KR101292478B1 - 피부미백 및 ｐｐａｒ 활성을 갖는 신규 화합물 및 이의 의학적 용도 - Google Patents

피부미백 및 ｐｐａｒ 활성을 갖는 신규 화합물 및 이의 의학적 용도 Download PDF

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안혜진
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Abstract

본 발명은 피부미백 및 PPAR 활성을 갖는 신규 화합물 및 이의 의학적 용도에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화합물들은 티로시나아제를 억제하는 피부미백 활성을 지니므로 피부미백용 약학조성물 또는 화장품에 유용하게 사용될 수 있고, 또한 PPAR 활성 특히, PPARα 및 PPARγ 활성을 지니므로 비만, 대사성 질환 또는 심혈관계 질환을 예방하고 치료하는 데에 유용한 약학조성물 또는 건강기능식품으로 사용될 수 있다.

Description

피부미백 및 ＰＰＡＲ 활성을 갖는 신규 화합물 및 이의 의학적 용도{New compounds having skin whitening and PPAR activity, and medical use thereof}
본 발명은 피부미백 및 PPAR 활성을 갖는 신규 화합물 및 이의 의학적 용도에 관한 것이다.
사람의 피부색은 멜라닌, 카로틴, 헤모글로빈의 양에 따라 결정되며, 그 중 멜라닌이 가장 결정적인 요소로 작용한다. 멜라닌 색소는 검은 색소와 단백질의 복합체 형태를 갖는 페놀계 고분자 물질로서 자외선 차단 역할을 하여, 멜라닌 색소가 부족한 사람은 햇빛에 매우 민감하여 화상을 입기 쉬우며 어린 나이에도 피부암의 발생 확률이 높다. 반면, 단파장의 자외선 및 발암물질은 피부에서 유해한 자유 라디칼을 형성하는데 멜라닌은 이러한 자유 라디칼 등을 제거하여 단백질과 유전자들을 보호해 주는 유용한 역할을 한다. 따라서 멜라닌의 양이 많다는 것은 물리적 또는 화학적 독성 물질로부터 피부를 보호할 수 있는 효과적인 대응 체계를 가지고 있다는 것을 의미한다.
멜라닌은 색소 세포 내에 존재하는 티로시나아제의 작용에 의해 티로신으로부터 복잡한 과정을 거쳐 생성된다. 이때 생성된 멜라닌은 피부 세포에 전달되고 표피 박리와 함께 멜라닌이 상실되어 소멸되는 순환 작용을 보인다. 이러한 멜라닌 생성 과정은 자연적으로 일어나는 현상으로서, 정상 상태의 피부에서는 멜라닌의 과다 생성이 일어나지 않는다. 그러나 피부가 외부의 자극, 예를 들면 자외선, 환경오염 또는 스트레스 등에 반응하면 멜라닌이 과다 생성되어 피부 밖으로 배출되지 못하고 각질형성세포(keratinocyte)로 전달되어 피부 표피층에 축적되어 기미, 주근깨 및 노인성 흑자 등 심각한 미용상의 문제를 일으킬 뿐만 아니라, 피부노화를 촉진하며 피부암을 유발하기도 한다.
한편, 피부에서의 멜라닌 색소침착 방지는 주로 다음의 네 가지 관점에서 연구되어 왔다. 첫째로, 멜라닌 합성의 주효소인 티로시나아제 활성을 조절하기 위하여 티로시나아제 합성 저해 물질이나, 티로시나아제의 기질에 대한 길항물질을 개발한다. 둘째로, 동물의 멜라닌 생합성 장소인 멜라노사이트의 기능을 저하시키기 위해 멜라노사이트에 독성을 나타내는 물질을 개발한다. 셋째로, 멜라닌 합성 경로의 중간 대사물질인 도파(dopa)의 산화방지를 위해 도파 환원물질을 개발한다. 마지막으로, 멜라닌 생성 기구인 제1 효소 티로시나아제와 도파크롬(DOPA chrome)에서 DHICA(5,6-dihydroxyindole-2-carboxyic acid)로의 변환을 촉매하는 제2 효소인 도파크롬 타우토머라아제(DOPA chrome tautomerase), 및 DHICA에서 인돌-5,6-퀴논-2-카르복실산(indole-5,6-quinone-2-carboxylic acid)으로의 변환을 촉매하는 제3 효소의 활성을 동시에 감소시킨다.
최근, 동양권의 여성들은 백옥같이 하얗고 깨끗한 피부를 선호하며 이를 미의 중요한 기준으로 삼고 있기 때문에 피부 색소 이상 침착의 치료 및 미용 욕구 충족을 위한 미백제에 대한 개발이 활발히 이루어지고 있다.
미백제의 개발에 있어서, 생성된 멜라닌 색소를 환원시켜 탈색하는 방법과 멜라닌 색소를 형성하는 효소인 티로시나아제의 활성을 억제하는 방법이 알려져 있다. 그러나 멜라닌 색소를 환원시키기 위해 사용되는 토코페롤이나 비타민류 등을 사용한 미백제는 멜라닌 색소의 탈색효과가 아주 작은 것으로 알려져 있다. 따라서 티로시나아제의 활성을 저해시킴으로써 멜라닌 색소의 생성을 억제하는 저해제가 주목받고 있다.
종래의 화장품 분야에서는 미백 성분으로서, 예를 들면, 코지산(Kojic acid), 알부틴(Arbutin) 등과 같은 티로시나아제 효소 활성을 억제하는 물질, 하이드로퀴논(Hydroquinone), 비타민 C(L-Ascorbic acid) 및 이들의 유도체와 각종 식물 추출물이 사용되어 왔다. 그러나, 처방계 중에서의 안정성이 나빠 분해되어 착색되거나, 이취의 발생, 생체 레벨에서의 효능, 효과의 불분명 및 안전성 문제 등으로 그 사용이 제한되고 있는 실정이다. 또한, 코지산은 티로시나제의 활성 부위에 존재하는 구리 이온을 흡착시켜 효소활성을 저해하지만, 화장품에 배합 시 불안정성, 피부 부작용의 문제 및 최근 동물실험 결과 간암을 유발한다고 밝혀져 화장품 원료로 사용이 중지되었다. 비타민 C 및 그 유도체는 산화가 잘되는 불안정성 때문에 화장품 원료로서 사용이 어려우며, 하이드로퀴논은 피부에 대한 미백효과는 탁월하지만 알레르기를 유발하는 성질, 멜라닌 생성 세포에 대한 독성, 피부의 영구 탈색화 등 피부에 대한 자극성이 높으며, 최근 발암성 물질로 규정되어 사용이 금지되어 각 나라별로 제한적인 농도만 허가하고 있다. 또한, 알부틴은 하이드로퀴논에 글루코피라노사이드(Glucopyranoside)가 결합된 유도체로 하이드로퀴논 사용 시 나타나는 부작용이 적으면서 인체에 대한 독성은 없이 멜라닌 색소의 합성을 억제하는 작용이 있어, 멜라닌 색소 침착이 증가되는 피부 질환의 치료제로서의 이용 가능성이 제시되었으나, 피부 효소에 의해 일부 분해되는 단점이 있다. 따라서, 소량으로도 효능이 우수하고 부작용이 적은 안전한 대체 미백제의 개발이 시급한 실정이다.
그리고, 퍼옥시좀(Peroxisome)은 대사기능 이상의 원인이 되는 세포 내 소기관 중 하나로서, 산소, 포도당, 지질 및 호르몬의 대사에 있어 중요한 역할을 하며, 세포 증식 및 분화의 조절, 염증 매개체들의 조절에도 폭 넓게 영향을 미친다. 또한 퍼옥시좀은 지질대사와 포도당대사를 통하여 인슐린 감수성뿐만 아니라 세포막과 비만세포의 형성에 영향을 주고, 산화적 스트레스에 영향을 주어 노화 및 종양 발생(tumorigenesis)에 있어서 중요한 역할을 한다. 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체(peroxisome proliferator-activated receptor : PPAR)는 리간드(ligand) 결합에 의해 유전자 발현을 조절하는 핵 수용체(nuclear receptors) 중 하나로서, 여러 가지 지방산이 내인성 리간드(endogenous ligand)로 작용한다. 현재 밝혀진 PPAR은 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 알파(PPARα), 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 베타(PPARβ/δ) 및 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 감마(PPARγ)의 세 가지이다.
PPARα는 주로 혈관벽, 간, 심장, 근육, 신장 및 갈색 지방조직 등에서 발견되며, 작용제(agonist)인 피브레이트(fibrate)류와 함께 동맥경화증을 예방하거나 발병을 지연시키고 지방 산화 촉진을 통한 항비만 작용을 한다. PPARβ 또는 PPARδ는 피부, 뇌 또는 지방 조직에서 많이 발견되며, 콜레스테롤 역수송, 유수화(myelination) 및 상처 회복에 관여하고, 지방산 대사와 에너지 생체항상성(homeostasis)에 중요한 조절자로서 작용한다. PPARγ는 지방 조직에서 가장 많이 발견되고, 그 밖에 혈관 내피, 대식세포, 췌장의 β세포에서 발견되며, 지방세포의 분화를 조절하고 전신 지질 항상성에 결정적인 역할을 한다. PPARγ의 전체적 또는 부분적 활성화 화합물은 지방 세포의 분화를 억제하여 비만을 효과적으로 치료할 수 있으며, 부분적 활성화 화합물은 비만 치료뿐 아니라 고혈당증의 치료에 효과적이다. 이와 같이 PPAR의 작용에 의해 조절되는 각종 질환들의 예방 및 치료를 위해 PPAR의 활성을 보다 효과적으로 조절할 수 있는 새로운 화합물에 대한 필요성이 제기되고 있다.
한편, 한국공개특허 제2012-0091650호에서는 피부미백, 항산화 및 ＰＰＡＲ 활성을 갖는 신규 화합물 및 이의 의학적 용도를 개시하고 있지만, 본 발명의 화합물과는 화학 구조가 상이한 화합물을 개시하고 있다.
본 발명의 목적은 피부미백 활성을 갖는 신규 화합물 및 이의 의학적 용도를 제공하는 데에 있다.
또한, 본 발명의 또다른 목적은 PPAR 활성을 갖는 신규 화합물 및 이의 의학적 용도를 제공하는 데에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112013011343842-pat00001
상기 식에서, R1 내지 R4는 각각 같거나 다를 수 있으며, H, OH, C1 내지 C4의 알킬, C1 내지 C4의 알콕시, 할로겐, O-C(CH3)2-COOH, O-C(CH3)2-COOCH3, 및 O-C(CH3)2-COOC2H5로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고, X 및 Y는 각각 같거나 다를 수 있으며, O 또는 CH2 중 어느 하나일 수 있다.
상기 화합물은 2-(4-하이드록시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(4-Hydroxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 4]; 2-(3,4-디하이드록시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 5]; 2-(2,4-디하이드록시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(2,4-Dihydroxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 6]; 2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(3-Methoxy-4-hydroxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 7]; 2-(3-에톡시-4-하이드록시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(3-Ethoxy-4-hydroxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 8]; 2-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 9]; 2-(4-메톡시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(4-Methoxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 10]; 2-(3,4-디메톡시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 11]; 2-(2,4-디메톡시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 12]; 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 13]; 2-(3,5-디메톡시-4-하이드록시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 14]; 2-(3-브로모-4-하이드록시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(3-Bromo-4-hydroxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 15]; 2-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(3,5-Dibromo-4-hydroxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 16]; 4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)페놀 [4-(6,7-Dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)phenol; 20]; 4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)벤젠-1,2-디올 [4-(6,7-Dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)benzene-1,2-diol; 21]; 4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)벤젠-1,3-디올 [4-(6,7-Dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)benzene-1,3-diol; 22]; 4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)-2-메톡시페놀 [4-(6,7-Dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)-2-methoxyphenol; 23]; 4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)-2-에톡시페놀 [4-(6,7-Dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)-2-ethoxyphenol; 24]; 5-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)-2-메톡시페놀 [5-(6,7-Dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)-2-methoxyphenol; 25]; 2-(4-메톡시페닐)-6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸 [2-(4-Methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazole; 26]; 2-(3,4-디메톡시페닐)-6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸 [2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazole; 27]; 2-(2,4-디메톡시페닐)-6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸 [2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazole; 28]; 2-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)페놀 [2-(6,7-Dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)phenol; 29]; 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸 [2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazole; 30]; 4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)-2,6-디메톡시페놀 [4-(6,7-Dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)-2,6-dimethoxyphenol; 31]; 2-브로모-4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)페놀 [2-Bromo-4-(6,7-dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)phenol; 32]; 2,6-디브로모-4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)페놀 [2,6-Dibromo-4-(6,7-dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)phenol; 33]; 에틸 2-(4-(5,6-메틸렌디옥시벤조[d]티아졸-2-일)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로파노에이트 [Ethyl 2-(4-(5,6-methylenedioxybenzo[d]thiazol-2-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoate; 43]; 에틸 2-(4-(5,6-메틸렌디옥시벤조[d]티아졸-2-일)-2,6-디메톡시페녹시)-2-메틸프로파노에이트 [Ethyl 2-(4-(5,6-methylenedioxybenzo[d]thiazol-2-yl)-2,6-dimethoxyphenoxy)-2-methylpropanoate; 44]; 에틸 2-(4-(5,6-메틸렌디옥시벤조[d]티아졸-2-일)-2-메톡시페녹시)-2-메틸프로파노에이트 [Ethyl 2-(4-(5,6-methylenedioxybenzo[d]thiazol-2-yl)-2-methoxyphenoxy)-2-methylpropanoate; 45]; 에틸 2-(4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로파노에이트 [Ethyl 2-(4-(6,7-dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoate; 46]; 에틸 2-(4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)-2,6-디메톡시페녹시)-2-메틸프로파노에이트 [Ethyl 2-(4-(6,7-dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)-2,6-dimethoxyphenoxy)-2-methylpropanoate; 47]; 에틸 2-(4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)-2-메톡시페녹시)-2-메틸프로파노에이트 [Ethyl 2-(4-(6,7-dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)-2-methoxyphenoxy)-2-methylpropanoate; 48]; 2-(4-(5,6-메틸렌디옥시벤조[d]티아졸-2-일)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(4-(5,6-Methylenedioxybenzo[d]thiazol-2-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid; 49]; 2-(4-(5,6-메틸렌디옥시벤조[d]티아졸-2-일)-2,6-디메톡시페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(4-(5,6-Methylenedioxybenzo[d]thiazol-2-yl)-2,6-dimethoxyphenoxy)-2-methylpropanoic acid; 50]; 2-(4-(5,6-메틸렌디옥시벤조[d]티아졸-2-일)-2-메톡시페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(4-(5,6-methylenedioxybenzo[d]thiazol-2-yl)-2-methoxyphenoxy)-2-methylpropanoic acid; 51]; 2-(4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(4-(6,7-Dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid; 52]; 2-(4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)-2,6-디메톡시페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(4-(6,7-Dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)-2,6-dimethoxyphenoxy)-2-methylpropanoic acid; 53]; 2-(4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)-2-메톡시페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(4-(6,7-Dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)-2-methoxyphenoxy)-2-methylpropanoic acid; 54]; 2-(4-(5,6-메틸렌디옥시벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(4-(5,6-Methylenedioxybenzo[d]thiazol-2-yl)-2-methylphenoxy)-2-methylpropanoic acid; 55]; 2-(4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)-2-메틸페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(4-(6,7-Dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)-2-methylphenoxy)-2-methylpropanoic acid; 56]; 2,6-디메틸-4-(5,6-메틸렌디옥시벤조[d]티아졸-2-일)페놀 [2,6-Dimethyl-4-(5,6-methylenedioxybenzo[d]thiazol-2-yl)phenol; 57]; 4-(5,6-메틸렌디옥시벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸페놀 [4-(5,6-Methylenedioxybenzo[d]thiazol-2-yl)-2-methylphenol; 58]; 4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)-2,6-디메틸페놀 [4-(6,7-Dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)-2,6-dimethylphenol; 59]; 4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)-2-메틸페놀 [4-(6,7-Dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)-2-methylphenol; 60]; 에틸 2-(4-(5,6-메틸렌디옥시벤조[d]티아졸-2-일)페녹시)-2-메틸프로파노에이트 [Ethyl 2-(4-(5,6-methylenedioxybenzo[d]thiazol-2-yl)phenoxy)-2-methylpropanoate; 61]; 에틸 2-(2-브로모-4-(5,6-메틸렌디옥시벤조[d]티아졸-2-일)페녹시)-2-메틸프로파노에이트 [Ethyl 2-(2-Bromo-4-(5,6-methylenedioxybenzo[d]thiazol-2-yl)phenoxy)-2-methylpropanoate; 62]; 에틸 2-(4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)페녹시)-2-메틸프로파노에이트 [Ethyl 2-(4-(6,7-dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)phenoxy)-2-methylpropanoate; 63]; 에틸 2-(2-브로모-4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)페녹시)-2-메틸프로파노에이트 [Ethyl 2-(2-Bromo-4-(6,7-dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)phenoxy)-2-methylpropanoate; 64]; 2-(4-(5,6-메틸렌디옥시벤조[d]티아졸-2-일)페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(4-(5,6-Methylenedioxybenzo[d]thiazol-2-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid; 65]; 2-(2-브로모-4-(5,6-메틸렌디옥시벤조[d]티아졸-2-일)페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(2-Bromo-4-(5,6-methylenedioxybenzo[d]thiazol-2-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid; 66]; 2-(4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(4-(6,7-Dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid; 67]; 및 2-(2-브로모-4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(2-Bromo-4-(6,7-dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid; 68]으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 약제학적으로 허용가능한 이들의 염의 형태로 제공될 수 있으며, 상기 약제학적으로 허용가능한 이들의 염으로는 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염, 질산염, 구연산염, 초산염, 젖산염, 주석산염, 말레산염, 글루콘산염, 숙신산염, 포름산염, 트리플루오로아세트산염, 옥살산염, 푸마르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 파라톨루엔술폰산염 및 캠퍼술폰산염으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 함유하는 피부미백용 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 약학조성물, 화장료조성물 또는 건강기능식품일 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112013011343842-pat00002
상기 식에서, R1 내지 R4는 각각 같거나 다를 수 있으며, H, OH, C1 내지 C4의 알킬, C1 내지 C4의 알콕시, 할로겐, O-C(CH3)2-COOH, O-C(CH3)2-COOCH3, 및 O-C(CH3)2-COOC2H5로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고, X 및 Y는 각각 같거나 다를 수 있으며, O 또는 CH2 중 어느 하나일 수 있다.
보다 상세하게는, 피부미백 활성이 뛰어난 화합물은 2-(2,4-디하이드록시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(2,4-Dihydroxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 6]; 2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(3-Methoxy-4-hydroxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 7]; 4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)벤젠-1,3-디올 [4-(6,7-Dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)benzene-1,3-diol; 22]; 5-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)-2-메톡시페놀 [5-(6,7-Dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)-2-methoxyphenol; 25]; 및 2-브로모-4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)페놀 [2-Bromo-4-(6,7-dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)phenol; 32]로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 함유하며, 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체(Peroxisome Proliferator-activated Receptor: PPAR)의 작용에 의해 조절되는 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 약학조성물 또는 건강기능식품일 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112013011343842-pat00003
상기 식에서, R1 내지 R4는 각각 같거나 다를 수 있으며, H, OH, C1 내지 C4의 알킬, C1 내지 C4의 알콕시, 할로겐, O-C(CH3)2-COOH, O-C(CH3)2-COOCH3, 및 O-C(CH3)2-COOC2H5로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고, X 및 Y는 각각 같거나 다를 수 있으며, O 또는 CH2 중 어느 하나일 수 있다.
보다 상세하게는, PPAR 활성이 뛰어난 화합물은 2-(4-하이드록시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(4-Hydroxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 4]; 2-(3,4-디하이드록시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 5]; 2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(3-Methoxy-4-hydroxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 7]; 2-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 9]; 2-(2,4-디메톡시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 12]; 2-(3,5-디메톡시-4-하이드록시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 14]; 2-(3-브로모-4-하이드록시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(3-Bromo-4-hydroxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 15]; 2-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(3,5-Dibromo-4-hydroxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 16]; 4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)벤젠-1,2-디올 [4-(6,7-Dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)benzene-1,2-diol; 21]; 4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)-2,6-디메톡시페놀 [4-(6,7-Dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)-2,6-dimethoxyphenol; 31]; 2-브로모-4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)페놀 [2-Bromo-4-(6,7-dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)phenol; 32]; 2,6-디브로모-4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)페놀 [2,6-Dibromo-4-(6,7-dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)phenol; 33]; 2-(4-(5,6-메틸렌디옥시벤조[d]티아졸-2-일)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(4-(5,6-Methylenedioxybenzo[d]thiazol-2-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid; 49]; 2-(4-(5,6-메틸렌디옥시벤조[d]티아졸-2-일)-2,6-디메톡시페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(4-(5,6-Methylenedioxybenzo[d]thiazol-2-yl)-2,6-dimethoxyphenoxy)-2-methylpropanoic acid; 50]; 2-(4-(5,6-메틸렌디옥시벤조[d]티아졸-2-일)-2-메톡시페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(4-(5,6-methylenedioxybenzo[d]thiazol-2-yl)-2-methoxyphenoxy)-2-methylpropanoic acid; 51]; 2-(4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(4-(6,7-Dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid; 52]; 2-(4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)-2,6-디메톡시페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(4-(6,7-Dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)-2,6-dimethoxyphenoxy)-2-methylpropanoic acid; 53]; 2-(4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)-2-메톡시페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(4-(6,7-Dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)-2-methoxyphenoxy)-2-methylpropanoic acid; 54]; 2-(4-(5,6-메틸렌디옥시벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(4-(5,6-Methylenedioxybenzo[d]thiazol-2-yl)-2-methylphenoxy)-2-methylpropanoic acid; 55]; 2-(4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)-2-메틸페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(4-(6,7-Dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)-2-methylphenoxy)-2-methylpropanoic acid; 56]; 2,6-디메틸-4-(5,6-메틸렌디옥시벤조[d]티아졸-2-일)페놀 [2,6-Dimethyl-4-(5,6-methylenedioxybenzo[d]thiazol-2-yl)phenol; 57]; 4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)-2,6-디메틸페놀 [4-(6,7-Dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)-2,6-dimethylphenol; 59]; 2-(4-(5,6-메틸렌디옥시벤조[d]티아졸-2-일)페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(4-(5,6-Methylenedioxybenzo[d]thiazol-2-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid; 65]; 2-(2-브로모-4-(5,6-메틸렌디옥시벤조[d]티아졸-2-일)페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(2-Bromo-4-(5,6-methylenedioxybenzo[d]thiazol-2-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid; 66]; 2-(4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(4-(6,7-Dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid; 67]; 및 2-(2-브로모-4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(2-Bromo-4-(6,7-dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid; 68]으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
상기 PPAR은 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 알파(PPARα) 또는 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 감마(PPARγ)일 수 있으며, 상기 질환은 비만, 대사성 질환 또는 심혈관계 질환 중에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
상기 대사성 질환은 고지질혈증, 당뇨병증, 고인슐린혈증, 고요산혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 대사증후군(Syndrome X) 및 내피기능장애 중에서 선택된 어느 하나일 수 있으며, 상기 심혈관계 질환은 고혈압, 응집전 상태(Precoagulant state), 이상 지질혈증 및 아테롬성 경화증성 질환 중에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
상기 약학조성물은 약학조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 담체, 부형제 또는 희석제로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 약학조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물은 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있다.
또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학조성물의 유효성분인 화합물의 사용량은 환자의 나이, 성별, 체중, 질환에 따라 달라질 수 있으나, 0.001 내지 100mg/kg으로, 바람직하게는 0.01 내지 10mg/kg을 일일 1회 내지 수회 투여할 수 있다.　
또한, 본 발명에 따른 화합물의 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 성별, 체중, 나이 등에 따라서 증감될 수 있다.　 따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
상기 약학조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 기관지내 흡입, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 50% 치사량(LD50)이 2 g/kg 이상으로 안정성이 확보된 것으로서, 본 발명의 약학조성물에 사용할 수 있다.
또한, 상기 화장료 조성물은 유효성분인 본 발명에 따른 화합물 외에 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 그리고 담체를 포함할 수 있다.
상기 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 상세하게는, 썬 크림, 유연 화장수, 수렴 화장수, 영양 화장수, 영양 크림, 마사지 크림, 에센스, 아이 크림, 팩, 스프레이 또는 파우더의 제형으로 제조될 수 있다.
상기 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
상기 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
상기 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해 화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.
상기 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
또한, 상기 건강기능식품은 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽 또는 음료의 형태로 제공될 수 있으며, 상기 건강기능식품은 유효성분인 본 발명에 따른 화합물 이외에 다른 식품 또는 식품 첨가물과 함께 사용되고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 그의 사용 목적 예를들어 예방, 건강 또는 치료적 처치에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
상기 건강기능식품에 함유된 화합물의 유효용량은 상기 약학조성물의 유효용량에 준해서 사용할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있음은 확실하다.
상기 건강기능식품의 종류에는 특별한 제한이 없고, 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 화합물들은 티로시나아제를 억제하는 피부미백 활성을 지니므로 피부미백용 약학조성물 또는 화장품에 유용하게 사용될 수 있고, 또한 PPAR 활성 특히, PPARα 및 PPARγ 활성을 지니므로 비만, 대사성 질환 또는 심혈관계 질환을 예방하고 치료하는 데에 유용한 약학조성물 또는 건강기능식품으로 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 화합물의 티로시네이즈 억제 활성을 나타낸 것이고,
도 2 및 도 3은 본 발명에 따른 화합물의 PPARα 및 PPARγ활성을 PPAR 결합 분석을 통해 나타낸 것이고,
도 4 및 도 5는 본 발명에 따른 화합물의 PPARα 및 PPARγ활성을 PPRE 루시퍼라아제 분석을 통해 나타낸 것이다.
이하, 하기 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 다만, 이러한 실시예에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 2-(치환된 페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(substitued phenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole](화합물 4 내지 16) 합성
다음 반응식 1을 참조하여 화합물 1 내지 3 및 화합물 4 내지 16을 합성하였다.
[반응식 1]
Figure 112013011343842-pat00004
1. 1-(벤조[ d ][1,3]다이옥솔-5-일)티오우레아 [1-(Benzo[ d ][1,3]dioxol-5-yl)thiourea; 1]
아세톤(30 mL) 속으로 암모늄 티오시아네이트(NH4SCN, 3.2g)를 부가한 다음 후, 벤조일 클로라이드(3.9 mL)를 천천히 부가하고 50℃에서 20분간 교반한 다음, 아세톤(35 mL)에 녹아있는 3,4-(메틸렌디옥시)아닐린(5.0 g) 용액을 천천히 가하고 50℃에서 1시간 교반하였다. 물을 부가하고 생성된 고체를 감압여과하고 물로 씻어준 뒤 얻어진 고체에 2N NaOH 용액(60 mL)을 가하고 100℃에서 1시간 교반하고 식힌 후 물을 부가하고 얻어진 고체를 감압여과하고 물로 씻어 화합물 1(3.4 g, 47.5%)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.47 (s, 1 H), 7.25 (brs, 2 H), 6.94 (s, 1 H), 6.81 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.64 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 5.96 (s, 2 H); 13C NMR(100MHz, DMSO-d 6 ) δ 181.8, 147.8, 145.2, 133.5, 117.9, 108.6, 106.6, 101.9.
2. 2-아미노-5,6-메틸렌디옥시벤조[ d ]티아졸 [2-amino-5,6-methylenedioxybenzo[ d ]thiazole; 2]
초산(30 mL)에 녹아있는 화합물 1(1.71 g) 용액을 0℃로 냉각한 다음 천천히 브로민(bromine, Br2, 0.45mL)을 가하고 실온에서 40분간 교반한 후, 에테르를 부가하여 생성된 고체를 감압여과하고, 에테르로 씻어준 뒤 얻어진 고체에 물을 가한 후 25% 암모니아수(15 mL)를 가하고 1분간 교반한 후 남아있는 고체를 감압여과하고 물로 씻어 화합물 2(1.454 g)를 얻었다.
또 다른 합성방법으로, 포타슘 티오시아네이트(KSCN, 3.4 g)가 들어있는 초산용액(18 mL)을 3,4-(메틸렌디옥시)아닐린(1.2 g)이 들어있는 초산용액(10 mL)으로 천천히 부가하고 실온에서 30분간 교반한 후 0 ~ 5℃로 냉각한 다음, 브로민(Br2, 0.48mL)이 들어있는 초산 용액(5 mL)을 천천히 가하였다. 실온에서 22시간 교반한 다음 찬물을 가하여 생성된 고체를 감압여과하고 물로 씻은 후 얻어진 고체를 물에 넣은 후 25% 암모니아수로 중화를 하고 얻어진 고체를 감압여과하고 물로 씻은 후 화합물 2(1.37 g)를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.23 (s, 1 H), 7.19 (s, 2 H), 6.91 (s, 1 H), 5.92 (s, 2 H); 13C NMR(100MHz, DMSO-d 6 ) δ 166.7, 147.7, 146.9, 143.0, 122.6, 101.7, 101.4, 99.9.
3. 6-아미노벤조[ d ][1,3]다이옥솔-5-티올 [ 6-Aminobenzo[ d ][1,3]dioxole-5-thiol; 3]
화합물 2(100 mg) 및 수산화칼륨(KOH, 5.88 g)에 물(6 mL)과 2-메톡시에탄올(6 mL)을 부가하고 125℃에서 2시간 가열하고 냉각한 후 얼음 물을 부가한 다음, 초산으로 중화하여 얻어진 고체를 감압여과하고 물로 씻어준 뒤 얻어진 고체를 에틸 아세테이트와 물에서 분배하고 유기층을 감압 증발시킨 후 얻어진 고체를 감압여과하고 소량의 에틸 아세테이트로 씻어주어 화합물 3(48 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 6.67 (s, 1 H), 6.26 (s, 1 H), 5.84 (s, 2 H), 4.09 (s, 2 H).
4. 화합물 4 내지 16의 일반적인 합성방법
화합물 3(80 mg), 다양한 벤즈알데히드(1.0 당량) 및 소듐 메타바이설파이트(Na2S2O5, 1.0당량) 속으로 무수 N,N-디메틸포름아마이드(DMF, 1 - 2 mL)를 부가하고 2 - 6 시간 동안 80℃에서 가열하고 냉각한 후 DMF를 감압 증발하고 물을 부가한 후 감압 여과하여 얻어진 고체를 혼재해 있는 부생성물의 물리화학적인 특성을 고려하여 물 및/또는 메탄올 및/또는 메틸렌 클로라이드를 사용하여 씻어주어 상기 화합물을 얻었다. 화합물 11의 경우에는 감압 여과후 에틸 아세테이트로 추출한 다음 여과, 감압 증발시켜 얻어진 잔사를 물, 메탄올 및 메틸렌 클로라이드에서 고체화하고 앞서 설명한 것과 동일한 방법으로 혼재해 있는 부생성물을 제거하였다.
1) 2-(4-하이드록시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(4-Hydroxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 4]
수율: 55.8%, 반응시간: 3시간
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 10.08 (s, 1 H), 7.79 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.56 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 6.86 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 6.08 (s, 2 H); 13C NMR(100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 166.4, 160.6, 149.3, 148.3, 146.8, 129.0, 127.7, 125.0, 116.7, 102.6, 102.5, 101.5.
2) 2-(3,4-디하이드록시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 5]
수율: 45.8%, 반응시간: 3시간
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 9.47 (brs, 2 H), 7.54 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.25 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.82 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.08 (s, 2 H, CH2);13C NMR(100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 166.6, 149.3, 149.0, 148.2, 146.7, 146.4, 127.7, 125.3, 119.4, 116.7, 114.2, 102.6, 102.4, 101.5.
3) 2-(2,4-디하이드록시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(2,4-Dihydroxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 6]
수율: 41.6%, 반응시간: 3시간
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 11.50 (brs, 1 H), 10.02 (s, 1 H), 7.77 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.55 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 6.38 (m, 2 H), 6.08 (s, 2 H); 13C NMR(100MHz, DMSO-d 6 ) δ 165.3, 161.6, 158.2, 148.2, 147.1, 146.5, 130.0, 126.9, 111.1, 108.9, 103.3, 102.4, 101.8, 101.3.
4) 2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(3-Methoxy-4-hydroxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 7]
수율: 12.5%, 반응시간: 3시간
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 9.87 (brs, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.35 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.87 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.09 (s, 2 H), 3.83 (s, 3 H, OCH3);13C NMR(100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 166.5, 150.1, 149.2, 148.7, 148.3, 146.8, 127.8, 125.3, 121.2, 116.5, 110.2, 102.6, 102.5, 101.5, 56.3.
5) 2-(3-에톡시-4-하이드록시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(3-Ethoxy-4-hydroxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 8]
수율: 53.3%, 반응시간: 3시간
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 9.64 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.35 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.87 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.09 (s, 2 H), 4.08 (q, 2 H, J = 6.8 Hz), 1.34 (t, 3 H, J = 6.8 Hz); 13C NMR(100MHz, DMSO-d 6 ) δ 166.5, 150.3, 149.3, 148.3, 147.9, 146.8, 127.8, 125.3, 121.1, 116.6, 111.4, 102.6, 102.5, 101.5, 64.6, 15.4.
6) 2-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 9]
수율: 59.9%, 반응시간: 6시간
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 9.45 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.42 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.36 (dd, 1 H, J = 1.6, 8.4 Hz), 6.99 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.09 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H); 13C NMR(100MHz, DMSO-d 6 ) δ 166.2, 150.8, 149.3, 148.3, 147.6, 146.9, 127.9, 126.7, 119.0, 113.8, 113.0, 102.7, 102.5, 101.5, 56.3.
7) 2-(4-메톡시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(4-Methoxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 10]
수율: 77.2%, 반응시간: 4시간
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 7.90 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.60 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.04 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 6.10 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H);13C NMR(100MHz, DMSO-d 6 ) δ 165.9, 161.9, 149.3, 148.4, 147.0, 128.9, 127.9, 126.5, 115.3, 102.7, 102.5, 101.6, 56.1.
8) 2-(3,4-디메톡시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 11]
수율: 37.4%, 반응시간: 4.5시간
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6)δ 7.63 (s, 1 H, 4-H), 7.54 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, 2′-H), 7.52 (s, 1 H, 7-H), 7.50 (dd, 1 H, J = 2.0, 8.0 Hz, 6′-H), 7.08 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, 5′-H), 6.13 (s, 2 H, CH2),3.86(s,3H, OCH3),3.82(s,3H, OCH3); 13C NMR(100MHz, DMSO-d 6 ) δ 166.1, 151.7, 149.7, 149.2, 148.4, 147.0, 128.0, 126.5, 120.8, 112.6, 109.5, 102.7, 102.5, 101.6, 56.3, 56.2.
9) 2-(2,4-디메톡시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 12]
수율: 65.2%, 반응시간: 3시간
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 8.23 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.55 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 6.74 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 6.69 (dd, 1 H, J = 2.0, 8.4 Hz), 6.08 (s, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H); 13C NMR(100MHz, DMSO-d 6 ) δ 163.0, 161.2, 158.5, 148.2, 147.4, 146.5, 129.9, 128.7, 115.2, 107.5, 102.3, 102.1, 100.9, 99.2, 56.7, 56.2.
10) 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 13]
수율: 60.4%, 반응시간: 3시간
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 7.63 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.21 (s, 2 H), 6.11 (s, 2 H), 3.86 (s, 6 H), 3.70 (s, 3 H); 13C NMR(100MHz, DMSO-d 6 ) δ 165.9, 154.0, 149.2, 148.5, 147.3, 140.3, 129.3, 128.4, 104.5, 102.8, 102.6, 101.5, 60.9, 56.7.
11) 2-(3,5-디메톡시-4-하이드록시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 14]
수율: 50.4%, 반응시간: 2시간
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 9.06 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.17 (s, 2 H), 6.09 (s, 2 H), 3.83 (s, 6 H); 13C NMR(100MHz, DMSO-d 6 ) δ 166.5, 149.2, 148.9, 148.3, 146.9, 139.2, 127.9, 124.2, 104.7, 102.6, 102.5, 101.5, 56.8.
12) 2-(3-브로모-4-하이드록시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(3-Bromo-4-hydroxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 15]
수율: 62.6%, 반응시간: 3시간
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 10.95 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.75 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.56 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.04 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.09 (s, 2 H); 13C NMR(100MHz, DMSO-d 6 ) δ 164.6, 157.1, 149.2, 148.4, 147.1, 131.3, 128.2, 128.0, 126.4, 117.5, 110.7, 102.7, 102.6, 101.5.
13) 2-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(3,5-Dibromo-4-hydroxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 16]
수율: 55.4%, 반응시간: 2시간
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 10.64 (s, 1 H), 8.03 (s, 2 H), 7.60 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 6.10 (s, 2 H); 13C NMR(100MHz, DMSO-d 6 ) δ 162.8, 153.6, 149.0, 148.6, 147.4, 130.7, 128.4, 128.0, 113.1, 102.8, 102.7, 101.5.
<실시예 2> 화합물 20 내지 33의 합성
다음 반응식 2를 참조하여 화합물 17 내지 19 및 화합물 20 내지 33을 합성하였다.
[반응식 2]
Figure 112013011343842-pat00005
1. 1-(2,3-디하이드로-1 H -인덴-5-일)티오우레아 [1-(2,3-Dihydro-1 H -inden-5-yl)thiourea; 17]
암모늄 티오시아네이트(5.28 g, 69.36 mmol)가 들어있는 아세톤(50 mL) 용액 속으로 벤조일 클로라이드(7.79 mL, 67.19 mmol)를 천천히 부가한 다음 반응 혼액을 50℃에서 20분간 교반하였다. 5-아미노인단(8.00 g, 60.06 mmol)이 들어있는 아세톤(50 mL) 용액을 상기의 반응 혼액 속으로 천천히 부가한 후, 50℃에서 1시간 안 교반하였다. 냉각한 후 물을 부가하고 생성된 고체를 감압여과하고 물로 씻었다. 얻어진 고체에 2N 수산화나트륨 용액(140 mL, 280 mmol)을 가한 후 2시간 동안 환류 교반하였다. 냉각한 다음 물을 부가하고 생성된 고체를 감압여과하고 물로 씻어 화합물 17(10.921 g, 94.6%)을 얻었다.
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.53 (s, 1 H), 7.60-7.08 (brs, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 7.15 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.02 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 2.82 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 2.79 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 1.99 (quint, 2 H, J = 7.5 Hz); 13C NMR(100MHz, DMSO-d 6) δ 181.4 (C=S), 145.0 (C3a), 140.8 (C7a), 137.6 (C5), 124.9 (C4), 122.3 (C7), 120.3 (C6), 33.1, 32.5, 25.9 (C2).
2. 6,7-디하이드로-5 H -인데노[5,6- d ]티아졸-2-아민 [6,7-Dihydro-5 H -indeno[5,6- d ]thiazol-2-amine; 18]
화합물 17(10.921 g, 56.80 mmol)이 녹아있는 초산 용액(100 mL)을 0℃로 냉각한 후 브로민(Br2, 2.91mL, 56.80mmol)을 0℃에서 천천히 부가하고 반응 혼액을 실온에서 30분간 교반하였다. 생성된 고체를 감압여과하고 디에틸에테르로 씻어준 후, 얻어진 고체에 물을 가한 후, 25% NH4OH(11mL)를 부가하고 1시간 동안 교반하여 얻어진 고체를 감압여과하고 물로 씻어주어 화합물 18(10.028 g, 92.9%)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.40 (s, 1 H), 7.27 (s, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 2.81 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.80 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 1.97 (quint, 2 H, J = 7.2 Hz); 13C NMR(100 MHz, DMSO-d 6) δ 166.4, 152.2, 142.1, 137.3, 129.3, 116.8, 114.3, 32.9, 32.6, 26.3.
3. 6-아미노-2,3-디하이드로-1 H -인덴-5-티올 [6-Amino-2,3-dihydro-1 H -indene-5-thiol; 19]
화합물 18(8.20 g, 43.10 mmol)과 수산화칼륨(48.37 g, 862.06 mmol) 속으로 2-메톡시에탄올(50 mL)과 물(50 mL)을 부가한 후 2시간 동안 환류 교반한 후 냉각하고 찬물을 부가하였다. 초산으로 중화시킨 후, 생성된 고체를 감압여과하고 물로 씻어주었다. 얻어진 고체를 헥산과 에틸 아세테이트(2:1)의 전개용매를 사용하여 실리카 겔 컬럼크로마토그래피로 분리하여 화합물 19(5.071 g, 71%)를 얻었다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.00 (s, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 4.21 (s, 2 H), 2.82 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 2.71 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 2.01 (quint, 2 H, J = 7.5 Hz); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 148.9, 147.4, 134.4, 132.5, 117.2, 111.4, 33.3, 31.9, 25.8.
4. 2-(치환된 페닐)-6,7-디하이드로-5 H -인데노[5,6 -d ]치아졸 [2-(substituted phenyl)-6,7-dihydro-5 H -indeno[5,6- d ]thiazole] (화합물 20 내지 21 및 23 내지 33)의 일반적인 합성방법
화합물 19(100 mg), 다양한 벤즈알데히드(1.1 - 1.2 당량) 및 소듐 메타바이설파이트(Na2S2O5, 2.0당량) 속으로 무수 N,N-디메틸포름아마이드(DMF, 2 mL)를 부가하고 4 - 8 시간 동안 80℃에서 가열하고 냉각한 후 물을 부가하여 생성된 고체를 혼재해 있는 부생성물의 물리화학적인 특성을 고려하여 물 및/또는 메탄올 및/또는 메틸렌 클로라이드 및/또는 헥산:메틸렌 클로라이드(5:1 - 1:1)를 사용하여 씻어주어 상기 화합물 20 내지 21 및 23 내지 33을 얻었다.
1) 4-(6,7-디하이드로-5 H -인데노[5,6- d ]티아졸-2-일)페놀 [4-(6,7-Dihydro-5 H -indeno[5,6- d ]thiazol-2-yl)phenol; 20]
반응시간 4시간; 수율 83.5%;
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 10.13 (s, 1 H), 7.84 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.81 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 6.87 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 2.93 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.91 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.04 (quint, 2 H, J = 7.2 Hz); 13C NMR(100MHz, DMSO-d 6) δ 166.8, 160.9, 153.5, 143.8, 142.3, 132.8, 129.4, 125.0, 118.3, 117.6, 116.7, 32.8, 32.8, 26.5.
2) 4-(6,7-디하이드로-5 H -인데노[5,6- d ]티아졸-2-일)벤젠-1,2-디올 [4-(6,7-Dihydro-5 H -indeno[5,6- d ]thiazol-2-yl)benzene-1,2-diol; 21]
반응시간 4시간; 수율 75.4%;
1H NMR(500MHz, DMSO-d 6) δ 9.60 (s, 1 H), 9.41 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.32 (d, 1 H, J = 7.0 Hz), 6.85 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 2.94 (m, 4 H), 2.07 (quint, 2 H, J = 6.5 Hz); 13C NMR(100MHz, DMSO-d 6) δ 167.0, 153.5, 149.3, 146.4, 143.8, 142.3, 132.8, 125.3, 119.8, 118.2, 117.6, 116.7, 114.4, 32.8, 32.8, 26.5.
3) 4-(6,7-디하이드로-5 H -인데노[5,6- d ]티아졸-2-일)-2-메톡시페놀 [4-(6,7-Dihydro-5 H -indeno[5,6- d ]thiazol-2-yl)-2-methoxyphenol; 23]
반응시간 4시간; 수율 48.1%;
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 9.74 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.41 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.88 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.85 (s, 3 H), 2.93 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.92 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.05 (quint, 2 H, J = 7.2 Hz); 13C NMR(100MHz, DMSO-d 6) δ 166.9, 153.5, 150.4, 148.7, 143.9, 142.4, 132.9, 125.3, 121.5, 118.3, 117.6, 116.5, 110.5, 56.3, 32.8, 32.8, 26.5.
4) 4-(6,7-디하이드로-5 H -인데노[5,6- d ]티아졸-2-일)-2-에톡시페놀 [4-(6,7-Dihydro-5 H -indeno[5,6- d ]thiazol-2-yl)-2-ethoxyphenol; 24]
반응시간 4시간; 수율 60.5%;
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 9.66 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.40 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.89 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.09 (q, 2 H, J = 6.8 Hz), 2.93 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.91 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.05 (quint, 2 H, J = 7.6 Hz), 1.35 (t, 3 H, J = 6.8 Hz); 13C NMR(100MHz, DMSO-d 6) δ 166.9, 153.5, 150.6, 147.9, 143.8, 142.4, 132.9, 125.3, 121.5, 118.3, 117.6, 116.6, 111.8, 64.7, 32.8, 32.8, 26.5, 15.4.
5) 5-(6,7-디하이드로-5 H -인데노[5,6- d ]티아졸-2-일)-2-메톡시페놀 [5-(6,7-Dihydro-5 H -indeno[5,6- d ]thiazol-2-yl)-2-methoxyphenol; 25]
반응시간 4시간; 수율 49.5%;
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 9.46 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.42 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.02 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 3.81 (s, 3 H), 2.94 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.92 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.05 (quint, 2 H, J = 7.2 Hz); 13C NMR(100MHz, DMSO-d 6) δ 166.7, 153.5, 151.0, 147.6, 143.9, 142.5, 133.0, 126.7, 119.4, 118.4, 117.7, 114.1, 113.0, 56.4, 32.8, 32.8, 26.5
6) 2-(4-메톡시페닐)-6,7-디하이드로-5 H -인데노[5,6- d ]티아졸 [2-(4-Methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5 H -indeno[5,6- d ]thiazole; 26]
반응시간 8시간; 수율 58.9%;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.83 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 6.97 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 3.87 (s, 3 H), 3.01 (t, 2 H, J = 7.6 Hz), 2.99 (t, 2 H, J = 7.6 Hz), 2.14 (quint, 2 H, J = 7.2 Hz); 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 167.0, 161.9, 153.4, 143.8, 142.4, 133.0, 129.1, 126.9, 118.3, 116.7, 114.5, 55.7, 32.9, 32.9, 26.5.
7) 2-(3,4-디메톡시페닐)-6,7-디하이드로-5 H -인데노[5,6- d ]티아졸 [2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-6,7-dihydro-5 H -indeno[5,6- d ]thiazole; 27]
반응시간 4시간; 수율 55.2%;
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.57 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.93 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.02 (s, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 3.04 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 3.02 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 2.17 (quint, 2 H, J = 7.5 Hz); 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 167.0, 153.3, 151.5, 149.5, 143.8, 142.5, 133.1, 127.2, 121.0, 118.3, 116.7, 111.2, 109.8, 56.3, 56.2, 32.9, 32.9, 26.5.
8) 2-(2,4-디메톡시페닐)-6,7-디하이드로-5 H -인데노[5,6- d ]티아졸 [2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-6,7-dihydro-5 H -indeno[5,6- d ]thiazole; 28]
반응시간 4시간; 수율 58.0%;
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.85 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 6.64 (dd, 1 H, J = 2.4, 8.8 Hz), 6.55 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 4.00 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 3.02 (t, 2 H, J = 7.6 Hz), 2.99 (t, 2 H, J = 7.6 Hz), 2.14 (quint, 2 H, J = 7.6 Hz); 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 162.8, 162.4, 158.6, 151.4, 143.4, 141.7, 133.9, 130.8, 117.7, 116.2, 116.1, 106.0, 98.7, 55.9, 55.8, 33.0, 32.9, 26.6.
9) 2-(6,7-디하이드로-5 H -인데노[5,6- d ]티아졸-2-일)페놀 [2-(6,7-Dihydro-5 H -indeno[5,6- d ]thiazol-2-yl)phenol; 29]
반응시간 5시간; 수율 50.3%;
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 11.62 (s, 1 H), 8.04 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.89 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.35 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.03 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.96 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 2.95 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.94 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.06 (t, 2 H, J = 7.2 Hz); 13C NMR(100MHz, DMSO-d 6) δ 165.2, 156.8, 151.2, 144.1, 142.8, 132.8, 132.8, 128.9, 120.4, 118.9, 118.0, 117.6, 117.5, 32.8, 32.8, 26.6.
10) 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-6,7-디하이드로-5 H -인데노[5,6- d ]티아졸 [2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-6,7-dihydro-5 H -indeno[5,6- d ]thiazole; 30]
반응시간 4시간; 수율 45.1%;
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.31 (s, 2 H), 3.98 (s, 6 H), 3.92 (s, 3 H), 3.05 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 3.02 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 2.17 (quint, 2 H, J = 7.5 Hz); 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 166.9, 153.8, 153.2, 144.0, 142.8, 140.6, 133.2, 129.5, 118.5, 116.7, 104.7, 61.2, 56.6, 32.9, 32.9, 26.5.
11) 4-(6,7-디하이드로-5 H -인데노[5,6- d ]티아졸-2-일)-2,6-디메톡시페놀 [4-(6,7-Dihydro-5 H -indeno[5,6- d ]thiazol-2-yl)-2,6-dimethoxyphenol; 31]
반응시간 5시간; 수율 76.6%;
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 9.11 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.22 (s, 2 H), 3.84 (s, 6 H), 2.93 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.92 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.05 (quint, 2 H, J = 7.6 Hz); 13C NMR(100MHz, DMSO-d 6) δ 167.0, 153.4, 148.9, 143.9, 142.5, 139.4, 133.0, 124.2, 118.3, 117.6, 105.1, 56.8, 32.8, 32.8, 26.5.
12) 2-브로모-4-(6,7-디하이드로-5 H -인데노[5,6- d ]티아졸-2-일)페놀 [2-Bromo-4-(6,7-dihydro-5 H -indeno[5,6- d ]thiazol-2-yl)phenol; 32]
반응시간 4 h; 수율 41.8%;
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 10.99 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.81 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.76 (s, 1 H), 7.05 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 2.93 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.92 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.05 (quint, 2 H, J = 7.2 Hz); 13C NMR(100MHz, DMSO-d 6) δ 165.2, 157.3, 153.3, 144.1, 142.8, 133.0, 131.7, 128.6, 126.4, 118.5, 117.7, 117.5, 110.7, 32.8, 32.8, 26.5.
13) 2,6-디브로모-4-(6,7-디하이드로-5 H -인데노[5,6- d ]티아졸-2-일)페놀 [2,6-Dibromo-4-(6,7-dihydro-5 H -indeno[5,6- d ]thiazol-2-yl)phenol; 33]
반응시간 4시간; 수율 76.3%;
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 8.07 (s, 2 H), 7.84 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 2.93 (m, 4 H), 2.05 (quint, 2 H, J = 7.6 Hz); 13C NMR(100MHz, DMSO-d 6) δ 163.5, 153.9, 153.2, 144.3, 143.2, 133.3, 131.0, 127.8, 118.7, 117.8, 113.1, 32.8, 32.8, 26.5.
5. 4-(6,7-디하이드로-5 H -인데노[5,6- d ]치아졸-2-일)벤젠-1,3-디올 [4-(6,7-Dihydro-5 H -indeno[5,6- d ]thiazol-2-yl)benzene-1,3-diol] (화합물 22)의 합성방법
무수 메틸렌 클로라이드(2 mL)에 녹아있는 화합물 28(77.9 mg, 0.25 mmol) 속으로 1M-보론 트리브로마이드(BBr3,1.0mL,1.0mmol)을 -78℃에서 한 방울씩 가하고 동일한 온도에서 30분간 교반하고 실온에서 12시간 교반하였다. 메탄올과 물을 각각 1.0 mL씩 부가한 다음 실온에서 1시간 교반하고 다시 물 10 mL를 부가하여 생성된 고체를 감압여과하고 물과 메틸렌 클로라이드로 각각 씻어주어 화합물 22(41.6 mg, 58.7%)를 얻었다.
4-(6,7-디하이드로-5 H -인데노[5,6- d ]티아졸-2-일)벤젠-1,3-디올 [4-(6,7-Dihydro-5 H -indeno[5,6- d ]thiazol-2-yl)benzene-1,3-diol; 22]
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6)d 11.63 (brs, 1 H), 10.12 (brs, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.76 (s, 1 H), 6.43 (dd, 1 H, J = 2.0, 8.0 Hz), 6.42 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 2.96 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 2.95 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 2.08 (quint, 2 H, J = 7.5 Hz); 13CNMR(100MHz,DMSO-d 6)d 166.4, 162.1, 158.9, 151.0, 144.0, 142.2, 131.6, 130.4, 117.5, 117.3, 110.7, 109.1, 103.3, 32.8, 32.8, 26.5; LRMS(ESI) m/z 282 (M-H)-;HRMS(ESI)m/z C16H12NO2S(M-H)-calcd282.0589,obsd282.0589.
<실시예 3> 화합물 43 내지 54의 합성
1. 4-하이드록시-3,5-디메틸벤즈알데히드 [4-Hydroxy-3,5-dimethylbenzaldehyde; 34]의 합성
[반응식 3]
Figure 112013011343842-pat00006
아세트산 및 물 (2:1, 60 mL) 혼합용매에서 2,6-디메틸페놀 (20 g, 0.16 mol) 및 헥사메틸렌테트라민(7.80 g, 0.34 당량)의 혼합물을 100℃에서 하룻밤 가열 교반하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에서 증발시켜 얻어진 잔사에 차가운 물을 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세정하여 화합물 34를 얻었다. 또한, 여과액을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고 감압증발시켜 얻어진 고체를 여과하고 물로 세정하여 화합물 34를 추가로 얻었다.
수율 50.9%; 녹는점 112.2 - 113.8℃;
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.78 (s, 1 H), 7.52 (s, 2 H), 5.61 (s, 1 H), 2.29 (s, 6 H); 13C NMR(100MHz, CDCl3)δ 191.7, 158.3, 131.2, 129.5, 124.0, 16.0.
2. 4-하이드록시-3-메틸벤즈알데히드 [4-Hydroxy-3-methylbenzaldehyde 35]의 합성
4-메톡시-3-메틸벤즈알데히드(1.0 g, 6.66 mmol)의 메틸렌 클로라이드(5 mL) 용액을 교반하면서 0℃에서 보론 트리브로마이드(BBr3,1M 메틸렌 클로라이드 용액, 10 mL, 1.50 당량)를 한 방울씩 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 48시간 동안 교반한 후 감압 증발시켜 2.0 mL로 농축하였다. 0℃에서 잔여물에 메탄올(3.5 mL)을 한 방울씩 첨가하고, 30분 동안 환류시키고, 용매를 증발시켜 반응을 완료하였다. 잔여물에 물(4 mL)을 첨가하고, 상온에서 30분 동안 교반한 후, 물 및 디에틸에테르 사이에서 분배하였다. 유기층을 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 전개액으로 메틸렌 클로라이드 및 메탄올 (49:1)을 이용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 주황색 고체인 화합물 35를 얻었다.
수율 98.6%; 녹는점 118.2 - 120.2℃;
1H NMR(500MHz, DMSO-d 6)δ 10.52 (s, 1 H), 9.74 (s, 1 H), 7.61 (d, 1 H, J = 1.5 Hz), 7.58 (dd, 1 H, J = 1.5, 8.5 Hz), 6.93 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 2.16 (s, 3 H); 13C NMR(100MHz, DMSO-d 6)δ 191.7, 162.2, 132.9, 130.6, 128.9, 125.6, 115.5, 16.4.
3. 에틸 2-(4-포르밀 치환된 페녹시)-2-메틸프로파노에이트 [ethyl 2-(4-formyl substituted phenoxy)-2-methylpropanoate] (화합물 36 내지 41)의 일반적인 합성
[반응식 4]
Figure 112013011343842-pat00007
치환된 4-하이드록시벤즈알데히드 유도체(0.01 - 0.04 mol) 및 에틸 알파-브로모이소부티레이트(1.10 - 1.50 당량)의 무수 에탄올 용액 혹은 에탄올과 DMF 혼합용액에서 1M 에톡시 나트륨(1.10 - 1.50 당량)을 한 방울씩 첨가하였고, 상기 반응 혼합물을 12.5시간 내지 4일 동안 환류시켰다. 에탄올을 감압 하에서 증발시키고, 잔여물을 물 및 디에틸에테르 또는 메틸렌 클로라이드 또는 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 유기층을 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 36 - 41을 얻었다.
1) 에틸 2-(4-포르밀-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로파노에이트 [Ethyl 2-(4-formyl-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoate; 36]
노란색 오일; 반응시간 4일; 수율 45.0%;
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 9.85 (s, 1 H), 7.50 (s, 2 H), 4.27 (q, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.25 (s, 6 H), 1.47 (s, 6 H), 1.33 (t, 3 H, J = 7.2 Hz); 13C NMR(100MHz, CDCl3)δ 191.8, 174.0, 158.7, 134.2, 132.6, 130.6, 81.7, 61.8, 25.6, 18.2, 14.3.
2) 에틸 2-(4-포르밀-2-메틸페녹시)-2-메틸프로파노에이트 [Ethyl 2-(4-formyl-2-methylphenoxy)-2-methylpropanoate; 37]
노란색 오일; 반응시간 4일; 수율 72.3%;
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 9.81 (s, 1 H), 7.67 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.56 (dd, 1 H, J = 2.0, 8.8 Hz), 6.65 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 4.20 (q, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.26 (s, 3 H), 1.65 (s, 6 H), 1.18 (t, 3 H, J = 7.2 Hz); 13C NMR(100MHz, CDCl3)δ 191.3, 173.9, 159.5, 132.2, 130.1, 129.8, 129.6, 114.6, 79.7, 61.9, 25.7, 16.9, 14.2.
3) 에틸 2-(4-포르밀-2,6-디메톡시페녹시)-2-메틸프로파노에이트 [Ethyl 2-(4-formyl-2,6-dimethoxyphenoxy)-2-methylpropanoate; 38]
적색 오일; 반응시간 2일; 수율 47.9%;
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 9.83 (s, 1 H), 7.06 (s, 2 H), 4.24 (q, 2 H, J = 7.2 Hz), 3.82 (s, 6 H), 1.47 (s, 6 H), 1.30 (t, 3 H, J = 7.2 Hz); 13C NMR(100MHz, CDCl3)δ 191.3, 173.7, 154.8, 139.4, 132.3, 106.4, 81.7, 61.2, 56.3, 25.1, 14.5.
4) 에틸 2-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)-2-메틸프로파노에이트 [Ethyl 2-(4-formyl-2-methoxyphenoxy)-2-methylpropanoate; 39]
노란색 오일; 반응시간 4일; 수율 44.1%;
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 9.82 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.32 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.81 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 4.21 (q, 2 H, J = 7.2 Hz), 3.87 (s, 3 H), 1.64 (s, 6 H), 1.20 (t, 3 H, J = 7.2 Hz); 13C NMR(100MHz, CDCl3)δ 191.2, 173.8, 151.7, 150.8, 131.3, 125.8, 117.5, 110.2, 80.6, 61.8, 56.1, 25.4, 14.3.
5) 에틸 2-(4-포르밀페녹시)-2-메틸프로파노에이트 [Ethyl 2-(4-formylphenoxy)-2-methylpropanoate; 40]
반응시간 12.5 시간; 수율 41.9%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (s, 1 H), 7.62 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 6.73 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 4.05 (q, 2 H, J =6.8 Hz), 1.50 (s, 6 H), 1.03 (t, 3 H, J = 6.8 Hz); 13C NMR(100MHz, DMSO-d6) δ 190.7, 173.4, 161.0, 131.6, 130.4, 117.8, 79.6, 61.7, 25.4, 14.0.
6) 에틸 2-(2-브로모-4-포르밀페녹시)-2-메틸프로파노에이트 [Ethyl 2-(2-bromo-4-formylphenoxy)-2-methylpropanoate; 41]
반응시간 46 시간; 수율 30.1%;
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.76 (s, 1 H), 8.01 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.63 (dd, 1 H, J = 1.6, 8.4 Hz), 7.65 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 4.17 (q, 2 H, J = 7.2 Hz), 1.63(s,6H),1.15(t,3H,J=7.2Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 189.8, 173.2, 157.7, 135.1, 131.4, 130.2, 116.9, 115.6, 81.3, 62.1, 25.4, 14.2.
4. 2-(4-포르밀-2-메틸페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(4-Formyl-2-methylphenoxy)-2-methylpropanoic acid; 42]의 합성
화합물 37(240 mg, 0.96 mmol)의 1,4-디옥산 (1,4-dioxane, 1 mL) 용액에 1M NaOH(1.2 mL, 1.20 당량)를 첨가하였다. 상온에서 5시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 및 물 사이에서 분배하였고, HCl로 수층을 산성화시켰고, 다시 메틸렌 클로라이드 및 물 사이에서 분배하였다. 유기층을 건조하고, 여과하고 증발시켜 화합물 42를 얻었다.
수율 97.0%;
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 9.81 (s, 1 H), 7.68 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.59 (dd, 1 H, J = 2.0, 8.4 Hz), 6.76 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 2.26 (s, 3 H), 1.65 (s, 6 H); 13C NMR(100MHz, CDCl3)δ 191.8, 178.0, 159.3, 132.5, 130.2, 130.0, 129.8, 115.1, 79.4, 25.6, 16.9.
5. 에틸 2-치환된 2-메틸프로파노에이트 [Ethyl 2-substituted 2-methylpropanoate] (화합물 43 내지 48)의 일반적인 합성
다음 반응식 5를 참조하여 화합물 43 내지 48을 합성하였다.
[반응식 5]
Figure 112013011343842-pat00008
소듐 메타바이설파이트(1.01 - 1.50 당량) 존재하의 무수 N,N-디메틸포름아마이드(DMF) 용매에서 화합물 3 또는 19(0.90 - 1.20 당량) 및 에스테르 화합물 36 또는 38 또는 39(1.0 당량)의 혼합물을 80℃에서 5시간 ~ 15시간 동안 교반한 후, 감압 하에서 N,N-디메틸포름아마이드를 증발시켰다. 잔여물을 물 및 에틸 아세테이트 또는 메틸렌 클로라이드 사이에서 분배하였고, 유기층을 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 43 내지 48을 얻었다.
1) 에틸 2-(4-(5,6-메틸렌디옥시벤조[ d ]티아졸-2-일)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로파노에이트 [Ethyl 2-(4-(5,6-methylenedioxybenzo[ d ]thiazol-2-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoate; 43]
반응시간 15시간; 수율 39.4%;
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.61(s, 2 H), 7.41 (d, 1 H, J = 0.4 Hz), 7.21 (d, 1 H, J = 0.4 Hz), 6.02 (s, 2 H), 4.28 (q, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.25 (s, 6 H), 1.48 (s, 6 H), 1.34 (t, 3 H, J = 7.2 Hz); 13C NMR(100MHz, CDCl3)δ 174.3, 166.4, 155.3, 149.4, 148.1, 146.9, 134.0, 129.6, 128.3, 127.5, 102.8, 102.0, 100.5, 81.3, 61.7, 25.6, 18.2, 14.4.
2) 에틸 2-(4-(5,6-메틸렌디옥시벤조[ d ]티아졸-2-일)-2,6-디메톡시페녹시)-2-메틸프로파노에이트 [Ethyl 2-(4-(5,6-methylenedioxybenzo[ d ]thiazol-2-yl)-2,6-dimethoxyphenoxy)-2-methylpropanoate; 44]
반응시간 15시간; 수율 55.1%;
1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 7.44 (s, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.19 (s, 2 H), 6.06 (s, 2 H), 4.27 (q, 2 H, J = 7.0 Hz), 3.88 (s, 6 H), 1.50 (s, 6 H), 1.34 (t, 3 H, J = 7.0 Hz); 13C NMR(100MHz, CDCl3)δ 174.0, 166.3, 154.8, 149.3, 148.2, 147.0, 135.9, 129.8, 128.4, 104.1, 102.8, 102.0, 100.4, 81.3, 61.1, 56.3, 24.9, 14.5.
3) 에틸 2-(4-(5,6-메틸렌디옥시벤조[ d ]티아졸-2-일)-2-메톡시페녹시)-2-메틸프로파노에이트 [Ethyl 2-(4-(5,6-methylenedioxybenzo[ d ]thiazol-2-yl)-2-methoxyphenoxy)-2-methylpropanoate; 45]
반응시간 5시간; 수율 49.5%;
1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 7.63 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.44 (s, 1 H), 7.40 (dd, 1 H, J = 2.0, 8.5 Hz), 7.24 (s, 1 H), 6.89 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 6.06 (s, 2 H), 4.26 (q, 2 H, J = 7.0 Hz), 3.95 (s, 3 H), 1.63 (s, 6 H), 1.27 (t, 3 H, J = 7.0 Hz); 13C NMR(100MHz, CDCl3)δ 174.2, 166.3, 152.2, 149.4, 148.1, 147.1, 146.9, 129.0, 128.3, 120.0, 120.0, 110.4, 102.8, 102.0, 100.4, 80.6, 61.6, 56.2, 25.3, 14.4.
4) 에틸 2-(4-(6,7-디하이드로-5 H -인데노[5,6- d ]티아졸-2-일)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로파노에이트 [Ethyl 2-(4-(6,7-dihydro-5 H -indeno[5,6- d ]thiazol-2-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoate; 46]
반응시간 15시간; 수율 65.4%;
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.81 (s, 1 H), 7.66 (s, 2 H), 7.62 (s, 1 H), 4.27 (q, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.99 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.95 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.25 (s, 6 H), 2.11 (quint, 2 H, J = 7.2 Hz), 1.48 (s, 6 H), 1.33 (t, 3 H, J = 7.2 Hz); 13C NMR(100MHz, CDCl3)δ 174.3, 166.8, 155.4, 153.5, 143.8, 142.5, 133.9, 133.3, 129.8, 127.9, 118.5, 116.7, 81.3, 61.7, 32.9, 32.9, 26.5, 25.6, 18.2, 14.4.
5) 에틸 2-(4-(6,7-디하이드로-5 H -인데노[5,6- d ]티아졸-2-일)-2,6-디메톡시페녹시)-2-메틸프로파노에이트 [Ethyl 2-(4-(6,7-dihydro-5 H -indeno[5,6- d ]thiazol-2-yl)-2,6-dimethoxyphenoxy)-2-methylpropanoate; 47]
반응시간 15시간; 수율 86.3%;
1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 7.85 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.25 (s, 2 H), 4.28 (q, 2 H, J = 7.0 Hz), 3.89 (s, 6 H), 3.04 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 3.02 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 2.16 (quint, 2 H, J = 7.5 Hz), 1.51 (s, 6 H), 1.34 (t, 3 H, J = 7.0 Hz); 13C NMR(100MHz, CDCl3)δ 174.0, 166.8, 154.7, 153.4, 143.9, 142.8, 136.0, 133.3, 130.0, 118.5, 116.7, 104.4, 81.3, 61.1, 56.4, 32.9, 32.9, 26.5, 25.0, 14.5.
6) 에틸 2-(4-(6,7-디하이드로-5 H -인데노[5,6- d ]티아졸-2-일)-2-메톡시페녹시)-2-메틸프로파노에이트 [Ethyl 2-(4-(6,7-dihydro-5 H -indeno[5,6- d ]thiazol-2-yl)-2-methoxyphenoxy)-2-methylpropanoate; 48]
반응시간 15시간; 수율 91.0%;
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.83 (s, 1 H), 7.66 (s, 2 H), 7.44 (dd, 1 H, J = 2.4, 8.4 Hz), 6.87 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 4.24 (q, 2 H, J = 6.8 Hz), 3.94 (s, 3 H), 3.01 (t, 2 H, J = 7.6 Hz), 3.00 (t, 2 H, J = 7.6 Hz), 2.14 (quint, 2 H, J = 7.6 Hz), 1.61 (s, 6 H), 1.25 (t, 3 H, J = 6.8 Hz); 13C NMR(100MHz, CDCl3)δ 174.2, 166.7, 153.5, 152.1, 147.3, 143.8, 142.6, 133.3, 129.2, 120.4, 120.0, 118.5, 116.7, 110.7, 80.6, 61.6, 56.2, 32.9, 32.9, 26.5, 25.3, 14.3.
6. 2-치환된 2-메틸프로피온산 [2-substituted 2-methylpropanoic acid] (화합물 49 내지 54)의 일반적인 합성
화합물 43 - 48(0.07 - 0.70 mmol)의 1,4-디옥산 용액에 1 M NaOH (1.20 당량)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 8시간에서 3일 동안 교반하였고, 메틸렌 클로라이드와 물 사이에서 분배하였다. HCl로 수층을 산성화시켜 생성된 고체를 여과하여 목적 화합물(51, 52 및 54)을 얻거나 메틸렌 클로라이드와 물 사이에서 분배한 후 유기층을 건조하고, 여과하고 증발시켜 목적하는 화합물(49)을 얻거나 필요시에는 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(50 및 53)하여 화합물 49 내지 54를 얻었다.
1) 2-(4-(5,6-메틸렌디옥시벤조[ d ]티아졸-2-일)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(4-(5,6-Methylenedioxybenzo[ d ]thiazol-2-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid; 49]
노란색 고체; 반응시간 3일; 수율 94.3%; 녹는점 185.7 - 187.8℃;
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.63 (s, 2 H), 7.44 (s, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 6.03 (s, 2 H), 2.30 (s, 6 H), 1.53 (s, 6 H); 13C NMR(100MHz, CDCl3)δ 177.5, 166.3, 154.7, 149.1, 148.3, 147.1, 133.9, 129.8, 128.2, 127.8, 102.7, 102.0, 100.5, 81.8, 25.5, 18.4.
2) 2-(4-(5,6-메틸렌디옥시벤조[ d ]티아졸-2-일)-2,6-디메톡시페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(4-(5,6-Methylenedioxybenzo[ d ]thiazol-2-yl)-2,6-dimethoxyphenoxy)-2-methylpropanoic acid; 50]
노란색 고체; 반응시간 20시간; 수율 93.2%; 녹는점 170.4 - 173.5℃;
1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.37 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.25 (s, 2 H), 6.05 (s, 2 H), 3.88 (s, 6 H), 1.45 (s, 6 H); 13C NMR(100MHz, DMSO-d 6)δ 174.9, 165.9, 154.9, 149.2, 148.5, 147.3, 135.8, 129.5, 128.4, 104.1, 102.8, 102.6, 101.5, 81.3, 56.6, 25.3.
3) 2-(4-(5,6-메틸렌디옥시벤조[ d ]티아졸-2-일)-2-메톡시페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(4-(5,6-methylenedioxybenzo[ d ]thiazol-2-yl)-2-methoxyphenoxy)-2-methylpropanoic acid; 51]
담황색 고체; 반응시간 8시간; 수율 42.9%; 녹는점 198.7 - 199.3℃;
1H NMR(500MHz, DMSO-d 6)δ 7.61 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.42 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 6.89 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 6.12 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 1.51 (s, 6 H); 13C NMR(100MHz, DMSO-d 6)δ 175.5, 165.9, 151.7, 149.2, 148.4, 147.7, 147.1, 128.1, 127.7, 120.2, 118.9, 110.3, 102.7, 102.5, 101.6, 80.2, 56.3, 25.6.
4) 2-(4-(6,7-디하이드로-5 H -인데노[5,6- d ]티아졸-2-일)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(4-(6,7-Dihydro-5 H -indeno[5,6- d ]thiazol-2-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid; 52]
흰색 고체; 반응시간 2일; 수율 63.9%; 녹는점 203.6 - 206.1℃;
1H NMR(500MHz, DMSO-d 6)δ 7.88 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.69 (s, 2 H), 2.97 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 2.95 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 2.25 (s, 6 H), 2.08 (quint, 2 H, J = 7.0 Hz), 1.39 (s, 6 H); 13C NMR(100MHz, DMSO-d 6)δ 175.7, 166.3, 155.9, 153.5, 144.1, 142.9, 134.5, 133.2, 129.3, 127.8, 118.6, 117.8, 81.5, 32.9, 32.8, 26.6, 25.7, 18.2.
5) 2-(4-(6,7-디하이드로-5 H -인데노[5,6- d ]티아졸-2-일)-2,6-디메톡시페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(4-(6,7-Dihydro-5 H -indeno[5,6- d ]thiazol-2-yl)-2,6-dimethoxyphenoxy)-2-methylpropanoic acid; 53]
베이지색 고체; 반응시간 2일; 수율 53.8%; 녹는점 168.4 - 169.2℃;
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 11.06 (brs, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.31 (s, 2 H), 3.99 (s, 6 H), 3.03 (t, 2 H, J = 7.6 Hz), 3.01 (t, 2 H, J = 7.6 Hz), 2.16 (quint, 2 H, J = 7.6 Hz), 1.56 (s, 6 H); 13C NMR(100MHz, CDCl3)δ 176.1, 166.1, 154.4, 153.2, 144.3, 143.3, 136.2, 133.3, 131.1, 118.6, 116.8, 104.2, 84.5, 56.5, 32.9, 32.9, 26.5, 24.6.
6) 2-(4-(6,7-디하이드로-5 H -인데노[5,6- d ]티아졸-2-일)-2-메톡시페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(4-(6,7-Dihydro-5 H -indeno[5,6- d ]thiazol-2-yl)-2-methoxyphenoxy)-2-methylpropanoic acid; 54]
아이보리 화이트색 고체; 반응시간 8시간; 수율 45.4%; 녹는점 184.9 - 188.1℃;
1H NMR(500MHz, DMSO-d 6)δ 13.10 (brs, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.61 (d, 1 H, J = 1.5 Hz), 7.50 (dd, 1 H, J = 1.5, 8.5 Hz), 6.89 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 3.86 (s, 3 H), 2.97 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 2.96 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 2.09 (quint, 2 H, J = 7.0 Hz), 1.53 (s, 6 H); 13C NMR(100MHz, DMSO-d 6)δ 175.4, 166.5, 153.3, 151.7, 147.8, 144.1, 142.9, 133.1, 127.8, 120.5, 118.9, 118.5, 117.7, 110.6, 80.2, 56.3, 32.8, 32.8, 26.5, 25.6.
<실시예 4> 2-치환된 2-메틸프로피온산 [2-substituted 2-methylpropanoic acid (화합물 55 내지 56)의 합성
다음 반응식 6을 참조하여 화합물 55 및 56을 합성하였다.
[반응식 6]
Figure 112013011343842-pat00009
화합물 3 또는 19(1.1 당량)와 화합물 42(0.32 - 0.36 mmol)의 무수 N,N-디메틸포름아마이드(DMF) 용액을 소듐 메타바이설파이트(1.20 당량) 존재 하에서 80℃에서 18시간 내지 20시간 교반한 후, 감압 하에서 N,N-디메틸포름아마이드를 증발시켰다. 화합물 55의 경우에는 고체 잔여물에 물을 부가한 후 여과하여 얻어진 고체를 메탄올 및 메틸렌 클로라이드에서 재결정하여 얻었다. 화합물 56의 경우에는 고체 잔여물을 메틸렌 클로라이드로 추출한 후 유기층을 증발시키고 얻어진 고체에 물을 부가하고 여과하여 얻어진 여과 고체를 메틸렌 클로라이드로 세정하여 얻었다.
1) 2-(4-(5,6-메틸렌디옥시벤조[ d ]티아졸-2-일)-2-메틸페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(4-(5,6-Methylenedioxybenzo[ d ]thiazol-2-yl)-2-methylphenoxy)-2-methylpropanoic acid; 55]
암갈색 고체; 반응시간 20시간; 수율 32.9%; 녹는점 217.3 - 218.7℃;
1H NMR(500MHz, DMSO-d 6)δ 7.81 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.72 (dd, 1 H, J = 2.0, 8.5 Hz), 7.61 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 6.78 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 6.11 (s, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 1.57 (s, 6 H); 13C NMR(100MHz, DMSO-d 6)δ 175.5, 166.0, 156.5, 149.3, 148.3, 147.0, 129.6, 129.6, 128.0, 126.6, 125.9, 116.2, 102.6, 102.5, 101.6, 79.4, 25.8, 17.0.
2) 2-(4-(6,7-디하이드로-5 H -인데노[5,6- d ]티아졸-2-일)-2-메틸페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(4-(6,7-Dihydro-5 H -indeno[5,6- d ]thiazol-2-yl)-2-methylphenoxy)-2-methylpropanoic acid; 56]
베이지색 고체; 반응시간 18시간; 수율 57.2%;
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6)δ 7.84 (s, 2 H), 7.77 (s, 1 H), 7.75 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.77 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 2.94 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.92 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.22 (s, 3 H), 2.05 (quint, 2 H, J = 7.2 Hz), 1.55 (s, 6 H); 13C NMR(100MHz, DMSO-d 6)δ 175.5, 166.5, 156.8, 153.5, 143.9, 142.6, 133.0, 129.9, 129.6, 126.6, 126.3, 118.4, 117.7, 116.2, 79.4, 32.8, 32.8, 26.5, 25.8, 17.0.
<실시예 5> 페놀 유도체(화합물 57 내지 60)의 합성
다음 반응식 7을 참조하여 화합물 57 내지 60을 합성하였다.
[반응식 7]
Figure 112013011343842-pat00010
화합물 3 또는 19(1.00 - 1.05 당량)를 소듐 메타바이설파이트(1.20 당량)의 존재 하에서 알데히드 화합물 34 또는 35(0.10 - 0.74 mmol)와 함께 무수 N,N-디메틸포름아마이드 용매에 녹여 80℃에서 9시간 ~ 20시간 동안 교반하고, 감압 하에서 N,N-디메틸포름아마이드를 증발시켰다. 잔여물에 물을 첨가하여 얻어진 침전물을 여과하고 물로 세정하여 화합물 57 내지 59를 얻거나 메탄올에서 재결정(60)시켜 화합물 57 내지 60을 고체로 각각 얻었다.
1) 2,6-디메틸-4-(5,6-메틸렌디옥시벤조[ d ]티아졸-2-일)페놀 [2,6-Dimethyl-4-(5,6-methylenedioxybenzo[ d ]thiazol-2-yl)phenol; 57]
갈색 고체; 반응시간 15시간; 수율 69.0%; 녹는점 225.7 - 228.3℃;
1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 7.64 (s, 2 H), 7.43 (s, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 6.04 (s, 2 H), 5.14 (brs, 1 H), 2.31 (s, 6 H); 13C NMR(100MHz, CDCl3)δ 165.8, 154.8, 149.3, 148.0, 146.8, 132.1, 127.7, 126.2, 124.0, 102.6, 101.9, 100.5, 16.1.
2) 4-(5,6-메틸렌디옥시벤조[ d ]티아졸-2-일)-2-메틸페놀 [4-(5,6-Methylenedioxybenzo[ d ]thiazol-2-yl)-2-methylphenol; 58]
노란색 고체; 반응시간 18시간; 수율 55.3%; 녹는점 291.9 - 293.8℃;
1H NMR(500MHz, DMSO-d 6)δ 10.00 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.62 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.55 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 6.87 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 6.09 (s, 2 H), 2.17 (s, 3 H); 13C NMR(100MHz, DMSO-d 6)δ 166.6, 158.8, 149.3, 148.2, 146.7, 129.7, 127.7, 126.4, 125.6, 124.9, 115.8, 102.5, 102.4, 101.5, 16.5.
3) 4-(6,7-디하이드로-5 H -인데노[5,6- d ]티아졸-2-일)-2,6-디메틸페놀 [4-(6,7-Dihydro-5 H -indeno[5,6- d ]thiazol-2-yl)-2,6-dimethylphenol; 59]
오렌지색 고체; 반응시간 20시간; 수율 78.5%; 녹는점 202.2 - 203.4℃;
1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 7.84 (s, 1 H), 7.70 (s, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 5.18 (brs, 1 H), 3.03 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 3.01 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 2.31 (s, 6 H), 2.16 (quint, 2 H, J = 7.5 Hz); 13C NMR(100MHz, CDCl3)δ 167.5, 155.0, 153.4, 143.7, 142.3, 133.0, 128.0, 126.2, 123.9, 118.2, 116.7, 32.9, 32.9, 26.5, 16.1.
4) 4-(6,7-디하이드로-5 H -인데노[5,6- d ]티아졸-2-일)-2-메틸페놀 [4-(6,7-Dihydro-5 H -indeno[5,6- d ]thiazol-2-yl)-2-methylphenol; 60]
베이지색 고체; 반응시간 9시간; 수율 19.4%; 녹는점 277.0 - 279.4℃;
1H NMR(500MHz, DMSO-d 6)δ 10.04 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.68 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.90 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 2.95 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 2.94 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 2.19 (s, 3 H), 2.07 (quin, 2 H, J = 7.5 Hz); 13C NMR(100MHz, DMSO-d 6)δ 167.0, 159.0, 153.5, 143.8, 142.3, 132.8, 130.0, 126.8, 125.6, 124.8, 118.2, 117.6, 115.7, 32.8, 32.8, 26.5, 16.5.
<실시예 6> 페놀 유도체(화합물 61 내지 68)의 합성
다음 반응식 8을 참조하여 화합물 61 내지 68을 합성하였다.
[반응식 8]
Figure 112013011343842-pat00011
1. 에틸 2-치환된 2-메틸프로파노에이트 [Ethyl 2-substituted 2-methylpropanoate] (화합물 61 내지 64)의 합성
소듐 메타바이설파이트(1.0 당량) 존재 하의 무수 N,N-디메틸포름아마이드(DMF) 용매에서 화합물 3 또는 19(1.0 당량)와 에스테르 화합물 40 또는 41(1.0 당량)의 혼합물을 80℃에서 4시간 ~ 1일 동안 교반한 후, 감압 하에서 N,N-디메틸포름아마이드를 증발시켰다. 화합물 62의 경우에는 물과 메탄올을 부가한 후 감압여과하고 물로 씻어주어 얻을 수 있었으며, 화합물 64의 경우에는 물과 메틸렌 클로라이드에 분배시키고 유기층을 건조, 여과하여 여액을 감압증발시킨 후 얻어진 잔사를 헥산:에틸 아세테이트(20:1)를 전개용매로 하여 실리카 겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 얻었다. 화합물 61과 63의 경우에는 N,N-디메틸포름아마이드를 증발시킨 후 물을 부가하고 생성된 고체를 감압여과하고 물로 씻은 후 얻었으며, 구조 분석없이 바로 화합물 65와 67을 얻는데 사용되었다.
1) 에틸 2-(4-(5,6-메틸렌디옥시벤조[ d ]티아졸-2-일)페녹시)-2-메틸프로파노에이트 [Ethyl 2-(4-(5,6-methylenedioxybenzo[ d ]thiazol-2-yl)phenoxy)-2-methylpropanoate; 61]
구조 분석없이 바로 다음 반응에 사용하였다.
2) 에틸 2-(2-브로모-4-(5,6-메틸렌디옥시벤조[ d ]티아졸-2-일)페녹시)-2-메틸프로파노에이트 [Ethyl 2-(2-Bromo-4-(5,6-methylenedioxybenzo[ d ]thiazol-2-yl)phenoxy)-2-methylpropanoate; 62]
반응시간 4시간; 수율 61.4%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.17 (s, 1 H), 7.86 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.63 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 6.89 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.11 (s, 2 H), 4.17 (q, 2 H, J = 7.2 Hz), 1.59 (s, 6 H), 1.15 (t, 3 H, J = 6.8 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 173.1, 163.9, 154.3, 149.2, 148.6, 147.4, 131.4, 128.7, 128.4, 127.8, 118.9, 115.3, 102.8, 102.7, 101.6, 81.2, 62.2, 25.7, 14.5 (CH2 CH3).
2) 에틸 2-(4-(6,7-디하이드로-5 H -인데노[5,6- d ]티아졸-2-일)페녹시)-2-메틸프로파노에이트 [Ethyl 2-(4-(6,7-dihydro-5 H -indeno[5,6- d ]thiazol-2-yl)phenoxy)-2-methylpropanoate; 63]
구조 분석없이 바로 다음 반응에 사용하였다.
3) 에틸 2-(2-브로모-4-(6,7-디하이드로-5 H -인데노[5,6- d ]티아졸-2-일)페녹시)-2-메틸프로파노에이트 [Ethyl 2-(2-Bromo-4-(6,7-dihydro-5 H -indeno[5,6- d ]thiazol-2-yl)phenoxy)-2-methylpropanoate; 64]
반응시간 24시간; 수율 74.6%;
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.27 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.84-7.81 (m, 2 H), 7.65 (s, 1 H), 6.86 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 4.24 (q, 2 H, J = 7.2 Hz), 3.03-2.96 (m, 4 H), 2.13 (quint, 2 H, J = 7.2 Hz), 1.66 (s, 6 H), 1.24 (t, 3 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 173.8, 164.9, 154.7, 153.4, 144.0, 142.9, 133.3, 132.4, 129.3, 127.2, 118.6, 118.5, 116.8, 116.3, 81.3, 61.9, 32.9, 32.8, 26.5, 25.7, 14.3.
2. 화합물 65 내지 68의 합성
화합물 61 내지 64(0.07 - 0.39 mmol)의 1,4-디옥산 (1,4-dioxane) 용액에 1M NaOH (1.50 --.0 당량)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 8시간 내지 40시간 동안 교반하였고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하였다. HCl로 수층을 pH2로 맞추었다. 화합물 66의 경우에는 다시 에틸 아세테이트로 추출하여 건조, 여과하여 얻어진 여액을 감압 증발시켜 얻을 수 있었으며, 화합물 65, 67 및 68의 경우에는 pH2로 맞추었을 때 얻어진 고체를 감압여과하고 물로 씻어 얻을 수 있었다.
1) 2-(4-(5,6-메틸렌디옥시벤조[ d ]티아졸-2-일)페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(4-(5,6-Methylenedioxybenzo[ d ]thiazol-2-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid; 65]
반응시간 24 h; 수율 87.1%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.87 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.60 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 6.91 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 6.10 (s, 2 H), 1.54 (s, 6 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 175.3, 165.8, 158.2, 149.3, 148.4, 147.0, 128.6, 128.0, 127.0, 119.0, 102.7, 102.5, 101.6, 79.4, 25.8.
2) 2-(2-브로모-4-(5,6-메틸렌디옥시벤조[ d ]티아졸-2-일)페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(2-Bromo-4-(5,6-methylenedioxybenzo[ d ]thiazol-2-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid; 66]
반응시간 40시간; 수율 76.6%;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.36 (brs, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 7.66 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 6.97 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 6.13 (s, 2 H), 1.60 (s, 6 H).
3) 2-(4-(6,7-디하이드로-5 H -인데노[5,6- d ]티아졸-2-일)페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(4-(6,7-Dihydro-5 H -indeno[5,6- d ]thiazol-2-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid; 67]
반응시간 8시간; 수율 76.2%;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.94 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.85 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 6.94 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 2.97-2.93 (m, 4 H), 2.07 (quint, 2 H, J = 7.5 Hz), 1.57 (s, 6 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 175.3, 166.3, 158.5, 153.5, 144.0, 142.7, 133.1, 128.9, 127.0, 118.9, 118.5, 117.7, 79.5, 32.8, 32.8, 26.5, 25.8.
4) 2-(2-브로모-4-(6,7-디하이드로-5 H -인데노[5,6- d ]티아졸-2-일)페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(2-Bromo-4-(6,7-dihydro-5 H -indeno[5,6- d ]thiazol-2-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid; 68]
반응시간 18시간; 수율 41%;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.37 (brs, 1 H), 8.20 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.92 (dd, 1 H, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.87 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 6.96 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 2.96-2.92 (m, 4 H), 2.06 (quint, 2 H, J = 7.2 Hz), 1.58 (s, 6 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 174.8, 164.6, 154.8, 153.3, 144.2, 143.1, 133.3, 131.7, 128.4, 128.1, 118.7, 118.4, 117.8, 114.9, 81.0, 32.8, 32.8, 26.5, 25.7.
<실험예 1> 티로시나아제 억제 효과 검토
버섯 유래 티로시나아제를 본 실험의 효소원으로 사용하였다. 티로시나아제 활성은 약간의 변형을 거쳐 종래 알려진 방법(Life Sci., 1999, 65, 241-246)에 따라 분석하였다. 먼저 후보 활성물질의 최종농도가 50μM이 되도록 96well 투명 plate에 20μl씩 가한 후, 1mM L-티로신 용액과 50mM 인산 완충액 (pH 6.5)을 함유한 총 170 μl 부피의 분석 혼합물을 첨가한다. 버섯 유래 티로시나아제 (1000 units) 수용액 20 μl를 가한다. 상기 분석 혼합물을 25℃에서 30분 동안 배양하였다. 배양 후, 반응 혼합물에서 생성된 도파크롬의 양을 485nm (OD485)에서 마이크로플레이트리더 (Hewlett Packard)를 이용하여 측정하였다.
그 결과, 도 1과 같이 양성대조군인 코지산(Kojic Acid)보다 티로시네이즈억제 활성이 우수한 화합물 6, 7, 22를 확인할 수 있었고, 코지산(Kojic Acid)과 비슷한 활성을 가진 화합물 25, 32를 확인할 수 있었다. ND는 활성이 없음을 의미한다.
<실험예 2> PPAR 분석
1) PPAR 결합 분석
20㎕ 시료, 10㎕ 4X Fluormone Pan-PPAR Green을 384 well plate에 분주하였으며 10㎕ 4X PPAR alpha-LBD/Tb-anti-GST 또는 10㎕ 4X PPAR gamma -LBD/Tb-anti-GST 항체를 각각 PPARα와 PPARγ 분석에 사용하였다. 이때, 시료 화합물을 DMSO에 용해시켜 최종 시료 농도를 10μM로 사용하였으며, DMSO 최종 농도를 1% 이내로 유지하였다. 상기 반응혼합물을 2 내지 6 시간 동안 실온에서 방치한 후, 마이크로플레이트리더 (Hewlett Packard)를 이용하여 exitation : 340nm, emmition : 485 nm 및 exitation : 340nm, emmition : 520 nm에서 각각 흡광도를 측정하여 520 nm / 485 nm 값을 계산하였다. 이때, 음성대조군(Blank)의 PPARα 및 PPARγ 활성이 0%이라고 기준을 잡고, 1에서 음성대조군에 대한 각각 화합물을 처리한 군들의 값의 비율을 뺀 수치를 100%로 나타내었다.
그 결과, 도 2 및 도 3에 도시된 바 같이, PPARα 및 PPARγ를 동시에 활성화할 수 있는 높은 활성(60% 이상)을 가진 화합물로는 화합물 5, 7, 16, 32, 33, 51, 54, 65, 66이 있었다. 또한 중간 정도의 활성(40~60%)을 가진 화합물로는 화합물 4, 9, 12, 14, 15, 21, 31, 56, 67, 68이 있었다. 활성이 낮은 화합물에는 화합물 6, 8, 10, 11, 20, 23, 24가 있었으며, 활성이 없는 화합물에는 화합물 13, 22, 25, 26, 27, 28, 30이 있었다. ND는 활성이 없음을 의미한다.
2) PPRE 루시퍼라아제 활성
세포를 48well에 1 X 105개를 분주하였다. 세포 컨플루언스가 80% 정도 되었을 때, PPARs의 결합 부위 영역 즉, PPRE 영역을 루시퍼라아제 유전자의 업스트림에 라이게이션 시킨 플라스미드를 세포에 리포펙타민과 함께 처리하여 형질감염 시키는데, 이 과정은 다음과 같다. 즉, Well당 리포펙타민은 0.5μl, pPPRE는 0.5μg로 Opti-MEM 배지를 100μl 사용하여 희석한 후 20분 정도 상온에서 반응시켰다. 이 과정을 통해, DNA가 리포펙타민에 의해 둘러 쌓여 세포막을 통과하기 쉬운 형태로 된다. 또한 내인성 PPAR 이외에 특정 PPAR를 과발현시켜 줌으로써, PPAR α,β,γ 중 어떠한 PPAR의 효과에 의한 것인지 알 수 있다. 예를 들어 PPAR γ 활성화에 의한 것인지 확인하고자 할 경우에는, PPARγ 플라스미드를 well당 0.1μg의 농도로 함께 처리하였다. 20분이 지난 후, 혈청 없는 배지(SFM)를 각 well당 400μl가 첨가 되도록 계산하여 SFM를 더해 주었다. 이로써, 각 well당 DNA(plasmid)를 희석한 용액 500μl씩을 세포 분주 시 사용한 배지를 제거한 후 넣어 주었다. 형질감염시킨 후 4시간이 되었을 때, 배지를 혈청이 첨가된 배지로 교환해 주고, 형질감염 후 18시간 내지 24시간이 되었을 때, 배지를 제거한 후 PPAR 효능제의 후보화합물을 SFM에 희석하여 처리하였다. 후보물질 처리 후, 적어도 5시간이 지난 후, 라이시스 완충액 100μl 첨가하고 진탕기에 5분간 방치하여 세포를 용출시켰다.
96well의 플레이트에 70~80μl의 라이시스 결과물을 옮기고, 루시퍼라아제 분석계(luciferase assay system, promega)의 기질 50μl를 첨가하여 발광을 측정하였다. 발광값을 통해 루시퍼라아제 발현량을 알 수 있고, 그 결과를 통해 PPAR가 활성화된 정도를 확인할 수 있다. 이때, 음성 대조군 즉, PPRE 플라스미드와 PPAR α(또는 γ) 플라스미드를 처리한 군을 1으로 잡고, 그 값에 대해 화합물을 처리한 군의 비를 100%로 환산하여 나타내었다.
그 결과, 도 4 및 도 5에 도시된 바와 같이, PPARα 및 PPARγ를 동시에 활성화할 수 있는 활성화제로 화합물 49, 52, 53, 55, 57, 59가 있었다. PPARγ에 활성을 가진 화합물로는 화합물 50이 있었다.
<실험예 3> 독성실험
웅성 Balb/c 마우스에 화합물 7을 0.5% 메틸셀룰로즈 용액에 각각 현탁하여 0.5g/kg, 1g/kg 및 2g/kg의 용량으로 1회 단회 경구투여하고 7일간 마우스의 생존율 및 체중을 조사하였다.
이러한 투여 후 동물의 폐사여부, 임상증상, 체중변화를 관찰하고 혈액학적 검사와 혈액생화학적 검사를 실시하였으며, 부검하여 육안으로 복강장기와 흉강장기의 이상여부를 관찰하였다.
그 결과, 모든 동물에서 특기할 만한 임상증상이나 폐사된 동물은 없었으며, 체중변화, 혈액검사, 혈액생화학 검사, 부검소견 등에서도 독성변화는 관찰되지 않았다.
이상의 결과, 본 발명의 화합물들은 랫트에서 2g/㎏까지 독성변화를 나타내지 않으며, 따라서, 경구 투여 중간치사량(LD50)은 2g/kg 이상인 안전한 물질로 판단되었다.
하기에 본 발명에 따른 화합물 7을 포함하는 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
< 처방예 1> 약학조성물의 처방예
<처방예 1-1> 산제의 제조
화합물 7 20 mg, 유당 100 mg 및 탈크 10 mg을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<처방예 1-2> 정제의 제조
화합물 7 20 mg, 옥수수전분 100 mg, 유당 100 mg 및 스테아린산 마그네슘 2 mg을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<처방예 1-3> 캅셀제의 제조
화합물 7 10 mg, 옥수수전분 100 mg, 유당 100 mg 및 스테아린산 마그네슘 2mg을 혼합한 후 통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<처방예 1-4> 주사제의 제조
화합물 7 10 mg, 주사용 멸균 증류수 적량 및 pH 조절제 적량을 혼합한 후 통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2㎖) 상기의 성분 함량으로 제조하였다.
<처방예 1-5> 연고제의 제조
화합물 7 10mg, PEG-4000 250mg, PEG-400 650mg, 백색바셀린 10mg, 파라옥시안식향산메칠 1.44mg, 파라옥시안식향산프로필 0.18mg 및 잔량의 정제수를 혼합한 후 통상의 연고제의 제조방법에 따라서 연고제를 제조하였다.
<처방예 2> 화장료 조성물의 처방예
<처방예 2-1> 영양 로션의 제조
프로필렌글리콜 3.0 중량부, 카르복시폴리머 0.1 중량부, 방부제 미량과 잔량의 정제수를 혼합교반하면서 80 내지 85℃로 가열하여 제조부에 투입한 후 유화기를 작용시키고, 폴리솔베이트60 1.0 중량부, 솔비탄 세스퀴올레이트 0.5 중량부, 유동 파라핀 10.0 중량부, 솔비탄 스테아레이트 1.0 중량부, 친유형 모노스테아린산 글리세린 0.5 중량부, 스테아린산 1.5 중량부, 글리세릴스테아레이트/PEG-400 스테아레이트 1.0 중량부, 트리에탄올아민 0.2 중량부를 80 내지 85℃로 가열하여 투입한 뒤 유화하였다. 유화가 끝나면 교반기를 이용하여 교반하면서 50℃까지 열 냉각한 뒤 향료 미량을 투입하고, 45℃까지 냉각한 뒤 색소 미량을 투입하고, 35℃에서 화합물 7을 투입하여 25℃까지 냉각한 뒤 숙성시켰다.
<처방예 2-2> 영양 크림의 제조
카르복시폴리머 0.3 중량부, 부틸렌글리콜 5.0 중량부, 글리세린 3.0 중량부 및 잔량의 정제수를 혼합교반하면서 80 내지 85℃로 가열하여 제조부에 투입한 후 유화기를 작용시키고, 스테아린산 2.0 중량부, 세틸알콜 2.0 중량부, 글리세릴모노스테아레이트 2.0 중량부, 폴리옥시에틸렌솔비탄모노스테아레이트 0.5 중량부, 솔비탄세스퀴올레이트 0.5 중량부, 글리세릴모노스테아레이트/글리세릴스테아레이트/폴리옥시에틸렌스테아레이트 1.0 중량부, 왁스 1.0 중량부, 유동파라핀 4.0 중량부, 스쿠알란 4.0 중량부, 카프릴릭/카프릭트리글리세라이드 4.0 중량부를 80 내지 85℃로 가열하여 투입한 뒤 트리에탄올아민 0.5 중량부를 투입하여 유화하였다. 유화가 끝나면 교반기를 이용하여 교반하면서 35℃까지 냉각한 뒤 화합물 7을 투입하여 25℃까지 냉각한 뒤 숙성시켰다.
<처방예 2-3> 워시폼의 제조
TEA-코코일 글루타메이트 30.0 중량부, 디소듐 라우레스 설포숙시네이트글리세린 10.0 중량부, 글리세린 10.0 중량부, 코카마이드 DEA 2.0 중량부, PEG-120 메칠글루코오스 디올리에이트 1.0 중량부, 메칠글루세스-20 0.5 중량부, PEG-150 펜타에리트리틸 테트라 스테아레이트 0.5 중량부, 테트라소듐 EDTA 0.05 중량부 및 방부제 미량을 순차적으로 제조부에 투입하고 60 내지 65℃로 가열한 후 15분 동안 교반하였다. 교반이 끝나면 정제수의 일부를 투입하여 30분 동안 교분한 후, 다시 정제수의 일부를 천천히 투입하고 30분 동안 교반한 후 35℃까지 냉각하고, 화합물 7과 향료를 투입하여 25℃까지 냉각한 뒤 숙성시켰다.
<처방예 3> 건강보조식품
<처방예 3-1> 건강기능식품의 제조
화합물 7 1 ㎎, 비타민 혼합물 적량(비타민 A 아세테이트 70 ㎍, 비타민 E 1.0 ㎎, 비타민 B 1 0.13 ㎎, 비타민 B 2 0.15 ㎎, 비타민 B 6 0.5 ㎎, 비타민 B 12 0.2 ㎍, 비타민 C 10 ㎎, 비오틴 10 ㎍, 니코틴산아미드 1.7 ㎎, 엽산 50 ㎍, 판토텐산 칼슘 0.5 ㎎) 및 무기질 혼합물 적량(황산제1철 1.75 ㎎, 산화아연 0.82 ㎎, 탄산마그네슘 25.3 ㎎, 제1인산칼륨 15 ㎎, 제2인산칼슘 55 ㎎, 구연산칼륨 90 ㎎, 탄산칼슘 100 ㎎, 염화마그네슘 24.8 ㎎)을 혼합한 다음 과립을 제조하고 통상의 방법에 따라 건강기능식품을 제조하였다.
<처방예 3-2> 건강음료의 제조
화합물 7 1 ㎎, 구연산 1000 ㎎, 올리고당 100 g, 매실농축액 2 g, 타우린 1 g 및 정제수를 가하여 전체 900 ㎖가 되도록 하며, 통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 L 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관하였다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물:
    [화학식 1]
    Figure 112013045622007-pat00012

    상기 식에서, R1 내지 R4는 각각 같거나 다를 수 있으며, H, OH, C1 내지 C4의 알킬, C1 내지 C4의 알콕시, 할로겐, O-C(CH3)2-COOH, O-C(CH3)2-COOCH3, 및 O-C(CH3)2-COOC2H5로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고, X 및 Y는 각각 같거나 다를 수 있으며, O 또는 CH2 중 어느 하나임. 단, R1= H, R2= H, R3= H 또는 OH, 및 R4= H인 경우, X 및 Y는 CH2임.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 2-(3,4-디하이드록시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 5]; 2-(2,4-디하이드록시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(2,4-Dihydroxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 6]; 2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(3-Methoxy-4-hydroxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 7]; 2-(3-에톡시-4-하이드록시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(3-Ethoxy-4-hydroxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 8]; 2-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 9]; 2-(4-메톡시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(4-Methoxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 10]; 2-(3,4-디메톡시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 11]; 2-(2,4-디메톡시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 12]; 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 13]; 2-(3,5-디메톡시-4-하이드록시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 14]; 2-(3-브로모-4-하이드록시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(3-Bromo-4-hydroxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 15]; 2-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(3,5-Dibromo-4-hydroxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 16]; 4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)페놀 [4-(6,7-Dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)phenol; 20]; 4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)벤젠-1,2-디올 [4-(6,7-Dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)benzene-1,2-diol; 21]; 4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)벤젠-1,3-디올 [4-(6,7-Dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)benzene-1,3-diol; 22]; 4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)-2-메톡시페놀 [4-(6,7-Dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)-2-methoxyphenol; 23]; 4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)-2-에톡시페놀 [4-(6,7-Dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)-2-ethoxyphenol; 24]; 5-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)-2-메톡시페놀 [5-(6,7-Dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)-2-methoxyphenol; 25]; 2-(4-메톡시페닐)-6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸 [2-(4-Methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazole; 26]; 2-(3,4-디메톡시페닐)-6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸 [2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazole; 27]; 2-(2,4-디메톡시페닐)-6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸 [2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazole; 28]; 2-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)페놀 [2-(6,7-Dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)phenol; 29]; 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸 [2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazole; 30]; 4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)-2,6-디메톡시페놀 [4-(6,7-Dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)-2,6-dimethoxyphenol; 31]; 2-브로모-4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)페놀 [2-Bromo-4-(6,7-dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)phenol; 32]; 2,6-디브로모-4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)페놀 [2,6-Dibromo-4-(6,7-dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)phenol; 33]; 에틸 2-(4-(5,6-메틸렌디옥시벤조[d]티아졸-2-일)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로파노에이트 [Ethyl 2-(4-(5,6-methylenedioxybenzo[d]thiazol-2-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoate; 43]; 에틸 2-(4-(5,6-메틸렌디옥시벤조[d]티아졸-2-일)-2,6-디메톡시페녹시)-2-메틸프로파노에이트 [Ethyl 2-(4-(5,6-methylenedioxybenzo[d]thiazol-2-yl)-2,6-dimethoxyphenoxy)-2-methylpropanoate; 44]; 에틸 2-(4-(5,6-메틸렌디옥시벤조[d]티아졸-2-일)-2-메톡시페녹시)-2-메틸프로파노에이트 [Ethyl 2-(4-(5,6-methylenedioxybenzo[d]thiazol-2-yl)-2-methoxyphenoxy)-2-methylpropanoate; 45]; 에틸 2-(4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로파노에이트 [Ethyl 2-(4-(6,7-dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoate; 46]; 에틸 2-(4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)-2,6-디메톡시페녹시)-2-메틸프로파노에이트 [Ethyl 2-(4-(6,7-dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)-2,6-dimethoxyphenoxy)-2-methylpropanoate; 47]; 에틸 2-(4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)-2-메톡시페녹시)-2-메틸프로파노에이트 [Ethyl 2-(4-(6,7-dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)-2-methoxyphenoxy)-2-methylpropanoate; 48]; 2-(4-(5,6-메틸렌디옥시벤조[d]티아졸-2-일)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(4-(5,6-Methylenedioxybenzo[d]thiazol-2-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid; 49]; 2-(4-(5,6-메틸렌디옥시벤조[d]티아졸-2-일)-2,6-디메톡시페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(4-(5,6-Methylenedioxybenzo[d]thiazol-2-yl)-2,6-dimethoxyphenoxy)-2-methylpropanoic acid; 50]; 2-(4-(5,6-메틸렌디옥시벤조[d]티아졸-2-일)-2-메톡시페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(4-(5,6-methylenedioxybenzo[d]thiazol-2-yl)-2-methoxyphenoxy)-2-methylpropanoic acid; 51]; 2-(4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(4-(6,7-Dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid; 52]; 2-(4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)-2,6-디메톡시페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(4-(6,7-Dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)-2,6-dimethoxyphenoxy)-2-methylpropanoic acid; 53]; 2-(4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)-2-메톡시페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(4-(6,7-Dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)-2-methoxyphenoxy)-2-methylpropanoic acid; 54]; 2-(4-(5,6-메틸렌디옥시벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(4-(5,6-Methylenedioxybenzo[d]thiazol-2-yl)-2-methylphenoxy)-2-methylpropanoic acid; 55]; 2-(4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)-2-메틸페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(4-(6,7-Dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)-2-methylphenoxy)-2-methylpropanoic acid; 56]; 2,6-디메틸-4-(5,6-메틸렌디옥시벤조[d]티아졸-2-일)페놀 [2,6-Dimethyl-4-(5,6-methylenedioxybenzo[d]thiazol-2-yl)phenol; 57]; 4-(5,6-메틸렌디옥시벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸페놀 [4-(5,6-Methylenedioxybenzo[d]thiazol-2-yl)-2-methylphenol; 58]; 4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)-2,6-디메틸페놀 [4-(6,7-Dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)-2,6-dimethylphenol; 59]; 4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)-2-메틸페놀 [4-(6,7-Dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)-2-methylphenol; 60]; 에틸 2-(4-(5,6-메틸렌디옥시벤조[d]티아졸-2-일)페녹시)-2-메틸프로파노에이트 [Ethyl 2-(4-(5,6-methylenedioxybenzo[d]thiazol-2-yl)phenoxy)-2-methylpropanoate; 61]; 에틸 2-(2-브로모-4-(5,6-메틸렌디옥시벤조[d]티아졸-2-일)페녹시)-2-메틸프로파노에이트 [Ethyl 2-(2-Bromo-4-(5,6-methylenedioxybenzo[d]thiazol-2-yl)phenoxy)-2-methylpropanoate; 62]; 에틸 2-(4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)페녹시)-2-메틸프로파노에이트 [Ethyl 2-(4-(6,7-dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)phenoxy)-2-methylpropanoate; 63]; 에틸 2-(2-브로모-4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)페녹시)-2-메틸프로파노에이트 [Ethyl 2-(2-Bromo-4-(6,7-dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)phenoxy)-2-methylpropanoate; 64]; 2-(4-(5,6-메틸렌디옥시벤조[d]티아졸-2-일)페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(4-(5,6-Methylenedioxybenzo[d]thiazol-2-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid; 65]; 2-(2-브로모-4-(5,6-메틸렌디옥시벤조[d]티아졸-2-일)페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(2-Bromo-4-(5,6-methylenedioxybenzo[d]thiazol-2-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid; 66]; 2-(4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(4-(6,7-Dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid; 67]; 및 2-(2-브로모-4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(2-Bromo-4-(6,7-dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid; 68]으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 함유하는 피부미백용 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112013011343842-pat00013

    상기 식에서, R1 내지 R4는 각각 같거나 다를 수 있으며, H, OH, C1 내지 C4의 알킬, C1 내지 C4의 알콕시, 할로겐, O-C(CH3)2-COOH, O-C(CH3)2-COOCH3, 및 O-C(CH3)2-COOC2H5로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고, X 및 Y는 각각 같거나 다를 수 있으며, O 또는 CH2 중 어느 하나임.
  4. 청구항 3에 있어서, 상기 화합물은 2-(2,4-디하이드록시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(2,4-Dihydroxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 6]; 2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(3-Methoxy-4-hydroxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 7]; 4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)벤젠-1,3-디올 [4-(6,7-Dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)benzene-1,3-diol; 22]; 5-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)-2-메톡시페놀 [5-(6,7-Dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)-2-methoxyphenol; 25]; 및 2-브로모-4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)페놀 [2-Bromo-4-(6,7-dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)phenol; 32]로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 피부미백용 조성물.
  5. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 함유하며, 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체(Peroxisome Proliferator-activated Receptor: PPAR)의 작용에 의해 조절되는 비만, 대사성 질환 또는 심혈관계 질환 중에서 선택되는 어느 하나의 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112013045622007-pat00014

    상기 식에서, R1 내지 R4는 각각 같거나 다를 수 있으며, H, OH, C1 내지 C4의 알킬, C1 내지 C4의 알콕시, 할로겐, O-C(CH3)2-COOH, O-C(CH3)2-COOCH3, 및 O-C(CH3)2-COOC2H5로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고, X 및 Y는 각각 같거나 다를 수 있으며, O 또는 CH2 중 어느 하나임.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 화합물은 2-(4-하이드록시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(4-Hydroxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 4]; 2-(3,4-디하이드록시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 5]; 2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(3-Methoxy-4-hydroxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 7]; 2-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 9]; 2-(2,4-디메톡시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 12]; 2-(3,5-디메톡시-4-하이드록시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 14]; 2-(3-브로모-4-하이드록시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(3-Bromo-4-hydroxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 15]; 2-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)-5,6-(메틸렌디옥시)-벤조티아졸 [2-(3,5-Dibromo-4-hydroxyphenyl)-5,6-(methylenedioxy)-benzothiazole; 16]; 4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)벤젠-1,2-디올 [4-(6,7-Dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)benzene-1,2-diol; 21]; 4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)-2,6-디메톡시페놀 [4-(6,7-Dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)-2,6-dimethoxyphenol; 31]; 2-브로모-4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)페놀 [2-Bromo-4-(6,7-dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)phenol; 32]; 2,6-디브로모-4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)페놀 [2,6-Dibromo-4-(6,7-dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)phenol; 33]; 2-(4-(5,6-메틸렌디옥시벤조[d]티아졸-2-일)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(4-(5,6-Methylenedioxybenzo[d]thiazol-2-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid; 49]; 2-(4-(5,6-메틸렌디옥시벤조[d]티아졸-2-일)-2,6-디메톡시페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(4-(5,6-Methylenedioxybenzo[d]thiazol-2-yl)-2,6-dimethoxyphenoxy)-2-methylpropanoic acid; 50]; 2-(4-(5,6-메틸렌디옥시벤조[d]티아졸-2-일)-2-메톡시페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(4-(5,6-methylenedioxybenzo[d]thiazol-2-yl)-2-methoxyphenoxy)-2-methylpropanoic acid; 51]; 2-(4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)-2,6-디메틸페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(4-(6,7-Dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid; 52]; 2-(4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)-2,6-디메톡시페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(4-(6,7-Dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)-2,6-dimethoxyphenoxy)-2-methylpropanoic acid; 53]; 2-(4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)-2-메톡시페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(4-(6,7-Dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)-2-methoxyphenoxy)-2-methylpropanoic acid; 54]; 2-(4-(5,6-메틸렌디옥시벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(4-(5,6-Methylenedioxybenzo[d]thiazol-2-yl)-2-methylphenoxy)-2-methylpropanoic acid; 55]; 2-(4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)-2-메틸페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(4-(6,7-Dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)-2-methylphenoxy)-2-methylpropanoic acid; 56]; 2,6-디메틸-4-(5,6-메틸렌디옥시벤조[d]티아졸-2-일)페놀 [2,6-Dimethyl-4-(5,6-methylenedioxybenzo[d]thiazol-2-yl)phenol; 57]; 4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)-2,6-디메틸페놀 [4-(6,7-Dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)-2,6-dimethylphenol; 59]; 2-(4-(5,6-메틸렌디옥시벤조[d]티아졸-2-일)페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(4-(5,6-Methylenedioxybenzo[d]thiazol-2-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid; 65]; 2-(2-브로모-4-(5,6-메틸렌디옥시벤조[d]티아졸-2-일)페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(2-Bromo-4-(5,6-methylenedioxybenzo[d]thiazol-2-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid; 66]; 2-(4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(4-(6,7-Dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid; 67]; 및 2-(2-브로모-4-(6,7-디하이드로-5H-인데노[5,6-d]티아졸-2-일)페녹시)-2-메틸프로피온산 [2-(2-Bromo-4-(6,7-dihydro-5H-indeno[5,6-d]thiazol-2-yl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid; 68]으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 PPAR의 작용에 의해 조절되는 비만, 대사성 질환 또는 심혈관계 질환 중에서 선택되는 어느 하나의 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  7. 청구항 5 또는 청구항 6에 있어서, 상기 PPAR은 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 알파(PPARα) 또는 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 감마(PPARγ)인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 삭제
  9. 청구항 5 또는 청구항 6에 있어서, 상기 대사성 질환은 고지질혈증, 당뇨병증, 고인슐린혈증, 고요산혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 대사증후군(Syndrome X) 및 내피기능장애 중에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  10. 청구항 5 또는 청구항 6에 있어서, 상기 심혈관계 질환은 고혈압, 응집전 상태(Precoagulant state), 이상 지질혈증 및 아테롬성 경화증성 질환 중에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109456274A (zh) * 2018-12-07 2019-03-12 广东药科大学 苯并咪唑类衍生物、其制备方法及其作为药物的用途
KR20200011270A (ko) * 2018-07-24 2020-02-03 부산대학교 산학협력단 신규한 디플루오로아세트산 유도체 화합물 및 이를 포함한 조성물
US10927106B2 (en) 2016-10-12 2021-02-23 Pharmasum Therapeutics As Benzothiazole derivatives as DYRK1 inhibitors
WO2022159436A1 (en) * 2021-01-19 2022-07-28 Cold Spring Harbor Laboratory Inhibitors of dyrk and pim

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Analytica Chimica Acta, 291(1-2), 189-195쪽(1994.06.10.) *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10927106B2 (en) 2016-10-12 2021-02-23 Pharmasum Therapeutics As Benzothiazole derivatives as DYRK1 inhibitors
KR20200011270A (ko) * 2018-07-24 2020-02-03 부산대학교 산학협력단 신규한 디플루오로아세트산 유도체 화합물 및 이를 포함한 조성물
KR102111048B1 (ko) * 2018-07-24 2020-05-14 부산대학교 산학협력단 신규한 디플루오로아세트산 유도체 화합물 및 이를 포함한 조성물
CN109456274A (zh) * 2018-12-07 2019-03-12 广东药科大学 苯并咪唑类衍生物、其制备方法及其作为药物的用途
WO2022159436A1 (en) * 2021-01-19 2022-07-28 Cold Spring Harbor Laboratory Inhibitors of dyrk and pim

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