio da hemoglobina S em um paciente, o método compreendendo administrar a um paciente com necessidade disso uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma ou mais das formas de cristais solvatadas aqui providenciadas.
[0036] Ainda em outra das formas de realização do método, sãoprovidenciados métodos para tratar deficiências de oxigênio associadas a anemia de células falciformes em um paciente, o método compreendendo administrar a um paciente com necessidade disso uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma ou mais das formas de cristais solvatadas aqui providenciadas.
[0037] Em todos estes tratamentos, a quantidade eficaz da base livredo Composto 1 para o paciente tratado já foi divulgada na técnica.
[0038] A FIG. 1 é um perfil XRPD do sal HCI cristalino antes (topo) eapós (em baixo) 5 minutos e suspensão espessa em água.
[0039] A FIG. 2 é um perfil XRPD da base livre de Forma I (topo),Forma II (meio) e Material N (em baixo).
[0040] A FIG. 3 é um perfil XRPD e indexação contemplada para abase livre de Forma I.
[0041] A FIG. 4 é uma caracterização térmica para a base livre deForma I.
[0042] A FIG. 5 é um perfil XRPD e indexação contemplada para abase livre de Forma II.
[0043] A FIG. 6 é uma caracterização térmica para a base livre deForma II.
[0044] A FIG. 7 é um perfil XRPD para a base livre de Material N.
[0045] A FIG. 8 é uma caracterização térmica para a base livre doMaterial N.
[0046] A FIG. 9 mostra um Diagrama Energia-Temperatura entre as Formas I, II e Material N de Base Livre. As isóbaras de entalpia (H) e energia livre (G) para cada forma são representadas como uma função da temperatura. ΔHf é o calor da difusão; T é a temperatura de transição; m é a temperatura de fusão; os expoentes I, II e N referem-se aos polimorfos. *Sob as condições de teste não se reuniu informação suficiente para representar graficamente a isóbara de energia livre da Forma I abaixo de 6°C e acima da temperatura de transição estimada TN-II; a isóbara cruza provavelmente GL a uma temperatura abaixo de mII, permitindo a possibilidade de a Forma I poder ser enantiotrópica com a Forma II (onde TI-II ocorre abaixo de 6°C) e/ou o Material N (onde TI-N tanto ocorre abaixo de TI-II como TN-I ocorre acima de TN-II, mas não ambos). As isóbaras de energia livre apenas podem cruzar-se umas às outras uma vez.
[0047] A FIG. 10 representa espectros NMR de Estado Sólido 13Cpara Formas I (em baixo), II (no meio) e Material N (cima) de Base Livre. A Forma I contém uma molécula por unidade assimétrica. O Material N contém quatro moléculas por unidade assimétrica. Como observado por espectros NMR de Estado Sólido 13C, as Formas II e N não passaram por uma transição acima de 250 °K a 340 °K. Os desvios químicos mudam ligeiramente com a temperatura (não ilustrado graficamente).
[0048] A FIG. 11 representa espectros NMR de Estado Sólido 15Npara Formas I (em baixo), II (no meio) e Material N (cima) de Base Livre.
[0049] A FIG. 12 representa uma curva de calorimetria exploratóriadiferencial (DSC) para o Material N de Base Livre.
[0050] A FIG. 13 representa uma curva DSC para uma Forma II deBase Livre.
[0051] A FIG. 14 representa uma curva DSC para uma Forma I deBase Livre.
[0052] A FIG. 15 representa um perfil XRPD das experiências dematuração para a base livre do Composto 1 a múltiplas temperaturas.
[0053] A FIG. 16 representa um perfil XRPD contemplado para oMaterial E solvatado.
[0054] A FIG. 17 representa um perfil XRPD contemplado para oMaterial F solvatado.
[0055] A FIG. 18 representa um perfil XRPD contemplado para oMaterial G solvatado.
[0056] A FIG. 19 representa um perfil XRPD contemplado para oMaterial H solvatado.
[0057] A FIG. 20 representa um perfil XRPD contemplado para oMaterial J solvatado.
[0058] A FIG. 21 representa um perfil XRPD contemplado para oMaterial K solvatado.
[0059] A FIG. 22 representa um perfil XRPD contemplado para oMaterial L solvatado.
[0060] A FIG. 23 representa um perfil XRPD contemplado para oMaterial M solvatado.
[0061] A FIG. 24 representa um perfil XRPD contemplado para o Material O solvatado.
[0062] A FIG. 25 representa uma comparação do perfil XRPD de solvatos isoestruturais contemplados da base livre do Composto 1. De cima para baixo: Material E de acetona; Material F de ACN; Material G de DCM; Material H de dioxano; Material J de EtOH; Material K de IPA/água (também obtido de IPA); e Material L de THF, Material M de MEK.
[0063] Como notado acima, esta invenção dirige-se, em parte, a umabase livre estável do Composto 1 e, em particular, à base livre da Forma I, Forma II ou Material N. Contudo, antes de discutir esta invenção em maior detalhe, serão definidos os seguintes termos.
[0064] Como aqui usados, os termos que se seguem têm osseguintes significados.
[0065] As formas singulares “um”, “uma” e “o”, “a” e semelhantesincluem referências plurais exceto se o contexto claramente der indicação em contrário. Assim, por exemplo, a referência a “um composto” inclui tanto um composto individual como uma pluralidade de diferentes compostos.
[0066] O termo “cerca de”, quando usado antes de uma designaçãonumérica, por exemplo, temperatura, tempo, quantidade, e concentração, incluindo intervalo, indica aproximações que podem variar em ±10 %, ±5 % ou ±1 %.
[0067] “Administração” se refere à introdução de um agente em umpaciente. Uma quantidade terapêutica pode ser administrada que possa ser determinada pelo médico responsável pelo tratamento ou semelhante. É preferencial uma via de administração oral. Os termos e frases relacionados “administrar” e “administração de” quando usados em ligação com um composto ou composição farmacêutica (e equivalente gramaticais) referem-se ambos a administração direta, que pode ser administração a um paciente por um profissional médico ou por autoadministração pelo paciente e/ou a administração indireta, que pode ser o ato de prescrever um fármaco. Por exemplo, um médico que dá a indicação a um paciente para auto-administrar um fármaco e/ou providencia a um paciente uma receita para um fármaco está a administrar o fármaco ao paciente. Em qualquer caso, a administração inclui a entrega do fármaco ao paciente.
[0068] O “ansolvato cristalino” do Composto 1 é uma forma sólidacristalina da base livre de 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5- il)piridin-3-il)metoxi)benzaldeído, como, por exemplo, Forma I, Forma II ou Material N cristalinos como aqui revelados. Cada uma das redes cristalinas da Forma I, Forma II ou Material N encontra-se substancialmente livre de solventes de cristalização. Contudo, qualquer solvente presente não está incluído na rede cristalina e encontra-se distribuído aleatoriamente fora da rede cristalina. Contudo, os cristais em granel da Forma I, Forma II ou Material N podem conter, fora da rede cristalina, pequenas quantidades de um ou mais solventes, tais como solventes usados na sua síntese ou cristalização. Como usado acima, “substancialmente livre de” e “pequenas quantidades” referem-se à presença de solventes preferencialmente inferior a 10.000 partes por milhão (ppm) ou, com maior preferência, inferior a 500 ppm.
[0069] O “solvato cristalino” do Composto 1 é uma forma sólidacristalina da base livre de 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5- il)piridin-3-il)metoxi)benzaldeído, onde a rede cristalina compreende um ou mais solventes da cristalização.
[0070] “Caracterização” se refere a obter dados que podem ser usadospara identificar uma forma sólida de um composto, por exemplo, para identificar se a forma sólida é amorfa ou cristalina e se é não solvatada ou solvatada. O processo pelo qual formas sólidas são caracterizadas envolve a análise de dados recolhidos sobre as formas polimórficas de forma a permitir que um entendido na matéria consiga distinguir uma forma sólida de outras formas sólidas contendo o mesmo material. A identidade química de formas sólidas pode muitas vezes ser determinada com técnicas de solução-estado como 13C NMR ou 1H NMR. Apesar de estas poderem ajudar a identificar um material, e uma molécula de solvente para um solvato, tais técnicas de solução-estado não podem elas próprias providenciar informação sobre o estado sólido. Há contudo, técnicas analíticas de estado sólido que podem ser usadas para providenciar informação sobre estrutura de estado sólido e diferenciar entre formas sólidas polimórficas, tais como difração de raios X por cristal único, difração de raios X por método de pó (XRPD), ressonância magnética nuclear no estado sólido (SS- NMR) e espectroscopia por infravermelhos e Raman, e técnicas térmicas como calorimetria exploratória diferencial (DSC), NMR de estado sólido 13C, termogravimetria (TG), ponto de fusão, e microscopia de alta temperatura.
[0071] Para caracterizar uma forma sólida de um composto, pode-se,por exemplo, recolher dados XRPD sobre formas sólidas do composto e comparar os picos XRPD das formas. Por exemplo, quando são comparadas apenas três formas sólidas, por exemplo Formas I e II e Material N, e o padrão da Forma I mostra um pico em um ângulo onde não aparecem picos no padrão da Forma II ou Material N, então esse pico, para esse composto, distingue a Forma I da Forma II e Material N e atua ainda para caracterizar a Forma I. A coleção de picos que distinguem por exemplo a Forma I de outras formas conhecidas é uma coleção de picos que pode ser usada para caracterizar a Forma I. Os entendidos na arte reconhecerão que há frequentemente múltiplas formas, incluindo múltiplas formas de usar a mesma técnica analítica, de caracterizar formas sólidas. Poderiam também ser usados picos adicionais, mas não são necessários, para caracterizar a forma até e incluindo um padrão de difração inteiro. Apesar de todos os picos dentro de um padrão XRPD inteiro poderem ser usados para caracterizar uma tal forma, um subconjunto de dados pode, e tipicamente é usado para caracterizar a forma.
[0072] Um padrão XRPD é um gráfico x-y com ângulo de difração(tipicamente ° 2θ) no eixo x e intensidade no eixo y. Os picos dentro deste padrão podem ser usados para caracterizar uma forma sólida cristalina. Como com qualquer medição de dados, há variabilidade nos dados XRPD. Os dados são frequentemente apresentados apenas pelo ângulo de difração dos picos em vez de incluir a intensidade dos picos, porque a intensidade dos picos pode ser particularmente sensível à preparação da amostra (por exemplo, dimensão das partículas, teor de umidade, teor de solventes, e orientação preferida têm efeito sobre a sensibilidade), por isso, amostras do mesmo material preparadas sob diferentes condições podem dar origem a diferentes padrões; esta variabilidade é normalmente maior do que a variabilidade em ângulos de difração. A variabilidade do ângulo de difração pode ser também sensível à preparação das amostras. Outras fontes de variabilidade vêm de parâmetros de instrumentos e processamento dos dados de raios X brutos: diferentes instrumentos de raios X operam usando diferentes parâmetros e estes podem conduzir a padrões XRPD da mesma forma sólida ligeiramente diferentes e, igualmente, diferentes pacotes de software processam dados de raios X de forma diferente, podendo isto conduzir a variabilidade. Estas e outras fontes de variabilidade são conhecidas dos entendidos nas artes farmacêuticas. Devido a tais fontes de variabilidade, é normal atribuir uma variabilidade de ±0,2° 2θ a ângulos de difração em padrões XRPD.
[0073] “Compreendendo” ou “compreende” pretende-se que signifique que as composições e métodos incluem os elementos apresentados, mas que não excluem outros. “Consistindo essencialmente de”, quando usado para definir composições e métodos, significa excluir outros elementos de qualquer importância essencial para a combinação para o propósito apresentado. Assim, uma composição consistindo essencialmente dos elementos como definido aqui não exclui outros materiais ou etapas que não afetam materialmente a(s) característica(s) básica(s) e nova(s) da invenção reivindicada. “Consistindo de” significa excluir mais do que elementos traço de outros ingredientes e etapas de métodos substanciais. As formas de realização definidas por cada um destes termos de transição pertencem ao escopo desta invenção.
[0074] A Forma II e Material N são enantiotrópicos a umatemperatura de transição (de aproximadamente 42°C). Abaixo de esta temperatura de transição, o Material N da base livre do Composto 1 é a forma termodinamicamente mais estável relativamente às Formas I e II. Acima de esta temperatura de transição, a Forma II da base livre do Composto 1 é a forma termodinamicamente mais estável relativamente à Formas I e Material N.
[0075] “Temperatura ambiente” se refere a (22±5)°C.
[0076] “Quantidade terapeuticamente eficaz” ou “quantidadeterapêutica” se refere a uma quantidade de um fármaco ou um agente que quando administrado a um paciente sofrendo de um problema de saúde terá o efeito terapêutico desejado, por exemplo, alívio, melhoria, paliação ou eliminação de uma ou mais manifestações do problema de saúde no paciente. A quantidade terapeuticamente eficaz variará dependendo do paciente e do problema de saúde a ser tratado, o peso e idade do paciente, a gravidade do problema de saúde, a composição ou excipiente particular escolhidos, o regime de doseamento a ser seguido, calendário de administração, a forma de administração e semelhante, todos eles podendo ser determinados prontamente por um entendido na arte. O efeito terapêutico total não ocorre necessariamente por administração de uma dose, e pode ocorrer apenas após administração de uma série de doses. Assim, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser administrada em uma ou mais administrações. Por exemplo, e sem limitação, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente, no contexto do tratamento de distúrbios relacionados com a hemoglobina S, se refere a uma quantidade do agente que alivia, melhora, palia ou elimina uma ou mais manifestações dos distúrbios relacionados com hemoglobina S no paciente.
[0077] “Tratamento” e “tratar” são definidos como agir sobre a doença,distúrbio ou problema de saúde por meio de um agente para reduzir ou melhorar os efeitos prejudiciais ou indesejados da doença, distúrbio ou problema de saúde e/ou os seus sintomas. Tratamento, como aqui usado, cobre o tratamento de um paciente humano e inclui: (a) reduzir o risco de ocorrência do problema de saúde em um paciente que foi determinado como tendo uma predisposição para a doença, mas ainda não diagnosticado como tendo o problema de saúde, (b) impedir o desenvolvimento do problema de saúde e/ou (c) aliviar o problema de saúde, ou seja, provocar a regressão do problema de saúde e/ou aliviar um ou mais dos sintomas do problema de saúde. Para propósitos desta invenção, resultados clínicos benéficos ou desejáveis incluem, mas sem limitação, melhoria hematológica multilinhagem, redução do número de transfusões sanguíneas necessárias, redução de infeções, menor sangramento e semelhantes.
[0078] Quando o sal HCI do Composto 1 foi submetido a váriascondições de estresse, observou-se que o desproporcionamento do sal HCI na água gerou a base livre. Foram identificadas pelo menos três formas cristalinas anidras da base livre, denominadas Formas I, II e Material N de Base Livre. Descobriu-se que a nucleação da Forma I de Base Livre ocorre geralmente primeiro e que prolongar o tempo de suspensão espessa induz a transformação da Forma I de Base Livre para a Forma II de base Livre, uma fase termodinamicamente mais estável em relação à Forma I. Foi ainda descoberto que o Material N de Base Livre parece ser a forma mais estável em relação às Formas I e II, à temperatura ambiente. Descobriu-se que o Material N de Base Livre é enantiotropicamente ativo em relação à Forma II, e que se transformará reversivelmente a uma temperatura de transição específica (aqui estimada cerca dos 42°C). Acima da temperatura de transição, a Forma II de Base Livre parece ser a forma mais estável relativamente à Forma I e Material N.
[0079] Com base em parte em dados da ressonância magnéticanuclear de estado sólido, todas as três formas são cristalinas e são formas polimórficas distintas. Veras Figs. 10 e 11. A Forma I contém uma molécula por unidade assimétrica, a Forma II contém duas moléculas por unidade assimétrica e a Forma N contém quatro moléculas por unidade assimétrica. Ver os espectros 15N na Fig. 11.
[0080] Em uma forma de realização, esta invenção providencia oansolvato cristalino de base livre do Composto 1. O ansolvato cristalino de base livre do Composto 1 pode incluir um ou mais polimorfos da Forma I, Forma II e/ou Material N. Em algumas formas de realização, o ansolvato cristalino de base livre do Composto 1 pode incluir o polimorfo da Forma II. De preferência, o ansolvato cristalino de base livre do Composto 1 pode incluir polimorfos da Forma II e/ou do Material N. Com maior preferência, o ansolvato cristalino de base livre do Composto 1 pode incluir o polimorfo do Material N. Ainda com maior preferência, o ansolvato cristalino de base livre do Composto 1 é substancialmente livre de um polimorfo solvatado da base livre do Composto 1. Adicionalmente com maior preferência ainda, o ansolvato cristalino de base livre do Composto 1 é substancialmente livre de outros polimorfos ansolvatados da base livre do Composto 1. “Substancialmente livre” de um componente como aqui usado se refere a conter até cerca de 5%, com maior preferência cerca de 3% e ainda com maior preferência cerca de 1% desse componente. Como aqui usado, solvato inclui também uma forma de hidrato.
[0081] Em um aspecto, é providenciado um solvato cristalino doComposto 1.
[0082] Em algumas formas de realização, o solvato cristalino ésubstancialmente livre de um polimorfo ansolvatado do Composto 1.
[0083] Muitas das experiências de solubilidade e de rastreio com abase livre do Composto 1 resultaram na precipitação de sólidos caracterizada pela formação de solvatos com alguns solventes. Sob as condições, não foram observados solvatos da base livre do Composto 1 com quatro solventes, incluindo heptano, éter di-isopropílico (IPE), éter metil terciário butílico (MTBE) e tolueno. Foram observados solvatos da base livre do Composto 1 em nove solventes incluindo acetona Material E), acetonitrila (Material F), diclorometano (Material G), dioxano (Material H), etanol (Material J), álcool isopropílico ou uma mistura de água e álcool isopropílico (Material K), tetraidrofurano (Material L), metiletilcetona “MEK” (Material M), acetato de etila (Material O) e sulfóxido de dimetila “DMSO” (Material P). A maioria dos solvatos (ou seja, Materiais E-H, J- M, O e P) são considerados isoestruturais. Em algumas formas de realização, o solvato cristalino inclui um ou mais do Material E, Material F, Material G, Material H, Material J, Material K, Material L, Material M,
[0084] O Material E pode ser caracterizado por pelo menos um picode difração de raios X pelo método de pó (radiação Cu Kα) selecionado de 8,69, 11,73, 12,10, 15,26, 16,11, 17,45, 22,39, 22,55 e 23,70 ± 0,20. O Material F pode ser caracterizado por pelo menos um pico de difração de raios X pelo método de pó (radiação Cu Kα) selecionado de 8,47, 8,81, 12,75, 13,17, 14,92, 15,63, 17,01, 23,73 e 24,07 ± 0,20. O Material G pode ser caracterizado por pelo menos um pico de difração de raios X pelo método de pó (radiação Cu Kα) selecionado de 8,47, 11,45, 12,62, 14,66, 15,69, 17,01, 18,47, 20,32, 22,61, 23,08, 23,43 e 23,70 ± 0,20. O Material H pode ser caracterizado por pelo menos um pico de difração de raios X pelo método de pó (radiação Cu Kα) selecionado de 8,61, 11,67, 15,33, 16,28, 17,28, 22,58, 23,51 e 25,77 ± 0,20. O Material J pode sercaracterizado por pelo menos um pico de difração de raios X pelo método de pó (radiação Cu Kα) selecionado de 8,52, 8,88, 12,79, 15,04, 15,61, 17,11, 22,81, 23,87, 24,17, 24,62 e 26,44 ± 0,20. O Material K pode ser caracterizado por pelo menos um pico de difração de raios X pelo método de pó (radiação Cu Kα) selecionado de 8,52; 8,83, 11,35, 15,04, 15,74, 17,11, 23,46, 23,58, 24,08 e 25,99 ± 0,20. O Material L pode ser caracterizado por pelo menos um pico de difração de raios X pelo método de pó (radiação Cu Kα) selecionado de 8,61, 8,78, 11,67, 14,94, 15,28, 16,14, 17,30, 22,75, 23,71 e 26,05 ± 0,20; e o Material L pode ser caracterizado por pelo menos um pico de difração de raios X pelo método de pó (radiação Cu Kα) selecionado de 7,74, 10,05, 12,82, 15,33, 16,80, 20,82, 21,14, 25,80 e 26,97 ± 0,20.
[0085] Os solvatos (tais como de acetona, acetonitrila, diclorometano,dioxano, etanol, acetato de etila, álcool isopropílico, MEK, tetraidrofurano ou DMSO) poderiam ser usados por exemplo como intermediários para regenerar o ansolvato cristalino de base livre do Composto 1 por vários métodos incluindo submeter o solvato a condições de vácuo; e/ou regenerar o sal HCI e desproporcionar HCI; e/ou lavar o solvato com um solvente menos propenso à formação de solvatos tal como heptano, éter di- isopropílico (IPE), éter metil terciário butílico (MTBE) e tolueno.Tabela 1 Dados relacionados com Solvatos da Base Livre do Composto 1
* O valor é obtido dividindo o volume da célula, derivado da solução de indexação provisória, pelo número de unidades de fórmula dentro da célula. ** O Material P foi observado como uma mistura com uma “forma de sulfato I”.
[0086] Certos picos contemplados dos vários solvatos aquiprovidenciados são apresentados em tabela em baixo. Não foram identificados certos picos, que são preferencialmente picos de baixo ângulo não sobrepostos, com intensidade forte. Os picos foram determinados na medida em que o estado da orientação preferida nas amostras foi desconhecido.Tabela 2. Picos observados para o Material E.
Tabela 3. Picos observados para o Material F. 
Tabela 4. Picos observados para o Material G.
Tabela 5. Picos observados para o Material H.
Tabela 6. Picos observados para o Material J.
Tabela 7. Picos observados para GBT000440 Material K.
Tabela 8. Picos observados para o Material L. 
Tabela 9. Picos observados para o Material M.
[0087] Em outra das suas formas de realização da composição, estainvenção providencia uma composição farmacêutica compreendendo um excipiente farmaceuticamente aceitável e base livre do Composto cristalino 1, de preferência incluindo um ou mais dos polimorfos da Forma I, Forma II e/ou Material N.
[0088] Tais composições podem ser formuladas para diferentes viasde administração. Apesar de composições adequadas paraadministração oral serem provavelmente as mais frequentemente usadas, outras vias que podem ser usadas incluem intravenosa, intraarterial, pulmonar, retal, nasal, vaginal, lingual, intramuscular, intraperitonial, intracutânea, intracraniana, subcutânea e transdérmica. Formas galênicas adequadas para administrar qualquer um dos compostos descritos aqui incluem comprimidos, cápsulas, pílulas, pós, aerossóis, supositórios, parentéricos, e líquidos orais, incluindo suspensões, soluções e emulsões. Também podem ser usadas formas galênicas de liberação prolongada, por exemplo, em uma forma de penso transdérmico. Todas as formas galênicas podem ser preparadas usando métodos que são comuns na área (ver, por exemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16a edição, A. Oslo editor, Easton Pa. 1980).
[0089] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis não são tóxicos,auxiliam a administração, e não afetam adversamente o benefício terapêutico do composto desta invenção. Tais excipientes podem ser qualquer excipiente sólido, líquido, semissólido ou, no caso de uma composição em aerossol, gasoso que está genericamente disponível ao perito na técnica. Composições farmacêuticas de acordo com a invenção são preparadas por meios convencionais usando métodos conhecidos na área.
[0090] As composições reveladas aqui podem ser usadas emconjunção com quaisquer dos veículos e excipientes habitualmente empregues em preparações farmacêuticas, por exemplo, talco, goma arábica, lactose, amido, estearato de magnésio, manteiga de cacau, solventes aquosos ou não aquosos, óleos, derivados de parafina, glicóis, etc. Agentes corantes e aromatizantes também podem ser adicionados às preparações, particularmente às destinadas a administração oral. Podem ser preparadas soluções usando água ou solventes orgânicos fisiologicamente compatíveis, como etanol, 1,2-propileno glicol, poliglicóis, dimetilsulfóxido, álcoois graxos, triglicerídeos, ésteres parciais de glicerina e similares.
[0091] Excipientes farmacêuticos sólidos incluem amido, celulose,hidroxipropil celulose, talco, glucose, lactose, sucrose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, sílica gel, estearato de magnésio, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, cloreto de sódio, leite magro em pó e similares. Excipientes líquidos e semissólidos podem ser selecionados de glicerol, propileno glicol, água, etanol e vários óleos, incluindo os de petróleo, origem animal, vegetal ou sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de sésamo, etc. Em certas modalidades, as composições proporcionadas aqui compreendem um ou mais de α-tocoferol, goma arábica, e/ou hidroxipropil celulose.
[0092] Em uma modalidade, esta invenção proporciona formulaçõesde liberação sustentada, como depósitos ou pensos de fármaco, compreendendo uma quantidade eficaz de um composto proporcionado aqui. Em outra modalidade, o penso também compreende goma arábica ou hidroxipropil celulose separadamente ou em combinação, na presença de alfa-tocoferol. Preferencialmente, a hidroxipropil celulose tem um PM médio desde 10 000 até 100 000. Em uma modalidade mais preferencial, a hidroxipropil celulose tem um PM médio desde 5 000 até 50 000.
[0093] Compostos e composições farmacêuticas desta invençãopodem ser usados isoladamente ou em combinação com outros compostos. Quando administrados com outro agente, a coadministração pode ser efetuada de qualquer modo tal que os efeitos farmacológicos de ambos sejam manifestados no paciente ao mesmo tempo. Assim, acoadministração não requer que uma única composição farmacêutica, a mesma forma galênica, ou mesmo a mesma via de administração sejam usadas para administração do composto desta invenção e do outro agente, ou que os dois agentes sejam administrados precisamente ao mesmo tempo. No entanto, a coadministração será efetuada do modo mais conveniente pela mesma forma galênica e a mesma via de administração, substancialmente ao mesmo tempo. Obviamente, tal administração é efetuada do modo mais vantajoso por administração dos dois ingredientes ativos simultaneamente em uma nova composição farmacêutica de acordo com a presente invenção.
[0094] Em outro aspecto, a presente invenção providencia ummétodo de preparação do ansolvato de base livre cristalina do Composto 1. Em uma forma de realização, é aqui providenciado um método de preparação da base livre cristalina do Composto 1 compreendendo a colocação em suspensão espessa ou contato do sal HCI do Composto 1 com água e permitir a dissociação de HCI para produzir a base livre do Composto 1. Em uma forma de realização, o ansolvato de base livre cristalina do Composto 1 preparado compreende um ou mais da Forma I, Forma II e Material N.
[0095] Ainda em outra das formas de realização do método, sãoprovidenciados métodos para aumentar a afinidade por oxigênio da hemoglobina S em um paciente, o método compreendendo administrar a um paciente com necessidade disso uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma base livre cristalina do Composto 1. Em algumas formas de realização, a base livre cristalina do Composto 1 é um ansolvato. Em uma forma de realização, a base livre cristalina do Composto 1 compreende um ou mais da Forma I, Forma II e Material N.
[0096] Ainda em outra das formas de realização do método, sãoprovidenciados métodos para tratar deficiências de oxigênio associadas a anemia de células falciformes em um paciente, o método compreendendo administrar a um paciente com necessidade disso uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma base livre cristalina do Composto 1. Em algumas formas de realização, a base livre cristalina do Composto 1 é um ansolvato. Em uma forma de realização, a base livre cristalina do Composto 1 compreende um ou mais da Forma I, Forma II e Material N.
[0097] Em aspectos adicionais da invenção, é proporcionado ummétodo para tratar doença de células falciformes, em que o método compreende administrar a um sujeito necessitado uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma base livre cristalina do Composto 1. Em algumas formas de realização, a base livre cristalina do Composto 1 é um ansolvato. Em uma forma de realização, a base livre cristalina do Composto 1 compreende um ou mais da Forma I, Forma II e Material N. Ainda em outros aspectos da invenção, é proporcionado um método para tratar câncer, um distúrbio pulmonar, derrame cerebral, doença da altitude elevada, uma úlcera, uma ferida por pressão, doença de Alzheimer, síndrome de doença respiratória aguda, e uma ferida, em que o método compreende administrar a um sujeito necessitado uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma base livre cristalina do Composto 1. Em algumas formas de realização, a base livre cristalina do Composto 1 é um ansolvato. Em uma forma de realização, a base livre cristalina do Composto 1 compreende um ou mais da Forma I, Forma II e Material N.
[0098] Em tais tratamentos, o doseamento da base livre cristalinado Composto 1 ao paciente tratado já foi divulgado na técnica.
[0099] Em outro aspecto, a presente invenção providencia ummétodo de preparação dos ansolvatos de base livre cristalina do Composto 1. Em algumas formas de realização, um ansolvato de base livre, como aqui descrito (por exemplo como obtido por colocação em suspensão espessa um sal HCI do Composto 1 em água) do Composto 1 é contatado com um solvente como aqui providenciado, incluindo uma mistura de solventes, para preparar o solvato, o solvente ou a mistura de solventes. Assim, um solvente pode ser um solvente simples ou substancialmente um solvente simples ou uma mistura de solventes. Quando é usada uma mistura de solventes, pode ser produzido um solvato possuindo um ou mais dos solventes constitutivos individuais da mistura de solventes. Em algumas formas de realização, o solvente inclui solventes alcoólicos como mono-, di- ou álcoois ou alcanois superiores. Em algumas formas de realização, o solvente inclui solventes clorados como clorofórmio de diclorometano, etc. Em algumas formas de realização, o solvente inclui solventes de cetonas como alcanonas e cicloalcanonas. Certos solventes incluem sem limitação, metanol, etanol, 2-propanol, 2-metil-1-propanol, 1-butanol, acetonitrila, acetona, diclorometano, dioxano, ou tetraidrofurano, ou suas combinações, opcionalmente incluindo água.
[00100] Em outro aspecto, é providenciado um método para aumentar a afinidade por oxigênio da hemoglobina S em um paciente, o método compreendendo administrar a um paciente com necessidade disso uma quantidade terapeuticamente eficaz de um solvato cristalino do Composto 1.
[00101] Em outro aspecto, é providenciado um método para tratar deficiências de oxigênio associadas a anemia de células falciformes, o método compreendendo administrar a um paciente com necessidade disso uma quantidade terapeuticamente eficaz de um solvato cristalino do Composto 1.
[00102] Os exemplos que se seguem descrevem a preparação, caracterização e propriedades do ansolvato da Forma I de base livre do Composto 1. Exceto indicação em contrário, todas as temperaturas estão em graus Celsius (°C) e as abreviaturas que se seguem têm as seguintes definições: DSC Calorimetria exploratória diferencial DVS Sorção dinâmica de vapor HPLC Cromatografia líquida de alto desempenho NA Não aplicável ND Não determinado Q Porcentagem dissolvida por unidade de tempo RH Umidade relativa RSD Desvio padrão residual RRT Tempo de retenção relativo SS-NMR Ressonância magnética nuclear de estado sólido TGA Análise termogravimétrica TG-IR Análise de infravermelhos termogravimétrica XRPD Difração de raios X pelo método de pó VT-XRPD Difração de raios X pelo método de pó com temperatura variável
[00103] O composto de fórmula (I) foi sintetizado como descrito esquematicamente em baixo e elaborado em seguida.
Exemplo 1: Síntese do Composto 15
[00104] A uma solução de 2-bromobenzeno-1,3-diol (5 g, 26,45 mmol) em DCM (50 ml) a 0°C foi adicionado DIPEA (11,54 mL, 66,13 mmol) e MOMCl (4,42 mL, 58,19 mmol). A mistura foi agitada a 0°C por 1,5 h, e foi depois aquecida até à temperatura ambiente. A solução foi diluída com DCM, lavada com NaHCO3 saturado, solução salina, seca e concentrada, originando o produto bruto, que foi purificado em coluna (hexanos/EtOAc=4:1), originando o produto desejado 15,58 g (90 %).Exemplo 2: Síntese do Composto 13 a 15
[00105] A uma solução de 2-bromo-1,3-bis(metoximetoxi)benzeno (15) (19,9g, 71,8 mmol) em THF (150 mL) a -78°C foi adicionado BuLi (2,5 M, 31,6 mL, 79,0 mmol) gota a gota. A solução foi agitada a -78°C por 25 min. (resultante mistura branca turva), sendo depois aquecida a 0°C e agitada por 25 min. A mistura reacional torna-se lentamente homogênea. À solução foi adicionado DMF a 0°C. Após 25 min., HPLC mostrou que a reação estava concluída. A mistura foi interrompida com NH4Cl saturado (150 mL), diluída com éter (300 mL). A camada orgânica foi separada, a camada aquosa foi adicionalmente extraída com éter (2 x 200 mL), e a camada orgânica foi combinada, lavada com solução salina, seca e concentrada dando origem ao produto bruto, que foi triturado para prover 14,6 g do produto desejado. O filtrado foi então concentrado e purificado por coluna para prover mais 0,7 g, uma massa total de 15,3 g.Exemplo 3: Síntese do Composto 13 de resorcinol 11
[00106] Um balão de fundo redondo de três gargalos equipado com agitador mecânico foi carregado com 0,22 mol de NaH (50% de suspensão em óleo mineral) sob atmosfera de nitrogênio. NaH foi lavado com 2 partes (100 mL) de n-hexano e depois com 300 mL de éter dietílico seco; de seguida foram adicionados 80 mL de DMF anidro. Depois foram adicionados gota a gota 0,09 mol de resorcinol 11, dissolvidos em 100 mL de éter dietílico, e a mistura foi deixada sob agitação à temperatura ambiente por 30 minutos. Em seguida foram lentamente adicionados 0,18 mol de MOMCI. Após 1 hora sob agitação à temperatura ambiente, foram adicionados 250 mL de água e a camada orgânica foi extraída com éter dietílico. Os extratos foram lavados com solução salina, secos (Na2SO4), e depois concentrados para dar o produto bruto que foi purificado por cromatografia de sílica gel para dar o composto 12 (93 % de rendimento).
[00107] Um balão de fundo redondo de três gargalos foi carregadocom 110 mL de n-hexano, 0,79 mol de BuLi e 9,4 mL de tetrametiletilenodiamina (TMEDA) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi arrefecida a -10°C e foram adicionados lentamente 0,079 mol de éter bis-fenílico 12. A mistura resultante foi deixada sob agitação magnética a -10°C por 2 h. Em seguida a temperatura foi aumentada para 0°C e foram adicionados gota a gota 0,067 mol de DMF. Após 1 hora, foi adicionado HCI aquoso até o pH ficar acídico; a mistura foi então extraída com éter etílico. Os extratos combinados foram lavados com solução salina, secos (Na2SO4), e concentrados para prover aldeído 13 (84%).
[00108] 2,6-bis(metoximetoxi)benzaldeído (13): mp 58-59°C (n-hexano) ; IR (KBr) n: 1685 (C=O) cm-1; 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 3,51 (s, 6H, 2 OCH3), 5,28 (s, 4H, 2 OCH2O), 6,84 (d, 2H, J = 8,40 Hz, H-3, H- 5), 7,41 (t, 1H, J = 8,40 Hz, H-4), 10,55 (s, 1H, CHO); MS, m/e (intensidade relativa) 226 (M+, 3), 180 (4), 164 (14), 122 (2), 92 (2), 45 (100); Anal. Calc. para C11H14O5: C,58,40; H, 6,24. Encontrado: C, 57,98; H, 6,20.Exemplo 4: A Síntese do Composto 16
[00109] A uma solução de 2,6-bis(metoximetoxi)benzaldeído (13) (15,3 g, 67,6 mmol) em THF (105 mL) (o solvente foi purgado com N2) foi adicionado HCl conc. (12N, 7 mL) sob N2, sendo de seguida adicionalmente agitado sob N2 por 1,5 h. À solução foi adicionada solução salina (100 mL) e éter (150 ml). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com éter (2 x 200 mL). A camada orgânica foi combinada, lavada com solução salina, seca e concentrada para prover o produto bruto, que foi purificado por coluna (300 g, hexanos/EtOAc=85:15) dando origem ao produto desejado 16 (9,9 g) como líquido amarelo.Exemplo 5: Síntese do Composto 17
[00110] A uma solução de 2-hidroxi-6-(metoximetoxi)benzaldeído (16) (10,88 g, 59,72 mmol) em DMF (120 mL) (a solução DMF foi purgada com N2 por 10 min.) foi adicionado K2CO3 (32,05 g, 231,92 mmol) e cloridrato de 3-(clorometil)-2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridina (10) (15,78 g, 57,98 mmol). A mistura foi aquecida a 65°C por 1,5 h, arrefecida à temperatura ambiente e vertida para água gelada (800 mL). Os sólidos precipitados foram isolados por filtração, secos e concentrados para dar o produto desejado (17, 18 g).Exemplo 6: Síntese do Composto (I)
[00111] A uma solução de 2-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3- il)metoxi)-6-(metoximetoxi)benzaldeído (17) (18 g, 47,19 mmol) em THF (135 mL, a solução foi purgada com N2) foi adicionado HCl conc. (12N, 20 mL). A solução foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas, quando HPLC mostrou que a reação estava concluída. A mistura foi adicionada a uma solução de NaHCO3 (15 g) em água (1,2 L), e o precipitado resultante foi recolhido por filtração, seco para prover um sólido bruto, que foi adicionalmente purificado por coluna (DCM/EtOAc=60:40) para dar origem ao produto bruto (15,3 g).
[00112] A base livre (40 g) do Composto (I) foi obtida a partir do acoplamento do intermediário de álcool 7 e 2,6-dihidroxibenzaldeído 9 sob condições de Mitsunobu. É também providenciado um procedimento em baixo:
[00113] Em um balão de fundo redondo de três gargalos de 2000 mL, que foi purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de [2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]piridin-3- il]metanol (7) (70 g, 322,18 mmol, 1,00 equiv.) em tetraidrofurano (1000 mL). Adicionaram-se à mistura reacional 2,6-dihidroxibenzaldeído 9 (49,2 g, 356,21 mmol, 1,10 equiv) e PPh3 (101 g, 385,07 mmol, 1,20 equiv). Tal foi seguido da adição de uma solução de DIAD (78,1 mg, 386,23 mmol, 1,20 equiv) em tetraidrofurano (200 mL) gota a gota com agitação. A solução resultante foi agitada por uma noite à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com 500 ml de H2O. A solução resultante foi extraída com 3x500 ml de diclorometano, e as camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com EA:PE (1:50-1:3) como eluente para dar origem ao produto bruto. O produto bruto foi recristalizado a partir de i-propanol/H2O na proporção de 1/1,5. Tal resultou em 40 g (37 %) de 2-hidroxi-6-([2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol- 5-il]piridin-3-il]metoxi)benzaldeído (GBT933) na forma de um sólido amarelo claro. O composto exibiu um ponto de fusão de 80-82 oC. MS (ES, m/z): 338,1 [M+1]. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,72(s, 1H), 10,21(s, 1H), 8,76(d, J=3,6Hz, 1H), 8,24(d, J=2,7Hz, 1H),7,55(m, 3H),6,55(m,3H) ,5,21 (s, 2H), 4,65 (m, 1H), 1,37 (d, J=5,1Hz, 6H). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11,96 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,77 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,8Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,49 - 7,34 (m, 2H), 6,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,67 (sep, J = 6,7 Hz, 1H), 1,50 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
[00114] Em outra abordagem, múltiplas bateladas da base livre do Composto (I) são preparadas em quantidades multigrama. A vantagem desta via é a utilização de 2,6-dihidroxibenzaldeído monoprotegido (16), o que elimina a possibilidade de um produto secundário de bis- alquilação. O éter mono-MOM de 2,6-dihidroxibenzaldeído (16) pode ser obtido a partir de dois pontos de partida, bromoresorcinol (14) ou resorcinol (11) [procedimentos descritos em Journal of Organic Chemistry, 74(11), 4311-4317; 2009]. Todas as etapas e procedimentos são providenciados em baixo. Devido à presença do grupo aldeído fenólico, devem ser tomadas precauções (ou seja, realizar todas as reações sob um gás inerte como nitrogênio) para evitar a oxidação do grupo fenol e/ou aldeído. Preparação do sal HCI do composto I: Uma solução do composto I (55,79 g, 165,55 mmol) em acetonitrila (275 mL) foi purgada com nitrogênio durante 10 min, sendo de seguida adicionado a esta solução 3N HCl aquoso (62 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada por mais 10 min após adição, a maior parte da acetonitrila (cerca de 200 mL) foi então removida por evaporação em um evaporador rotativo a cerca de 32 oC, a solução restante foi congelada por arrefecimento em um banho de gelo de acetona seca e liofilizada para prover o sal HCI do composto I (59,4 g). Exemplo 9: Caracterização do sal HCI do Composto 1
Exemplo 10: Estabilidade Física do Sal HCI do Composto I Exposto a Água
Exemplo 11: Estabilidade Física do Sal HCI do Composto I com Moagem
Exemplo 12: Estabilidade Física do Sal HCI do Composto I Exposto a Temperatura Elevada e/ou Vácuo
Exemplo 13: Geração da Base Livre do Composto 1 a partir do
Exemplo 14: Caracterização da Forma I da Base Livre do Composto 1
Exemplo 15: Caracterização da Forma II da Base Livre do Composto 1
Exemplo 16: Caracterização do Material N da Base Livre do
Exemplo 17: Suspensões Espessas de Interconversão Competitiva
Exemplo 18: Suspensões Espessas de Interconversão Competitiva entre a Forma II e o Material N de Base Livre
[00115] Indexação:Os padrões XRPD são indexados usando software SSCI proprietário. A concordância entre as posições de pico permitidas, marcadas com barras vermelhas dentro das figuras, e os picos observados, indica uma determinação de célula unitária consistente. A indexação e o refinamento da estrutura são estudos computacionais realizados em conformidade com “Procedures for SSCI Non-cGMP Activities” [Procedimentos para Atividades SSCCI Não-sGMP]. Para confirmar a solução de indexação provisória, os motivos de empacotamento molecular dentro das células unitárias cristalográficas têm de ser determinados. Não foram realizadas tentativas de empacotamento molecular.
[00116] Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC): DSC foi realizadausando um aparelho de calorimetria exploratória diferencial TA Instruments Q2000. A calibragem da temperatura foi realizada usando metal índio rastreável por NIST. A amostra foi colocada em uma bandeja DSC de alumínio, coberta com uma tampa, e o peso foi registrado de forma precisa. Uma bandeja de alumínio pesada configurada como a bandeja de amostra foi colocada no lado de referência da célula. Os parâmetros de aquisição de dados e configuração de bandeja para cada termograma são apresentados na seção de Dados deste relatório. O código de método no termograma é uma abreviatura para a temperatura inicial e final, bem como a taxa de aquecimento; por exemplo, -30-25010 significa “de -30°C a 250°C, a 10°C/min”. O seguinte resume as abreviaturas usadas em cada imagem para configurações de bandeja: Bandeja frisada Tzero (T0C); e Tampa não frisada (NC).
[00117] Sorção de Vapor Dinâmica (DVS): Os dados de Sorção de ValorDinâmica (DVS) foram recolhidos em um Analisador de Sorção de Vapor VTI SGA-100. NaCI e PVP foram usados como padrões de calibragem. As amostras não foram secas antes da análise. Os dados de adsorção e dessorção foram recolhidos em um intervalo de 5 a 95% de RH com incrementos de 10% de RH sob purga de nitrogênio. O critério de equilíbrio usado para análise foi inferior a 0,0100% de alteração em peso em 5 minutos com um tempo de equilíbrio máximo de 3 horas. Os dados não foram corrigidos para o teor de umidade inicial das amostras.
[00118] Microscopia de Alta Temperatura: Foi realizada microscopia de alta temperatura usando um Linkham hot stage (FTIR 600) montado em um microscópio Leica DM LP equipado com uma câmera digital a cores SPOT Insight™. As calibragens de temperatura foram realizadas usando padrões de ponto de fusão USP. As amostras foram colocadas em uma sobrelâmina de vidro e uma segunda sobrelâmina de vidro foi colocada em cima da amostra. Quando a etapa foi aquecida, cada amostra foi visualmente observada usando uma objetiva de longa distância 20x 0,40 N.A. com polarizadores cruzados e um compensador de vermelhos de primeira ordem. As imagens foram capturadas usando software SPOT (v. 4.5.9).
[00119] Microscopia de Luz Polarizada: Durante a experiência, as amostras geradas foram vistas usando um microscópio com luz polarizada cruzada para observar a morfologia e birrefringência. As amostras foram observadas visualmente com ampliação de 40x.
[00120] SSCI: As amostras foram preparadas para espectroscopiaNMR como soluções de ~5-50 mg no solvente deuterado apropriado. Os parâmetros de aquisição específicos estão listados no gráfico do primeiro espectro total de cada amostra na seção de dados para amostras realizadas em SSCI.
[00121] Spectral Data Solutions: Para amostras realizadas usandoSpectral Data Solutions (subcontratante), os espectros NMR da solução 1H foram adquiridos à temperatura ambiente em um espectrômetro Varian UNITYINOVA-400 (frequência de Larmor 1H = 399,8 MHz). Os parâmetros de aquisição específicos estão listados na folha de dados espectrais e em cada gráfico de dados do espectro da amostra.
[00122] As análises TG foram realizadas usando um analisador termogravimétrico TA Instruments 2950. A calibragem da temperatura foi realizada usando níquel e Alumel™. Cada amostra foi colocada em uma bandeja de alumínio e inserida no forno TG. O forno foi aquecido sob purga de nitrogênio. Os parâmetros de aquisição de dados foram apresentados por cima de cada termograma na seção de Dados deste relatório. O código de método no termograma é uma abreviatura para a temperatura inicial e final, bem como a taxa de aquecimento; por exemplo, 25-350-10 significa “de 25°C a 350°C, a 10°C/min”. O uso de 0 como a temperatura inicial indica que a amostra foi realizada a partir da temperatura ambiente.
[00123] INEL: Os padrões XRPD foram recolhidos com um difratômetro Inel XRG-3000. Um raio incidente de radiação Cu Kα foi produzido usando um tubo de foco fino e um espelho multicamada de grau parabólico. Antes da análise, foi analisado um padrão de silicone (NIST SRM 640d) para verificar a posição de pico Si 111. Um espécime da amostra foi empacotado em um capilar de vidro de paredes finas, e foi usado um escudo de raios (beamstop) para minimizar o background (radiação de fundo). Os padrões de difração foram recolhidos em geometria de transmissão usando software Windif v. 6.6 e um detector Equinox curvo sensível ao posicionamento com uma gama 2θ de 120°. Os parâmetros de aquisição de dados para cada padrão são apresentados acima da imagem na seção de Dados deste relatório.
[00124] Transmissão PANalytical : Os padrões XRPD foram recolhidoscom um difratômetro PANalytical X’Pert PRO MPD usando um raio incidente de radiação Cu produzido usando uma fonte Optix longa de foco fino. Foi usado um espelho multicamada de grau elíptico para focar os raios X Cu Kαatravés do espécime e para o detector. Antes da análise, foi analisado um espécime de silicone (NIST SRM 640d) para verificar a posição de pico Si 111. Um espécime da amostra foi ensanduichado entre 3 películas de 3 μm de espessura e analisado por geometria de transmissão. Um beamstop, extensão curta de antidifusora e uma aresta de faca antidifusora foram usados para minimizar o background(radiação de fundo) gerado pelo ar. Foram usadas fendas (soller slits) para os raios incidentes e difratados para minimizar a ampliação da divergência axial. Os padrões de difração foram recolhidos usando um detector de rastreamento sensível ao posicionamento (X’Celerator) localizado a 240 mm do espécime e software Data Collector v. 2.2b. Os parâmetros de aquisição de dados para cada padrão são apresentados acima da imagem na seção de Dados deste relatório incluindo a fenda de divergência (DS) em frente do espelho e a fenda antidifusora de raio incidente (SS).
[00125] Reflexão PANalytical: Os padrões XRPD foram recolhidos com um difratômetro PANalytical X’Pert PRO MPD usando um raio incidente de radiação Cu Kα produzido usando uma fonte longa de foco fino e um filtro de níquel. O difratômetro foi configurado usando a geometria simétrica de Bragg-Brentano. Antes da análise, foi analisado um espécime de silicone (NIST SRM 640d) para verificar se a posição observada do pico Si 111 é consistente com a posição certificada por NIST. Um espécime da amostra foi preparado como uma camada circular fina centrada em um substrato de silicone de background(radiação de fundo) zero. Foram usadas fendas antidifusoras (SS) para minimizar o background gerado pelo ar. Foram usadas fendas (soller slits) para os raios incidentes e difratados para minimizar a ampliação da divergência axial. Os padrões de difração foram recolhidos usando um detector de rastreamento sensível ao posicionamento (X’Celerator) localizado a 240 mm da amostra e software Data Collector v. 2.2b. Os parâmetros de aquisição de dados para cada padrão são apresentados acima da imagem na seção Dados deste relatório incluindo a fenda de divergência (DS) e a fenda antidifusora de raio incidente (SS).
[00126] Solubilidade aproximada: Uma amostra pesada foi tratadacom alíquotas do solvente de teste à temperatura ambiente. A mistura foi sonicada entre adições para facilitar a dissolução. A dissolução completa do material de teste foi determinada por inspeção visual. A solubilidade foi estimada com base no solvente total usado para providenciar a dissolução completa. Algumas amostras foram então tratadas e observadas visualmente para dissolução completa. A solubilidade real pode ser maior do que o valor calculado por causa do uso de alíquotas do solvente que eram demasiado grandes ou devido a uma baixa taxa de dissolução. A solubilidade é expressa como “inferior a” se a dissolução não ocorrer durante a experiência. Se for alcançada dissolução completa em resultado de apenas uma adição de alíquota, a solubilidade é expressa como “superior a”.
[00127] Adições de anti-solventes: As soluções de Composto1/solvente orgânico foram contatadas com solventes nos quais foideterminado que o Composto 1 era pouco solúvel ou insolúvel. Estas adições de anti-solventes foram adicionadas para ajudar a reduzir a solubilidade do sistema de solventes e induzir a cristalização.
[00128] Arrefecimento e Arrefecimentos Lentos: As soluções foram preparadas no solvente selecionado ou sistema solvente/anti-solvente. Estas soluções foram arrefecidas abaixo da temperatura ambiente dentro de uma geladeira. Foi anotada a presença ou ausência de sólidos. Após observação de sólidos em quantidades suficientes para análise, foi realizado isolamento de material. Se não existiam quantidades suficientes, mais arrefecimento foi realizado em uma geladeira. As amostras foram isoladas para análise úmidas ou como pós secos.
[00129] Compressão:As amostras selecionadas foram comprimidasusando um cunho KBr e uma prensa hidráulica Carver. Foi aplicada uma carga aplicada de 10000 lbs ao veio do cunho durante cerca de 20 minutos.
[00130] Cristalização da Solução:Foram geradas soluções saturadasà temperatura ambiente e depois foi colocado um tampão. Foi observada a ocorrência de nucleação destes sistemas durante a avaliação da Base Livre do Composto 1.
[00131] Evaporação Rápida:Foram preparadas soluções em solventesselecionados e agitadas entre adições de alíquotas para ajudar à dissolução. Após a mistura alcançar dissolução completa, como avaliado por observação visual, permitiu-se que a solução evaporasse à temperatura ambiente em um frasco sem tampão ou à temperatura ambiente sob nitrogênio. Os sólidos formados foram isolados para avaliação.
[00132] Moagem: O material selecionado foi moído usando um moinhoRetsch. O material foi carregado em um recipiente de moagem forrado com ágata, seguido de adição de uma bola de ágata. O recipiente foi então colocado no moinho e moído por cerca de 30 minutos com uma frequência de 1/30 segundos. A moagem foi interrompida a aproximadamente cada 10 minutos e o material foi raspado da parede antes de continuar a moagem.
[00133] Suspensão Espessa: As soluções foram preparadasadicionando sólidos suficientes a um determinado solvente de forma a estarem presentes sólidos em excesso. A mistura foi então agitada em um frasco selado à temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada. Após um determinado período de tempo, os sólidos foram isolados para análise.
[00134] Estresse de Temperatura e Umidade Relativa: Os materiaisselecionados foram sujeitos a estresse de umidade relativa e/ou temperatura elevadas. Foram utilizados frascos de umidade relativa (soluções de sal saturado usadas para gerar a umidade relativa desejada) para armazenar as amostras selecionadas. Foram utilizados os seguintes frascos de umidade relativa durante a avaliação: 75% de RH (NaCl) e 60% de (NaBr), para investigar os efeitos da umidade. As temperaturas usadas foram ambientes, 30, 40, 60, e 100-125°C.
[00135] Vácuo:Os materiais selecionados foram submetidos a estressesob pressão reduzida durante um período de tempo definido. Foi exercido estresse inicial com o sistema de vácuo interno com leituras de pressão absoluta de <500 mTorr, tipicamente 30 a 50 mTorr (0,030 a 0,05 mm de Hg). Foi exercido estresse adicional por vácuo a 48 mm de Hg usando um vácuo laboratorial portátil e purga para simular condições semelhantes às esperadas durante o processo.
[00136] Foi usado desproporcionamento do sal HCI em água para gerar a base livre. A nucleação da Forma I de Base Livre ocorre primeiramente. Prolongar o tempo de suspensão espessa induz a transformação para uma fase termodinamicamente mais estável relativamente à Forma I, Forma II de Base Livre.
[00137] Foram identificados três materiais anidros da base livre; Formas I, II e Material N de base livre. O Material N de base livre parece ser a forma mais estável relativamente às Formas I e II, à temperatura ambiente. O Material N de Base Livre é enantiotrópico em relação à Forma II, e se transformará reversivelmente a uma temperatura de transição específica (estimada cerca dos 42°C). Acima da temperatura de transição, a Forma II de Base Livre parece ser a forma mais estável relativamente à Forma I e Material N.
[00138] O sal HCI (denominado “Forma I de HCI”) foi submetido a várias condições de estresse e monitorizado por XRPD para avaliar a estabilidade física. Como discutido, o desproporcionamento ocorreu durante a experiência DVS do sal HCI, indicando instabilidade durante exposição a umidade elevada. O desproporcionamento é adicionalmente evidente com moagem úmida ou em contato direto com água (por exemplo, suspensão espessa) como mostrado pela presença das Formas I ou II de Base Livre, identificadas por XRPD. A volatilização e perda de HCI por aquecimento/vácuo é mostrada pela presença da Forma I de Base Livre, identificada por XRPD, e também indica instabilidade em estas condições.• Contato com água resultou em uma alteração de cor visualdo material de amarelo claro para branco; também foram observadas alterações físicas microscopicamente. Ocorre desproporcionamento imediato. A análise XRPD identificou o material resultante de uma suspensão espessa aquosa (~5 minutos) como Forma I de Base Livre. A Forma II de Base Livre também se torna evidente se a quantidade de tempo na suspensão espessa for prolongada. • A volatilização de HCI foi evidente poucas horas depois da exposição a condições de secagem. Foi observada conversão da Forma I de Base Livre por XRPD a 30°C (após 12 horas), 40°C (após 6 horas), e a 40°C/48 mm de Hg (após 6 horas). • O Material C de Base Livre torna-se evidente em condições mais extremas envolvendo temperaturas elevadas. Aquecer a Forma I de HCl até 125°C induz a perda de voláteis acídicos (avaliado visualmente por uso de papel de pH mantido sobre a amostra). Análise XRPD identifica a amostra resultante como uma mistura de Forma I de HCI, Forma I de Base Livre e Material C de Base Livre. Expor o sal HCI a 60°C sob vácuo por 6 dias providencia o mesmo resultado. A natureza do Material C não é estabelecida.
[00139] Provou-se que o sal HCI se desproporciona imediatamente em água. Este fenômeno foi usado para gerar a base livre. A nucleação da Forma I de Base Livre ocorre primeiramente. Prolongar o tempo de suspensão espessa induz a transformação para uma fase termodinamicamente mais estável relativamente à Forma I, Forma II de Base Livre. • Um frasco de 20 ml foi carregado com 266,4 mg de Forma I de HCI e contatado com 10 ml de água. A amostra foi sonicada até o material amarelo claro alterar a cor para branco. Os sólidos resultantes foram recolhidos por filtração (aspirados com água) e enxaguados com 10 ml de água. Foi soprada uma purga de nitrogênio sobre a amostra por aproximadamente 10 minutos antes de exposição a vácuo à temperatura ambiente para secar de um dia para o outro. O material resultante foi analisado por XRPD e determinado como sendo Forma I de Base Livre. • Um frasco Erlenmeyer de 250 ml foi carregado com 6,0250 gramas de Forma I de HCI e contatado com 220 ml de água. A amostra foi sonicada por aproximadamente 5 minutos para dispersar o material. O material amarelo mudou de cor para branco durante a sonicação. Foi adicionada uma barra de agitação e a amostra foi agitada a 700 RPM por aproximadamente 10 minutos. Os sólidos foram recolhidos por filtração e enxaguados com 220 ml de água, seguido de uma purga de nitrogênio sobre a amostra por aproximadamente 10 minutos antes de exposição a vácuo à temperatura ambiente. A amostra foi seca em esta condição por aproximadamente 24 horas, resultando em 5,1834 gramas de material. O material resultante foi analisado por XRPD e determinado como sendo uma mistura de Forma I de Base Livre e Material D de Base Livre. (A natureza do Material D não é estabelecida).
[00140] O procedimento usado para gerar a Forma II de Base Livre é descrito em baixo. • Um frasco de 20 ml foi carregado com 477,5 mg de Forma I de HCI lote 20 e contatado com 20 ml de água. A amostra foi sonicada até o material amarelo claro alterar a cor para branco. Foi adicionada como sementes uma pequena quantidade de amostra (mistura de Formas I e II de Base Livre). Foi adicionada uma barra de agitação e a amostra foi agitada a 200 RPM por 8 dias. Os sólidos resultantes foram recolhidos por filtração (aspirados com água) e enxaguados com 15 ml de água. A amostra foi exposta a vácuo à temperatura ambiente para secar de um dia para o outro. O material resultante foi analisado por XRPD e determinado como sendo Forma II de Base Livre.Exemplo 21: Procedimentos Adicionais para a Preparação da base livre da Forma I, Forma II e Forma N
[00141] Procedimento Geral: Tratar lentamente uma solução da base livre do Composto 1 em MEK (5 vol) com HCl conc. (1,5 eq). Arrefecer a suspensão espessa resultante para 0-5°C por 1 h e filtrar. Lavar sólidos com MEK (1 vol). Secar sob vácuo a 30-35°C.
[00142] Preparação A: Seguindo o procedimento geral acima, foram processados 35 g de Composto 1 bruto para providenciar o sal HCI como um sólido amarelo claro (32,4 g, 82% de rendimento, 99,8% de pureza por HPLC).
[00143] Procedimento Geral: Agitar vigorosamente uma suspensãoespessa do sal HCI do Composto 1 em DIW (10 vol) por 5 minutos a 2 horas. Filtrar a suspensão espessa, lavar com DIW (2X1 vol), secar em um funil e secar adicionalmente sob vácuo 30-35°C.
[00144] Preparação A: Seguindo o procedimento geral acima, após agitação durante 1 hora, foram processados 32 g do sal HCI do Composto 1 bruto para providenciar a base livre como um sólido amarelo claro (27,3 g, 95% de rendimento, 99,8% de pureza por HPLC; DSC indica a Forma I).
[00145] Preparação B: Seguindo o procedimento geral acima, apósagitação durante 1 hora, foram processados 39 g do sal HCI do Composto 1 bruto para providenciar a base livre como um sólido amarelo claro (31,8 g, 90% de rendimento, 99,9% de pureza por HPLC).
[00146] Preparação C: Assim, o sal HCI do Composto I (134 g) foivigorosamente agitado em água (10 vol) até o material aparecer como uma suspensão espessa branca dispersa finamente. Após filtração foi isolado um sólido cristalino branco (116 g, 96% de recuperação, >99,9% de pureza por HPLC).
[00147] Preparação D: O propósito desta experiência é preparar a baselivre do Composto 1, HCI. Assim, o sal HCI do Composto I (65,3 g) foi vigorosamente agitado em água (10 vol) até o material aparecer como uma suspensão espessa branca dispersa finamente. Após filtração foi isolado um sólido cristalino branco (57,5 g, 97,6% de recuperação, >99,9% de pureza por HPLC).
[00148] Procedimento Geral: Agitar uma suspensão espessa da baselivre da Forma I do Composto 1 em um solvente apreciado (por exemplo, heptano ou água) (10 vol) por 1-7 dias. Filtrar a suspensão espessa, lavar com DIW (2^1 vol), secar em um funil e secar adicionalmente sob vácuo a 30-35°C.
[00149] Preparação A: Assim, a base livre do Composto 1, Forma I (114g) foi agitada em n-heptano (10 vol) a 35°C. Após 4 dias, XRPD indicou que o material era Forma II. A suspensão espessa foi filtrada e seca para providenciar 110 g de um sólido esbranquiçado.
[00150] Preparação B: A base livre do Composto 1 (5 g) foi colocada em suspensão espessa em heptanos (10 vol, 50 mL) à temperatura ambiente. Após 4 dias, a suspensão espessa foi filtrada para providenciar um sólido esbranquiçado.Preparação C: A base livre do Composto 1 (5,8 kg) foi colocada emsuspensão espessa em heptanos (10 vol) à temperatura ambiente. Após 2 dias, a suspensão espessa foi filtrada e lavada com 2x2 vol. de n-heptano para providenciar 4,745 kg da Forma I como um sólido esbranquiçado.
[00151] Preparação D: A base livre do Composto 1 (5 g) foi colocada emsuspensão espessa em água. Após 4 dias, a suspensão espessa foi filtrada dando origem a um sólido esbranquiçado. Preparação da base livre GBT000440 da Forma N a partir da base livre GBT000440 da Forma I ou Forma II
[00152] Procedimento Geral: Agitar uma suspensão espessa da baselivre do Composto 1, Forma I em MTBE(4 vol) à temperatura ambiente por, pelo menos, 4 dias. Após 4 dias, filtrar a suspensão espessa para dar origem a um sólido esbranquiçado. Obter XRPD para confirmar o polimorfo como o Material N.
[00153] Preparação A: Seguindo o procedimento geral acima, 27 g dabase livre do Composto 1, Forma I (48TRS079) foram agitados em MTBE a 18-23°C por 4 dias. DSC indicou que deveria ser Material N. 22,2 g isolados de sólido colorido cremoso (82% de recuperação, 99,9 de pureza por HPLC). Análise XRPD planeada.
[00154] Preparação B: Seguindo o procedimento geral acima, 31 g dabase livre do Composto 1, Forma I foram agitados em 3 vol. de MTBE a 1823°C por 4 dias.
[00155] Preparação C: A base livre do Composto 1, Forma I(13KWB023, 1 g) foi colocada em suspensão espessa em MTBE (5 vol) à temperatura ambiente. A suspensão espessa foi semeada com Material N (50 mg). Após 4 dias, a suspensão espessa foi filtrada para providenciar um sólido esbranquiçado. DSC indicou que o ponto de fusão foi o mesmo do Material N.
[00156] Preparação D: O propósito desta experiência foi converter abase livre do Composto 1, Forma II em Material N. Assim, a base livre do Composto 1 (0,5 g) foi agitada em 5 vol. de éter di-n-propílico a 18-23°C. Após 2 dias, DSC correspondeu ao padrão observado para o Material N. Análise XRPD confirmou que tinha sido formado Material N.
[00157] Preparação E: À base livre do Composto 1, Forma II (5 g) foi adicionado éter diisopropílico (5 vol., 25 mL) à temperatura ambiente. Após 4 dias, a suspensão espessa foi filtrada para providenciar um sólido esbranquiçado. DSC indica Material N.
[00158] Foram conduzidos rastreios rápidos de base solvente em uma tentativa de determinar a forma mais estável da base livre do Composto 1. O estudo também providencia uma avaliação preliminar da propensão destes materiais a existir em várias formas de cristais. Os sólidos gerados foram observados por microscopia de luz polarizada (PLM) e/ou difração de raios X pelo método de pó (XRPD), comparando os padrões de XRPD resultantes com padrões conhecidos do Composto 1.
[00159] Se possível, os padrões XRPD foram indexados. A indexação é o processo de determinação do tamanho e forma da célula unitária cristalográfica dadas as posições de pico em um padrão de difração. O termo vai buscar o nome à atribuição de etiquetas dos índices de Miller para picos individuais. A indexação XRPD serve vários propósitos. Se todos os picos em um padrão forem indexados por uma única célula unitária, isto é um forte sinal de que a amostra contém uma fase cristalina única. Dada a solução de indexação, o volume de célula unitária pode ser calculado diretamente e pode ser útil para determinar os seus estados de dissolução. A indexação é também uma descrição robusta de uma forma cristalina e providencia um resumo conciso de todas as posições de pico disponíveis para essa fase em um ponto de estado termodinâmico particular.
[00160] Aos materiais exibindo padrões XRPD cristalinos únicos, com base na inspeção visual de picos associados a esses materiais, foram dadas designações de letras. A designação de letra é provisoriamente associada à palavra “Material” se estiverem disponíveis insuficientes dados de caracterização. A nomenclatura é usada apenas para ajudar na identificação de padrões XRPD únicos e não implica que a estequiometria, pureza de fase cristalina ou pureza química do material sejam conhecidas. Os materiais são ainda designados como formas com designações de numerais romanos (ou seja, Base Livre do Material A = Base Livre da Forma I), quando a pureza da fase (obtida através de indexação do padrão XRPD ou elucidação da estrutura de cristal simples) e a identidade/pureza química (obtida através de espectroscopia NMR de prótons) do material é determinada.
[00161] Foram identificados três materiais anidros: Formas I, II e Material N. O Material N parece ser a forma mais estável relativamente às Formas I e II, à temperatura ambiente. O Material N é enantiotrópico em relação à Forma II, e se transformará reversivelmente a uma temperatura de transição específica (estimada cerca dos 42°C). Acima da temperatura de transição, a Forma II parece ser a forma mais estável relativamente à Forma I e Material N.
[00162] Os Materiais C e D são usados para identificar alguns poucos picos de fraca intensidade adicionais observados em padrões XRPD que foram predominantemente compostos da Base Livre da Forma I do Composto 1 ou misturas da Forma I de HCI e Base Livre da forma I do Composto 1.
[00163] A base Livre da Forma I é uma fase anidra metaestável da base livre que é formada imediatamente do desproporcionamento do sal HCI em água. Um padrão XRPD representativo da Forma I foi sucessivamente indexado e o volume de célula unitária é consistente com a base livre anidra. A comparação visual do padrão XRPD com o padrão histórico da base livre providenciado indica que o material pode ser semelhante; contudo, o padrão histórico parece exibir picos adicionais de uma mistura potencial.
[00164] O espectro NMR 1H é consistente com a estrutura química doComposto 1. O desvio químico em aproximadamente 2,5 ppm é atribuído a DMSO (devido a prótons residuais no solvente NMR). Os picos que poderiam ser associados a solventes residuais não foram visíveis, o que é consistente com o volume de célula unitária anidra determinado a partir da solução de indexação acima e com a perda % em peso desprezível observada por TGA discutida em seguida.
[00165] Os dados dos termogramas (TG) mostram perda de pesodesprezível, de 0,2%, a 100°C, consistente com uma forma anidra. O DSC exibe um endotermo único com um início próximo de 97°C (semelhante ao observado para a Forma II). O endotermo é consistente com uma fusão por microscopia de alta de temperatura. Contudo, foram evidentes alterações no tamanho das partículas e na birrefringência antes da fusão; ocorreu uma possível alteração de fase. Consequentemente, se ocorreu uma alteração de fase e foi observado um endotermo semelhante ao da Base Livre da Forma I, pode ser deduzido que a fusão observada não é verdadeiramente de Forma I mas da fase resultante, muito provavelmente da Forma II.
[00166] O isotermo DSV indica que a Forma I não é higroscópica. Foi observado um ganho e perda de peso desprezíveis de 0,2% ao longo da sorção/dessorção. Por XRPD, o material recuperado da experiência DVS foi predominantemente Base Livre da Forma I com alguns picos adicionais. Os picos adicionais foram denominados Base Livre do Material D. A natureza do Material D é desconhecida; contudo, a aparência de outra(s) fase(s) indica que a Forma I não é provavelmente estável fisicamente em condições de umidade elevada (à temperatura ambiente).
[00167] A Base Livre da Forma II é uma fase anidra da base livre. A Forma II está enantiotropicamente relacionada com o Material N, onde é a forma termodinamicamente estável acima de uma temperatura de transição estimada de 42°C. A Forma II pode ser gerada em solventes que não formam solvatos conhecidos; tais como heptano, IPE, MTBE ou tolueno; através de conversões de curto prazo de suspensão espessa da Forma I (onde a cinética de cristalização atrasa a nucleação da forma mais estável) ou suspensões espessas a temperatura elevada (acima de 42°C). Um padrão XRPD representativo da Forma II foi sucessivamente indexado e o volume de célula unitária é consistente com a base livre anidra do Composto 1.
[00168] O espectro NMR 1H é consistente com a estrutura química doComposto 1. O desvio químico em aproximadamente 2,5 ppm é atribuído a DMSO (devido a prótons residuais no solvente NMR). Os picos que poderiam ser associados a solventes residuais não foram visíveis, o que é consistente com o volume de célula unitária anidra determinado a partir da solução de indexação acima e com a perda % em peso desprezível observada por TGA discutida de seguida.
[00169] Os dados dos termogramas (TG) mostram perda de pesodesprezível, de 0,1%, a 100°C, consistente com uma forma anidra. O DSC exibe um endotermo (80,1 J/g) com um início próximo de 97°C.
[00170] A forma II permanece inalterada após 7 dias em armazenamento à temperatura ambiente, através de reanálise por XRPD. A forma é conhecida como sendo termodinamicamente metaestável, relativamente ao Material N, em esta condição; contudo, a cinética da conversão dos polimorfos pode ser lenta a condições ambientais no estado sólido.
[00171] A Base Livre do Material N é uma fase anidra da base livre. O Material N está enantiotropicamente relacionado com a Forma II, onde é a forma termodinamicamente estável abaixo de uma temperatura de transição estimada de 42°C. Dada a oportunidade, o Material N pode ser gerado através de suspensões espessas em solventes que não formam solvatos conhecidos; tais como heptano, IPE, MTBE ou tolueno; a temperaturas inferiores a 42°C. O seguinte é um exemplo de um procedimento de escala laboratorial usado para gerar Base Livre de Material N.• 53,0 mg de Base Livre da Forma I foram contatados com 2 mlde uma solução IPE/base livre (concentração de 13 mg/ml). Foiadicionada uma barra de agitação e a amostra foi colocada em suspensão espessa por 7 dias à temperatura ambiente. A solução foi decantada a partir da amostra e os sólidos restantes brevemente secos sob nitrogênio. Os dados de caracterização indicam que o Material N é uma fase cristalina única.
[00172] O espectro NMR 1H é consistente com a estrutura química doComposto 1. O desvio químico em aproximadamente 2,5 ppm é atribuído a DMSO (devido a prótons residuais no solvente NMR). Os picos que poderiam ser associados a solventes residuais não foram visíveis, o que é consistente com a perda % de peso desprezível observada por TGA discutida em seguida.
[00173] Os dados dos termogramas (TG) mostram perda de peso desprezível, de 0,2%, a 100°C, consistente com uma forma anidra. O DSC exibe um endotermo (82,8 J/g) com um início em 94°C.
[00174] Determinação Provisória da Relação Termodinâmica entre aBase Livre das Formas I, II, e Material N
[00175] Os dados de caracterização indicam que as Formas I, II eMaterial N são fases cristalinas únicas; contudo, apenas os padrões XRPD das Formas I e II foram indexados com sucesso para confirmar pureza de fase. Como tal, qualquer relação termodinâmica proposta entre estes materiais é uma hipótese de trabalho, onde a pureza da fase do Material N é assumida.
[00176] As transições de fase de sólidos podem ser termodinamicamente reversíveis ou irreversíveis. As formas cristalinas que se transformam reversivelmente a uma temperatura de transição específica (Tp) são chamadas polimorfos enantiotrópicos. Se as formas cristalinas não forem interconvertíveis sob estas condições, o sistema é monotrópico (uma forma termodinamicamente estável). Foram desenvolvidas várias regras para prever a estabilidade termodinâmica relativa de polimorfos e se a relação entre os polimorfos é enantiotrópica ou monotrópica. A regra do calor da fusão é aplicada neste estudo. A regra do calor de fusão afirma que se a forma de fusão mais elevada tiver o menor calor de fusão, então as duas formas são enantiotrópicas; caso contrário são monotrópicas.
[00177] O Material N parece ser a forma mais estável relativamente às Formas I e II, à temperatura ambiente. Com base nos calores de fusão e bolos de fusão determinados por DSC, o Material N é enantiotrópico relativamente à Forma II e transformar-se-á reversivelmente a uma temperatura de transição específica (TN-II). Devido a uma possível alteração de fase da Forma I para a Forma II que ocorreu antes do endotermo observado no DSC, a relação da Forma I com o Material N ou Forma II não pode ser determinada de forma conclusiva através da regra do calor de fusão. Contudo, através de várias suspensões espessas de interconversão, foi demonstrado que a Forma I é a forma menos termodinamicamente estável entre 6°C e TN-II. Além disso, assumindo que a Forma I se converteu espontaneamente em uma Forma II no DSC a temperaturas elevadas (antes da fusão observada), terá de ser concluído que a Forma II é também mais estável do que a Forma I acima de TN-II.
[00178] A temperatura de transição estimada entre duas formas enantiotropicamente relacionadas pode ser calculada a partir dos seus inícios de fusão e calores de fusão com base na equação mostrada em baixo.
[00179] Entre o Material N e a Forma II, a equação estima uma temperatura de transição de 42°C. Para resumir, é mostrada em baixo a estabilidade relativa das formas da maior para a menor.
Estima-se que *TN-II esteja próximo de 42°C
[00180] O Diagrama Temperatura - Energia da Fig. 17 é uma solução gráfica semi-quantitativa da equação de Gibbs - Helmholtz onde as isóbaras de entalpia (H) e energia livre (G) para cada forma são representadas como uma função da temperatura.
[00181] Foram realizadas experiências de interconversão para suportar a relação termodinâmica entre polimorfos ilustradas pelo Diagrama Energia - Temperatura acima. Experiências de suspensão espessa de interconversão ou competitivas são um processo de mediação de solução que providencia uma via para que o cristal menos solúvel (mais estável) cresça às custas da forma cristalina mais solúvel. Além da formação de um solvato ou degradação, o polimorfo mais estável resultante de uma experiência de interconversão é visto como sendo independente do solvente usado porque o polimorfo termodinamicamente mais estável tem uma menor energia e, como tal, menor solubilidade. A escolha de solventes afeta a cinética da conversão polimórfica e não a relação termodinâmica entre formas polimórficas.
[00182] Os resultados dos estudos de interconversão são consistentes com o Diagrama Energia - Temperatura provisória aqui mostrado. Foram preparadas suspensões espessas binárias àtemperatura ambiente, 6, e 57°C usando as Formas I e II. A Forma I resultou da maioria destas experiências, confirmando que a Forma II é mais estável relativamente à Forma I dentro desta gama de temperaturas.
[00183] Algumas destas experiências conduzidas à temperatura ambiente e 6°C resultou em Material N. Apesar de isto não providenciar clarificação específica entre as Formas I e II, não providencia evidências de que o Material N seja a forma mais estável relativamente às Formas I e II a estas temperaturas (que foram conduzidas abaixo da temperatura de transição estimada de 42°C). Foram conduzidas suspensões espessas de interconversão adicionais entre a Forma II e Material N a temperaturas que se enquadram em esta temperatura de transição estimada e que confirmam que a Forma II e Material N estão enantiotropicamente relacionados.
[00184] Espectros 13C e 15N adquiridos para as três formas polimórficas I, II e Material N. Ver FIGS. 10 e 11. Os espectros foram adquiridos a 253 °K para evitar a ocorrência de transições de temperatura baixa durante a medição e foram otimizados parâmetros de aquisição para cada forma polimórfica.
[00185] Com base na ressonância magnética nuclear de estado sólido, todas as três formas são cristalinas e são formas polimórficas distintas. A Forma I contém uma molécula por unidade assimétrica, a Forma II contém duas moléculas por unidade assimétrica e a Forma N contém quatro moléculas por unidade assimétrica. Ver os espectros 15N na Fig. 11.
[00186] Uma mistura predominantemente composta da Base Livre da Forma I (com base livre do Material D) foi exposta a condições de estabilidade para avaliar a estabilidade física e química. Foram usadas três condições; aberto a 25°C / 60% de RH, aberto a 40°C / 75% de RH, e fechado a 60°C. A estabilidade física foi avaliada por XRPD. Foi determinada a estabilidade química através de UPLC e 1H NMR, quando aplicável. Os materiais foram testados após 1, 7 e 14 dias de exposição.
[00187] Para a amostra da estabilidade da base livre, UPLC mostrou a presença de níveis muito baixos de impurezas. O nível de impurezas não aumentou significativamente após 14 dias de idade. Isto parece indicar uma boa estabilidade química perante as condições usadas para avaliação de estabilidade. Os espectros 1H NMR de amostras expostas a 60°C (14 dias) foram também consistentes com esta conclusão.
[00188] A base livre do Composto 1 permaneceu inalterada, por XRPD, a 25°C / 60% de RH. Contudo, foram observadas diferenças nas duas outras condições. Os poucos e pequenos picos atribuídos à Base Livre do Material D deixaram de ser observados, indicando que o Material D é metaestável e não é sustentado a temperaturas elevadas. Além disso, foi observada a Base Livre da Forma II após 7 dias de idade. Isto é consistente com as conclusões aqui discutidas, em que a Base Livre da Forma II é mais estável relativamente à Base Livre da Forma I a estas temperaturas.
[00189] DSC foi modulado a uma taxa de aquecimento subjacente baixa, seguido de difração de raios X pelo método de pó. Foi usada uma taxa de aquecimento subjacente baixa de 0,02°C min-1. A temperatura foi de 80°C para a Forma N e de 90°C para a Forma II. A exposição foi essencialmente isotérmica, cobrindo uma gama de temperaturas com sensibilidade para detectar alterações na forma física. Os materiais resultantes foram examinados por difração de raios X pelo método de pó. Não foram observadas alterações na forma física quer para a forma polimórfica II ou forma polimórfica N (ou seja, Material N).
[00190] As Formas II e N foram expostas a 40°C/75% de umidade relativa (RH), 80°C, 80°C /80% de RH por 9 dias seguido de difração de raios X pelo método de pó. Não foram observadas alterações na forma física quer para a forma polimórfica II ou forma polimórfica N.
[00191] A barreira termodinâmica para interconversão entre a forma polimórfica II e a forma N é elevada, e a estabilidade física é boa para ambas as formas. É improvável que ocorra uma interconversão termodinamicamente induzida entre a forma II e a forma N.
[00192] Foram conduzidos estudos de maturação prolongada mediada por solvente com misturas 1:1 p/p de forma polimórfica II e forma N. Hexano providenciou um bom meio para avaliações de solvente. As temperaturas incluíram -20°C, -10°C, 0°C, 10°C, 20°C, 30°C, 40°C e 50°C. Foi observada solubilidade significativamente aumentada a 30°C, 40°C e 50°C. Foram analisados sólidos derivados de maturação a -20°C, -10°C, 0°C, 10°C, 20°C por difração de raios X pelo método de pó. Em cada caso, foi observada conversão significativa para a Forma N.
[00193] A Forma N é termodinamicamente mais estável do que a Forma II a temperaturas de 20°C e inferiores. Uma relação enantiotrópica entre as duas formas apresenta probabilidades de exibir equivalência em estabilidade termodinâmica a cerca de 30-40°C.
[00194] Examinação inicial de um lote de forma polimórfica N indica uma morfologia acicular.
[00195] Apesar de esta invenção ter sido descrita em conjunto com formas de realização e exemplos específicos, será claro para os entendidos na técnica que, em relação a essa técnica e a esta divulgação, os equivalentes dos materiais e métodos especificamente revelados serão também aplicáveis a esta invenção; e que tais equivalentes deverão ser incluídos nas Reivindicações que se seguem.
Claims (9)
1. Ansolvato Cristalino de Composto, a saber:
caracterizado por picos de difração de raios-X pelo método de pó (radiação Cu Kα) em 13,37°, 14,37°, 19,95° e 23,92°2θ (cada ± 0,2 °2θ).
2. Ansolvato Cristalino, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por um pico endotérmico a 97 ± 2° C, medido por calorimetria de varredura diferencial.
3. Ansolvato Cristalino, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por um padrão de difração de raios-X pelo método de pó (radiação Cu Kα) substancialmente semelhante ao da FIG. 5.
4. Composição, caracterizada por que compreende o ansolvatocristalino conforme definido em qualquer uma das Reivindicações anteriores.
5. Composição Farmacêutica, caracterizada por que compreende umexcipiente farmaceuticamente aceitável e o ansolvato cristalino conforme definido em qualquer uma das Reivindicações 1-3.
6. Ansolvato Cristalino, de acordo com as Reivindicações 1-3, ouComposição Farmacêutica, de acordo com a Reivindicação 5, caracterizado por aumentar a afinidade de oxigênio da hemoglobina S.
7. Ansolvato Cristalino, de acordo com as Reivindicações 1-3, ouComposição Farmacêutica, de acordo com a Reivindicação 5, caracterizado por tratar a doença falciforme.
8. Ansolvato Cristalino, de acordo com as Reivindicações 1-3, ou Composição Farmacêutica, de acordo com a Reivindicação 5, caracterizado por tratar de câncer, transtorno pulmonar, acidente vascular cerebral, doença de alta altitude, úlcera, dor de pressão, doença de Alzheimer, síndrome de doença respiratória aguda ou ferida.
9. Ansolvato Cristalino, de acordo com as Reivindicações 1-3, ou Composição Farmacêutica, de acordo com a Reivindicação 5, caracterizado por tratar transtorno pulmonar.
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| B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
| B25G | Requested change of headquarter approved |
Owner name: GLOBAL BLOOD THERAPEUTICS, INC. (US) |
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| B350 | Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 05/02/2015, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |