MXPA04000695A - Compuestos citoprotectores, formulaciones farmaceuticas y cosmeticas y metodos. - Google Patents

Compuestos citoprotectores, formulaciones farmaceuticas y cosmeticas y metodos.

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MXPA04000695A
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Abstract

Compuestos citoprotectores, muchos de los cuales son derivados fenolicos, caracterizados por un fenol substituido que tiene ciertos enlaces conjugados, son utiles para el tratamiento de ciertas condiciones isquemicas o inflamatorias, incluyendo pero no limitadas a ataque, infarto al miocardio, falla cardiaca congestiva y desordenes de la piel, caracterizado por inflamacion o dano oxidativo. Son tambien utiles en la fabricacion de formulaciones farmaceuticas y cosmeticas para el tratamiento de estas condiciones.

Description

COMPUESTOS CITOPROTECTORES , FORMULACIONES FARMACÉUTICAS Y COSMÉTICAS Y MÉTODOS Referencia Cruzada a Solicitudes Relacionadas Esta solicitud reclama prioridad de la solicitud provisional de patente co-pendiente de los E.U.A. No. de Serie 60/307,439, presentada en julio 23, 2001, y la solicitud de patente de los E.U.A. No. de Serie 60/353,702, presentada en enero 31, 2002, incorporadas aquí por referencia. Campo de la Invención La presente invención se refiere a ciertos compuestos que tienen actividad citoprotectora, y particularmente a una serie de derivados fenólicos . La invención también se dirige a formulaciones y métodos para tratar ataque, infarto al miocardio y falla cardíaca crónica, así como otras condiciones relacionadas a tensión oxidativa, que típicamente son respuesta a modulación de enzima celular. Información de Antecedentes La presente invención se refiere a compuestos citoprotectores, muchos de los cuales son derivados fenólicos caracterizados por un fenol substituido que tiene ciertos enlaces conjugados, también referidos aguí como un "fenol conjugado". Las composiciones de la invención son activas en ciertos modelos experimentales que pronostican eficacia por ejemplo en ciertas condiciones isquémicas o inflamatorias, incluyendo pero no limitadas a ataque, infarto al miocardio, falla cardíaca congestiva, y desórdenes de la piel caracterizados por inflamación o daño oxidativo. La invención por lo tanto se relaciona al uso de los derivados citoprotectores en dichas condiciones . Hasta la fecha diversos agentes se han proporcionado para estas condiciones . En un grupo de compuestos, los estilbenos substituidos (por ejemplo incluyen resveratrol y sus derivados) , muchas si no todas las posiciones posibles se han descrito como substituidas con diversas porciones para utilizar como cosméticos, antioxidantes, fungicidas y como agentes farmacéuticos activos para el tratamiento de condiciones dermatológicas, inflamación, menopausia, diabetes, inhibición de crecimiento celular, protección contra daño por UV, agentes antimicrobianos y semejantes (ver por ejemplo las Patentes de los E.U.A. Nos. 4,992,468; 5,547,983; 5,565,191; y 6,147,121). Sin embargo, ha permanecido el deseo por proporcionar terapias nuevas, mejoradas y más específicamente dirigidas para condiciones caracterizadas por tensión oxidativa, y particularmente para proporcionar protección en el caso de isquemia cerebral o exposición ultravioleta,-especialmente se desean agentes que sean efectivos incluso si primero se administran después de un periodo de tiempo significante (por ejemplo aproximadamente 5 o más horas) después de un insulto o ataque isquémico u oxidativo . COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a ciertos compuestos citoprotectores novedosos y relacionados, que son particularmente activos para restaurar o preservar la integridad metabólica en células oxidativamente competentes que se han sometido a privación de oxígeno. Estos compuestos, predominantemente fenoles conjugados (tanto de origen natural como sintético) , son útiles en la fabricación de composiciones farmacéuticas y cosméticas para tratar una cantidad de condiciones caracterizadas por tensión oxidativa y en particular, para proporcionar protección en el caso de isquemia cerebral o exposición a ultravioleta, aún cuando se administra en un intervalo en tiempo significante después de un insulto isquémico u oxidativo. En particular, las composiciones de la presente invención son útiles en el tratamiento de ataque, como se demuestra al proporcionar neuroprotección en un modelo experimental estándar de isquemia cerebral focal. También son útiles para tratamiento de isquemia al miocardio (infarto al miocardio) , asi como otras indicaciones caracterizadas por tensión oxidativa y/o inflamación, incluyendo pero no limitadas a desórdenes neurodegenerativos tales como Alzheimer, demencia, y enfermedad de Parkinson; diabetes, enfermedad renal, síndrome de pre-menstruación, asma, desórdenes inflamatorios cardiopulmonares , falla cardíaca crónica, artritis reumatoide, síndrome de intestino inflamatorio, fatiga muscular, claudicación intermitente y para conservar tejido de aloinjerto para transplante. Particularmente con respecto a condiciones dermatológicas, los compuestos, formulaciones y métodos de la presente invención son útiles para regular condición de la piel, regular los signos de envejecimiento de la piel y para tratar una cantidad de condiciones incluyendo pero no limitadas a dermatitis de contacto, acné, psoriasis para evitar y proteger tejido de la piel contra daño relacionado con la edad o daño que resulta de insultos tales como radiación nociva (UV) , tensión y fatiga. La presente invención se refiere a compuestos representados por las Fórmulas I a V, particularmente compuestos que incorporan ciertas combinaciones preferidas y permutaciones de grupos substituyentes , incluyendo estereoisómeros sencillos, mezclas de estereoisómeros, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, el grupo substituyente metoximetoxi se ha identificado que confiere actividad de diversos métodos de tratamiento de la invención, además de servir como un grupo protector en la síntesis de compuestos hidroxil substituidos. Otro grupo substituyente preferido es alquenilo, representado por la fórmula H- [CH2-CH3) C=CH-C¾] n- , en donde n es un entero de 1 a 4 (más preferiblemente es 1 o 2 , es decir fenilo y geranilo) . La invención además se refiere al uso de estos compuestos como agentes activos en la práctica de métodos para tratamiento de un mamífero que sufre una condición caracterizada por tensión oxidativa, su uso en la fabricación de formulaciones farmacéuticas y/o cosméticas de la invención, y su uso como intermediarios en la síntesis de agentes activos. Con respecto a la Fórmula I : Fórmula I R se elige de: alquenilo substituido, arilo opcionalmente substituido, (arilo opcionalmente substituido) carbonilo, heteroarilo opcionalmente substituido (incluyendo complejos de metal bipiridinilo) , heterociclilo opcionalmente substituido, o nitro; R1 se elige de: hidrógeno o (alcoxi opcionalmente substituido) carbonilo; R1 a R5 se eligen independientemente de alcoxi opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, alquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, (alcoxi opcionalmente substituido) carbonilo, carboxi, ciano, halo, heteroarilo opcionalmente substituido, hidrógeno, hidroxi, nitro, nitrona, sulfonato; o Dos miembros adyacentes de R1 a R5 cada uno son O" y en conjunto forman complejo con carbono o un metal; siempre que al menos uno de R1 a R5 no sea hidrógeno . Con respecto a la Fórmula II: Fórmula II R" se elige de: antracenona opcionalment substituida, alquenilo substituido, di-ciano, heteroaril opcionalmente substituido, o heterociclilo opcionalment substituido,- Rs a R10 se eligen independientemente de alquenilo opcionalmente substituido, alcoxi opcionalment substituido, alquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, (alcoxi opcionalmente substituido) carbonilo, hidrógeno, hidroxi y nitrona; o dos miembros adyacentes de Rs a R8 cada uno son 0~ y en conjunto se complejan con carbono o un metal; siempre que al menos uno de R6 a R10 no sea hidrógeno. Aquellos con destreza en la especialidad apreciarán que muchos compuestos análogos a aquellos de la Fórmula II, que contienen un solo enlace a R" , pueden emplearse en los métodos de tratamiento de la presente invención. Las Fórmulas III, IV y V representan compuestos de la Fórmula I en donde dos miembros adyacentes de R1 a R5 (de preferencia R3 con R2 o R4) cada uno son O" y juntos se complejan con un metal que tiene uno o más ligandos aplicables, en donde el metal puede opcionalmente ser complejado en forma adicional con un segundo compuesto de la Fórmula I formando dímeros de estos complejos: Fórmula III Fórmula V en donde : M es: un metal; L es: un ligando asociado con una valencia libre restante en M; n es : un entero de 1 a 3 , que corresponde a las valencias libres restantes en y el número de ligandos asociados; R y R* se eligen independientemente de: antraquinona opcionalmente substituida, arilo substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, o nitro; y R2, R4 y R4* se eligen independientemente de: alcoxi opcionalmente substituido, hidrógeno, o hidroxi . Ciertos fenoles conjugados de origen natural y semejantes son también útiles en los métodos y composiciones de la invención incluyendo: acetoxichavicol acetato, araquidina 1, araquidina II, araquidina III, astringina, cis-gnetina, l-(3,4,5-trimetoxifenil) -2- (4-metoxifenil) -etanol, trans-(4,4'-diacetoxi-3 , 3 ' -dimetoxi) carboxiestilbeno, y trans-(4,4'-diacetoxi-3 , 3 ' -dimetoxi) estilbeno, incluyendo isómeros sencillos, mezclas de isómeros, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Otros compuestos de interés incluyen (4-metoxifenil) - (benzo-1 , 3-dioxol-5-il) -etino . Como se describe adicionalmente, ciertas modalidades de la invención proporcionan combinaciones novedosas y preferidas de los grupos substituyentes secundarios de las Fórmulas I a V. También se proporcionan métodos para tratamiento de condiciones cardiovasculares, cerebrovasculares y neurológicas , inflamatorias y/o autoinmunes, y dermatológicas, caracterizadas porque involucran tensión oxidativa y ciertas combinaciones preferidas de los grupos substituyentes secundarios de las fórmula I a V para su tratamiento respectivo . En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica y/o cosmética que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las Fórmulas I a V, un fenol conjugado de origen natural anteriormente descrito o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en mezcla con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Se prefiere particularmente aquellas composiciones farmacéuticas o cosméticas en donde un compuesto de las Fórmulas I a V se elige de los compuestos preferidos. Todavía en otro aspecto, la invención se refiere a un método para tratar ataque y otras condiciones relacionadas a tensión oxidativa que responden a modulación de enzima celular tales como isquemia cerebral, infarto al miocardio, falla cardiaca crónica y exposición a radiación UV en un mamífero, al administrar a un mamífero que requiere este tratamiento (incluso un periodo significante de tiempo después de un insulto o ataque isquémico u oxidativo, tal como aproximadamente 5 o más horas) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las Fórmulas I a V, un fenol conjugado de origen natural anteriormente descrito, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un método para regular condición de la piel, regular los signos de envejecimiento de la piel, o para tratar dermatitis de contacto, acné, psoriasis, daño relacionado a la edad o daño que resulta de radiación nociva (UV) , tensión o fatiga, la invención abarca administrar tópicamente a un mamífero que requiere este tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las Fórmulas I a V, un fenol conjugado de origen natural anteriormente descrito, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se prefieren particularmente los métodos de tratamiento y usos en la fabricación de composiciones farmacéuticas y/o cosméticas de los mismos, en donde un compuesto de las Fórmulas I a V se elige de los compuestos preferidos .
Todavía en otro aspecto, la invención se refiere a un método para promover un producto al dirigir a un usuario que aplique en su piel, una composición farmacéutica o cosmética que incorpora un compuesto de cualquiera de las Fórmulas I a V, un fenol conjugado de origen natural anteriormente descrito, o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo, para regular condición de la piel, regular los signos de envejecimiento de la piel, o para tratar dermatitis de contacto, acné, psoriasis, daño relacionado a la edad o daño que resulta de radiación nociva (UV) , tensión o fatiga. La invención también involucra un producto que incluye instrucciones que dirigen al usuario para aplicar una composición de la invención a la piel para regular condición de la piel, regular los signos de envejecimiento de la piel o para tratar dermatitis de contacto, acné, psoriasis, daño relacionado a la edad o daño que resulta de radiación nociva (UV) , tensión o fatiga, en donde la composición incorpora un compuesto de cualquiera de las Fórmulas I a V, un fenol conjugado de origen natural anteriormente descrito, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones Como se emplea en la presente especificación, las siguientes palabras y frases en general se pretende que tengan los significados establecidos a continuación excepto en 'la medida en que el contexto en el cual se utilicen indique de otra forma. El término "opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrito subsecuentemente pueda o no ocurrir, y que la descripción incluye casos en donde el evento o circunstancia ocurre y casos en donde no. Por ejemplo "alquilo opcionalmente substituido" significa ya sea "alquilo" o "alquilo substituido", como se define a continuación. Se entenderá por aquellos con destreza en la especialidad con respecto a cualquier grupo que contiene uno o más substituyentes que estos grupos no pretenden introducir ninguna substitución o patrones de substitución que sean estéricamente imprácticos y/o sintéticamente no factibles . Ciertas abreviaturas de compuestos, reactivos o parámetros de reacción se definen como sigue : • "DCM" se refiere a diclorometano o cloruro d metileno • "t-Bu" se refiere a t-butilo • "DIC" se refiere a N, N-diisopropilcarbodiimida • "DIPEA" se refiere a diisopropil etilamina • "DMAP" se refiere a 4-N, N-dimetilamino piridina • "DMF" se refiere a N, N-dimetil formamida • "Eq. " se refiere a equivalente • "MeOH" se refiere a metanol • "MOM" se refiere a metoximetil • "OMOM" se refiere a metoximetoxi • "EtOH" se refiere a etanol • "PCC" se refiere a clorocromato de piridinio • "TBDMS" se refiere a t-butil di-metil sililo • "TF" se refiere a tetrahidrofurano • "TBAF" se refiere a fluoruro de tetrabutil amonio • "TMEDA" se refiere a ?,?,?' ,?' tetrametiletilendiamina • "CSA" se refiere a ácido canforsulfonico, y • "EtOAc" se refiere a etil acetato. El término "acilo" se refiere a los grupos C(0)-H, -C (O) - (alquilo opcionalmente substituido), C(0)- (cicloalguilo opcionalmente substituido), -C(0)-(alquenilo opcionalmente substituido), -C (0) - (cicloalguenilo opcionalmente substituido), -C(0)-(arilo opcionalmente substituido), -C (O) - (heteroarilo opcionalmente substituido) ? -C (O) - (heterociclilo opcionalmente substituido) . El término "alquenilo" se refiere a una cadena hidrocarburo monoradical ramificada o no ramificada, insaturada o poliinsaturada que tiene aproximadamente 2 a 20 átomos de carbono, más preferible aproximadamente 2 a 10 átomos de carbono. Este término se ejemplifica por grupos tales como etenilo, but-2-enilo, 3-metil-but-2-enilo (también referido como "prenilo"), octa-2,6-dienilo, 3 , 7-dimetil-octa~2 , 6-dienilo (también referido como "geranilo") , y semejantes. El término "alquenilo substituido" se refiere a un grupo alquenilo en donde 1 o más (hasta aproximadamente 5 , de preferencia hasta aproximadamente 3) átomos de hidrógeno, se reemplaza por un substituyente seleccionado independientemente del grupo: antraquinona opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, (arilo opcionalmente substituido) carbonilo, heteroarilo opcionalmente substituido, heterociclico opcionalmente substituido, o nitro. Substituyentes opcionales preferidos para alquenilo son arilo substituido y heteroarilo substituido, ejemplificado por grupos, tales como p-nitrobenzilo, 5-metil-2 -fenil-2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona, y tiazolidin-2 , 4-diona. El término "alcoxi" se refiere a los grupos O-alquilo, -O-alquenilo, -O-cicloalquilo , -0-cicloalquenilo, y -0-alquinilo . Grupos alcoxi preferidos son -0-alquilo y -0-alquenilo e incluyen a manera de ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, ter-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi, 1,2 dimetilbutoxi, 3 , 7-dimetil -octa-2 , 6-dieniloxi y semejantes . El término "alcoxi substituido" se refiere a los grupos -O- (alquilo substituido) , -O- (alquenilo substituido) , -0- (cicloalquilo substituido) , -0- (cicloalquenilo substituido) , -0- (alquinilo substituido) y -0- (alquileno substituido opcionalmente) -alcoxi . Un grupo alcoxi substituido preferido es "polialcoxi" o -0- (alquileno substituido) -alcoxi , e incluye grupos tales como -OCH2OCH3, - -OCH2CH2OCH3 , y (o PEG) tales como -0 (CH2CH20) XC¾ y -O (CH2CH20) XH en donde x es un entero de aproximadamente 2-20, de preferencia aproximadamente 2-10, y más preferiblemente aproximadamente 2-5. El término "alquilo" se refiere a una cadena hidrocarburo monoradical ramificada o no ramificada saturada que de preferencia tiene de aproximadamente 1 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente aproximadamente 1 a 10 átomos de carbono y aún más preferible aproximadamente 1 a 6 átomos de carbono. Este término se ejemplifica por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, n-hexilo, n-decilo, tetradecilo y semejantes. El término "alquilo substituido" se refiere a un grupo alquilo en donde 1 o más (hasta aproximadamente 5, de preferencia hasta aproximadamente 3) átomo de hidrógeno, se reemplaza por un substituyente seleccionado independientemente del grupo: =0, =S, acilo, aciloxi, alcoxi opcionalmente substituido, amino opcionalmente substituido, azido, carboxilo, (alcoxi opcionalmente substituido) carbonilo, (amino opcionalmente substituido) carbonilo, ciano, cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquenilo opcionalmente substituido, halógeno, hidroxilo, nitro, sulfa ilo, sulfinilo, y sulfonilo. Uno de los substituyentes opcionales preferidos para alquilo es hidroxi, ejemplificado por grupos hidroxialquilo, tales como 2 hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 3 -hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, y semejantes; grupos dihidroxialquilo (glicoles) , tales como 2 , 3-dihidroxipropilo, 3 , 4-dihidroxibutilo, 2,4-dihidroxibutilo, y semejantes; grupos alquilo substituido con hidroxi y carboxi mixtos, tales como piruvatos; y aquellos compuestos conocidos como polietilen glicoles, polipropilen glicoles y polibutilen glicoles, y seraej antes . El término "alquileno" se refiere a un diradical derivado de el monoradical alquilo anteriormente definido. Este término se ejemplifica por grupos tales como metileno (-CH2-) , etileno (-CH2CH2-) , los isómeros propileno [por ejemplo -CH2CH2C¾- y -CH(CH3)C¾-] y semejantes. El término "alquileno substituido" se refiere a un diradical derivado del monoradical anteriormente definido, alquilo substituido. Ejemplos de alquílenos substituidos son clorometileno (-CH(Cl)-), aminoetiloeno (-CH(MH2)CH2-) , metilaminoetileno (-CH (NHMe) C¾-) , isómeros 2-carboxipropileno (-CH2CH (C02H) CH2-) , etoxietileno (-CH2CH2O-CH2CH2-) , etil (N-metil) aminoetileno (-CH2CH2N(CH3) CH2CH2-) , l-etoxi-2- (2-etoxi-etoxi) etileno (-C¾CH20-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2) , y semej antes . El término "amino" se refiere al grupo -N¾. El término "amino substituido" se refiere al grupo - HR o -NRR en donde cada R independientemente se elige del grupo: alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, cicloalquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, acil, alcoxi opcionalmente substituido, carboxi y alcoxicarbonilo . El término "aromático" se refiere a una porción cíclica o policíclica que tiene un sistema de electrones (4n + 2)pi insaturado conjugado (en donde n es un entero positivo) , en ocasiones referido como un sistema de electrones pi deslocalizados. El término "arilo" se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico aromático de 6 a 20 átomos de carbono que tiene un solo anillo (por ejemplo fenilo) o múltiples anillos condensados (fusionados) (por ejemplo naftilo o antrilo) . Arilos preferidos incluyen fenilo, naftilo y semejantes. El término "arilo substituido" se refiere a un grupo arilo como se definió anteriormente, a menos que de otra forma se restrinja por la definición para el substituyente arilo, está substituido con de 1 a 5 substituyentes , y de preferencia 1 a 3 substituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste de: =0, =S, acilo, aciloxi, alquenilo opcionalmente substituido, alcoxi opcionalmente substituido, alquilo opcionalmente substituido (tales como tri-halometilo) , alquinilo opcionalmente substituido, amino opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, ariloxi opcionalmente substituido, azido, carboxilo, (alcoxi opcionalmente substituido) carbonilo, (amino opcionalmente substituido) carbonilo, ciano, cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquenilo opcionalmente substituido, halógeno, heteroarilo opcionalmente substituido, heteroariloxi opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclooxi opcionalmente substituido, hidroxilo, hidroxilamino, nitro, nitroso, fosforilo, sulfañilo, sulfinilo, y sulfonilo. Substituyentes arilo preferidos incluyen: =0 (por ejemplo antracenona y antraquinona) , alquenilo opcionalmente substituido, alquilo opcionalmente substituido, alcoxi, amino substituido, halo, hidroxilo, alcoxicarbonilo, carboxi, ciano, nitro, fosforilo, 2,4-dihidro-pirazol-3-ona, tiazolidin-2 , 4-diona, trihalometilo, sulfinilo, sulfonamida, metil-sulfonamida. El término "carbonilo" se refiere al di-radical "C(=0)", que también se ilustra como nC(0) ". El término " (alcoxi opcionalmente substituido) carbonilo" se refiere a los grupos: -C(0)0- (alquilo opcionalmente substituido), -C(0)0- (cicloalquilo opcionalmente substituido) , -C (O) 0- (alquenilo opcionalmente substituido), -C (0) 0- (alquinilo opcionalmente substituido), -C (O) O- (arilo opcionalmente substituido), -C (O) O- (heteroarilo opcionalmente substituido), y -C (0) 0- (heterociclilo opcionalmente substituido) . Estas porciones también se refieren como ésteres .
El término " (amino opcionalmente substituido) carbonilo" se refiere al grupo -C (0) - (amino opcionalmente substituido) . Esta porción también se refiere como una carboxamida primaria, secundaria o terciaria. El término "carboxi" o "carboxil" se refiere a la porción "-C(0)0H", que también se ilustra como "-C00H". El término "compuesto de la fórmula" se pretende que abarque los derivados de la invención como se describe y/o las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. Además, los compuestos empleados en esta invención incluyen los isómeros éstereoqu micos individuales (que surgen de la selección de grupos substituyentes) y mezclas de isómeros. Por razones de brevedad, particularmente en las reivindicaciones dependientes, excepto cuando se indica específicamente por el contrario (por ejemplo por designación de una sola sal, isómero o mezcla) el término habrá de entenderse que incluyan estereoisómeros sencillos, mezclas de estereoisómeros, y sus sales farmacéuticamente aceptables .
El término "cicloalquilo" se refiere a grupos hidrocarburos cíclicos no aromáticos que tienen 3 a aproximadamente 20 (de preferencia aproximadamente 4 a 10) átomos de carbono que tienen un solo anillo o múltiples anillos condensados. Estos grupos cicloalquilo incluyen a manera de ejemplo, estructuras de anillo sencillas tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo y semejantes, o estructuras de anillos múltiples tales como adamantanilo y semejantes. El término "cosméticos" incluye maquillaje, base y productos para el cuidado de la piel. "Formulación cosmética" abarca un componente activo y los excipientes (típicamente aceptables en forma dermatológica) empleados en cosméticos. El término "maquillaje" se refiere a productos que dejan color en la cara, incluyendo bases, negros y café, es decir máscara, correctores, delineadores para ojos, colores para cejas, sombras de ojos, rubor, colores de labios y asi en adelante. El término "base" se refiere a líquido, crema, mousse, polvo compacto, corrector o productos semejantes que uniformizan la coloración total de la piel . La base típicamente se fabrica para trabajar mejor sobre piel humectada y/o afeitada. El término "productos para el cuidado de la piel" se refiere a productos utilizados para tratar o de otra forma cuidar para humectar, mejorar o limpiar la piel . Productos contemplados por la f ase "productos para el cuidado de la piel" incluyen pero no están limitados a, adhesivos, vendajes, pasta de dientes, humectantes, lociones, antitranspirantes, desodorantes, parches para suministro de droga oclusivos, barniz de uñas, polvos, tisúes, toallitas limpiadoras, compacto en emulsión sólida, acondicionadores para el cabello, shampoos medicados, tratamientos para el cuero cabelludo y semejantes. El término "productos para el cuidado personal" se refiere a productos auxiliares de belleza cosméticos y de salud, que se reconocen generalmente como formulados para embellecer y acicalar la piel y el cabello. Por ejemplo, productos para el cuidado personal incluyen productos de filtro solar (por ejemplo lociones, cremas para la piel, etc.), cosméticos, artículos de tocador, y productos farmacéuticos de mostrador pretendidos para uso tópico . El término "dermatológicamente aceptable" como se emplea aquí, significa que las composiciones o componentes excipientes de los mismos son adecuados paras utilizar en contacto con la piel humana sin indebida toxicidad, incompatibilidad, inestabilidad, respuesta alérgica, o semejantes . El término "excipiente" se refiere a un excipiente cosmético o un excipiente farmacéuticamente aceptable . El término "halo" o "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo e yodo. El término "heteroarilo" se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico aromático que tiene aproximadamente 1 a 40 (de preferencia de aproximadamente 3 a 15) átomos de carbono y aproximadamente 1 a 10 hetero átomos (de preferencia aproximadamente 1 a 4 heteroátomos, seleccionados de nitrógeno, azufre, fósforo, y/u oxígeno) dentro de al menos un anillo. Estos grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo (por ejemplo piridilo o furilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo indolizinilo, benzotienilo y benzo [1 , 3] dioxo-5-ilo) . Heteroarilos preferidos incluyen piridilo, [2 , 2 ' ] bipiridinilo, pirrolilo y furilo. El término "heteroarilo substituido" se refiere a un grupo heteroarilo como se definió anteriormente, que a menos que de otra forma se restrinja por la definición para substituyentes heteroarilo que está substituido con de 1 a 5 substituyentes y de preferencia 1 a 3 substituyentes, se seleccionada independientemente del grupo que consiste de: =0, =S, acilo, aeiloxi-, alquenilo opcionalmente substituido, alcoxi opcionalmente substituido, alquilo opcionalmente substituido (tal como trihalometilo) , alquinilo opcionalmente substituido, amino opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, ariloxi opcionalmente substituido, azido, carboxilo, (alcoxi opcionalmente substituido) carbonilo, (amino opcionalmente substituido) carbonilo, ciano, cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquenilo opcionalmente substituido, halógeno, heteroarilo opcionalmente substituido, heteroariloxi opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclooxi opcionalmente substituido, hidroxilo, nitro, sulfanilo, sulfinilo, y sulfonilo . Heteroarilos substituidos preferidos incluyen complejos de metal [2 , 2 ' ] ipiridinilo, especialmente con Zn(II), Cu(II), Mn(III), Ru(II), Fe, Fe(II) o Pe (III).
El término "heteroaralquilo" se refiere a la porción " -alquileno-heteroarilo" cada uno que tiene el significado definido aquí . El término "heteroaralquilo substituido" se refiere a la porción "- (alquileno opcionalmente substituido) - (heteroarilo opcionalmente substituido) " , cada uno que tiene el significado aquí definido. El término "heteroarileno" se refiere al grupo diradical derivado de heteroarilo (incluyendo heteroarilo substituido) , como se definió anteriormente y se ejemplifica por los grupos 2 , 6-piridileno, 2,4-piridileno, 1, 2-quinolinileno, 1, 8-quinolinileno, 1,4-benzofuranileno, 2 , 5-piridinileno, 2 , 5-indolenilo y semej antes . Los términos "heterociclo" , "heterocíclico" y "heterociclilo" se refieren a un monoradical, grupo hidrocarburo saturado o insaturado, no aromático cíclico que tiene aproximadamente 1 a 40 (de preferencia aproximadamente 3 a 15) átomos de carbono y aproximadamente 1 a 10 heteroátomos (de preferencia de aproximadamente 1 a 4 heteroátomos, seleccionado de nitrógeno, azufre, fósforo, y/u oxígeno) dentro del anillo. Estos grupos heterocíclicos pueden tener un solo anillo o múltiples anillos condensados . Heterocíclicos preferidos incluyen morfolino, piperidinilo y semejantes. Los términos "heterociclo substituido", "heterocíclico substituido" y "heterociclilo substituido" se refieren a un grupo heterociclilo como se definió anteriormente, que a menos que de otra forma esté restringido por la definición para heterociclo, está substituido con de 1 a 5 substituyentes, y de preferencia 1 a 3 substituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste de: =0, =S, acilo, aciloxi, alquenxlo opcionalmente substituido, alcoxi opcionalmente substituido, alquilo opcionalmente substituido (tal como tri halometilo) , alquinilo opcionalmente substituido, amino opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, ariloxi opcionalmente substituido, azido, carboxilo, (alcoxi opcionalmente substituido) carbonilo, (amino opcionalmente substituido) carbonilo, ciano, cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquenilo opcionalmente substituido, halógeno, heteroarilo opcionalmente substituido, heteroariloxi opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclooxi opcionalmente substituido, hidroxilo, nitro, sulfa ilo, sulfinilo, y sulfonilo. Heterociclos substituidos preferidos incluyen 2-tioxo-tiazolidin-4-ona y tiazolidin-2 , 4-diona . El término "heterocicloalquilo" se refiere a la porción "-alquileno-heterociclo" cada una que tiene el significado aqui definido. El término "heterocicloalquilo substituido" se refiere a la porción "-(alquileno opcionalmente substituido) - (heterociclo opcionalmente substituido) " , cada una que tiene un significado aquí definido . Como se emplea aquí, "portadores farmacéuticamente aceptables" o "excipiente farmacéuticamente aceptables" incluyen cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, revestimientos, agentes antibacterianos y antifungales , agentes de retardo de absorción e isotónicos y semejantes. El uso de estos medios y agentes para substancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la especialidad. Excepto en cuanto a cualquier medio o agente convencional es ¦ incompatible con el ingrediente activo, su uso en las composiciones terapéuticas se contempla. Ingredientes activos suplementarios también pueden ser incorporados en las composiciones. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales que retienen la efectividad biológica y propiedades de los compuestos de esta invención y que no son biológica o de otra forma indeseables. En muchos casos, los compuestos de esta invención son capaces de formar sales de ácido y/o base en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares. Sales de adición base farmacéuticamente aceptables pueden prepararse a partir de bases inorgánicas y orgánicas . Sales derivadas de bases inorgánicas, incluyen a manera de ejemplo solo, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Sales derivadas de bases orgánicas incluyen pero no están limitadas a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como alquil aminas, dialquil aminas, trialquil aminas, alquil aminas substituidas, di (alquilo substituido) aminas, tri (alquilo substituido) aminas, alquenil aminas, dialquenil aminas, trialquenil aminas, alquenil aminas substituidas, di (alquenilo substituido) aminas, tri (alquenilo substituido) aminas, cicloalquil aminas, di (cicloalquilo) aminas, tri (cicloalquilo) aminas, cicloalquil aminas substituidas, cicloalquil aminas disubstituidas, cicloalquil aminas trisubstituidas, cicloalquenil aminas, di (cicloalquenil) aminas, tri (cicloalquenil) aminas, cicloalquenil aminas substituidas, cicloalquenil amina disubstituida, cicloalquenil aminas trisubstituidas, aril aminas, diaril aminas, triaril aminas, heteroaril aminas, diheteroaril aminas, triheteroaril aminas, aminas heterocíclicas, aminas diheterocíclicas, aminas triheterocíclicas , di- y tri-aminas mixtas, en donde al menos dos de los substituyentes en la amina son diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituido, arilo, heteroarilo, heterocíclica, y semejantes. También se incluyen aminas en donde dos o tres substituyentes, junto con el nitrógeno de amino, forman un grupo heterocíclico o heteroarilo. Ejemplos específicos de aminas convenientes incluyen a manera de ejemplo solo isopropilamina, trimetil amina, dietil amina, tri(iso-propil) amina, tri (n-propil) amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaina, hidrabamina, colina, betaina, etilendiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas , teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina, y semejantes. Sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden prepararse a partir de ácidos inorgánicos y orgánicos. Tales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y semejantes. Sales derivadas de ácidos orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinnámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluen-sulfónico, ácido salicíclico y semejantes. El término "fosforilo" se refiere al grupo -P(0) (0R")2, en donde R" se elige independientemente de hidrógeno o alquilo y arilo, este grupo en ocasiones también se refiere como "fosfono" o como un "fosfato" o "ácido fosfónico" . "Regular la condición de la piel" incluye regular profilácticamente y/o regular terapéuticamente la condición de la piel, incluyendo discontinuidades visibles y/o táctiles en la piel tales como, pero no limitadas a, regular discontinuidades visibles y/o táctiles en la textura de la piel, reducir hiperpigmentación post-inflamatoria, regular decoloración no-melanina de la piel, regular la humectación y propiedades barrera de la piel, regular diferenciación epidérmica de la piel, regular exfoliación de la piel, engrosamiento de la piel para reducir atrofia de la piel, regular la elasticidad de la piel, reducir piel aceitosa, regular celulitis en la piel, regular pruritos en la piel , y promover sanado de heridas en la piel . Como se emplea aqui, regular profHéticamente condiciones de la piel incluye retardar, minimizar y/o evitar discontinuidades visibles y/o táctiles en la piel. Como se emplea aquí, regular terapéuticamente la condición de la piel incluye mejorar, por ejemplo disminuir, minimizar y/o borrar discontinuidades en la piel. Regular condición de la piel involucra mejorar la apariencia y/o sensación de la piel . "Regular los signos de envejecimiento de la piel" incluye regular profilácticamente y/o regular terapéuticamente uno o más de estos signos (similármente, regular un signo determinado del envejecimiento de la piel, por ejemplo líneas, arrugas o poros, incluyendo regular profilácticamente y/o regular terapéuticamente este signo) . Como se emplea aquí, regular profilácticamente estos signos incluye retardar, minimizar y/o evitar signos de envejecimiento de la piel. Como se emplea aquí, regular terapéuticamente estos signos incluye mejorar, por ejemplo disminuir, minimizar y/o efl signos de envejecimiento de la piel. "Signos de enve ecimiento de la piel" incluyen, pero no están limitados a, todas las manifestaciones perceptibles en forma visible o táctil hacia afuera así como cualesquiera otros efectos macro o micro debidos a envejecimiento de la piel. Estos signos pueden ser inducidos o provocados por factores intrínsecos o factores extrínsecos, por ejemplo enve ecimiento cronológico y/o daño ambiental (por ejemplo luz de sol, UV, humo, ozono, contaminantes, tensión, etc.) Estos signos pueden resultar de procesos que incluyen pero no están limitados a, el desarrollo de discontinuidades de textura tales como arrugas, incluyendo tanto arrugas superficiales finas como arrugas profundas gruesas, líneas de la piel, líneas de fruncido facial, líneas de expresión, arrugas, dermatoheliosis, fotodaño, envejecimiento prematuro de la piel, grietas, protuberancias, cavidades, grandes poros (por ejemplo asociados con estructuras anexas o asociadas tales como ductos de glándulas sudoríparas, glándulas sebáceas, o folículos de cabello) , apariencia de "cascara de naranja" de la piel, sequedad, descamado, tendencia a formar hojuelas y/u otras formas de heterogeneidad o rugosidad de la piel; manchas o imperfecciones tales como acné, pecas, irregularidades; problemas de exceso de aceite en la piel tales como producción efectiva de sebo, aceitosidad, brillo facial, ruptura de base; descamación anormal (o exfoliación) o diferenciación epidérmica anormal (por ejemplo rotación o cambio anormal de la piel) tales como formación de escamas, formación de hojuelas, queratosis, hiperqueratinización; humectación inadecuada de la piel (o hidratación) tales como provocadas por daño a la barrera de la piel, sequedad ambiental; pérdida de elasticidad de la piel (pérdida y/o inactivación de elastina funcional de la piel) tales como elastosis, ablandamiento (incluyendo hinchazón en el área de los ojos y papadas), pérdida de firmeza en la piel, pérdida de tensión en la piel, pérdida de recuperación de la piel por deformación; decoloración de la piel sin melanina tales como circuios bajo los ojos, ronchas o erupciones (por ejemplo coloración roja no uniforme por ejemplo debido a rosácea) , palidez (color pálido) , decoloración provocada por telangiectasia o vasos en araña; regiones de la piel hiperpigmentadas relacionadas con melanina (o pigmentadas en forma no uniforme) tales como manchas de edad (manchas del hígado, machas cafés) y pecas; hiperpigmentación post-inflamatoria tales como las que ocurren después de un evento inflamatorio (por ejemplo una lesión de acné, crecimiento hacia adentro del cabello, picadura o mordida de insecto/araña, comezón, corte, herida, abrasión, y semejantes) ; atrofia tal como, pero no limitado a, la asociada con la edad o uso de ésteroides; otras alteraciones histológicas o microscópicas en componentes de la piel tales como substancia de base (por ejemplo ácido hialurónico, glicosaminoglicanos, etc.), descomposición de colágeno y alteraciones estructurales o anormalidades (por ejemplo cambios en el estrato córneo, dermis, epidermis, el sistema vascular de la piel tales como telangiectasia o vasos de araña) ; respuestas de tejido a insultos tales como comezón o prurito; y alteraciones a tejidos subyacentes (por ejemplo grasa subcutánea, celulitis, músculos, trabeculas, septa, y semejantes) , especialmente aquéllas próximos a la piel . El término "sulfonilo" se refiere a los grupos: -S (02) - (alquilo opcionalmente substituido), S (02) - (amino opcionalmente substituido) , -S (02) -arilo opcionalmente substituido) , -S (02) - (heteroarilo opcionalmente substituido) , -S (02) - (heterociclilo opcionalmente substituido) . Grupos sulfonilo preferidos incluyen a manera de ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, aminosulfonilo, piperidin-l-sulfonilo y morfolin-4-sulfonilo.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad efectiva" se refiere a aquella cantidad de un compuesto de cualquiera de las Fórmulas I a V que es suficiente para efectuar tratamiento, como se define a continuación, cuando se administra a un mamífero que requiere dicho tratamiento. La cantidad terapéuticamente efectiva variará dependiendo del sujeto y condición de enfermedad a tratar, el peso y la edad del sujeto, la severidad de la condición de enfermedad, el compuesto particular selecto, el régimen de dosificación a seguir, los tiempos de administración, la forma de administración y semejantes, todos los cuales pueden determinarse fácilmente por una persona con destreza ordinaria en la técnica. El término "tratamiento" o "tratar" significa cualquier tratamiento de una enfermedad o desorden en un mamífero, que incluye: • evitar o proteger contra la enfermedad o desorden, esto es provocar que no se desarrollen los síntomas químicos; • inhibir la enfermedad o desorden, esto es frenar o suprimir el desarrollo de síntomas clínicos; y/o • aliviar la enfermedad o desorden, esto es provocar la regresión de síntomas clínicos. Se entenderá por aquellos con destreza en la especialidad que en medicina humana, no siempre es posible el distinguir entre "evitar" y "suprimir" ya que el o los eventos inductivos finales pueden ser desconocidos, latentes o el paciente no es evaluado hasta bastante después de la ocurrencia de el o los eventos . Por lo tanto, como se emplea aquí el término "profilaxis" se pretende como un elemento de "tratamiento" para abarcar tanto "prevención" y "supresión" como se define aquí. El término "protección", como se emplea aquí, se pretende que incluye "profilaxis". El término "aplicación tópica" como se emplea aquí, significa aplicar o dispersar las composiciones de la presente invención sobre la superficie de la piel . Nomenc1atura Los compuestos empleados en la presente invención se nombran y numeran aquí como se describe a continuación .
Fórmula la La Fórmula la representa el compuesto de acuerdo con la Fórmula I en donde R1, R4 y R5 son H, R2 y R3 son OH, y R es p-bromo-fenilo, y puede ser nombrado 4-[2- (4-bromo-fenil) -vinil] -benzen-1 , 2-diol .
Fórmula Ib La Fórmula Ib representa el compuesto de acuerdo con la Fórmula I en donde R1, R4 y R5 son H, R2 y R3 son OMOM (es decir el grupo -0-CH2-0-CH3 que también puede nombrarse "metoximetoxi " ) , y R es N,N-bis- (2-hidroxi-etil) -benzamida, y puede nombrarse 4- [2- (3 , 4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -?,?-bis- (2-hidroxi-etil) -benzamida.
Fórmula Ic La Fórmula Ic representa el compuesto de acuerdo con la Fórmula I en donde 1, R4 y Rs son H, R2 y R3 son OH, y R es metil éster de ácido p-fenil-vinil benzoico y puede nombrarse metil éster de acido 4- (2- {4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -fenil} -vinil) -benzoico.
Fórmula Id La Fórmula Id representa el compuesto de acuerdo con la Fórmula I en donde R1, R2 y R5 son H, R3 y R4 son OH, y R es un complejo [2 , 2 ' ] bipiridinil-5-il , cloruro de n (II) , y puede nombrarse 4- (2-[2 , 2 '] bipiridinil-5-il-vinil) benzen-1 , 2-diol , cloruro de Zn (II) .
Fórmula le La Fórmula le representa el compuesto de acuerdo con la Fórmula I en donde R1 y R5 son H, R2 es metoxi, R3 es metoximetoxi, R4 es geranilo (es decir 3,7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) , y R es nitro-bezeno y puede ser nombrado 4- {2- [3- (3, 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -5-metoxi-4-metoximetoxi-fenil] -vinil} -1-nitro-benzeno .
Fórmula lia La Fórmula lia representa el compuesto de acuerdo con la Fórmula II en donde R6, R7 y R10 son H, R8 y R9 son OH, y R" es lOH-antracen-9-ona, y puede ser nombrado 10- (3 , 4-dihidroxi-benziliden) -10H-antracen-9-ona.
Fórmula Illa La Fórmula Illa representa el compuesto de acuerdo con la Fórmula III en donde R2 y R3 cada uno son 0 y juntos se complejan a un metal Mn (en donde M es zinc y n es dos) , L es cloro, R4 es H, y R es etil éster de ácido p-benzoico, y puede ser nombrado etil éster de ácido 4- [2- (fenil-1, 2-diol) -vinil] -benzoico, cloruro de zinc (II) .
Fórmula Va La Fórmula Va representa el compuesto de acuerdo con la Fórmula V en donde M es Mn, R4 y R4* son H, y R y R* son p-nitro-fenilo, y pueden ser nombrados bis-{4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno-1, 2-diol} , manganeso (III) . Síntesis de los Compuestos de la Invención Los compuestos de las Fórmulas I a V pueden prepararse por síntesis en fase de solución, como se describe con mayor detalle a continuación con referencia a los Esquemas de Reacción. En general, los compuestos de la Fórmula I pueden prepararse utilizando la reacción de Wittig entre un benzaldehído y una sal de fosfonio substituido a temperatura ambiente, en la presencia de una base, de preferencia etóxido de litio. Una etapa de enmascarado OM se realiza para enmascarar OH en aquellos compuestos en donde uno o más, pero no todos de R1 a R5 son OH. En forma alterna, la reacción de Wittig también puede llevarse a cabo utilizando intermediarios inversos, tales como sal fenil fosfonio enmascarado con hidroxilo y un benzaldehído substituido. Compuestos de la Fórmula II se elaboran por condensación del grupo R' con un benzaldehído. Compuestos de las Fórmulas III, IV y V se elaboran al tartar un compuesto de la Fórmula I con el metal deseado a complejar. Un compuesto de la Fórmula I a V se contacta con un ácido farmacéuticamente aceptable para formar la sal de adición de ácido correspondiente. Una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable en la Fórmula I a V se contacta con una base para formar la base libre correspondiente de la Fórmula I. Esquemas de reacción específicos representativos se ilustran de los Ejemplos. Parámetros de Reacción Sintética Los términos "solvente", "solvente orgánico inerte" o "solvente inerte" significan un solvente inerte bajo las condiciones de reacción descritas en conjunto. Solventes empleados en síntesis de los compuestos de la invención incluyen por ejemplo metanol, acetona, agua, acetonitrilo, 1,4-dioxano, dimetilformamida ("DMF") , benzeno, tolueno, tetrahidrofurano ("THF"), cloroformo, cloruro de metileno (o diclorometano) , dietil éter, piridina y semejantes, así como sus mezclas. A menos de que se especifique por el contrario, los solventes empleados en las reacciones de la presente invención son solventes orgánicos inertes. El término "c.s." significa agregar una cantidad suficiente para alcanzar una función establecida, por ejemplo llevar una solución al volumen deseado (es decir 100%) . A menos de que se especifique al contrario, las reacciones aquí descritas se llevan a cabo a presión atmosférica dentro de un rango de temperatura de -10°C a 110°C (de preferencia de 0°C a 40°C; más preferiblemente a temperatura "ambiente" por ejemplo 20°C) . Además, a menos de que de otra forma se especifique, los tiempos y condiciones de reacción se pretenden aproximados, por e emplo llevan a cabo a presión atmosférica aproximada dentro de un rango de temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 110°C (de preferencia aproximadamente 0°C a aproximadamente 40°C; más preferiblemente a temperatura aproximadamente "ambiente", por ejemplo aproximadamente 20°C) durante un periodo de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 horas (de preferencia aproximadamente 5 horas) . Parámetros dados en los Ejemplos se pretenden específicos, no aproximados. Aislamiento y purificación de los compuestos e intermediarios aquí descritos pueden efectuarse si se desea, por cualquier procedimiento conveniente de separación o purificación tal como por ejemplo filtración, extracción, cristalización, cromatografía en columna, cromatografía en capa delgada o cromatografía en capa gruesa, o una combinación de estos procedimientos . Ilustraciones específicas de procedimientos de separación y aislamiento convenientes pueden lograrse por referencia a los ejemplos a continuación. Sin embargo, por supuesto también podrán emplearse otros procedimientos de separación o aislamiento equivalentes. Materiales de Partida Los compuestos metil 4- (bromometil) -benzoato, 3 , 4-dihidroxibenzaldeh.ído, 4-hidroxi-3-metoxibenzaldehído y clorometilmetil éter están comercialmente disponibles, por ejemplo de Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI . Otros reactivos tales como HC1 concentrado y trifenilfosfina igualmente están comercialmente disponibles o pueden prepararse fácilmente por aquellos con destreza en la especialidad utilizando metodología empleada comúnmente. Esquema de Reacción 1 Fórmula I Con referencia al Esquema de Reacción 1 , Etapa 1, un compuesto heterociclilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido o substituido con arilo, bromometil antraquinona, de la Fórmula 101 se reflu a por 2 horas en un solvente orgánico inerte (tal como tolueno) con un equivalente molar de trifenilfosfina, para dar la sal fosfonio correspondiente de la Fórmula 102. En la Etapa 2, una reacción de Wittig se realiza con el intermediario de la Fórmula 102 y un benzaldehído de la Fórmula 103, que se mezclan en un solvente orgánico inerte (por ejemplo metanol) a 0°C a lo cual se agregan lentamente una base fuerte (tal como etóxido de litio) con agitación. La mezcla de reacción se deja que caliente a temperatura ambiente y agita continuamente por 2 horas para dar el compuesto conjugado de vinilo correspondiente de la Fórmula I (en donde R1 es H) . Conjugados fenolicos y adicionales compuestos derivatizados de la Fórmula I (por ejemplo amidación de compuestos en donde R es un ácido benzoico) pueden sintetizar, por ejemplo como se ilustra con referencia a un derivado di-fenólico representativo en el Esquema de Reacción 1A. Esquema de Reacción lA 101 102 Etapa 2 103 104 Etapa 5 Fórmula I Con referencia al Esquema de Reacción 1A, Etapa 1, un compuesto heterociclilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido o arilo substituido-bromometil an raquinona, de la Fórmula 101 se refluja por 2 horas en un solvente orgánico inerte (tal como tolueno) con un equivalente molar de trifenilfosfina, para dar la sal fosfonio correspondiente de la Fórmula 102. En la Etapa 2 , un hidroxil benzaldehído de la Fórmula 103 se disuelve en un solvente orgánico inerte (por ejemplo DMF) con un exceso 2.2 molar de hidruro de sodio, y luego contacta lentamente con 4 equivalentes molares de un reactivo protector hidroxilo (o enmascarante) tal como clorometil metiléter, que se agrega con agitación a temperatura reducida tal como 0°C (por ejemplo en un baño de hielo) . La mezcla de reacción se calienta a 50-55°C por 3 horas, y enfría para dar el benzaldehxdo enmascarado con OM-éter correspondiente de la Fórmula 104. En la Etapa 3, se realiza una reacción de Wittig con los intermediarios de las Fórmulas 102 y 104, que se mezclan en un solvente orgánico inerte (por ejemplo metanol) a 0°C al cual se agrega lentamente a una base (tal como etóxido de litio) con agitación. La mezcla de reacción se deja que caliente a temperatura ambiente y la agitación se continua por 2 horas para dar el compuesto conjugado de vinilo correspondiente de la Fórmula 105 (que puede ser un compuesto de la Fórmula I en donde R2 y R3 son OMOM) . En la Etapa 4, un compuesto enmascarado MOM-éter de la Fórmula 105 disuelto en un solvente orgánico inerte (por ejemplo metanol) se convierte al fenol correspondiente de la Fórmula I por hidrólisis catalizada con ácido (por ejemplo adición por gotas de HCl concentrado) seguido por agitación a temperatura ambiente por 12 horas . En forma alterna, como se ilustra en la Etapa 4a (particularmente para los compuestos en donde R es un grupo fenilo substituido) , el compuesto enmascarado MOM-éter de la Fórmula 105 además puede derivatizarse (por ejemplo un ácido benzoico puede amidarse por la adición de carbonildiimidazol y dietanolamina) para dar el compuesto correspondiente de la Fórmula 106 (que también puede ser compuesto de la Fórmula I en donde R2 y R3 son OMOM) . Como se ilustra en la Etapa 5, un compuesto derivatizado adicional de la Fórmula 106 puede convertirse al fenol correspondiente de la Fórmula I (por ejemplo como se describe con referencia a la Etapa 4] Esquema de Reacción 2 201 202 Fórmula II Como se ilustra en el Esquema de Reacción 2, un compuesto de benzaldehxdo de la Fórmula 201 se condensa con malonitrilo o una antraquinona- , un compuesto heteroarilo- o heterociclilo- opcionalmente substituido de la Fórmula 202 (es decir un precursor al substituyente R") para dar el compuesto correspondiente de la Fórmula II. Las condiciones de reacción dependerán de la naturaleza de la Fórmula 202. Por ejemplo, cuando la Fórmula 202 es malonitrilo, la reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte (por ejemplo metanol) bajo condiciones básicas (por ejemplo por adición de NaOH) con agitación a temperatura ambiente. Cuando la Fórmula 202 es antrona o diantrol, la reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte (por ejemplo tolueno) bajo condiciones acídicas (por ejemplo por adición de ácido canforsulfónico) al reflujo. Cuando la Fórmula 202 es tiazolidin-2 , 4-diona o 2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona, la reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte (por ejemplo tolueno) en la presencia de ácido benzoico a reflujo . Similarmente, al substituir el compuesto de la Fórmula 202 con un compuesto de la Fórmula R-CH2-R' (en donde R1 es alcoxicarbonilo o ciano, y en donde R por ejemplo es heteroarilo opcionalmente substituido o ciano) en la reacción de condensación descrita con referencia al Esquema de Reacción II, los compuestos de la Fórmula I en donde R' es alcoxicarbonilo y los compuestos en donde R' es H y R es di-ciano, pueden ser obtenidos. Esquema de Reacción 3 Fórmula III Fórmula IV Fórmula V Fórmula I Como se ilustra en el Esquema de Reacción 3, un compuesto de la Fórmula I, disuelto en un solvente orgánico inerte (por ejemplo metanol) se trata con un compuesto de metal de la Fórmula 301, seguido por agitación a temperatura ambiente por 2 horas. Cuando se utiliza un ligero exceso molar de la Fórmula I, un compuesto de la Fórmula III resulta. En forma alterna, si un exceso molar significante de la Fórmula 301 se emplea, el compuesto correspondiente de las Fórmulas IV o V resultará (también dependiendo de el o los compuestos de partida de la Fórmula I) . Compuestos de la Presente Invención En un aspecto, la presente invención proporciona ciertos compuestos nuevos y útiles (incluyendo estereoisómeros sencillos, mezclas de estereoisómeros , y sus sales farmacéuticamente aceptables) representados por la Fórmula I : Fórmula I en donde : R es: antraquinona, eteroarilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, nitro, o fenilo substituido que tiene: un substituyente en la posición para, seleccionado de: ciano, nitro, alcoxicarbonilo, heterociclilo (que contiene nitrógeno) y heteroarilo (que contiene nitrógeno) , y/o un substituyente en la posición meta seleccionado de: nitro y halo; R ' es: hidrógeno o carbonilo- (alcoxi opcionalmente substituido) ; y R1 a R5 se eligen independientemente de : alcoxi opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, alquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, (alcoxi opcionalmente substituido) -carbonilo, carboxi, ciano, halo, heteroarilo opcionalmente substituido, hidrógeno, hidroxi, nitro, nitrona, sulfonato; siempre que al menos uno de R1 a R5 sea H- [C¾- (C¾) C=CH-CH2] n- o H- [C¾- (CH3) C=CH-C¾] n-0- en donde n es un entero de 1 a 4, y al menos otro de R1 a R5 es hidrógeno. En otro aspecto, la presente invención proporciona ciertos nuevos y útiles compuestos (incluyendo estereoisómeros sencillos, mezclas de estereoisómeros , y sus sales farmacéuticamente aceptables) representados por la Fórmula I, en donde: R es : alquenilo- (fenilo substituido) ,- 1 es: hidrógeno; y R1 a R5 se eligen independientemente de: alcoxi opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, alquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, (alcoxi opcionalmente substituido) carbonilo, carboxi, ciano, halo, heteroarilo opcionalmente substituido, hidrógeno, hidroxi, nitro, nitrona, y sulfonato, siempre que (a) al menos uno de R1 a R5 es metoximetoxi o H- [CH2- (CH3) C=CH-CH2] n- en donde n es un entero de 1 a 4, o (b) dos miembros adyacentes de R1 a R5 son cada uno O y juntos se complejan con el metal, Todavía en otro aspecto, la presente invención proporciona ciertos compuestos nuevos y útiles (incluyendo estereoisómeros sencillos, mezclas de estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) representados por la Fórmula I, en donde: R es : alquenilo (heterociclilo opcionalmente substituido) ; R1 es : hidrógeno; y R1 a R5 se elige independientemente de: alcoxi opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, alquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, (alcoxi opcionalmente substituido) carbonilo, carboxi , ciano, halo, heteroarilo opcionalmente substituido, hidrógeno, hidroxi, nitro, nitrona, y sulfonato, con la condición de que al menos uno de R1 a R5 es hidroxi, metoximetoxi o H- [C¾-(CH3) C=CH-C¾] n- en donde n es un entero de 1 a 4; o dos miembros adyacentes de R1 a R5 son cada uno 0- y juntos se complejan con un metal. Todavía en otro aspecto, la presente invención proporciona ciertos compuestos nuevos y útiles (incluyendo estereoisómeros sencillos, mezclas de estereoisómeros , y las sales farmacéutic mente aceptables de los mismos) representados por la Fórmula I, en donde: R es : heteroarilo opcionalmente substituido, seleccionado del grupo: bromuro de 1-carboximetil-piridinio-4-ilo; bromuro de 1- (2-carboxi-2 -oxo-etil) -piridinio-4-ilo; tiazol-2-ilo; 6-nitro-benzo [1 , 3] dioxo-5-ilo; y un complejo de metal [2 , 21 ] bipiridin-5-ilo; R1 es: hidrógeno; y R1 a R5 se eligen independientemente de: alcoxi opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, alquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, (alcoxi opcionalmente substituido) carbonilo, carboxi, ciano, halo, heteroarilo opcionalmente substituido, hidrógeno, hidroxi, nitro, ni rona, sulfonato; o dos miembros adyacentes de R1 a R5 son cada uno O" y juntos se complejan con un metal ; siempre que cuando R es un complejo de metal [2,21 ] bipiridin-5-ilo Ru o Pd, R3 y R4 no son ambos hidroxi . Otro aspecto de la presente invención proporciona ciertos compuestos nuevos y útiles (incluyendo estereoisómeros sencillos, mezclas de estereoisómeros , y sus sales farmacéuticamente aceptables) representados por la Fórmula I, en donde: R es: alquenilo substituido, arilo opcionalmente substituido, (arilo opcionalmente substituido) carbonilo, heteroarilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, o nitro; R' es: hidrógeno o (alcoxi opcionalmente substituido) carbonilo; tres miembros de R1 a R5 se eligen independientemente de: alcoxi opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, alquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, (alcoxi opcionalmente substituido) carbonilo, carboxi, ciano, halo, heteroarilo opcionalmente substituido, hidrógeno, hidroxi, nitro, nitrona, y sulfonato; y dos miembros adyacentes de R1 a R5 son cada uno O" y juntos se complejan con un metal que tiene uno o más ligandos apicales, el metal opcionalmente se compleja en forma adicional con un segundo compuesto de la Fórmula I . Todavía otro aspecto de la presente invención proporciona ciertos nuevos y útiles compuestos (incluyendo estereoisomeros sencillos, mezclas de estereoisómeros, y sus sales farmacéuticamente aceptables) representados por la Fórmula II: Fórmula II en donde : R" es : antracenona opcionalmente substituida, di-ciano, o heterociclilo opcionalmente substituido seleccionado de: 2 , 5- (opcionalmente substituido) -2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona; 5- (opcionalmente substituido) -3H-benzofuran-2-ona; 2-tioxo-tiazolidin-4-ona y tiazolidin-2 , -diona; R6 a R10 se eligen independientemente de : alquenilo opcionalmente substituido, alcoxi opcionalmente substituido, alquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, (alcoxi opcionalmente substituido) carbonilo, hidrógeno, hidroxi y nitrona; o dos miembros adyacentes de Rs a R10 son cada uno 0" y juntos se complejan con un metal; siempre que al menos uno de R6 a R10 no es hidrógeno, y además siempre que cuando R10 y otro de Re a R9 son hidrógeno, al menos uno de R6 a R9 es metoximetoxi o H- [C¾- (C¾) C=CH-CH2]n- , en donde n es un entero de 1 a 4. Compuestos Preferidos En las modalidades actualmente preferidas de la invención, las siguientes combinaciones y permutaciones de grupos substituyentes (sub-agrupadas , respectivamente, en orden de preferencia creciente, cada sub-agrupamiento se pretende combinado con otros sub-agrupamientos) define compuestos (incluyendo estereoisómeros simples, mezclas de estereoisómeros, y sales farmacéuticamente aceptables) que se prefieren como composiciones de materia y/o compuestos para utilizar en estos métodos, y composiciones armacéuticas y cosméticas . Los compuestos de la Fórmula I en donde R' es hidrógeno . o Especialmente, en donde R es antraquxnona, heteroarilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, nitro, o fenilo substituido que tiene (a) un substituyente en la posición para seleccionado de: ciano, nitro, alcoxicarbonilo, heterociclilo- (que contiene nitrógeno) y heteroarilo (que contiene nitrógeno) , y/o (b) un substituyente en la posición meta seleccionado de: nitro y halo. Particularmente cuando R es fenilo substituido . Particularmente cuando al menos uno R1 a R5 es H- [C¾- (C¾) C=CH-CI¾] n~ o H- [C¾- (CH3) C=CH-CH2] n- O en donde n es un entero de 1 a 4, y al menos otro de R1 a R5 es hidrógeno. De preferencia cuando n es 1 o 2. o Más preferiblemente cuando R es fenilo substituido. Más preferiblemente cuando R es fenilo (a) para-substituido con ciano, nitro o alcoxicarbonilo, y/o (b) meta-substituido con bromo. De preferencia cuando R1 a R5 se elige independientemente de: alcoxi opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, carboxi, ciano, halo, hidrógeno, hidroxi, y nitro. o Más preferiblemente cuando R5 y otro de R1 a R4 son hidrógeno, uno de R1 a R4 es H- [CH2-(CH3) C=CH-CH2] n- (en donde n es 1, 2 o 3, especialmente 1 o 2) , y los otros de R1 a R4 se eligen de hidrógeno, hidroxi y alcoxi inferior. Aún más preferible cuando R es fenilo substituido. Más preferible cuando R es fenilo (a) para-substituido con ciano, nitro o alcoxicarbonilo, y/o (b) meta-substituido con bromo. Más preferiblemente cuando R es fenilo substituido. Más preferiblemente cuando R es fenilo (a) para-substituido con ciano, nitro o alcoxicarbonilo, y/o (b) meta-substituido con bromo. de preferencia en donde al menos dos de R1 a R5 son hidrógeno. o Especialmente cuando R es (fenilo substituido) -alquenilo.
Particularmente cuando al menos uno de R1 a R5 es metoximetoxi o H- [CH2- (CH3) C=CH-CH2] n- en donde n es un entero de 1 a . De preferencia cuando R es (fenilo substituido) -vinilo (a) para-substituido con ciano, nitro, alcoxicarbonilo, heterociclilo (que contiene nitrógeno) o heteroarilo (que contiene nitrógeno) , y/o (b) meta-substituido con nitro o halo. o Más preferiblemente en donde es l-nitro-4-vinil-benzeno. o Especialmente cuando R es (heterociclilo opcionalmente substituido) alquenilo.
Particularmente cuando R es (heterociclilo opcionalmente substituido) -meteno. De preferencia cuando al menos uno de R1 a R5 es hidroxi, metoximetoxi o H- [CH2 (C¾) C=CH-C¾] n- , en donde n es un entero de 1 a . o Más preferiblemente cuando R es 5-metil-4-metilen-2-fenil-2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona o 5-metilen-tiazolidin-2 , 4-diona.
Aún más preferible cuando R5 y otro de R1 a R4 son hidrógeno, y los otros de R1 a R4 se eligen de alcoxi, hidrógeno, hidroxi, metoximetoxi, y H- [CH2- (CH3) C=CH-CH2]n- (en donde n es un entero de 1 a 2) . o De preferencia cuando R5 y otro de R1 a R4 son hidrógeno, y los otros de R1 a R4 se eligen de alcoxi, hidrógeno, hidroxi, metoximetoxi, y H- [C¾- (CH3) C=CH-CH2] n- en donde n es un entero de 1 a 2. Particularmente cuando al menos uno de R1 a R5 es hidroxi, metoximetoxi o H- [CH2- (C¾) C=CH-CH2] n- , en donde n es un entero de 1 a 4. o De preferencia cuando R5 y otro de R1 a R4 son hidrógeno, y los otros de R1 a R4 se eligen de alcoxi, hidrógeno, hidroxi, metoximetoxi, y H- [C¾- (CH3) C=CH-CH2]n- , en donde n es un entero de 1 a 2. o Especialmente cuando R es heteroarilo opcionalmente substituido, seleccionado del grupo: bromuro de l-carboximetil-piridinio-4-ilo; bromuro de 1- (2-carboxi-2-oxo-etil) -piridinio-4-ilo; tiazol-2-ilo; 6-nitro-benzo [1, 3] dioxo-5-ilo; y un complejo de metal [2 , 2 ' ] ipiridin-5-ilo (siempre que cuando R es un complejo de metal Ru o Pd [2 , 2 ' ] bipiridin-5-ilo, R3 y R4 no son ambos hidroxi) . Particularmente cuando R5 y otro de R1 a R4 son hidrógeno, y los otros de R1 a R4 se eligen de: alcoxi, (alcoxi opcionalmente substituido) carbonilo, hidrógeno, hidroxi, y H- [C¾- (C¾) C=CH-C¾] n- , en donde n es un entero de 1 a . De preferencia cuando R1 es hidrógeno, R2 es hidroxi, R3 es hidroxi y R4 es hidrógeno. De preferencia cuando R1 es hidrógeno, R2 es metoximetoxi , R3 es metoximetoxi, y R4 es hidrógeno . De preferencia cuando R1 es hidrógeno, R2 es hidrógeno, R3 es metoxicarbonilo y R4 es hidrógeno . De preferencia cuando R1 es hidrógeno, R2 es hidrógeno, R3 es metoximetoxi y R4 es metoximetoxi . o Más preferiblemente cuando R es [2 , 2 ' ] bipiridin-5-ilo, los átomos de nitrógeno que se complejan a un metal tienen uno o más ligandos aplicables . Aún más preferible cuando el metal se elige de Zn(II) , Mn(III) y Cu (II) Más preferiblemente cuando el ligando apical se elige de cloruro y acetato . Parti ularmente cuando R es [2 , 2 ' ] bipiridin-5-ilo, los átomos de nitrógeno del cual se complejan con un metal que tienen uno o más ligandos apicales . De preferencia cuando el metal se elige de Zn(II), Mn(III) y Cu(II) ? Más preferiblemente cuando el ligando apical se elige de cloruro y acetato. Más preferiblemente, un compuesto seleccionado del grupo: cloruro 4- (2-[2 , 2 ' ] bipiridinil-5-il-vinil) -1, 2-dimetoximetoxi-benzeno, zinc (II) ; cloruro 4- (2- [2 , 2 ' ] bipiridinil-5-il-vinil) -1, 2-dimetoximetoxi-benzeno, cobre (II) ; y acetato de 4- (2- [2,2'] bipiridinil-5-il-vinil) -1, 2-dimetoximetoxi-benzeno, manganeso (III) . o Especialmente, cuando dos miembros adyacentes de R1 a R5 son cada uno O- y juntos se complejan con un metal que tiene uno o más ligandos apicales Y opcionalmente además se complejan con un segundo compuesto de la Fórmula I, Particularmente cuando R es alquenilo substituido, arilo opcionalmente substituido, (arilo opcionalmente substituido) -carbonilo, heteroarilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, o nitro. De preferencia cuando R es fenilo substituido que tiene (a) un substituyente en la posición para seleccionado de: ciano, nitro, alcoxicarbonilo, heterociclilo (que contiene nitrógeno) y heteroarilo (que contiene nitrógeno) , y/o (b) un substituyente en la posición meta seleccionado de: nitro y halo. o Mas preferiblemente, cuando R es para-alcoxicarbonil-fenilo. Más preferiblemente, un compuesto seleccionado del grupo : etil éster de ácido 4- [2- (fenil-1, 2- diol) -vinil] -benzoico, cloruro de zinc (II) ; etil éster de ácido 4- [2- (fenil-1, 2- diol) -vinil] -benzoico, cloruro de cobre (II); etil éster de ácido 4- [2- (fenil-1, 2- diol) -vinil] -benzoico, acetato de manganeso (III) ; y bis- {4- [2- (4-metoxicarbonil-fenil) - vinil] -benzen-1,2 -diol} , cloruro de zinc (II). o Más preferiblemente cuando R3 y R4 se complejan con un metal. Aún más preferible cuando R1, R2 y R5 son hidrógeno. Aún más preferible cuando el metal se elige de Zn(II), Mn(lH) y Cu (II). o Más preferiblemente cuando el ligando apical es cloruro o acetato. o Más preferible cuando R es para-alcoxicarbonil-fenilo . Aún más preferible cuando el metal se elige de Zn(II) , Mn(III) y Cu(II). Aún más preferible cuando el ligando apical es cloruro o acetato. o Están más preferiblemente cuando R es para-alcoxicarbonil-fenilo . De preferencia cuando R3 y R4 se complejan con un metal . o Más preferiblemente cuando R1, R2 y R5 son hidrógeno. Aún más preferible cuando el metal se elige de Zn(II), Mn(III) y Cu (II). Más preferiblemente cuando el ligando apical es cloruro o acetato. o Más preferiblemente cuando el metal se elige de Zn(II) , Mn(III) y Cu(II). Aún más preferible cuando el ligando apical es cloruro o acetato. Par icularmente cuando R3 y R4 se complejan con un metal . De preferencia en donde R1, R2 y R5 son hidrógeno. Más preferible el metal se elige de Zn(II), Mn(III) y Cu (II). Aún más preferible cuando el ligando apical es cloruro o acetato. De preferencia cuando el metal se elige de Zn(II), n(III) y Cu(II). o Más preferible cuando el ligando apical es cloruro o acetato. Particularmente cuando el compuesto se elige de las Fórmulas III, IV y V De preferencia en donde R y R* independientemente se eligen de: antraquinona opcionalmente substituido, arilo substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, o nitro. o Más preferible cuando R2, R4 y R4* se eligen independientemente de: alcoxi opcionalmente substituido, hidrógeno, o hidroxi . De preferencia cuando R2, R4 y R4* son independientemente seleccionados de: alcoxi opcionalmente substituido, hidrógeno, o hidroxi. Los compuestos de la Fórmula II en donde al menos uno de R6 a R9 es metoximetoxi o H- [CH2- (CH3) C=CH-CH2] n- (en donde n es un entero de 1 a 4) . o Especialmente cuando R10 y otro de R6 a R9 es hidrógeno. Particularmente cuando el resto de R6 a R9 se eligen independientemente de: alquenilo opcionalmente substituido, alcoxi opcionalmente substituido, alquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, (alcoxi opcionalmente substituido) carbonilo, hidrógeno, hidroxi y nitrona. o En especial cuando R" es antracenona opcionalmente substituida, di-ciano, o heterociclilo opcionalmente substituido seleccionado de: 2,5-(opcionalmente substituido) -2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona; 5-(opcionalmente substituido) -3H-benzofuran-2-ona; 2-tioxo-tiazolidin-4-ona y tiazolidin-2 , 4-diona. Particularmente cuando R10 y otro de Rs a R9 son hidrógeno. De preferencia cuando el resto de R6 a R9 se elige independientemente de: alquenilo opcionalmente substituido, alcoxi opcionalmente substituido, alquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, (alcoxi opcionalmente substituido) carbonilo, hidrógeno, hidroxi y nitrona. o Más preferiblemente cuando el resto de Re a R9 se eligen de: hidrógeno, hidroxi, metoximetoxi, t-butilo y H- [CH2- (CH3) C=CH-CH2] u- , en donde n es 1 o 2. Más preferiblemente cuando Rs es hidrógeno y: R7 es hidrógeno, R8 es metoximetoxi, y R9 es metoximetoxi; R7 es metoximetoxi, R8 es H-CH2- (CH3) C=CH-CH2- , y R9 es hidroxi; o R7 es hidroxi, R8 es H- CH2- (CH3)C=CH-CH2-, y R9 es metoximetoxi; o R7 es hidroxi, R8 es H- CH2- (CH3) C=CH-CH2-, y R9 es hidroxi; o . R7 es H-C¾- (CH3) C=CH- CH2-, R8 es metoximetoxi, y R9 es hidrógeno; o R7 es H-C¾- (CH3)C=CH- CH2-, R8 es hidroxi, y R9 es hidrógeno; o R7 es H-CH2- (CH3)C=CH-CH2]2-, R8 es metoximetoxi, y R9 es hidrógeno; o R7 es H-CH2- (CH3)C=CH- CH2] 2- / R8 es hidroxi, y R9 es hidrógeno; o R7 es 3-metoxi-4-metoximetoxi-1- (tiazolidin-2 , 4-dionil) -benziliden-5-ilo, R8 es metoximetoxi, y R9 es raetoxi . Particularmente cuando R" se elige de: antracenona, di idroxiantracenona, di-ciano, 5-metil-2-fenil-2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona; 3H-benzofuran-2-ona; 5-hidroxi-3H-benzofuran-2-ona; 2-tioxo-tiazolidin-4-ona y tiazolidin-2 , 4-diona . De preferencia cuando R10 y otro de Rs a Rs son hidrógeno . o Más preferiblemente cuando el resto de R6 a Rs se eligen independientemente de: alquenilo opcionalmente substituido, alcoxi opcionalmente substituido, alquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, (alcoxi opcionalmente substituido) carbonilo, hidrógeno, hidroxi y nitrona. Aún más preferible cuando el resto de R6 a R9 se eligen de: hidrógeno, hidroxi, metoximetoxi, t-butilo y H- [CH2- (CH3) C=CH-CH2]n- , en donde n es 1 o 2. Más preferiblemente cuando Rs es hidrógeno y: R7 es hidrógeno, R8 es metoximetoxi, y R9 es metoximetoxi; o R7 es metoximetoxi, R8 es H- C¾- (CH3) C=CH-CH2, y R9 es hidroxi; o R7 es hidroxi, R8 es H-CH2- (C¾) C=CH-CH2- , y R9 es metoximetoxi; o R7 es hidroxi, R8 es H~CH2- (CH3) C=CH-CH2-, y R9 es hidroxi; o . R7 es H-C¾- (CH3) C=CH-C¾-, R8 es metoximetoxi , y R9 es hidrógeno ; o R7 es H-C¾- (CH3}C=CH-CH2-, R8 es hidroxi, y R9 es hidrógeno; o R7 es H-CH2- (CH3)C=CH-CH2]2-, R8 es metoximetoxi, y Rs es hidrógeno; o R7 es H-CH2- (CH3)C=CH-CH2]2-, R8 es hidroxi, y R9 es hidrógeno; o R7 es 3-metoxi-4-metoximetoxi-1- (tiazolidin-2 , 4-dionil) -benziliden-5-ilo, R8 es metoximetoxi , y R9 es metoxi . Compuestos (incluyendo estereoisómeros sencillos, mezclas de estereoisómeros, y sales farmacéuticamente aceptables) empleados como composiciones de materia y/o compuestos para utilizar en los métodos, y composiciones farmacéuticas y cosméticas de la presente invención incluyen: 4- (2-pentafluorofenil-vinil) -benzen-1 , 2-diol 4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -benzonitrilo l-benzil-4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] - piridinio; bromuro 3,4,5, 6-tetrahidroxi-tetrahidro-piran-2-ilmetil éster de ácido 4- [2- (3 , 4-Dihidroxi-fenil) -vinil] -benzoico 3~hidroxi-13-metil-7, 8, 9, 11, 12 , 13 , 14 , 15, 16, 17- decahidro-6H-ciclopenta [a] fenantren-17-il éster de ácido 4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -benzoico metil éster de ácido 4- [4- (3-metoxi-4-metoximetoxi- fenil) -buta-1 , 3 -dienil] -benzoico metil éster de ácido 4- [4- (3 -metoxi-4-metoximetoxi fenil) -buta-1, 3-dienil] -benzoico metil éster de ácido 4- [4- (3 , 4-dihidroxi-fenil) buta-1 , 3-dienil] -benzoico metil éster de ácido 4- [4- (3 , 4-bis-metoximetoxi fenil) -buta-1, 3-dienil] -benzoico metil éster de ácido 3 , 4-bis- [2- (3 , 4-bis metoximetoxi-fenil) -vinil] -benzoico etil éster de ácido 3 - {4- [2 - (3 , 4-bis-metoximetoxi fenil) -vinil] -fenil} -3-oxo-propiónico 4- (2- [4- (5-hidroxi-l-fenil-lH-pirazol-3-il) -fenil] -vinil } -benzen-1 , 2-diol 4- [2- (3 , 4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -fenilamina N- {4- [2- (3 , 4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -fenil } -acetamida N-{4- [2- (3,4-dihidroxi-fenil) -vinil] -fenil} -acetamida N-{4- [2- (3 , -bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -fenil}-di-metansulfonamida N-{4- [2- (3 , 4-bis-metoximetoxi-f nil) -vinil] -fenil}-metansulfonamida {4- [2- (3 , 4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -fenil} -etil-amina 4~{4~ [2- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -vinil] -benzensulfonil}-morfolina 4- (3 , 4-bis-metoximetoxi-benziliden) -5-metil-2-fenil- 2, 4-dihidro-pirazol-3-ona ntetil éster de ácido 3 , 4-bis- [2- (3-metoxi-4 metoximetoxi-fenil) -vinil] -benzoico 3- (3 , 4-bis-metoximetoxi-fenil) -1- [2-hidroxi-3 , 4-dimetil-5- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -fenil] -propenona etil éster de ácido 5- [2- (3 , 4-dimetoxi-fenil) vinil] -2-hidroxi-benzoico 4- [2- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -vinil] -benzensulfonamida 3- (3 , 5-bis-metoximetoxi-benziliden) -3H-benzofuran-2-ona 3- (3 , 5-dihidroxi-benziliden) -3H-benzofuran-2-ona etil éster de ácido 5- [2 - (3 , 4-dimetoxi-fenil) vinil] -2 -metoximetoxi-benzoico metil éster de ácido 4- {2 - [3 , 4-bis- (3 , 7-dimetil octa-2 , 6-dieniloxi) -fenil] -vinil} -benzoico metil éster de ácido - {2 - [3 , -bis- (3 , 7-dimetil octa-2 , 6-dieniloxi) -fenil] -vinil} -benzoico 5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3-diol 2- [2- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -vinil] -5- (4-nitro-fenil) -furano metil éster de ácido 4- [2- (3 , 5-di-ter-butil-4 hidroxi-fenil) -vinil] -benzoico 3,3' -dimetoxi-2 , 2 ' -bis-metoximetoxi-5 , 5' -bis- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -bifenilo metil éster de ácido 4- [2- (2-bromo-4 , 5-dimetoxi fenil) -vinil] -benzoico metil éster de ácido 4- [2- (5-bromo-2 , -dimetoxi fenil) -vinil] -benzoico l-bromo-2 , -dimetoxi-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno metil éster de ácido 4- [2- (3-bromo-5-metoxi-4 metoximetoxi-fenil) -vinil] -benzoico metil éster de ácido 4- [2- (3~bromo-4-hidroxi-5 metoxi-fenil) -vinil] -benzoico 5- [6-hidroxi-2, 7, 8 -trimetil-2 - (4 , 8 , 12 -trimetil-tridecil) -croman-5-ilmetilen] -tiazolidin-2 , 4-diona l-{4- [2- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -vinil] -benzensulfonil} -piperidina l-{4-[2-(3 , 4-dimetoxi-fenil) -vinil] -benzensulfonil} -pirrolidina 4- [2- (3 , 4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -N-dimetilaminometilen-benzensulfonamida 4- (2- [2,2' ]bipiridinil-5-il-vinil) -benzen-1, 2-diol 4- (2- [2 , 2 ' ] bipiridinil-5-il-vinil) -benzen-1, 2-diol, cloruro de Zn(II) 4- (2- [2 , 2 ' ] bipiridinil-5-il-vinil) -benzen-1, 2-diol, cloruro de Cu (II) 4- (2- [2 , 2 ' ] bipiridinil-5-il-vinil) -benzen-1, 2-diol , acetato de Mn(II) 4- (2- [2,2'] bipiridinil-5-il-vinil) -benzen-1, 2-diol, cloruro de Ru(II) di- [2 , 2 ' ] bipiridina 4 (N-t-butilamino-metil) benziliden] tiazolidin-2 , 4-diona-N-óxido 1- {4- [2 - (3 , -bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -benzensulfonil } -piperidina metil éster de ácido 4- [2- (3 , 5-dimetoxi-4-metoximetoxi-fenil) -vinil] -benzoico metil éster de ácido 4- [2- (4-hidroxi-3 , 5-dimetoxi-fenil) -vinil] -benzoico 1, 3-dimetoxi-2-metoximetoxi-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno metil éster de ácido 4- [2- (2 , 3 , 4-tris-metoximetoxi-fenil) -vinil] -benzoico 2-cloro-l-metoximetoxi-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno 4- [2- (3 , 5-dimetoxi-4-metoximetoxi-fenil) -vinil] -benzonitrilo 4- [2- (4-hidroxi-3 , 5-dimetoxi-fenil) -vinil] -benzonitrilo 2 , 6-dimetoxi-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol 1-metoximetoxi-2-nitro-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno 2-bromo-6-metoxi-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol l-bromo-2 -metoxi-4-metoximetoxi-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno l-bromo-2-metoxi-4-metoximetoxi-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno metil éster de ácido 4- [2 - (5-bromo-4-metoxi-2 metoxiraetoxi-fenil) -vinil] -benzoico ácido 4- [2- (3 , 4-bis-metoxiraetoxi-fenil) -vinil] benzoico l,2,3-tris-tnetoximetoxi-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno raetil éster de ácido 4- [2- (3 -bromo-4-hidroxi-fenil) vinil] -benzoico metil éster de ácido 4- [2- (3 , 5-dibromo-4 metoximetoxi-fenil) -vinil] -benzoico 1, 3-dibromo-2-metoximetoxi-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno 4- [2- (3 , 5-dibromo-4-metoximetoxi-fenil) -vinil] -benzonitxilo metil éster de ácido 4- [2- (3 , 5-dibromo-4-hidroxi fenil) -vinil] -benzoico 2-{3- [2- (3 ,4-dihidroxi-fenil) -vinil] -5-hidroxi-fenoxi} -6-hidroximetil-tetrahidro-piran-3 , 4 , 5-triol Astringina ácido 2, 3-bis- (4-acetoxi-3-metoxi-fenil) -acrílico 4- [2- (4-acetoxi-3-metoxi-fenil) -vinil] -2-metoxi-fenil éster de ácido acético 3,3-'dimetoxi-4,4' -di idroxi-estilbeno 5- [2- (4-metoxi-fenil) -vinil] -benzo [1,3] dioxol Gnelina 4- (3-etoxi-propenil) -fenol 2- (4-metoxi-fenil) -1- (3 , 4 , 5-trimetoxi-fenil) -etanol 5- [2- (4-hidroxi-fenil) -vinil] -benzen-1, 3-diol 1 , 2-bis-metoximetoxi-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno 1 , 2 , 3-trimetoxi-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno 4- [2- (3,4, 5-trimetoxi-fenil) -vinil] -fenilamina ácido 4- [2 - (3 , 4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] benzoico 4- (2-piridin-4-il-vinil) -benzen-1, 2-diol 4- [2- (4-bromo-fenil) -vinil] -benzen-1, 2-diol metil éster de ácido 4- [2- (3 ,4-dimetoxi-fen.il) vin.il] -benzoico ácido 4- [2- (3 , -dimetoxi-fenil) -vinil] -benzoico 4- [2- (4-ter-Butil-fenil) -vinil] -benzen-1, 2-diol 4- [2- (4-trifluorometil-fenil) -vinil] -benzen-1, 2-diol 4- [2- (4-fluoro-fenil) -vinil] -1 , 2-dimetoxi-benzeno etil éster de ácido 3-{4- [2- (3, 4-dimetoxi-fenil) -vinil] -fenil) -acrilico etil éster de ácido 4- (2- {4- [2- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -vinil] -fenil } -vinil) -benzoico 4- [2- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -vinil] -benzaldehído 4- [2- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -vinil] -benzaldehído 4- [2- (4-fluoro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 2-diol decil éster de ácido 4- [2 - (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -benzoico 2- (3 , 4-bis-metoximetoxi-benziliden) -malononitrilo 2- (3,4-dihidroxi-benziliden) -malononitrilo 4- [2- (4-ter-butilo-fenil) -vinil] -1, 2-bis-metoximetoxi-benzeno 1 , 2-bis-metoximetoxi-4- [2- (4-trifluorometil-fenil) -vinil] -benzeno 10- (3 , -dihidroxi-benziliden) -10H-antracen-9-ona 2-metoxi-4- (2-pentafluorofenil-vinil) -fenol 2-metoxi-l~metoximetoxi-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno etil éster de ácido 4- {2- [6-metoxi-2 , 7 , 8-triraetil-2 (4,8, 12-trimetil-tridecil) -croman-5-il] -vinil} -benzoico 4- [2- (3-metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -vinilj -benzonitrilo 4- [2- (3 , 5-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -benzonitrilo 2- [2- (3 , 4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -antraquinona metil éster de ácido 4- [2- (3 , 5-bis-metoximetoxi fenil) -vinil] -benzoico metil éster de ácido 3- [2- (3 , 4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -benzoico 1- [2- (3 , -dimetoxi-fenil) -vinil] -4 , 5-dimetoxi-2-nitro-benzeno metil éster de ácido 4-{2- [3-yodo-5-metoxi-4- (4-metoxi-benziloxi) -fenil] -vinil } -benzoico metil éster de ácido 4-{2- [3-metoxi-4- (4-metoxi-benziloxi) -fenil] -vinil } -benzoico Bis- {4- [2- (3 , 4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -fenil}-diazen ?,?' -dióxido Bis- {4- [2- (3 , 4-bis-h.idroxi-fenil) -vinil] -fenil} -diazen ?,?' -dióxido N-{4- [2- (3 , 4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -fenil}-benzamida 2-bromo-4-metoxi-3-metoximetoxi-l- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno metil éster de ácido 4- [2- (2-bromo-4-metoxi-3-metoximetoxi-fenil) -vinil] -benzoico l-bromo-4 , 5-dimetoxi-2- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] - benzeno 1-bromo-3-metoxi-2-metoximetoxi-5- [2- (4-nitro- fenil) -vinil] -benzeno 2-nitro-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol metil éster de ácido 4- [2- (5-bromo-4-metoxi-2- metoximetoxi-fenil) -vinil] -benzoico metil éster de ácido 4- [2- (3-bromo-4-metoximetoxi- fenil) -vinil] -benzoico 4- (1-acetoxi-alil) fenil éster de ácido acético Acetoxichavicol .
Los compuestos (incluyendo estereoisomeros sencillos, mezclas de estereoisomeros, y sales farmacéuticamente aceptables) más preferidos como composiciones de materia y/o compuestos para utilizar en los métodos y en composiciones farmacéuticas y cosméticas de la presente invención incluyen: • metil éster de ácido 4- [2- (3 , 4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -benzoico • ácido 4- [2- (3, 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -benzoico • 5- (3 , 4-bis-metoximetoxi~benziliden) -tiazolidin-2 , 4-diona • 5- (3 , -dihidroxi-benziliden) -tiazolidin-2 , 4-diona • 4- (2-nitro-vinil) -benzen-1, 2-diol • 4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -N-metil-N-(2,3,4,5, 6-pentahidroxi-hexil) -benzaraida • Etil éster de ácido 3- {4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) vinil] -fenil} -acrílico • Metil éster de ácido 4- (2- {4- [2- (3 , 4-dihidroxi fenil) -vinil] -fenil} -vinil) -benzoico • Decil éster de ácido 4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) vinil] -benzoico • Hexil éster de ácido (E) -4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) vinil] -benzoico • Hexil éster de ácido (Z) -4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) vinil] -benzoico • 3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil éster de ácido 4- [2 (3 , 4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -benzoico • hex-3-enil éster de ácido 4- [2- (3 , 4-dihidroxi fenil) -vinil] -benzoico • hex-3-enil éster de ácido 4- [2- (3 , 4-bis metoximetoxi-fenil) -vinil] -benzoico • heptadec-12-enil éster de ácido 4- [2- (3 , 4-bis metoximetoxi-fenil) -vinil] -benzoico • etil éster de ácido 4- [2- (3-hidroxi-4- {2- [2- (2 metoxi-etoxi) -etoxi] -etoxi}-fenil) -vinil] -benzoico • metil éster de ácido 4- [2- (4-hidroxi-3-metoxi fenil) -vinil] -benzoico • 2-metoxi-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol • 4- [2- (3 , 5-dihidroxi-fenil) -vinil] -benzonitrilo • 4- [2- (4-metansulfonilo-fenil) -vinil] -1, 2-dimetoxi-benzeno • metil éster de ácido 4- [2- (3 , 5-dihidroxi-fenil) vinil] -benzoico • metoximetil éster de ácido 5- [2- (4-metoxicarbonilo fenil) -vinil] -2-metoximetoxi-benzoico • ácido 2-Hidroxi-5- [2- (4-metoxicarbonilo-fenil) vinil] -benzoico • 4- [4- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -buta-1 , 3-dienil] -2-metoxi-fenol • 2-Metoxi-l-metoximetoxi-4- [4- (4-nitro-fenil) -buta-1 , 3-dienil] -benzeno • 1- [2- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -vinil] -5-metoximetoxi-2-nitro-benzeno • metil éster de ácido 4- [2- (4-metoximetoxi-3 , 5-dimetil-fenil) -vinil] -benzoico • 4- (3 , 4-bis-metoximetoxi-benziliden) -5-metil-2-fenil-2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona • 5- [2- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -vinil] -6-nitro-benzo [1,3] dioxol • l-Yodo-3-metoxi-2-metoximetoxi-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno • 5- [2- (4-dimetilamino-fenil) -vinil] -2 -metoxi-fenol • 4-{2-[4- (5-hidroxi-lH-pirazol-3-il) -fenil] -vinil }-benzeno-1, 2-diol • {4- [2- (3 , 4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -fenil }-dimetil-amina • {4- [2- (3 , 4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -fenil} -metil-amina • N,N-{4- [2- (3 ,4-dihidroxi-fenil) -vinil] -fenil} -dimetansulfonil-amida • N- {4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -fenil}-metansulfonamida • 4- [2- (3 , 4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] - ' -metil- [2 , 2 ' ] bipiridinilo • ?-{4-[2-(3 , -bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -fenil}-benzamida • 4- [2- ( ' -metil- [2 , 2 ' ] bipiridinil-4-il) -vinil] -benzen-1, 2-diol • Metil éster de ácido 4- {2- [3 , 5-bis-metoximetoxi-2 , 6 bis- (3-metil-b t-2-enil) -fenil] -vinil} -benzoico • 1 , 5-bis-metoximetoxi-2 , 4-bis- (3-metil-but-2-enil) -3- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno • 5- [3- (4-hidroxi-3-metoxi-fenil) -aliliden] -tiazolidin-2 , 4-diona • 3- (3 , -bis-metoximetoxi-benziliden) -3H-benzofuran-2-ona • 3- (3 , -dihidroxi-benziliden) -3H-benzofuran-2-ona • 5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -lH-benzoimidazol • Metil éster de ácido 3 - (3 , 4-dih.idroxi-fenil) -2- (2 , 5 dihidroxi-fenil) -acrílico • 3- (3 , 4-dihidroxi-benziliden) -5-hidroxi-3H-benzofuran-2-ona • 5-hidroxi-3~ (4-hidroxi-3-metoxi-benziliden) -3H-benzofuran-2 -ona • 1,2-bis- (3, 7-dimetil-octa-2 , 6-dieniloxi) -4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno • 1 , 3 -bis-metoximetoxi-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno • 3,3' -dimetoxi-2 , 2 ' -bis-metoximetoxi-5 , 5' -bis- [2- (4-carbometoxi-fenil) -vinil] -bifenilo • 5- [3-metoxi-4-metoximetoxi-5- (3-metoxi-4-metoximetoxi-1- (tiazolidin-2 , 4-dionil) -benziliden-5-il) -benziliden] -tiazolidin-2 , 4-diona • Metil éster de ácido 4- [2- (2-bromo-3-hidroxi-4-metoxi-fenil) -vinil] -benzoico • 4- (3 , 5-di-ter-butil-4-hidroxi-benziliden) -5-metil-2-fenil-2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona • 3- (3 , 5-di-ter-butil-4-hidroxi-benziliden) -5-h.idroxi-3H-benzofuran-2-ona • 2-{4-[2-(3, 4-dimetoxi-fenil) -vinil] -fenil} -5-metil-2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona • 4- {4- [2- (3 , 4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -benzensulfonil} -morfolina • 4- {2- [4- (morfolin-4-sulfonil) -fenil] -vinil } -benzen-1,2-diol • 4- [2- (3 , 4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -benzen-sulfonamida • 4- {2- [4- (piperidin-1-sulfonil) -fenil] -vinil} -benzen-1, 2-diol • 5- [2- (3 , 4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -[2 , 2 ' ] bipiridinilo, Cloruro de Cu (II) • 5- [2- (3 , -bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -[2,2' ] bipiridinilo, Acetato de Mn(II) • l-bromo-3-metoxi-2-metoximetoxi-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno • Dimetil éster de ácido 4- [2- (3 , 4-bis-metoximetoxi fenil) -vinil] -ftálico • Dimetil éster de ácido 4- [2 - (3 , -dihidroxi-fenil) vinil] -ftálico • 1,2 , 3-tris-metoximetoxi-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno • 4- [2- (2,3, -tris-metoximetoxi-fenil) -vinil] -benzonitrilo • 4- [2- (2 , 3 , 4-trihidroxi-fenil) -vinil] -benzonitrilo • Metil éster de ácido 4- [2- (3-cloro-4-metoximetoxi fenil) -vinil] -benzoico • Metil éster de ácido 4- [2- (3-cloro-4-hidroxi-fenil) vinil] -benzoico • 4- [2- (3-cloro-4-hidroxi-fenil) -vinil] -benzonitrilo • Metil éster de ácido 4- [2- (3 , 4-bis-{2- [2- (2-hidroxi-etoxi) -etoxi] -etoxi} -fenil) -vinil] -benzoico • 2- [2- (2- {2- {2- [2- (2-hidroxi-etoxi) -etoxi] -etoxi} -5-[2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenoxi}-etoxi) -etoxi] -etanol • Etil éster de ácido 2- [2- (2-metoxi-etoxi) -etoxi] -etilo 4- [2- (3,4-Bis-{2- [2- (2-metoxi-etoxi) -etoxi] -etoxi }-fenil) -vinil] -benzoico • Tetradecil éster de ácido 4- [2- (3,4-bis-{2- [2- (2-metoxi-etoxi) -etoxi] -etoxi} -fenil) -vinil] -benzoico • Tetradecil éster de ácido 4- [2- (3 , 4-bis- {2- [2- (2-hidroxi-etoxi) -etoxi] -etoxi } -fenil) -vinil] -benzoico • Etil éster de ácido 2- [2- (2-hidroxi-etoxi) -etoxi] 4- [2- (3 , 4-bis- {2- [2- (2-hidroxi-etoxi) -etoxi] -etoxi} -fenil) -vinil] -benzoico • 2-metoxi-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenil dimetil éster de ácido fosfórico • 2-metoxi-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenil dimetil éster de ácido fosfórico, sal sodio • 4- [2- (3 , 4-Bis- {2- [2- (2-metoxi-etoxi) -etoxi] -etoxi}-fenil) -vinil] -N- (2-hidroxi-l, l-bis-hidroximetil-etil) -benzamida • mono- {4- [2- (4-ciano-fenil) -vinil] -2-metoxi-fenil} éster de ácido fosfórico • mono- {3- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -5-fosfonoxi-fenil} éster de ácido fosfórico • 4- (4-metoxi-benziliden) -5-metil-2-fenil-2 , 4-dihidro-pirazol-3-on . Los compuestos (incluyen estereoisómeros sencillos, mezclas de estereoisómeros, y sales farmacéuticamente aceptables) más preferidos como composiciones de materia y/o compuestos para utilizar en los métodos, y composiciones farmacéuticas y cosméticas de la presente invención incluyen: • 4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 2-diol • Metil éster de ácido 4- [2- (3 , -dihidroxi-fenil) -vinil] -benzoico • 4- [2- (3,4-dihidroxi-fenil) -vinil] -N,N-bis- (2-hidroxi-etilo) -benzamida • 4- [2- (3 , 4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -N,N-bis- (2-hidroxi-etil) -benzamida • {4- [2- (3,4-dihidroxi-fenil) -vinil] -fenil}-morfolin-4-il-metanona • Metil éster de ácido 4- [2- (2 , 5-dimetoxi-3 , 4-dimetil-fenil) -vinil] -benzoico • 4- {2- [4- (2-nitro-vinil) -fenil] -vinil } -benzeno-1 , 2 -diol • Bromuro de l-carboximetil-4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -piridinio ; • Bromuro de 1- (2 -carboxi-2-oxo~et.il) -4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -piridinio,- • Diisopropil éster de ácido {4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -fenil}-fosfónico • 3 ,4,5, 6-tetrahidroxi-tetrahidro~piran-2-ilo metil éster de ácido 4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -benzoico • 3 , -dimetil-octa-2 , 6-dienil éster de de ácido 4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -benzoico • Tetradecil éster de ácido 4- [2- (3 , 4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -benzoico • Étil éster de ácido 4- [2- (3 , 4-bis- {2- [2- (2-metoxi-etoxi) -etoxi] -etoxi} -fenil) -vinil] -benzoico • 4- [2- (4-Hidroxi-3-metoxi-fenil) -vinil] -benzonitrilo • Metil éster de ácido 4- [2- (5-metil-tiofen-2-il) -vinil] -benzoico • Metil éster de ácido 4- [2- (fenil-1, 2-diol) inil] -benzoico, cloruro zinc (II) • Metil éster de ácido 4- [2- (fenil-1, 2-diol) inil] -benzoico, acetato manganeso (III) • Metil éster de ácido 4- [2- (fenil-1, 2-diol)vinil] -benzoico, cloruro de cobre (II) • Bis- {4- [2- (4-metoxicarbonil-fenil) -vinil] -benzen-1, 2-diol}, cloruro de zinc (II) • Metil éster de ácido 4- {2- [3-metoxi-4-metoximetoxi-5- (3 -metil-but-2-enil) -fenil] -vinil } -benzoico • Metil éster de ácido 4- {2- [4~hidroxi-3-metoxi-5- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil} -benzoico • l-metoxi-2-metoximetoxi-3- (3-metil-but~2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno • 2-metoxi-6- (3-metil-but-2-enil) -4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol • 2- [2- (3 , 4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -tiazol • 2- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -antraquinona • 2-metoxi-4- [4- (4-nitro-fenil) -buta-1, 3-dienil] -fenol • 3- [2- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -vinil] -4-nitro-fenol • 2-metoximetoxi-l, 3 -dimetil-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno • Metil éster de ácido 4- [2- (4-hidroxi-3 , 5-dimetil-fenil) -vinil] -benzoico • 2 , 6-dimetil-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol • Ácido 2 -h.idroxi-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzoico • 1 , 2-bis-metoximetoxi-4- [4- (4-nitro-fenil) -buta-1,3-dienil] -benzeno • Metil éster de ácido 4- [2- (G-nitro-benzo [1 , 3] dioxol-5-il) -vinil] -benzoico • Metoximetil éster de ácido 2 -metoximetoxi-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzoico • 4- [4- (4-nitro-fenil) -b ta-1, 3-dienil] -benzen-1,2-diol • Metil éster de ácido 4- [2- (3-yodo-5-metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -vinil] -benzoico • Metil éster de ácido 3 , -bis- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -benzoico • 4- [3- (3-metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -aliliden] -5-metil-2-fenil-2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona • Metil éster de ácido 4- {2- [3 , 4-bis-metoximetoxi-2- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil} -benzoico • Metil éster de ácido 4- {2- [3 , 4-dihidroxi-2- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil } -benzoico • Metil éster de ácido 4- {2- [3 , 4-bis-metoximetoxi-5- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil } -benzoico • l,2-bis-metoximetoxi-3- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno • Metil éster de ácido 4- {2- [3 , 4-dihidroxi-5- (3-metil but-2-enil) -fenil] -vinil } -benzoico • Metil éster de ácido 4- {2- [4 , 5-Dihidroxi-2- (3-metil but-2-enil) -fenil] -vinil} -benzoico • 3- (3 -metil-but-2-enil) -4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 2-diol • 3- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 2-diol • 5-{4-[2- (3,4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -fenil}-2-fenil-2 , -dihidro-pirazol-3-ona • 5-{4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -fenil}-2-fenil-2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona • 2-yodo-6-metoxi~4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol • 3- {4- [2- (3,4-dihidroxi-fenil) -vinil] -fenil} -4H-isoxazol-5-ona • Metil éster de ácido 4- {2- [3 , 5-Bis-metoximetoxi-2 (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil} -benzoico • Metil éster de ácido 4- {2- [3 , 5-dihidroxi-2- (3-metil but-2-enil) -fenil] -vinil}-benzoico • l,5-bis~metoximetoxi-2- (3-metil-but-2-enil) -3- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno • 4- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3-diol • 4- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3 -diol • Metil éster de ácido 4- [2- (4-hidroxi-3-yodo-5 metoxi-fenil) -vinil] -benzoico • 4- (3 , -dihidroxi-benziliden) -5-metil-2-fenil-2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona • 4- [3- (4-hidroxi-3-metoxi-fenil) -aliliden] -5-metil-2-fenil-2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona • 4- [3- (3-metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -aliliden] -5-metil-2 -fenil-2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona • 5- [3- (3-metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -aliliden] -tiazolidin-2 , 4-diona • Metil éster de ácido 4- {2- [4- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6 dienil) -3 , 5-bis-metoximetoxi-fenil] -vinil } -benzoico • Metil éster de ácido 4- {2- [4- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6 dienil) -3 , 5-dihidroxi-fenil] -vinil}-benzoico • 2- (3,7-dimetil-octa-2,6-dienil) -1,3-bis-metoximetoxi-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno • 2- (3,7-dimetil-octa-2,6-dienil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno-1 , 3 -diol • 4-{2- [4- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -3,5-bis-metoximetoxi-fenil] -vinil } -benzonitrilo • 4-{2- [4- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -3 , 5-dihidroxi-fenil] -vinil} -benzonitrilo • 2 , 6-di-ter-butil-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol • 2- (3, 7-dimetil-octa-2, 6-dienil) -6-metoxi-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol • 5- (3 , 5-di-ter-butil-4-hidroxi-benziliden) -tiazolidin-2 , 4-diona • 2-bromo-6-metoxi-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol • Metil éster de ácido 4- {2- [3 , 5-bis-metoximetoxi-4 (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil} -benzoico • Metil éster de ácido 4- {2- [3 , 5-dihidroxi-4~ (3-metil but-2-enil) -fenil] -vinil} -benzoico • 4- {2- [3 , 5-bis-me oximetoxi-4- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil} -benzonitrilo • 4- {2- [3 , 5-dihidroxi-4- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil} -benzonitrilo · 1 , 3-bis-metoximetoxi-2- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno • 2- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen- 1 , 3 -diol • Metil éster de ácido 4- {2- [3- (3, 7-dimetil-octa-2, 6 dienil) -5-metoxi-4-metoximetoxi-fenil] -vinil} -benzoico • Metil éster de ácido 4-{2- [3- (3, 7-dimetil-octa-2, 6 dienil) -4-hidroxi-5-metoxi-fenil] -vinil } -benzoico • 1- (3, 7-dimetil-octa-2, 6-dienil) -3 -metoxi-2-metoximetoxi-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno • 4- {2- [3- (3 , 7-dimetil-octa-2, 6-dienil) -5-metoxi-4-metoximetoxi-fenil] -vinil }-benzonitrilo • 4- {2- [3- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -4~hidroxi-5-metoxi-fenil] -vinil } -benzonitrilo • 5-metil-2- (4-estiril-fenil) -2 , 4-dihidro-pirazol-3 -ona • 2-{4-[2-(3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -fenil} -5-metil 2 , -dihidro-pirazol-3-ona • 2-{4- [2 - (4-hidroxi-3-metoxi-fenil) -vinil] -fenil}-5-metil-2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona • 2-bromo-4 [4-hidroxi-3— (3-metil-but-2-enil-fenil) -vinil] -fenol • 5- (4- [6-hidroxi-2 , 7, 8-trimetil-2- (4,8, 12-trimetil-tridecil) -croman-5-ilmetoxi] -benziliden} -tiazolidin-2 , 4-diona • 4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -benzensulfonamida • 4- {2- [4-amino-sulfonil) -fenil] -vinil } -benzen-1 , 2 -diol • 5- [2- (3 , 4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -[2,2']-bipiridinilo • 5- [2- (3 , 4-Bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] - [2 , 2 ' ] bipiridinilo, cloruro de Zn(II) • 1 , 3-bis-metoximetoxi-5- {2- [4-metoximetoxi-3- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil} -2- (3-metil-but-2-enil) -benzeno • 5- {2- [4-hidroxi-3- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil } -2- (3 -metil-but-2-enil) -benzeno-1, 3 -diol • 5- [3 , 5-bis-raetoximetoxi-4- (3-metil-but-2-enil) -benziliden] -tiazolidin-2 , 4-diona • 5- [3 , 5-dihidroxi-4- (3 -metil-but-2-enil) -benziliden] -tiazolidin-2 , 4-diona • 5- [4-metoximetoxi~3~ (3-metil-but-2-enil) -benziliden] -tiazolidin-2 , -diona • 5- [4-hidroxi-3- (3-metil-but-2-enil) -benziliden] -tiazolidin-2 , 4-diona • 5- [3- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -4-hidroxi-benziliden] -tiazolidin-2 , 4-diona • 5- [3- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -4-metoximetoxi-benziliden] -tiazolidin-2 , 4-diona • 5- [2- (3 , 5-dimetoxi-4-metoximetoxi-fenil) -vinil] -2-(3-metil-but-2-enil) -1,3- (bis-metoximetoxi) -benzeno · 5- [2- (4-hidroxi-3 , 5-dimetoxi-fenil) -vinil] -2- (3-metil-but-2-enil) -benzen-1, 3 -diol • 5- [2- (3-metoxi-4-metoximetoxi-5-nitro-fen.il) -vinil] -2- (3-metil-but-2-enil) -1,3- (bis-metoximetoxi) -benzeno • 5- [2- (4- idroxi-3-metoxi-5-nitro-fenil) -vinil] -2- (3-metil-but-2-enil) -benzen-1, 3 -diol • 1, 3-bis-metoximetoxi-5- [2- (4-metoximetoxi-3-nitro-fenil) -vinil] -2- (3-metil-but-2-enil) -benzeno • 5- [2- (4- idroxi-3-nitro-fenil) -vinil] -2- (3-metil-but-2-enil) -benzen-1, 3-diol · 2-cloro-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol • 4- [2- (3-cloro-4-metoximetoxi-fenil) -vinil] -benzonitrilo • 4-bromo-5-metoxi-2- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol • metil éster de ácido 4- [2- (5-bromo-2-hidroxi-4-metoxi-fenil) -vinil] -benzoico • (E) 4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 2, 3-triol • (Z)4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 2 , 3-triol • 5- {3- [3-metoxi-4- (3-metil-but~2-eniloxi) -fenil] -aliliden} -tiazolidin-2 , 4-diona. Un sub-grupo preferido de compuestos (incluyendo estereoisómeros sencillos, mezclas de estereoisómeros y sales f rmacéuticamente aceptables) empleados como composiciones de materia y/o compuestos para utilizar en los métodos, y en composiciones farmacéuticas y cosméticas de la presente invención son: • Metil éster de ácido 4- [2- (3 , -dihidroxi-fenil) -vinil] -benzoico; • 2-metoxi-6- (3-metil-but-2-enil) -4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol; • Ácido 2-hidroxi~5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzoico; • 3- (3-metil-but-2-enil) -4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 2-diol ; • 4- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3-diol ; • 5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 3-diol ; • 2- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 3-diol ; • 2-bromo-4- [4-hidroxi-3—(3-metil-but-2-enil-fenil) -vinil] -fenol ; • 2-metoxi-4- [4- (4-nitro-fenil) -buta-i , 3-dienil] -fenol ; • Metoximetil éster de ácido 2-metoximetoxi-5- [2- (4 nitro-fenil) -vinil] -benzoico; • 3- (3-metil-but-2~enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 2 -diol ; • 2- (3,7-dimetil-octa-2,6-dienil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3-diol; · 5- {4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -fenil} -2-fenil-2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona; • Metil éster de ácido 4- {2- [3 , 4-dihidroxi-5- (3-metil but-2-enil) -fenil] -vinil} -benzoico; • 4- {2- [3 , 5-dihidroxi-4- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil } -benzonitrilo; • 4- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3-diol ; • 4- {2- [4- (5-hidroxi-lH-pirazol-3-yl) -fenil] -vinil}-benzen-1, 2-diol ; · 4- {2- [4- (2-nitro-vinil) -fenil] -vinil} -benzen-1 , 2-diol ; • 3- [2- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -vinil] -4-nitro-fenol ; • 4- [4- (4-nitro-fenil) -buta-l,3-dienil] -benzen-1,2-diol ; • 2-yodo-6-metoxi-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol; • 4- {2- [4- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -3 , 5-dihidroxi-fenil] -vinil } -benzonitrilo; • 2- (3, 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -6-metoxi-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol; • 2-brorao-6-metoxi-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol; • 4- {2- [3- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -4-hidroxi-5-metoxi-fenil] -vinil} -benzonitrilo; y • 2 , 6-dimetil-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol . Otro sub-grupo preferido de compuestos (incluyendo estereoisomeros sencillos, mezclas de estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables) empleados como composiciones de materia y/o compuestos para utilizar en los métodos, y composiciones farmacéuticas y cosméticas de la presente invención es : • 2-metoxi-6- (3-metil-but-2-enil) -4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol; • 3- (3-metil-but~2-enil) -4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 2-diol ; • 4- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4 -nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3 -diol ; • 2- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3-diol ; • 2-bromo-4- [4-hidroxi-3—(3-metil-but-2-enil-fenil) -vinil] -fenol; • 2-metoxi-4- [4- (4-nitro-fenil) -buta-1, 3-dienil] -fenol ; • Metoximetil éster de ácido 2-metoximetoxi-5- [2- (4 nitro-fenil) -vinil] -benzoico; • 3- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 2-diol ; • 2- (3, 7-dimetil-octa-2, 6-dienil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3-diol; • 5- {4- [2- (3,4-dihidroxi-fenil) -vinil] -fenil} -2-fenil-2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona; • Metil éster de ácido 4- {2- [3 , 4-dihidroxi-5- (3-metil but-2-enil) -fenil] -vinil } -benzoico; • 4- {2- [3 , 5-dihidroxi-4- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil } -benzonitrilo; • 4- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 3-diol ; • 4- {2- [4- (5-hidroxi-lH-pirazol-3-il) -fenil] -vinil}-benzen-1, 2-diol; • 4- {2- [4- (2-nitro-vinil) -fenil] -vinil } -benzen-1 , 2-diol ; • 4- {2- [4- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -3 , 5-dihidroxi-fenil] -vinil } -benzonitrilo ,- • 2- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -6-metoxi-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol; y • 4- {2- [3- (3 , 7-dlmetil-octa-2 , 6-dienil) -4-hidroxi-5-metoxi-fenil] -vinil } -benzonitrilo . Todavía otro sub-grupo preferido de compuestos (incluyendo estereoisómeros sencillos, mezclas de estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables) empleados como composiciones de materia y/o compuestos para utilizar en los métodos, y composiciones farmacéuticas y cosméticas de la presente invención es: • 3- (3-metil-but-2-enil) -4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 2-diol ; • 4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 2 , 3-triol ; • 2- {4- [2- (4-hidroxi-3 -metoxi-fenil) -vinil] -fenil } -5-metil-2 , -dihidro-pirazol-3 -ona; • 5- [3- (3, 7-dimetil-octa-2, 6-dienil) -4-hidroxi-benziliden] -tiazolidin-2 , -diona; • 2- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3-diol ; • 2-bromo-4- [4-hidroxi-3—(3-metil-but-2-enil-fenil) -vinil] -fenol ; • 2-bromo-4- [4-hidroxi-3—(3 -metil-but-2-enil-fenil) -vinil] -fenol ; • Etil éster de ácido 4- [2- (3 , 4-bis- {2- [2- (2-metoxi-etoxi) -etoxi] -etoxi} -fenil) -vinil] -benzoico; • 2-metoxi-6- (3-metil-but-2-enil) -4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol; • 4- [3- (3-metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -aliliden] -5-metil-2-fenil-2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona; • 4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -N,N-bis- (2-hidroxi-etil) -benzamida; • 4- [2- (3 , -bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -?,?-bis- (2-hidroxi-etil) -benzamida; • {4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -fenil}-morfolin-4-il-metanona; • Metil éster de ácido 4- [2- (2 , 5-dimetoxi-3 , 4-dimetil-fenil) -vinil] -benzoico; • Metil éster de ácido 3 , 4-bis- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -benzoico; • 4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -benzensulfonamida; • 3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil éster de ácido 4- [2-(3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -benzoico; • Metil éster de ácido 4- [2- (4-hidroxi-3 , 5-dimetil-fenil) -vinil] -benzoico; • Metil éster de ácido 4- [2- (4-hidroxi-3-yodo-5-metoxi-fenil) -vinil] -benzoico; • 4-bromo-5-metoxi-2- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol; • Metil éster de ácido 4- [2- (5-bromo-2-hidroxi-4-metoxi-fenil) -vinil] -benzoico; y • Diisopropil éster de ácido {4- [2- (3 , -dihidroxi-fenil) -vinil] -fenil} -fosfónico . Otro sub-grupo preferido de compuestos (incluyendo estereoisómeros sencillos, mezclas de estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables) empleados como composiciones de materia y/o compuestos para utilizar en los métodos y composiciones farmacéuticas y cosméticas de la presente invención es: • 5- {2- [4-hidroxi-3- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil } -2- (3-metil-but-2-enil) -benzen-1 , 3-diol ; • 4- (3,4-dihidroxi-benziliden) -5-metil-2-fenil-2 , -dihidro-pirazol-3-ona; • 4- (3 , 5-di-ter-butil-4-hidroxi-benziliden) -5-metil-2-fenil-2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona,- • 3- (3 , 5-di-ter-butil-4-hidroxi-benziiiden) -5-hidroxi-3H-benzofuran-2-ona; • 5- {4- [6-hidroxi-2 , 7 , 8~trimet±l-2- (4,8, 12-trimetil-tridecil) -croman-5-ilmetoxi] -benziliden} -tiazolidin-2 , 4-diona; • 4- [2- (3,4-dihidroxi-fenil) -vinil] -N,N-bis- (2-hidroxi-etil) -benzamida; • 4- [2- (3 , -bis~metoximetoxi-fenil) -vinil] -N,N~bis- (2-hidroxi-etil) -benzamida; • {4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -fenil}-morfolin-4-il-metanona; • Metil éster de ácido 4- [2- (2 , 5-dimetoxi-3 , -dimetil fenil) -vinil] -benzoico; • Metil éster de ácido 3 , 4-bis- [2- (3 , 4-dihidroxi fenil) -vinil] -benzoico; • 4- [2- (3 , -dihidroxi-fenil) -vinil] -benzensulfonamida; • 3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil éster de ácido 4- [2 (3,4-dihidroxi-fenil) -vinil] -benzoico • Metil éster de ácido 4- [2- (4-hidroxi-3 , 5-dimetil fenil) -vinil] -benzoico; • Metil éster de ácido 4- [2- (4-hidroxi-3-yodo-5-metoxi-fenil) -vinil] -benzoico; • 4-bromo-5-metoxi-2- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol; • Metil éster de ácido 4- [2- (5-bromo-2~hidroxi-4-metoxi-fenil) -vinil] -benzoico,- y • Diisopropil éster de ácido {4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -fenilj-fosfónico. Utilidad, Prueba y Administración Utilidad General Compuestos, composiciones/formulaciones y métodos de la presente invención son útiles para tratar una cantidad de desórdenes, particularmente aquéllos caracterizados por tensión oxidativa, por ejemplo en el tratamiento de isquemia cerebral ("ataque")/ desórdenes neurodegenerativos, isquemia al miocardio (infarto al miocardio y otras formas de enfermedad cardiaca) , diabetes, enfermedad renal, síndrome pre-menstrual, asma, desórdenes inflamatorios cardiopulmonares, falla cardíaca crónica, artritis reumatoide, fatiga muscular, síndrome de intestino irritable, enfermedad intestinal inflamatoria, claudicación determinante y para la conservación de tejido de halo-injerto para transplante.
Los compuestos, formulaciones y métodos de la presente invención son útiles para tratar una cantidad de condiciones dermatológicas, incluyendo pero no limitadas a prevención y protección de tejido de piel contra daño relacionado a la edad o daño que resulta de insultos tales como radiación ultravioleta (UV) nociva, tensión y fatiga. Estos compuestos, formulaciones y métodos igualmente son útiles, por ejemplo para tratar dermatitis de contacto, acné y psoriasis (incluyendo psoriasis de cuero cabelludo) , y son susceptibles a aplicación tópica para el cuidado del cabello y tratamiento del cuero cabelludo, por ejemplo por incorporación en shampoos medicados, acondicionadores de cabello anhidros y semejantes. Compuestos Preferidos para Ciertos Grupos de Indicaciones Ciertas de las condiciones, caracterizadas por tensión oxidativa caen dentro del grupo cardiovascular, incluyendo: isquemia al miocardio, infarto al miocardio, desórdenes inflamatorios cardiopulmonares ; y falla cardíaca (incluyendo falla cardíaca crónica y congestiva) . Preferidos para el tratamiento de estos desórdenes son los compuestos de la Fórmula I, en donde ' es hidrógeno y R es fenilo substituido en la posición para con alcoxicarbonilo o una porción que contiene nitrógeno tal nitro o ciano, o en donde R es un heteroarilo que contiene hidrógeno, particularmente un tiazol . También se prefieren los compuestos de la Fórmula I, en donde uno o más de R1 a R5 es hidroxi, alcoxi (especialmente metoxi y metoximetoxi) , alquenilo (especialmente prenilo y geranilo) o halo (especialmente bromo) , en especial en donde R y R1 son como se definió anteriormente . También se prefieren los compuestos de la Fórmula II en donde R" es 2-tioxo-tiazolidin-4-ona tiazolidin-2 , 4-diona (de preferencia tiazolidin-2 , -diona) y uno o más de R6 a R10 es hidroxi o alcoxi (en especial metoximetoxi) . Se prefiere particularmente para el tratamiento de estos - desórdenes los siguientes compuestos : • 5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3-diol; • Metil éster de ácido 4- [2- (4-hidroxi-3 , 5-dimetil-fenil) -vinil] -benzoico; • 4- [2- (4-hidroxi-3-metoxi-fenil) -vinil] -benzonitrilo; • Acido 4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -benzoico; • 5- (3 , 4-dihidroxi-benziliden) -tiazolidin-2 , -diona; • 4- (2-nitro-vinil) -benzen-1, 2-diol; • 4- [2- (3 , 4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -N,N-bis- (2-hidroxi-etil) -benzamida; • Dimetil éster de ácido 4- [2 - (3 , 4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -ftálico; • l-metoxi-2-metoximetoxi-3~ (3-metil-but-2-enil) -5- [2-(4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno; • 1, 3-bis-metoximetoxi-2- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno; · 1, 3-bis-metoximetoxi-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno; • l-brorao-3-metoxi-2-metoximetoxi-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno; • 4- {2- [3- (3 , 7-dimetil-octa-2, 6-dienil) -4-hidroxi-5-metoxi-fenil] -vinil} -benzonitrilo; • 2- [2- (3 , 4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -tiazol; • 5- (3 , 4-bis-metoximetoxi-benziliden) -tiazolidin-2 , 4-diona; y • Metil éster de ácido 4- {2- [3- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -4-hidroxi-5-metoxi-fenil] -vinil} -benzoico, incluyendo estereoisómeros sencillos, mezclas de estereoisómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Del grupo anterior, especialmente preferido para el tratamiento de condiciones cardiovasculares están los siguientes compuestos: • 5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 3-diol; • 4- [2- (4-hidroxi-3-metoxi-fenil) -vinil] -benzonitrilo; • ácido 4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -benzoico; • 5- (3 , 4-dihidroxi-benziliden) -tiazolidin-2 , 4-diona; • 4- [2- (3 , 4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -M,M-bis- (2-hidroxi-etil) -benzamida; • dimetil éster de ácido 4- [2- (3 ,4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -ftálico; • 1-metoxi-2 -metoximetoxi-3- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno; • 1, 3-bis-metoximetoxi-2- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno; • 1, 3-bis-metoximetoxi-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno; • l-bromo-3-metoxi-2-metoximetoxi-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno; • 4- {2- [3- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -4-hidroxi-5-metoxi-fenil] -vinil} -benzonitrilo; • 1- [2- (3 , -bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -tiazol; • 5- (3 , 4-bis-metoximetoxi-benziliden) -tiazolidin-2 , 4-diona; y • Metil éster de ácido 4- {2- [3- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -4-hidroxi-5-metoxi-fenil] -vinil } -benzoico, incluyendo estereoisómeros sencillos, mezclas de estereoisómeros , y sus sales farmacéuticamente aceptables . Del grupo anterior, más preferido para el tratamiento de condiciones cardiovasculares son los siguientes compuestos : • 5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3-diol; • 4- [2- ( -liidroxi-3 -metoxi-fenil) -vinil] -benzonitrilo; • Ácido 4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -benzoico; • 5- (3 , 4-dihidroxi-benziliden) -tiazolidin-2 , 4-diona; • l-metoxi-2-metoximetoxi-3- (3-metil-but-2 -enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno; • 1, 3-bis-metoximetoxi-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno ; • 4- {2- [3- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -4-hidroxi-5-metoxi-fenil] -vinil } -benzonitrilo ; • 2- [2- (3 , 4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -tiazol; y • Metil éster de ácido 4- {2- [3- (3 , 7-dimetil-octa~2 , 6-dienil) -4-hidroxi-5-metoxi-fenil] -vinil} -benzoico, incluyendo estereoisómeros sencillos, mezclas de estereoisómeros , y sus sales farmacéuticamente aceptables . Otro grupo de condiciones caracterizado por tensión oxidativa cae dentro del grupo cerebrovascular y neurológico, incluyendo: ataque, isquemia cerebral, isquemia retinal, disfunciones congnitivas post-quirúrgicas (por ejemplo después de cirugía de derivación) , lesión de neuropatía periférica de médula espinal, trauma quirúrgico y lesión en la cabeza, y desórdenes neurodegenerativos incluyendo Alzheimer, demencia y enfermedad de Parkinson. Se prefieren para el tratamiento de estos desórdenes los compuestos de la Fórmula I en donde R' es hidrógeno y R es fenilo substituido con una porción que contiene alcoxi, alcoxicarbonilo, hidroxi, o una porción que contiene nitrógeno, tal como heterociclilo que contiene hidrógeno o nitro (por ejemplo 2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona) ; particularmente se prefieren los compuestos ' en donde R es fenilo substituido en la posición para con nitro o un alquil éster (especialmente metilo, etilo-, o tetradecil-éster) . También se prefieren los compuestos de la Fórmula I, en donde R es un heteroarilo que contiene nitrógeno (particularmente un bromuro de piridinio opcionalmente substituido) o heterociclilo que contiene vinil-nitrógeno (particularmente vinil-5-metil-2-fenil-2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona) . Similarmente se prefieren los compuestos de la Fórmula I, en donde R es fenilo tri-substituido que tiene un substituyente metoxi y un nitro en las dos posiciones meta y metoximetoxi o hidroxi o en la posición para. También se prefieren los compuestos de la Fórmula I, en donde uno o más de R1 a R5 es diferente a hidrógeno, seleccionado de hidroxi, alcoxi (especialmente metoxi y metoximetoxi) , alquenilo (especialmente prenilo y geranilo) o halo (especialmente bromo) , en especial en donde R y R' son como se definió anteriormente; particularmente cuando R1 y R5 son hidrógeno y dos o tres de R2, R3 y R4 se eligen de hidroxi, metoximetoxi, y prenilo o geranilo. También se prefieren los compuestos de la Fórmula II, en donde R" es 2-tioxo-tiazolidin-4-ona o tiazolidin-2 , 4-diona (de preferencia tiazolidin-2 , 4-diona) y uno o más de Rs a R10 no son hidrógeno, seleccionado de hidroxi, alcoxi (en especial metoximetoxi) y alquenilo (en especial prenilo y geranilo) . Se prefieren particularmente para el tratamiento de estos desórdenes los siguientes compuestos : • 2, 6-di-ter-butil-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol; • 4~{2-[4- (2-nitro-vinil) -fenil] -vinil} -benzen-1 , 2-diol ; • 4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -benzensulfonamida-4- {2- [4-amino-sulfonil) -fenil] -vinil} -benzen-1, 2-diol / • Metil éster de ácido 3 , -bis- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -benzoico; • Metil éster de ácido 4- [2- (5-bromo-2-hidroxi-4-metoxi-fenil) -vinil] -benzoico; • 4- [2- (2 , 3 , 4-trihidroxi-fenil) -vinil] -benzonitrilo; • 2- {4- [2- (4-hidroxi-3 -metoxi-fenil) -vinil] -fenil}-5-metil-2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona; • l-carboximetil-4- [2- (3 , -dihidroxi-fenil) -vinil] -piridinio; bromuro; • 1, 3-bis-metoximetoxi-2- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno; • Tetradecil éster de ácido 4- [2- (3 , -bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -benzoico; • Etil éster de ácido 4- [2- (3 , -bis- {2- [2- (2-metoxi etoxi) -etoxi] -etoxi} -fenil) -vinil] -benzoico; • Metil éster de ácido 4- {2- [4- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6 dienil) -3 , 5-bis-metoximetoxi-fenil] -vinil } -benzoico; • 2-metoximetoxi-l, 3-dimetil-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno; • 1, 2-bis-metoximetoxi-4- [4- (4-nitro-fenil) -buta-1,3-dienil] -benzeno; · Metoximetil éster de ácido 2-metoximetoxi-5- [2- (4 nitro-fenil) -vinil] -benzoico; • 1, 5-bis-metoximetoxi-2- (3-metil-but-2-enil) -3- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno; • 1, 3 -bis-metoximetoxi-2 - (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (3-nitro-4-metoximetoxi-5-metoxi-fenil) -vinil] -benzeno; • l-iodo-3-metoxi-2-metoximetoxi-5- [2 - (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno; • l-bromo-3-metoxi-2-raetoximetoxi-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno; · 4- [3- (3-metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -aliliden] -5-metil-2-fenil-2 , 4-dihidro-pirazol-3 -ona; • 5- [3 , 5-dihidroxi-4- (3 -metil-but-2-enil) -benziliden] -tiazolidin-2 , 4-diona; • 5- [4-metoximetoxi-3 - (3-metil-but-2-enil) -benziliden] -tiazolidin-2 , 4-diona; • 5- [4-hidroxi-3- (3-metil-but-2-enil) -benziliden] -tiazolidin-2 , 4-diona; • 5- [3- (3 , -dimetil-octa-2 , 6-dienil) -4-hidroxi-benziliden] -tiazolidin-2 , 4-diona; • 5- [3- (3 , 7-dimetil-octa-2, 6-dienil) -4-metoximetoxi-benziliden] -tiazolidin-2 , 4-diona; • Metil éster de ácido 4- {2- [3 , 4-dihidroxi-5- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil } -benzoico; • Metil éster de ácido 4- {2- [4 , 5-dihidroxi-2 - (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil } -benzoico,- • 2-metoxi-6- (3-metil-but-2 -enil) -4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol; • 5- [2- (4-hidroxi-3-metoxi-5-nitro-fenil) -vinil] -2- (3-metil-but-2-enil) -benzen-1, 3-diol; y • 4-{2- [4- (3 ,7-dimetil-octa-2, 6-dienil) -3,5-bis-metoximetoxi-fenil] -vinil } -benzonitrilo incluyendo estereoisómeros sencillos, mezclas de estereoisómeros, y sales farmacéuticamente aceptables. Del grupo anterior, se prefiere en especial para tratamiento de condiciones neurológicas cerebrovasculares los siguientes compuestos : • 4- {2- [4- (2-nitro-vinil) -fenil] -vinil} -benzen-1, 2-diol ; • Metil éster de ácido 3 , 4-bis- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -benzoico,- • 2- {4- [2- (4-hidroxi-3-metoxi-fenil) -vinil] -fenil} -5-metil-2 , 4-dihidro-pirazol-3 -ona; • l-carboximetil-4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -piridinio; bromuro; • 1, 3-bis-metoximetoxi-2- (3-metil-but-2~enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno; • Tetradecil éster de ácido 4- [2 - (3 , -bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -benzoico; • Etil éster de ácido 4- [2- (3 , 4-bis- {2- [2- (2 -metoxi-etoxi) -etoxi] -etoxi}-fenil) -vinil] -benzoico; • 2 -metoximetoxi-1, 3-dimetil-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno; • 5- [3- (3, 7-dimetil-octa-2, 6-dienil) -4-hidroxi-benziliden] -tiazolidin-2 , 4-diona; • Metoximetil éster de ácido 2-metoximetoxi-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzoico; • 1, 5-bis-metoximetoxi-2- (3 -metil-but-2-enil) -3- [2- (4-nitro-fen.il) -vinil] -benzeno; • ' 1 , 3-bis-metoximetoxi-2- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (3-nitro-4-metoximetoxi-5-metoxi-fenil) -vinil] -benzeno; · l-yodo-3-metoxi-2-metoximetoxi-5~ [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno; • l-bromo-3~metoxi-2-metoximetoxi-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno; • 4- [3- (3-metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -aliliden] -5-metil-2 -fenil-2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona,- • Metil éster de ácido 4- {2- [3 , 4-dihidroxi-5- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil} -benzoico; • Metil éster de ácido 4- {2- [4 , 5-dihidroxi-2 - (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil } -benzoico ; · 2-metoxi-6- (3-metil-but-2-enil) -4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol; y • 5- [2- (4-hidroxi-3-metoxi-5-nitro-fenil) -vinil] -2- (3-metil-but-2-enil) -benzen-1 , 3-diol , incluyendo estereoisómeros sencillos, mezclas de estereoisómeros, ? sus sales farmacéuticamente aceptables . Del grupo anterior, se prefieren los siguientes compuestos para el tratamiento de condiciones cerebrovasculares/neurológicas : • 4- {2- [4- (2 -nitro-vinil) -fenil] -vinil } -benzeno-1 , 2-diol ,-· etil éster de ácido 3 , 4-bis- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -benzoico; • 2- {4- [2- (4-hidroxi-3-metoxi-fenil) -vinil] -fenil}~5-metil-2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona; • 1, 3-bis-metoximetoxi-2- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno; • Tetradecil éster de ácido 4- [2- (3 , 4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -benzoico; • Etil éster de ácido 4- [2- (3 , 4-bis- {2- [2- (2-metoxi-etoxi) -etoxi] -etoxi} -fenil) -vinil] -benzoico; · 5- [3 - (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -4- idroxi-benziliden] -tiazolidin-2 , 4-diona; • l,3-bis-metoximetoxi-2- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (3-nitro-4-metoximetoxi-5-metoxi-fenil) -vinil] -benzeno; • l-bromo-3-metoxi-2-metoximetoxi-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno; • 4- [3- (3-metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -aliliden] -5-metil-2-fenil-2 , 4-di idro-pirazol-3-ona; • Metil éster de ácido 4- {2- [3 , -dihidroxi-5- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil} -benzoico; • Metil éster de ácido 4- {2- [4 , 5-dihidroxi-2- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil } -benzoico; • 2-metoxi-6- (3-metil-but-2-enil) -4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol ; y • 5- [2- (4-hidroxi~3 -metoxi-5-nitro-fenil) -vinil] -2- (3-metil-but-2-enil) -benzen-1, 3-diol, que incluyen estereoisómeros sencillos, mezclas de estereoisómeros , y sus sales farmacéuticamente aceptables . Otro grupo de enfermedades caracterizadas por tensión oxidativa y que involucran componentes autoinmunes y/o inflamatorios incluyen: diabetes; enfermedad renal; síndrome pre-menstrual ; asma; artritis reumatoide; osteoartritis, fatiga muscular; síndrome de intestino irritable, enfermedad intestinal inflamatoria y claudicación intermitente. Preferidos para el tratamiento de estos desórdenes son los compuestos de la Fórmula I, en donde R' es hidrógeno y R es fenil substituido en la posición para con alcoxicarbonilo o una porción que contiene nitrógeno, tal como nitro o ciano, o en donde R es un heteroarilo que contiene vinil-nitrógeno, particularmente vinil-tiazolidin-2 , -diona o eterociclilo que contiene vinil-nitrógeno, particularmente vinil~5-metil-2-fenil-2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona . También se prefieren los compuestos de la Fórmula I en donde uno o más de R1 a R5 es hidroxi, alcoxi (en especial metoxi y metoximetoxi) , alcoxicarbonilo (en especial metoximetoxicarbonilo) o alquenilo (en especial prenilo y geranilo) , en especial en donde R y R' son como se definió anteriormente. Se prefieren en particular para el tratamiento de estos desórdenes los siguientes compuestos : • 4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno-1, 2-diol ,- • Metil áster de ácido 4- [2- (3 , -dihidroxi-fenil) -vinil] -benzoico; • 4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 2 , 3-triol ; • 5-metil-2- (4-estiril-fenil) -2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona; • 2-{4-[2-(3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -fenil} -5-metil-2, 4-dihidro-pirazol-3-ona; • 4- (3 , 5-di-ter-butil-4-hidroxi-benziliden) -5-metil-2-fenil-2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona • 4- [3- (4-hidroxi-3 -metoxi-fenil) -aliliden] -5-metil-2-fen.il-2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona; • Metil éster de ácido 4- {2- [3-metoxi-4-metoximetoxi-5- (3 -metil-but-2-enil) -fenil] -vinil } -benzoico; · Metil éster de ácido 4- [2- (3-iodo-5-metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -vinil] -benzoico; • Metoximetil éster de ácido 2-metoximetoxi-5~ [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzoico; • Metil éster de ácido 4- [2- (4-metoximetoxi-3 , 5-dimetil-fenil) -vinil] -benzoico; • Metoximetil éster de ácido 2-metoximetoxi-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzoico; • N-{4- [2- (3 ,4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -fenil}-benzamida; · 4- [3- (3-metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -aliliden] -5-metil-2-fenil-2 , 4-dihidro-pirazol-3 -ona; • 5- [3- (3-metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -aliliden] -tiazolidin-2 , 4-diona; • 3- (3,5-di-ter-butil-4-hidroxi-benziliden) -5-hidroxi-3H-benzofuran-2-ona; • 5- [3 , 5-bis-metoximetoxi-4- (3-metil-but-2-enil) -benziliden] -tiazolidin-2 , 4-diona; • 5- [4-metoximetoxi-3- (3-metil-but-2-en.il) -benziliden] -tiazolidin-2 , 4-diona; • 5- [3- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -4-hidroxi-benziliden] -tiazolidin-2 , 4-diona; • 5- [3-metoxi-4-metoximetoxi-5- (3-metoxi-4-metoximetoxi-1- (tiazolidin-2 , 4-dionil) -benziliden-5-il) -benziliden] -tiazolidin-2 , 4-diona; • Metil éster de ácido 4- {2- [3-metoxi-4-metoximetoxi 5- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil } -benzoico; • Metil éster de ácido 4- {2- [3 , 4-dihidroxi-2- (3-metil but-2-enil) -fenil] -vinil} -benzoico; • Metil éster de ácido 4- {2- [3 , 4-dihidroxi-5- (3-metil but-2-enil) -fenil] -vinil} -benzoico; • Metil éster de ácido 4- {2- [3 , 5-dihidroxi-2- (3-metil but-2-enil) -fenil] -vinil} -benzoico; • Metil éster de ácido 4- {2- [3 , 5-bis-metoximetoxi-4 (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil } -benzoico ; • Metil éster de ácido 4- {2- [3 , 5-dihidroxi-4- (3-metil but-2-enil) -fenil] -vinil } -benzoico; • 3- (3-metil-but-2-enil) -4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 2-diol ; • 3- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 2-diol ; • 4- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3-diol; • 4- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3 -diol ; • 2- (3, 7-dimetil-octa-2, 6-dienil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 3-diol ; • 2- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3-diol ; · 4- {2- [4- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dien.il) -3 , 5-dihidroxi-fenil] -vinil}-benzonitrilo; • 4-{2- [3 , 5-dihidroxi-4- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil} -benzonitrilo; • 2-bromo-4- [4-hidroxi-3—(3-metil-but-2-enil-fenil) -vinil] -fenol ,- • 5- {2- [4-hidroxi-3- (3-metil~but-2-enil) -fenil] -vinil}~2- (3-metil-but-2-enil) -benzen-1, 3-diol; y • 5- {3- [3-metoxi-4- (3-metil-but-2-eniloxi) -fenil] -aliliden} -tiazolidin-2 , 4-diona, incluyendo estereoisomeros sencillos, mezclas de estereoisómeros , y sus sales farmacéuticamente aceptables .
Del grupo anterior, se prefiere en especial para el tratamiento de condiciones autoinmunes/inflamatorias, los siguientes compuestos: • 4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno-1, 2 , 3-triol ; • 4- [3- (3 -metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -aliliden] -5-metil-2 -fenil-2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona; • 5- [3- (3-metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -aliliden] -tiazolidin-2 , 4-diona; • 3- (3 , 5-di-ter-butil-4-hidroxi-benziliden) -5-hidroxi-3H-benzofuran-2-ona; • Metil éster de ácido 4- {2- [3 , 4-dihidroxi-5- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil} -benzoico,- • 3- (3-metil-but-2-enil) -4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 2-diol ; • 3- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 2-diol ; • 4- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3-diol ; • 2- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3-diol ,- • 4-{2-[4-(3, 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -3 , 5-dihidroxi-fenil] -vinil } -benzonitrilo ; • 4- {2- [3 , 5-dihidroxi-4- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil} -benzonitrilo; y • 2-bromo-4- [4-hidroxi-3— (3-metil-but-2-enil-fenil) -vinil] -fenol , incluyendo estereoisomeros sencillos, mezclas de estereoisomeros y sus sales farmacéuticamente aceptables. Del grupo anterior, se prefieren los siguientes compuestos para el tratamiento de condiciones inflamatorias/autoinmunes : • 4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 2 , 3-triol ; • 3- (3-metil-but-2-enil) -4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 2-diol; y • 4- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3-diol, incluyendo estereoisomeros sencillos, mezclas de estereoisomeros, y sus sales farmacéuticamente aceptables . Otro grupo de enfermedades caracterizadas por tensión oxidativa, cae dentro del grupo de condiciones dermatológicas, incluyendo pero no limitado a prevención y protección de tejido de la piel contra daño relacionado a la edad, o daño provocado por insultos o ataques tales como radiación ultravioleta (UV) nociva, tensión y fatiga. Se prefieren para el tratamiento de estos desórdenes los compuestos de la Fórmula I, en donde R' es hidrógeno y R es fenilo substituido en la posición para, con una porción que contiene nitrógeno, tal como nitro o ciano. También se prefieren los compuestos de la Fórmula I en donde uno o más de R1 a R5 es hidroxi, alcoxi (en especial metoxi) o alquenilo (en especial prenilo y geranilo) , en especial en donde R y R1 son como se definió anteriormente. Se prefieren en particular los compuestos de lak Fórmula 1 en donde uno o dos de R2 a R4 es hidroxi, uno de R1 a R4 es prenilo o geranilo y los substituyen es restantes de R1 a Rs son hidrógeno; en especial cuando R y R' son como se definió anteriormente. Se prefieren particularmente para el tratamiento de estos desórdenes, los siguientes compuestos: • 4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno-1, 2 -diol; • Metil éster de ácido 4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -benzoico ; • 4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno-1, 2 , 3-triol • 2-metoxi-6- (3-metil-but-2-enil) -4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol; • Ácido 2-hidroxi-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] benzoico; • 3- (3-metil-but-2-enil) -4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 2-diol ; • 4- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 3-diol ; • 5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3-diol ; • 2 , 6-di-ter-butil-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol; • 2- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil).-vinil] -benzen-1 , 3-diol ,- • 2-bromo-4- [4-hidroxi-3— (3-metil-but-2-enil-fenil) -vinil] -fenol ; • 4- (2-nitro-vinil) -benzen-1, 2-diol ,- • 2-metoxi-4- [4- (4-nitro-fenil) -buta-1, 3 -dienil] -fenol ; • Metoximetil éster de ácido 2 -metoximetoxi-5- [2- (4 nitro-fenil) -vinil] -benzoico; • 3- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 2-diol ; • 2- (3, 7-dimetil-octa-2, 6-dienil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3-diol; • 5-{4- [2- (3,4-dihidroxi-fenil) -vinil] -fenil}-2-fenil-2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona; • Metil éster de ácido 4- {2- [3 , 4-dihidroxi-5- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil } -benzoico; • 4- {2- [3 , 5-dihidroxi-4- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil) -benzonitrilo; • 4- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 3-diol ; • 4- {2- [4- (5-hidroxi-lH-pirazol-3-il) -fenil] -vinil }-benzen-1, 2-diol ; · 4- {2- [4- (2-nitro-vinil) -fenil] -vinil} -benzen-1, 2-diol ; • 3- [2- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -vinil] -4-nitro-fenol ; • 4- [4- (4-nitro-fenil) -buta-l,3-dienil] -benzen-1, 2-diol ; · 4- [3- (3-metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -aliliden] -5-metil-2-fenil-2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona; • 5- [3- (3 -metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -aliliden] -tiazolidin-2 , 4-diona; • 3- (3 , 5-di-ter~butil-4-hidroxi-benziliden) -5-hidroxi-3H-benzofuran-2-ona; • 2-yodo-6-metoxi-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol; • 4- {2- [4- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -3 , 5-dihidroxi-fenil] -vinil} -benzonitrilo; • 2- (3, 7-dimetil-octa-2, 6-dienil) -6-metoxi-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol; • 2-bromo-6-metoxi-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol; · 4- {2- [3- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -4-hidroxi-5-metoxi-fenil] -vinil} -benzonitrilo; • 2 , 6-dimetil-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol ; • Ester de ácido 4- (1-acetoxi-alil) -fenilo acético; • 2- (4-metoxi-fenil) -1- (3 , 4, 5-trimetoxi-fenil) -etanol; · Fenil éster de ácido 4- [2 - (4-acetoxi-3-metoxi-fenil) -vinil] -2-metoxi acético; • 2-{3-[2-(3 , -dihidroxi-fenil) -vinil] -5-hidroxi-fenoxi} -6-hidroximetil-tetrahidro-piran-3 , 4 , 5-trio; • 4- (3-etoxi-propenil) -fenol ; · Ácido 2, 3-bis- (4-acetoxi-3-metoxi-fenil) -acrílico; • Cis-gnetina; • 5- [2- ( -metoxi-fenil) -vinil] -benzo [1, 3] dioxol ; y • (4-metoxifenil) - (benzo-1, 3-dioxol-5-il) -etina, incluyendo estereoisómeros sencillos, mezclas de estereoisómeros, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Del grupo anterior, en especial se prefieren para el tratamiento de condiciones dermatológicas los siguientes compuestos : • 4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 2-diol; • etil éster de ácido 4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -benzoico; • 4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 2, 3-triol; • Ácido 2-hidroxi-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzoico; • 3- (3-metil-but-2-eníl) -4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 2-diol ; • 4- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 3-diol; • 2- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3-diol; • 2-bromo-4- [4-hidroxi-3—(3-metil-but-2-enil-fenil) -vinil] -fenol ; • 3- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 2-diol ; • 2- (3 , 7-dimetil-octa-2 , S-dienil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 3-diol ; • Metil éster de ácido 4- {2- [3 , 4-dihidroxi-5- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil } -benzoico; • 4-{2- [3 , 5-dihidroxi-4- (3 -metil-but-2 -enil) -fenil] -vinil } -benzonitrilo; • 4- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3-diol ; • 4- {2- [4- (2-nitro-vinil) -fenil] -vinil} -benzen-1, 2-diol ; • 3- [2- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -vinil] -4-nitro-fenol ; y • 4- {2- [4- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -3 , 5-dihidroxi-fenil] -vinil} -benzonitrilo, incluyendo estereoisómeros sencillos, mezclas de estereoisómeros , y sus sales farmacéuticamente aceptables . Del grupo anterior, se prefieren más, para el tratamiento de condiciones dermatológicas, los siguientes compuestos: • 4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 2 , 3-triol ; • 4- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 3-diol ; • 2- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 3-diol • 2-bromo-4- [4-hidroxi-3—(3-metil-but-2-enil-fenil) -vinil] -fenol; • 2- (3 , 7-dimetil-octa-2, 6-dienil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 3-diol ; • 4- {2- [3 , 5-dihidroxi-4- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil } -benzonitrilo; • 4- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 3-diol ; • 4-{2- [4- (2-nitro-vinil) -fenil] -vinil} -benzen-1 , 2-diol ; y • 4- {2- [4- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -3 , 5-dihidroxi-fenil] -vinil } -benzonitrilo, incluyendo estereoisómeros sencillos, mezclas de estereoisómeros , y sus sales farmacéuticamente aceptables . Con respecto al tratamiento por aplicación tópica, por ejemplo en el tratamiento de dermatitis de contacto, psoriasis, acné, signos de envejecimiento de la piel o exposición a niveles nocivos de radiación UV, se prefieren en particular los siguientes compuestos : • 4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 2-diol; • 4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 2 ,3-triol,- • 4- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 3-diol ; • 2-bromo-4- [4-hidroxi-3—(3-metil-but-2-enil-fenil) -vinil] -fenol ; • 4-{2- [3 , 5-dihidroxi-4- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil }-benzonitrilo; • 4- [3- (3-metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -aliliden] -5-metil-2-fenil-2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona; • 5~ [3- (3-metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -aliliden] -tiazolidin-2 , 4-diona; • 3- (3 , 5-di-ter-butil-4-hidroxi-benziliden) -5-hidroxi-3H-benzofuran-2-ona; • 4- {2- [4- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -3 , 5-dihidroxi-fenil] -vinil} -benzonitrilo; • 2- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3-diol ; • 4- [4- (4-nitro-fenil) -buta-1 , 3 -dienil] -benzen-1,2-diol ; • 5- (3 , 5-di-ter-butil-4-hidroxi-benziliden) -tiazolidin-2 , -diona; • Metil éster de ácido 4- {2- [3 , -dihidroxi-5- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil} -benzoico; • 3- (3-metil-but-2-enil) -4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 2-diol ; • 3- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 2-diol ; • 4- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3-diol ; • 2- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -6-metoxi-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol; • 2- (3, 7-dimetil-octa-2, 6-dienil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3-diol; • 4- {2- [3 , 5-dihidroxi~4- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil } -benzonitrilo; y • 2-bromo-4- [4-hidroxi-3—(3 -metil-but-2-enil-fenil) -vinil] -fenol, incluyendo estereoisómeros sencillos, mezclas de estereoisómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables. Se prefieren más para el tratamiento por aplicación tópica, los siguientes compuestos: • 4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 2-diol; • 4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 2 , 3-triol ; • 4- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 3-diol ; • 2-bromo-4- [4-hidroxi-3—(3-metil-but-2-enil-fenil) -vinil] -fenol; • 4- {2- [3,5-dihidroxi-4- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil} -benzonitrilo; • 4- [3- (3-metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -aliliden] -5-metil-2-fenil-2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona; • 5- [3- (3-metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -aliliden] -tiazolidin-2 , 4-diona; • 3- (3 , 5-di-ter-butil-4-hidroxi-benziliden) -5-hidroxi-3H-benzofuran-2 -ona; • 4-{2-[4-(3, 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -3 , 5-dihidroxi-fenil] -vinil } -benzonitrilo; y • 2- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3-diol , incluyendo estereoisómeros sencillos, mezclas de estereoisómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables. Se prefieren más para el tratamiento por aplicación tópica, los siguientes compuestos: • 4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 2-diol ; • 4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 2, 3-triol; • 4- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1,3-diol ; • 2-bromo-4- [4-hidroxi-3—(3-metil-but-2-enil-fenil) -vinil] -fenol ; • 4- {2- [3 , 5-dihidroxi-4- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil}-benzonitrilo; y • 4- {2- [4- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -3 , 5-diliidroxi-fenil] -vinil } -benzonitrilo, incluyendo estereoisómeros sencillos, mezclas de estereoisómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Por ejemplo, exposición a la luz del sol puede presentar una cantidad de peligros para la piel . El peligro principal a corto plazo de exposición prolongada a la luz del sol es eritema, es decir quemadura de sol, que primordialmente resulta de radiación UVB que tiene una longitud de onda de aproximadamente 290 nm a aproximadamente 320 nm. A largo plazo, sin embargo, esta exposición prolongada a menudo puede provocar que ocurran cambios malignos en la superficie de la piel . Estudios epidemiológicos demuestran una fuerte relación entre exposición a la luz del sol y cáncer en la piel humana. Otro riesgo a largo plazo de radiación ultravioleta es el envejecimiento prematuro de la piel, que es primordialmente provocado por radiación UVA que tiene una longitud de onda desde aproximadamente 320 nm a aproximadamente 400 nm. Esta condición se caracteriza por arrugas y cambios de pigmento de la piel, junto con otros cambios físicos tales como grietas, telangiectásis , dermatosis solar, esquimosis, y pérdida de elasticidad. Individuos, particularmente aquellos que tienen piel clara que se queman fácilmente y se broncean deficientemente, y han tenido mucha exposición a la luz del sol en la infancia pueden mostrar las siguientes alteraciones cutáneas gruesas posteriormente en su vida de adulto: arrugas, estructura tipo cuero, amarillamiento, aflojado, rugosidad, sequedad, moteado (hiperpigmentación) y diversos crecimientos premalignos (a menudo subclinicos) .
Estos efectos acumulativos de la luz del sol a menudo se refieren como "fotoenvej ecimiento" . Aunque la degradación anatómica de la piel es más avanzada para los mayores, los efectos destructivos de exposición excesiva a la luz del sol ya son evidentes en la segunda década. Serias alteraciones microscópicas de la epidermis y dermis ocurren décadas antes de que estas se vuelvan clínicamente visible. Arrugas, amarillamiento, estructura tipo cuero y pérdida de elasticidad son cambios muy tardíos. Otras condiciones de la piel que pueden beneficiarse por los métodos de la presente invención incluyen, pero no están limitadas a, rozadura de pañal, una forma común de dermatitis de contacto e irritación que ocurren en infantes, así como adultos que usan pañales. La patente de los E.U.A. No. 6,211,186, aquí incorporada por referencia, describe etiologías posibles y métodos para tratar esta condición. En general se considera que una o más enzimas lipolíticas y fecales, así como amoníaco, bacterias, pH de la orina, sobrehidratación y Candida albicans pueden estar involucrados en el inicio de irritación e inflamación de la piel asociados con rozaduras por pañal . También es probable que respuestas fisiológicas de la piel a los irritantes, tales como la producción de citoquinas, por queratinocitos , contribuyen a la subsecuente aparición de eritema, pápulas, descamado y ulceración características de la condición. Además, composiciones y métodos de la presente invención pueden ser útiles para tratar acné, una condición de la piel caracterizada por un componente inflamatorio profundo. Las composiciones de la presente invención también son útiles para regular condiciones de la piel, incluyendo discontinuidades visibles y/o táctiles en la piel (especialmente en la superficie de la piel; estas discontinuidades en general son indeseables) . Estas discontinuidades pueden ser inducidas o provocadas por factores internos y/o externos e incluyen los signos de envej ecimiento de la piel aquí descritos .
Las composiciones de la presente invención son útiles para regular signos de envejecimiento de la piel, especialmente discontinuidades visibles y/o táctiles en la textura de la piel asociadas con la edad. Habrá de entenderse que la presente invención no habrá de limitarse a regulación de los "signos de envejecimiento de la piel" que surgen debido a los mecanismos anteriormente mencionados asociados con el envejecimiento de la piel, pero se pretende incluir regulación de estos signos independientemente de su mecanismo de origen. Prueba Esta sección describe como se eligen composiciones que incorporan composiciones de la presente invención, utilizando modelos in vitro y/o in vivo, y emplean como intervenciones terapéuticas en indicaciones ejemplares, por ejemplo ataque, falla cardíaca crónica e infarto al miocardio. Aquéllos con destreza en la especialidad apreciarán que la seguridad y la eficacia para utilizar como terapéuticos para humanos deben de mostrarse típicamente en pruebas químicas en humanos , aleatorios dobles-ciegas, controladas por placebo (o activas) .
Insultos o ataques al cerebro que interrumpen su suministro de sangre, como una isquemia, o suministro de oxígeno como hipoxia (bajo oxígeno) o anoxia (sin oxígeno) , provocan rápidamente desequilibrio neuronal que lleva a muerte celular (Flynn, C.J., y colaboradores, 1989, in G. Siegel y colaboradores, (Eds) , (Basic Neurochemistry) Neuroquímica Básica, Raven Press, NY) . Investigaciones en los mecanismos celulares y moleculares que llevan a daño neuronal e inflamación asociados con diversos tipos de isquemia del cerebro pueden llevarse a cabo utilizando sistemas de modelo in vit.ro, tales como cultivo de células primarias, que retienen las características metabólicas de neuronas in vivo. El uso de estos modelos basados en células ha llevado a avances en identificación de mecanismos bioquímicos que conducen a muerte neuronal en condiciones tales como anoxia, hipoglicemia, excitotoxicidad, y exposición a especies de oxígeno reactivas. Líneas celulares neuronales tales como la línea cellular de feocromocitoma, PC12, también son modelos útiles para estudiar los efectos de tensión oxidativa en la estructura y función de proteínas específicas de neuronas que se expresan en las líneas celulares . Ya que muchas líneas celulares neuronales no expresan todas las propiedades de neuronas genuinas, cultivos neuronales primarios ahora se emplean ampliamente como modelos in vitro en donde se discierne los procesos que ocurren en el cerebro intacto. Modelos in vitro de isquemia que se aproximan a privar oxígeno y glucosa que imitan condiciones in vivo, por ejemplo al colocar cultivos neuronales en grandes cámaras anaeróbicas o hipóxicas e intercambiar medio de cultivo con medio de composiciones iónicas definidad y des-oxigenado . El sobre estímulo tóxico de receptores de glutamato neuronales, especialmente receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) , contribuyen a lesión neuronal hipóxica-isquémica (Choi, D.M., 1988, Neuron 1: 623-634), inducción isquémica de especies de oxígeno reactivas (ROS = reactive oxygen species) (Watson, B.D., y colaboradores, 1988, Ann Y Acad Sci . , 59: 269-281), ingreso excesivo de calcio (Grotta, J.C., 1988, Stroke 19: 447-454), incremento de ácido araquidónico (Siesjo, B.K., 1981, J. Cereb. Blood Flow etab. 1: 155-186) y daño de ADN (MacManus , J.P., y colaboradores, 1993, Neurosci . Lett . , 164: 89-92), cada uno que provoca una cascada de neurodegeneracion. Células neuronales de hipocampo embriónico primario se reconocen ampliamente como útiles en modelos de función neuronal . El hipocampo es una fuente de población relativamente homogénea de neuronas con propiedades bien caracterizadas típicas de neuronas del sistema nervioso central (CNS = central nervous system) en general. Neuronas piramidales, el tipo de célula principal en el hipocampo, se ha estimado que representan 85% a 90% de la población neuronal total (Banker y Goslin, 1998, Culturing Nerve Cells (Cultivo de Células Nerviosas) , 2a. edición. MIT Press, Cambridge, Massachusetts) . El hipocampo también exhibe una capacidad notable para cambios dependientes de actividad en función sináptica, tales como potenciación a largo plazo (Hawkins RD, Kandel ER, Siegelbaum SA. (1993) Learning to modulate transmitter reléase ithemes and variations in synaptic plasticity (Aprender a modular la liberación del transmisor) : temas y variaciones en plasticidad sináptica [revisión], Ann. Rev Neurosci . 16:625-665. ) . En experimentos realizados en soporte a la presente invención de acuerdo con métodos detallados en los Ejemplos, anoxia/isquemia se inducen en cultivos primarios de células neuronales de hipocampo, y se probaron compuestos por su habilidad para evitar muerte celular. Los compuestos que se encuentra tienen actividad en estos ensayos in v tro luego se prueban más en uno o más modelos de animales de isquemia cerebral ("ataque") , tales como el modelo de oclusión de arteria cerebral media (MCAO = middle cerebral artery oclusión) en ratas .
Brevemente, cultivos primarios de neuronas de hipocampo se emplean para probar compuestos por actividad en protección neuronal . Cultivos de hipocampo típicamente se preparan a partir de ratas fetales con 18-a 19-días. En esta edad, la generación de neuronas piramidales, que empieza en la rata a aproximadamente E15, es esencialmente completa. En tejido de cerebro en esta etapa es relativamente fácil de disociar, las meninges se retiran fácilmente y el número de células gliales aún es relativamente modesto (Park LC, Calingasan NY, Uchida K, Zhang H, Gibson GE. (2000) Metabolic impairment elicits brain cell type-selective changes in oxidative stress and cell death in culture (Deterioro metabólico produce selectivos de tipo célula de cerebro en tensión oxidativa y muerte celular en cultivo) . J. Neurochem. 74 (1) :114-124) . A fin de evaluar la actividad de compuestos de la presente invención, se estima un compuesto de prueba por su capacidad por proteger células contra uno o mas factores tensionantes estándar, incluyendo hipoxia, como se detalla en los Ejemplos. En general , candidatos de compuestos terapéuticos deseables son efectivos en este modelo a concentraciones inferiores a aproximadamente 10 mM, más preferiblemente a concentraciones inferiores a aproximadamente 1 mM y aún más preferiblemente inferiores a aproximadamente 100 µ?. Por efectivo, se entiende que estos compuestos protegen al menos 20%, de preferencia 30%, más preferiblemente 40% y aún más preferible 50% o más de las células probadas por muerte inducida por factor tensionante. A manera de ejemplo, compuestos que son efectivos para proporcionar protección sobre un rango de concentración de aproximadamente 1 a 1000 µ? se esperará que proporcionen neuroprotección in vivo. Ya que valores precisos pueden variar dependiendo de las condiciones específicas bajo las cuales se lleva a cabo ensayo celular neuroprotector, es la intención de la presente descripción el proporcionar el criterio anterior como guia en la forma de una muestra o patrón contra el cual se comparan los compuestos probados subsecuentemente, en vez de proporcionar concentraciones absolutas a las cuales los compuestos de la presente invención se consideran efectivos . Compuestos típicos , que se encuentran neuroprotectores en estos sistemas de células in vitro luego se prueban más en un modelo de neuroprotección animal in vivo, tales como el modelo de oclusión de arteria cerebral media de rata descrito a continuación, u otros modelos apropiados tales como los bien conocidos en la técnica. Insultos isquémicos cerebrales se modelan en animales al ocluir vasos en o dentro del cráneo (Molinari, G.F., 1986, en H.J.M. Barnett, y colaboradores, (Eds) Stroke (Ataque) : Patofisiologia, Diagnóstico y Manejo, Vol . 1, Churchill Livingstone, NY) . El modelo de oclusión de arteria cerebral media de rata (MCAO) es una de las técnicas más ampliamente empleadas para inducir isquemia cerebral focal transitoria que se aproxima al daño isquémico cerebral en humanos, por ejemplo aquellos que sufren de un ataque (duración de oclusión y tiempo para tratamiento en ratas pueden corresponder con hasta 2 a 5 veces periodos más largos en humanos) . La arteria cerebral media empleada como el gatillo isquémico en este modelo es el vaso más afectado en ataque para humanos . El modelo también involucra un periodo de reperfusión, que típicamente ocurre en víctimas de ataque de humano. MCAO involucra una oclusión de dos horas se ha encontrado que produce el tamaño máximo de infarto cortical que se obtiene sin mortalidad incrementada a veinticuatro horas . Brevemente, un filamento de nylon se implanta en la arteria carótida derecha de la rata. Para efectuar oclusión, se anestesia la rata y el filamento se avanza en la arteria carótida interna 18-20 mm desde el punto de bifurcación de arterias internas y externas y se liga apretadamente una sutura alrededor del filamento por un periodo de dos horas. Dos horas posterior a oclusión, los animales se anestesian de nuevo, y el filamento se retira, para permitir reperfusión para el resto del experimento. Drogas de prueba pueden administrarse en cualquier momento durante este proceso — antes, durante o después de oclusión, y pueden administrarse por uno o más de una variedad de medios, incluyendo pero no limitado a infusión intracerebroventricular (ICV) , infusión intravenosa (IV), administración intraperitoneal (IP9, así como administración enteral (por ejemplo alimentación por sonda) . Se mantuvieron animales normotérmicos durante el experimento, como se describe en los ejemplos. A un tiempo predeterminado después de oclusión y reperfusión, se sacrificaron animales y sus cerebros se retiran y procesan para evaluación de daño como se mide por volumen de infarto. En general, se considera que los compuestos tienen actividad en este modelo, si proporcionan una reducción significante en volumen de infarto total a una dosis que es menos que aproximadamente 10 mg/kg, de preferencia menos que 1 mg/kg, más preferiblemente menos que 100 /¿g/kg y aún más preferible inferior a aproximadamente 1 /¿g/kg, cuando se administran ICV o IV. Por reducción significante de volumen de infarto total se entiende una reducción de al menos 20%, de preferencia cuando menos 30%, más preferible cuando menos 40%, y aún más preferible aproximadamente 50%, en comparación con valores de control . Mayor validación de eficacia en neuroprotección puede estimarse en isquemia cerebral de largo plazo (MCAO = 7 - 14 días) con el alivio resultante motor sensorial adicional, pruebas funcionales tales como la prueba de resistencia a sujeción o la prueba de rotovarilla. Animales tratados con compuestos que muestran neuroprotección, presentan una reducción en tamaño de infarto y mantienen sus valores de resistencia de sujeción pre-MCAO después de MCAO, en comparación con animales no tratados, que mostraron una reducción significante en resistencia de sujeción, indicando pérdida de función sensoria motriz. Igualmente, animales tratados con compuestos que muestran neuroprotección también mantienen sus calificaciones de actividad de rotovarilla pre-MCAO después de MCAO, en comparación con animales no tratados, que mostraron una reducción significante en calificación de rotovarilla, indicando pérdida de función sensoria motriz a superiores niveles del cerebro . Similarmente, cultivos primarios de miocitos pueden emplearse para probar compuestos in vitro por su capacidad en proporcionar protección contra daño al corazón, resultando por ejemplo de isquemia al miocardio o falla cardiaca congestiva. Preparación de miocardiocitos de ratas neonatales se describe en los Ej emplos . Estas células típicamente se emplean para estudiar modelos moleculares de isquemia al miocardio (Webster, KA, Discher, DJ & Bishopric, NH. 1995. J. Mol. Cell Cardiol. 27:453-458; Camilleri, L, Moins, N, Papón, J, Maublant, J, Bailly, P, de Riberolles, C & Veyre, A. 1997. Cell Biol. & Toxicol . 13:435-444; Bielawska, AE, Shapiro, JP, Jiang, L, elkonyan, HS, Piot, C, Wolfe, CL, Tomei, LD, Hannun, YA & Umansky, SR. 1997. Am. J. Pathol . 151:1257-1263) y por lo tanto se aceptan como indicativos de actividad de mioprotección. Ensayos de factores tensionantes ejemplares, para este propósito se proporcionan en los Ejemplos. Por ejemplo, cardiomiocitos en cultivo exhiben actividad contráctil ("latido") ,· cada contracción de cardiomiocito se asocia con un aumento en calcio intracelular denominado un "de tipo transitorio de calcio" . Estos transitores de calcio pueden medirse utilizando Fluo-4, un colorante fluorescente que exhibe incrementos de gran intensidad de fluorescencia al ligar calcio. Este ensayo se basa en células y prueba la capacidad de células cotoprotectoras potenciales para proteger contra daño isquémico y permitir que las células mantengan su función contráctil .
Prueba in vivo de actividad terapéutica puede ser demostrada en el modelo de Ligación de Arteria Coronaria Izquierda del modelo de Oclusión de Arteria Coronaria Izquierda de Isquemia al Miocardio de Falla Cardiaca Congestiva (Hill, M. Y colaboradores, Circulation, 2414-2420, 1997) , respectivamente, que involucra completo bloqueo durante un periodo de aproximadamente 30 minutos seguido por reperfusión o bloqueo parcial durante un periodo de varias semanas. Como en el modelo MCAO, la duración de oclusión y tiempo para tratamiento en ratas puede corresponder con hasta 2 a 5 veces de periodos más largos en humanos . Evaluación in vivo de actividad anti-inflamatoria puede determinarse por ensayos bien caracterizados que miden Edema de Zarpa inducido por Carragenina y por Respuesta Inflamatoria en la Oreja de Ratón a Ácido Araquidónico Tópico. (Gabor, M., Mouse Ear Inflammation Models and their Pharmacological Applications (Modelo de Inflamación en la Oreja de Ratón y sus aplicaciones Farmacológicas) , 2000) . Edema de Zarpa Inducido por Carragenina, es un modelo de inflamación, que provoca formación de edema dependiente del tiempo después de administración de carragenina en la superficie intraplantar de la zarpa de una rata. La aplicación de ácido araquidónico (AA) a las orejas de ratones produce inmediata vasodilatación y eritema, seguido por el desarrollo abrupto de edema, que es máximo de 40 a 60 minutos. El inicio de edema coincide con las extravasaciones de proteina y leucocitos . Después de una hora el edema se desvanece rápidamente y las células inflamatorias dejan el tejido de manera tal que a 6 horas, las orejas han regresado casi a la normalidad. Estos ensayos, respectivamente, miden la capacidad de compuestos de prueba para tratar estos procesos inflamatorios mediante rutas de administración sistémicas y tópicas . Mayor validación de compuestos puede llevarse a cabo en un ensayo orgánico integral, tal como el modelo de corazón aislado (Langendorff) de función cardíaca. Similarmente, los compuestos pueden validarse adicionalmente en modelos de enfermedad en animales adicionales (por ejemplo, diabetes, falla renal, asma, fatiga muscular, inflamación, artritis) , como es bien conocido en la técnica. Actividad citoprotectora para la piel puede evaluarse en cultivo celular utilizando el Modelo de Piel Epidérmica (EPI-100) de Mattek Corporation de Ashland, Mass. Cultivos celulares de prepucio neonatal, se desarrollan de acuerdo con las instrucciones del fabricante, y se ensayan para viabilidad celular en por ciento al medir la cantidad de bromuro de 3- (4,5-dimetiltazol-2-il) -2 , 5-difeniltetrazolio (MTT) colorante que se absorbe por las células . Administración Los compuestos de las Fórmula I a V y los fenoles conjugados de origen natural se administran a una dosis terapéuticamente efectiva, por ejemplo una dosis suficiente para proporcionar tratamiento para los estados de enfermedad previamente descritos . Administración de los compuestos de la invención o sus sales farmacéuticamente aceptables por lo tanto puede ser mediante cualquiera de los modos de administración aceptados para agentes que sirven a utilidades similares. Mientras que los niveles de dosis en humanos aún tienen que optimizarse para los compuestos de la invención, en general, una dosis diaria de aproximadamente 0.01 a 15.0 mg/kg de peso corporal, de preferencia aproximadamente 0.1 a 7.5 mg/kg de peso corporal , y más preferible de aproximadamente 0.3 a 1.5 mg/kg ^ß peso corporal. De esta manera, para administración a una persona de 70 kilos, el rango de dosis seria de aproximadamente 0.7 a 1,000 mg por día de preferencia aproximadamente 7.0 a 500 mg por día, y más preferiblemente 21 a 100 mg aproximado por día. La cantidad de compuesto activo administrado por supuesto dependerá del sujeto y el estado de enfermedad a tratar, la severidad de la aflicción, la forma y el programa de administración y el juicio del médico que receta. Las composiciones de la presente invención son adecuadas para proporcionar protección contra los efectos nocivos de radiación ultravioleta, de preferencia en productos para el cuidado personal . Más preferiblemente, composiciones de la presente invención son adecuadas para utilizar como filtros solares, para proporcionar protección a la piel humana de los efectos nocivos de radiación UV, que incluyen, pero no están limitados a, quemaduras por el sol y envejecimiento prematuro de la piel . La presente invención por lo tanto también además se relaciona a métodos para proteger piel humana contra los efectos nocivos de radiación UV. Estos métodos en general involucran atenuar o reducir la cantidad de radiación UV que alcanza la superficie de la piel. En el caso de la presente invención, los métodos de tratamiento para los efectos nocivos de radiación ultravioleta también incluyen administración de una composición de la invención después de que la exposición a radiación de UV ya se ha llevado a cabo. Para proteger la piel contra radiación UV, una cantidad segura y efectiva (fotoprotectora) de la composición se aplica tópicamente a la piel. "Aplicación tópica" se refiere a la aplicación de las presentes composiciones al dispersar o extender, rociar, etc., sobre la superficie de la piel. La cantidad exacta aplicada puede variar dependiendo del nivel de protección de UV deseado. De aproximadamente 0.5 mg de composición por centímetro cuadrado de piel hasta aproximadamente 25 mg de composición por centímetro cuadrado de piel se aplican típicamente. Compuestos y métodos de la invención pueden emplearse en cualquier aplicación del cuidado de la piel en donde es deseable una respuesta inflamatoria disminuida. Por ejemplo, compuestos y composiciones de la invención pueden incorporarse en preparaciones de acné para dejar que residan o permanezcan y luego desprender por enjuague, leches o cremas y acondicionadores faciales, geles para la regadera, limpiadores faciales espumantes y no espumantes, cosméticos, lociones para manos y cuerpo, humectantes para dejar, toallitas limpiadoras y cosméticas, ungüentos o bálsamos para hiedra venenosa, viruela de pollo, o pruritos, o semejantes. En general, para aplicaciones dérmicas, se prefiere administración tópica; sin embargo, administración sistémica como se describe en alguna otra parte aquí, también es posible. Composiciones de la presente invención también pueden utilizarse en composiciones cosméticas.
Composiciones cosméticas de la presente invención son idealmente adecuadas para utilizar en tratar la piel y labios, en especial en la forma de un bálsamo de labios o lápiz de labios para aplicar a los labios un color permanente o semi-permanente , idealmente con un acabado de brillo o lustre. Las composiciones cosméticas también pueden utilizarse para tratar la piel y/o labios con un agente para el cuidado de la piel para protección contra exposición a condiciones adversas, incluyendo viento y lluvia ambientes secos y/o calientes, contaminantes ambientales (por ejemplo, ozono, humo y semejantes), o exposición a dosis excesiva de luz de sol. Las composiciones también son útiles para proporcionar protección contra el sol, humectar y/o acondicionar el cabello y la piel, una mejorada sensación al tacto de la piel, regular textura de la piel, reducir las líneas finas, y arrugas, reducir brillo aceitoso en el cabello o la piel, aclarar la piel y reducir el olor del cabello o de la piel . Las composiciones cosméticas de acuerdo con esto pueden aplicarse a la piel y/o labios en la forma tradicional con o sin un aplicador o soporte convencional para proporcionar una película decorativa y/o protectora. Al emplear los compuestos de esta invención para tratamiento de las condiciones anteriores, puede utilizarse cualquier modo de administración farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la Fórmula I pueden administrarse ya sea solos o en combinación con otros excipientes farmacéuticamente aceptables, incluyendo formas sólidas, semi sólidas, liquidas o en aerosol, tal como por ejemplo, tabletas, cápsulas, polvos, líquidos, suspensiones, supositorios, aerosoles o semejantes. Los compuestos de la Fórmula I también pueden administrarse en formas de dosificación de liberación sostenida o controlada, incluyendo inyecciones de depósito, bombas osmóticas, pildoras, parches transdérmicos (incluyendo de electrotransporte) y semejantes para la administración prolongada del compuesto a una velocidad predeterminada, de preferencia en forma de dosis unitarias adecuadas para administración sencilla de dosis precisas . Las composiciones típicamente incluirán un excipiente o portador farmacéutico convencional y un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Además, estas composiciones pueden incluir otros agentes médicos, agentes farmacéuticos, portadores, adyuvantes y semejantes, incluyendo pero no limitados a anticoagulantes, disolventes de coágulos sanguíneos, mej oradores de permeabilidad y formulaciones de liberación lenta. En general, dependiendo del modo de administración pretendida, la composición farmacéuticamente aceptable contendrá aproximadamente 0.1 % a 90%, de preferencia aproximadamente 0.5% a 50% en peso de un compuesto o sal de la fórmula I, el resto son adecuados excipientes farmacéuticos, portadores, etc. Una forma de aplicación preferida para las condiciones anteriormente detalladas es la oral, utilizando un régimen de dosificación diaria conveniente que puede ajustarse de acuerdo con el grado de aflicción. Para esta aplicación oral, se forma una composición farmacéuticamente aceptable, no tóxica, por la incorporación de cualquiera de los excipientes normalmente empleados como por ejemplo manitol, lactosa, almidón, esterato de magnesio, sacarina de sodio, talco, celulosa, crosscarmelosa de sodio, glucosa, gelatina, sacarosa, carbonato de magnesio, y semejantes. Estas composiciones toman la forma de soluciones, suspensiones, tabletas, tabletas dispersables , pildoras, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación sostenida y seraej antes . De preferencia, las composiciones tomarán la forma de pildora o tableta y, de esta manera, la composición contendrá, junto con el ingrediente activo, un diluyente tal como lactosa, sacarosa, fosfato dicálcico o semejantes; un lubricante tal como esterato de magnesio o semejantes; y un aglutinante tal como almidón, acacia, polivinilpirrolidona, gelatina, celulosa, y sus derivados y semejantes. Composiciones farmacéuticamente administrables líquidas pueden por ejemplo separarse al disolver, dispersar, etc., un compuesto activo como se definió anteriormente y adyuvantes farmacéuticos funcionales en el portador, tal como por ejemplo agua, salino, dextrosa acuosa, glicerol, glicoles, etanol y semejantes para de esta manera tomar una solución o suspensión. Si se desea, la composición farmacéutica a administrarse también puede contener cantidades menores de substancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes o agentes solubilizantes, agentes amortiguadores de pH y semejantes, por ejemplo acetato de sodio, citrato de sodio, derivados de ciclodextrina, monolaurato de sorbitan, trietanolamina acetato, trietanolamina oleato, etc. Métodos actuales para preparar estas formas de dosificación se conocen o serán aparentes, para aquellos con destreza en la especialidad,-por ejemplo ver Remington ' s Sciences (Ciencias Farmacéuticas de Remington) , Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15ava Edición, 1975. La composición o formulación que se administra, en cualquier evento contendrá una cantidad del compuesto activo en una cantidad efectiva para aliviar los síntomas del sujeto a tratar. Pueden prepararse formas de dosificación de composiciones que contienen el ingrediente activo en el rango de 0.005% a 95% con el resto constituido por un portador no tóxico, . Para administración oral, la composición no tóxica farmacéuticamente aceptable se forma por la incorporación de cualquiera de los excipientes normalmente empleados tales como por ejemplo grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco, derivados de celulosa, crosscarmelosa de sodio, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio, sacarina de sodio, talco y semejantes. Estas composiciones toman la forma de soluciones, suspensiones, tabletas, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación sostenida, y semejantes. Estas composiciones pueden contener 0.01% a 95% de ingrediente activo, de preferencia 0.1 a 50%. Para una forma de dosificación sólida, la composición de suspensión por ejemplo en propilen carbonato, aceites vegetales o triglicéridos, de preferencia se circunscribe en una cápsula de gelatina.
Estas soluciones de diéster y la preparación de encapsulación de las mismas se describen en las Patentes de los E.U.A. Nos. 4,328,245; 4,409,239; y 4,410,545. Para una forma de dosis líquida, la solución, por ejemplo en polietilen glicol, puede diluirse con una cantidad suficiente de un portador liquido farmacéuticamente aceptables, por ejemplo agua, para que sea fácilmente medida para administración. En forma alterna, formulaciones orales liquidas o semi-sólidas pueden prepararse al disolver o dispersar el compuesto activo o sal en aceites vegetales, glicoles, triglicéridos , propilen glicol esteres, propilen carbonato y semejantes en cápsulas de suspensión o dispersiones en cubiertas de cápsula de gelatina dura o suave . Otras formulaciones útiles incluyen aquellas establecidas en las Patentes de los E.U.A. Nos. Re. 28,819 y 4,358,603. La formulación puede administrarse en una sola forma de dosis unitaria para tratamiento continuo o en una forma de dosis unitaria sencilla, ad lijbitum cuando se requiere específicamente el alivio de los síntomas. Por ejemplo, la formulación puede administrarse como un bolo o como una infusión intravenosa continua después del inicio de síntomas del ataque, infarto al miocardio o falla cardíaca crónica. Administración parenteral en general se caracteriza por inyección, ya sea sub-cutánea, intramuscular o intravenosa. Pueden prepararse inyectables en forma convencional ya sea como soluciones o suspensiones liquidas, formas sólidas adecuadas para solución o suspensión en líquido antes de inyección, o como emulsiones. Excipientes convenientes son, por ejemplo, agua, salino, dextrosa, glicerol, etanol o semejantes. Además, si se desea, las composiciones farmacéuticas a administrarse también pueden contener cantidades menores de substancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes, emulsificantes, agentes de amortiguadores de pH, mej oradores de solubilidad y semejantes, tales como por ejemplo acetato de sodio, monolaurato de sorbitán, trietanolamina oleato, ciclodextrinas , etc. Un enfoque más recientemente diseñado para administración parenteral emplea la implantación de un sistema de liberación lenta o liberación sostenida, tal que un nivel constante de dosificación se mantenga. Ver por ejemplo la Patente de los E.U.A. No. 3,710,795. El por ciento del compuesto activo sostenido en estas composiciones parenterales depende altamente de su naturaleza específica, así como la actividad del compuesto y las necesidades del sujeto. Sin embargo, porcentajes del ingrediente activo 0.01% a 10% en solución se emplean, y serán superiores si la composición es un sólido que se diluye subsecuentemente a las concentración anterior. De preferencia, la composición comprende de 0.2 a 2% del agente activo en solución. Soluciones totales del compuesto activo solo o en combinación con otros excipientes farmacéuticamente aceptables, también pueden administrarse. Formulaciones del compuesto activo o una sal también pueden administrarse al tracto respiratorio como un aerosol o solución para nebulizador, o como un polvo microfino para insuflación, solo o en combinación con un portador inerte tal como lactosa. En este caso, las partículas de la formulación tiene diámetros inferiores a 50 mieras, de preferencia inferiores a 10 mieras. Formulaciones dermatológicas de la presente invención típicamente comprenden un derivado cito protector de cualquiera de las fórmulas I a V y opcionalmente un solvente polar. Solventes adecuados para utilizar en las formulaciones de la presente invención incluyen cualquier solvente polar capaz de disolver el derivado cito protector. Solventes polares convenientes incluyen: agua, alcoholes, (tales como etanol, alcohol propílico, alcohol isopropílico, y alcohol bencílico) ; polioles (tales como propilen glicol, polipropilen glicol, butilen glicol, etilen glicol, hexilen glicol, maltitol, sorbitol, y glicerina) ; y pantenol disuelto en glicerina, aceites de sabor y sus mezclas. Mezclas de estos solventes también pueden emplearse. Solventes polares ejemplares son alcoholes polihídricos y agua. Ejemplos de solventes preferidos incluyen glicerina, pantenol en glicerina, glicoles tales como propilen glicol y butilen glicol, polietilen glicol agua y sus mezclas . Solventes polares preferidos adicionales para utilizar como alcoholes, glicerina, pantenol, propilen glicol y butilen glicol, hexilen glicol y sus mezclas. Típicamente, las formulaciones de la presente invención comprenderán de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 80%, de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 60%, más preferible de aproximadamente 1% a aproximadamente 30% y en particular de preferencia 3% a aproximadamente 18% en solvente polar. Un emoliente también puede agregarse a las composiciones cosméticas/dermatológicas de la presente invención. El componente emoliente puede comprender grasas, aceites, alcoholes grasos, ácidos y ésteres grasos que ayudan a la aplicación y adhesión, producen brillo y, de manera más importante, proporcionan humectación oclusiva. Emolientes convenientes para utilizar son derivados de ácido isosteárico, isopropil palmitato, aceite de lanolina, diisopropil dimerato, aceite de soya maleado, octil palmitato, isopropil isostearato, cetil lactato, cetil ricinoleato, tocoferil acetato, alcohol de lanolina acetilado, cetil acetato, fenil trimeticona, gliceril oleato, tocoferil linoleato, glicéridos de germen de trigo, araquidil propionato, miristil lactato, decil oleato, propalen glicol ricinoleato, isopropil lanolato, pentaeritritil tetraestearato, neopentilglicol dicaprilato/dicaprato, coco-glicéridos hidrogenados, isononil isononanoato, isotridecil isononanoato, miristil miristato, triisocetil citrato, alcohol cetílico, octil dodecanol, alcohol oleílico, pantenol, alcohol de lanolina, ácido linoléico, ácido linolénico, esteres de sacarosa, de ácido graso, octil hidroxiestearato y sus mezclas. Ejemplos de otros ingredientes convenientes pueden encontrarse en la Cosmetic Bench Reference, páginas 1.19-1.22 (199S) , incorporada aquí por referencia. Emolientes convenientes incluyen emulsificantes emolientes polares (tales como poliglicerol ésteres de cadena lineal o ramificada) y emolientes no polares. El componente emoliente típicamente comprende de aproximadamente 1% a aproximadamente 90%, de aproximadamente 10% a aproximadamente 80% más preferible de aproximadamente 20% a aproximadamente 70%, y desde aproximadamente 40% a 60% de la composición cosmética. Por "emoliente polar" como se emplea aquí, se entiende cualquier emulsificante emoliente que tenga al menos una porción polar y en donde la solubilidad (es a 30°C) del compuesto derivado citoprotector en el emoliente polar es mayor que aproximadamente 1.5%, aproximadamente mayor a aproximadamente 2% más preferible mayor a aproximadamente 3%. Emolientes polares convenientes incluyen pero no están limitados a poliol ésteres y poliol éteres tales como poliglicerol esteres y poliglicerol éteres de cadena lineal o ramificada. Ejemplos no limitantes de estos emolientes incluyen PG3 diisosterato, poligliceril-2-sesquiisoestearato, poligliceril-5-diestearato, poligliceril-10--diestearato, poligliceril-10-diisoestearato, monoglicéridos acetilados, glicerol ésteres, glicerol tricaprilato/caprato, gliceril ricinoleato, gliceril isoestearato, gliceril miristato, gliceril linoleato, polialquilen glicoles tales como PEG 600, monoglicéridos, 2-monolaurina, sorbitan ésteres y sus mezclas. Por "emoliente no polar" como se emplea aquí, se entiende cualquier emulsificante emoliente que no posee momentos eléctricos permanentes . Emolientes no polares convenientes incluyen pero no están limitados a esteres e hidrocarburos de cadena lineal o ramificada. Ejemplos no limitantes de estos emolientes son isononil isononanoato , isopropil isoestearato, octil hidroxiestearato, diisopropil dimerato, aceite de lanonina, octil palmitato, isopropil palmitato, parafinas, isoparafinas, lanolina acetilada, esteres de ácido graso sacarosa, isopropil miristato, isopropil estearato, aceite mineral, silicona, dimeticona, alantoina, isohexadecano, isododecano, petrolato, y sus mezclas. La solubilidad de fenol conjugado en emolientes polares o no-polares se determina de acuerdo con métodos conocidos en la especialidad. Aceites convenientes incluyen esteres, triglicéridos, hidrocarburos y silicona. Estos pueden ser un solo material o una mezcla de uno o más materiales. Normalmente comprenderán de 0% a aproximadamente 100%, de preferencia de aproximadamente 5% a aproximadamente 90% y más preferible de aproximadamente 70% a aproximadamente 90% del componente emoliente . Aceites que actúan como emolientes también imparten viscosidad, pegajosidad y propiedades de arrastre a composiciones cosméticas tales como lápiz de labios. Ejemplos de aceites convenientes incluyen triglicéridos caprílicos; triglicéridos cápricos; triglicerido isoestearico; triglicerido adípico,-propilen glicol miristil acetato; lanolina; aceite de lanolina; polibuten isopropil palmitato; isopropil miristato; isopropil isoestearato; dietil sebacato; diisopropil adipato; tocoferil acetato; tocoferil linoleato; hexadecil estearato; etil lactato; cetil oleato; cetil ricinoleato; alcohol oleílico; alcohol hexadecílico ; octil hidroxiestearato; octil dodecanol; aceite de germen de trigo, aceites vegetales hidrogenados; aceite de ricino; petrolato; lanolinas modificadas; hidrocarburos de cadena ramificada; alcoholes y esteres; aceite de maiz; aceite de semilla de algodón; aceite de oliva; aceite de semilla de palma; aceite de barilla; aceite de azafrán; aceite de jojoba; aceite de hierba del asno; aceite de aguacate, aceite mineral, manteca de shea o cáñamo, octilpalmitato, aceite de soya maleado, glicerol trioctanoato, diisopropil dimerato, y aceites de silicona volátiles y no volátiles incluyendo fenil trimeticona. Aceites convenientes para utilizar aqui son acetilglicéridos, octanoatos, y decanoatos de alcoholes y polialcoholes, tales como aquellos de glicol y glicerol, los ricinoleatos de alcoholes y polialcoholes tales como cetil ricinoleato, PG-3 diisoestearato, poligliceroles éteres, poliglicerol esteres, triglicéridos caprílicos, triglicéridos cápricos, triglicérido isoesteárico, triglicérido adípico, fenil trimeticona, aceite de lanolina, polibuteno, isopropil palmitato, isopropil isoestearato, cetil ricinoleato, octil dodecanol, alcohol olenílico, aceites vegetales hidrogenados, aceite de ricino, lanolinas modificadas, octil palmitato, aceite de lanolina, aceite de soya maleado, cetil ricinoleato, gliceril trioctanoato, diisopropil dimerato, derivados de lanolina sintéticos y alcoholes de cadena ramificada, esteres de sacarosa de ácidos grasos, octil hidroxiestearato y sus mezclas. De preferencia, los aceites empleados se eligen de manera tal que la mayoría (al menos aproximadamente 75%, de preferencia al menos 50% y más convenientemente cuando menos aproximadamente 99%) de los tipos de aceites empleados tienen parámetros de solubilidad que no difieren en más de aproximadamente 1 a 0.1, de preferencia de 0.8 a aproximadamente 0.1. Un surfactante también puede agregarse a las composiciones de la invención, a fin de conferir propiedades de aplicación o cosméticas benéficas. Surfactantes adecuados para utilizar son aquellos que pueden formar emulsiones y/o estructuras de asociación. Un emulsificante surfactante puede ser de 0% a aproximadamente 20% de la formulación, de preferencia de 0% a aproximadamente 15%, y más preferible de 1% a aproximadamente 10%. Ejemplos de emulsificantes convenientes pueden encontrarse en la Patente de los E.U.A. No. 5,085,856 otorgada a Dunphy y colaboradores; y la Patente de los E.U.A. No. 5,688,831 otorgada a El- Okaly y colaboradores. Ejemplos de otros emulsificantes convenientes también pueden encontrarse en Cosmetic Bench Reference, páginas 1.22, 1.24-1.26 (1996), todos los cuales aquí se incorporan por referencia. También son útiles aquí surfactantes que forman estructuras de asociación, de preferencia cristales líquidos hexagonales o laminares a temperatura ambiente cuando se mezclan con un solvente polar. Temperatura ambiente como se emplea aquí, típicamente significa 20°C aproximadamente. En general, la temperatura ambiente puede estar en el rango de 18° a aproximadamente 27°C, de preferencia de aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C, dependiendo de variables tales como la ubicación geográfica, es decir, regiones subtropicales contra temperatura. Una persona con destreza ordinaria en la especialidad es fácilmente capaz de determinar si se forman estructuras de protección a temperatura ambiente. Los surfactantes adecuados para utilizar en general tienen un punto Krafft en o por debajo de la temperatura ambiente de aproximadamente 20°C en general, en o por debajo de aproximadamente 18°G hasta aproximadamente 27°C, de preferencia en o por debajo de los 20°C hasta aproximadamente 25°C . La definición de punto Krafft es bien conocida en la especialidad y una persona con destreza ordinaria en la especialidad puede determinar fácilmente el punto Krafft de un surfactante. En términos generales, el punto Krafft es el punto de fusión de las cadenas de hidrocarburo del surfactante . También puede expresarse como la temperatura a la cual la solubilidad de un coloide de asociación en agua súbitamente se incrementa debido a que la concentración de micelios típica se excede y se forman micelios. Para preparar una combinación muestra de surfactante y solvente polar para demostrar la capacidad para formar estructuras de asociación, el surfactante requiere ser suficientemente soluble en el solvente polar, de manera tal que la estructura de asociación pueda formarse a temperatura ambiente . Una persona con destreza ordinaria en la especialidad es capaz de determinar interacciones compatibles. Cualquier surfactante que forma estructuras de asociación a temperatura ambiente y es adecuado para utilizar en cosmética, es adecuado para emplear aquí.
Surfactantes adecuados para utilizar en cosmética no presentan problemas dermatológicos o toxicológicos . Surfactantes aniónicos, surfactantes no iónicos, surfactantes catiónicos, surfactantes anfotéricos, y sus mezclas, son adecuados para uso. De preferencia surfactantes aniónicos, surfactantes no iónicos, surfactantes catiónicos, surfactantes anfótericos y sus mezclas tienen un punto Krafft en o por debajo de la temperatura ambiente, son empleados. Más preferiblemente, surfactantes no iónicos, surfactantes catiónicos, surfactantes anfotéricos, y sus mezclas que tienen un punto Krafft en una temperatura ambiente se emplean. Los surfactantes pueden emplearse a niveles de aproximadamente 4% de preferencia aproximadamente 97% de preferencia de aproximadamente 5% a aproximadamente 95%, más preferible, de aproximadamente 20% a aproximadamente 90% y en especial de aproximadamente 30% a aproximadamente 70% de la estructura de asociación. Las composiciones cosméticas de esta invención pueden contener uno o más materiales, aquí referidos en forma sencilla o colectiva, como un "agente de solidificación" que son efectivos para solidificar los materiales base líquidos particulares para utilizar en una composición cosmética. (Como se emplea aguí, el término "solidificar" se refiere a la alteración física y/o química del material de base líquido para formar un sólido o semisólido a condiciones ambiente, es decir, para formar una composición final que tiene una estructura física estable y puede depositarse en la piel bajo condiciones de uso normales. Como se aprecia por aquellos con destreza en la especialidad, la selección de un agente solidificante particular para utilizar en las composiciones cosméticas, dependerá del tipo de composición particular deseada, es decir, basado en gel o cera, la reología deseada, el material de base líquido empleado y los otros materiales para utilizar en la composición. El agente solidificante de preferencia está presente a una concentración desde aproximadamente 0 a aproximadamente 90%, más preferible desde aproximadamente 1% a aproximadamente 50%, aún más preferiblemente desde aproximadamente 5% a aproximadamente 40% y más preferiblemente de aproximadamente 3% a aproximadamente 20%. Las modalidades de barra cosmética a base de cera de esta invención de preferencia contienen de aproximadamente 5% a aproximadamente 50% (en peso) y un agente solidificante ceroso. Por el término "agentes solidificantes" como se emplea aquí, se entiende el material solidificante que tiene características tipo cera. Estos materiales cerosos pueden servir también como emolientes. Entre los materiales cerosos útiles aquí están ceras de alto punto de fusión, es decir, que tienen un punto de fusión desde aproximadamente 65°C a aproximadamente 125°C, tales como ceras de abeja, farmacéuticos, carnauba, mirto o arrayán (Myrica cerífera) , candelilla, montana, ozokerita, ceresina, parafina, ceras sintéticas tales como ceras Fisher-Tropsch, cera microcristalina y sus mezclas. Ceresina, ozokerita, cera de abejas blanca, ceras sintéticas y sus mezclas entre aquellos útiles aquí como se describen en la Patente de los E.U.A. No. 4,049,792, Elsnau, otorgada en septiembre 20 de 1977, (aquí incorporada por referencia totalmente) . Ceras de bajo punto de fusión, que tienen un punto de fusión desde aproximadamente 37°C a aproximadamente 75°C, se prefieren para utilizar en las modalidades de barra de cera de esta invención. Las modalidades de barra de cera de esta invención, que contienen aceites de silicona volátiles como un material de base líquido, de preferencia contienen de aproximadamente 10% a aproximadamente 35%, más preferible de 10% a aproximadamente 20% (en peso) , de una cera de bajo punto de fusión. Estos materiales incluyen ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres de ácido graso, y amidas de ácido graso, que tienen cadenas grasas de aproximadamente 8 a aproximadamente 30 átomos de carbono, y mezclas de las mismas. Materiales tipo cera preferidos incluyen alcohol cetilico, ácido palmítico, alcohol estearilico, behenamida, ésteres de sacarosa de ácidos grasos de cebo, ésteres de ácidos mono y di-grasos de polietilen glicol, y sus mezclas. Alcohol estearilico, alcohol cetilico y sus mezclas, se prefieren en particular. Acidos grasos adicionales, alcoholes grasos y otros materiales tipo cera que son útiles en esta invención, también son conocidos en la especialidad. EJEMPLOS Las siguientes preparaciones y ejemplos se dan para permitir a aquellos con destreza en la especialidad comprender más claramente y practicar la presente invención. No habrán de considerarse como limitantes del alcance de la invención sino que simplemente son ilustrativos y representativos de la misma. Métodos de caracterización general Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (NMR) se registran en un espectrómetro Bruker DTX 300 utilizando en la mayoría de los casos, tetrametil silano (TMS) como referencia interna. Espectros de masa se obtuvieron en un instrumento Agilent 1100 LC/MSD utilizando ya sea ionización de electro rocío (modo positivo o negativo) (ESI) o ionización química a presión atmosférica (modo positivo o negativo) (APCI) . Ejemplo 1 Preparación de etil éster de ácido 4- [2- (3 , 4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -benzoico 1A. Bromuro de (4-Metoxicarbonilo-bencilo) -trifenil-fosfonio . Una solución de metil 4- (bromometil) -benzoato (2.29 g, 10 mmol) y trifenilfosfina (2.62 g, 10 mmol) en tolueno (40 mL) se refluja por 2 horas y luego enfría a temperatura ambiente. El precipitado se filtra y seca al vacío, dando 4.71 g (95%) de un sólido blanco.
A una solución de 3 , 4-dihidroxbenzaldehído (2.76 g, 20 mmol, Adrich) en N, -dimetilformamida anhidra (DMF, 50 mL, Adrich) se agrega hidruro de sodio (1.76 g, 44 mmoles, 2.2 eq, 60% en aceite mineral Adrich.) en porciones bajo nitrógeno a 0°C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 30 minutos. La mezcla azul oscura se agrega a clorometil metiléter (6.1 mL, 6.44 g, 80 mmoles, 4.0 eq, tech, Adrich) por gotas con un baño de hielo-agua y carbonato de potasio anhidro (8.29 g, 60 mmoles, 3.0 eq) . La mezcla café se calienta a 50-55°C por 3 horas. Después de que se enfría la mezcla de reacción, se agrega agua y extrae con etil acetato. La fase orgánica se lava con agua, separa, seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y cromatografía (gel de sílice, hexano-cloro metileno 1:1). Esto dió un líquido amarillo pálido como el benzaldehído enmascarado con MO -éter: 3 , 4 -Bis-metoximetoxi-benzaldehído (rendimiento 100%) . 1C. Etil éster Ácido 4- [2- (3 , 4-Bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -benzoico . A una mezcla de 3 , -bis-metoximetoxi-benzaldehído (100 mmoles) y bromuro de (4 metoxicarbonilo-bencilo) -trifenil-fosfonio (100 mmoles) en EtOH (300 mL) a 0°C se agrega lentamente una solución de etóxido de litio (101 mL, 1 en EtOH) . Al completar la adición, el baño frío se retira y la reacción se deja que caliente a temperatura ambiente. Se continua la agitación por dos horas adicionales. El solvente luego se retira por evaporación rotatoria y el residuo se separa en 500 mL de EtOAc y se lava con solución de cloruro de amonio (2 x 100 mL) y agua. La capa orgánica se seca por Na2S0 y el producto crudo se purifica en sílice (hexano : EtOAc = 2:1) para producir un sólido pegajoso claro (rendimiento 99%) . R indica producto purificado es una mezcla de isómeros cis/trans que contienen etil y metil esteres. ^-RMN (300 MHz, CDCl3) delta 8.02 (d, J = 0.84, 1.5 H) , 7.93 (d, J = 0.84, 0.5 H) , 7.91 (s, 0.3 H) , 7.55 (s, 0.75 H) , 7.52 (s, 0.75 H) , 7.38-7.33 (m, 1.25 H) , 7.17-7.12 (m, 2.25 H) , 7.03-6.98 (m, 1.25 H) , 6.84 (m, 0.25 H) , 6.61-6.52 (m, 0.5 H) , 5.29-5.05 (m, 4 H) , 4.41-4.25 (m, 1 H) , 3.90 (s, 1.5 H) , 3.56-3.39 (m, 6 H) , 1.40 (q, J = 6 Hz, 1.5 H) . ID. Metil áster de ácido 4- [2- (3, 4-Bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -benzoico. Al seguir los procedimientos del Ejemplo 1C y substituir el etanol, utilizado con metanol, el compuesto titular se obtiene sin la presencia del etil éster correspondiente. IE. Otros compuestos de Fórmula I. Similármente, al seguir los procedimientos de los Ejemplos 1A, IB y 1C y substituir 4 (bromometil) -benzoato y 3,4-dihidroxbenzaldehído de acuerdo con esto, se obtienen: • metil éster de ácido 4- [2- (3 , 4-Bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -benzoico • metil éster de ácido 4- [2- (3 , 4-Dihidroxi-fenil) -vinil] -benzoico • 4- [ (2-Pentafluorofenil-vinil) -benzen-1, 2-diol • 4- [2- (4-Trifluorometil-fenil) -vinil] -benzen-1, 2-diol • 4- [2- (4-Fluoro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 2 -diol • etil éster de ácido 4- (2- {4- [2- (3 , 4-Bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -fenil} -vinil) -benzoico • decil éster de ácido 4- [2- (3 , 4-Dihidroxi-fenil) -vinil] -benzoico • hexil éster de ácido 4- [2- (3 , 4-Dihidroxi-fenil) -vinil] -benzoico · 3 , 7-dimetil-octa-2 , 7-dienil éster de ácido 4- [2- (3 , 4-Bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -benzoico • 3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil éster de ácido 4- [2- (3 , 4-Dihidroxi-fenil) -vinil] -benzoico • tetradecil éster de ácido 4- [2- (3 , -Bis metoximetoxi-fenil) -vinil] -benzoico • heptadec-12-enil éster de ácido 4- [2- (3 , 4-Bis metoximetoxi-fenil) -vinil] -benzoico • hex-3-enil éster de ácido 4- [2- (3 , 4-Dihidroxi fenil) -vinil] -benzoico · hex-3-enil éster de ácido 4- [2- (3 , 4-Bis metoximetoxi-fenil) -vinil] -benzoico • etil éster de ácido 4- [2- (3~Hidroxi-4-{2- [2- (2-metoxi-etoxi) -etoxi] -etoxi} -fenil) -vinil] -benzoico • 4- [2- (4-Hidroxi-3 -metoxi-fenil) -vinil] -benzonitrilo • metil éster de ácido 4- [2- (4-Hidroxi-3-metoxi-fenil) -vinil] -benzoico • etil éster de ácido 5- [2- (3 , -Dihidroxi-fenil) -vinil] -2-hidroxi-benzoico • etil éster de ácido 3- [2- (3 , 4-Dihidroxi-fenil) -vinil] -benzoico, y • metil éster de ácido 4- [2- (3 , 5-Dihidroxi-fenil) -vinil] -benzoico; y los siguientes compuestos de la Fórmula I se han obtenido : • 2- [2- (3 , 4-Dihidroxi-fenil) -vinil] -antraquinona, 1H-RMN (300 MHz, DMSO) delta (ppm) 8.28-7.92 (m, 6H) , 7.90-6.47 (m, 5H) , 5.74 (s, H) . ESI(+)/ S: 343 (M+H)+, 365 (M+Ma)+; • metil éster de ácido 4- [2- (lH-Benzoimidazol-5-il) -vinil] -benzoico, ^-RM (300 MHz, CDCl3) delta (ppm) 8.04-7.98 (m, 2H) , 7.87-7.84 (d, J=8.43, H) , 7.64-7.34 (m, 3H) , 7.33-7.12 (m, 2H) , 6.86-6.82 (q, H) , 3.93-3.82 (m, 3H) ; • metil éster de ácido 4- [2- (6-Nitro-benzo [1, 3] dioxol-5-il) -vinil] -benzoico, XH-RMN (300 MHz, CDC13) delta (ppm) 8.06-7.86 (dd, J=8.4, 2H) , 7.78-7.59 (m, 2H) , 7.16-7.12 (m, H) , 6.99-6.71 (dd, J=12, H) , 6.51-6.07 (m, 2H) , 3.93-3.89 (d, J=12.6, 2H) , 1.56 (s, 3H) ; • metil éster de ácido 4- [2- (3-yodo-5-metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -vinil] -benzoico, ^-RMN (300MHz CDCl3) delta (ppm) 7.90-8.02 (dd, J=8.5 2H) , 7.50-7.55 (m, H) , 7.26-7.34 (m, 2H) , 7.0-7.02 (m, H) , 6.53-6.68 (m, 2H) , 5.13-5.18 (d, 2H) , 3.50-3.90 (m, 9H) . ESI(+)/MS: 477 (M+Na)+; · metil éster de ácido 4- [2- (4-Hidroxi-3 -yodo-5-metoxi-fenil) -vinil] -benzoico, """H-RMN (300MHz CDCl3) delta (ppm) 7.91-8.03 (dd, J=8.4 2H) , 7.47-7.53 (m, 2H) , 7.32-7.35 (m, H) , 6.98-7.02 (m, 2H) , 6.53-6.64 (d, H) , 3.49-3.94 (m, 6H) , ESI(+)/MS: 411 ( +H)+, 433 (M + Na)+; · metil éster de ácido 3 , 4-Bis- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -benzoico, 1H-R (300MHz CD30D) delta (ppm) 6.49-8.26 (m, 13H) , 4.26-4.46 (m, H) , 3.80-3.90 (m, 3H) , ESI(+)/MS: 405 (M+H)+; y • metil éster de ácido 4- [2- (5-Bromo-2-hidroxi-4-metoxi-fenil) -vinil] -benzoico, ''"H-RMN (300MHz CDCl3) delta (ppm), 7.99-7.87 (dd, J=8.5, 2H) , 7.31-7.28 (d, J=8.4, 2H) , 6.88-6.83 (m, 2H) , 6.80 (s, 2H) , 5.8 (s, H) , 3.90-3.85 (m, 6H) . ESI(+)/MS: 364 (M+H)+, 386 (M+Na) +. Ejemplo 2 Preparación etil éster de ácido 4- [2- (3 , -Dihidroxi- fenil) -vinil] -benzoico 2A. A una solución de etil éster de ácido 4- [2-(3 , 4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -benzoico (1.0 mmol) de 3 en MeOH (100 mL) a temperatura ambiente, se agregan lentamente 15 gotas de una solución de HCl concentrada. La solución resultante se agita por 12 horas . El solvente luego se evapora bajo presión reducida y el residuo se cromatografía (hexano : EtOAc = 1:1) para dar el producto como un sólido amarillo (rendimiento 90%) . RMN indica el producto purificado contiene isómeros cis/trans y tanto etil como metil esteres. ^H-RMN (300 MHz, CD3OD) delta 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1.82 H) , 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 0.18 H) , 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1.82 H) , 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 0.18 H) , 7.16-6.92 (m, 4 H) , 6.81 (m, 1 H) , 4.41-4.35 (m, 1.9 H) , 3.92 (m, 0.5 H) , 1.41 (m, 2.8 H) . 2B. Otros Compuestos de la Fórmula I Similarmente, al seguir los procedimientos del Ej emplo 2A, se obtiene : • etil éster de ácido 4- [2- (3 , 4-Bis^ {2- [2 - (2-metoxi-etoxi) -etoxi] -etoxi} -fenil) -vinil] -benzoico, 1H-RMN (300 MHz, CDC13) delta (ppm) 8.03-7.88 (dd, J=8.5, 2H) , 7.55-7.31 (d, J=8.3, 2H) , 7.14-6.92 (m, 2H) , 6.77 (s, 2H) , 6.62-6.53 (q, 1H) , 4.22-4.14 (m, 3H) , 3.92-3.87 (m, 8H) , 3.75-3.68 (m, 4H) , 3.66-3.64 (m, 10), 3.56-3.54 (m, 4H) , 3.37 (s, SH) ; • 2- [2- (2-{2-{2- [2- (2-Hidroxi-etoxi) -etoxi] -etoxi}-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenoxi} -etoxi) -etoxi] -etanol, """H-RMN (300 MHz, CDCl3) delta (ppm) 8.14-8.00 (dd, J=8.9, 2H) 7.55-7.33 (dd, J=8.9, 2H) 7.18-6.86 (m, 1H) , 6.86-6.44 (m, 4H) , 4.24-4.10 (m, 3H) 3.89-3.72 (m, 4H) , 3.68-3.54 (m, 20H) . ESI(+)/MS: 522 (M+H) +, 545 (M+Na)+; • tetradecil éster de ácido 4- [2- (3 , 4 -Bis- {2- [2- (2-metoxi-etoxi) -etoxi] -etoxi} -fenil) -vinil] -benzoico, ¾- RMN (300 MHz, CD30H) delta (ppm) 7.97-7.95 (d, J=6.0, 2H) 7.62-7.60 (d, J =5.1, 2H) 7.35-6.96 (m, 5H) 4.29-4.34 (m, 6H) 3.99-3.88 (m, 4H) , 3.88-3.74 (m, 4H) , 3.67-3.45 (m, 8), 3.45-3.32 (m, 4H) , 1.19-1.76 (m, 2H) , 1.52-1.27 (m, 23H) , 0.88-0.86 (m, 3H) . ESI(+)/MS: 717 (M+H) +, 739 (M+Na) +; • 2- [2- (2-hidroxi-etoxi) -etoxi] -etil éster de ácido 4- [2- (3 , 4-Bis- {2- [2- (2-hidroxi-etoxi) -etoxi] -etoxi} -fenil) -vinil] -benzoico, """H-RMN (300 MHz, CD30H) delta (ppm) 8.00-7.97 (dd, 2H) 7.62-7.60 (d, 2H) 7.26-6.97 (m, 5H) 4.35-4.32 (m, 4H) 4.27-4.15 (m, 4H) , 3.87-3.76 (m, 6H) , 3.75-3.67 (m, 21), 3.08-3.07 (m, 2H) . ESI(+)/MS: 653 ( +H)+; Y • 4- [2- (3,4-Bis-{2- [2- (2-metoxi-etoxi) -etoxi] -etoxi}-fenil) -vinil] -N- (2-hidroxi-l , 1-bis-hidroximetil-etil) -benzamida, """H-RMN (300 MHz, CDCl3) delta (ppm) 7.99-7.96 (d, J=7.6, 2H) , 7.51-7.49 (d, J=7.9, 2H) , 7.12-7.02 (m, 3H) , 6.95-6.86 (m, 2H) , 4.42-4.37 (s, 2H) , 4.22-4.18 (m, 4H) , 3.88-3.77 (m, 4H) , 3.76-3.75 (m, 4H) , 3.70-3.67 (m, 12H) , 3.57-3.55 (m, 5H) , 3.39-3.37 (m, 7H) , 3.18 (bs , 6H) . ESI(+)/MS: 651 (M+H)+, 674 (M+Na)+. Ejemplo 3 Preparación de 4- [2- (3,4-Dimetoximetoxi-fenil) -vinil] - nitrobenzeno 3A. A una solución de bromuro de (4-nitrobenzil) -trifenil-fosfonio (725 mg, 1.51 mmoles, preparada en 97% de rendimiento en una forma similar como se describe en el Ejemplo 1) y 3 , 4-bis-metoximetoxi-benzaldehído (299 mg, 1.38 mmoles) en etanol (20 mL) se agrega etóxido de litio (1.45 mL, 1.45 mmoles, 1 M en tetrahidrofurano) a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se retira bajo presión reducida y los residuos se cromatografían (gel de sílice, cloruro de metileno) , dando un producto naranja-rojo (214 mg, 41%) . ¾-RMN (300 Hz, D3CC1) delta (ppm) 8.25-8.05 (m, 2H) , 7.65-6.95 (m, 5H) , 6.85-6.50 (m, 2H) , 5.31 (s, CH2 , 40%), 5.28 (s, CH2, 40%), 5.23 (s, CH2 , 60%), 5.05 (s, CH2 , 60%), 3.56 (s, CH3, 40%), 3.53 (s, CH3, 40%), 3.51 (s, CH3, 60%), 3.38 (s, CH3 , 60%). 3B . Otros compuestos de la Fórmula I Similármente, al seguir el procedimiento del Ejemplo 3A, se obtienen: · 2-Metoximetoxi-l, 3-dimetil-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno, XH-RM (CDC13 , 300MHz) delta (ppm): 8.21-8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) , 8.09-8.06 (d, J = 8.9 Hz, 1 I H) , 7.61-7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) , 7.42-7.39 (di J = 8.8 Hz, 1 H) , 7.26-7.05 (m, 2 H) , 6.87 (s, 1 H) , 6.71-6.67 (d, J = 12.2 Hz, 0.5 H) 6.53-6.49 (d, J = 12.2 Hz, 0.5 H) ; 4.99-4.96 (d, J = 8.1, 2 H) , 3.62-3.61 (d, J = 4.2, 3 H) , 2.33, 2.20 (2 s, combinado 6 H) , MS(ESI) m/z: 314 (M+H+, 80), 336 (M+Na+, 100); • metoximetil éster de ácido 2 -metoximetoxi-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzoico, 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) delta (ppm) 8.26-8.11 (dd, J=8.7, 2H) , 7.72-7.40 (m, 3H) , 7.31-7.07 (m, 3H) , 6.73-6.61 (q, H) , 5.53-5.27 (m, 4H) , 3.96-3.31 (m, 6H) , ESI(+)/MS: 386 (M+Na)+; • 1, 2-Bis-metoximetoxi-4- [4- (4-nitro-fenil) -buta-1,3-dienil] -benzeno, ^-RMN (300 MHz , CD3OH) delta (ppm) 8.24-8.16 (m, 2H) , 7.54-7.50 (iti, 2H) , 7.26-7.17 (m, 4H) , 6.98-6.48 (m, 3H) , 5.30-5.23 (m, 4H) , 3.55-3.50 (m, 6H) , ESI(+)/MS: 394 (M+Na)+; • 2-Yodo-6-metoxi-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol, 1H-RMN (300MHz CDCl3) delta 7.43-7.61 (m, 4H) , 6.95-7.14 (m, 3H) , 6.52-6.63 (m, H) , 3.64-3.97 (m, 3H) ; • 2, 6-Di-ter-butil-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol, XH-RM (300 MHz, CDCl3) delta (ppm) 8.24-8.17 (d, J=8.7, 2H) , 7.65-7.62 (d, J=8.6, 2H) , 7.41 (s, 2H) , 7.28-6.93 (dd, 2H) , 1.57-1.51 (m, 18H) , ESI(+)/MS: 354 (M+H)+; • 2 -Bromo-6-metoxi-4~ [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol, XH-RM (300MHz CD30D) delta (ppm) 8.04-8.00 (d, J=9.3, 2H) , 7.30-7.27 (d, J=9.4, 2H) , 6.80-6.77 (d, J=12.0, H) , 6.67-6.59 (m, 3H) , 6.06 (s, H) , 3.88 (s, 3H) , ESI(+)/MS: 351 (M+H)+, 431 (M+Na) +; • 4-Bromo-5-metoxi-2- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol, ^¦HRMN (300MHz CD30D) delta (ppm) 8.10-8.07 (d, J=8.8 , 2H) , 7.40-7.36 (d, J=8.8, 2H) , 6.93-6.66 (m, 3H) , 5.80 (s, H) , 3.92 (s, 3H) , ESI( +)/MS: 351 (M+H) +, 373 (M+Na) +; • 3- (3 , -Bis-metoximetoxi-benziliden) -3H-benzofuran-2-onel ESI(+)/ S: 465 (M+Na)+; • 3- (3 , -Dihidroxi-benziliden) -5-hidroxi-3H-benzofuran-2-ona, """H-RM (300MHz CDCl3) d 8.56-7.79 (m, H) , 7.58-7.22 (m, 4H) , 7.04-6.70 (m, 2H) , 5.33 (s, 2H) , 5.21-5.20 (s, H) , 4.01-3.55 (m, 6H) , 1.83-1.60 (m, 8H) , ESI(+)/MS: 413 (M+H)+, 435 (M+Na)+; y • 3- (3 , 5-Bis-metoximetoxi-benziliden) -3H-benzofuran~2-ona. ""lí-RMN (300MHz CDCl3) delta 7.83-7.76 (m, H) , 7.59-7.51 (m, H) , 7.43-6.95 (m, 5H) , 6.83-6.82 (m, H) , 5.19 (d, 4H) , 3.50 (s, 6H) , ESI(+)/MS: 343 ( +H) ~\ 365 (M+Na)+. Ejemplo 4 Preparación de 4- [2- (4-Nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 2- diol 4A. Una solución de 4- [2- (3 , 4-Dimetoximetoxi-fenil) -vinil] -nitrobenzeno (100 mg) en etanol (20 mL) se agregan 5 gotas de solución de ácido clorhídrico concentrado agua. La solución resultante se agita a temperatura ambiente por dos días . Los solventes se retiran bajo presión reducida. El residuo se disuelve en cloruro de metileno y lava con agua. La fase de agua se ajusta a pH 6-7. La fase orgánica se separa y seca sobre sulfato de magnesio . La evaporación de solventes dio el compuesto titular (que también puede nombrarse 4- [2- (3,4-Dihidroxi-fenil) -vinil] -nitrobenezeno) un sólido café oscuro (60 mg, 81%) . 2H-R (300 Hz, D3CC1) delta (ppm) 8.10-7.90 (m, 2H) , 7.50-7.25 (m, 2H) , 7.10-6.25 (m, 5H) . 4B. Otros compuestos de la Fórmula I Similarmente, al seguir los procedimientos del Ejemplo 4A y substituir 4- [2- (3 , 4-dimetoximetoxi-fenil) -vinil] -nitrobenzeno de acuerdo con esto, se obtienen: • 4- [2- (3 , 4 , 5-Trimetoxi-fenil) -vinil] -nitrobenezeno · 2-Metoxi-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol, y • 5- [2- (4-Nitro-fenil) -vinil] benzen-1, 3-diol; y, los siguientes compuestos de la Fórmula I se han obtenido : • l-{4- [2- (3 , 4-Dihidroxi-fenil) -vinil] -fenil}-etanona oxima, 1H-RMN (MeOD, 300 Hz) delta (ppm): 7.72 (m, 3H) , 7.18 (m, 6H) . MS (ESI) m/z: 295 (M+H+) ; • 5- {2- [4-Hidroxi-3- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil} -2- (3-metil-but-2-enil) -benzeno-l,3-diol, """H-RMN (CDC13, 300 MHz) delta (ppm): 7.23 (s, 2H) , 6.96 (d, J= 16.3, 1H) , 6.80 (m, 2H) , 6.55 (d, 2H) , 5.32 (t, 1H) , 5.27 (t, 1H) , 5.19 (s, 1H) , 5.12 (s, 2H) , 3.43 (d, J= 7.1, 2H) , 3.38 (d, J=7.3, 2H) , 1.77 (m, 12H) ppm, MS (ESI) m/z: 364 (M+H+) ; • 4- {2 - [3 , 5-Bis-metoximetoxi-4- (3-metil-but-2-en.il) -fenil] -vinil} -2,6-dimetoxi-fenol, ^-RMN (CDC13, 300 MHz) delta (ppm) : 6.93 (d, J= 16.2, 1H) , 6.80 (d, J= 16.1, 1H) , 6.71 (s, 2H) , 6.54 (s, 2H) , 5.60 (s, 1H) , 5.30 (s, 2H) , 5.28 (t, 1H) , 3.93 (s, 6H) , 3.44 (d, J= 6.98, 2H) , 1.83 (s, 3H) , 1.76 (m, 3H) , MS (ESI) m/z : 357 (M+H) , 379 (M+Na) ; • 5- [2- (4-Hidroxi-3 -metoxi-5 -nitro-fenil) -vinil] -2- (3-metil-b t-2-enil) -benzen-l, 3-diol, ¾-RMN (CDC13, 300 MHz) delta (ppm): 7.58 (d, J= 1.65, 2H) , 7.04 (d, J= 1.83, 2H) , 6.54 (d, J= 16.1, 1H) , 6.44 (d, J= 16.2, 1H) , 6.46 (s, 2H) , 5.27 (t, 1H) , 3.66 (s, 3H) , 3.40 (d, J= 3.5, 2H) , 1.81 (s, 3H) , 1.76 (s, 3H) , MS (ESI) m/z: 372 (M+H) , 394 (M+Na) ; • 5- [2- (4-Hidroxi-3 -nitro-fenil) -vinil] -2- (3-metil-but-2-enil) -benzen-l, 3-diol, ^"H-RMN (CDC13, 300 MHz) delta (ppm): 8.20 (d, J= 2.18, 1H) , 8.04 (d, J= 2.0, 1H) , 7.80 (m, 1H) , 7.54 (m, 1H) , 7.22 (d, J= 8.74, 1H) , 7.05 (d, J= 8.72, 1H) , 6.95 (s, 2H) , 6.61 (s, 2H) , 6.59 (d, J= 12.25, 1H) , 6.50 (d, J= 12.12, 1H) , 6.31 (s, 2H) , 5.27 (t, 2H) , 5.25 (s, 2H) , 5.14 (s, 2H) , 3.646 (s, 4H) , 1.87(m, 12H) , MS (ESI) m/z: 342 (M+H) ; • 2-Cloro-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol, "'"H-RMN (CDC13, 300 MHz) delta (ppm): 8.26 (d, J= 8.87, 2H) , 7.64 (d, J= 8.78, 2H) , 7.57 (d, J= 2.07, 1H) , 7.31 (d, J= 8.30, 1H) , 7.15 (d, J= 12.20, 1H) , 7.06 (t, 2H) , 5.69 (s, 1H) , MS (ESI) m/z: 276 (M+H); • Z-4- [2- (4-Nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 2 , 3-triol , """H-RMN (CDC13, 300 MHz) delta (ppm): 8.13 (d, J= 8.82, 2H) , 7.54 (d, J= 8.7, 2H) , 6.86 (d, J= 12.2, 1H) , 6.74 (d, J= 12.2, 1H) , 6.64 (d, J= 8.5, 1H) , 6.48 (d, J= 8.4, 1H) , 5.29 (m, 3H) , MS (ESI) m/z : 275 (M+H) ,- • E-4- [2- (4-Nitro-fenil) -vinil] -benzeno-1 , 2 , 3 -triol, """H-RMN (CDCI3 , 300 MHz) delta (ppm): 8.35 (d, J= 8.82, 2H) , 7.64 (d, J= 8.7, 2H) , 7.49 (d, J= 16.2, 1H) , 7.17 (d, J= 16.2, 1H) , 7.04 (d, J= 12.09, 1H) , 6.50 (d, J= 8.6, 2H) , 5.72 (s, 1H) , 5.30 (s, 1H) , 5.22 (s, 1H) ; • 2-Metoxi-4- [4- (4-nitro-fenil) -buta-1, 3 -dienil] -fenol, ^-H-RMN (CDCI3 , 300MHz) delta (ppm): 8.20-8.18 (d, J = 8.9, 2 H) , 7.55-7.52 (d, J = 8.9, 2 H) , 7.10-6.63 (m, 7 H) , 5.73 (S, 1 H) , 3.95 (s, 3 H) , MS(ESI) m/z: 298 (M+H+, 100) ; • 3- [2- (3 , 4-Dimetoxi-fenil) -vinil] -4-nitro-fenol , ¾- MN (CDCI3, 300MHz) delta (ppm): 8.12-8.15 (d, J = 9.0 Hz, 0.4 H) , 8.05-8.02 (d, J = 9.0 Hz, 0.6 H) , 7.61-7.56 (d, J = 16.0 Hz, 0.6 H) , 7.12-6.55 (m, 6.3 H) , 3.98-3.59 (4 s, combinado 6 H) , MS(ESI) m/z: 302 (M+H+, 25), 319 (M-H20, 20) , 346 (MOM M+H+) ; • metil éster de ácido 4- [2- (4-Hidroxi-3 , 5-dimetil-fenil) -vinil] -benzoico, ^"H-RMN (CDCl3, 300MHz) delta (ppm): 8.03-8.00 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 7.53-7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 7.18-6.93 (m, 4 H) , 5.15 (s, 1 H) , 3.93 (s, 3 H) , 2.29, 2.16 (2 s, combinado 6 H) , muy pequeñas cantidades de isómero cis, MS(ESI) m/z: 283 (M+H+, 100); • 2 , 6-Dimetil-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol , ¾-RM (CDC13, 300MHz) delta (ppm) : 8.21-8.18 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 7.59-7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 7.26-6.95 (m, 4 H) , 4.84 (s, 1 H) , 2.29 (s, 6 H) , muy pequeñas cantidades de isómero cis, MS(ESI) m/z: 270 (M+H+, 100); • ácido 2-Hidroxi-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzoico, 1H-RM (300 MHz, CD3OH) delta (ppm) 8.19-8.04 (m, 2H) , 7.79-7.59 (m, 2H) , 7.51-7.30 (m, 2H) , 7.17-7.09 (m, H) , 6.76-6.52 (m, 2H) , ESI(+)/ S: 286 (M+H)+; • 4- [4- (4-Nitro-fenil) -buta-1 , 3 -dienil] -benzen-1 , 2-diol, """H-RMN (300 MHz, CDCl3) delta (ppm) 8.27-8.08 (m, 2H) , 7.71-7.49 (m, 2H) , 6.94-6.57 (m, 7H) , ESI(+)/MS: 284 (M+H)+, 306 (M+Na)+; • 3- (3 , 4-Dihidroxi-benziliden) -3H-benzofuran-2 -ona, ^"RMN (300MHz CD3OD) d 8.12-7.40 (m, H) , 7.21-6.98 (m, 2H) , 6.95-6.75 (m, 3H) , ESI (+) /MS : 271 (M +H) +, 293 (M+Na)+; · 5-Hidroxi-3 - (4-hidroxi-3-metoxi-benziliden) -3H-benzofuran-2-ona, ^-RMN (300MHz CD30D) d 8.51-7.70 (m, H) , 7.58-7.26 (m, 3H) , 7.01-6.74 (m, 3H) , 3.95-3.91 (s, 3H) , ESI(+)/MS: 285 (M +H)+, 307 (M+Na)+; y • 3- (3 , 5-Dihidroxi-benziliden) -3H-benzofuran-2-ona, -RMN (300MHz CD30D) d 7.91-7.87 (d, H) , 7.70 (s, 43-7.3 (m, H) , 7.25-7.12 (m, 2H) , 6.64 (s, 2H) , 6. 39 (m, H) , ESI(+)/MS: 255 (M +H)+, 277 (M+Na)+. Ejemplo 5 Preparación de 10 - (3 , 4-Dihidroxi-benziliden) -10?- ant aeen-9-ona Una solución de antrona (194 mg, 1.0 mmol) , 3 , 4-dihidroxibenzadehido (138 mg, 1.0 mmol) y ácido canforsulfónico (232 mg, 1.0 mmol) en tolueno (5 mL) se refluja durante la noche. Los solventes se retiraron bajo presión reducida y los residuos se cromatografiaron (gel de sílice, hexano-etil acetato 90:10 a 80:20), resultó en 50 mg de producto. """H-RMN (300 Hz, D3COD) delta (ppm) 4.30-4.20 (m, 2 H) , 3.51 (br. s, 2H) , 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3H) . 13C-R N (75 Hz, Cl3CD) delta (ppm) 184.7, 146.7, 146.1, 141.7, 137.5, 135.3, 133.7, 133.2, 131.8, 131.4, 130.2, 129.7, 129.6, 129.1, 128.3, 127.4, 127.2, 124.3, 122.8, 117.1, 116.4. MS (ESI) m/z 315 1, 100) . Ejemplo 6 Preparación de 10- (3 , 4-Dihidroxi-benziliden) -1, 8- dihidroxi-10H-antracen-9 -ona Una solución de ditranol (452 mg, 2.0 inmoles) , 3 , 4-dihidroxibenzadehido (276 mg, 2.0 tnmoles) , y ácido canforsulfónico (464 mg, 2.0 mmoles) en 10 mL de tolueno se refluja durante la noche. Los solventes se retiran bajo presión reducida y los residuos se cromatografían (gel de sílice, cloruro de metileno-metanol 1:0 a 100:1 a 100:2), dando por resultado 190 mg de producto (28 %) . """H-RM (300 Hz, D3CCl) delta (ppm) 7.47 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 7.40-7.30 (m, 2H) , 7.27-7.10 (m, 2H) , 6.95-6.75 (m, 2 H) , 6.75-6.60 (m, 3H) . 13C-RMN (75 Hz, C13CD) delta (ppm) 192.8, 162.0, 161.5, 145.1, 144.5, 142.7, 137.8, 136.8, 136.8, 136.0, 134.4, 129.2, 128.7, 121.9, 121.0, 116.3, 115.8, 115.7, 115.3, 114.6, 114.0. MS (APCI) m/z 347 (M+l, 100) . Ej emplo 7 Preparació de 4- (2 -Nitro-vinil) -benzen-l, 2-diol Una mezcla de aldehido (500 mg) y acetato de amonio (180 mg) en nitrometano (11 mL) se agita a 110°C por 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vacía en agua y extrae con EtOAc. La fase de EtOAc se lava con agua y salmuera y luego seca sobre MgS04. La remoción de solventes bajo presión reducida dio un sólido naranja (530 mg) . Mayor purificación por columna en gel de sílice eluyendo con diclorometano : EtOAc : MeOH (70:30:2) dio 520 mg de sólido naranja. XH -RM (300 MHz, acetona-d con D20) delta (ppm) 7.93 (d, J = 13.5 Hz, 1H) , 7.74 (d, J = 13.5 Hz, 1H) , 7.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.15 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H) , 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H) . 13C-RMN (75 MHz, acetona-d) delta (ppm) 150.06, 146.14, 139.88, 135.39, 124.20, 122.88, 116.25, 115.98. Ejemplo 8 Preparación de 4-{2- [4- (2-Nitro-vinil) -fenil] -vinil}- benzen- 1, 2-diol A una solución de bromuro de (3,4-bis-metoximetoxi-benzil) -trifenil-fosfonio (720 mg) y 4-dietoximetil-benzaldehído (308 mg) en EtOH (20 mL) se agregan EtOLi (1M en solución EtOH, 2 mL) lentamente durante un periodo de 1 h. Después de agitar durante la noche, la solución se diluye con etil acetato y lava con agua y salmuera, seca sobre MgS04 y luego concentra. El residuo se disuelve en MeOH (20 mL) y HC1 concentrado (10 gotas) se agrega. La solución se agita a temperatura ambiente durante la noche. Los materiales de bajo punto de ebullición se desprenden o se extraen y el residuo se purifica por columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 40% en hexano para dar 190 mg de sólido amarillo de 4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -benzaldehído que fue una mezcla de isómeros cis y trans . Este intermediario (180 mg) y H4OAc (100 mg) se disolvió en nitrometano (10 mL) . Luego la mezcla se agita a 110°C por lh. La solución se diluye con etil acetato y lava con agua y salmuera, seca sobre MgS04, y luego concentra. El residuo se purifica utilizando columna de gel de sílice eluyendo con MeOH al 5% en diclorometano para dar un producto como un sólido rojo (126 mg) . XH-RMN (300 MHz, MeOD-d4) delta (ppm) 8.03 (d, J = 13.6 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 13.6 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 16.3 Hz, 1H) , 7.04 (d, J = 1.9 Hz , 1H) , 6.94-6.87 (m, 2H) , 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H) . 13C-R N (75 MHz, metanol-d4) delta (ppm) 145.51, 144.80, 141.50, 138.02. 135.92, 130.81, 129.18, 128.70, 128.23, 126.05, 123.60, 119.14, 114.68, 112.34. Ej emplo 9 Preparación de bromuro de l-Carboximetil-4- [2- (3 , 4- dihidroxi-fenil) -vinil] -piridinio 9A. Una mezcla de piridina conjugada con MOM (150 mg) y ter-butil bromoacetato (250 microlitro) en 1,4-dioxano (10 mL) se agita 90-110°C durante la noche. La solución incolora inicial viró a café. Y se precipitó un sólido naranja. El dioxano se extrajo y el sólido se lavó con éter extensamente. Este sólido naranja se empleó directamente en la siguiente etapa. A una solución del sólido naranja y en MeOH-agua (18:2 mL) una solución de HBr concentrado (solución acuosa a 48%, 10 gotas) se agrega y la solución se agita a temperatura ambiente durante la noche. MeOH se extrae y el sólido restante se lava con éter, etil acetato, y diclorometano y seca al vacío para dar un sólido café (108 mg) . """H-RMN (300 MHz, acetona-d6 con D20) delta (ppm) 8.70-8.50 (m, 2H) , 8.05-7.80 (m, 2H) , 7.75-7.50 (m, 1H) , 7.20-6.50 (m, 3H) , 5.52 y 5.46 (2s, combinado 2H) . 13C-RMN (75 MHz, acetona-de con D20) delta (ppm) 165.63, 165.14, 151.82, 144.70, 141.69, 141.53, 139.20, 126.03, 124.49, 120.00, 119.88, 116.80, 112.99, 111.53, 56.52, 50.59.
[0200] 9B. Otros compuestos de la Fórmula I Símilármente, al seguir los procedimientos del Ejemplo 9? y substituyendo piridina conjugada con MOM de acuerdo con esto, se obtienen: • bromuro de l-benzil-4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -piridinio; y • bromuro de 1- (2-Carboxi-2-oxo-etil) -4- [2- (3,4-dihidroxi-fenil) -vinil] -piridinio. Ejemplo 10 Preparación de diisopropil áster de ácido {4- [2- (3,4- Di idroxi-f nil) -vinil] -fenil)-fosfónico A una solución de 3 , 4-dimetoximetoxi-benzaldehído (500 g) y fosfonato (1.10 g) en THF (50 mL) se agrega NaH (suspensión en aceite 60%, 170 mg) y la mezcla se agita a 70°C por 2 h. A esta mezcla luego se agrega una pequeña cantidad de MeOH y 50 mL de EtOAc. Se lava con agua y salmuera, seca sobre MgS0 , la fase EtOAc se concentra. El residuo se purifica utilizando una columna de Si02, eluyendo con MeOH 2-5% en CH2C12, lo que lleva al compuesto MONO-fosfonato como un aceite claro. El intermediario (500 mg) se disuelve en MeOH (30 mL) y HCl concentrado (10 gotas) se agrega. La solución se agita a temperatura ambiente durante la noche, luego MeOH se evapora. El residuo se disuelve en EtOAc y lava con agua y salmuera, seca sobre MgS04. Después de que la capa EtOAc se concentra, el residuo se purifica utilizando columna de Si02, eluyendo con MeOH 2-5% en CH2C12. Un producto sólido cristalino (aproximadamente 340 mg) se obtiene. ¾-RMN (300 MHz, CDC13) delta (ppm) 7.80 (m, 2H) , 7.48 (m, 2H) , 7.16-6.70 (m, 5H) , 4.70(m, 2H) , 1.38, 1.26 (2d, J = 6.2 Hz, 12H) . 13C-RMN (75 MHz, CDCl3) delta (ppm) 145.39, 144.25, 141.83, 141.79, 131.65, 131.51, 128.63, 127.30, 125.86, 125.65, 124.73, 123.89, 119.73, 114.53, 112.44, 71.33, 71.25, 23.62, 23.56, 23.43, 23.37 ppm. 31P-RMN (121 MHz , CDCl3) delta (ppm) 17.18 (s) . Ejemplo 11 Preparación de 5- (3 , -Dihidroxi-benziliden) -tiazolidin- 2, 4-diona 11A. Una mezcla de 3 , 4-Bis-metoximetoxi-benzaldehido (5 mmoles) , tiazolidin-2 , 4-diona (5 mmoles) , ácido benzoico (0.5 mmol) , y piperidina (0.5 mmol) en tolueno (150 mL) se calienta al reflujo por 15 h. Al enfriar, a la mezcla de reacción se agrega hexano (50 mL) . La suspensión resultante se agitó suavemente por 2 minutos y luego dejó que sedimentara. Luego se filtró y el sólido se lavó con benceno frío. 5-(3,4-Bis-metoximetoxi-benziliden) -tiazolidin-2 , 4-diona se obtiene como un sólido Amarillo (rendimiento 92%) . """H-RMN (300 MHz, CDC13) delta (ppm) 7.81 (s, 1 H) , 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 7.28-7.25(m, 1 H) , 7.18-7.15 (m, 1 H) , 5.32 (s, 2 H) , 5.63 (s, 2 H) , 3.57 (s, 3 H) , 3.54 (s, 3 H) . 13C-R (75 MHz) delta (ppm) 168.1, 167.6, 149.8, 147.9, 134.6, 127.7, 126.1, 121.0, 118.8, 116.8, 96.0, 95.5, 56.9, 56.8. 5- (3 , 4-Dihidroxi-benziliden) -tiazolidin-2 , 4-diona se prepara a partir de 5- (3 , 4-bis-metoximetoxi-benziliden) -tiazolidin-2 , 4-diona después de tratamiento con HC1 como se describe para sxntesis del Ejemplo 2. 1H -RMN (300 MHz, CD30D) delta (ppm) 7.65 (s, 1 H) , 7.01-6.93 (m, 2 H) , 6.88-6.85 (m, 1 H) . 11B. Otros compuestos de la Fórmula II Similarmente, al seguir los procedimientos del Ejemplo 11A, se obtienen: • 5- [3 , 5-Bis-metoximetoxi-4- (3-metil-but-2-enil) -benziliden] -tiazolidin-2, 4-diona, ¾-RM (CDC13, 300 MHz) delta (ppm): 8.43 (s, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 6.97 (s, 2H) , 5.23 (s, 4H) , 5.14 (t, 1H) , 3.50 (s, 6H) , 3.42 (d, J= 7.1, 2H) , 1.79 (s, 3H) , 1.66 (s, 3H) , MS (ESI) m/z: 394 (M+H+) , 416 (M+Na)+; • 5- [3 , 5-Díhidroxi-4- (3-metil-but-2-enil) -benziliden] -tiazolidin-2 , 4-diona, 1H-RMN (CDC13, 300 MHz) delta (ppm): 7.48 (s, 1H) , 6.45 (s, 3H) , 5.13 (t, 1H) , 3.24 (d, J= 7.1, 2H) , 1.79 (s, 3H) , 1.66 (s, 3H) , MS (ESI) m/z: 306 (M+H)+; • 5- [4-Metoximetoxi-3 - (3-metil-but-2 -enil) -benziliden] -tiazolidin-2, 4-diona, ¾ RMN (CDC13, 300 MHz) delta (ppm): 7.82 (s, 1H) , 7.33 (s, 2H) , 7.23 (s, 1H) , 5.33 (t, 1H) , 5.27 (s, 2H) , 3.48 (s, 3H) , 3.36 (d, J= 7.4, 2H) , 1.79 (s, 3?) , 1.66 (s, 3?) , MS (ESI) m/z: 334 (M+H+) , 356 (M+Na)+; • 5- [4-Hidroxi-3 - (3-metil-but-2-en.il) -benziliden] -tiazolidin-2, 4-diona, 1H-RMN (CDC13, 300 MHz) delta (ppm) : 7.77 (a, 1H) , 7.29 (m, 3H) , 6.95 (d, J= 8.3, 1H) , 5.33 (t, 1H) , 3.37 (d, J= 7.1, 2H) , 1.79 (s, 3H) , 1.66 (s, 3H) , MS (ESI) m/z: 290 (M+H)+, 312 (M+Na)+; • 5- [3- (3 , 7-Dimetil-octa-2 , 6-dienil) -4^hidroxi-benziliden] -tiazolidin-2, 4-diona. ^-RMN (CDCl3, 300 MHz) delta (ppm): 7.77 (s, 1H) , 7.27 (s, 3H) , 6.95 (d, J= 8.2, 1H) , 5.36 (t, 1H) , 5.11 (t, 1H) , 3.42 (d, J= 7.4, 2H) , 2.15 (m, 2H) , 1.75 (s, 3H) , 1.68 (s, 3H) , 1.60 (s, 3H) . MS (ESI0 m/z: 358 (M+H)+, 380 (M+Na)+; • 5- [3- (3 , 7-Dimetil-octa-2 , 6-dienil) -4-metoximetoxi-benziliden] -tiazolidin-2, -diona, 1H-RM (CDCl3/ 300 MHz) dieta (ppm): 7.77 (s, 1H) , 7.27 (s, 3H),6.95 (d, J= 8.2, 1H) , 5.36 (t, 1H) , 5.11 (t, 1H) , 5.27 (s, 2H) , 3.50 (s, 3H) , 3.38 (d, J= 7.4, 2H) , 2.15 (m, 2H) , 1.75 (s, 3H) , 1.68 (s, 3H) , 1.60 (s, 3H) , MS (ESI) m/z: 358 (M+H)+, 380 (M+Na)+; • 5- {3- [3-Metoxi-4- (3-metil-but-2-eniloxi) -fenil] -aliliden} -tiazolidin-2 , 4-diona, el compuesto se obtiene como un sólido amarillo (>45% rendimiento) , """H-RMN (CDC13, 300 MHz) delta (ppm): 7.55 (d, J= 11.5, 1H) , 7.00 (m, 4H) , 6.54 (m, 1H) , 5.51 (t, 1H) , 5.30 (s, 1H) , 4.64 (d, J= 6.39, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 1.78 (s, 3H) , 1.75 (s, 3H) , MS (ESI) m/z: 346 (M+H) , 368 (M+Na) ; • 4- (3 , 4-Dihidroxi-benziliden) -5-metil-2-fenil-2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona, ""n-RM (300MHz CDC13) delta (ppra) 8.46 (s, H) , 7.81-7.88 (m, 3H) , 7.36-7.44 (m, 3H) , 7.14-7.20 (t, H) , 6.84-6.87 (d, J=8.3, H) , 2.27 (s, 3H) ; • 4- [3- (4-Hidroxi-3-metoxi-fenil) -aliliden] -5-metil-2-fenil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona, XH-RMN (300MHz CDCl3) delta (??t?) 8.36-8.40 (q, H) , 7.94-7.97 (d, J=9.8, 2H) , 7.38-7.43 (m, 3H) , 7.11-7.19 (ra, 5H) , 6.90-6.94 (d, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 2.26 (s, 3H) , ESI(+)/MS: 335 (M+H)+, 357 (M+Na) +; • 5- [3- (3-Metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -aliliden] -tiazolidin-2,4-diona, XH.RMN (300MHz CDC13) delta (ppm) 8.21-7.46 (m, H) , 6.54-7.15 (m, 5H) , 5.25-5.28 (d, 2H) , 3.90-3.97 (s, 3H) , 3.50-3.51 (s, 3H) , ESI(+)/MS: 322 (M+H)+, 344 (M+Na)+; y • 5- (3 , 5~Di-ter-butil-4-hidroxi-benziliden) -tiazolidin-2,4-diona, ^-RMM (300 Hz, CDC13 y CDC13) delta (ppm) 7.82 (s, H) , 7.36 (s, 2H) , 5.71 (s, H) 1.47 (s, 18H) , ESI(+)/MS: 334 (M+H) +, 356 (M+Na) + . Ejemplo 12 Preparación de 2 - (3 , -Dih.idroxi-benziliden) -malononitrilo Una mezcla de 3 , 4-Bis-metoximetoxi-benzaldehido (1.0 mmol) , malononitrilo (1.0 mmol) , y NaOH (2 mg) en 5 mL de MeOH se agita por 24 h a temperatura ambiente. Después de remoción del solvente, el residuo se disolvió en EtOAc y filtra a través de un coj ín de sílice . El solvente se evaporó para dar producto de condensación, 2-(3,4-bis-metoximetoxi-benziliden) -malononitrilo, como un sólido amarillo (rendimiento 94%) . XH-RMN (300 MHz, CDC13) delta (pptn) 7.86 (s, 1 H) , 7.68 (s, 1 H) , 7.53 (d, J = 9 Hz, 1 H) , 7.29 (d, J = 9 Hz, 1 H) , 5.35 (s, 2 H) , 5.28 (s, 2 H) , 3.54 (s, 3 H) , 3.53 (s, 3 H) . 13C-RMN (75 MHz) delta (ppm) 168.1, 167.6, 149.8, 147.9, 134.6, 127.7, 126.1, 121.0, 118.8, 116.8, 96.0, 95.5, 56.9, 56.8. Tratamiento de 2- (3 , 4-bis-metoximetoxi-benziliden) -malononitrilo con HCl como se describe en el Ejemplo 2 para retirar el grupo protector MOM y cromatografía genera el producto como un sólido café claro (rendimiento 85%) . 1H-RM (300 MHz, acetona-d6) delta (ppm) 9.79 (bs, 0.3 H) , 8.01 (s, 1 H) , 7.75 (s, 1 H) , 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) , 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) ; 13C-RMN (75 MHz) delta (ppm) 159.5, 151.8, 145.1, 126.9, 123.6, 115.5, 115.3, 114.4, 113.4, 75.9. Ejemplo 13 Preparación de ácido 4- [2- (3 ,4-Bis-metoximetoxi-fen.il) - vinil] -benzoico A una solución de etil éster de ácido 4-[2- (3 , 4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -benzoico (1.0 mmol) en MeOH (20 mL) se agrega solución NaOH al 10% (3 eq) . La suspensión resultante se agita vigorosamente por 8 horas a temperatura ambien e. La mezcla luego se neutralizó al agregar NaH2P0 saturado (50 mL) . La mezcla se extrae con EtOAc (3 x 50 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04. El producto crudo se purifica en una columna de gel de sílice corta. Ejemplo 14 Preparación de 4- [2- (3 ,4-Dihidroxi-f nil) -vinil] -N, N- bis- (2-hidroxi-etil) -benzamida 14A. Una mezcla de ácido 4- [2- (3, 4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -benzoico (1.0 mmol) y carbonildiimidazol (1.0 mmol) en THF seco (20 mL) se agita a temperatura ambiente por 3 h. Dietanolamina (1.0 mmol) se agrega por gotas y la mezcla se agita por 3 dias adicionales a temperatura ambiente. Luego se retira el solvente bajo presión reducida y el residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice (EtOAc/hexanos) para dar MOMO-fenil-vinil-benzamida como un aceite claro. aH -RMN (300 MHz, CDC13) delta (ppm) 7.97 (m, 2.5 H) , 7.45 (m, 2 H) , 7.30-6.96 (m, 4 H) , 6.50 (m, 0.5 H) , 5.27-5.03 (m, 4 H) , 3.89 (s, 2 H) , 3.66 (s, 4 H) , 3.54-3.37 (m, 8 H) . A una solución del compuesto obtenido (0.5 mmol) en MeOH (50 mL) se agregan 10 gotas de HC1 concentrado. La solución se agita a temperatura ambiente por 24 horas seguido por evaporación de solvente. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (DCM/hexanos) para dar el the producto como un sólido amarillo pálido (rendimiento total 50%) . ^"H-RM (300 MHz, CD3OD) delta 7.96-7.33 (m, 4 H) , 7.05-6.40 (m, 5 H) , 3.88 (s, 2 H) , 3.66 (m, 4 H) , 3.52 (s, 2 H) . 14B. Otros compuestos de la Fórmula I Similarmente , al seguir los procedimientos del Ejemplo 14A, se obtiene: • {4- [2- (3 , 4-Dihidroxi-fenil) -vinil] -fenil} -morfolin-4-il-metanona, "??-??? (300MHz, DMSO) delta 7.61-7.58 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 7.39-7.36 (d, J=8.1 Hz, 2H) , 7.17-7.12 (d, J=16.3 Hz, H) , 6.98 (s, H) , 6.93-6.88 (d, J=15.1 Hz, H) , 6.92-6.89 (m, H) , 6.75-6.72 (d, J=8 Hz, H) , 5.74 (s, H) 3.45-3.65 (m, 8H) . Ejemplo 15 Preparación, de 3 , 4, 5, 6-tetrahidroxi-tetrahidro-piran-2-il metil áster de ácido 4- [2- (3, -Dihidroxi-fenil) -vinil] - benzoico Una mezcla de ácido 4- [2- (3 , 4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -benzoico (1.0 mmol) , una glucosa protegida (1.5 mmoles) , DCC (1.2 mmoles), DMAP (1.0 mmol), y 10 mL de diclorometano se agitan por 24 h a temperatura ambiente. La reacción luego se neutralizó al agregar 50 mL de EtOAc y vaciar en una solución de N¾C1 saturada (aq) . La capa orgánica se lava con HC1 0.5N (3 x 20 mL) y seca sobre Na2S04. Remoción del solvente seguida por cromatografía en una columna de gel de sílice produjo el conjugado que se ilustra como un intermediario como un aceite amarillo pálido. A la solución del compuesto obtenido en MeOH (50 mL) se agregan 5 mL de HCl 6N. La suspensión resultante se agita por 72 h a temperatura ambiente. El solvente luego se evapora bajo presión reducida y el residuo se cromatografía (gel de sílice, DCM/MeOH) para dar el producto como un sólido amarillo (rendimiento total 68%) . ½-RM (300 MHz, CD30D) delta (ppm) 8.02-7.94 (m, 2 H) , 7.56 (m, 2 H) , 7.20-6.78 (m, 5 H) , 5.25 (m, 0.5 H) , 4.56-4.38 (m, 2.5 H) , 4.15-3.80 (m, 3 H) , 3.62-3.51 (m, 1 H) . Ejemplo 16 Preparación de 4- [2- (3,4-Dihidroxi-fenil) -vinil] -N- etil- A una solución de ácido 4- [2- (3 , -bis -metoximetoxi-fenil) -vinil] -benzoico (1.0 mmol) y N hidroxisuccinamida (1.1 mmol) en MeOH (10 mL) se agrega hidrocloruro de dimetilaminopropil-3 -etilocarbodiimida (1.2 mmoles) en pequeñas porciones. La mezcla se agita por 1 h seguido por adición de amina (1.2 mmoles) . La mezcla resultante se agita por 10 h a temperatura ambiente. El solvente se retira bajo presión reducida y el residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice (DCM/MeOH) para dar un compuesto sólido amarillo ilustrado como un intermediario. A este compuesto en 50 mL de MeOH se agregan 12 gotas de HC1 concentrado y la agitación se continua por 24 h. Después de evaporación de solvente, el residuo de nuevo se cromatografía (gel de sílice, DCM/MeOH) para dar el producto final como un sólido amarillo. 1H- MN (300 MHz, CD3OD) delta (ppm) 7.72-7.62 (m, 2 H) , 7.46-7.22 (m, 4 H) , 6.94-6.63 (m, 2 H) , 6.50-6.28 (m, 1 H) , 3.95-3.20 (m, 8 H) , 2.99-2.89 (m. 3 H) . Ejemplo 17 Preparación de metil áster de ácido 4- {2- [6-Metoxi-2 , 7, 8-trimetil-2- (4/8, 12-trimetil-tridecil) -croman-5 -il] - 6-Metoxi-2 , 7, 8-trimetil-2- (4,8, 12-trimetil-tridecil) -croman-5-carbaldehído . A una solución de 6-metoxi-2, 7, 8-trimetil-2 - (4, 8, 12-trimetil-tridecil) -cromano (1.0 g, 2.32 mmoles) en cloruro de metileno (4 mL) a 0°C se agrega tetracloruro de titanio (0.528 mL, 308 mg, 2.78 mmoles) . La solución viró a negro. A esta solución se agregan tetracloruro de alfa,alfa-diclorometil metil éter (0.252 mL, 320 mg, 2.78 mmoles). Después de 5 minutos, se retiró el baño de hielo-agua. La solución se agitó a 20°C por 1 hora, luego vació en hielo-agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno, secó sobre sulfato de magnesio. Evaporación de solventes y cromatografía de los residuos obtenidos (gel de sílice, hexano-etil acetato 95:5) dio 1.0 g (94 %) de aldehido. 1H-RMN (300 Hz, D3CC1) delta (ppm) 10.5 (s, 1H) , 3.77 (s, 3H) , 3.08 (t, J=7.2 Hz, 2H) , 2.21 (s, 3H) , 2.17 (s, 3H) , 1.78-1.00 (m, 23H) , 0.88-0.80 (m, 15H) . Metil éster de ácido 4- {2- [6- etoxi-2 , 7 , 8-trimetil-2- (4,8, 12-trimetil-tridecil) -croman-5-il] -vinil } -benzoico . A una solución del aldehido intermedio (100 mg, 0.218 mmol) y bromuro de (4 metoxicarbonil-benzil) -trifenil-fosfonio (128 mg, 0.262 mmol) en etanol (4 mL) se agrega etóxico litio (1 M en etanol, 0.262 mL, 0.262 mmol) por gotas. La solución resultante se agita a 20°C durante la noche. Se retiró etanol bajo presión reducida y el residuo se cromatografía (gel de sílice, hexano-etil acetato 95:5), dando por resultado 95 mg de productos, que fue una mezcla de 50%-50% de isómeros cis-, trans. ^- M (300 Hz, D3CCl) delta (ppm) 8.05-8.00 (m, 1H) , 7.90-7.80 (m, 1H) , 7.60-7.50 (m, 1H) , 7.35-7.10 (m, 2H) , 6.80-6.60 (m, 1H) , 4.38 (s, CH3 , 50%), 4.32 (s, CH3 , 50%), 3.61 (s, CH3, 50%), 3.60 (s, CH3, 50%), 2.81 (t, J=6.6 Hz, 2H) , 2.30-2.10 (m, 6H) , 1.78-1.00 (m, 23H) , 0.88-0.80 (m, 15H) . S (APCI) m/z 591 (M+l, 46). Ejemplo 18 Preparación, de 2- [2- (3,4-Bis-metoximetQ2.i-fenil) -vinil] - tiazol 18A. ? una solución de bromuro de (3,4-bis-metoximetoxi-benzil) -trifenil-fosfonio (0.731 g, 1.32 mmoles) y 2-tiazolcarboxaldehldo (0.134 g, 1.2 mmoles) en etanol se agrega etóxido de litio (1.32 mi, 1.32 mmoles). La solución viró a color café. Se dejó que agita por aproximadamente dos horas a temperatura ambiente . La mezcla de reacción luego se agrega a 100 mi de Na¾P04 concentrado y se extrae con etil acetato. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y concentra. El producto crudo se purifica utilizando una columna de gel de sílice (hexanos :EtOAc 3:1), resultando 26 mg de producto . Espectro M indica que es una mezcla de isómeros cis/trans. ^H-RMN (300 Hz, D3CC1) delta (ppm) 7.76 (dd, 1H) , 7.40 (m, 1.4 H) , 7.09 - 7.24 (m, 3.2 H) , 6.8 (dd, 1.3 H) , 5.2 - 5.28 (ss, 4H) , 3.4 -3.5 (ss, 6H) . MS (ESI) m/z: 308 (M + H, 100). 18B . Otros compuestos de la Fórmula I Similármente, al seguir los procedimientos del Ejemplo 18A y substituir 2 tiazolcarboxaldehído de acuerdo con esto, se obtuvo: yoduro de 2- [2- (3 , 4-Dihidroxi-fenil) -vinil] -3-metil ol-3-io, y 4- [2- (5-Metil-tiofen-2-il) -vinil] -benzen-1, 2-diol . Ejemplo 19 Preparación de 4- [2- (3 , 4-Dimetoxi- fenil) -vinil] - metansulfonil-benzeno A una solución de 4-metansulfonil-benzaldehido (0.53 g, 2.71 mmoles) y bromuro de (3,4 dimetoxi-benzil) -trifenil-fosfonio (1.47 g, 2.99 mmoles) en etanol se agrega etóxido de litio (2.99 mi, 2.99 mmoles) por gotas para dar una solución de color café . La reacción se completó en dos horas. La reacción se neutralizó al agregar 100 mi de Na¾P04 concentrados, seguido por extracción con etil acetato. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y concentró. El producto crudo se purificó utilizando una columna de gel de sílice (hexanos :EtOAc 3:1), resultando 26 mg de producto. Espectro RMM indica que es una mezcla de isómerso cis/trans. """H-RMN (300 Hz, D3CC1) delta (ppm) 7.92-7.79 (m, 2H) , 7.48-7.45 (m, 2.2H), 7.27-6.68 (m, 4.6H) , 6.55 (d, 0.4H), 3.96-3.92 (d, 2.6H) , 3.87-3.66 (d, 2.6H) , 3.07-3.04 (d, 3H) . MS (ESI) m/z: 319 (M + H, 100), 341 (M + Na, 30) . Ejemplo 20 Preparación de metil éster de ácido 4- (2 -Tiazol-2 -il- vinil) -benzoico 20A. A una solución de bromuro de (4-metoxicarbonil-benzil) -trifenil-fosfonio y 2-tiazol-carboxaldehxdo (0.50g, 4.42 mmoles) en etanol (10 mL) se agrega etóxido de litio (4.86 mL, 4.86 mmoles) por gotas Y la solución se volvió de color naranja rápidamente. Se dejó que la reacción se agitara por aproximadamente una hora. El volumen se redujo y solución acuosa NaH2P04 concentrada (100 mL) se agrega y seguido por extracción con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y concentró. El producto crudo se purificó utilizando una columna de gel de sílice (DC como eluyente) , dando 1.0 g de producto. Espectro RMN indicó que es una mezcla de metil y etil esteres. 1H-RM (300 Hz, D3CC1) delta (ppm) 8.05 (d, J = 6 Hz, 2H) , 7.75 (d, J= 3.26 Hz, 1H) , 7.52 (d, J=6.5 Hz, 2H) , 7.16 (d, J = 3.26 Hz, 1H) , 6.92 (s, 2H) , 4.40 (q, J=7.12 Hz, 1.32 H) , 3.92 (s, 1.5H), 1.40 (t, J= 7.12 Hz, 2H) . 20B. Otros compuestos de la Fórmula I Similarmente, al seguir los procedimientos del Ejemplo 20? y substituyendo bromuro de (4-metoxicarbonil-benzil) -trifenil-fosfonio y 2-tiazolcarboxaldeh£do de acuerdo con esto, se obtienen: • etil éster de ácido 4- [2- (lH-Benzoimidazol-5-il) -vinil] -benzoico, y · etil éster de ácido 4- (5-Metil-tiofen-2 -il-vinil) -benzoico Ejemplo 21 Preparación de etil áster de ácido 4- [2- (2/5-Dimetoxi-3/ 4-dimetil-fenil) -vinil] -benzoico El compuesto se prepara en una forma similar a como se describió en el Ejemplo 1. El producto crudo se purifica en una columna de gel de sílice (hexano:EtOAc = 3:1) para dar un aceite claro (rendimiento 99%).
Espectro MN indica que el producto purificado es una mezcla de isómeros cis/trans que contienen etil y metil esteres. """H-RMN (300 MHz, CDC13) delta (ppm) 7.95-7.88 (m, 2 H) , 7.38-7.23 (m, 2 H) , 7.00-6.60 (m, 3 H) , 4.75-4.63 (m, 1.4 H) , 3.94-3.64 (m, 6.9 H) , 2.22-2.12 (m, 6 H) , 1.27-1.24 (m, 2.1 H) . Ejemplo 22 Preparación de etil éster de ácido 4- [2 - (3 , 4-Dihidroxi- fenil) -vinil] -benzoico, cloruro de zinc (II) A una solución de etil éster de ácido 4- [2- (3,4-Dihidroxi-fenil) -vinil] -benzoico (0.023 g, 0.08 mmol) en metanol (5 mL) se agrega cloruro de zinc (II) (0.011 g, 0.080 mmol) en porciones. La reacción se dejó que agitara por dos horas antes de que se evaporara a sequedad. Esto produjo 0.030 g de producto como un sólido cafetoso. 1H-RMN (300 Hz, D3COD) delta (ppm) 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.60 (d, J= 8.37 Hz, 2H) , 7.15 (d, J = 16.2 Hz, 1H) , 7.05 (s, 1H) , 6.99 (d, J = 16.4 Hz, 1H) , 6.94 (d, 2H) , 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.37 (g, J = 7.12 Hz, 2 H) , 1.39 (t, J = 7.12 Hz, 3H) . MS (ESI) m/z: 419 (M + H, 100), 441 ( + Na, 80). 22B. Otros compuestos de la Fórmula III Similarmente, al seguir los procedimientos del Ejemplo 22A y substituir cloruro de zinc (II) de conformidad, se obtienen: • etil éster de ácido 4- [2- (fenil-1, 2-diol) -vinil] -benzoico, acetato de manganeso (III) , y • etil éster de ácido 4- [2- (fenil-1, 2-diol) -vinil] -benzoico, cloruro de cobre (II) . Ejemplo 23 Preparación de intermediario de MOM-vainillina prenilado y gera lado 23A. Una mezcla de vainillina (12 g) y bromuro de prenilo se agitó en solución NaOH acuosa 1N (leq.) a 0°C, con el auxilio de un baño de hielo-agua. Con agitación vigorosa, bromuro de prenilo se agregó por gotas en 45 minutos. La solución se agitó a esta temperatura por 3 horas. Después de acidificarse con HCl acuoso, la solución se extrae con DCM. La fase DCM se lava con salmuera y luego seca sobre sulfato de sodio anhidro. Un producto crudo se obtiene como un aceite claro (1.5 g) después de evaporación. Purificación por cromatografía en columna (gel de sílice, 20-30% EtOAc en hexano los eluyentes) dió el 4-hidroxi-3-metoxi-5- (3-metil-but-2-enil) -benzaldehldo vainillina prenilada. """H-RMN (CDCl3, 300 MHz) delta (ppm) 9.79 (s, 1H) , 7.27 (m, 2H) , 6.43 (br., s, 1H) , 5.31 (m, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 3.37 (d, J = 7.3 Hz, 2H) , 1.74, 1.71 (2s, 6H) . 13C-RM (CDC13, 75 MHz) delta (ppm) 191.76, 149.81, 147.26, 134.13, 129.32, 128.11, 128.05, 121.57, 107.15, 56.62, 28.16, 26.23, 18.24. Similarmente, se elaboró una vainillina geranilada utilizando el procedimiento descrito. """H-RM (CDC13,300 MHz) delta (ppm) 9.80 (s, H, CHO) , 7.30 (s, 2H, ArH) , 6.26 (s, H, OH), 5.42 (t, H, H-vinilo) , 5.10 (t, H, H-vinilo) , 3.96 (s, 3H, OCH3), 3.42 (d, J = 7.26, 2H, H alílico) , 2.05 (s, 3H, CH3), 1.60 (s, 2H, CH2) . MS (ESI) m/z: 289 (M+H)+, 311 (M+ Na)+. 23B . Una solución de vainillina prenilada (220 mg) , MOM-C1 (0.12 mL) y DIPEA (0.2 mL) en DCM (20 raL) se agitó por 2 horas. La reacción se neutralizó al agregar agua y solución 2C03 acuoso saturado. Extracción de DCM seguida por evaporación a sequedad dio un producto crudo. El compuesto titular 3-metoxi-4-metoximetoxi-5- (3-metil-but-2-enil) -benzaldehido se obtiene como un aceite (250 mg) después de purificación por cromatografía en columna. ^-H-RMN (CDCl3 , 300 MHz) delta (ppm) 9.87 (s, 1H) , 7.31 (m, 2H) , 5.31 (m, 1H) , 5.20 (s, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.58 (s, 3H) , 3.46 (d, J = 7.3 Hz, 2H) , 1.76, 1.73 (2s, 6H) ppm. 13C- MN (CDC13, 75 MHz) delta (ppm) 191.92, 152.99, 149.95, 136.70, 134.07, 132.85, 126.66, 122.08, 108.91, 99.26, 58.08, 56.32, 28.74, 26.22, 18.30. Similármente, un intermediario de MOM-vainillina geranilado se logró utilizando el procedimiento descrito excepto por utilizar NaH y DMF en lugar de DIPEA y DCM, respectivamente. 1H~RMN (CDC13, 300 MHz) delta (ppm) 9.86 (s, H, CHO) , 7.31 (s, 2H, ArH) , 5.42 (t, H, H-vinilo) , 5.20 (s, 2H, OCH20) , 5.10 (t, H, H-vinilo) , 3.90 (s, 3H, OCH3) , 3.59 (s, 3H, 0CH3) , 3.49 (d, J = 7.26, 2H, H-alllico) , 2.05 (s, 3H, CH3) , 1.60 (s, 2H, CH2) . MS (ESI) m/z: 333 (M+H)+, 355 (M+Na)+. Ejemplo 24 Preparación de intermediarios O -3, 4- dihidroxilbenzaldehído substituidos con fenilo R= 2-prenyl R= 5-prenyl R= 6-prenyl 24A. Al seguir un procedimiento correspondiente al descrito en el Ejemplo 23A, los 3,4-dihidroxilbenzaldehidos substituidos con prenilo se prepararon. Para 2-prenil-3 , 4-dihidroxilbenzaldehído : """H-RMN (CDCI3, 300 MHz) delta (ppm) 10.00 (s, 1H, CHO) , 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 5.8 (br., 2H, OH), 5.20 (m, 1H) , 3.89 (d, J = 6.7 Hz, 2H) , 1.83, 1.76 (2s, 6H) . Para 5-prenil-3 , 4-dihidroxilbenzaldehído : XH-RMN (CDC13 300 MHz) delta (ppm) 9.77 (s, 1H, CHO), 7.35 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 7.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 5.8 (br., 2H, OH), 5.30 (m, 1H) , 3.42 (d, J = 7.3 Hz, 2H) , 1.78, 1.73 (2s, 6H) . 24B . Los benzaldehídos substituidos con MOM-prenilo correspondientes se prepararon siguiendo un procedimiento correspondiente al descrito en el Ejemplo 23B. Para 2-prenil-3 , 4-bis-metoximetoxi-benzaldehido: ^-RMN (CDCl3, 300 MHz) delta (ppm) 10.12 (s, 1H, CHO), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 5.28 (s, 2H) , 5.15 (m, 1H) , 5.11 (s, 2H) , 3.84(d, J = 6.5 Hz, 2H) , 3.61 (s, 3H) , 3.51 (s, 3H) , 1.79, 1.54 (2s, 6H) . Para 5-prenil-3 , -bis-metoximetoxi-benzaldehído : """H-RMN (CDCl3, 300 MHz) delta (ppm) 9.86 (s, 1H, CHO), 7.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 5.25 (m, 5H) , 3.60 (s, 3H) , 3.51 (s, 3H) , 3.46 (d, J = 7.3 Hz, 2H) , 1.77, 1.73 (2s, 6H) . 13C-R N (CDC13, 75 MHz) delta (ppm) 191.67, 150.57, 150.41, 137.08, 134.06, 132.87, 126.25, 122.00, 114.22, 99.38, 95.41, 58.02, 56.78, 28.84, 26.17, 18.26. Para 6-prenil-3 , 4-bi-metoximetoxi-benzaldeh£do) : ¾ RMN (CDC13, 300 MHz) delta (ppm) 10.14 (s, 1H, CHO), 7.63 (s, 1H) , 7.03 (s, 1H) , 5.24 (m, 5H) , 3.66 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.50 (s, 6H) , 1.71, 1.70 (2s, 6H) . Ejemplo 25 Preparación de intermediarios MO -3,5- dihidroxilbenzaldehído substituidos con prenilo R=Prenyl R=Prenyl 25A. A una solución de metil 3 , 5-hidroxibenzoato (500 mg, 2.97 mmoles) en agua desionizada (2.97 mL) dispuesto en un baño de hielo, nódulos de NaOH (118.8 mg, 2.97 mmoles) se agregaron y se dejó que disolvieran. Bromo-3-metil-2-buteno (bromuro de prenilo) (590 mg, 1.3 mmoles) se agrega por gotas. Esta solución se agitó a 0°C y después de 30 minutos empezó a aparecer sólido blanco. Después de una hora de agitación, se llevó a cabo el procesamiento con agua y el pH de la capa acuosa se probó acídico, indicando la terminación de la reacción. Extracción con EtOAc seguido por purificación de cromatografía en columna (gel de sílice, 30% EtOAc en hexano como eluyentes) dio las dos fracciones principales. Fracción 1: metil 2 - (3-metil-2-buten) -3 , 5 -hidroxibenzoato (rendimiento 26%) . "'"H-R (CDCl3, 300 Hz) delta (ppm) 6.85 (d, J = 2.6, H, ArH) , 6.51, (d, J = 2.6, H, ArH), 6.13 (s, H, OH), 5.81 (s, H, OH), 5.18 (t, J = 6.7, H, H-vinilo) , 3.57 (d, J = 6.7, 2H, H-alílico) , 1.78 (s, 3H, Ci¾) , 1.71 (s, 3H, CH3) . 13C-RM (CDC13, 75 MHz) delta (ppm) 169.43, 156.68, 154.84, 134.95, 132.34, 122.73, 120.68, 109.87, 107.40, 52.82, 26.17, 18.32. MS (ESI) m/z: 237 (MH+) . Fracción 2: metil 2 , 6-di- (3-metil-2-buten) -3 , 5 -hidroxibenzoato (rendimiento 23%) . ¾-RMN (CDC13, 300 MHz) delta (ppm) 6.35 (s, H, ArH), 5.19 (t, 6.8, 2H, H-vinilo), 3.87 (s, 3H, OCH3) , 3.20 (d, J= 6.8, 2H, H-alílico) , 1.70 (s, 3H, CH3) , 1.64 (s, 3H, CH3) . 13C-RMN (CDC13, 75 MHz) delta (ppm) 174.66, 157.85, 139.20, 138.20, 126.18, 120.29, 109.21, 64.83, 56.35, 31.00, 29.82, 21.93, 18.24. MS (ESI) m/z: 305 (MH+) . 25B. Adición de MO a metil 2- (3-metil-2 -buten) -3 , 5-hidroxibenzoato y metil 2 , 6-di- (3 -metil-2-buten) -3 , 5-hidroxibenzoato se llevo a cabo siguiendo el procedimiento correspondiente al descrito en el Ejemplo 23B. Para metil 2- (3 -metil -2-buten) -3 , 5-bis-metoximetoxibenzoato : ^H-RMN (CDC13, 300 MHz) delta .- (ppm) 7.10 (d, J = 3.0, H, ArH) , 6.93 (d, J = 3.0, H, ArH) , 5.18 (s, 2H, OC¾0) , 5.16 (s, 2H, 0CH20) , 5.15 (t, H, H-vinilo) , 3.87 (d, J = 6.9, 2H, H-alílico) , 3.86 (s, 3H, 0CH3) , 3.47 (s, 6H, 0CH3) , 1.75 (s, 3H, C¾) , 1.66 (s, 3H, CH3) . Para metil 2 , 6-di- (3 -metil -2-buten) -3 , 5-bis-metoximetoxibenzoato : """H-RMN (CDC13, 300 MHz) delta (ppm) 7.27 (s, 2H, ArH), 6.93 (d, J = 3.0, H, ArH), 5.18 (s, 2H, 0C¾0) , 5.16 (s, 2H, 0CH20) , 5.15 (t, H, H-vinilo) , 3.87 (d, J = 6.9, 2H, H-al£lico) , 3.86 (s, 3H, 0CH3) , 3.47 (s, 6H, OCH3) , 1.75 (s, 3H, CH3) , 1.66 (s, 3H, CH3) .
=M R = H R = H =Prenyl R=Prenyl R=Prenyl 25C . A una solución de metil 2- (3-metil-2 -buten) -3 , 5-bis-metoximetoxibenzoato (1.62 g, 5.0 mmoles) en THF se agrega LAH (227 mg, 6.0 mmoles) lentamente con agitación. Agitada a temperatura ambiente por una hora, la mezcla de reacción luego se calienta al reflujo (60°C) por una hora adicional. Se trabajó al enfriar con solución HCl acuosa, extraer con EtOAc y seca sobre MgS0 anhidro. Ante filtración y evaporación a sequedad, produjo el intermedio alcohol. XH-RMN (CDCl3í 300 MHz) delta (ppm) 6.80 (d, J = 2.4, 2H, ArH) , 5.77 (d, J = 1.2, 2H, ArH), 5.18 (s, 2H, OCH20) , 5.16 (s, 2H, OCH20) , 5.15 (t, H, H-vinilo) , 4.65 (s, 2H, CH20H) , 3.87 (d, J = 6.9, 2H, H-alilico) , 3.48 (s, 6H, OC¾) , 1-78 (s, 3H, CH3) , 1.70 (s, 3H, CH3) . MS (ESI) m/z: 297 (MH+) , 319 (M+Na)+. 25D. Una solución de este intermediario de alcohol (200 mg, 0.68 mmol) se disuelve en CH2C12 seco, mientras que se agita se agregan tamices moleculares . Después de 2 minutos, PCC (218 mg, 1.03 mmoles) se agrega lentamente. La mezcla de reacción se agita por 2 horas y su color viró de un naranja brillante a café oscuro. Un gel de sílice seco se utiliza para filtrar las impurezas dejando el producto deseado 3 , 5-bis-metoximetoxi-2- (3-metil-but-2-enil) -benzaldehído. 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) delta (ppm) 10.26 (s, H, CHO) , 7.20 (d, J = 2.7, 2H, ArH), 7.03 (d, J = 1.2, 2H, ArH), 5.21 (s, 2H, 0CH20) , 5.16 (s, 2H, OCH20) , 5.15 (t, H, H-vinilo), 3.71 (d, J = 6.9, 2H, H-al£lico) , 3.48 (s, 6H, OC¾) , 1.78 (s, 3H, CH3) , 1.66 (s, 3H, CH3) . MS (ESI) m/z: 295 (M+H) +, 317 (M+Na) +. 25E . Al seguir una secuencia sintética correspondiente a la descrita en el Ejemplo 25C y 25D, 3 , 5-bis~metoximetoxi-2 , 6-di- (3-metil-but-2-enil) -benzaldehido se prepara, partiendo de 2 , 6-di- (3-metil-2-buten) -3 , 5-bis-metoximetoxibenzoato . 1H-RM (CDCl3, 300 MHz) delta (ppm) 10.44 (s, H, CHO) , 7.13 (s, H, ArH) , 5.26 (s, 4H, OCH20) , 5.18 (t, 2H, H-vinilo) , 3.59 (d, J= 6.9, 4H, H-alxlico) , 3.48 (s, 12H, 0CH3) , 1.78 (s, 6H, CH3) , 1.66 (s, 6H, C¾) . S (ESI) m/z: 363 (M+H)+, 385 (M+Na)+. Ejemplo 26 Preparación de O -3, 5-bis-metoximetoxibenzaldehfdo substituido con 4-prenilo y 4-geranilo 26A. Adición de MOM a Metil-3, 5-dihidroxibenzonato A una solución de metil-3, 5-dihidroxibenzonato (5.0 g, 29.7 mmoles) , DIPEA (16.63 mi, 95.2 mmoles) , y una cantidad catalítica de DMAP en CH2C12 se agregan MOM-Cl (6.78 mi, 89.9 mmoles) por gotas durante 30 minutos con agitación. La mezcla de reacción se deja que agite a temperatura ambiente durante la noche. Se procesó al agregar solución HC1 acuoso diluido y seguido por extracción con DCM. La remoción de la mayoría de producto secundario mono-protegido se logra al lavar con solución de NaOH acuosa. Esta solución luego se evapora a sequedad y el producto como aceite amarillo. 1H-RMN (CDC13, 300 MHz) delta (ppm) 7.36 (d, J = 2.31, 2H, ArH) , 6.92 (d, J = 2.31, H, ArH), 5.19 (s, 4H, OCH2) , 3.90 (s, 3H, OCH3) , 3.49 (s, 6H, OCH3) . MS (ESI) m/z: 257 (M+H)+. 26B. Reducción de metil-3, 5-dihidroxibenzonato intermediario alcohol El intermediario alcohol se prepara a partir de metil-3 , 5-dihidroxibenzonato al emplear un procedimiento de reducción que corresponde al descrito en el Ejemplo 25. El producto obtenido fue un aceite amarillo. """H-RM (CDCI3, 300 MHz) delta (ppm) 6.69 (d, J = 4.29, 2H, ArH) , 6.64 (d, J = 1.87, H, ArH) , 5.14 (s, 4H, OCH2) , 4.60 (s, 2H, C¾OH) , 3.49 (s, 6H, 0CH3) . MS (ESI) m/z: 229 (M+H)+, 251 (M+Na)+. 26C. Protección TBDMS de (3 , 4-bis-metoximetoxi~ fenil) -metanol Una solución de (3 , -bis-metoximetoxi-fenil) -metanol (4.2 g, 18.4 mmoles) , imidazol y TBDMS-Cl (3.33 g, 22.1 mmoles) en una cantidad mínima de D F (5 mi) se agita a temperatura ambiente por 2 horas . Se procesa al agregar agua a la mezcla y es seguido por extracción con EtOAc. Purificación por cromatografía en columna en gel de sílice utilizando EtOAc 30% en hexanos como eluyentes genera el producto (3, 5-bis-metoximetoxi-benziloxi) -ter-butil-dimetil-silano como un aceite claro. 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) delta (ppm) 6.69 (d, J = 4.29, 2H, ArH), 6.62 (d, J = 1.87, H, ArH), 5.14 (s, 4H, OC¾) , 4.68 (s, 2H, C¾0TBDMS) , 4.13 (s, 6H, OC¾) , 0.95 (s, 9H, t-butil CH3) , 0.099 (s, 6H, Si-C¾) . MS (ESI) m/z: 343 (M+H)+, 365 (M+Na) +. 26D. Prenilación y geranilación de (3,5-bis-metoximetoxi-benziloxi) -ter-butil-dimetil-silano A solución fría (-20°C) de (3 , 5-bis-metoximetoxi-benziloxi) -ter-butil-dimetil-silano (1.80 g, 5.26 mmoles) y TMEDA (1.27 g, 10.89 mmoles) en THF, se agregan n-BuLi (2.31 mi, 5.79 mmoles) por gotas bajo atmósfera de nitrógeno. Se dejo que agitara a esta temperatura por 50 minutos y fue seguido por adición de CuCN (480 mg, 5.37 mmoles) . Después de agitar por 50 minutos adicionales a -20°C, la mezcla luego se transfiere mediante una cánula a una solución de bromuro de prenilo en THF y deja que agite por 2 horas a -78°C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y luego se neutralizó con agua. Después de extracción con EtOAc, la solución orgánica se evaporó a sequedad, dando por resultado un aceite amarillo. Este producto crudo se purificó utilizando cromatografía en columna (gel de sílice, 20% EtOAc en hexanos como eluyentes) . Esto dió un producto substituido con 3-prenilo como un aceite claro. """H-RMN (CDC13, 300 MHz) delta (ppm) 6.75 (s, 2H, ArH) , 5.18 (s, 4H, 0C¾) , 4.67 (s, 2H, C¾OTBDMS) , 3.46 (s, 6H, OCH3) , 3.35 (d, 2H, H-alílico) 1.78 (s, 3H, C¾) , 1.65 (s, 3H, CH3) , 0.95 (s, 9H, t-butilo CH3) , 0.099 (s, 6H, Si-C¾) . S (ESI) m/z: 411 (M+H)+, 433 (M+Na)+. Similarmente, el derivado substituido con 3-geranilo correspondiente se elaboró utilizando el mismo material de partida junto con bromuro de geranilo. """H-RMN (CDC13, 300 MHz) delta (ppm) 6.79 (d, J = 4.29, 2H, ArH), 5.22 (t, H, H-vinilo) , 5.15 (s, 4H, 0CH2) , 5.08 (t, H, H-vinilo) , 4.68 (s, 2H, CH2OTBDMS) , 3.46 (s, 6H, OC¾) , 3.39 (d, J = 6.96, 2H, ArCH2) , 2.00 (g, 2H, CH2-geranilo) , 1.95 (q, 2H, CH2-geranilo) , 1.77 (s, 3H, CH3-geranilo) , 1.64(s, 3H, CH3-geranilo) , 1.56 (s, 3H, CH3-geranilo) , 0.95 (s, 9H, t-butil C¾) , 0.099 (s, 6H, Si-CH3) . MS (ESI) m/z : 479 (M+H)+, 501 (M+Na)+. 26E. Hidrólisis de [3 , 5-bis-metoxÍTtietoxi-4- (3-metil-but-2-enil) -benziloxi] -ter-butil-dimetil-silano y ter-butil- [4- (3, 7-dimetil-octa-2, 6-dienil) -3,5-bis-metoximetoxi-benzil-oxi] -dimetil-silano A una solución de [3 , 5-bis-metoximetoxi-4- (3-metil-but-2-enil) -benziloxi] -ter-butil-dimetil-silano (1.6 g, 3.9 mmoles) en THF se agrega solución de TBAF en THF (4.68 mi, 4.68 mmoles) por gotas con agitación. Se agitó por 2 horas a temperatura ambiente hasta que TLC indicó la terminación de la reacción. La mezcla se dividió entre agua y EtOAc . La remoción con solvente de la capa orgánica dio un producto claro como un aceite claro que se caracterizó sin mayor purificación. 1H-RM (CDC13, 300 Hz) delta (ppm) 6.78 (s, 2H, ArH) , 5.20 (s, 4H, OCH2) , 5.16 (t, H, H-vinilo) , 4.63 (s, 2H, C¾0H) , 3.48 (s, 6H, OC¾) , 3.39 (d, 2H, H-alílico) 1.78 (s, 3H, CH3) , 1.65 (s, 3H, CH3) . MS (ESI) m/z: 297 (M+H)+, 319 (M+Na)+. Similarmente, ter-butil- [4- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -3 , 5-bis-metoximetoxi-benziloxi] -dimetil-silano se elabora el mismo procedimiento partiendo del correspond ente precursor protegido con TBDMS . 1H-RM (CDC13, 300 MHz) delta (ppm) 6.79 (d, J = 4.29, 2H, ArH) , 5.22 (t, H, H-vinilo) , 5.15 (s, 4H, 0CH2) , 5.08 (t, H, H-vinilo), 4.63 (s, 2H, CH2OH) , 3.46 (s, 6H, OC¾) , 3.39 (d, J = 6.96, 2H, ArC¾) , 2.00 (g, 2H, CH2-geranilo) , I.95 (q, 2H, CH2-geranilo) , 1.77 (s, 3H, CH3-geranilo) , 1.64 (s, 3H, CH3-geranilo) , 1.56 (s, 311, CH3-geranilo) . MS (ESI) m/z: 365 (M+H)+, 387 (M+Na)+. 26F. Preparación de 3 , 5-bis-metoximetoxi-4- (3-metil-but-2-enil) -benzaldehido y_ 4- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -3 , 5-bis-metoximetoxi-benzaldehido [3 , 5-Bis-metoximetoxi-4- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -metanol (1.3 g, 4.39 murales) se prepara al emplear el producto de oxidación correspondiente aquél descrito en el Ejemplo 25. ^-ÍH-RM (CDC13, 300 MHz) delta (ppm) 9.88 (s, H, CHO) , 7.28 (s, 2H, ArH), 5.30 (s, 4H, OCH2) , 5.17 (t, H, H-vinilo), 3.49 (s, 6H, 0CH3) , 3.43 (d, 2H, CH-alílico) , 1.79 (s, 3H, CH3) , 1.67 (s, 3H, C¾) . MS (ESI) m/z: 295 (M+H)+, 317 (M+Na)+. 4- (3, 7-Dimetil-octa-2, 6-dienil) -3,5-bis-metoximetoxi-benzaldehido también se prepara de la misma manera. """H- M (CDC13, 300 MHz) delta (ppm) 9.88 (s, H, CHO), 7.31 (d, J = 6.69, 2H, ArH), 5.26 (s, 4H, OC¾) , 5.16 (t, H, H-vinilo), 5.08 (t, H, H-vinilo), 3.46 (s, 6H, OCH3) , 3.39 (d, J = 6.96, 2H, ArCH2) , 2.00 (q, 2H, CH2-geranilo) , 1.95 (q, 2H, CH2-geranilo) , 1.77 (s, 3H, CH3-geranilo) , 1.64(s, 3H, CH3-geranilo) , 1.56 (s, 3H, CH3-geranilo) . MS (ESI) m/z: 363 (M+H)+, 385 (M+Na) + . Ejemplo 27 Preparación de Compuestos MOM substituidos con prenilo/geranilo de la Fórmula I Una mezcla del aldehido (1.0 eq.), sal de fosfonio (1.2 eq.), y EtOLi (1.2 eq.) se agitó a temperatura ambiente por 1.5 hora. Procesamiento de purificación se llevó a cabo siguiendo el procedimiento que corresponde aquél descrito en el Ejemplo 3. Como tal, los siguientes compuestos se elaboraron: • metil éster de ácido 4- {2- [3-Metoxi-4-metoximetoxi-5- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil} -benzoico. El compuesto se obtiene como un aceite (rendimiento >95%) . ¦""H-RMN (CDCI3, 300 Hz) delta (ppm) 8.00 (m, 2H) , 7.56-7.34 (m, 2H) , 7.20-6.94 (m, 2H) , 6.60 (m, 2H) , 5.16-5.07 (m, 1H) , 5,08, 5.07 (2s, 2H) , 3.91, 3.90 (2s, 3H) , 3.60, 3.58 (2s, 3H) , 3.40 (m, 2H) , 1.62, 1.60, 1.56, 1.50 (4s, 3H) . 13C-RMN (CDC13, 75 MHz) delta (ppm) 167.32, 152.75, 152.10, 142.87, 142.37, 136.49, 136.03, 133.24, 133.07, 132.70, 132.42, 131.62, 130.43, 129.88, 129.34128.82, 127.01, 126.59, 123.15, 122.77, 121.48, 110.88, 108.10, 99.07, 99.29, 57.97, 57.90, 56.12, 55.93, 52.48, 28.93, 28.64, 26.24, 26.07, 18.34, 18.14. MS (ESI) m/z: 397 (M+H)+. • 4- [2- (3 -metoxi-4-metoximetoxi-5- (3-metil-but-2-enil) -fenil) -vinil] -nitrobenzeno . El compuesto se obtiene como un aceite amarillo espeso (rendimiento 69%) . Hl-KMN (CDC13 , 300 MHz) delta (ppm) 8.20, 8.08 (2d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.63, 7.43 (2d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.96-6.52 (m, 4H) , 5.20, 5.13, 5.08 (m + 2s, 3H) , 3.91, 3.60 (m, 6H) , 3.44, 3.30 (2d, J = 7.3 Hz, 2H) , 1.77-1.57 (m, 6H) . 13C-RMN (CDCI3, 75 MHz): 152.82, 152.33, 144.98, 144.44, 144.20, 136.65, 136.30, 134.15, 133.74, 133.25, 132.64, 132.13, 130.17, 127.57, 127.10, 125.70, 124.57, 123.87, 123.05, 122.59, 121.85, 110.88, 108.27, 99.37, 99.30, 58.00, 57.92, 56.24, 56.02, 28.92, 28.61, 26.25, 26.07, 18.34, 18.11. MS (ESI) m/z: 384 (M+H)+, 406 (M+Na)+. • metil éster de ácido 4- {2- [3 , 4-Bis-metoximetoxi-2- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil} -benzoico . Rendimiento 91%. ""n-RMN (CDCI3, 300 MHz) delta (ppm) 8.02, 7.91 (2d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.53, 7.36 (2d, J= 8.4 Hz, 2H) , 7.17-6.93 (m, 2H) , 6.80-6.60 (m, 2H) , 5.22-5.11 (m, 5H) , 3.92, 3.88 (2s, 3H, COOMe) , 3.60-3.45 (m, 8H) , 1.75, 1.67, 1.63, 1.56 (4s, 6H) . 13C-RM (CDC13, 75 MHz) delta (ppm) 167.35, 149.76, 142.82, 142.21, 135.08, 132.22, 132.08, 131.58, 130.44, 129.76, 129.54, 129.33, 128.65, 126.59, 125.72, 122.85, 114.19, 99.66, 99.61, 95.44, 58.05, 57.98, 56.70, 52.50, 27.23, 26.12, 26.07, 18.61, 18.53. MS (ESI) m/z: 449 (M+Na)+. • metil éster de ácido 4- {2 - [3 , 4-Bis-metoximetoxi-5-(3-metil-b t-2-enil) -fenil] -vinil} -benzoico . Rendimiento 96%. 1H~RMN (CDC13, 300 MHz) delta (ppm) 8.02, 7.91 (2d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.53, 7.36(2d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.17-6.93 (m, 2H) , 6.80-6.60 (m, 2H) , 5.24-4.99 (ra, 5H) , 3.90 (3, 3H, COOMe) , 3.60-3.29 (m, 8H) , 1.75, 1.67, 1.63, 1.56 (4s, 6H) . 13C-RMM (CDCl3, 75 MHz) delta (ppm) 167.31, 150.46, 149.82, 144.61, 142.73, 136.18, 132.86, 132.22, 130.41, 129.89, 129.29, 129.08, 129.01, 128.80, 126.62, 124.82, 122.66, 115.19, 99.53, 99.46, 95.44, 57.88, 56.47, 52.44, 29.01, 28.68, 26.24, 26.04, 18.34, 18.11. MS (ESI) m/z: 449 (M+Na)+. · 4- [2- (3, 4-Dimetoximetoxi-5- (3-metil-but-2-enil) -fenil) -vinil] -nitrobenzeno. ^-H- MN (CDC13, 300 MHz) delta (ppm) 8.10, 8.08 (2d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.53, 7.36(2d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.17-6.93(m, 2H) , 6.80-6.60(m, 2H) , 5.25-5.10 (m, 5H) , 3.60-3.29 (m, 6H) , 1.75, 1.67, 1.63, 1.56 (4s, 6H) . 13C-RM (CDCl3 , 75 MHz) delta (ppm) 150.53, 149.97, 144.91, 136.44, 133.92, 133.51, 132.79, 132.22, 130.12, 127.70, 127.13, 124.55, 124.26, 123.90, 122.49, 115.06, 99.53, 99.47, 95.38, 57.92, 56.73, 56.51, 28.99, 28.66, 26.25, 26.07, 18.35, 18.11. MS (ESI) m/z: 436 (M+Ma)+. • metil ster de ácido 4- {2- [3- (3 , 7~Dimetil-octa-2 , 6-dienil) -5-metoxi-4-metoximetoxi-fenil] -vinal } -benzoico . 1H-RMN (CDC13, 300 MHz) delta (ppm) 8.02 (d, J = 8.46, H, ArH) , 7.92 (d, J = 8.37, H, ArH) , 7.56 (d, J = 8.28, H, ArH), 7.36 (d, J = 8.25, 2H, ArH), 6.95 (m, J = 2H, ArH) , 6.62 (m, H, ArH), 5.25 (t, H, H-vinilo) , 5.20 (s, 2H, 0CH20) , 5.10 (t, H, H-vinilo), 3.90 (s, 3H, OC¾) , 3.59 (s, 3H, OCH3) , 3.49 (d, J = 7.26, 2H, CH-alílico) , 2.05 (s, 3H, CH3) , 1.60 (s, 2H, CH2) . MS (ESI) m/z : 465 (M+H)V 487 (M+Na)÷. • 4- {2- [3- (3 , 7-Dimetil-octa-2 , 6-dienil) -5-metoxi-4-metoximetoxi -fenil] -vinil } -nitrobenzeno . ""U-RMN (CDCl3í 300 MHz) delta (ppm) 8.22 (d, J = 8.85 Hz, 2H, ArH), 8.10 (d, J = 8.82 Hz, H, ArH), 7.62 (d, J = 8.82 Hz, H, ArH), 7.17 (m, 2H, ArH), 7.04 (m, ArH), 6.62 (m, H, ArH), 5.15 (t, H, H-vinilo), 5.08 (s, 2H, OCH20) , 5.10 (t, H, H-vinilo), 3.90 (s, 3H, OC¾) , 3.59 (s, 3H, OC¾) , 3.49 (d, J = 7.26 Hz, 2H, CH-alílico), 2.05 (s, 3H, CH3) , 1.60 (S, 2H, CH2) . MS (ESI) m/z: 452 (M+H) +, 474 (M+Na)+. · 4- {2- [3- (3 , 7-Dimetil-octa-2 , 6-dienil) -5-metoxi-4-metoximetoxi -fenil] -vinil }-benzonitrilo. XH-RM (CDC13, 300 MHz) delta (ppm) 7.56 (m, 3H, ArH), 7.55 (d, J= 8.82, H, ArH), 7.28 (m, 3H, ArH), 6.64 (m, 2H, ArH), 5.15 (t, H, H-vinilo), 5.08 (s, 2H, 0C¾0) , 5.10 (t, H, H-vinilo) , 3.90 (s, 3H, 0C¾) , 3.59 (s, 3H, 0CH3) , 3.49 (d, J= 7.26, 2H, CH-alílico) , 2.05 (g, 3?, CH3) , 1.60 (s, 2H, CH2) . MS: 432 (M+H)+, 454 (M+Na)+. • 1- (3 , 7-Dimetil-octa~2 , 6-dienil) -3-metoxi-2-metoximetoxi-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno. 1H-RMN (CDC13/ 300 Hz) delta (ppm) : 8.22 (d, J= 8.8, 2H) , 8.10 (d, J= 8.8, 1H) , 7.62 (d, J= 8.8 , 1H) , 7.17 (m, 2H) , 7.04 (m, 2H) , 6.62 (m, 1H) , 5.15 (t, 1H) , 5.08 (s, 2H) , 5.10 (t, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 3.59 (s, 3H) , 3.49 (d, J= 7.26, 2H) , 2.05 (s, 3H) , 1.60 (s, 2H) . MS (ESI) m/z: 452 (M+H+) , 474 (M+Na)+. • 4- {2- [3, 5-Bis-metoximetoxi-4~ (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil } -benzonitrilo . """H-RMN (CDC13, 300 MHz) delta (ppm): 7.54 (m, 3H) , 7.38 (d, J= 8.9, 2H) , 7.36 (m, 1H) , 6.64 (m, 2H) , 5.25 (s, 4H) , 5.22 (t, 1H) , 3.51 (s, 6H) , 3.42 (d, 2H) , 1.77 (s, 3H) , 1.71 (s, 3H) . MS (ESI) m/z: 394 (M+H+) , 416 (M+Na)+. • 4- [2- (3-Cloro-4-metoximetoxi- enil) -vinil] -benzonitrilo. ¾-RMN (CDC13/ 300 MHz) delta (ppm): 7.57 (m, 5.2H), 7.33 (t, 2.6H) , 7.02 (m, 5.6H), 6.64 (d, J= 12.18, 1H) , 6.56 (d, J= 12.20, 1H) , 5.28 (s, 1.3H), 5.24 (s, 2H) , 3.54 (s, 1.7H), 3.52 (s, 3.5H) . MS (ESI) m/z: 300 (M+H) , 322 (M+Na) . Ejemplo 28 Preparación de compuestos fenolicos substituidos con prenilo/geranilo de la Fórmula I Reacción de MOM-hidrólisis se llevó a cabo al seguir un procedimiento que corresponde al descrito en el Ejemplo 4. Como tal, los siguientes compuestos se elaboraron: · metil éster de ácido 4- {2- [4-Hidroxi-3-metoxi-5- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil} -benzoico . Rendimiento 90%. aH-RMN (CDC13, 300 MHz) : 8.01, 7.91 (2d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.53, 7.36(2d, J= 8.4 Hz, 2H) , 7.17-6.93 (m, 2H) , 6.60-6.45(m, 2H) , 5.80, 5.69(2s, 1H, OH), 5.34, 5.15 (2m, 1H) , 3.95, 3.92 (2s, 6H, O e) , 3.37, 3.25 (2d, J = 7.1 Hz, 2H) , 1.75, 1.67, 1.63, 1.56 (4s, 6H) ppm. 13C-RM (CDCI3, 75 MHz): 167.40, 167.37, 147.03, 147.34, 144.38, 132.77, 130.43, 129.88, 129.34, 128.68, 128.10, 128.06, 127.59, 126.38, 122.10, 109.32, 106.44, 56.44, 56.22, 28.28, 26.28, 26.14, 18.28, 18.11 ppm. MS (ESI) m/z: 353 (M+H) +. • 4- {2- [4-Hidroxi~3-metoxi-5- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil } -nitrobenzeno . """H-RM (CDC13 , 300 MHz): 8.20, 8.08 (2d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.63, 7.43 (2d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.96-6.52 (m, 4H) , 5.87, 5.74 (2s, 1H, OH), 5.20-5.13, 5.08 (m, 1H) , 3.95, 3.68 (2s, 3H) , 3.44, 3.30 (2d, J = 7.3 Hz, 2H) , 1.77-1.57 (m, 6H) ppm. 13C-RM (CDCI3, 75 MHz): 147.04, 144.87, 144.79, 13415, 133.58, 130.13, 128.12, 126.41, 124.59, 124.06, 123.87, 122.52, 122.24, 109.22, 106.54, 56.51, 28.48, 28.18, 26.28, 26.13, 18.29, 18.09 ppm. MS (ESI) m/z: 340 (M+H)+, 362 (M+Na)+. • metil éster de ácido 4- {2- [4 , 5-Dihidroxi-2- (3-metil-b t-2-enil) -fenil] -vinil} -benzoico. "??-??? (CDC13, 300 MHz) : 8.01, 7.98 (2d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.53, 7.36(2d, J= 8.4 Hz, 2H) , 7.17-6.93 (m, 2H) , 6.80-6.60 (m, 2H) , 5.80 (br., 2H, OH), 5.20 (m, 1H) , 3.92, 3.86 (2s, 3H, COOMe) , 3.35, 3.19 (2d, J = 7.14Hz, 2H) , 1.75, 1.67, 1.63, 1.56 (4s, 6H) ppm. 13C-RMN (CDCl3, 75 MHz): 168.02, 167.97, 144.12, 143.15, 142.63, 142.44, 133.47, 132.87, 132.72, 131.96, 130.48, 129.84, 129.34, 129.17, 128.25, 126.57, 123.17, 116.41, 52.69, 31.97, 26.17, 18.38, 18.28 ppm. MS (ESI) m/z: 339 (M+H)+, 361(M+Na)+. • metil éster de ácido 4- {2- [3 , 4-Dihidroxi-5- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil} -benzoico. 1H-RMN (CDC13, 300 MHz): 8.01, 7.88 (2d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.53, 7.36(2d, J= 8.4 Hz, 2H) , 7.17-6.93 (m, 2H) , 6.80-6.60(m, 2H) , 5.80 (br., 2H, OH), 5.34-5.15 (m, 1H) , 3.89, 3.88 (2s, 3H, COOMe), 3.40, 3.25 (2d, J = 6.36Hz, 2H) , 1.75, 1.67, 1.63, 1.56 (4s, 6H) ppm. 3 13C-RM (CDC13, 75 MHz): 167.67, 143.77, 443.16, 142.24, 132.35, 130.48, 129.79, 129.58, 129.54, 129.41, 126.55, 122.35, 121.89, 121.83, 113.60, 113.47, 52.65, 52.61, 27.25, 26.21, 26.17, 26.08, 18.36, 18.23 ppm. MS (ESI) m/z: 339 (M+H)+, 361(M+Na)+. · metil éster de ácido 4- {2- [3 , 4-Dihidroxi-2 - (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil} -benzoico. aH-RMN (CDC13, 300 MHz) : 8.02, 7.91 (2d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.53, 7.36(2d, J= 8.4 Hz, 2H) , 7.17-6.93 (m, 2H) , 6.80-6.60 (m, 2H) , 5.80 (br., 2H, OH) , 5.22-5.11 (m, 1H) , 3.92, 3.88 (2s, 3H, COOMe) , 3.53, 3.38 (2d, J = 6.36Hz, 2H) , 1.75, 1.67, 1.63, 1.56 (4s, 6H) ppm. 3 13C-RMN (CDCl3, 75 Hz) : 167.76, 144.43, 443.94, 142.60, 132.35, 130.48, 129.79, 129.58, 129.54, 129.41, 126.55, 122.35, 121.89, 121.83, 113.60, 113.47, 52.65, 52.61, 27.25, 26.21, 26.17, 26.08, 18.51, 18.40 ppra. MS (ESI) m/z: 339 (M+H)+, 361(M+Na)+. • 4- {2- [3 , 4-Dihidroxi-5- (3 -metil-but-2 -enil) -fenil] -vinil} -nitrobenzeno. ¾-RMM (CDC13, 300 MHz) : 8.16, 8.06 (2d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.70, 7.58 (2d, J= 8.8 Hz, 2H) , 7.17-6.93 (m, 2H) , 6.80-6.60 (m, 2H) , 5.50 (br. , 2H, OH) , 5.34 (m, 1H) , 3.33 (2d, J = 6.74Hz, 2H) , 1.75, 1.67, 1.63, 1.56 (4s, 6H) ppm. 13C-RMN (CDC13, 75 MHz) : 146.69, 144.75, 144.60, 142.59, 131.55, 130.07, 128.94, 128.85, 127.04, 124.60, 123.83, 122.10, 121.82, 119.26, 113.74, 113.67, 27.29, 26.21, 26.12, 18.53, 18.23 ppm. MS (ES1) m/z: 326 (M+H)+. • 4- {2- [3 , -Dihidroxi-2- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil} -nitrobenzeno. """H-EMN (CDC13, 300 MHz) : 8.33, 8.14 (2d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.70, 7.58(2d, J= 8.8 Hz, 2H) , 7.17-6.93 (m, 2H) , 6.80-6.60 (m, 2H) , 5.50 (br. , 2H, OH) , 5.34 (m, 1H) , 3.67, 3.52 (2d, J = 6.74Hz, 2H) , 1.75, 1.67, 1.63, 1.56 (4s, 6H) ppm. 13C-RMN (CDC13, 75 MHz) : 146.81, 144.83, 144.20, 142.59, 131.55, 130.07, 128.94, 128.85, 127.04, 124.60, 123.83, 122.10, 121.82, 119.26, 113.74, 113.67, 27.29, 26.21, 26.12, 18.53, 18.42 ppm. MS (ESI) m/z: 326 (M+H)+. • metil éster de ácido 4- {2- [3- (3 , 7-Dimetil-octa-2 , 6-dienil) -4-hidroxi-5-metoxi~fenil] -vinil } -benzoico . ¾-RMN (CDC13, 300 MHz) . 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) delta (ppm) 7.56 (m, 3H, ArH) , 7.55 (d, J= 8.82, H, ArH) , 7.28 (m, 3H, ArH), 6.64 (m, 2H, ArH), 5.15 (t, H, H-vinilo) , 5.10 (t, H, H-vinilo), 3.90 (s, 3H, OCH3) , 3.49 (d, J= 7.26, 2H, CH-alílico) , 2.05 (s, 3H, CH3) , 1.60 (s, 2H, CH2) . MS (ESI) m/z: 388 (M+H)+, 442 (M+Na)+. • metil éster de ácido 4- {2- [3- (3 , 7-Dimetil-octa-2 , 6-dienil) -4-hidroxi-5-metoxi-fenil] -vinil} -benzoico . R-RM (CDCI3, 300 MHz) delta (ppm) 8.02 (d, J= 8.46, H, ArH), 7.92 (d, J = 8.37, H, ArH), 7.56 (d, J = 8.28, H, ArH), 7.36 (d, J= 8.25, 2H, ArH), 6.95 (m, J = 2H, ArH), 6.62 (m, H, ArH), 5.25 (t, H, H-vinilo), 5.10 (t, H, H-vinilo) , 3.90 (s, 3H, 0CH3) , 3.49 (d, J= 7.26, 2H, CH-alílico), 2.05 (s, 3H, C¾) , 1.60 (s, 2H, C¾) . MS (ESI) m/z: 421(M+H)+, 443 (M+Na) +. • 4-{2- [3- (3 , 7-Dimetil-octa-2 , 6-dienil) -4-hidroxi-5-metoxi-fenil] -vinil} -nitrobenzeno . 1H-RM (CDC13, 300 MHz) delta (ppm) 8.22 (d, J= 8.85, 2H, ArH), 8.10 (d, J= 8.82, H, ArH) , 7.62 (d, J= 8.82, H, ArH) , 7.17 (m, 2H, ArH) , 7.04 (m, J= 2H, ArH) , 6.62 (m, H, ArH) , 5.15 (t, H, H-vinilo) , 5.10 (t, H, H-vinilo) , 3.90 (s, 3H, OC¾) , 3.49 (d, J= 7.26, 2H, CH-alllico) , 2.05 (s, 3H, C¾) , 1.60 (s, 2H, CH2) . MS (ESI) m/z: 407 (M+H)+, 430 (M+Na)+. • 4-{2-[3-(3 , 7-Dimetil-octa-2 , 6-dienil) -4-hidroxi-5-metoxi-fenil] -vinil} -benzonitrilo. 1H-RMN (CDC13, 300 MHz) delta (ppm) 7.56 (m, 3H, ArH) , 7.55 (d, J= 8.82, H, ArH) , 7.28 (m, 3H, ArH) , 6.64 (m, 2H, ArH) , 5.15 (t, H, H-vinilo) , 5.10 (t, H, H-vinilo) , 3.90 (s, 3H, 0CH3) , 3.49 (d, J= 7.26, 2H, CH-alilico) , 2.05 (s, 3H, C¾) , 1.60 (s, 2H, CH2) . MS (ESI) m/z: 388 (M+H)+, 442 (M+Na)+. • 2-{4- [2- (3 , 4-Dihidroxi-fenil) -vinilj -fenil} -5-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona: ^-RMN (CDCl3-CD3OD, 300 MHz) : 7.63 - 7.31 (m, 4H) , 7.20-5.30 (m, 5H) , 3.36 (s, 2H) , 2.20 (s, 3H) ppm. 13C-RMN (CDCl3-CD3OD, 75 Hz) : 175.20, 161.55, 152.88, 147.94, 140.15, 134.77, 134.25, 133.35, 133.23, 132.72, 131.24, 130.74, 125.51, 125.12, 123.06, 119.49, 119.87, 118.87, 118.79, 20.56, 16.29 ppm. MS (m/z) : 309 (MH+) .
Ejemplo 29 Preparación de compuestos MOM substituidos con prenilo/geranilo de la Fórmula I Una mezcla de aldehido (1.0 eq.), sal de fosfonio (1.2 eq.), y EtOLi (1.2 eq.) se agitó a temperatura ambiente por 1.5 h. Procesamiento y purificación se llevan a cabo siguiendo un procedimiento que corresponde al descrito en el Ejemplo 3. Como tal, los siguientes compuestos se elaboraron: • metil éster de ácido 4- {2- [3 , 5-Bis-metoximetoxi-2 -(3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil} -benzoico. 1H-RM (CDC13, 300 MHz) delta (ppm) 8.04 (d, J-- 8.37, H, ArH) , 7.85 (d, J= 8.40, H, ArH), 7.47 (d, J= 16.11, 2H, ArH), 7.20 (d, J= 8.4, H, ArH), 6.99 (d, J= 2.34, H, ArH), 6.78 (d, J= 2.34, H, ArH), 6.71 (d, J= 2.37, H, ArH), 5.21 (s, 4H, OCH20) , 4.93 (s, H, H-vinilo) , 3.93 (d, J= 15.9, 2H, CH-alílico) , 3.50 (s, 3H, OC¾) , 3.48 (s, 3H, OCH3) , 1.68 (s, 3H, CH3) , 1.60 (s, 3H, C¾) . · 4- {2- [3 , 5~Bis-metoximetoxi-2- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil } -nitrobenzeno . 1H-RM (CDCl3, 300 MHz) delta (ppm) 8.24 (d, J= 8.82, H, ArH), 8.14 (d, J= 8.7, H, ArH), 8.04 (d, J= 8.91, H, ArH), 7.62 (d, J= 8.76, H, ArH), 7.34 (d, J= 8.4, H, ArH), 7.28 (d, J= 2.34, H, ArH) , 7.25 (d, J= 2.34, H, ArH) 6.99 (d, J= 2.37, H, ArH) 5.21 (s, 4H, 0CH20) , 4.93 (s, H, H-vinilo), 3.93 (d, J= 15.9, 2H, CH-al£lico) , 3.50 (s, 3H, OCH3) , 3.48 (s, 3H, OCH3) , 1.68 (s, 3H, CH3) , 1.60 (s, 3H, C¾) . • metil éster de ácido 4- {2- [4- (3 , 7-Dimetil-octa-2 , 6-dienil) -3 , 5-bis-metoximetoxi-fenil] -vinil} -benzoico . ¾-RMN (CDCI3, 300 MHz) delta (??t?) 8.03 (d, J= 8.37, 2H, AxH) , 7.92 (d, J= 8.34, 2H, ArH) 7.57 (d, J= 8.4, 2H, ArH) , 7.37 (d, J= 8.28, 2H, ArH) , 7.13 (d, J= 14.52, 2H, ArH) , 6.64 (d, J= 8.37, H, ArH) , 6.59 (d, J= 6.69, 2H, ArH) , 5.24 (s, 4H, OCH2) , 5.16 (t, H, H-vinilo) , 5.08 (t, H, H-vinilo) , 4.13 (s, 3H, OCH3) , 3.42 (s, 6H, OCH3) , 3.39 (d, J= 6.96, 2H, ArCH2) , 2.00 (q, 2H, CH2-geranilo) , 1.95 (q, 2H, CH2~geranilo) , 1.77 (3, 3H, CH3-geranilo) , 1.64(s, 3H, CH3-geranilo) , 1.56 (s, 3H, CH3-geranilo) . MS (ESI) m/z: 495 (M+H}+, 517 (M+Na) + . • 4- {2- [4- (3 , 7-Dimetil-octa-2 , 6-dienil) -3 , 5-bis-metoximetoxi-fenil] -vinilnitrobenzeno. ^-RMN (CDC13, 300 MHz) delta (ppm) 8.21 (d, J= 8.37, 2H, ArH) , 8.10 (d, J= 8.34, 2H, ArH) 7.62 (d, J= 8.4, 2H, ArH) , 7.44 (d, J= 8.28, 2H, ArH) , 7.41 (d, J= 14.52, 2H, ArH) , 6.99 (d, J= 8.37, H, ArH) , 6.62 (d, J= 6.69, 2H, ArH) , 5.24 (s, 4H, OCH2) , 5.16 (t, H, H-vinilo) , 5.08 (t, H, H-vinilo) , 3.42 (s, 6H, OCH3) , 3.39 (d, J= 6.96, 2H, ArCH2) , 2.00 (q, 2H, CH2-geranilo) , 1.95 (q, 2H, CH2-geranilo) , 1.77 (s, 3H, CH3-geranilo) , 1.64(s, 3H, CH3-geranilo) , 1.56 (s, 3H, CH3-geranilo) . MS (ESI) m/z: 482 (M+H)+, 504 (M+Na)+. • 4-{2-[4-(3 , 7-Dimetil-octa-2 , 6-dienil) -3 , 5-bis-metoximetoxi-fenil] -vinil} -benzonitrilo. 1H- (CDC13, 300 MHz) delta: 8.21 (d, J= 8.37, 2H, ArH) , 8.10 (d, J= 8.34, 2H, ArH) 7.62 (d, J= 8.4, 2H, ArH) , 7.44 (d, J= 8.28, 2H, ArH) , 7.41 (d, J= 14.52, 2H, ArH) , 6.99 (d, J= 8.37, H, ArH) , 6.62 (d, J= 6.69, 2H, ArH) , 5.24 (s, 4H, OCH2) , 5.16 (t, H, H-vinilo) , 5.08 (t, H, H-vinilo) , 3.42 (s, 6H, OCH3) , 3.39 (d, J= 6.96, 2H, ArCH2) , 2.00 (g, 2H, CH2-geranilo) , 1.95 (q, 211, C¾-geranilo) , 1.77 (s, 3H, CH3-geranilo) , 1.64 (s, 3H, CH3-geranilo) , 1.56 (s, 3H, CH3-geranilo) . MS (ESI) m/z: 462 (M+H+) , 484 (M+Na) +. • metil éster de ácido 4- {2- [3 , 5-Bis-metoximetoxi-2 , -bis- (3-metil-but-2-eri.il) -fenil] -vinil} -benzoico . 1H-RMN (CDCI3, 300 Hz) delta (ppm) 8.04 (d, J= 8.37, 2H, ArH), 8.01 (d, J= 8.40, H, ArH), 7.54 (d, J= 16.11, 2H, ArH), 7.34 (d, J= 8.4, H, ArH), 7.08 (d, J= 2.34, H, ArH), 6.64 (d, J= 2.34, H, ArH), 6.60 (d, J= 2.37, H, ArH), 5.24 (s, 4H, 0CH20) , 4.99 (s, 2H, H-vinilo), 3.90 (d, J= 15.9, 4H, CH-alílico) , 3.57 (s, 3H, 0C¾) , 3.49 (s, 3H, OCH3) , 1.76 (s, 6H, CH3) , 1.60 (s, 6H, C¾) . • 4- {2- [3 , 5-Bis-metoximetoxi-2 , 6-bis- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil} -nitrobenzeno . XH-RMN (CDC13, 300 MHz) delta: 8.13 (d, J= 8.82, 2H, ArH), 7.08 (d, J= 8.7, 2H, ArH), 6.95 (d, J= 8.91, H, ArH), 6.62 (d, J= 8.76, 4H, ArH), 5.23 (s, 4H, 0CH20) , 5.11 (s, 2H, H-vinilo), 3.59 (d, J= 15.9, 4H, CH-alilico) , 3.50 (s, 3H, 0CH3) , 3.48 (s, 3H, OCH3) , 1.76 (s, 6H, CH3) , 1.67 (s, 6H, C¾) . • metil éster de ácido 4- {2- [3 , 5-Bis-metoximetoxi-4- (3-metil-but-2 -enil) -fenil] -vinil } -benzoico . """H-RMN (CDC13, 300 MHz) delta (ppm) 8.03 (d, J= 8.41, H, ArH) , 7.92 (d, J= 6.67, H, ArH) , 7.57 (d, J= 8.43, H, ArH) , 7.37 (d, J= 8.28, H, ArH) , 6.97 (s, H, ArH) , 6.57 (s, 2H, ArH) , 6.64 (s, 1H, ArH) , 5.25 (s, 4H, OCH2) , 5.22 (t, H, H-vinilo) , 4.99 (s, 3H, OC¾) , 3.91 (d, 2H, CH-alilico) , 3.40 (s, 6H, OCH3) , 1.77 (s, 3H, C¾) , 1.71 (s, 3H, CH3) . MS (ESI) m/z: 427 ( +H)+, 449 (M+Na)+. • 4- {2- [3 , 5-Bis-metoximetoxi-4- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil} -nitrobenzeno. """H-RMN (CDC13, 300 MHz) delta (ppm) 8.22 (d, J= 8.79, H, ArH) , 8.10 (d, J= 8.85, H, ArH) , 7.59 (d, J= 8.82, H, ArH) , 7.44 (d, J= 8.82, H, ArH) , 6.98 (s, 2H, ArH) , 6.62 (s, 2H, ArH) , 6.59 (s, 1H, ArH) , 5.25 (s, 4H, OCH2) , 5.22 (t, H, H-vinilo) , 3.51 (s, 6H, OCH3) , 3.42 (d, 2H, CH-alilico) , 1.77 (s, 3H, CH3) , 1.71 (s, 3H, CH3) . MS (ESI) m/z : 414 (M+H)+, 436 (M+Na) +. • 4- {2- [3 , 5-Bis-metoximetoxi-4- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil}-benzonitrilo. ??-??? (CDCl3, 300 MHz) delta ( pm) 7.54 (m, 3H, ArH), 7.38 (d, J= 8.85, 2H, ArH) , 7.36 (m, H, ArH) , 6.64 (m, 2H, ArH) , 5.25 (s, 4H, OC¾) , 5.22 (t, H, H-vinilo) , 3.51 (s, 6H, OCH3) , 3.42 (d, 2H, CH-alxlico) , 1.77 (s, 3H, CH3) , 1.71 (s, 3H, CH3) . MS (ESI) m/z: 394 (M+H)+, 416 (M+Na)+. Ejemplo 30 Preparación de compuestos fenolicos substituidos con prenilo/geranilo de la Formula I Reacción MOM-hidrólisis se lleva a cabo al seguir un procedimiento correspondiente al descrito en el Ejemplo 4. Como tal, los compuestos siguientes se elaboraron: • metil éster de ácido 4- {2- [3 , 5-Dihidroxi~2- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil } -benzoico . """H-RMN (CDC13, 300 MHz) delta (ppm) 8.04 - (d, J= 8.37, H, ArH) , 7.85 (d, J= 8.40, H, ArH), 7.47 (d, J= 16.11, 2H, ArH), 7.20 (d, J= 8.4, H, ArH), 6.99 (d, J= 2.34, H, ArH), 6.78 (d, J= 2.34, H, ArH) 6.71 (d, J= 2.37, H, ArH) 4.93 (t, H, H-vinilo) , 3.93 (d, J= 15.9, 2H, CH-alílico) , 1.68 (s, 3H, CH3) , 1.60 (s, 3H, CH3) - MS (ESI) m/z: 339 (M+H) + . • 4- {2- [3 , 5-Dihidroxi-2- (3 -metil-but-2 -enil) -fenil] -vinil }-nitrobenzeno. Isómero-cis : """H-RMN (CDCl3, 300 MHz) delta (ppm) 8.03 (d, J= 1.83, 2H, ArH), 8.01 (d, J= 1.8, H, ArH), 7.27 (d, J= 8.76, 2H, ArH), 6.87 (d, J= 12.09, H, ArH), 6.66 (d, J= 12.09, H, ArH), 6.32 (d, J= 2.4, H, ArH) 6.15 (d, J= 2.4, H, ArH) 5.05 (t, H, H-vinilo) , 3.30 (d, J= 15.9, 2H, CH-alílico), 1.78 (s, 3H, CH3) , 1.67 (s, 3H, CH3) . MS (ESI) m/z : 326 (M+H)+, 348 (M+Na) + . Isomero-trans: """H-RMN (CDC13, 300 MHz) delta (ppm) 8.24 (d, J= 8.76, 2H, ArH), 7.61 (d, J= 7.76, 2H, ArH), 7.49 (d, J= 16.05, 2H, ArH), 6.99 (d, J= 16.02, H, ArH), 6.37 (d, J= 2.37, H, ArH), 5.21 (t, H, H-vinilo), 3.45 (d, J= 6.63, 2H, CH-alílico) , 1.83 (s, 3H, CH3) , 1.75 (s, 3H, C¾) . MS (ESI) m/z: 326 (M+H) +, 348 (M+Na)+. • metil éster de ácido 4- {2- [4- (3 , 7~Dimetil-octa-2 , 6-dien.il) -3 , 5-dihidroxi-fenil] -vin.il} -benzoico. ^-RM (CDC13, 300 MHz) delta (ppm) 8.03 (d, J= 8.37, 2H, ArH) , 7.92 (d, J= 8.34, 2H, ArH) 7.57 (d, J= 8.4, 2H, ArH), 7.37 (d, J= 8.28, 2H, ArH), 7.13 (d, J= 14.52, 2H, ArH), 6.54 (d, J= 8.37, H, ArH), 6.59 (d, J= 6.69, 2H, ArH), 5.16 (t, H, H-vinilo) , 5.08 (t, H, H-vinilo) , 4.13 (s, 3H, OCH3) , 3.39 (d, J= 6.96, 2H, ArC¾) , 2.00 (q, 2H, CH2-geranilo) , 1.95 (g, 2H, C¾-geranilo) , 1.77 (s, 3H, CH3-geranilo) , 1.64(s, 3H, C¾-geranilo) , 1.56 (s, 3H, CH3-geranilo) . MS (ESI) m/z: 407 (M+H)+, 429 (M+Na)+. • 4- {2- [4- (3 , 7-Dimetil-octa-2 , 6-dienil) -3 , 5-dihidroxi-fenil] -vinil}-nitrobenzeno. """H-RMN (CDC13, 300 MHz) delta (ppm) 8.21 (d, J= 8.37, 2H, ArH), 8.10 (d, J= 8.34, 2H, ArH) 7.62 (d, J= 8.4, 2H, ArH), 7.44 (d, J= 8.28, 2H, ArH), 7.41 (d, J= 14.52, 2H, ArH), 6.99 (d, J= 8.37, H, ArH) , 6.62 (d, J= 6.69, 2H, ArH), 5.16 (t, H, H-vinilo), 5.08 (t, H, H-vinilo), 3.39 (d, J= 6.96, 2H, ArC¾) , 2.00 (q, 2H, CH2-geranilo) , 1.95 (q, 2H, CH2-geranilo) , 1.77 (s, 3H, CH3-geranilo) , 1.64(s, 3H, CH3-geranilo) , 1.56 (s, 3H, CH3-geranilo) . MS (ESI) m/z: 394 (M+H+) , 416 (M+Na+) . • 4-{2~ [4- (3 , 7-Dimetil-octa-2 , 6-dienil) -3 , 5-dihidroxi-fenil] -vinil} -benzonitrilo. """H-RMN (CDCl3, 300 MHz) delta (ppm) 8.21 (d, J= 8.37, 2H, ArH) , 8.10 (d, J= 8.34, 2H, ArH) 7.62 (d, J= 8.4, 2H, ArH), 7.44 (d, J= 8.28, 2H, ArH), 7.41 (d, J= 14.52, 2H, ArH), 6.99 (d, J= 8.37, H, ArH), 6.62 (d, J= 6.69, 2H, ArH), 5.16 (t, H, H-vinilo), 5.08 (t, H, H-vinilo) , 3.39 (d, J= 6.96, 2H, ArC¾) , 2.00 (q, 2H, CH2-geranilo) , 1.95 (q, 2H, C¾-geranilo) , 1.77 (s, 3H, C¾-geranilo) , 1.64(s, 3H, CH3-geranilo) , 1.56 (s, 3H, CH3-geranilo) . MS (ESI) m/z: 374 (M+H)+, 396 (M+Na) + . • metil éster de ácido 4 - {2 - [3 , 5 -Dihidroxi- - (3 -metil-but-2-enil) -fenil] -vinil) -benzoico. 1H-RM' (CDC13, 300 MHz) delta (ppm) 8.03 (d, J= 8.41, H, ArH), 7.92 (d, J= 6.67, H, ArH), 7.57 (d, J= 8.43, H, ArH), 7.37 (d, J= 8.28, H, ArH), 6.97 (s, H, ArH), 6.57 (s, 2H, ArH), 6.64 (s, 1H, ArH), 5.22 (t, H, H-vinilo), 4.99 (s, 3H, 0CH3) , 3.91 (d, 2H, CH-alílico) , 1.77 (s, 3H, CH3) , 1.71 (s, 3H, CH3) . MS (ESI) m/z: 338 (M+H)+, 361 (M+Na) + . • 4- {2- [3 , 5-Dihidroxi-4- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil} -nitrobenzeno. 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) delta (ppm) 8.22 (d, J= 8.76, H, ArH), 8.19 (d, J= 8.85, H, ArH), 7.60 (d, J= 8.82, H, ArH), 7.43 (d, J= 8.82, H, ArH), 7.07 (s, 2H, ArH), 6.63 (s, 2H, ArH), 6.26 (s, 1H, ArH), 5.22 (t, H, H-vinilo), 3.42 (d, 2H, CH-al£lico) , 1.77 (s, 3H, CH3), 1.71 (s, 3H, CH3) . MS (ESI) m/z: 326 (M+H)+, 348 (M+Na) + . • 4- {2- [3 , 5-Dihidroxi-4- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil}-benzonitrilo. 1H-RM ' (CDC13, 300 MHz) delta (ppm) 7.54 (m, 3H, ArH) , 7.38 (d, J= 8.85, 2H, ArH) , 7.36 (m, H, ArH) , 6.64 (m, 2H, ArH) , 5.22 (t, H, H-vinilo) , 3.42 (d, 2H, CH-alxlico) , 1.77 (s, 3H, C¾) , 1.71 (s, 3H, CH3) . S (ESI) m/z: 306 (M+H)+, 328 (M+Na)+. Ejemplo 31 2-Bromo-4- [4-hidroxi-3— (3-metil-but-2-enil-fenil) -vinil] - fenol (3-Brprao-4-metoximetoxi-fenil) -metanol (250 mg) se disuelve en DCM (20 tnL) , piridina (0.15 mL) se agrega seguido por cloruro de tionilo (0.15 mL) , y la mezcla se agita por 1 hora. La mezcla se divide con agua y etil acetato. La remoción de solvente dio 2 bromo-4-clorometil-l-metoximetoxi-benzeno como un aceite claro, que se utilizó directamente en la siguiente etapa. El aceite se disolvió en acetona, y se agrego yoduro de sodio (300 mg) . La mezcla se agitó durante la noche y se formó un precipitado amarillo. Extracción con etil acetato y agua dio 2 -yodo-4-clorometil-l-metoximetoxi-benzeno como un aceite café que viró en un sólido después de reposar. 2H-RMN (CDC13, 300 MHz) : 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.25 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H) , 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.25 (s, 2H) , 4.39(s, 2H) , 3.51 (s, 3H) ppm. El yoduro (170 mg) y trimetilfosfato (0.1 mL) se mezclaron y agitaron a 120°C por 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se aplicó directamente a columna de gel de sílice eluyendo con MeOH al 5% en DCM para dar 150 mg del fosfonato correspondiente . A una mezcla de un fosfonato (200 mg) y 3- (3-metil-but-2-enil) -4- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -benzaldehido (200 mg) en DMF (10 mL) se agrega NaH (80 mg) . La mezcla se agita a temperatura ambiente por 2 horas, y divide con etil acetato y agua. Después de evaporación del solvente, purificación por cromatografía instantánea eluido con EtOAc al 20% en hexano, dio 2- [4- [2- (4-bromo-3-metoximetoxi-fenil) -vinil] -2- (3-metil-but-2-enil) -fenoxi] -tetrahidro-pirano como un aceite (200 mg) . MS (m/z) : 509, 511 (MNa+) . El MOM éter anterior se agitó durante la noche en MeOH con varias gotas de HCl conc.. Después de evaporación del solvente y purificación por cromatografía instantánea (hexano :EtOAc=l : 1) , 2-bromo-4- [4-hidroxi-3 - (3-metil-but-2-enil-fenil) -vinil] -fenol (40 mg ) se obtiene. 1H-RMN (CDC13, 300 MHz) : 7.60-6.80 (m, 8H, aromático), 5.53 (s, 1H, OH), 5.33 (m, 1H, vinilo) , 5.25 (s, 1H, OH), 3.35 (d, J = 3.1 Hz, 2H) , 1.08 (s, 6H, 2Me) ppm. 13C-RMN (CDC13, 75 MHz): 154.16, 151.30, 135.13, 132.18, 129.98, 129.43, 128.16, 127.72, 125.63, 124.41, 121.54, 116.15, 116.07, 29.89, 25.84, 17.94 ppm. MS (m/z) : 359, 361 (MH+) . Ejemplo 32 5-{4- [2- (3, 4-Bis-metoximetoxi-fen.il) -vinil] -fenil)-2- fenil-2 , 4 -dihidr-o-pirazol-3 -ona Una solución de etil éster de ácido 3- {4- [2- (3 , 4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -fenil}-3-oxo-propiónico (400 mg) e hidrazina (exceso) en EtOH (30 mL) se agitó a 90°C por 5 horas. Evaporación y purificación por cromatografía instantánea eluido con MeOH al 5-10% en DCM dio 5-{4- [2- (3 , -bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -fenil}-2-fenil-2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona como un aceite amarillo (260 mg) . 1H-R N (CDC13, 300 MHz): 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.40-7.00(m, 7H) , 6.90 (d, 1H) , 6.58 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 6.50 (d, J = 12.0 Hz, 1H) 5.21, 5.07(2s, 4H, MOM) , 3.78(s, 2H) , 33.51, 3.41 (2s, 6H, MOM) ppm. 13C-RM (CDC13, 75 MHzl70.65, 154.82, 147.23, 147.15, 140.38, 138.53, 131.56, 129.84, 129.68, 129.29, 128.88, 126.17, 125.69, 123.72, 119.42, 117.83, 116.67, 56.69, 56.52, 40.03 ppm. MS : 459 (MH+) . Ejemplo 33 5_{4_ [2 - (3,4-Dihidroxi-fenil) -vinil] - fenil} -2 -fenil-2 , 4- dihidro-pirazol-3 -ona Una solución de 5- {4- [2 - (3 , 4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -fenil } -2-fenil-2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona (el producto de reacción cruzada del Ejemplo 32) y HC1 concentrado en MeOH se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Evaporación del solvente y purificación por cromatografía instantánea eluyendo con MeOH del 10-15% en DCM, dio 5- {4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -fenil } -2 -fenil-2 , 4 -dihidro-pirazol-3 -ona . XH-RM (CD30D + CDC13 , 300 MHz) : 7.75-6.45 (m, todos los picos aromáticos). 13C-RMN (CD30D + CDC13, 75 MHz): 168.65, 148.27, 144.57, 144.36, 142.01, 132.16, 130.44, 129.07, 128.75, 126.94, 121.37, 120.82, 115.66, 115.08, 113.49. MS: 347 y 371 (MH+) . Ejemplo 34 2-{4- [2- (4-Hidroxi-3-metoxi-fenil) -vinil] -fenil}-5-metil- 2 , -dihidro-pirazol-3 -ona 34A. 2- (4-Bromo-fenil) -5-metil-2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona (105 mg) se disuelve en DME (etilen glicol dimetil éter, 2 mL) , luego Pd(PPh3)4 (15 mg, 3%mol) se agrega. El aire se intercambio con argón y la mezcla se agito por 10 minutos. Una solución de ácido 2- (3-metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -vinil-borónico (90 mg) en DME (lmL) se agrega seguido por solución de carbonato de sodio (2M, 0.75 mL) . La mezcla se agito por 1 hora a 110°C. Después de dividir con etil acetato y agua y purificación sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 50% en hexano dió 140 mg de 2- {4- [2- (3-metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -vinil] -fenil } -5-metil-2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona como un producto aceitoso, que luego se hidrolizó con HC1 concentrado en metanol . La evaporación del solvente y purificación sobre gel de sílice dio 2-{4- [2- (4-hidroxi-3-metoxi-fenil) -vinil] -fenil} -5-metil-2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona como un sólido sólido claro (90mg) . """H-RMN (CDC13, 300 MHz) : 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.77 (s, 3H) , 6.48 (s 2H) , 5.66 (s, 1H) , 3.63 (s, 3H) , 3.42 (s, 2H) , 2.19 (s, 3H) ppm. 13C-RM (CDC13-CD30D, 75 ???) : 170.48, 156.45, 146.04, 144.89, 136.70, 134.28, 129.97, 129.41, 128.00, 122.47, 118.46, 114.21, 111.14, 55.72, 43.10, 17.05 ppm. MS (m/z) : 323 (MH+) . 34B ¦ Similarmente, al seguir los procedimiento del Ejemplo 34A, 5-metil-2 - (4-estiril-fenil) -2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona se elaboró. 1H-RMN (DMS0-d6, 300 MHz) : 8.10-7.00 (m, 11 H) , 5.5 (br., 0.45 H, contribuido de la forma enol) , 3.55 (s, 1.55H, contribuido de la forma amida), 2.25 y 2.21 (2s, 3H, Me) ppm. 13C-RM (DMSO-d6, 75 MHz): 137.95, 134.32, 129.59, 128.72, 128.59, 128.42, 127.81, 127.27, 120.89, 14.84 ppm. MS (m/z): 277 (MH+) . Ejemplo 35 N-{4- [2- (3,4-Dihidroxifenil) -trans-vinil] - benzensulfonil} -morfolina 35A. Preparación de N- (4-bromobenzensulfonil) morfolina. A una solución de 4-bromobenzensulfonil cloruro (2.555 g, 10 mmoles) en CH2C12 (40 mL) se agrega una solución de trietilamina (1.53 mL, 11 mmoles) y morfolina (0.96 mL, 11 mmoles) a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. La solución se agita por 2 hora y la mezcla se purifica por cromatografía instantánea eluido con solvente mixto de EtOAc : hexanos (1:2, v/v) para proporcionar 3.028 g (9.89 mmoles, rendimiento 98.9%) de N- (4-bromobenzensulfonil) morfolina como un sólido blanco. 35B . Preparación de N- (4 -bromobenzensulfonil) piperidina . Similarmente, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 35A y empleando 4-bromobenzensulfonamida comercialmente disponible se prepara N- (4-bromobenzensulfonil) piperidina en rendimiento de 99.3%. MS (ESI) m/z: 304 y 306 (M+l)+, y 326 y 328 (M+23)+. 35C. Preparación de 3 , 4-di (metoximetoxi) estireno . Una solución de CH3PPh3Br (10.72 g, 30 mmoles) en DMF anhidro (50 mL) bajo atmósfera de argón se enfrió a 0-5°C. Se agregó en porciones hidruro de sodio (2.0 g, 60% suspensión en aceite mineral, 50 mmoles, 1.66 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y luego 3 , 4-di- (metoximetoxi) -benzaldehido (6 g, 26.52 mmoles) se agregó en porciones. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hasta terminar la reacción (aproximadamente 2 horas) . La mezcla se enfrió de nuevo a 0-5°C y agua (5 mL) se inyectó lentamente para descomponer el exceso de NaH. Después de 10 minutos adicionales, la mezcla se preparó o se formuló con agua (200 mL) y extrajo con CH2C12 (2 x 200 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (200 mL) , secó sobre sulfato de sodio anhidro, filtró y evaporó. El residuo se mezcló con hexanos y cargó en una columna de gel de sílice que eluyó con un solvente mixto de hexano y EtOAc para dar por resultado, después de evaporación, 3.974 g de 3,4-di (metoximetoxi) estireno como un aceite amarillento (17.72 mmoles, rendimiento 66.8%). S (ESI) m/z: 225 (M+l)+ y 247 (M+23)+. 35D. Preparación de N- {4- [2 - (3,4-di (metoximetoxi) fenil) -trans-vinil] benzen-sulfonil }morfolina N- (4 -bromobenzensulfonil) morfolina (1.0 g, 3.266 mmoles) se mezcla con (n Bu) 4NBr (TBAB, 1.05 g, 3.266 mmoles), K2C03 (0.451 g, 3.266 mmoles) y LiCl (0.1384 g, 3.266 mmoles bajo atmósfera de argón. Luego D F seco (25 mL) y 3 , -di (metoximetoxi) estireno (0.7324 g, 3.226 mmoles) se agregan, seguido por el catalizador Pd(OAc)2 (73 mg, 0.3266 mmol) . La mezcla se calentó entre 80-90°C bajo atmósfera de argón por 24 horas. Después de retirar el solvente DMF, el residuo obtenido se cargó en una columna de gel de sílice con CH2C12 como solvente. La columna se eluyó con CH2Cl2/EtOAc (2:1, v/v) para 1.205 g de N- {4- [2- (3 ,4-di (metoximetoxi) fenil) -trans-vinil] benzensulfon.il }morfolina como un sólido amarillento (2.6805 mmoles, rendimiento 82.1%). 1H-RM (CDC13 , 300.16 MHz) delta (ppm) 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.20-7.13 (m, 3H) , 7.00 (d, J = 16.2 Hz, 1H) , 5.30 (s, 2H) , 5.27 (s, 2H), 3.77-3.74 (m, 4H) , 3.56 (s, 3H) , 3.53 (s, 3H) y 3.04-3.01 (m, 4H) . MS (ESI) m/z: 450 (M+l) + y 472 (M+23)+. 35E. Similarmente, al seguir el procedimiento descrito en el Ejemplo 35D y substituir la sulfonamida de conformidad, se obtuvieron los siguientes compuestos : • N- {4- [2- (3 , 4-Di (metoximetoxi) fenil) -trans-vinil] -benzensulfonil}-piperidina. """H-RM (CDC13, 300.16 MHz) delta (ppm) 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.37 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.20-7.13 (m, 3H) , 7.00 (d, J = 16.3 Hz, 1H) , 5.30 (s, 2H) , 5.27 (s, 2H) , 3.56 (s, 3H) , 3.53 (s, 3H) , 3.00 (m, 4H) , 1.67-1.61 (m, 4H) y 1.44-1.42 (m, 2H) . MS (ESI) m/z: 448 (M+l) + y 470 (M+23)+. • 4- [2- (3, 4-Di (metoximetoxi) fenil) -trans-vinil] vencen-sulfonamida. ^-RMN (DMS0-d6, 300.16 MHz) delta (ppm) 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.33 (s, 2H) , 7.32 (d, J = 16.4 Hz, 1H) , 7.22 (dd, J = 8.4 & 2.0 Hz, 1H) , 7.17 (d, J = 16.4 Hz, 1H) , 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.24 (s, 2H) , 5.20 (s, 2H) , 3.42 (s, 3H) y 3.39 (s, 3H) . MS (ESI) m/z: 380( +1)+, 397 (M+18)+ y 402 (M+23)+.
[0259] 35F. Preparación de N- {4- [2 - (3 , 4- Dihidroxifenil) -trans-vinil] benzensulfonil} -morfolina, N- {4- [2- (3 , -Di (metoximetoxi) fenil) -trans-vinil] benzensulfonil } morfolina (0.6 g, 1.3347 mmoles) se disuelve en un solvente mixto de MeOH (100 mL) y CH2C12 (60 mL) . La solución homogénea se burbujeó con gas argón. Agua (0.2 g, 11.11 mmoles) y ácido clorhídrico concentrado (0.9 mL, 10.8 mmoles) se agregaron y agitaron por 45 horas. Los solventes se retiraron por evaporación y el residuo sólido se lavó con agua por varias veces . El sólido se secó con alto vacío en la presencia de Drierite, proporcionando 0.4388 g de N-{4- [2- (3,4-dihidroxifenil) -trans-vinil] benzensulfonil } -morfolina como un sólido amarillento (1.214 mmoles, rendimiento 91.0%). 1H RMN (Acetona-D6 y DMSO-d6, 300.16 MHz) delta (ppm) 9.05 & 9.03 (2s, 0.64H) , 8.81 & 8.79 (2s, 0.65H) , 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.32 (d, J = 16.3 Hz, 1H) , 7.13-7.04 (m, 2H) , 6.96 (dd, J = 8.2 & 1.9 Hz, 1H) , 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 3.68-3.65 (m, 4H) y 2.94-2.91 (m, 4H) . MS (ESI) m/z: 362 (M+l)+, 384 (M+23)+ y 745 (2M+23)+. 356. Similármente, siguiendo el procedimiento descrito en 35F y substituyendo la sulfonamida de conformidad, se obtuvieron los siguientes compuestos: • N-{4- [2- (3 , 4-Dihidroxifenil) -trans-vinil] vencen-sulfonil}piperidina. 1H RMM (DMSO-dS, 300.16 MHz) delta (ppm) 9.27 (s, 1H) , 9.01 (s, 1H) , 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.25 (d, J = 16.4 Hz, 1H) , 7.03 (s, 1H) , 7.00 (d, J = 16.4 Hz, 1H) , 6.92 (dd, J = 8.2 & 1.9 Hz, 1H) , 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 2.88-2.84 (m, 4H) , 1.60-1.45 (m, 4H) y 1.40-1.30 (m, 4H) . MS (ESI) m/z: 360 ( +l)+, 382 (M+23)+ y 741 (2M+23)+. • 4- [2- (3 , 4-Dihidroxifenil) -trans-vinil] benzensulfonamida . 1H RMN (DMSO-d6, 300.16 MHz) delta (ppm) 9.24 (s, 1H) , 9.01 (s, 1H) , 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.31 (s, 2H) , 7.22 (d, J = 16.3 Hz, 1H) , 7.01 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 6.97 (d, J = 16.3 Hz, 1H) , 6.90 (dd, J = 8.2 & 1.9 Hz, 1H) y 6.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H) . MS (ESI) m/z: 275 (M-16)+, 292 (M+l)+, 314 (M+23)+ y 605 (2M+23)+. Ejemplo 36 5- [2- (3 , -Bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] - [2,2'] bipiridinilo 36?. Preparación de 2- (tributilestaño)piridina . Una solución de 2-bromopiridina (9.48 g, SO mmoles) en THF absoluto (100 mL) se enfría a-78°C. Durante 25 minutos, n-BuLi (25 mL, solución de hexano 2.5 M, 62.5 mmoles) se agregó lentamente. La mezcla se agitó por 30 minutos adicionales y n-Bu3SnCl (18.6 mL con 96% de pureza, 66 mmoles) se agregó por gotas. La mezcla de reacción se agitó —78°C por 1 hora adicional y se calentó lentamente a temperatura ambiente durante 1 hora, luego agitó a temperatura por ambiente por 30 minutos. La solución se virtió en hielo (200 g) y extrajo con CH2C12 (2 delta 200 mL) . La capa orgánica se lavó con agua, seco sobre sulfato de sodio anhidro, filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía eluido con hexanos :EtOAc (4:1, v/v) para dar 2- (tributilestaño)piridina como un líquido amarillento (18.35 g, 49.85 mmoles, rendimiento 83.1%). 1H RMN (CDC13, 300.16 MHz) ? (ppm) 8.74-8.72 (m, 1H) , 7.49-7.46 (m, 1H) , 7.42-7.38 (m, 1H) , 7.13-7.09 (m, 1H) , 1.59-1.51 (m, 6H) , 1.39-1.27 (m, 6H) , 1.15-1.09 (m, 6H) y 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 9H) . MS (ESI) m/z = 366, 368 y 370 (M+l)+. 36B. Preparación de 5-metil- [2 , 2 ' ] bipiridinilo .
Una solución de 2 (tributilestaño) piridina (9.20 g, 25 mmoles) y 2-bromo-5-metilpiridina (4.3 g, 25 mmoles) en tolueno se burbujeó con gas argón por 10 minutos. El catalizador Pd(PPh3)4 (0.29 g, 0.25 mmol, 1 mol%) se agregó y la mezcla se reflujo bajo atmósfera de argón por 3 días. Remoción del solvente dio un aceite que se purificó por cromatografía en solución de sílice eluido con CH2C12 y luego EtOAc . El líquido café obtenido se secó durante la noche con alto vacío proporcionando 4.1073 g de 5-metil- [2 , 2 ' ] bipiridinilo como un líquido café (24.13 mmoles, rendimiento 96.5%). 1H RMN (CDC13, 300.16 MHz) delta (ppm) 8.66 (ddd, J = 4.8, 1.8 & 0.9 Hz, 1H) , 8.51 (dt, J = 2.9 & 0.7 Hz, 1H) , 8.35 (dt, J = 8.0 & 1.1 Hz, 1H) , 8.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.80 (td, J = 7.7 & 1.8 Hz, 1H) , 7.63 (ddd, J = 8.1, 1.5 & 0.7 Hz, 1H) , 7.28 (ddd, J = 7.5, 4.8 & 1.2 Hz, 1H) y 2.39 (s, 3H) . MS (ESI) m/z: 171 (M+l) + y (2M+23)-t-. 36C. Preparación de 5- (bromometil) - [2 , 2 '] bipiridinilo . Una solución de 5-metil- [2 , 2 '] bipiridinilo (3.96 g, 23.264 mmoles) en CC14 (80 mL) se burbujeó con gas argón. BS (5.507 g, 30.94 mmoles, 1.33 eq) y (PhCOO) 2 (0.2922 g, 1.21 mmoles, 5 mol¾) se agregaron. La mezcla se reflujo bajo atmósfera de argón por 2 días . Después de enfriar a temperatura ambiente, el sólido se retiró por filtración, el filtrado se evaporó y el residuo cromatografió en una columna de gel de sílice eluido con un solvente mixto de CH2C12 y EtOAc (1:1, v/v) . Una mezcla de tres componente se obtiene (3.88 g) . La mezcla contiene el monobromuro deseado de 5- (bromometil) - [2 , 2 ' ] bipiridinilo (69.8% en peso, 10.87 mmoles, rendimiento 46.7%), un sub-producto dibromo (20.2% en peso, rendimiento 10.3%) y la metilbipiridina de partida sin reaccionar (10% en peso, 9.8% de cantidad de partida). 1H RMN (CDC13 , 300.16 MHz) para el monobromuro delta (ppm) 8.71-8.67 (m, 2H) , 8.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.87-7.80 (m, 2H) , 7.35-7.26 (m, 1H) y 4.54 (s, 2H) ppm. MS para el monobromuro (ESI) m/z : 249 y 251 (M+) . 36D. Preparación de bromuro de (5- [2,2' ]bipiridinil)metil trifenilfosfina . La mezcla obtenida en el Ejemplo 36C anterior (3.88 g, 10.87 mmoles del monobromuro) se mezcla con tolueno (100 mL) y filtra para retirar sólido insoluble. Al filtrado se agregan trifenilfosfina (4.08 g, 15.55 mmoles) y la mezcla se refluja bajo atmósfera de argón por 5.5 horas. Después de emplearse a temperatura ambiente, el sólido se recolectó por filtración y lava con hexanos. El sólido ligeramente café se bombea con alto vacío para dar 4.761 g de bromuro de (5- [2 , 2 ' ]bipiridinil) metil trifenilfosfina (9.31 mmoles, rendimiento 85.6%). MS (ESI) t?/?: 431 (M+ sin Br") . 36E. Preparación de 5-{2-[3,4-bis (metoximetoxi) fenil] inil} -[2,2'] bipiridinilo. Bromuro de (5 [2 , 2 ' ] bipiridinil) metil trifenilfosfina (2.00 g, 3.91 inmoles) y 3 , 4-di (metoximetoxi) -benzaldehido (0.8847 g, 3.91 mmoles) se mezclaron en etanol absoluto (50 mL) bajo atmósfera de argón. A esta solución heterogénea se agrega por gotas 5.5 mL de solución EtOLi 0.1M en EtOH (5.5 mmoles) . La mezcla se volvió una solución café homogénea después de terminar la adición.
La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente por 6 horas. La remoción del solvente dio aceite que se evaporó instantáneamente a través de una columna de gel de sílice corta para retirar el color oscuro y sales con EtOAc como solvente. Ph3PO seas precipitó a partir de una mezcla de solvente de EtOAc y hexanos. El filtrado se concentró y el aceite resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluido con un solvente mixto de EtOAc y hexanos (1:1, v/v) . El aceite amarillo resultante se bombeó durante la noche con alto vacío para proporcionar 1.29 g de 5- {2- [3 , 4-bis (metoximetoxi) fenil] vinil}- [2,2'] bipiridinilo (3.409 mmoles, rendimiento 87.2%) como una mezcla Z/E con la proporción de aproximadamente 2:1. 1H RMN (CDC13, 300.16 MHz) delta (ppm) 8.75 (d, 0.45H), 8.70-8.67 (m, 0.37H), 8.66 (ddd, J = 4.8, 1.8 & 0.9 Hz, 1H) , 8.56 (dt, J = 2.2 & 0.7 Hz, 1H) , 8.42-8.37 (m, 0.92H) , 8.35 (dt, J = 8.0 & 1.1 Hz, 1H) , 8.26 (dd, J = 8.2 & 0.4 Hz, 1H) , 7.96 (dd, 0.47H), 7.83-7.77 (m, 1.44H), 7.72 (ddd, J = 8.7, 2.2 & 0.5 Hz, 1H) , 7.39 (d, 0.47H), 7.31-7.26 (m, 1.39H), 7.17-7.14 (m, 1.43H), 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.01 (d, 0.5H), 6.89 (ddd, J = 2.0 & 0.5 Hz, 1H) , 6.69 (d, J = 12.1 Hz, 1H) , 6.53 (d, J = 12.1 Hz, 1H) , 5.31 (s, 0.9H), 5.27 (s, 0.96H) , 5.22 (s, 2H) , 5.07 (s, 1.98H), 3.57 (s, 1.35H), 3.53 (s, 1.38H), 3.51 (s, 3.0H) y 3.37 (s, 2.91H). MS (ESI) m/z : 379 (M+l)+. Ejemplo 37 5-{2- [3, 4-Dihidroxifenil] inil}- [2 , 2 ' ] bipiridinilo Una solución de 5-{2- [3 ,4-bis (metoximetoxi) -fenil]vinil} - [2 , 2 '] bipiridinilo (0.85 g, 2.246 mmoles) , ácido clorhídrico concentrado (5 mL) y agua (2 mL) en metanol (100 mL) se agitó bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente por 15 horas. Agua (50 mL) se agregó a la mezcla y se evaporó en forma rotatoria en metanol. Más agua (100 mL) se agregó y la mezcla resultante se neutralizó a pH 7 con solución de hidróxido de sodio. El precipitado sólido se recolectó por filtración y lavó con agua y el solvente mixto de hexano y EtOAc (3:1, v/v) . El sólido naranja resultante se secó con alto vacío dando 0.5559 g de 5- {2- [3,4-dihidroxifenil] inil }- [2 , 2 '] bipiridinilo (1.915 mmoles, rendimiento 85.3%) como una mezcla Z/E. 1H RM (MeOH, 300.16 MHz) : 8.71 (d, J = 1.7 Hz, 0.70H), 8.65-8.62 (m, 1.56H), 8.51 (d, J = 1.4 Hz, 1.03H), 8.31-8.23 (m, 2.29H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz , 1.00H), 8.0 (dd, J = 2.0 Hz, 0.78H), 7.94-7.89 (m, 1.63H) , 7.80 (dd, J = 8.2 & 2.0 Hz, 1.04H), 7.44-7.40 (m, 1.52H), 7.23 (d, J = 16.4 Hz, 0.74H), 7.08 (d, J = 1.8 Hz , 0.71H) , 7.00 (d, J = 16.4 Hz, 0.74H), 6.95 (dd, J = 8.2 & 1.8 Hz, 0.70H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 0.74H), 6.72-6.67 (m, 2.80H), 6.61 (dd, J = 8.1 S 1.5 Hz, 1.01H),-6.47 (d, J = 12.1 Hz, 1.00H). UV-Vis (MeOH) : Emax = 252 nm, 288 nm y 352 nm. MS (ESI) m/z: 291 (M+l) + . Ejemplo 38 5-{2- [3,4-Bis (metoximetoxi) fenil] vinil)- [2 , 2 ' ] Bipiridinilo, Cloruro de Zn(II) 38A. A una solución de cloruro de zinc (II) (25.57 mg, 0.1876 mmol) en acetona (3 mL) se agrega una solución de 5- {2- [3, -bis (metoximetoxi) fenil] vinil } - [2 , 2 '] bipiridinilo (71 mg, 0.1876 mmol) , como se preparó anteriormente en el cloruro de metileno (6 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente en un tubo sellado por 1 hora. La remoción de solventes dio el producto titular como un sólido amarillo brillante que se bombeó durante la noche con alto vacio. MS (ESI) m/z: 379 (Mugando +D+ Y 539 (Mcompiejo+23) + . UV~Vis (CH2C12): Emax = 291 nm y 374 nm (para el ligando, Emax = 248 nm y 336 nm en CH2C12) . 38B. Similarmente, al seguir el procedimiento del Ejemplo 38A y substituyendo cloruro de zinc (II) de conformidad, se obtienen: • 5- {2- [3 , 4-Bis (metoximetoxi) fenil] vinil} - [2,2'] -bipiridinilo, cloruro de cobre (II) . MS (ESI) m/z = 379 (Mugando +D+ Y 500 (Mcompiejo +23-Cl) + . UV-Vis (CH2C12): Emax = 275 nm y 385 nm. • 5-{2- [3,4-Bis (metoximetoxi) fenil] inil } - [2,2' ] -bipiridinilo, acetato de manganeso (III) . MS (ESI) m/z = 379 (Miigando+D + · UV-Vis (CH2C12) : Emax = 248 nm and 335 nm. 38C. Similarmente siguiendo el procedimiento del Ejemplo 38A y substituyendo 5-{2-[3,4-bis (metoximetoxi) fenil] inil} - [2 , 2 '] bipiridinilo con 5-{2- [3 , 4-dihidroxifenil]vinil}- [2 , 2 '] bipiridinilo, y opcionalmente substituyendo cloruro de zinc (II) con las sales de metal apropiadas, se obtienen los siguientes compuestos : • {2 - [3 , 4-Dihidroxifenil] vinil } - [2,2'] bipiridinilo, cloruro de zinc (II). MS (ESI ) m/z: 291 (Mligando+l) + y 413 (Mcompiejo-Cl+Na) +. UV-Vis (MeOH) : Emax = 295 nm y 382 nm (para el ligando, Emax = 252 nm, 288 nm y 352 nm en MeOH) . • 5- [2- (3 , 4 -Dihidroxifenil) vinil] -[2,2'] bipiridinilo, cloruro de cobre (II). MS (ESI) m/z: 291 (Mligando+l) + . UV-Vis (MeOH) : Emax = 245 nm, 293 nm, 316 nm, 360 nm y 485 nm. • 5- [2- (3 , 4-Dihidroxifenil) inil] -[2,2'] bipiridinilo, acetato de manganeso (III) . MS (ESI) m/z: 291 (Miigando+1) + de positivo ESI ; m/z - 521 (Mcomplejo "D " de negativo ESI. UV-Vis (MeOH) : Emax = 245 nm, 288 nm y 345 nm. Ejemplo 39 l,3-Bis-nietoximetoxi-5-{2- [4-metoximetoxi-3 - (3 -metil-but- 2-enil) -fenil] -vinil)-2- (3 -metil-but-2 -enil) -benzeno 39?. 4- etoximetoxi~3- (3-metil-but-2-enil) -benzaldehído . A una solución enfriada con hielo de NaOH 1M (4.1 mmoles) se agrega 4-hidroxi-benzaldehído (500 mg, 4.1 mmoles). Después de 5 minutos, bromuro de prenilo (626 ul, 4.9 mmoles) se agrega por gotas y la solución se deja que alcance lentamente la temperatura ambiente por otras dos horas. El pH se ajustó a 10 y las impurezas se extrajeron con EtOAc, dejando el producto y un material de partida en la capa acuosa. La capa acuosa se hizo ligeramente acídica, y luego extrajo con EtOAc, lavo con H20 y salmuera, seco con MgS04 y evaporó dando por resultado un aceite amarillo. Después de columna de gel de sílice rápida (eluyendo con EtOAc : 9Hexano e incrementando hasta 8EtOAc : 2Hexano) y evaporación, el benzaldehído prenilado se obtiene como un aceite amarillo espeso. 1H-RMN (CDC13 , 300 MHz) delta (ppm) : 9.81 (s, 1H) , 7.66 (m, 2H) , 6.97 (d, J= 8.1, 1H) , 5.33 (t, 1H) , 3.41 (d, J= 7.2, 2H) , 1.77 (s, 6H) . MS (ESI) m/z: 191 (M+H+) , 213 (M+ a+) . Benzaldehído prenilado (1.2 g, 6.32) se disuelve en DMF, deja que enfrie en un baño de hielo y agita. Después de lenta adición de NaH (303 mg, 7.58 mmoles) , cloruro de metoximetoxi (576 ul, 7.58 mmoles) se agrega por gotas. Esto se dejo agitando a temperatura ambiente por 2 horas . Procesamiento con agua, salmuera, extracción con EtOAc, y evaporación dio por resultado 4-metoximetoxi-3- (3-metil-but-2-enil) -benzaldehido como un liquido amarillo oscuro. 1H RM (CDC13, 300 MHz) delta (ppm) : 9.81 (s, H) , 7.16 (m, 2H) , 7.05 (d, J= 8.2, 1H) , 5.30 (t, 1H) , 5.20 (s, 2H) 3.48 (s, 3H) , 3.36 (d, J= 7.2, 2H) , 1.77 (s, 6H) ppm. MS (ESI) m/z: 234 (M+H)+, 261 (M+Na)+. 39B. 3 , 5-bis~metoximetoxi-4- (3-metil-but-2-enil) -benzil éster de ácido metansulfónico [3 , 5-Bis-metoximetoxi-4- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -metanol (2.0g, 6.75 mmoles) se disuelve en CH2C12 y coloca en un baño de hielo. Trietilamina (1.2 mi, 8.92 mmoles) se agrega y agita hasta que la solución de reacción estaba a 0°C, seguido por la adición por gotas de cloruro de mesilato (900 µ?, 8.92 mmoles) . Después de agita en el baño de hielo por 1 hora, la reacción se neutraliza con agua, extrae con EtOAc, lava con salmuera, seca con MgS04, filtra y evapora dando 3,5-bis-metoximetoxi-4- (3-metil-but-2-enil) -benzil éster de ácido metansulfónico como un aceite amarillo. 1H RMN (CDC13, 300 MHz) delta (ppm): 6.82 (s, 2H) , 5.20 (t, 1H) , 5.16 (s, 4H) , 4.13 (s, 2H) , 3.48 (s, 6H) , 3.39 (d, 2H) 2.96 (s, 3H) , 1.78 (s, 3H) , 1.65 (s, 3H) . MS (ESI) m/z: 375 (M+H)+, 397 (M+Na)+. 39C. Bromuro de 1, 3-bis-metoximetoxi-2- (3-metil-but-2-enil) -benzil) -trifenil-fosfonio 3 , 5-bis-metoximetoxi-4- (3-metil-but-2-enil) -benzil éster de ácido metansulfónico (100 mg, 0.27 mmol) se deja que se disuelva en acetona y agita conforme se agrega NaBr (83 mg, 0.81 mmol) . El solvente se evapora a sequedad y el residuo se lava con dicloro metano y filtra. Los solventes se evaporaron a sequedad y el residuo se lavó con diclorometano y filtró. Los solventes se vaporaron a sequedad dando un aceite amarillo. 1H RMM (CDC13, 300 MHz) delta (ppm) : 6.81 (s, 2H) , 5.20 (t, 1H) , 5.16 (s, 4H) , 4.44 (s, 2H) , 3.48 (s, 6H) , 3.39 (d, 2H) , 1.78 (s, 3H) , 1.65 (s, 3H) . El bromuro se convirtió al bromuro de trifenil fosfonio siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. 39D. 1, 3 -Bis-metoximetoxi-5- {2- [4-metoximetoxi-3 - (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil} -2- (3-metil~but-2-enil) -benzeno A una solución de bromuro de 1,3-Bis-metoximetoxi-2- (3-metil-but-2-enil) -benzil) -trifenil-fosfonio (500 mg, 0.81 mmol) en DMF se agrega 4-metoximetoxi-3 - (3-metil-but-2-enil) -benzaldehido (157 mg, 0.67 mmol) seguido por agitación. NaH (32.4 mg, 1.2 mmoles) se agrega lentamente y después de 30 minutos de agitación a temperatura ambiente, se procesó con agua, salmuera y EtOAc . Esto se secó con MgS04, filtró y evaporó dando un aceite verde. La purificación columna produce 1,3-bis-metoximetoxi-5~ {2- [4-metoximetoxi-3- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil} -2- (3-metil-but-2-enil) -benzeno como un aceite amarillo. 1H RMN (CDC13, 300 MHz) delta (ppm) : 7.28 (d, J- 6.7, 1H) , 7.01 (m, 2H) , 6.95 (m, 3H, ArH) , 6.65 (d, J= 17.7, 1H) , 6.45 (d, J= 8.9, 1H) , 5.32 (t, 1H) , 5.24 (s, 2H) , 5.17 (m, 4H) , 3.48 (ra, 6H) , 3.37 (m, 3H) , 3.39 (d, 2H) , 3.22 (d, 2H) , 1.78 (s, 6H) , 1.65 (s, 6H) . MS (ESI) m/z: 497 (M+H)+, 519 (M+Na) + . 39E. Similarmente los siguientes compuestos se preparon : · l,3-Bis-metoximetoxi-5- [2- (4-metoximetoxi-3 , 5-dimetoxi-fenil) -vinil] -2- (3-metil-but-2-enil) -benzeno. 1H-R N (CDC13, 300 MHz) delta (ppm): 6.96 (d, J= 4.65, 2H) , 6.74 (s, 1H) , 6.68 (s, 1H) , 6.49 (m, 2H) , 5.25 (s, 2H) , 5.21 (t, 1H) , 5.14 (s, 2H) , 5.03 (s, 2H) 3.93 (s, 3H) , 3.69 (s, 3H) , 3.61 (s, 3H) , 3.58 (s, 3H) , 3.39 (s, 3H) , 3.35 (d, J= 6.88, 2H) , 1.76 (m, 3H) , 1.67 (m, 3H) . MS (ESI) m/z: 489 (M+H) , 511 (M+Na). • 1 , 3-Bis-metoximetoxi -5- [2- (4-metoximetoxi-3-metoxi-5-nitro-fenil) -vinil] -2- (3-metil-but-2-enil) -benzeno. 1H- MN (CDC13, 300 MHz) delta (ppm): 7.46 (s, 0.5H) , 7.21 (s, 0.5H), 6.97 (m, 2H) , 6.64 (m, 1.5H) , 6.45 (ra, 1.5H), 5.24 (s, 2H) , 5.20 (s, 2H) , 5.05 (s, 2H) , 3.98 (s, 3H) , 3.64 (s, 3H) , 3.53 (s, 3H) , 3.41 (s, 3H) , 1.79 (m, 3H) , 1.63 (m 3H) . MS (ESI) m/z: 504 (M+H) , 526 (M+Na) . • 1 , 3 -Bis-metoximetoxi-5- [2- (4-metoximetoxi-3-nitro-fenil) -vinil] -2- (3-metil-but-2-enil) -benzeno. 1H-RM (CDC13, 300 MHz) delta (ppm) : 7.76 (m, 3H) , 6.97 (m, 4H) , 5.31 (s, 2H) , 5.26 (t, 1H) 5.24 (s, 2H) , 5.04 (s, 2H) , 3.54 (s, 3H) , 3.50 (s, 3H) , 3.38 (s, 3H) , 1.79 (m, 3H) , 1.66 (m 3H) . MS (ESI) m/z: 474 (M+H) , 496 (M+Na) .
Ejemplo 40 4- 13 - (3 -Metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -aliliden] -5-metil-2- fenil-2, -dihidro-pirazol-3 -ona A una solución de bis- (3 , 4-dimetoxi metiloxi) benzaldehido (502 mg, 2.26 mmoles - preparada a partir de 3- (4 -hidroxi-3 -metoxi-fenil) -propenal en un procedimiento como se describe en el Ejemplo 23B) , 3-metil-l-fenil-2 -pirazolin-5-ona (392 mg, 2.25 mmoles) y ácido benzoico (26 mg, 0.21 mmol) en tolueno (75 mL) se agrega piperidina (19 mg, 0.22 mmol). La solución se reflujo bajo nitrógeno a 120°C con condensación enchaquetada por agua por 9 horas. El volumen de solvente se reduce bajo presión reducida y EtOAc se agrega. La mezcla se lava 3 veces con NaCl acuoso y HCl 0.5 M y seca sobre sulfato de sodio pro 2 horas. El solvente se retira bajo presión reducida y los residuos se cromatografiaron (gel de sílice, hexanos : EtOAc = 5:2) para dar por resultado un producto rojo oscuro (372 mg, 44%) . 1H-RMN (CDC13, 300MHz) delta (ppm) : 9.90 (s, 0.03 H) , 8.45-8.10 (m, 1 H) , 7.96-7.93 (d, J = 9.9 Hz, 2 H) 3-7.16 (m, 8 H) , 5.34-5.27 (2 d, J = S.2 Hz, 2H combinado), 4.05-3.94 (2 s, 3H combinado), 3.53 (s, 3 H) , 2.54-2.26 (m, 3 H) . MS (ESI) m/z: 379 ( +H+, 100), 779 ( +M+Na+, 65). Ejemplo 41 Determinación de Actividad Utilizando Ensayo de Tensión en Células Neuronales A. Aislamiento y Cultivo de Células de Neuronas de Hipocampo Primarias . Se emplearon los siguientes materiales : • Neurobasal/B27i : Medio Neurobasal (disponible de Invitrogen, San Diego, CA) con suplemento lx B27 (Invitrogen) , glutamina-L 0.5 µ?, ácido L-glutámico 25 µ?, y 1 x Penicilina/Estreptomicina. • Solución Básica de Hank (HBSS, libre de Ca/Mg) se prepara al preparar IX Hanks CMF (Gibco) suplementado con HEPES (10 mM, pH 7.3), bicarbonato de sodio (0.35%), IX Penicilina/Estreptomicina, y pxruvato de sodio MEM 1 mM.
• Poli-D-lisina (Sigma, St . Louis, MO) , 50 µ9/p?1 de solución. • Sigmacote (Sigma, St . Louis, MO) . • Matraces para Cultivo de Plástico (T75 cm2) o placas de cultivo celular de 24-pozos tratadas con Poly-D-Lysine (Sigma, St. Louis, MO) . Un ratón hembra preñada (E18-E19) se somete a eutanasia con C02 seguido por remoción del útero, que luego se coloca en un plato petri de plástico estéril . Los embriones se retiran del saco, y los cerebros embriónicos se retiran y sumergen en solución salina amortiguada en frío (4°C) (HBSS; libre de Ca/Mg; Life Technologies) en un pequeño plato petri. Se retiran los hipocampos de los cerebros bajo un microscopio de disección y colocan en un plato cubierto con parafina. Las meninges se desprenden y los hipocampos disectados se recolectan en un pequeño plato petri en HBSS . Los hipocampos se transfieren a un tubo de centrífuga de 15-ml (normalmente 10-12 cerebros) llenos con HBSS. El tubo que contiene los cerebros se centrifuga a 1000 rpm por 2 minutos en una centrífuga de mostrador. El sobrenadante se retira, 2 mi de HBSS se agrega a los hipocampos en el tubo, y la suspensión resultante se tritura 2 veces cada una con pipetas de vidrio siliconizado de punta larga, que tienen áberturas progresivamente más pequeñas, empezando con una pipeta con una abertura de tamaño estándar (aproximadamente diámetro de 1.0 mm) , seguido con una pequeña abertura de medio tamaño estándar (aproximadamente diámetro de 0.5 mm) , luego con una que tenga una abertura de aproximadamente la mitad de este tamaño (diámetro de 0.25 mm) . La suspensión luego se centrifuga de Nuevo a 1000 rpm por 2 minutos en una centrífuga del mostrador, el sobrenadante se descarta y 2 mi de Neurobasal/B27i (con antibióticos) se agregan al tubo. El procedimiento de trituración anteriormente descrito luego se repite en esta suspensión. La densidad de las células se determina en una pequeña alícuota de células utilizando procedimientos de control estándar y corrigiendo viabilidad celular por exclusión de tinción con azul triptano. Utilizando este procedimiento, el rendimiento esperado es 3 x 105 - 6 x 105 células/cerebro. Las células luego se agregan a placas de 24 pozos revestido con PDL, matraces o platos MetTek en Neurobasal/B27I a una densidad de aproximadamente 1.5 x 106 células (matraz T75) o aproximadamente 100,000 células/pozo de una placa de 24-pozos . Células revestidas se incuban a 37°C en una atmósfera de medio C02 al 5%/02 al 95%. Se renueva medios después de 3-4 días al reemplazar la mitad del mismo con medio que contiene citosina arabinósido 5 µ? (Ara-C) . Siete a ocho dias de cultivo inicial, el medio se renueva de nuevo, al retirar una mitad del mismo y reemplazarla con una cantidad igual de medio Neurobasal/B27 (sin Ara-C) . B. Ensayo de muerte celular por anoxia-reoxigenación de hipocampo . Este ensayo se utiliza para inducer isquemia por anoxia-reoxigenación en células neuronales de hipocampo cultivadas. Los compuestos de prueba se agregan para estimar potencia y eficacia contra lesión de células neuronales inducidas por isquemia y muerte celular. Los siguientes materiales se emplean: • Medio neurobasal, medio neurobasal NoG, suplemento B27 y suplemento B27 menos AO (Invitrogen) . • Medio neurobasal/B27 se prepara con suplemento 2X B27 menos AO, L-glutamina 0.5 mM y penicilina/estreptomicina 0.25X. • Cell Tracker Green se obtuvo de molecular props y una solución 5 µ? fresca se prepara a partir de materia prima 10 mM justo antes de uso.
• Medio NoG-Neurobasal contiene NoG neurobasal más glucosa 0.5 mM, L-glutamina 0.1 mM y penicilina/estreptomicina 0.25X. • Células neuronales de hipocampo primarias se prepararon de acuerdo con los métodos descritos anteriormente y se cultivaron en placas de 24 pozos revestidas con poli-D-lisina por 10 a 11 días antes de uso . Medio LoG-Neurobasal desoxigenado (100 mi) se prepara al pre-equilibrar el medio en un matraz T150 cm2 en una cámara hipóxica durante la noche. Después de preincubación, bajo condiciones hipóxicas, el medio LoG-Neurobasal se burbujea ligeramente con N2 al 100% por 30 minutos para desoxigenar completamente el medio. 20 mi adicionales de LoG-Neurobasal se pre-equilibran en un matraz T75 cm2 y 100 mi de Neurobasal/B27AO se incuban en un incubador normal (5% C02) durante la noche. Medio reoxigenado se prepara al colocar medio durante la noche en el incubador de cultivo de (5% C02/95% 02) antes de uso. Medio de cultivo existente (Neurobasal/B27m) se retira de las células por aspiración. Las células se lavan una vez con 2 ml/pozo (placas de cultivo de 24-pozos) de BSS libre de glucosa. Se reabastecen neuronas 10 a 11 días después del cultivo inicial con LoG-Neurobasal desoxigenado (1 mi por pozo por cada pozo de una placa de 24 pozos) . Los compuestos de prueba se agregan directamente a cada pozo (3 concentraciones del compuesto más control positivo, cada uno entriplicado) . La mayoría de lo compuestos de prueba se disuelven en DMSO al 100%; se ajustan concentraciones de manera tal que la concentración final de DMSO en el medio celular nunca exceed 0.5%. Placas que contienen células con compuestos de prueba se colocan en una cámara hipóxica por 5 horas con las tapas de placa abiertas . Para controles de normoxia, medio LoG-Neurobasal normóxico pre-equilibrado se agrega a cada pozo de células, y las placas se reemplazan en el incubador de cultivo normal por 5 horas. Después de 5 horas de hypoxia, el medio existente se aspira cuidadosamente y 2 mi de Neurobasal/B27AO nuevo, reoxigenado (pre-equilibrado) se agrega a cada pozo. Los mismos compuestos de prueba (en las mismas concentraciones) se agregan en los pozos correspondientes . Se colocan placas en el incubador de cultivo celular (5% C02/95% 02) y reoxigenan por 20-24 horas. Después de reoxigenación por 20-24 horas, neuronas vivas se cuantifican utilizando el método de fluorescencia verde de seguimiento celular (cell tracker green fluorescence method) , descrito a continuación. Para probar viabilidad celular, se aspira medio de cultivo existente de cada pozo de las placas de 24 pozos las neuronas se lavan una vez con 2 mi de HBSS (pH 7.4, pre-calientan a 30-37°C) . A cada pozo se agrega un mililitro de colorante fluorescente Cell Tracker Green 5 µ? disuelto en HBSS. Las placas se colocan en la obscuridad a temperatura ambiente por 15 minutos y luego se lavan con 2 mililitros de HBSS. Un mililitro de HBSS luego se agrega a cada pozo y células fluorescentes se cuentan utilizando un microscopio fluorescente. Viabilidad celular significa ivamente incrementada en comparación con células de control es indicativa de un compuesto protector. Resultados Cuando se prueba como se describió anteriormente, los compuestos de la presente invención tales como: • 2 , 6-di-tert-butil-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol; • 4- {2- [4- (2-nitro-vinil) -fenil] -vinil} -benzeno-1, 2- diol; • 4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] - benzenosulfonamida-4- {2- [4-amino-sulfonil) -fenil] - vinil} -benzeno-1, 2-diol; 3 , 4-bis- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] - metil éster de ácido benzoico; 4- [2- (5-bromo-2~hidroxi-4-metoxi-fenil) -vinil] -metil éster de ácido benzoico; 4- [2- (2 , 3 , -tri idroxi-fenil) -vinil] -benzonitrilo; 2- {4- [2- (4-hidroxi-3-metoxi-fenil) -vinil] -fenil}-5~ metil-2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona; 1-carboximetil-4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -piridinio; bromuro; 1 , 3-bis-metoximetoxi-2- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno; tetradecil éster de 4- [2- (3 , 4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -ácido benzoico; etil éster de ácido 4- [2- (3 , 4-bis- {2- [2- (2-metoxi-etoxi) -etoxi] -etoxi} -fenil) -vinil] - benzoico; metil éster de ácido 4- {2- [4- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -3 , 5-bis-metoximetoxi-fenil] - inil} -benzoico; 2-metoximetoxi-l, 3-dimetil-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno; l,2-bis-metoximetoxi-4- [4- (4-nitro-fenil) -buta-1,3-dienil] -benzeno; metoximetil éster de ácido 2-metoximetoxi-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] - benzoico; 1, 5-bis-metoximetoxi-2- (3-metil-but-2-enil) -3- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno; l,3-bis-metoximetoxi-2- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (3-nitro-4-metoximetoxi-5-metoxi-fenil) -vinil] -benzeno; l-yodo-3-metoxi-2-metoximetoxi-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno; l-bromo-3-metoxi-2-metoximetoxi-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno; 4- [3- (3 -metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -aliliden] -5-metil-2-fenil-2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona,- 5- [3 , 5-dihidroxi-4- (3-metil-but-2-enil) -benziliden] -tiazolidina-2, 4-diona; 5- [4-metoxiraetoxi-3- (3-metil-but-2-enil) -benziliden] -tiazolidina-2 , 4-diona,-5- [4-hidroxi-3- (3-metil-but-2-enil) -benziliden] -tiazolidina-2 , 4-diona; 5- [3- (3, 7-dimetil-octa-2, S-dienil) -4-hidroxi-benziliden] -tiazolidina-2 , 4-diona; 5- [3- (3, 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -4-metoximetoxi-benziliden] -tiazolidina-2 , 4-diona; metil éster de ácido 4- {2- [3 , 4-dihidroxi-5- (3-metil but-2-enil) -fenil] -vinil}- benzoico; metil éster de ácido 4- {2 - [ , 5-dihidroxi-2- (3-metil b t-2-enil) -fenil] -vinil}- benzoico; • 2-metoxi-6- (3-metil-but-2-enil) -4- [2- ( -nitro- fenil) -vinil] -fenol ,- • 5- [2- (4-hidroxi-3-metoxi-5-nitro-fenil) -vinil] -2- (3- raetil-but-2-enil) -benzeno-1 , 3-diol ; · 4- {2- [4- (3 , 7-dimetil~octa-2 , 6-dienil) -3 , 5-bis- raetoximetoxi-fenil] -vinil } -benzonitrilo ; • 4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil-] benzeno-1 , 2-diol ; • ácido 2-hidroxi-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] benzoico; · 2-bromo-6-metoxi-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol ,- • 2-chloro-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol; • metil éster de ácido 4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) vinil] - benzoico; • metil éster de ácido 4- [2- (2 , 5-dimetoxi-3 , 4-dimetil fenil) -vinil] - benzoico; • 3- {4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -fenil}-4H- isoxazol-5-ona; • 2-{4-[2-(3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -fenil} -5-metil- 2 , 4-dihydro-pyrazol-3-ona; · metil éster de ácido 4- [2- (6-nitro-benzo [1,3] dioxol 5-yl) -vinil] - benzoico; • 4- [2- (3 , -bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -N,N-bis- (2- hidroxi-etil) -benzamida; • metil éster de ácido 4- [2- (3-iodo-5-metoxi-4 metoximetoxi-fenil) -vinil] - benzoico; metil éster de ácido 4- {2- [3- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6 dienil) -5-metoxi-4-metoximetoxi-fenil] -vinil } -benzoico; dimetil éster de ácido 4- [2- (3 , 4-bis-metoximetoxi fenil) -vinil] -ftálico; 3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil éster de ácido 4- [2 (3 , -bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] - benzoico; 1.3-bis-metoximetoxi-2- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno; 1 , 5-bis-metoximetoxi-2 , 4-bis- (3-metil-but-2-enil) -3- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno; 4- [2- (3-chloro-4-metoximetoxi-fenil) -vinil] -benzonitrilo; 5- [2- (3 , 4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] - [2,2'] bipiridinil ; 4- (3 , 4-bis-metoximetoxi-benziliden) ~5-metil-2-fenil- 2.4-dihidro-pirazol-3-ona; 5- [2- (3 , 4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] - [2,2'] bipyridinyl , cloruro de Zn (II) ; metil éster de ácido 4- {2- [4-hidroxi-3-metoxi-5- (3 metil-but-2-enil) -fenil] -vinil}- benzoico; metil éster de ácido 4- {2- [4- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6 dienil) -3 , 5-dihidroxi-fenil] -vinil } - benzoico; • 4- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] - benzeno-1 , 3-diol ,- • 2- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -6-metoxi-4- [2- (4- nitro-fenil) -vinil] -fenol; • 4- {2- [3 , 5-dihidroxi-4- (3-metil-but-2 -enil) -fenil] - vinil} -benzonitrilo; y • 5- {3- [3-metoxi-4- (3-metil-but-2-eniloxi) -fenil] - aliliden} -tiazolidin-2 , 4-diona, proporcionan protección contra muerte celular inducida por factor tensionante en al menos aproximadamente 20% de las células probadas, a concentraciones en un rango de aproximadamente 1 a 1000 µ . Ejemplo 42 Ensayo de contractilidad de calcio miocito. A. Aislamiento y cultivo de miocitos de neonato primario . Se emplearon los siguientes materiales .- • Solución de disección de corazón 10X (HDS) contiene los siguientes componentes (g/1) en agua de grado tejido; y NaCl, 68; HEPES , 47.6; NaH2P04, 2; Glucosa, 10; KC1, 4; gS04, 1, pH ajustado a 7.4. Antes de esterilización con filtro de solución diluida (1XHDS) , 10 mg de fenol se agregan a cada 500 mililitros de medio.
• Transferina e insulina bovina (disponibles de Life Technologies) se resuspenden a una concentración de 4 mg/ml en agua con grado de cultivo de tejido. • DMEM-F12 - DMEM/F12, polvo, 1:1 contiene glutamine e hidrocloruro de piridoxina (disponible de Life Technologies) . A un litro equivalente del polvo se agregan 2.43 g de bicarbonato de sodio y 10 mi de penicilina/estreptomicina 100X en 950 mi de agua grado de cultivo de tejido con agitación. El pH se ajusta .a 7.2 con HC1 1M y ajusta volumen a un litro. La solución se esteriliza con filtro, seguido por la división de 2.5 mi de 4mg/ml de transferina, 250/¿l 4 mg/ml de insulina y 30.7 mg de bromodeoxiuridin .
• DME -F12-5% FBS también se prepara para pre-revestir las placas de cultivo de tejido y suspensión inicial del nodulo de cardiomiocito . • Solución de colagenasa -57.1 mg de colagenasa se resuspende en 140 mi de HDS Ix. Cultivo de tejido se pre-reviste con DMEM-F12-5%FBS al incubar 50 µ? por pozo de una placa de 96 pozos y 0.5 mi por placa 94 pozos a 37°C. Crias de rata con dos días de edad se retiran de sus madres y colocan en un recipiente estéril . Se sumergen rápidamente en alcohol al 70% luego decapitan y el cuerpo se coloca en un plato de cultivo estéril vacio. Se practica una incisión partiendo del cuello y avanzando hacia el estómago, cortando a través del esternón. El corazón se retira y coloca en platos de cultivo de tejido que contienen lx HDS. Los atrios se recortan, y los ventrículos restantes se colocan en plato de cultivo de tejido separado que contiene lx HDS, en donde se seccionan en 3-4 piezas cada uno. Se transfieren ventrículos luego a un matraz de vidrio estéril de 250 mi y el HDS lx se retira. Veinte mililitros de solución de colagenasa pre-calentada se agregan a los ventrículos, seguido por encubación a 37°C con agitación. Después de 20 minutos, la solución de colagenasa se retira y reemplaza con 20 mi de colagenasa pre-calentada fresca. La incubación se continua por 20 minutos adicionales. Al final de la incubación, cualesquiera trozos de tejido se deja que sedimenten antes de retirar la colagenasa (que contiene los cardiomiocitos aislados) de las piezas de tejido roto. Los miocitos aislados se agregan a un tubo Falcon de 50 mi que contiene 2 mi de suero bovino fetal (FBS) . Las piezas de tejido restantes se someten a una segunda digestión al agregar 20 mi de colagenasa pre-calentada fresca e incubar como con anterioridad por 20 minutos. Esta segunda digestión luego se centrifuga a 1000 rpm por 5 minutos (centrífuga de mostrador) . El sobrenadante resultante se descarta, y el nodulo celular se suspende con 4 mi de FBS . La suspensión cleular resultante se coloca en el incubador a 37°C. Esta etapa se repite varias veces adicionales para cosechar material adicional . Gradientes Percoll se preparan al agregar 2.5 mi de lOx HDS a 22.5 mi de Percoll (Life Technologies) con mezclado (material Percoll) . Solución gradiente superior (11 mi de material Percoll y 14 mi lx HDS) y solución gradiente inferior (13 mi de material Percoll y 7ml lx HDS) se preparan. Cuatro mililitros de la solución gradiente superior se transfieren en 6 tubos Falcon estériles de 15 mi . Tres mililitros de la solución gradiente de fondo se colocan en cada tubo al insertar una pipeta serológica al fondo del tubo y agregar lentamente el liquido. Todas las digestiones (6) se recolectan en un tubo Falcon de 50 mi y centrifugan en una centrífuga de mostrador a 1000 rpm por 10 minutos. El sobrenadante se descarta, y el nodulo celular se resuspende en 12 mi de lx HDS. Dos mililitros de la suspensión celular se agregan a la parte superior de cada gradiente . Los tubos de gradiente luegose centrifugan a 3000 rpm por 30 minutos sin romper en una centrífuga Beckman Allegra 6 (GH 3.8A rotor) . Después de centrifugación, las células se segregan en dos bandas nítidas en las dos interfases . La banda inferior de las dos bandas se enriquece de cardiomiocitos ; hay también un nodulo de cardiomiocitos en el fondo del tubo. La banda superior se enriquece de fibroblastos y otros no-cardiomiocitos . La porción superior del gradiente se aspira justo sobre la capa de cardiomiocitos . La capa de cardiomiocitos luego se retira cuidadosamente junto con el nodulo, y las dos fracciones se recolectan en un tubo Falcon estéril de 50, junto con las fracciones correpondientes de tubo de gradiente adicional ; luego lx HDS se agrega a un volumen total de aproximadamente 50 mi. El tubo se centrifuga a 1000 rpm por 10 minutos. El sobrenadante se descarta y resuspende en 10 mi de lx HDS. Adicionales 40 mi de lx HDS se agregan y la etapa de centrifugación se repite. El nodulo celular se resuspende cuidadosamente pero en forma completa en 50 mi de DMEMF12-5% FBS . Una pequeña alícuota de la suspensión celular se cuenta en un hemocitómetro . El medio de revestimiento DMEM/F12 -FBS se aspira de los platos de cultivo de tejido. Los cardiomiocitos se agregan a los platos a una densidad de revestimiento de 7.5xl04 / pozo por 96 pozos en 200 zL y 6 x 104 /pozo por 24 pozo en 1 mi. Los cultivos se incuban a 37°C con C02 al 5% durante la noche. El medio original se retira y se agrega fresco DMEM/F12 -5% FBS a cada cultivo, antes de incubación a 37°C con C02 al 5% por 48 horas más antes de uso. B. Ensayo de Contractilidad Se emplearon los siguientes materiales: • Completo DMEM-F12 : DMEM/F12, polvo, 1:1 que contiene hidrocloruro de piridoxina y glutamina (disponible de Life Technologies - Invitrogen Life Technologies, Carlsbad, CA) . Polvo suficiente para preparar un litro de amortiguador y 2.43 g de bicarbonato de sodio se mezclan en 950 mi de agua grado cultivo de tejido. El pH se ajusta a 7.2 con HC1 1M y el agua restante se agrega para completer un litro. Después de esterilización de filtro, 10 mi de penicilina/estreptomicina lOOx, 2.5 mi de 4 mg/ml de Transferina, 250 µ? 4 mg/ml de Insulina y 30.7 mg de bromodeoxiuridina se agregan y la mezcla se incuba a 37°C antes de uso. • Glucosa ImM en D E se elabora a partir de DMEM con L-glutamina, sin glucosa, sin piruvato de sodio (disponible de Life Technologies) . • 20 µ? Fluo-4: Ester AM permanente de Fluo-4 (disponible como un polvo seco para almacenarse a - 20°C, de Molecular Probes - Eugene, OR) . Este colorante fluorescente es sensible a la luz y habrá de hacerse fresco a ImM en DMSO, antes de uso para evitar degradación de la luz. Cardiomiocitos neonatales se aislan como se describió anteriormente. Los cardiomiocitos se revisten en formato de 96-pozos (placas de fondo claro negra) a una densidad de 7.5 x 104 por pozo y reveladas por 2 días en la presencia de FBS a 5% antes de uso en el ensayo. Isquemia fisiológica se simula al colocar los cardiomiocitos en una cámara anaeróbica (0% 02, 85% N2, 5% C02 y 10% ¾) en DMEM que contiene glucosa ImM. Células de control positivo se tratan con DMEM-F12 que contiene glucosa 25mM, que proteje contra anoxia. Los compuestos de prueba se elaboran en DMEM-glucosa ImM en placas madre de 96 pozos profundos y diluyen apropiadamente para utilizar en el ensayo. El medio se retira de las células y reemplaza con 200 µ? ya sea de DMEM-F12 o DMEM ImM con o sin compuestos de prueba. Las placas luego se colocan dentro de una incubadora 37°C en la cámara anaeróbica e incuba por 16 horas . Las placas luego se retiran y reoxigenan por la adición de DMEM-F12 pre-calentado que contiene FBS al 5%. Ya que el tratamiento anóxico puede dañar y/o exterminar las células, provocando que se desprendan del fondo de los pozos se require una ligera aspiración del medio en esta etapa. Las células luego se colocan en un incubador normal a 37°C e incuba por dos horas para permitir que las células se reoxigenen. Una solución de trabajo de 20 µ? Fuo-4 se agrega a Ix HBSS precalentado . Las células se cargan con Fluo-4 al primer retirar medio de las células y reemplazarlo con 100 µ? de Fluo-4 20 µ?. Células de control descargadas se tratan en paralelo con lxHBSS . Todas las células luego se incuban a 37°C por 30 minutos. Antes de que se realizen mediciones de fluorescencia, las células se lavan en medio libre de indicador (HBSS) para retirar cualquier colorante que no se asocie específicamente con la superficie celular. Luego se incuban células por 20 minutos adicionales a temperatura ambiente. Fluorescencia de Fluo-4 basal se mide utilizando el par de filtros de excitación a 485 nm y emisión de 538 nm en un fluorómetro de micro placas (Fluorskan™, Termo Labsystems Oy, Helsinki, Finlandia) . Cada pozo se lee por 60 ms para obtener una lectura de linea base, luego retira del fluorimetro y estimula para contraer por adición de lx HBSS (que contiene CaCl2 1.3mM, seguido por incubación a 37°C por 90 minutos. Una segunda lectura de fluorescencia se toma. La diferencia en lecturas de fluorescencia de pre- contra-postestimulación es indicativa de actividad. Resultados Cuando se prueban como se describió anteriormente, los compuestos de la presente invención tales como: • 5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno-l,3-diol; • metil áster de ácido 4- [2 - (4-hidroxi-3 , 5-dimetil- fenil) -vinil] - benzoico; • 4- [2- (4-hidroxi-3 -metoxi-fenil) -vinil] -benzonitrilo; • ácido 4- [2- (3, 4-dihidroxi-fenil) -vinil] - benzoico; • 5- (3 , 4-dihidroxi-benziliden) -tiazolidina-2 , 4-diona,- • 4- (2-nitro-vinil) -benzeno-1 , 2-diol ; • 4- [2- (3 , 4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -N,N-bis- (2- hidroxi-etil) -benzamida; • dimetil éster de acido 4- [2- (3 , 4-bis-metoximetoxi- fenil) -vinil] -ftálico; • l-metoxi-2 -metoximetoxi-3 - (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno; • 1, 3-bis-metoximetoxi-2- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4- nitro-fenil) -vinil] -benzeno; • 1, 3-bis-metoximetoxi-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno; 1-bromo-3-metoxi-2-metoximetoxi-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno; 4- {2- [3- (3, 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -4-hidroxi-5-metoxi-fenil] -vinil } -benzonitrilo; 2- [2- (3 , 4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -tiazol; 5- (3 , 4-bis-metoximetoxi-benziliden) -tiazolidina-2 , 4-diona; metil éster de ácido 4- {2- [3- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6 dienil) -4-hidroxi-5-metoxi-fenil] -vinil}- benzoico; 2 , 6-dimetil-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol ; 2-bromo-6-metoxi-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol; metil éster de ácido 4- [2- (4-hidroxi-3-iodo-5 metoxi-fenil) -vinil] - benzoico; 4- [2- (3 ,4-dihidroxi-fenil) -vinil] -N,N-bis- (2-hidroxi-etil) -benzamida; 4-{2- [4- (5-hidroxi-lH-pirazol-3-il) -fenil] -vinil}-benzeno-1, 2-diol; l-carboximetil-4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -piridinio, bromuro; 1- (2-carboxi-2-oxo-etyl) -4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -piridinio, bromuro; metil éster de ácido 4- [2- (5-metil-tiophen-2-yl) vinil] - benzoico; • 2- [2- (3 , 4-di idroxi-fenil) -vinil] -antraquinona; • metil éster de ácido 4- [2 - (lH-benzoimidazol-5-yl) vinil]- benzoico; • 2-metoxi-4- [4- (4-nitro-fenil) -buta-1, 3-dienil] - fenol ; • metil éster de ácido 4- {2- [3-metoxi-4-metoximetoxi 5- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil}- benzoico; • metil éster de ácido 4- {2 - [3 , 4-bis-metoximetoxi-5 (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil}- benzoico; · metil éster de ácido 4- {2- [4- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6 dienil) -3 , 5-bis-metoximetoxi-fenil] -vinil} - benzoico ; • metoximetil éster de ácido 5- [2- (4-metoxicarbonyl fenil) -vinil] -2 -metoximetoxi- benzoico; · l,2-bis-metoximetoxi-3- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4- nitro-fenil) -vinil] -benzeno; • 2- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -1,3 -bis- metoximetoxi-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno; • 1- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -3-metoxi-2- metoximetoxi-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno; • 4- {2- [3 , 5-bis-metoximetoxi-4- (3-metil-but-2-enil) - fenil] -vinil}-benzonitrilo; • {4- [2- (3 , 4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -fenil} - dimetil- mina; {4- [2- (3 , 4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -fenil } -metil-amina; 4- [2- (3 , 4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -41 -metil- [2,2'] bipiridinilo; 2-metoxi-l-metoximetoxi-4- [4- (4-nitro-fenil) -buta-1 , 3-dienil] -benzeno; 4- (3 , 4-dihidroxi-benziliden) -5-metil-2-fenil-2 , 4-dihidro-pirazol-3 -ona; 3- (3 , -bis-metoximetoxi-benziliden) -3H-benzofuran-2 ona; 3- (3 , 5-di-ter-butil-4-hidroxi-benziliden) -5-hidroxi 3H-benzofuran-2-ona; 5- {4- [6-hidroxi-2 , 7, 8-trimetil-2- (4, 8 , 12-trimetil-tridecil) -croman-5-ilmetoxi] -benziliden} -tiazolidina-2 , 4-diona; metil éster de ácido 4- {2- [3 , 4-bis-metoximetoxi-5 (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil}- benzoico; 1, 2-bis-metoximetoxi-3- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4 nitro-fenil) -vinil] -benzeno; 1, 5-bis-metoximetoxi-2- (3 -metil-but-2 -enil) -3- [2- (4 nitro-fenil) -vinil] -benzeno; 2- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -1, 3-bis-metoxímetoxi-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno; 1- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -3-metoxi-2- metoximetoxi-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno; • 4-{2-[4-(3, 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -3 , 5-bis- metoximetoxi-fenil] -vinil } -benzonitrilo; • 4- {2- [3 , 5-bis-metoximetoxi-4- (3-metil-but-2-enil) - fenil] -vinil}-benzonitrilo; • 4- {2- [3- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -5-metoxi-4- metoximetoxi-fenil] -vinil} -benzonitrilo; y • 5- [2- (3 , 5-dimetoxi-4-metoximetoxi-fenil) -vinil] -2- (3-metil-but-2-enil) -1,3- (bis-metoximetoxi) -benzeno, mostraron la presencia de transitorias de calcio en cantidades indicativas de la protección de habilidad contra daño isquémico y permite que las células mantengan su function contráctil. Ejemplo 43 Modelo de Oclusión de arteria cerebral medio de rata (MCAO) de isquemia cerebral ?. Preparación de Animal Ratas macho Wistar (Harían, IN) que pesan 300-350 g se emplean comúnmente en estos experimentos. A los animales se les permite acceso libre al agua y dieta de roedores commercial bajo condiciones de laboratorio estándar. Se mantiene a temperatura ambiente a 20-23°C y la iluminación es en un ciclo de luz/oscuridad de 12/12 horas. Se aclimatan los animales al ambiente de laboratorio 5 a 7 días antes del studio y ayunan con acceso libre a agua (durante la noche) antes de cirugía. B. Oclusión de Arteria Cerebral Media ( CAO) Se mantiene anestesia por inhablación de isoflurano 3.0% (Aerrane, Front Dodge, IA) en oxígeno 0.8%. Se rasura el cuello del animal y esteriliza antes de operación. Las temperaturas corporales se controlan y mantienen a 37.5°C +/- Io mediante dispositivos de calentamiento y enfriamiento externos . Para reducir la temperatura corporal, se coloca a los animales en una cámara de enfriamiento que utiliza hielo para enfriar el aire de circulación. A través del estudio, la temperatura corporal se registra utilizando un transpondedor de temperatura (BMDS Inc., Seaford, DL) implantado subcutáneamente al tiempo de MCAO entre los omóplatos o paletillas de la rata, que permiten al usuario leer la temperatura corporal mediante un explorador o digitalizador de bolsillo (BMDS Inc., Seaford, DL) . La temperatura corporal también puede tomarse al insertar la sonda de temperatura en el recto del animal . La temperatura corporal se registra cada hora por 6 horas posterior a oclusión, pero la temperatura se mide más frecuentemente para facilitar el mantener la temperatura normotérmica de los animales .
Los animales se someten a dos horas de MCAO utilizando una técnica de filamento intraluminal como sigue. Una incisión de linea media en la parte dentral del cuello se practica para exponer las arterias carótida externa e interna. Las arterias carótida externa derecha y común se ligan por una sutura (seda 5/0, Carlisle Laboratories, Farmers Branch, TX) y la arteria interna derecha se liga temporalmente utilizando un sujetador microvascular (Fine Science Tool Inc., Foster City, CA) . Una pequeña incisión se practica en la arteria carótida común. Un filamento de nylon, su punta es redondeada por calentamiento, se prepara a partir de un hilo de pescar (Stren Fishing Lines, ilmington, DE) y se inserta desde la arteria carótida común derecha. El filamento se avanza dentro de la arteria carótida interna 18-20 mm desde el punto de bifurcación de las arterias interna y externa y una sutura se liga apretada alrededor del filamento. Dos horas posteriores a oclusión, los animales se re-anestesian para permitir reperfusión por el resto del experimento por remoción del filamento. C. Administración de Droga Pueden administrarse compuestos de prueba mediante cualquiera de una cantidad de rutas, tales como aquellas descritas a continuación. Los compuestos pueden administrarse antes, durante o después de oclusión, según sea apropiado para el protocolo. a) Infusión Intracerebroventricular (ICV) El animal anestesiado se coloca en un aparato estereotáxico (Harvard Apparatus, S. Natick, MA) . La anestesia se mantiene por inhalación de isoflurano a 3.0% (Aerrane, Front Dodge, IA) en oxígeno 0.8% a través de todo el procedimiento. El cuero cabelludo se rasura y esteriliza antes de cirugía. Una incisión sagital de linea media aproximadamente 3 cm de largo se practica ligeramente atrás de los ojos para exponer el cráneo. El cráneo se raspa con una espátula de extremo redondeado para retirar tejido conectivo de periósteo. Un orificio taladrado se coloca 1.5 mm lateral, 1 mm posterior a la izquierda de la bregma para marcar el ventrículo lateral izquierdo. Una cánula de infusión de cerebro (ALZET - Alza, Palo Alto, CA) se inserta a 4 mm de profundidad en el orificio. La profundidad deseada se ajusta al conectar espaciadores en la cánula. La cánula es conectada a un catéter de silastic de 4-cm (Helix Medical Inc., Carpintería, CA) , se fija en sitio con cemento dental (Ketac-cement, Norristown, PA) . El catéter ya se conecta a una bomba osmótica cebada colocada subcutáneamente entre los omóplatos para infusión permanente o a una j eringa para una infusión corta . b) Implante de Bomba Osmótica Intravenosa en la vena yugular Se mantiene anestesia por inhalación de 3.0% isoflurano (Aerrane, Front Dodge, IA) en oxígeno al 0.8% a través de todo el procedimiento . El cuello de los animales se rasura y esteriliza antes de operación. Se practica una incisión de línea media en la parte ventral del cuello para exponer la vena yugular. La vena se aisla y liga con una sutura (seda 5/0, Carlisle Laboratories, Farmers Branch, TX) rostral al punto de incisión y un sujetador microvascular (Fine Science Tool Inc., Foster City, CA) se coloca cerca del corazón. Se practica una pequeña incisión entre las dos ligaciones . Un catéter de silastic de 2 era (Helix Medical Inc . ) conectado a un tubo PE-60 (Becton, Dickinson and Co. Sparks, MD) conectado a un bomba ALZET (Alza, Palo Alto, CA) se introduce y avanza 2 mm en la vena yugular hacia el corazón. El sujetador microvascular se retira y el catéter se sujeta en sitio con una sutura (seda 5/0, Carlisle Laboratories, Farmers Branch, TX) . La bomba se coloca en una cavidad practicada subcutáneamente entre los omóplatos, permitiendo que el catéter alcance sobre el cuello a la vena yugular con suficiente holgura para permitir un movimiento libre de cuello y cabeza. c) Infusión IV mediante vena femoral Se mantiene anestesia por inhalación de 3.0% de isoflurano (Aerrane, Front Dodge, IA) en oxígeno 0.8% a través de todo el procedimiento. El sitio exterior de la vena femoral derecha se rasura y esteriliza antes de cirugía. Una incisión de 3 cm se practica en la región de la ingle derecha y la vena femoral se aisla. Una pequeña incisión se practica en la vena femoral, temporalmente liga con un sujetador microvascular, para introducir y avanzar un catéter de polietileno (PE-50) (Becton Dickinson and Co. Sparks, MD) . El catéter se sujeta en sitio con sutura (seda 5/0, Carlisle Laboratories, Farmers Branch, TX) . El otro extremo del catéter se conecta a una jeringa llena con salino heparinizado para inyección de bolo. Utilizando un hemostato, se practica una cavidad subcutanemente en la espalda del animal de manera tal que el catéter PE pueda llevarse al punto de exteriorización en la nuca ya sea para inyección de bolo o una inyección continua por una bomba osmótica. d) Inyección Intraperitonal (IP) Una rata despierta se sostiene en una posición de retención con la mano, estándar, una aguja 23 3/4G se inyecta en el cuarto derecho inferior del abdomen más allá del peritoneo, ligeramente separado de la línea media. Para evitar inyección en órgano, el émbolo de la jeringa se retrae ligeramente. Si no se retira fluido, el contenido de la jeringa se suministra en la cavidad abdominal . e) Alimentación por sonda Un tubo de alimentación por sonda para rata, estándar (Popper & Sons Inc., NY) se conecta a una jeringa hipodérmica de 3-ce. El animal se sostiene por el hombro en una posición vertical . El tubo de alimentación se coloca en el hocico y luego se avanza hasta que alcance el estómago (la longitud de inserción del tubo se mide antes de alimentación) . El contenido de la jeringa se suministra lentamente y luego el tubo se retira. D. Evaluación de Comportamiento Una hora después de MCAO, el animal se sostiene suavemente por la cola y se observa flexión de la extremidad anterior. Luego el animal se coloca en el piso para observar su patrón de caminado; sólo los animales que califican tres en el sistema de graduación Bederson (Tabla 1) se incluyen en el estudio.
Tabla 1 Graduación Bederson para Evaluación Déficit Gradiente Observación de Neurológico Comportamiento Normal grado 0 : Sin déficit observable Moderado grado 1 : Flexión de extremidad anterior Severo grado 2 : Flexión de extremidad anterior, resistencia disminuida a empuje lateral grado 3 : Flexión de extremidad anterior, resistencia disminuida a empuje lateral , círculo a lado parético E. Evaluación de Daño Isquémico Veinticuatro horas posteriores a MCAO, o más largo en algunos experimentos, los animales se sacrifican por asfixia con C02 (hielo seco) . Rápidamente se retiene el cerebro del cráneo, utilizando procedimientos estándar, enjuaga en solución salina enfriada, y colocan en un rebanador de tejido de cerebro para ratas (instrumento ASI, MI) . Siete rebanadas de corona con grosor de 2 mm se cortan de cada cerebro utilizando navajas de rasurar. Las rebanadas se sumergen en salino a 0.9% que contiene cloruro de 2 , 3 , 5-trifeniltetrazoleo 1.0% (TTC) (Sigma Chemical Co., St . Louis, MO) e incuban en un baño de agua a 37 °C por 30 minutos. Después de tinción, cada rebanada de 2 mm se fotografía con una cámara TMC-7 (JH Technologies, Ca) que se conectan directamente a una PC de escritorio para capturar y guardar la imagen de cada rebanada de cerebro. Esta imagen se utiliza para las medidas de las regiones de interés utilizando un sistema de procesamiento de imagen basado en computadora (Metamorph) . Para medir cada área, la región de interés se elige utilizando una herramienta de selección de mano libre, el área se calcula automáticamente al seleccionar el comando medir. La medición para regiones primarias de interés son hemisferio derecho, hemisferio izquierdo, infarto total, infarto subcortical, penumbra total y penumbra subcortical . Después que se miden todas las regiones de interés para todas las siete rebanadas del cerebro, se clasifican por número de rebanada y las regiones correspondientes de interés utilizando un macro de Excell denominado final estadístico (statistic final) . Este macro también calcula la penumbra cortical, infarto cortical y daño isquémico total por cada rebanada; las áreas correspondientes de cada cerebro de rata se agregan en conjunto para producir una sola medición por cada área. Ya que el hemisferio ipsilateral está hinchado después de MCAO, se calcula el volumen de edema y reporta como las diferencias volumétricas entre los hemisferios derecho e izquierdo de cada rebanada de cerebro. Utilizando el por ciento de hinchado hemisférico todos los volúmenes se corrigen por el edema. El volumen del daño se determina utilizando los cálculos siguientes por cada cerebro de rata. Medición Ecuación Valor (es) corregido (s) Penumbra Cortical Penumbra Penumbra Total (T.P.- (CP.) total- corr) = (T.P. X Penumbra %H.S./100) subcortical C - P . cor .= C . P . — Medición Ecuación Valor (es) corregido (s) (CP. x %H.S./100) S - P . corr. = S .3? · ~ (S.P. X %H.S./100) Infarto Cortical Infarto total- T · I . corr. = T » I - — Infarto (T.I. x %H.S./100) subcortical S . I . corr. ~ S - X . — (S.I. x %H.S./100) C - 1. corr. = C . I . — (C.I. X %H.S./100) Daño Isquémico Total Penumbra Total T.I.D. corregido = T.I.D. (T.I.D.) + Infarto - (T.I.D. x %H.S./100) Total Volumen Total (MM3) Cada valor se multiplica por dos (el espesor del tej ido) Volumen de edema Las diferencias volumétricas Medición Ecuación Valor (es) corregido (s) entre la suma de hemisferios derecho e izquierdo determina el volumen de edema % de hinchado Edema x hemisférico (H.S.) 100/hemisferio izquierdo F. Análisis Estadístico El tamaño de muestra se elige para lograr un 90% de probabilidad de resultados significantes. Las mediciones que representan la misma región de interés en siete rebanadas del cerebro de cada rata se agregan en conjunto para dar una sola medición para infarto total, infarto sub-cortical , infarto cortical, penumbra total, penumbra sub-cortical, penubra cortical, daño isquémico total y edema en cada animal . Datos de grupo se presentan como promedios +/- SEM diferencias a nivel de p < 0.05 se consideran estadísticamente significantes. Entre grupos, comparaciones de cada región de interés se llevan a cabo por prueba t de student (entre dos grupos) o ANOVA de una vía seguido por comparaciones múltiples Bonferroni post hoc o por la prueba de Dunnett no paramétrica (entre control y los grupos tratados con droga) . Resultados Cuando se prueban como se describió anteriormente, los compuestos de la presente invención tales como: • Tetradecil éster de ácido 4- [2- (3 , 4-Bis- metoximetoxi-fenil) -vinil] -benzoico; • Metil éster de ácido 4- [2- (fenil-1, 2-diol) inil] - benzoic, cloruro de zinc (II); y • 2-Metoxi-6- (3-metil-but-2-enil) -4- [2- (4-nitro- fenil) -vinil] -fenol, siempre que una reducción en el volumen de infarto total de al menos aproximadamente 20% a dosis en el rango inferior a aproximadamente 1 ¿g/kg a aproximadamente 10 mg/kg que sea menos que aproximadamente 10 mg/kg. Ejemplo 44 Modelo de Infarto al Miocardio: Ligación Coronaria Izquierda (Rata) Preparación de animal : A machos Sprague-Dawley que pesan 250-320 g se les permite acceso libre a agua y dieta comercial para roedor bajo condiciones de laboratorio estándar. Se mantiene a temperatura ambiente a 20-23°C e iluminación ambiente en un ciclo de luz/oscuridad de 12/12 horas. Se aclimatan los animales al ambiente de laboratorio 5 a 7 días antes del studio y ayunan con acceso libre a agua (durante la noche) antes de cirugía. Procedimiento quirúrgico para estudios agudos : Las ratas se anestesian con uretano (1.2-1.5 gm/kg) . Temperatura de cuerpo núcleo se mantiene a 37°C al utilizar una manta de calentamiento. El área quirúrgica se rasura, y una incisión de línea media ventral se practica para exponer la tráquea y área yugular. Un catéter (PE50) se coloca en la yugular para administración del compuesto y anestesia de mantenimiento. La tráquea es sometida a incisión y se inserta un catéter intravenoso modificado calibre 14-16 y liga en sitio como un tubo endotraqueal . El animal se coloca en inclinación lateral derecha y coloca inicalmente en un ventilador Harvard con un volumen periódico de 5-10 ml/kg. Se suministra 02 al 100% a los animales por el ventilador. Electrodos ECG se colocan para registrar ECG de terminal estándar II. El sitio quirúrgico se limpia con una torunda con alcohol y una incisión en la piel se practica sobre el costillar sobre el cuarto y quinto espacios intercostales . Los músculos subyacentes se disectan con cuidado para evitar la vena toráxica lateral para exponer los músculos intercostales . Se entra a la cavidad del pecho a través del espacio del cuarto-quinto espacios intercostales, si la incisión se expande para permitir visualización del corazón. El pericardio se abre para exponer el corazón. Una sutura de seda 6-0 con aguja ahusada se pasa alrededor de la arteria coronaria izquierda cerca de su origen, que se encuentra en contacto con el margen izquierdo del cono pulmonar, en aproximadamente 1 mm de la inserción del apéndice auricular izquierdo. Un trozo de tubería se coloca sobre la sutura para formar un oclusor. La arteria coronaria se ocluye por 30 minutos al deslizar el tubo hacia el corazón hasta que se sienta resistencia y mantiene en sitio con un sujetador o pinza vascular. El ECG se monitorea para cambios S-T indicativos de isquemia. Después de 30 minutos, se retira el oclusor, dejando la sutura en sitio. El ECG se monitorea por los primeros 10 minutos de reperfusión. Se transfiere la rata al ventilador con control de presión por el resto del protocolo. Las ratas se ventilan con un pequeño ventilador para animales con una presión de inspiración pico de 10-15 cm de H20 y velocidad de respiración 60-110 respiraciones/minuto. Se deja que el corazón esté en reperfusión por 90 minutos. Procedimiento quirúrgico para estudio de 24 horas : Se anestesian ratas con Ketamine/Xylazine IP (95 y 5 mg/kg) e intuban con un catéter intravenoso modificado calibre 14-16. se verifica el nivel de anestesia cada 15 minutos por pellizco de talón. La temperatura de cuerpo núcleo se mantiene a 37°C al utilizar una manta de calentamiento. El área quirúrgica se rasura y limpia con frotación. Una incisión de línea media ventral se practica para exponer la vena yugular. Un catéter (PE50) se coloca en la yugular para administración del compuesto y anestesia de mantenimiento. El animal se coloca en inclinación lateral derecha y dispone inicialmente en un ventilador con un volumen periódico de 5-10 ml/kg de ¾0 o un ventilador de presión controlada con una presión de inpiración pico de 8-15 cm de ¾0 y velocidad respiratoria de 60-110 respiraciones/min. Se suministra 02 al 100% a los animales por el ventilador. Electrodos ECG se colocan para registrar un ECG de terminal II estándar. El sitio quirúrgico se limpia con cepillo quirúrgico y alcohol . Una incisión en la piel se practica sobre el costillar entre el cuarto-quinto espacios intercostales . Los músculos subyacentes se disecan con cuidado para evitar la vena toráxico lateral, para exponer los músculos intercostales . La cavidad del pecho se accesa a través del cuarto-quinto espacios intercostales y la incisión se expande para permitir visualización del corazón. Se abre el pericardio para exponer el corazón. Una sutura con seda 6-0 con una aguja ahusada se pasa alrededor de la arteria coronaria izquierda cerca de su origen, que se encuentra en contacto con el margen izquierdo del cono pulmonar, a aproximadamente 1 mm de la inserción de el apéndice auricular izquierdo. Una pieza de tubería se coloca sobre la sutura para formar un oclusor. La arteria coronaria se ocluye por 30 minutos al deslizar el tubo hacia el corazón hasta que se sienta resistencia y mantenerla en sitio con una abrasadera vascular. El ECG se supervisa para cambios S-T indicativos de isquemia. Después de 30 minutos, el oclusor se retira dejando la sutura en sitio. El ECG se supervisa por los primeros 10 minutos de repercusión. La incisión se cierra en tres capas. El catéter IV se retira o canaliza bajo la piel y exterioriza entre los omóplatos para permitir retrar sangre o adicional terapia de droga. La rata se ventila hasta que sea capaz de ventilar por sí misma. Las ratas se extuban y recuperan en un cojín de calentamiento. Una vez despiertas, se regresan a sus jaulas. Los animales pueden recibir Buprenorphine (0.01-0.05 mg/kg de SQ) para analgesia post operativa. Después del tiempo de reperfusión designado (24 horas) se anestesian los animales y los corazones se retiran bajo anestesia profunda . Protocolos de Tratamiento Dieta Se alimentan animales con una dieta a la medida antes de o después de ligación coronaria. La longitud de tratamiento varia con el estudio. Se calculan dosis con base en el consumo promedio de 15 gms de alimentación por día para una rata de 300 gm. Los pesos de rata se supervisan durante el estudio. Alimento no comprimido se pesa para estimar proporciones de consumo. Alimentación por sonda Animales son dosificados oralmente mediante alimentación por sonda. La duración y frecuencia de tratamiento varia con el estudio. Un tubo de alimentación por sonda para rata, estándar (Popper & Sons Inc., Y) se contecta a una jeringa hipodérmica de 3-ce. El animal se sostiene por el hombro en una posición vertical. El tubo de alimentación se coloca en la boca, luego avanza hasta que alcanza el estómago (la longitud de inserción aproximada del tubo se mide antes de la alimentación) . El contenido de la jeringa se suministra lentamente y luego el tubo se retira. Tratamiento IV Una incisión ventral se practica para exponer el área yugular. Un catéter (PE50) se coloca en la vena yugular para administración del compuesto. Se dosifican animales por inyección de bolo y/o infusión continua. El tiempo y duración del tratamiento varían con el protocolo. Procesamiento de Tejido Después de reperfusión, cada animal recibe 200 unidades de heparina IV bajo anestesia general y el corazón se retira y coloca en salino frió. Después de retirar la arteria coronaria se liga con la sutura que ya está en sitio. El corazón se coloca en un aparato de perfusión y tiñe con azul de Evans se infunde para delinear el área de riesgo. El corazón se corta en cinco rebanadas transversas con espesor de 2 mm de cúspide a base . Las rebanadas se incuban en cloruro de trifeniltetrazol al 1% (TTC) en salino .9% por 20 minutos a 37°C. Tetrazolio reacciona con NADH en la presencia de enzima dehidrogenasa provocando que tejido viable se tiña con un color rojo intenso y que se distingue fácilmente del tejido necrótico no teñido pálido con infarto. Las rebanadas se colocan con el lado de cúspide hacia abajo en la tapa de un pequeño plato petri para el procedimiento de tinción. El fondo de plato se coloca sobre las rebanadas para mantenerlas planas . Las rebanadas se fotografían en orden de cúspide a base, con la base boca arriba. Las áreas de tejido infartado, área en riesgo y todo el ventrículo izquierdo, se determinan utilizando un sistema de análisis de imagen computarizado . El área total por cada región se agrega en conjunto para dar un total para todo el corazón. El tamaño de infarto se expresa tanto como un por ciento de ventrículo total como el área de riesgo. Análisis Estadístico Datos de grupo se representan como promedios +/-SEM. Comparaciones entre grupos de tratamiento se realizan utilizando ANOVA con p < 0.05 considerado significante. Comparaciones post hoc pueden realizarse utilizando ya sea de Dunnett o la prueba de Tukey. Resultados Los compuestos de la presente invención muestran actividad, cuando se prueban por este método. Ejemplo 45 Evaluaciones de Comportamiento Sensor-Motor A. Prueba de resistencia de sujeción con extremidades delantera y trasera en ratas Animales con infarto cerebral inducido por oclusión unilateral transitoria permanente de la arteria cerebral media (MCA) y ratas de operación fingida se prueban para resistencia de agarre, un modelo estándar de función neuromuscular de integración sensoria-motriz utilizando un medidor de fuerza de sujeción computarizado para ratas (modelo Dual Stand odel, Columbus Instruments, Columbus, OH) . Se llevan los animales a la habitación de prueba por 30 minutos antes de probar, cada medidor se calibra con un conjunto de pesos conocidas y el aparato se ajusta para el tamaño del animal de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Las mediciones de extremidad anterior se llevan a cabo con el medidor en modo de pico de tensión para congelar la lectura conforme el sujeto se retira de la barra de sujeción. Las mediciones de la extremidad trasera se llevan a cabo con el medidor en el modo de pico de compresión para congelar la lectura conforme se retiran las extremidades traseras del sujeto sobre la barra hacia el medidor. Cada animal se sostiene a mano por el investigador conforme se retira más allá de las barras de sujesión, utilizando una técnica consistente, dejando las extremidades delantera y trasera libres para sujetar las barras de sujeción.
Se lleva a cabo prueba el día post-operativo 2 y repite, en una forma aleatoria ciega, dos veces semanalmente por un intervalo definido. Típicamente, tres lecturas sucesivas se toman por cada animal con un intervalo interpruebas suficientemente largo para registrar los datos y cero de ambos medidores para la siguiente prueba. B. Prueba Rota-Rod en Ratas Aparato : Molino de rueda de andar o "jaula de ardillas" Rota-Rod para ratas (modelo acelerador 7750, de UGO BASILE, COMERIO-ITALIA) . Procedimiento: Animales con infarto al cerebro inducido por oclusión unilateral transitoria permanente de la arteria cerebral media (MCA) y ratas de falsa operación se prueban en este estudio, utilizando un molino de rueda de andar Rota-Rod para ratas (modelo de aceleración 7750, UGO Basile, Comerio, Italia). Los animales se mueven a la habitación de prueba 30 minutos antes de probar. Cada rata recibe 2 a 3 corridas de entrenamiento de 1 a 2 minutos a intervalos de 2 a 3 horas antes de probar. El cilindro en el aparato se ajusta en movimiento antes de colocar las ratas en posición. El motor se ajusta a unavelocidad selecta constante en 7700 en el modo de reinicio y las ratas se colocan una a una en sus secciones . Se lleva a cabo prueba en el día post operativo 2 y repite en una forma aleatoria ciega, dos veces semanalmente para un intervalo definido. Típicamente, tres lecturas sucesivas se toman por cada animal con un intervalo Inter-prueba suficientemente largo para registrar los datos y cero a ambos medidores para la siguiente prueba. Los compuestos de la presente invención muestran actividad cuando se prueban por este método. Ejemplo 46 Modelo de Oclusión de Arteria Coronaria Izquierda de Falla Cardiaca Congestiva. Preparación Experimental Ratas Sprague-Dawley CD (Charles River) macho de 225-275 g se utilizan para este experimento. A los animales se les deja acceso libre al agua con dieta comercial para roedor bajo condiciones de laboratorio estándar. Se mantiene a temperatura ambiente a 20-23°C e iluminación ambiente en un ciclo de luz/oscuridad de 12/12 horas. Se aclimatan los animales al ambiente de laboratorio 5 a 7 días antes del estudio y ayunan con acceso libre a agua (durante la noche) antes de cirugía.
Los animales se anestesian con ketamina/xilasina (95 mg/kg y 5 mg/kg) e intuban con un catéter intravenoso modificado calibre 14/16. El nivel de anestesia se verifica por pellizco de talón. Temperatura de cuerpo núcleo se mantiene a 37°C al utilizar una manta de calentamiento. El área quirúrgica se sujeta y limpia por frotación. El animal se coloca en inclinación lateral derecha y dispone inicialmente en un ventilador con una presión de inspiración pico de 10-15 cm de H20 y velocidad de respiración de 60-110 respiraciones/min. Se suministra 02 100% a los animales por el ventilador. Electrodos ECG se colocan para registrar un ECG de terminal II estándar. El sitio quirúrgico se limpia con cepillo quirúrgico y alcohol . Se practica una incisión sobre costillar entre el cuarto a quinto espacios intercostales . Los músculos subyacentes se disectan con cuidado para evitar la vena toráxica lateral, para exponer los músculos intercostales. La cavidad del pecho se accesa a través de el cuarto a quinto espacios intercostales y la incisión se expande para permitir visualización del corazón. Se abre el pericardio para exponer el corazón. Una sutura de seda 6-0 con una aguja ahusada se pasa alrededor de la arteria coronal izquierda cerca de su origen, que está en contacto con el margen izquierdo del cono pulmonar, a aproximadamente 1 mm desde la inserción del apéndice auricular izquierdo. La arteria coronaria se ocluye al ligar la sutura alrededor de la arteria. ECG se verifica para cambios S-T indicativos de isquemia. Si el animal desarrolla fibrilación ventricular, se utiliza ligero masaje cardíaco para convertir al animal a un ritmo normal. La incisión se cierra en tres capas. La rata se ventila hasta que es capaz de ventilar por si misma. Las ratas se extuban y recuperan en un mohín de calentamiento. Los animales reciben buprenorfina (0.01-0.05 mg/kg SQ) para analgesia post operativa. Una vez despiertas, se regersan a su jaula. Los animales se supervisan diariamente para signos de infección o dil. Animales infectados o moribundos se someten a eutanasia. Los animales se pesan unavez a la semana . Protocolos de Tratamiento Dieta Los animales se alimentan una dieta a la medida antes de o después de ligación coronaria. La duración del tratamiento variará con el estudio. Se calculan dosis con base en el cosumo promedio de alimentación por día. Pesos de ratas se supervisan durante el estudio. El alimento no consumido se pesa para estimar proporciones de consumo.
Alimentación por sonda Los animales se dosifican oralmente por sonda. La duración y frecuencia de tratamiento variara con el estudio. Un tubo de gal para rata estándar (Popper & Sons Inc, Y) se conecta a una j eringa ipodérmica de 3 ce . El animal se sostiene por el hombro en una posición vertical. El tubo de alimentación se coloca en la boca luego se avanza hasta que alcanza el estómago (la longitud de inserción aproximada del tubo se mide antes de alimentación) . El contenido de la jeringa se suministra lentamente y luego el tubo se retira. Agua para beber El compuesto también puede disolverse en el agua para beber. El consumo de agua se supervisa. En caso de un compuesto de sabor amargo, pueden agregarse agentes saborizantes al agua tanto de los grupos de vehículo como tratados . En el caso de compuestos insolubles, pueden emplearse agentes solubilizantes (es decir 0.015% cremofor .0.015% alcohol).
Bombas Alzet Bombas Alzet pueden implantarse utilizando técnicas ascépticas en el peritoneo o subcutáneamente tras los omóplatos. Las bombas se implantan utilizando anestesia de isoflurano. Implantación serial puede emplearse para estudios prolongados . Mediciones In vi o Depués de 6 12 semanas, los animales se anestesian con Ketamine/Xylazine (95 mg/kg y 5 mg/kg) , y se colcoa un catéter en la arteria carótida derecha y avanza al ventrículo izquierdo para mediciones hemodinámicas . El catéter se conecta a un transductor de presión calibrado contra un manómetro de mercurio inmediatamente antes de uso. Se realizaron grabaciones por un sistema de análiss de datos DATAQ. Se registran trazos de presión y analizan por ritmo cardíaco, presión de sístole y diástole ventricular izquierda, presión desarrollada ventricular izquierda, y dP/dt max y min. Un promedio de al menos 5 picos se utiliza para determinar valores para presión sistólica ventricular izquierda y diastólica final. Presión desarrollada ventricular izquierda se determina al sustraer presión diastólica final de la presión sistólica ventricular izquierda. El ritmo cardíaco se determina a partir del espectro de frecuencia de una muestra de cinco segundos . Después de tomar mediciones, se retiran 2 mi de sangre y colocan en tubos de plasma y suero para anális posible. Ex vivo Después de retirar, el corazón se coloca en salino frío para detener el latido, luego recorta y pesa . El peso del corazón se presenta como peso total y con un porciento de peso de cuerpo total . Después de retirar el corazón, pulmone e hígado se pesan y secan durante la noche para determinación de proporciones húmedo a seco . El corazón se rebana y la rebanada #3 se incuba en cloruro de trifeniltetrazolio al 1% (TTC) en salino al 0.9% por veinte minutos a 37°C. El tetrazolio reacciona con NADH en la presencia de enzima dehidrogenasa provocando que tejido viable se tiña de un color rojo intenso que se distingue fácilmente del tejido necrótico no teñido pálido infartado. La rebanada se coloca con el lado de cúspide hacia abajo en la tapa de un pequeño plato petri para el procedimiento de tinzión. El fondo del plato se coloca sobre la rebanada para mantenerla plana. La rebanada se fotografía. Las áreas del tejido infartado, ventrículo izquierdo y derecho se determinan utilizando un sistema para anális de imagen computarizada . El tamaño de infarto se expresa como un porciento de ventrículo total . Áreas totales del ventrículo izquierdo y derecho se miden. Las secciones restantes se dividen en ventrículo derecho e izquierdo y congelan para ensayos TBARS y glutationa. Anális Estadístico Datos de grupo se presentan como promedios +/-SEM. Comparaciones entre grupos de tratamiento se realizan utilizando A OVA con p < 0.05 considerado significante. Comparaciones post hoc utilizan ya sea la prueba de Dunnett o la prueba de Tukey. Curvas de supervivencia se generan utilizando Grap Pad Prism. Por cada valor X (tiempo) Prism muestra la fracción aún viva. También muestra error estándar. Prism calcula fracciones de supervivencia utilizando el límite de producto o método aplan-Meier . Los compuestos de la presente invención muestran actividad cuando se prueban por éste método . Ejemplo 47 Ensayo de Protección para la Piel La actividad citoprotectora para la piel puede ser evaluada en cultivo celular usando el Epiderm Skin Model (EPI-100) de Mattek Corporation de Ashland, Mass. Cultivos celulares de prepucio neonatal se cultivan de acuerdo con las instrucciones del fabricante y se ensayan por % de viabilidad celular al medir la cantidad de colorante bromuro de 3- (4 , 5-dimetiltazolo-2-ilo) -2 , 5-difeniltetrazolio (MTT) adsorbido por las células . Células viables absorben este colorante y lo convierten en cristales de formazina insolubles que residen en los mitocondrios de las células hasta extraerse con alcohol . La cantidad de MTT convertido a cristales de formazina extralbles, es directamente proporiconal a la viabilidad del cultivo celular. MTT se mide espectrofotométricamente . Se exponen células a luz UV a una velocidad de 1.5 Dosis de Eritema Mínimo (MED) por hora por centímetro cuadrado, para una dosis total de aproximadamente 31.5 mJ/cm2, desde un estimulador solar (filtrado para dar longitudes de onda en la región de 290-400 nm) en la presencia del compuesto cxtoprotector o mezclas del mismo para medir el efecto de los compuestos de prueba para proteger el cultivo celular por la generación de radicales libres que resultan de la luz ultravioleta . Los controles para este estudio son cultivos celulares sin compuesto de prueba agregado (control positivo) . Todos los cultivos celulares también se comparan con cultivos que no están expuestos a luz UV y no incluyen los agentes citoprotectores o mezclas a fin de determinar el por ciento de viabilidad celular (control negativo) . Esta última medición se considera igual a 100% de viabilidad. Cultivos celulares tratados con los compuestos citoprotectores de la invención muestran mayor supervivencia que los cultivos celulares de control positivo cuando se prueban como se describió anteriormente . Ejemplo 48 Ensayo de Edema en Extremidad de Rata Preparación de Animal : Ratas Sprague-Dawley macho que pesan entre 175 a 200 g se utilizan en este estudio. A los animales se les permite acceso libre a agua y dieta comercial para roedores bajo condiciones de laboratorio estándar. La temperatura ambiente se mantiene de 20 a 23°C y la iluminación ambiente está encendida en un ciclo de luz/obscuridad de 12/12 horas. Los animales se aclimatan al ambiente de laboratorio 5 a 7 días antes del estudio. Procedimiento Experimental : Cada animal se trata por administración de vehículo, substancia de referencia o prueba una hora antes de inyección de carragenina, como sigue: Infusión I.V. mediante Vena Fermoral : Se mantiene anestesia por inhalación de isofurano 3.0% (Aerrane, Front Dodge, IA) en oxígeno a través de todo el procedimiento. El sitio exterior de la vena femoral derecha se rasura y esteriliza antes de cirugía. Una incisión de 3 cm se practica en la región inguinal derecha y se aisla la vena femoral . La vena femoral se liga temporalmente con un sujetador micro-vascular, y se practica una pequeña incisión en la vena femoral para introducir y avanzar un catéter de polietileno (PE-50) (Becton, Dickinson and Co., Sparks, MD) . El catéter se sujeta en sitio con sutura (seda 5/0, Carlisle Laboratories, Farmers Branch, TX) . El otro extremo del catéter se conecta a una jeringa llena con el salino para inyección de bolo. Utilizando un hemostato, se practica una cavidad subcutáneamente en la parte posterior del animal, de manera tal que el catéter PE pueda llevarse al punto de exteriorización entre el omoplato ya sea para inyección de bolo o una inyección continua por bomba osmótica . Inyección I.P.: Una rata despierta se mantiene en una posición sostenida a mano estándar. Una aguja 23 3/4G se inyecta en la cuarto derecho inferior del abdomen más allá del peritoneo, ligeramente separado de la linea media. Para evitar inyección de órgano, el émbolo de la jeringa se retrae ligeramente. Si no se retira fluido, el contenido de la jeringa se suministra en la cavidad abdominal. Alimentación por sonda: Un tubo de alimentación pro sonda para rata, estándar, se conecta a una jeringa hipodérmica de 3 ce . El animal se mantiene en una posición vertical. El tubo de alimentación se coloca en la boca y luego se avanza suavemente hasta que llega al estómago (la longitud de inserción aproximada del tubo deberá medirse antes de alimentar) . El contenido de lá jeringa se suministra lentamente y luego se retira el tubo . Una hora después del tratamiento, cada animal se anestesia con isofurane 3.0% (Aerrane, Front Dodge, IA) y administran 100 @mu de suspensión Lambda Carragenina tipo IV al 1% (Sigma Chemical Company, St . Louis, MO) en salino en la superficie intraplantar de la garra derecha posterior. Edema de garra se mide cuatro horas después de inyección de carragenina, ya se al medir el incremento en volumen de la garra utilizando un pletismómetro o el incremento en peso de la garra utilizando una balanza fina. Inmediatamente antes de medición de edema, se someten a eutanasia los animales mediante asfixia con C02 y se retiran 500 @mul de sangre por punción cardiaca para posterior análisis. El volumen de la garra se determina por la extinción a la cual se desplaza agua por la garra de una cámara pre-calibrada . El volumen de la garra posterior izquierda (control) se substrae del volumen de la garra posterior derecha (tratada con carragenina) , para determinar 1 volumen de edema inducido por carragenina. Para medir la diferencia de peso entre las garras, ambas garras traseras se retiraron y pesaron por separado .
Para minimizar la variación en el modelo se toman las siguientes etapas: • Se elabora Carragenina fresca cada dia antes del estudio (2-3 horas antes de inyección) . · El pletismómetxo se calibra cada día antes del estudio . • Si la inyección de carragenina provoca sangrado significante o un hematoma en la pata tratada, el animal se excluye del estudio . · Cada garra se marca en la junta tibia-tarsal a través de la pantorilla antes de mediciones, para asegurar que cada pal se sumerja al mismo nivel. • Si la lectura en volumen requiere ser repetida, debe secarse completamente la garra. Análisis Estadísticos La diferencia al peso o el volumen entre la garra derecha y la izquierda se calcula para cada animal para análisis . Datos de grupo se presentan como promedios +/- SEM y p<0.05 se consideran significantes. Comparaciones entre grupos se llevan a cabo por prueba t student desapareada (entre dos grupos) o A O A de una vía seguido por comparaciones múltiples Bonferroni post hoc. Resultados Los compuestos de la presente invención tales como : • 4- [2- (4-nitro-fenil) -vin.il] -benzeno-1 , 2-diol ; • 4- {2- [4- (2-nitro-vinil) -fenil] -vinil} -benzeno-1 , 2-diol ; • metil éster de ácido 4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -benzoico ; • tetradecil éster de ácido 4- [2- (3 , 4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -benzoico; • etil éster de ácido 4- [2- (3 , 4-Bis- {2- [2- (2-metoxi-etoxi) -etoxi] -etoxi} -fenil) -vinil] -benzoico; • metil éster de ácido 4- {2- [3 , 4-dihidroxi-5- (3-metil-but-2-enyl) -fenil] -vinil } -benzoico ; • 2-metoxi-6- (3-metil-but-2 -enil) -4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol ; • 3- (3-metil-but-2-enil) -4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno-1, 2-diol ; y • 4- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno-1 , 3 -diol , mostraron reducción significante en edema (10 a 70%, p < 0.05) cuando se prueba por este método. Ejemplo 49 Respuesta Inflamatoria de Oreja de Ratón a Ácido Araquidonico Tópico Animales : Ratones Balb C 23-28gms, de Simonsen Labs, Gilroy, CA. Materiales : • Ácido araquidóico, 94% puro de Hígado Porcino (Sigma Aldrich) reconstituido en acetona 2mg/20 @mul (200 mg/ml) . • Anestesia de inhalación: Isofluran 3% (Baxter) . • Tubos de Muestra de Sangre: tubos Microtainer w/con heparina (Becton Dickinson) . • Ensayo Elisa TNFa (R&D Science) . Procedimiento Experimental Los compuestos de prueba, control positivo (sólo ácido araquidónico) y estándar (Dexametasona a 0.1 mg/kg) preparado en soluciones de acetona, etanol o etanol acuoso, se aplican a ambos lados de la oreja derecha, con un pipeta Eppendorf repipettor en un volumen de 10 @mul cada lado (20 @mul total) . 30 minutos después, 10 @mul de ácido araquidónico se aplica a ambos lados de la oreja derecha (20 @mul total) . Una hora después de la aplicación de cido araquidónico, los ratones se anestesian profundamente con isofurano y se toma una muestra de sangre mediante los senos orbitales y coloca en tubos Microtainer. Los animales luego se someten a eutanasia por inhalación de C02 y las orejan derechas retiran en la base. Un tapón uniforme de tejido auricular se obtiene utilizando un punzón dérmico de 8 mm. Los tapones auriculares se pesan rápidamente al más cercano 0.1 mg y luego congelan instantáneamente para determinación de TNF alfa. Los tapones de oreja se descongelan y colocan en 1 mi de PBS, y homogeneizan utilizando un mortero y mano de almirez. Los homogeneizados se colocan en tubos de centrífuga de 15 mi y centrifugan a 5000 g por 10 minutos. El sobre-nadante de cada muestra se aspira y coloca en tubos de centrifuga de 1.5 mi y cogelan en forma instantánea. Las muestras se almacenan a -70°C hasta ensayarse por TNF alfa. Análisis Estadístico: Datos de grupo se presentan como promedios +/-SEM y p<0.05 se considera significante. Comparaciones inter-grupo se llevan a cabo por pruebas de t de student desapareadas (entre dos grupos) o ANOVA (tres o más grupos) seguido por prueba de Dunnet post hoc. Resultados Los compuestos de la presente invención, tales como : • 4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno-1 , 2-diol ; • 4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno-1 , 2 , 3-triol ; • 4- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno-1, 3-diol ; • 2-bromo-4- [4-hidroxi-3— (3-metil-but-2-enyl-fenil) -vinil] -fenol ; • 4- {2- [3 , 5-dihidroxi-4- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil } -benzonitrilo,- • 4- [3- (3 -metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -allilidene] -5-metil-2-fenil-2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona; • 5- [3- (3 -metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -allilidene] -tiazolidin-2 , 4-diona; • 3- (3 , 5-di-tert-butil-4-hidroxi-benziliden) -5-hidroxi-3H-benzofuran-2 -ona; • 4- {2- [4- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -3 , 5-dihidroxi-fenil] -vinil} -benzonitrilo; • ácido 2-hidroxi-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] benzoico; • 3- [2- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -vinil] -4-nitro-fenol ; • 2-iodo-6-metoxi-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol; • 5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno-l,3-diol; • metil ester de ácido 4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) vinil] -benzoico ; • metil éster de ácido 4- [2- (4-hidroxi-3 , 5-dimetil fenil) -vinil] -benzoico; • 5- {4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -fenil} -2-fenil-2 , 4-dihidro-pirazol-3 -ona; • 5-metil-2- (4-stiril-fenil) -2 , -dihidro-pirazol-3 -ona; • 2-{4-[2-(3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -fenil} -5-metil-2, 4-dihidro-pirazol-3 -ona • 4-{2-[4- (5-hidroxi-lH-pirazol-3-il) -fenil] -vinil }-benzeno-1, 2 -diol ; • 4- [3- (4-hidroxi-3-metoxi-fenil) -alliliden] -5-metil-2-fenil-2 , 4-di idro-pirazol-3 -ona; · 4- [4- (4-nitro-fenil) -buta-1 , 3-dienil] -benzeno-1 , 2-diol ; • metil éster de ácido 4- {2- [3-metoxi-4-metoximetoxi 5- (3-metil-but-2-enyl) -fenil] -vinil } -benzoico,- • ácido metoximetil ester 2-metoximetoxi-5- [2- (4 nitro-fenil) -vinil] -benzoico; • l-bromo-3 -metoxi-2 -metoximetoxi-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno; • 5- {4- [2- (3 , 4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -fenil }-2-fenil-2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona · 4- {2- [3- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -4-hidroxi-5-metoxi-fenil] -vinil} -benzonitrilo; • 4- (3 , 4-dihidroxi-benziliden) -5-metil-2-fenil-2 , 4-dihidro-pirazol-3 -ona; • 5- (3 , 5-di-tert-butil-4-hidroxi-benziliden) -tiazolidin-2 , 4-diona; • 5- [3- (3 , 7-dimetil-octa-2 , S-dienil) -4-hidroxi-benziliden] -thiazolidin-2 , 4-diona; • 5- [3-metoxi-4-metoximetoxi-5- (3-metoxi-4-metoximetoxi-1- (tiazolidin-2 , 4-dionil) -benziliden-5-il) -benziliden] -tiazolidin-2 , 4-diona; • metil éster de ácido 4- {2- [3 , 4-dihidroxi-5- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil } -benzoico ; • metil éster de ácido 4- {2- [3 , 5-dihidroxi-4- (3-metil-but-2-enyl) -fenil] -vinil} -benzoico ; · 2-metoxi-6- (3-metil-but-2-enil) -4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol; • 3- (3-metil-but-2-enil) -4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno-1, 2-diol ; • 3- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno-1, 2-diol ; • 4- (3-metil-but-2-enyl) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno-1 , 3-diol ; • 2- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -6-metoxi-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol; · 2- (3, 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno-1, 3-diol ; • 2- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno-1 , 3-diol ; • 4- {2- [3, 5-dihidroxi-4- (3-metil -but-2 -enil) -fenil] -vinil } -benzonitrilo ,- y • 2-bromo-4- [4-hidroxi-3— (3-metil-but-2-enil-fenil) -vinil] -fenol mostraron significante reducción en edema (15 a 80%, p < 0.05) cuando se prueban por este método.

Claims (1)

  1. Mientras que la presente invención se ha descrito con referencia a modalidades específicas de la misma, habrá de entenderse por aquellos con destreza en la especialidad que pueden practicarse diversos cambios y equivalente puede ser substituidos sin apartarse del espíritu y alcance real de la invención. Además, muchas modificaciones pueden realizarse para adaptar una situación material, composición de materia, proceso, etapa o etapas de proceso particulares al objetivo, espíritu y alcance de la presente invención. Todas estas modificaciones se pretenden dentro del alcance de las reivindicaciones anexas . Todas las patentes y publicaciones anteriormente citadas aquí se incorporan por referencia. REIVINDICACIONES 1. Un método para tratamiento de un mamífero que sufre una condición caracterizada por tensión oxidativa, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto representado por la fórmula : Fórmula I en donde R es: alguenilo substituido, arilo opcionalmente substituido, carbonilo (arilo opcionalmente substituido) , heteroarilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, o nitro; R' es: hidrógeno o (alcoxi opcionalmente substituido) carbonilo; R1 a R5 son independientemente seleccionados de : alcoxi opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, alquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, (alcoxi opcionalmente substituido) carbonilo, carboxi, ciano, halo, heteroarilo opcionalmente substituido, hidrógeno, hidroxi, nitro, nitrona, sulfonato; o dos miembros adyacentes de R1 a R5 cada uno son O" y juntos se complejan con carbono o un metal; siempre que al menos de R1 a Rs es metoximetoxi, o H- [CH2- (C¾) C=CH-CH2] n- en donde n es un entero de 1 a 4, y además siempre que cuando R1 a R5 es metoximetoxi, R es fenilo que tiene ciano, nitro, nitroso, hidroxilamino, aminocarbonilo, un alquilo inferior éster o un substituyente heterociclilo que contiene nitrógeno en su posición para, o por la fórmula: Fórmula II en donde: R" es: antracenona opcionalmente substituida, di-ciano, o heterociclilo substituido opcionalmente seleccionado de: 2 , 5- (opcionalmente substituido) -2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona,- 5- (opcionalmente substituido) -3H-benzofuran-2-ona; 2-tioxo-tiazolidin-4-ona y tiazolidin-2,4-diona; Rs a R10 independientemente se eligen de: alquenilo opcionalmente substituido, alcoxi opcionalmente substituido, alquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, (alcoxi opcionalmente substituido) carbonilo, hidrógeno, hidroxi y nitrona; o dos miembros adyacentes de R6 a R10 cada uno son 0" y juntos se complejan con carbono o un metal; siempre que al menos uno de R6 a R10 no es hidrógeno, y además siempre que cuando R10 y otro de R6 a R9 son hidrógeno, al menos uno de Rs a R9 es metoximetoxi o H- [CH2- (C¾) C=CH-CH2] n- en donde n es un entero de 1 a 4, incluyendo esteroisómeros sencillos, mezclas de esteroisómeros y sus sales farmacéutiemente aceptables . 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende administrar un compuesto de la Fórmula I en donde R* es hidrógeno; y al menos uno de R1 a Rs es metoximetoxi o H- [C¾- (CH3) C=CH-C¾] n- en donde n es un entero de 1 a 2. 3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque al menos uno de R1 a R5 es metoximetoxi, y otro de R1 a R5 es H- [CH2- (C¾) C=CH-CH2] n- en donde n es un entero de 1 a 2. 4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es paz-a-nitro fenilo . 5. El método de conformidad con la reivindicación 2 , caracterizado porque R es para-nitro fenilo. 6. Un compuesto representado por la fórmula : Fórmula I en donde: R es: antraquinona, heteroarilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, nitro, o fenilo substituido que tiene: un substituyente en la posición para, seleccionado de: ciano, nitro, alcoxicarbonilo, heterociclilo (que contiene nitrógeno) y heteroarilo (que contiene nitrógeno) , y/o un substituyente en la posición meta seleccionado de: nitro y halo; R' es: hidrógeno o carbonilo- (alcoxi opcionalmente substituido) ; y R1 a R5 se eligen independientemente de: alcoxi opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, alquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, (alcoxi opcionalmente substituido) -carbonilo, carboxi, ciano, halo, heteroarilo opcionalmente substituido, hidrógeno, hidroxi, nitro, nitrona, sulfonato; siempre que al menos uno de R1 a R5 sea es hidrógeno y al menos otro de R1 a R5 es H- [C¾- (CH3) C=CH-CH2]n- o H- [C¾- (CH3) C=CH-CH2] n-0- en donde n es un entero de 1 a 4, incluyendo estereoisómeros sencillos, mezclas de estereoisómeros, y sus sales farmacéuticamente aceptables. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque: R es: fenilo substituido; y R' es hidrógeno. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la menos uno de R1 a R5 es hidroxi o alcoxi inferior. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque al menos dos de R1 a R5 son hidrógeno. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque n es 1 o 2. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque n es 1 o 2. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porgue R5 es hidrógeno. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R1 a R5 se eligen independientemente de: alcoxi opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, carboxi, ciano, halo, hidrógeno, hidroxi y nitro. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque: R5 y otro de R1 a R4 son hidrógeno, uno de R1 a R4 es H- [CH2- (CH3) C=CH-CH2]n-/ en donde n es 1, 2 o 3, y los otros de R1 a R4 se eligen de hidrógeno, hidroxi y alcoxi inferior. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R es fenilo para-substituido con ciano, nitro o alcoxicarbonilo . 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R es fenilo meta-substituido con bromo. 17. Una formulación farmacéutica o cosmética que comprende un compuesto de la reivindicación 6 en mezcla con un excipiente aceptable. 18. Un compuesto representado por la fórmula: Fórmula I en donde R es: alquenilo- (fenilo substituido); R1 es: hidrógeno; y R1 a Rs se eligen independientemente de: alcoxi opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, alquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, (alcoxi opcionalmente substituido) carbonilo, carboxi, ciano, halo, heteroarilo opcionalmente substituido, hidrógeno, hidroxi, nitro, nitrona, y sulfonato, siempre que (a) al menos uno de R1 a R5 es metoximetoxi o H- [CH2- (C¾) C=CH-CH2] n- en donde n es un entero de 1 a 4, o (b) dos miembros adyacentes de R1 a R5 son cada uno O y juntos se complejan con el metal, incluyendo estereoisomeros sencillos, mezclas de estereoisómeros , y sus sales farmacéuticamente aceptables . 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porgue R es fenil-vinil substituido que tiene: un substituyente en la posición para, seleccionado de: ciano, nitro, alcoxicarbonilo, (que contiene nitrógeno) -heterociclilo y (que contiene nitrógeno) -heteroarilo, o un substituyente en la posición meta seleccionado de: nitro y halo. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19 caracterizado porque es l-nitro-4-vinil-benzeno . 21. Un compuesto representado por la fórmula: Fórmula I en donde R es : alquenilo (heterociclilo opcionalmente substituido); R' es: hidrógeno; y R1 a R5 se elige independientemente de: alcoxi opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, alquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, (alcoxi opcionalmente substituido) carbonilo, carboxi, ciano, halo, heteroarilo opcionalmente substituido, hidrógeno, hidroxi, nitro, nitrona, y sulfonato, con la condición de que al menos uno de 1 a R5 es hidroxi, metoximetoxi o H- [GH2- (C¾) C=CH-CH2] n- , en donde n es un entero de 1 a 4; o dos miembros adyacentes de R1 a R5 son cada uno O" y juntos se complejan con un metal incluyendo estereoisómeros sencillos, mezclas de estereoisómeros, y sus sales farmacéuticamente aceptables. 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R es (heterociclilo opcionalmente substituido) -metileno . 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R es 5-metil-4-metilen-2-fenil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona o 5-metilen-tiazolidina-2 , 4-diona. 2 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 22 o 23, caracterizado porque: R5 y otro de R1 a R4 es hidrógeno, y los otros de R1 a R4 se eligen de alcoxi, hidrógeno, hidroxi, metoximetoxi, y H- [CH2- (CH3) C=CH-CH2] n- / en donde n es un entero de 1 a 2. 25. Una formulación farmacéutica o cosmética que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 18 o 21 en mezcla con un excipiente aceptable . 26. Un compuesto representado por la fórmula: Fórmula I en donde: R es: heteroa ilo opcionalmente substituido, seleccionado del grupo: bromuro de 1-carboximetil-piridinio-4-ilo; bromuro de 1- (2-carboxi-2-oxo-etil) -piridinio-4-ilo; tiazol-2-ilo; 6-nitro-benzo [1, 3] dioxo-5-ilo; y un complejo de metal [2,21 ] bipiridin-5-ilo R' es: hidrógeno; y R1 a R5 se eligen independientemente de: alcoxi opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, alquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, (alcoxi opcionalmente substituido) carbonilo, carboxi, ciano, halo, heteroarilo opcionalmente substituido, hidrógeno, hidroxi, nitro, nitrona, sulfonato; o dos miembros adyacentes de R1 a R5 son cada uno O" y juntos se complejan con un metal; siempre que cuando R es un complejo de metal [2 , 2 ' ] bipiridin-5-ilo Ru o Pd, R3 y R4 no son ambos hidroxi , incluyendo estereoisómeros sencillos, mezclas de estereoisómeros, y sus sales farmacéuticamente aceptables . 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque: R5 y otro de R1 a R4 es hidrógeno, los otros de R1 a R4 se eligen de: alkoxi, (alcoxi opcionalmente substituido) carbonilo, hidrógeno, hidroxi, y H- [C¾- (CH3) C=CH-C¾] n- , en donde n es un entero de 1 a . 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque R1 es hidrógeno, R2 es hidroxi, R3 es hidroxi y R4 es hidrógeno. 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque R1 es hidrógeno, R2 es metoximetoxi , R3 es metoximetoxi, y R4 es hidrógeno. 30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque R1 es hidrógeno, R2 es hidrógeno, R3 es metoxicarbonilo y R4 es hidrógeno. 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque R es [2 , 2 ' ] bipiridin-5-ilo, los átomos de nitrógeno del cual se complejan con un metal que tiene uno o más ligandos apicales . 32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el metal se elige de Zn(II), M (III) y Cu(II). 33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el ligando apical se elige de cloruro y acetato. 34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 31 o 32, caracterizado porque R1 es hidrógeno, R2 es hidrógeno, R3 es metoximetoxi , R4 es metoximetoxi y R5 es hidrógeno . 35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque se selecciona del grupo: , 4- (2- [2 , 2 ' ] bipiridinil-5-il-vinil) -1 , 2-dimetoximetoxi-benzeno, cloruro de zinc (II); 4- (2- [2,2' ]bipiridinil-5-il-vinil) -1, 2-dimetoximetoxi-benzeno, cloruro de cobre (II); y 4- (2- [2 , 2 ' ] bipiridinil-5-il-vinil) -1, 2-dimetoximetoxi-benzeno, acetato de manganeso (III) . 36. Una formulación farmacéutica o cosmética que comprende un compuesto de la reivindicación 26 en mezcla con un excipiente aceptable. 37. Un compuesto representado por la fórmula: Fórmula I en donde R es: alguenilo substituido, arilo opcionalmente substituido, (arilo opcionalmente substituido) carbonilo, heteroarilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, o nitro; R' es: hidrógeno o (alcoxi opcionalmente substituido) carbonilo; tres miembros de R1 a R5 se eligen independientemente de: alcoxi opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, alquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, (alcoxi opcionalmente substituido) carbonilo, carboxi, ciano, halo, heteroarilo opcionalmente substituido, hidrógeno, hidroxi, nitro, nitrona, y sulfonato; y dos miembros adyacentes de R1 a R5 son cada uno O" y juntos se complejan con un metal que tiene uno o más ligandos apicales, el metal opcionalmente se compleja en forma adicional con un segundo compuesto de la Fórmula I, incluyendo estereoisómeros sencillos, mezclas de estereoisómeros, y sus sales farmacéuticamente aceptables . 38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque R' es hidrógeno. 39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque R3 y R4 son O" y juntos se complejan con metal. 40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque R1, R2 y R5 son hidrógeno . 41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 37 o 39, caracterizado porque el metal se elige de Zn(II), Mn(III) y Cu(II). 42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque el ligando apical se elige de cloruro y acetato. 43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque R es fenilo substituido que tiene un substituyente en la posición para, seleccionado de: ciano, nitro, alcoxicarbonilo, (que contiene nitrógeno) -heterociclilo y (que contiene nitrógeno) -heteroarilo, o un substituyente en la posición meta seleccionado de: nitro y halo. 44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque R es para-alcoxicarbonilo-fenilo. 45. El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, seleccionado del grupo: etil éster de ácido 4- [2- (fenil-1, 2-diol) -vinil] -benzoico, cloruro de zinc(II); etil éster de ácido 4- [2- (fenil-1, 2-diol) -vinil] -benzoico, cloruro de cobre (II); etil éster de ácido 4- [2- (fenil-1, 2-diol) -vinil] -benzoico, acetato de manganeso (III) ; y bis- {4- [2- (4-metoxicarbonil-fenil) -vinil] -benzen-1, 2-diol} , cloruro de zinc (II). 46. El compuesto de conformidad con la reivindicación 37 seleccionado de las Fórmulas III, IV y V: Fórmula III 5 Fórmula IV 10 Fórmula V en donde: M es : un metal; L es: un ligando asociado con una valencia libre restante en M n es: un entero de 1 a 3, que corresponde a las valencias libres restantes en M y el número de ligandos asociados; R y * se eligen independien emente de : antraquinona opcionalmente substituida, arilo substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido o nitro; y R2, R4 y R4* se eligen independientemente de: alcoxi opcionalmente substituido, hidrógeno o hidroxi . 47. Una formulación farmacéutica o cosmética que comprende un compuesto de la reivindicación 37, en mezcla con un excipiente aceptable . 48. Un compuesto representado por la fórmula: Fórmula II en donde: R" es: antracenona opcionalmente substituida, di-ciano, o heterociclilo opcionalmente substituido seleccionado de: 2 , 5- (opcionalmente substituido) -2 , 4 -dihidro-pirazol-3 -ona; 5- (opcionalmente substituido) -3H-benzofuran-2 -ona; 2-tioxo-tiazolidin-4-ona y tiazolidin-2 , 4-diona; R6 a R10 se eligen independientemente de: alquenilo opcionalmente substituido, alcoxi opcionalmente substituido, alquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, (alcoxi opcionalmente substituido) carbonilo, hidrógeno, hidroxi y nitroña; o dos miembros adyacentes de R6 a R9 son cada uno 0" y juntos se complejan con un metal; siempre que al menos uno de R6 a R10 no es hidrógeno, y además siempre que cuando R10 y otro de R6 a R9 son hidrógeno, al menos uno de R6 a R9 es metoximetoxi o H- [CH2- (CH3) C=CH-CH2] n- , en donde n es un entero de 1 a 4, incluyendo estereoisómeros sencillos, mezclas de estereoisómeros , y sus sales farmacéuticamente aceptables . 49. El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque R10 y otro de Rs a R9 son hidrógeno. 50. El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque R" se elige de: antracenona, dihidroxiantracenona, di-ciano, 5-metil-2-fenil-2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona; 3H-benzofuran-2-ona; 5-hidroxi-3H-benzofuran-2-ona; 2-tioxo-tiazolidin-4-ona y tiazolidin-2 , 4-diona. 51. El compuesto de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque R" es seleccionado de: antracenona, dihidroxiantracenona, di-ciano, 5-metil-2-fenil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona; 3H-benzofuran-2-ona; 5- idroxi-3H-benzofuran-2-ona; 2-tioxo-tiazolidin-4-ona y tiazolidin-2 , 4-diona . 52. El compuesto de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque R6 a R9 se eligen de: hidrógeno, hidroxi, metoximetoxi, t-butilo y H- [C¾- (CH3)C=CH-CH2]n-, en donde n es 1 o 2. 53. El compuesto de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque R6 a R9 se eligen de: hidrógeno, hidroxi, metoximetoxi, t-butilo y H- [C¾- (CH3) C=CH-CH2] n- , en donde n es 1 o 2. 54. El compuesto de conformidad con la reivindicación 53 caracterizado porque R6 es hidrógeno y: R7 es hidrógeno, R8 es metoximetoxi, y R9 es metoximetoxi; o R7 es metoximetoxi, R8 es H-C¾- (CH3) C=CH-CH2, y R9 es hidroxi; o R7 es hidroxi, R8 es H-CH2~ (CH3) C=CH-CH2- , y R9 es metoximetoxi; o R7 es hidroxi, R3 es H-CH2- (CH3) C=CH-CH2-, y R9 es hidroxi; o R7 es H-CH2- (C¾) C=CH-CH2- , R8 es metoximetoxi, y R9 es hidrógeno; o R7 es H-CH2- (CH3) C=CH-CH2-, R8 es hidroxi, y R9 es hidrógeno; o R7 es H-CH2- (CH3) C=CH-CH2] 2- , R8 es metoximetoxi, y R9 es hidrógeno; o R7 es H-CH2- (CH3)C=CH-CH2]2-, R8 es hídroxi, y R9 es hidrógeno; o R7 es 3-metoxi-4-metoximetoxi-l- (tiazolidin-2 , 4-dionil) -benziliden-5-ilo, R8 es metoximetoxi, y R9 es metoxi . 55. Una formulación farmacéutica o cosmética que comprende un compuesto de la reivindicación 48 en mezcla con un excipiente aceptable . 56. Un compuesto seleccionado del grupo: • Metil éster de ácido 4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -benzoico; • 2-metoxi-6- (3-metil-but-2-enil) -4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol; • Ácido 2-hidroxi-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzoico; • 3- (3-metil-but-2-enil) -4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 2-diol ; • 4- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 3-diol ; • 5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3-diol ; • 2- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 3-diol ; • 2-bromo-4- [4-hidroxi-3— (3-metil-but-2-enil-fenil) -vinil] -fenol; • 2-metoxi-4- [4- (4-nitro-fenil) -buta-1, 3-dienil] -fenol ; • Metoximetil éster de ácido 2 -metoximetoxi-5- [2 - (4 nitro-fenil) -vinil] -benzoico; • 3- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 2-diol ,- • 2- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 3-diol ; • 5-{4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -fenil}-2-fenil-2 , 4-dihidro-pirazol-3 -ona; · Metil éster de ácido 4- {2- [3 , 4-dihidroxi-5- (3-metil but-2-enil) -fenil] -vinil } -benzoico; • 4- {2- [3 , 5-dihidroxi-4- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vini1 } -benzonitrilo; • 4- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 3-diol ; • 4- {2- [4- (5-hidroxi-lH-pirazol-3-yl) -fenil] -vinil}-benzen-1 , 2-diol ; • 4-{2-[4- (2-nitro-vinil) -fenil] -vinil } -benzen-1 , 2-diol ; · 3- [2- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -vinil] -4-nitro-fenol ; • 4- [4- (4-nitro-fenil) -buta-l,3-dienil] -benzen-1, 2-diol ; • 2-yodo-6-metoxi-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol; • 4- {2- [4- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -3 , 5-dihidroxi-fenil] -vinil}-benzonitrilo; • 2- (3 , 7-dimetil-octa-2, 6-dienil) -6-metoxi-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol ,- • 2-bromo-6-metoxi-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol; · 4- {2- [3- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -4-hidroxi-5-metoxi-fenil] -vinil } -benzonitrilo; y • 2 , 6-dimetil-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol, incluyendo estereoisómeros sencillos, mezclas de estereoisomeros , y sus sales farmacéuticamente aceptables. 57. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 56, seleccionado del grupo: • 2-metoxi-6- (3-metil-but-2-enil) -4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol; · 3- (3-metil-but-2-enil) -4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 2-diol ; • 4- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3-diol ; • 2- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3-diol; • 2-bromo-4- [4-hidroxi-3— (3-metil-but-2-enil-fenil) -vinil] -fenol ; • 2-metoxi-4- [4- (4-nitro-fenil) -buta-1, 3-dienil] -fenol ; • Metoximetil éster de ácido 2-metoximetoxi-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzoico; • 3- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 2-diol ; • 2- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3-diol; • 5- {4- [2- (3 , -dihidroxi-fenil) -vinil] -fenil} -2-fenil-2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona; • Metil éster de ácido 4- {2- [3 , 4-dihidroxi-5- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil } -benzoico; • 4- {2- [3 , 5-dihidroxi-4- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil } -benzonitrilo; • 4- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3-diol ; • 4- {2- [4- (5-hidroxi-lH-pirazol-3-il) -fenil] -vinil} -benzen-1, 2-diol ; • 4-{2-[4- (2-nitro-vinil) -fenil] -vinil } -benzen-1, 2-diol; • 4- {2- [4- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -3 , 5-dihidroxi-fenil] -vinil} -benzonitrilo; • 2- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -6-metoxi-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol ; y • 4- {2- [3- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -4-hidroxi~5-metoxi-fenil] -vinil}-benzonitrilo, incluyendo estereoisómeros sencillos, mezclas de estereoisómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables . 58. Un compuesto seleccionado del grupo: s · 3- (3-metil-but-2-enil) -4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] - benzen-1, 2-diol ; • 4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 2 , 3 -triol ; • 2 -{4- [2- (4-hidroxi-3-metoxi-fenil) -vinil] -fenil}-5- metil-2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona; o · 5- [3- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -4-hidroxi- benziliden] -tiazolidin-2 , 4-diona; • 2- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] - benzen-1, 3-diol ; • 2-bromo-4- [4-hidroxi-3—(3-metil-but-2-enil-fenil) -5 vinil] -fenol ; • 2-bromo-4- [4-hidroxi-3—(3-metil-but-2-enil-fenil) - vinil] -fenol; • Etil éster de ácido 4- [2- (3 , 4-bis- {2- [2- (2-metoxi- etoxi) -etoxi] -etoxi} -fenil) -vinil] -benzoico; 0 · 2-metoxi-6- (3-metil-but-2-enil) -4- [2- (4-nitro- fenil) -vinil] -fenol; • 4- [3- (3-metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -aliliden] -5- metil-2-fenil-2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona; • 4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -N,N-bis- (2-hidroxi-etil) -benzamida; • 4- [2- (3 , 4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -N,N-bis- (2-hidroxi-etil) -benzamida; • {4- [2- (3 , 4-dihidro i-fenil) -vinil] -fenil } -morfolin- -il-metanona; • etil éster de ácido 4- [2- (2 , 5-dimetoxi-3 , 4-dimetil-fenil) -vinil] -benzoico; • Metil éster de ácido 3 , 4-bis- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -benzoico; • 4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -benzensulfonamida; • 3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil éster de ácido 4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -benzoico; • Metil éster de ácido 4- [2- (4-hidroxi-3 , 5-dimetil-fenil) -vinil] -benzoico; • Metil éster de ácido 4- [2- (4-hidroxi-3-yodo-5-metoxi-fenil) -vinil] -benzoico; • 4-bromo-5-metoxi-2- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol; • Metil éster de ácido 4- [2- (5-bromo-2-hidroxi-4-metoxi-fenil) -vinil] -benzoico; y • Diisopropil éster de ácido (4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -fenil}-fosfónico, incluyendo estereoisómeros sencillos, mezclas de estereoisómeros, y sus sales farmacéuticamente aceptables. 59. Un compuesto seleccionado del grupo: • 5- {2- [4-hidroxi-3- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil}-2- (3-metil-but-2-enil) -benzen-1, 3-diol ; • 4- (3 , 4-dihidroxi-benziliden) -5-metil-2 -fenil-2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona; · 4- (3 , 5-di-ter-butil-4-hidroxi-benziliden) -5-metil-2-fenil-2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona; • 3- (3 , 5-di-ter-butil-4-hidroxi-benziliden) ~5- idroxi-3H-benzofuran~2 -ona,- • 5-{4- [6-hidroxi-2 , 7, 8-trimetil-2- (4 , 8 , 12-trimetil-tridecil) -croman-5-ilmetoxi] -benziliden} -tiazolidin-2 ,4-diona; • 4- [2- (3, 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -N,N-bis- (2-hidroxi-etil) -benzamida; • 4- [2- (3 , -bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -?,?-bis- (2-hidroxi-etil) -benzamida; • {4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -fenil}-morfolin-4-i1-metanona; • Metil éster de ácido 4- [2 - (2 , 5-dimetoxi-3 , 4-dimetil-fenil) -vinil] -benzoico,-· Metil éster de ácido 3 , 4-bis- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -benzoico; • 4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -benzensulfonamida; • 3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil éster de ácido 4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -benzoico • Metil éster de ácido 4- [2- (4-hidroxi-3 , 5-dimetil-fen.il) -vinil] -benzoico; • Metil éster de ácido 4- [2- (4-hidroxi-3 -yodo-5-metoxi-fenil) -vinil] -benzoico; • 4-bromo-5-metoxi-2- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol; • Metil éster de ácido 4- [2- (5-bromo-2-hidroxi-4-metoxi-fenil) -vinil] -benzoico; y • Diisopropil éster de ácido {4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -fenil} -fosfónico, incluyendo estereoisómeros sencillos, mezclas de estereoisomeros, y sus sales farmacéuticamente aceptables. 60. Una formulación farmacéutica o cosmética que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 56, 57, 58 y 59 y 60 en mezcla con un excipiente aceptable . 61. Un compuesto seleccionado del grupo: • 4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 2-diol; • 4- [2 - (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 2 , 3-triol ; • 4- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3-diol ; • 2-bromo-4- [4-hidroxi-3—(3-metil-but-2-enil-fenil) -vinil] -fenol; • 4- {2- [3,5-dihidroxi-4- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil } -benzonitrilo; • 4- [3- (3 -metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -aliliden] -5-metil-2-fenil-2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona; • 5- [3- (3-metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -aliliden] -tiazolidin-2 , 4-diona; · 3- (3 , 5-di-ter-butil~4-hidroxi-benziliden) -5-hidroxi-3H-benzofuran-2 -ona; • 4- {2- [4- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -3 , 5-dihidroxi-fenil] -vinil } -benzonitrilo; • 2- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3-diol ; • 4- [4- (4-nitro-fenil) -buta-1 , 3-dienil] -benzen-1,2-diol ; • 5- (3 , 5-di-ter-butil-4-hidroxi-benziliden) -tiazolidin-2 , -diona; · Metil éster de ácido 4- {2- [3 , 4-dihidroxi-5- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil} -benzoico; • 3- (3-metil-but-2-enil) -4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 2-diol ; • 3- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 2-diol ; • 4- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3-diol ; • 2- (3, 7-dimetil-octa-2, 6-dienil) -6-metoxi-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol; • 2- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 3-diol ; • 4- {2- [3 , 5-dihidroxi-4- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil} -benzonitrilo; y • 2-bromo-4- [4-hidroxi-3— (3-metil-but-2-enil-fenil) -vinil] -fenol, incluyendo estereoisómeros sencillos, mezclas de estereoisómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables . 62. El compuesto de conformidad con la reivindicación 61 seleccionado del grupo: 4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno-1 , 2 , 3-triol; 4- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno-1, 3-diol ; 2- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno-1 , 3-diol ; 2-bromo-4- [4-hidroxi-3—(3-metil-but-2-enil-fenil) -vinil] -fenol ; 2- (3, 7-dimetil-octa-2, 6-dienil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3-diol ; 4- {2- [3,5-dihidroxi-4- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil} -benzonitrilo; '4- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno-1 , 3-diol ; 4-{2- [4- (2-nitro-vinil) -fenil] -vinil} -benzeno-1, 2-diol; y 4- {2- [4- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -3 , 5-dihidroxi-fenil] -vinil } -benzonitrilo . 63. Una formulación farmacéutica o cosmética para aplicación tópica que comprende uno o más excipientes dermatológicamente aceptables y un compuesto de la reivindicación 61 o 62. 64. Un método de tratamiento para un mamífero que sufre una condición caracterizada por tensión oxidativa, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 6, 18, 21, 26, 37, 48, 56, 58, 59 y 60. 65. El método de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque comprende tratar una condición cardiovascular, cerebrovascular o neurológica, inflamatoria y/o autoinmune, o dermatológica . 66. El método de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque las condiciones dermatológicas, además comprende un método para promover un producto al dirigir un usuario que aplique a la piel una composición farmacéutica o cosmética que incorpora el compuesto para regular las condiciones de la piel, regular el signo de envejecimiento de la piel o para tratar dermatitis de contacto, acné, psoriasis, daño relacionado a la edad o daño resultante de radiación nociva (UV) tensión o fatiga. 67. Un método para el tratamiento de un mamífero que sufre una condición cardiovascular, caracterizado por tensión oxidativa, que comprende administrar una cantidad transdermicamente efectiva de un compuesto representado por la Fórmula I : Fórmula I en donde: R es: un heteroarilo que contiene nitro, heteroarilo que contiene nitrógeno o fenilo substituido en la posición para con alcoxicarbonilo o una porción que contiene nitrógeno; R1 es: hidrógeno; Rl a R5 se elige independientemente de: hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquenilo o halo, o dos miembros adyacentes de Rl a R5 on cada uno O y juntos se complejan con un metal; de la Fórmula II : en donde: R" es: una tiazolidin-2 , 4-diona o una 2-tioxo-tiazolidin-4-ona; Rs a R10 son independientemente seleccionados de: hidrógeno, hidroxi o alcoxi; o dos miembros adyacentes de R6 a R10 cada uno son 0" y juntos se complejan con un metal; incluyendo estereoisómeros sencillos, mezclas de estereoisómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables. 68. El método de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado porque: R es fenilo substitutido en la posición para con nitro o ciano, o tiazol sin substituir; R1 y R5 son hidrógeno; R2 a R4 se eligen de hidrógeno, hidroxi, metoxi, metoximetoxi , prenilo, geranilo y bromo, siempre que al menos dos de R2 a R4 no son hidrógeno; R" es tiazolidin-2 , 4~diona-5-ilo; R5 y R10 son hidrógeno; y al menos dos de R7 a R9 son metoximetoxi, con el tercero que es hidrógeno o metoximetoxi . 69. El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque comprende administrar un compuesto de la Fórmula I . 70. El método de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque al menos dos de R2 a 4 son metoximetoxi . 71. El método de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque uno de R2 a R4 es metoxi, otro de R2 a R4 es metoximetoxi y el tercero de R2 a R4 es prenilo, geranilo o bromo. 72. El método de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado porque el compuesto se elige del grupo : • 5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3-diol; • Metil éster de ácido 4- [2- (4-hidroxi-3 , 5-dimetil-fenil) -vinil] -benzoico; • 4- [2- (4-hidroxi-3-metoxi-fenil) -vinil] -benzonitrilo; • Ácido 4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -benzoico; • 5- (3 , 4-dihidroxi-benziliden) -tiazolidin-2 , 4-diona; • 4- (2 -nitro-vinil) -benzen-1, 2-diol; • 4- [2- (3 , 4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -N,N-bis- (2-hidroxi-etil) -benzamida; • Dimetil éster de ácido 4- [2- (3 , 4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -ftálico; • l-metoxi-2-metoximetoxi-3- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno; • 1, 3-bis-metoximetoxi-2- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno; • 1, 3-bis-metoximetoxi-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno; • l-bromo-3-metoxi-2-metoximetoxi-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno; • 4- {2- [3- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -4-hidroxi-5¡-metoxi-fenil] -vinil} -benzonitrilo; • 2- [2- (3 , 4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -tiazol ; • 5- (3 , 4-bis-metoximetoxi-benziliden) -tiazolidin-2 , 4-diona; y • Metil éster de ácido 4- {2- [3 - (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6 dienil) -4-hidroxi-5-metoxi-fenil] -vinil} -benzoico. 73. El método de conformidad con 1 reivindicación 67, caracterizado porque el compuesto s elige del grupo: • 5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-l,3-diol; • 4- [2- (4-hidroxi-3-metoxi-fenil) -vinil] -benzonitrilo, • ácido 4- [2 - (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -benzoico; • 5- (3, 4-dihidroxi-benziliden) -tiazolidin-2, 4-diona; • 4- [2- (3 , 4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -N,N-bis- (2-hidroxi-etil) -benzamida; • dimetil éster de ácido 4- [2- (3 , 4-bis-metoximetoxi fenil) -vinil] -ftálico; • l~metoxi-2-metoximetoxi-3- (3-metil-but-2-enil) -5- [2-(4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno; • 1, 3-bis-metoximetoxi-2- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno; • i,3-bis-metoximetoxi-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno; • l-bromo-3-raetoxi-2-metoximetoxi-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno; • 4- {2- [3- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -4-hidroxi-5-metoxi-fenil] -vinil} -benzonitrilo; • 2- [2- (3 , 4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -tiazol; • 5- (3 , 4-bis-metoximetoxi-benziliden) -tiazolidin-2 , 4-diona; y • Metil éster de ácido 4- {2- [3- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6 dienil) -4-hidroxi-5-metoxi-fenil] -vinil} -benzoico. 74. El método de conformidad con 1 reivindicación 67, caracterizado porgue el compuesto s elige del grupo: • 5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3-diol; • 4- [2- (4-hidroxi-3-metoxi-fenil) -vinil] -benzonitrilo; • Ácido 4- [2- (3, 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -benzoico; • 5- (3 , 4-dihidroxi-benziliden) -tiazolidin-2 , 4-diona; • l-metoxi-2-metoximetoxi-3- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno; • l,3-bis-metoximetoxi-5- [2- (4-nitro-fen.il) -vinil] -benzeno,- • 4-{2- [3- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -4-hidroxi-5-metoxi-fenil] -vinil} -benzonitrilo; • 2- [2- (3 , 4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -tiazol ; y • Metil éster de ácido 4- {2- [3- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -4-hidroxi-5-metoxi-fenil] -vinil } -benzoico . 75. Un método para el tratamiento de un mamífero que sufre una condición cerebrovascular o neurológica, caracterizado por tensión oxidativa, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto representado por la Fórmula I : Fórmula I en donde: R es: fenilo substituido con alcoxi, alcoxicarobnilo hidroxi con una porción que contiene nitrógeno o un heteroarilo que contiene nitrógeno; R' es: hidrógeno; uno o más de R1 a R5 es diferente a hidrogeno, seleccionado de hidroxi, alcoxi, alquenilo o halo; o dos miembros adyacentes de R1 a R5 son cada uno O" y juntos se complejan con un metal de la fórmula II: Fórmula II en donde: R" es: una tiazolidine-2 , 4-diona o una 2-tioxo-tiazolidin-4-ona; y uno o más de Rs a R10 no son hidrógeno, seleccionados de hidroxi, alcoxi y alquenilo; o dos miembros adyacentes de R6 a R10 son cada uno O" y juntos se complejan con un metal; incluyendo estereoisómeros sencillos, mezclas de estereoisómeros , y sus sales farmacéuticamente aceptables. 76. El método de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado proque: R se elige de: bromuro de piridinium substancialmente substituido, vinil-5-metil-2-fenil-2 , 4-dihidro-piraxol-3-ona, fenilo substituido en la posición para con nitro o un metil-, etil-, o tetradecil-éster, y fenilo tri-substituido que tiene un substituyente nitro y un metoxi en las dos posiciones meta y metoximetoxi o hidroxi en la posición para,- R1 y R5 son hidrógeno; R2 a R4 se eligen de hidrógeno, hidroxi, metoximetoxi, y prenilo o geranilo, siempre que al menos dos de R2 a R4 no son hidrógeno; R" es tiazolidin-2 , 4~diona-5-ilo; R6 y R10 son hidrógeno; y dos o más de R7 a R9 no son hidrógeno, seleccionados de hidroxi, metoximetoxi, prenilo y geranilo. 77. El método de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado porque comprende administrar un compuesto de la Fórmula I . 78. El método de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado porque al menos uno de R2 a R4 es prenilo o geranilo. 79. El método de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado porque R es fenilo tri-substituido que tiene un substituyente nitro y un metoxi en las dos posiciones meta y un metoximetoxi o hidroxi en la posición para. 80. El método de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado porque el compuesto se elige del grupo: • 2 , 6-di-ter-butil-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol ; · 4- {2- [4- (2 -nitro-vinil) -fenil] -vinil} -benzen-1 , 2-diol ; • 4- [2- (3 , -dihidroxi-fenil) -vinil] -benzensulfonamida-4- {2 - [4-amino-sulfonil) -fenil] -vinil } -benzen-1 , 2-diol ; • Metil éster de ácido 3 , 4-bis- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -benzoico; • Metil éster de ácido 4- [2- (5-bromo-2-hidroxi-4-metoxi-fenil) -vinil] -benzoico; • 4- [2- (2 , 3 , 4-trihidroxi-fenil) -vinil] -benzonitrilo; • 2- {4- [2- (4- idroxi-3 -metoxi-fenil) -vinil] -fenil} -5-metil-2 , -dihidro-pirazol-3-ona; • l-carboximetil-4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -piridinio; bromuro; • 1, 3-bis-metoximetoxi-2- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno; · Tetradecil éster de ácido 4- [2- (3 , 4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -benzoico; • Etil éster de ácido 4- [2- (3 , 4-bis- {2- [2- (2-metoxi-etoxi) -etoxi] -etoxi } -fenil) -vinil] -benzoico; • Metil éster de ácido 4- {2- [4- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -3 , 5-bis-metoximetoxi-fenil] -vinil} -benzoico; • 2-metoximetoxi-l , 3-dimetil-5- [2 - (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno; • 1, 2-bis-metoximetoxi~4- [4- (4-nitro-fenil) -buta-1,3-dienil] -benzeno; • Metoximetil éster de ácido 2-metoximetoxi-5- [2- (4 nitro-fenil) -vinil] -benzoico; • 1, 5-bis-metoximetoxi-2- (3-metil-but-2-enil) -3- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno; · 1, 3-bis-metoximetoxi-2- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (3-nitro-4-metoximetoxi-5-metoxi-fenil) -vinil] -benzeno; • l-iodo-3-metoxi-2-metoximetoxi-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno; • l-bromo-3-metoxi-2-metoximetoxi-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno; • 4- [3- (3-metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -aliliden] -5-metil-2-fenil-2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona; • 5- [3 , 5-dihidroxi-4- (3-metil-but-2-enil) -benziliden] ¦ tiazolidin-2 , 4-diona; · 5- [4-metoximetoxi-3- (3-metil-but-2-enil) -benziliden] -tiazolidin-2 , 4-diona; • 5- [4-hidroxi-3- (3-metil-but-2-enil) -benziliden] -tiazolidin-2 , 4-diona; • 5- [3- (3, 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -4-hidroxi-benziliden] -tiazolidin-2 , 4-diona; • 5- [3- (3 , 7~dimetil-octa~2 , 6-dienil) -4-metoximetoxi-benziliden] -tiazolidin-2 , 4-diona; • Metil éster de ácido 4- {2- [3 , 4-dihidroxi-5- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil} -benzoico; • Metil éster de ácido 4- {2- [4 , 5-dihidroxi-2- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil} -benzoico; • 2-metoxi-6- (3-metil-but-2-enil) -4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol; · 5- [2- (4-hidroxi-3-metoxi-5-nitro-fenil) -vinil] -2- (3-metil-but-2-enil) -benzen-l,3-diol; y • 4- {2- [4- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -3,5-bis-metoximetoxi-fenil] -vinil } -benzonitrilo . 81. El método de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado porgue el compuesto se elige del grupo : • 4- {2- [4- (2-nitro-vinil) -fenil] -vinil } -benzen-1 , 2-diol ; • Metil éster de ácido 3 , 4-bis- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -benzoico; • 2- {4- [2- (4-hidroxi-3-metoxi-fenil) -vinil] -fenil}-5-metil-2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona; • l-carboximetil-4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -piridinio; bromuro; • 1, 3 -bis-metoximetoxi-2- (3-metil-but-2~enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno; • Tetradecil éster de ácido 4- [2- (3 , 4-bis metoximetoxi-fenil) -vinil] -benzoico; · Etil éster de ácido 4- [2- (3 , 4-bis- {2 - [2 - (2-metoxi etoxi) -etoxi] -etoxi} -fenil) -vinil] -benzoico; • 2-metoximetoxi-l, 3-dimetil-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno; • 5- [3- (3 , 7-dimetil-octa-2 , G-dienil) -4-hidroxi-benziliden] -tiazolidin-2 , 4-diona; • Metoximetil éster de ácido 2-metoximetoxi-5- [2- (4 nitro-fenil) -vinil] -benzoico; • 1, 5-bis-metoximetoxi-2- (3-metil-but-2-enil) -3- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno; · 1 , 3-bis-metoximetoxi-2- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (3-nitro-4-metoximetoxi-5-metoxi-fenil) -vinil] -benzeno; • l-yodo-3-metoxi-2-metoximetoxi-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno; • l-bromo-3-metoxi-2-metoximetoxi-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno; • 4- [3- (3-metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -aliliden] -5-metil-2-fenil-2 , 4-dihidro-pirazol-3 -ona; • Metil éster de ácido 4- {2- [3 , 4-dihidroxi-5- (3-metil but-2-enil) -fenil] -vinil } -benzoico; • Metil éster de ácido 4- {2- [4 , 5-dihidroxi-2 - (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil} -benzoico; • 2-metoxi-6- (3-metil-but-2-enil) -4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol; y • 5- [2- (4-hidroxi-3-metoxi-5-nitro-fenil) -vinil] -2- (3-metil-but-2-enil) -benzen-1, 3-diol 82. El método de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado porgue el compuesto se elige del grupo : • 4-{2-[4- (2-nitro-vinil) -fenil] -vinil } -benzeno-1 , 2-diol ; • Metil éster de ácido 3 , 4-bis- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -benzoico; • 2-{4- [2- (4-hidroxi-3-metoxi-fenil) -vinil] -fenil}-5-metil-2 , -dihidro-pirazol-3-ona; • 1 , 3-bis-metoximetoxi-2- (3 -metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno; • Tetradecil éster de ácido 4- [2- (3 , 4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -benzoico; • Etil éster de ácido 4- [2- (3 , 4-bis- {2- [2- (2-metoxi-etoxi) -etoxi] -etoxi} -fenil) -vinil] -benzoico; • 5- [3- (3, 7-dimetil-octa-2, 6-dienil) -4-hidroxi-benziliden] -tiazolidin-2 , 4-diona; • 1 , 3 -bis-metoximetoxi-2- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (3-nitro-4-metoxxmetoxi-5-metoxi-fenil) -vinil] -benzeno; • l-bromo-3-metoxi-2-metoximetoxi-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno; • 4- [3- (3-metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -aliliden] -5-metil-2-fenil-2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona; • Metil éster de ácido 4- {2- [3 , 4-dihidroxi-5- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil } -benzoico; • Metil éster de ácido 4- {2- [4, 5-dihidroxi-2- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil} -benzoico; • 2-metoxi-6- (3-metil-but-2-enil) -4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol ; y • 5- [2- (4-hidroxi-3-metoxi-5-nitro-fenil) -vinil] -2- (3-metil-but-2-enil) -benzen-1, 3-diol . 83. El método de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado porque la condición se elige de: ataque, isquemia cerebral, isquemia retinal, disfunciones cognitxvas post-quirúrgicas, lesión a médula espinal de neuropatía periférica, lesión en la cabeza, trauma quirúrgico, enfermedad de Alzheimer, demencia y Parkinson. 84. El método de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado porque comprende administrar el compuesto aproximadamente 5 o más horas después de un insulto isquémico u oxidativo. 85. El método de conformidad con la reivindicación 75 u 84 caracterizado porque el compuesto es : • 4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno-l,2-diol; • Metil éster de ácido 4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -benzoico 86. Un método para tratamiento de un mamífero que sufre una enfermedad caracterizada por tensión oxidativa y que involucra componentes inflamatorios y/o auto-inmunes, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto representado por la Fórmula I : Fórmula I en donde: R es: fenilo substituido en la posición para con alcoxicarbonilo o una porción que contiene nitrógeno, heteroarilo que contiene vinil-nitrogen o heterociclilo que contiene vinil-nitrógeno; R1 es: hidrógeno; uno o más de R1 a R5 es diferente a hidrógeno, seleccionado de hidroxi, alcoxi, alcoxicarbonilo y alquenilo; o dos miembros adyacentes de R1 a R5 son cada uno O" y juntos complejan con un metal, incluyendo estereoisómeros sencillos, mezclas de estereoisómeros, y sus sales armacéuticamente aceptables. 87. El método de conformidad con la reivindicación 86, caracterizado porque: R se elige de: vinil-tiazolidin-2 , 4-diona, fenilo substituido en posición para con nitro o ciano, y vinil-5-metil-2-fenil-2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona; R1 es hidrógeno; R2 a R5 se eligen de hidrógeno, hidroxi, metoxi, metoximetoxi , metoximetoxicarbonilo, prenilo o geranilo, siempre que al menos dos de R2 a R5 no son hidrógeno. 88. El método de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado porque uno de R2 a R5 es prenilo o geranilo, y otros dos se eligen de hidroxi, metoxi y metoximetoxi . 89. El método de conformidad con la reivindicación 88, caracterizado porque R es fenilo substituido en la porción para con nitro o ciano. 90. Un método para tratamiento de un mamífero que sufre una enfermedad caracterizada por tensión oxidativa, y que involucra componentes inflamatorios y/o autoinmunes, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo: • 4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno-1, 2 -diol ; • Metil éster de ácido 4- [2- (3 , -dihidroxi-fenil) -vinil] -benzoico; • 4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 2 , 3-triol ; • 5-metil-2- (4-estiril-fenil) -2 , 4-dihidro-pirazol-3 -ona,- • 2- {4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -fenil} -5-metil-2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona; • 4- (3,5-di-ter-butil-4-hidroxi-benziliden) -5-metil-2-fenil-2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona; • 4- [3- (4-hidroxi-3-metoxi-fenil) -aliliden] -5-metil-2-fenil-2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona; • Metil éster de ácido 4- {2- [3-metoxi-4-metoximetoxi-5- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil } -benzoico; • Metil éster de ácido 4- [2- (3-iodo-5-metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -vinil] -benzoico; • Metoximetil éster de ácido 2-metoximetoxi-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzoico; • Metil éster de ácido 4- [2- (4-metoximetoxi-3 , 5-dimetil-fenil) -vinil] -benzoico; • Metoximetil éster de ácido 2-metoximetoxi-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzoico; • N-{4-[2-(3 , 4-bis-metoximetoxi-fenil) -vinil] -fenil } -benzamida; • 4- [3- (3-metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -aliliden] -5-metil-2-fenil-2 , -dihidro-pirazol-3-ona; * 5- [3- (3-metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -aliliden] -tiazolidin-2 , 4-diona; • 3- (3 , 5-di-ter-butil-4-hidroxi-benziliden) -5-hidroxi-3H-benzofuran-2-ona; • 5- [3 , 5-bis-metoximetoxi-4- (3-metil-but-2-enil) -benziliden] -tiazolidin-2 , 4-diona; • 5- [4-metoximetoxi-3- (3 -metil-but-2-enil) -benziliden] -tiazolidin-2 , 4-diona; • 5- [3- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -4-hidroxi-benziliden] -tiazolidin-2 , 4-diona; · 5- [3-metoxi-4-metoximetoxi-5- (3-metoxi-4-metoximetoxi-1- (tiazolidin-2 , 4-dionil) -benziliden-5-il) -benziliden] -tiazolidin-2 , 4-diona; • Metil éster de ácido 4- {2- [3-metoxi-4-metoximetoxi-5- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil} -benzoico; · Metil éster de ácido 4- {2- [3 , 4-dihidroxi-2- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil } -benzoico; • Metil éster de ácido 4- {2- [3 , 4-dihidroxi-5- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil } -benzoico; • Metil éster de ácido 4- {2- [3 , 5-dihidroxi-2- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil } -benzoico; • Metil éster de ácido 4- {2- [3 , 5-bis-metoximetoxi-4 (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil} -benzoico,- • Metil éster de ácido 4- {2- [3 , 5-dihidroxi-4- (3-metil but-2-enil) -fenil] -vinil } -benzoico; • 3- (3-metil-but-2-enil) -4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 2-diol ; • 3- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 2-diol ; · 4- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 3-diol ; • 4- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1,3-diol ; • 2- (3, 7-dimetil-octa-2, 6-dienil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3 -diol; • 2- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 3-diol ; • 4-{2-[4-(3, 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -3 , 5-dihidroxi-fenil] -vinil} -benzonitrilo; · 4-{2- [3,5-dihidroxi-4- (3-metil-but-2 -enil) -fenil] -vinil } -benzonitrilo; • 2-bromo-4- [ -hidroxi-3—(3-metil-but-2-enil-fenil) -vinil] -fenol ; • 5- {2- [4-hidroxi-3- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil}-2- (3-metil-but-2-enil) -benzen-1, 3-diol ; y • 5- {3- [3-metoxi-4- (3-metil~but-2-eniloxi) -fenil] -aliliden} -tiazolidin-2 , 4-diona, incluyendo estéreoisómeros sencillos, mezclas de estereoisómeros , y sus sales farmacéuticamente aceptables. 91. El método de conformidad con la reivindicación 90, caracterizado porque el compuesto se elige del grupo: • 4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno-1 , 2 , 3-triol ; · 4- [3- (3-metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -aliliden] -5-metil-2-fenil-2 , -dihidro-pirazol-3-ona; • 5- [3- (3-metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -aliliden] -tiazolidin-2 , 4-diona; • 3- (3 , 5-di~ter-butil-4-hidroxi~benziliden) -5- idroxi-3H-benzofuran-2-ona; • Metil éster de ácido 4- {2- [3 , 4-dihidroxi-5- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil} -benzoico; • 3- (3-metil-but-2-enil) -4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 2-diol ; · 3- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 2-diol ; • 4- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3-diol ; • 2- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 3 -diol ; • 4- {2- [4- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -3 , 5-dihidroxi-fenil] -vinil } -benzonitrilo; • 4- {2- [3 , 5-dihidroxi-4- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil } -benzonitrilo; y • 2-brorao-4- [4-hidroxi-3—(3-metil-but-2-enil-fenil) -vinil] -fenol . 92. El método de conformidad con la reivindicación 88, caracterizado porque el compuesto se elige del grupo: • 4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 2 , 3-triol; • 3- (3-metil-but-2-enil) -4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 2-diol ; y • 4- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3 -diol . 93. Un método para tratamiento de un mamífero que sufre una condición dermatológica, caracterizado por tensión oxidativa, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto representado por la Fórmula I : Fórmula I en donde: R es: fenilo substituido en la posición para con una porción que contiene nitrógeno o un alcoxi carbonilo inferior o es fenilo substituido en la posición meta con bromo y en la posición para con hidroxi; R' es: hidrógeno; uno o más de R1 a R5 es diferente a hidrógeno, seleccionado de hidrxi, alcoxi, alquenilo y halo o dos miembros adyacentes de R1 a R5 son cada uno O" y juntos se complejan con un metal; incluyendo estereoisómeros sencillos, mezclas de estereoisómeros, y sus sales farmacéuticamente aceptables . 9 . El método de conformidad con la reivindicación 93, caracterizado porque R es fenilo substituido en la posición para con nitro o ciano; y R1 es hidrógeno . 95. El método de conformidad con la reivindicación 93, caracterizado porque uno o dos de R2 a R4 es hidroxi, uno de R1 a R4 es prenilo o geranilo, y los substituyentes restantes de R1 a R5 son hidrógeno. 96. El método de conformidad con la reivindicación 95, caracterizado porque R es fenilo substituido en la posición para con nitro o ciano. 97. Un método para el tratamiento de un mamífero que sufre una condición dermatológica, caracterizado por tensión oxidativa, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo: • 4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno-l,2-diol; • Metil éster de ácido 4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -benzoico; • 4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno-1 , 2 , 3-triol • 2-metoxi-6- (3-metil-but-2-enil) -4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol; • Ácido 2-hidroxi-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzoico,- • 3- (3-metil-but-2-enil) -4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 2-diol ; • 4- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4 -nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 3-diol ,- • 5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3-diol; • 2 , 6-di-ter-butil-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol; • 2- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3-diol ,-• 2-bromo-4- [4-hidroxi-3—(3 -metil-but-2-enil-fenil) -vinil] -fenol; • 4- (2-nitro-vinil) -benzen-1 , 2-diol ; • 2-metoxi-4- [4- (4-nitro-fenil) -buta-l,3-dienil] -fenol ; • Metoximetil éster de ácido 2-metoximetoxi-5- [2- (4 nitro-fenil) -vinil] -benzoico; • 3- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 2-diol ; • 2- (3, 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3-diol; • 5-{4-[2- (3,4-dihidroxi-fenil) -vinil] -fenil} -2-fenil-2 , 4-dihidro-pirazol~3-ona; • Metil éster de ácido 4- {2- [3 , 4-dihidroxi-5- (3-metil but-2-enil) -fenil] -vinil} -benzoico; • 4- {2- [3 , 5-dihidroxi-4- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil} -benzonitrilo; • 4- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 3-diol ; • 4-{2- [4- (5-hidroxi-lH-pirazol-3-il) -fenil] -vinil}-benzen-1 , 2-diol ; • 4-{2-[4- (2-nitro-vinil) -fenil] -vinil} -benzen-1 , 2-diol ; • 3- [2- (3 , 4-diraetoxi-fenil) -vinil] -4-nitro-fenol ; • 4- [4- (4-nitro-fenil) -buta-1 , 3-dienil] -benzen-1 , 2-diol • 4- [3- (3 -metoxi-4-metoximetoxi-feni1} -aliliden] -5-metil-2-fenil-2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona; • 5- [3- (3-metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -aliliden] -tiazolidin-2 , 4-diona; • 3- (3 , 5-di-ter-butil-4-hidroxi-benziliden) -5-hidroxi-3H-benzofuran-2-ona; • 2 -yodo-6-metoxi-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol; • 4- {2- [4- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -3 , 5-dihidroxi-fenil] -vinil} -benzonitrilo; • 2- (3, 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -6-metoxi-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol; • 2-bromo-6-metoxi-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol; • 4-{2- [3- (3, 7-dimetil-octa-2, 6-dienil) -4-hidroxi-5-metoxi-fenil] -vinil} -benzonitrilo; • 2 , 6-dimetil-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol ; • Ester de ácido 4- (1-acetoxi-alil) -fenilo acético; • 2- (4-metoxi-fenil) -1- (3,4, 5-trimetoxi-fenil) -etanol ; • Fenil éster de ácido 4- [2- (4-acetoxi-3-metoxi-fenil) -vinil] -2-metoxi acético; • 2- {3- [2- (3, -dihidroxi-fenil) -vinil] -5-hidroxi-fenoxi} -6-hidroximetil-tetrahidro-piran-3 , 4 , 5-trio,· • 4- (3-etoxi-propenil) -fenol ; • Ácido 2 ,3 -bis- (4-acetoxi-3 -metoxi-fenil) -acrílico; • Cis-gnetina; • 5- [2- (4-metoxi-fenil) -vinil] -benzo [1 , 3] dioxol ; y • (4-metoxifenil) - (benzo-1, 3 -dioxol-5-il) -etina, incluyendo estereoisómeros sencillos, mezclas de estereoisómeros , y sus sales farmacéuticamente aceptables . 98. El método de conformidad con la reivindicación 97, caracterizado porque el compuesto se elige del grupo: • 4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 2-diol; • Metil éster de ácido 4- [2 - (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -benzoico; • 4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-l, 2 , 3-triol ; · Ácido 2-hidroxi-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzoico; • 3- (3-metil-but-2-enil) -4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 2-diol ; • 4- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3-diol ; • 2- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3-diol ; • 2-bromo-4- [4-hidroxi-3—(3 -metil-but-2-enil-fenil) -vinil] -fenol ; • 3- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- ( -nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 2-diol ,- • 2- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3-diol; · Metil éster de ácido 4- {2- [3 , 4-dihidroxi-5- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil } -benzoico; • 4- {2- [3 , 5-dihidroxi-4- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil} -benzonitrilo; • 4- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1,3-diol ; • 4- {2- [4- (2-nitro-vinil) -fenil] -vinil} -benzen-1 , 2 -diol; • 3- [2- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -vinil] -4-nitro-fenol ; y • 4-{2- [4- (3, 7-dimetil-octa-2, 6-dienil) -3 , 5-dihidroxi-fenil] -vinil} -benzonitrilo. 99. El método de conformidad con la reivindicación 97, caracterizado porque el compuesto se elige del grupo : • 4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 2, 3-triol; · 4- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 3-diol; • 2- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3-diol; • 2-bromo-4- [4-hidroxi-3—(3-metil-but-2-enil-fenil) -vinil] -fenol ; • 2- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3-diol; • 4- {2- [3 , 5-dihidroxi-4~ (3 -metil-but-2-enil) -fenil] -vinil } -benzonitrilo; • 4- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3-diol; • 4- (2- [4- (2 -nitro-vinil) -fenil] -vinil} -benzen-1, 2-diol ; y · 4- {2- [4- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -3 , 5-dihidroxi-fenil] -vinil } -benzonitrilo . 100. El método de conformidad con la reivindicación 97, caracterizado porque comprende administrar tópicamente un compuesto seleccionado del grupo : • 4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 2-diol; • 4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 2 , 3-triol ; • 4- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3-diol ; · 2-bromo-4- [4-hidroxi-3—(3-metil-but-2-enil-fenil) -vinil] -fenol ; • 4- {2- [3 , 5-dihidroxi-4- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil} -benzonitrilo; • 4- [3- (3-metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -aliliden] -5-metil-2-fenil-2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona; • 5- [3- (3-metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -aliliden] -tiazolidin-2 , 4-diona; • 3- (3 , 5-di-ter-butil-4-hidroxi-benziliden) -5-hidroxi-3H-benzofuran-2-ona; • 4- {2- [4- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -3 , 5-dihidroxi-fenil] -vinil }-benzonitrilo; • 2- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 3-diol ; · 4- [4- (4-nitro-fenil) -buta-1, 3-dienil] -benzen-1, 2-diol ; • 5- (3 , 5-di-ter-butil-4-hidroxi-benziliden) -tiazolidin-2 , 4-diona; • Metil áster de ácido 4- {2- [3 , 4-dihidroxi-5- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil} -benzoico; • 3- (3-metil-but-2-enil) -4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 2-diol; • 3- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 2-diol ; · 4- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3-diol ; • 2- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -6-metoxi-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol; • 2- (3, 7-dimetil-octa-2, 6-dienil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 3-diol ; • 4- {2- [3 , 5-dihidroxi-4- (3 -metil-but-2-enil) -fenil] -vinil }-benzonitrilo; y • 2-bromo-4- [4-hidroxi-3—(3-metil-but-2-enil-fenil) -vinil] -fenol . 101. El método de conformidad con la reivindicación 100, caracterizado porgue comprende administrar tópicamente un compuesto seleccionado del grupo : • 4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 2 -diol; • 4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 2 , 3-triol ; • 4- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3-diol ; • 2-bromo-4- [4-hidroxi-3—(3-metil-but-2-enil-fenil) -vinil] -fenol; • 4- {2- [3 , 5-dihidroxi-4- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil} -benzonitrilo; • 4- [3- (3-metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -aliliden] -5-metil-2-fenil-2 , 4-dihidro-pirazol-3 -ona; • 5- [3- (3-metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -aliliden] -tiazolidin-2 , 4-diona; • 3- (3 , 5-di-ter-butil-4-hidroxi-benziliden) -5-hidroxi-3H-benzofuran-2-ona; • 4- {2- [4- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -3 , 5-dihidroxi-fenil] -vinil} -benzonitrilo; y • 2- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 3-diol . 102. El método de conformidad con la reivindicación 101, caracterizado porque comprende administrar tópicamente un compuesto seleccionado del grupo : • 4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 2-diol; • 4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 2 , 3-triol ; • 4- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 3-diol ; • 2-bromo-4- [4-hidroxi-3— (3-metil-but-2-enil-fenil) -vinil] -fenol; • 4- {2- [3 , 5-dihidroxi-4- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil} -benzonitrilo; y • 4- {2- [4- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -3 , 5-dihidroxi-fenil] -vinil} -benzonitrilo . 103. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 93 o 97, caracterizado porque la condición dermatológica se elige de regular la condición de la piel, regular los signos de envejecimiento de la piel, dermatitis de contacto, acné, psoriasis, daño relacionado a la edad y daño que resulta de radiación nociva (UV) , tensión y fatiga. 104. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 93 o 97, caracterizado porque además comprende un método para proveer un producto al dirigir a un usuario que aplica a la piel una composición farmacéutica o cosmética que incorpora el compuesto para regular la condición de la piel, regular los signos de envejecimiento de la piel o tratar dermatitis de contacto, acné, psoriasis, daño relacionado a la edad o daño que resulta de radiación nociva (UV) tensión o fatiga. 105. Un producto que comprende instrucciones que dirigen al usuario a aplicar una composición a la piel para regular condición de la piel, regular los signos de envejecimiento de la piel o para tratar dermatitis de contacto, acné, psoriasis, daño relacionado a la edad o daño que resulta de radiación nociva (UV) , tensión o fatiga, la composición comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 6, 18, 21, 26, 37, 48, 56, 58, 59 y 60; o un compuesto de la fórmula: Fórmula I en donde: R es: fenilo substituido en la posición para, con una porción que contiene nitrógeno o un alcoxicarbonilo inferior, o es fenilo substituido en la posición meta con bromo y en la posición para con hidroxi; R1 es: hidrógeno; uno o más de R1 a R5 es diferente a hidrógeno seleccionado de hidroxi, alcoxi, alquenilo y halo; o dos miembros adyacentes de R1 a R5 son cada uno 0" y juntos se complejan con un metal o un compuesto seleccionado del grupo: • 4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno-1, 2-diol; • Metil éster de ácido 4- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -benzoico; • 4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzeno-1 , 2 , 3-triol • 2-metoxi-6- (3-metil-but-2-enil) -4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol; • Ácido 2-hidroxi-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzoico; • 3- (3-metil-but-2-enil) -4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 2-diol ; • 4- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 3 -diol ; • 5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3 -diol; • 2 , 6-di-ter-butil-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol ; • 2- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3-diol ; • 2-bromo-4- [4-hidroxi-3—(3-metil-but-2-enil-fenil) -vinil] -fenol ; • 4- (2-nitro-vinil) -benzen-1 , 2-diol ; • 2-metoxi-4- [4- (4-nitro-fenil) -buta-1, 3-dienil] -fenol ; • Metoximetil éster de ácido 2-metoximetoxi-5- [2- (4 nitro-fenil) -vinil] -benzoico,- • 3- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 2-diol ; • 2- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3-diol; • 5-{4-[2- (3,4-dihidroxi-fenil) -vinil] -fenil}-2-fenil-2, 4-dihidro-pirazol-3-ona; • Metil éster de ácido 4- {2- [3 , 4-dihidroxi-5- (3-metil but-2-enil) -fenil] -vinil} -benzoico; • 4- {2- [3 , 5-dihidroxi-4- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil } -benzonitrilo; • 4- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3-diol ; • 4- {2- [4- (5-hidroxi-lH-pirazol-3-il) -fenil] -vinil}-benzen-1 , 2-diol ; • 4-{2-[4- (2 -nitro-vinil) -fenil] -vinil} -benzen-1 , 2 -diol ; • 3- [2- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -vinil] -4-nitro-fenol ; • 4- [4- (4-nitro-fenil) -buta-1 , 3-dienilj -benzeii-1 , 2 -diol • 4- [3- (3-metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -aliliden] -5-metil-2-fenil-2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona; • 5- [3- (3-metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -aliliden] -tiazolidin-2 , 4-diona; · 3- (3 , 5-di-ter-butil-4-hidroxi-benziliden) -5-hidroxi-3H-benzofuran-2-ona; • 2 -yodo-6-metoxi-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol; • 4- {2- [4- (3,7-dimetil-octa-2,6-dienil) -3 , 5-dihidroxi-fenil] -vinil}-benzonitrilo; · 2- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -6-metoxi-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol; • 2-bromo-6-metoxi-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol; • 4-{2- [3- (3, 7-dimetil-octa-2, 6-dienil) -4-hidroxi-5-metoxi-fenil] -vinil } -benzonitrilo,-· 2 , 6-dimetil-4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -fenol ; • Ester de ácido 4- (1-acetoxi-alil) -fenilo acético; • 2- (4-metoxi-fenil) -1- (3 , , 5-trimetoxi-fenil) -etanol; • Fenil éster de ácido 4- [2- (4-acetoxi-3-metoxi-fenil) -vinil] -2 -metoxi acético; • 2- {3- [2- (3 , 4-dihidroxi-fenil) -vinil] -5-hidroxi-fenoxi} -6-hidroximetil-tetrahidro-piran-3 , 4 , 5-trio; • 4- (3-etoxi-propenil) -fenol ; • Ácido 2 , 3-bis- (4-acetoxi-3-metoxi-fenil) -acrílico; · Cis-gnetina; • 5- [2- (4-metoxi-fenil) -vinil] -benzo [1, 3] dioxol ; y • (4-metoxifenil) - (benzo-1 , 3-dioxol-5-il) -etina, incluyendo estereoisómeros sencillos, mezclas de estereoisóraeros, y sus sales farmacéuticamente aceptables. 106. El producto de la reivindicación 105, caracterizado porque : R es fenilo substituido en una posición para con nitro o ciano; y R1 es hidrógeno. 107. El producto de la reivindicación 105, caracterizado porque uno o dos de R2 a R4 es hidroxi, uno de R1 a R4 es prenilo o geranilo, y los substituyentes restantes de R1 a R5 son hidrógeno . 108. El producto de conformidad con la reivindicación 107, caracterizado porque R es fenilo substituido en la posición para con nitro o ciano. 109. El producto de conformidad con la reivindicación 105, caracterizado porque el compuesto se elige del grupo: • 4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 2-diol; • Metil éster de ácido 4- [2 - (3 , 4-dihidroxi-fenil) vinil] -benzoico; • 4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 2 , 3-triol ; • Ácido 2-hidroxi-5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] benzoico; • 3- (3-metil-but-2-enil) -4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 2-diol ; • 4- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3-diol ; · 2- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3-diol; • 2-bromo-4- [4-hidroxi-3—(3 -metil-but-2-enil-fenil) -vinil] -fenol ,- • 3- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 2-diol ; • 2- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3-diol; • Metil éster de ácido 4- {2- [3 , 4-dihidroxi-5~ (3-metil but-2-enil) -fenil] -vinil } -benzoico,-· 4- {2- [3 , 5-dihidroxi-4- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil } -benzonitrilo; • 4- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 3-diol ; • 4-{2-[4- (2-nitro-vinil) -fenil] -vinil } -benzen-1 , 2-diol ; • 3- [2- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -vinil] -4-nitro-fenol ; y • 4- {2- [4- (3, 7-dimetil-octa-2, 6-dienil) -3 , 5-dihidroxi-fenil] -vinil} -benzonitrilo, incluyendo estereoisómeros sencillos, mezclas de estereoisómeros, y sus sales farmacéuticamente aceptables . 110. El producto de conformidad con la reivindicación 105, caracterizado porque el compuesto se elige del grupo: • 4- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 2 , 3-triol ; • 4- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3-diol ; • 2- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 3-diol ; • 2-bromo-4- [4-hidroxi-3— (3-metil-but-2-enil-fenil) -vinil] -fenol; • 2- (3, 7-dimetil-octa-2, 6-dienil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1 , 3 -diol ; • 4- {2- [3, 5-dihidroxi-4- (3-metil-but-2-enil) -fenil] -vinil } -benzonitrilo; • 4- (3-metil-but-2-enil) -5- [2- (4-nitro-fenil) -vinil] -benzen-1, 3-diol ; • 4- {2- [4- (2-nitro-vinil) -fenil] -vinil } -benzen-1 , 2-diol ; y • 4- {2- [4- (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -3 , 5 -dihidroxi-fenil] -vinil} -benzonitrilo, incluyendo estereoisómeros sencillos, mezclas de estereoisómeros, y sus sales farmacéuticamente aceptables .
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