KR101765283B1 - 피부미백 활성을 갖는 신규 화합물 및 이의 의학적 용도 - Google Patents

피부미백 활성을 갖는 신규 화합물 및 이의 의학적 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 피부미백 활성을 갖는 신규 화합물 및 이의 의학적 용도에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화합물들은 티로시나아제를 억제하는 피부미백 활성을 지니므로 피부미백용 약학조성물, 화장료조성물 또는 건강기능식품으로 사용될 수 있다.

Description

피부미백 활성을 갖는 신규 화합물 및 이의 의학적 용도{New compounds having skin whitening activity and medical use thereof}
본 발명은 피부미백 활성을 갖는 신규 화합물 및 이의 의학적 용도에 관한 것이다.
사람의 피부색은 멜라닌, 카로틴, 헤모글로빈의 양에 따라 결정되며, 그 중 멜라닌이 가장 결정적인 요소로 작용한다. 멜라닌 색소는 검은 색소와 단백질의 복합체 형태를 갖는 페놀계 고분자 물질로서 자외선 차단 역할을 하여, 멜라닌 색소가 부족한 사람은 햇빛에 매우 민감하여 화상을 입기 쉬우며 어린 나이에도 피부암의 발생 확률이 높다. 반면, 단파장의 자외선 및 발암물질은 피부에서 유해한 자유 라디칼을 형성하는데 멜라닌은 이러한 자유 라디칼 등을 제거하여 단백질과 유전자들을 보호해 주는 유용한 역할을 한다. 따라서 멜라닌의 양이 많다는 것은 물리적 또는 화학적 독성 물질로부터 피부를 보호할 수 있는 효과적인 대응 체계를 가지고 있다는 것을 의미한다.
멜라닌은 색소 세포 내에 존재하는 티로시나아제의 작용에 의해 티로신으로부터 복잡한 과정을 거쳐 생성된다. 이때 생성된 멜라닌은 피부 세포에 전달되고 표피 박리와 함께 멜라닌이 상실되어 소멸되는 순환 작용을 보인다. 이러한 멜라닌 생성 과정은 자연적으로 일어나는 현상으로서, 정상 상태의 피부에서는 멜라닌의 과다 생성이 일어나지 않는다. 그러나 피부가 외부의 자극, 예를 들면 자외선, 환경오염 또는 스트레스 등에 반응하면 멜라닌이 과다 생성되어 피부 밖으로 배출되지 못하고 각질형성세포(keratinocyte)로 전달되어 피부 표피층에 축적되어 기미, 주근깨 및 노인성 흑자 등 심각한 미용상의 문제를 일으킬 뿐만 아니라, 피부노화를 촉진하며 피부암을 유발하기도 한다.
한편, 피부에서의 멜라닌 색소침착 방지는 주로 다음의 네 가지 관점에서 연구되어 왔다. 첫째로, 멜라닌 합성의 주효소인 티로시나아제 활성을 조절하기 위하여 티로시나아제 합성 저해 물질이나, 티로시나아제의 기질에 대한 길항물질을 개발한다. 둘째로, 동물의 멜라닌 생합성 장소인 멜라노사이트의 기능을 저하시키기 위해 멜라노사이트에 독성을 나타내는 물질을 개발한다. 셋째로, 멜라닌 합성 경로의 중간 대사물질인 도파(dopa)의 산화방지를 위해 도파 환원물질을 개발한다. 마지막으로, 멜라닌 생성 기구인 제1 효소 티로시나아제와 도파크롬(DOPA chrome)에서 DHICA(5,6-dihydroxyindole-2-carboxyic acid)로의 변환을 촉매하는 제2 효소인 도파크롬 타우토머라아제(DOPA chrome tautomerase), 및 DHICA에서 인돌-5,6-퀴논-2-카르복실산(indole-5,6-quinone-2-carboxylic acid)으로의 변환을 촉매하는 제3 효소의 활성을 동시에 감소시킨다.
최근, 동양권의 여성들은 백옥같이 하얗고 깨끗한 피부를 선호하며 이를 미의 중요한 기준으로 삼고 있기 때문에 피부 색소 이상 침착의 치료 및 미용 욕구 충족을 위한 미백제에 대한 개발이 활발히 이루어지고 있다.
미백제의 개발에 있어서, 생성된 멜라닌 색소를 환원시켜 탈색하는 방법과 멜라닌 색소를 형성하는 효소인 티로시나아제의 활성을 억제하는 방법이 알려져 있다. 그러나 멜라닌 색소를 환원시키기 위해 사용되는 토코페롤이나 비타민류 등을 사용한 미백제는 멜라닌 색소의 탈색효과가 아주 작은 것으로 알려져 있다. 따라서 티로시나아제의 활성을 저해시킴으로써 멜라닌 색소의 생성을 억제하는 저해제가 주목받고 있다.
종래의 화장품 분야에서는 미백 성분으로서, 예를 들면, 코지산(Kojic acid), 알부틴(Arbutin) 등과 같은 티로시나아제 효소 활성을 억제하는 물질, 하이드로퀴논(Hydroquinone), 비타민 C(L-Ascorbic acid) 및 이들의 유도체와 각종 식물 추출물이 사용되어 왔다. 그러나, 처방계 중에서의 안정성이 나빠 분해되어 착색되거나, 이취의 발생, 생체 레벨에서의 효능, 효과의 불분명 및 안전성 문제 등으로 그 사용이 제한되고 있는 실정이다. 또한, 코지산은 티로시나제의 활성 부위에 존재하는 구리 이온을 흡착시켜 효소활성을 저해하지만, 화장품에 배합 시 불안정성, 피부 부작용의 문제 및 최근 동물실험 결과 간암을 유발한다고 밝혀져 화장품 원료로 사용이 중지되었다. 비타민 C 및 그 유도체는 산화가 잘되는 불안정성 때문에 화장품 원료로서 사용이 어려우며, 하이드로퀴논은 피부에 대한 미백효과는 탁월하지만 알레르기를 유발하는 성질, 멜라닌 생성 세포에 대한 독성, 피부의 영구 탈색화 등 피부에 대한 자극성이 높으며, 최근 발암성 물질로 규정되어 사용이 금지되어 각 나라별로 제한적인 농도만 허가하고 있다. 또한, 알부틴은 하이드로퀴논에 글루코피라노사이드(Glucopyranoside)가 결합된 유도체로 하이드로퀴논 사용 시 나타나는 부작용이 적으면서 인체에 대한 독성은 없이 멜라닌 색소의 합성을 억제하는 작용이 있어, 멜라닌 색소 침착이 증가되는 피부 질환의 치료제로서의 이용 가능성이 제시되었으나, 피부 효소에 의해 일부 분해되는 단점이 있다. 따라서, 소량으로도 효능이 우수하고 부작용이 적은 안전한 대체 미백제의 개발이 시급한 실정이다.
한편, 한국공개특허 제2006-0031007호에서 천마 추출물 및 이로부터 분리된 화합물을 이용한 피부 노화방지 및 미백용 화장료 조성물을 개시하고 있지만, 본 발명의 화합물과는 화학 구조가 전혀 상이한 화합물을 개시하고 있다.
본 발명의 목적은 피부미백 활성을 갖는 신규 화합물 및 이의 의학적 용도를 제공하는 데에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112015075580173-pat00001
상기 식에서, R1 내지 R3은 각각 같거나 다를 수 있으며, H, OH, 할로겐, C1 내지 C4의 알킬 또는 C1 내지 C4의 알콕시 중 어느 하나일 수 있다.
보다 상세하게는, 상기 화합물은 (E)-3-(4-하이드록시페닐)-1-(나프탈렌-2-일)프로프-2-엔-1-온), (E)-3-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-1-(나프탈렌-2-일)프로프-2-엔-1-온, (E)-3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-1-(나프탈렌-2-일)프로프-2-엔-1-온, (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-1-(나프탈렌-2-일)프로프-2-엔-1-온, (E)-3-(3-브로모-4-하이드록시페닐)-1-(나프탈렌-2-일)프로프-2-엔-1-온, (E)-3-(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)-1-(나프탈렌-2-일)프로프-2-엔-1-온 및 (E)-3-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)-1-(나프탈렌-2-엔)프로프-2-엔-1-온으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제공한다:
[화학식 2]
Figure 112015075580173-pat00002
상기 식에서, R1 내지 R3은 각각 같거나 다를 수 있으며, H, OH, 할로겐, C1 내지 C4의 알킬 또는 C1 내지 C4의 알콕시 중 어느 하나일 수 있다.
보다 상세하게는, 상기 화합물은 디에틸 2-(4-하이드록시벤질리덴)말로네이트, 디에틸 2-(4-하이드록시-3-메톡시벤질리덴)말로네이트, 디에틸 2-(3-하이드록시-4-메톡시벤질리덴)말로네이트, 디에틸 2-(3,4-디하이드록시벤질리덴)말로네이트 및 디에틸 2-(3,5-디브로모-4-하이드록시벤질리덴)말로네이트로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 약제학적으로 허용가능한 이들의 염의 형태로 제공될 수 있으며, 상기 약제학적으로 허용가능한 이들의 염으로는 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염, 질산염, 구연산염, 초산염, 젖산염, 주석산염, 말레산염, 글루콘산염, 숙신산염, 포름산염, 트리플루오로아세트산염, 옥살산염, 푸마르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 파라톨루엔술폰산염 및 캠퍼술폰산염으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 피부미백용 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 화장료조성물, 약학조성물 또는 건강기능식품의 형태로 제공될 수 있다.
상기 약학조성물은 약학조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 담체, 부형제 또는 희석제로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 약학조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물은 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있다.
또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학조성물의 유효성분인 화합물의 사용량은 환자의 나이, 성별, 체중, 질환에 따라 달라질 수 있으나, 0.001 내지 100 mg/kg으로, 바람직하게는 0.01 내지 10 mg/kg을 일일 1회 내지 수회 투여할 수 있다.　
또한, 본 발명에 따른 화합물의 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 성별, 체중, 나이 등에 따라서 증감될 수 있다.　 따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
상기 약학조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 기관지내 흡입, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 50% 치사량(LD50)이 2 g/kg 이상으로 안정성이 확보된 것으로서, 본 발명의 약학조성물에 사용할 수 있다.
또한, 상기 화장료 조성물은 유효성분인 본 발명에 따른 화합물 외에 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 그리고 담체를 포함할 수 있다.
상기 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 상세하게는, 썬 크림, 유연 화장수, 수렴 화장수, 영양 화장수, 영양 크림, 마사지 크림, 에센스, 아이 크림, 팩, 스프레이 또는 파우더의 제형으로 제조될 수 있다.
상기 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
상기 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
상기 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해 화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.
상기 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
또한, 상기 건강기능식품은 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽 또는 음료의 형태로 제공될 수 있으며, 상기 건강기능식품은 유효성분인 본 발명에 따른 화합물 이외에 다른 식품 또는 식품 첨가물과 함께 사용되고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 그의 사용 목적 예를들어 예방, 건강 또는 치료적 처치에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
상기 건강기능식품에 함유된 화합물의 유효용량은 상기 약학조성물의 유효용량에 준해서 사용할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있음은 확실하다.
상기 건강기능식품의 종류에는 특별한 제한이 없고, 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 화합물들은 티로시나아제를 억제하는 피부미백 활성을 지니므로 피부미백용 약학조성물, 화장료조성물 또는 건강기능식품으로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 화합물의 티로시네이즈 억제 활성을 나타낸 것이고, 이때 ND는 티로시네이즈 억제 활성이 검출되지 않았음을 의미한다.
이하, 하기 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 다만, 이러한 실시예에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 벤질리덴 아세토나프톤 유도체(benzylidene acetonaphthone analogues; 1a 내지 1g)의 합성
[반응식 1]
Figure 112015075580173-pat00003
(a) 1 M HCl/AcOH, 실온, 3 내지 8일
치환된 벤즈알데하이드(0.59 - 0.76 mmol)와 2-아세토나프톤(1.0 ~ 1.1 당량)의 혼합물을 1M 염산이 들어있는 아세트산 용액(1 M HCl in AcOH; 0.35 ~ 1.5 mL)에서 3 ~ 8일 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 중조수(NaHCO3 수용액)를 넣어 중화를 시킨 후, 메틸렌 클로라이드(methylene chloride)로 추출하였다. 유기층은 MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 결과물인 잔여물은 메탄올과 물을 이용한 재결정 방법으로 정제하거나 혹은 전개용매로 헥산과 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 순수하게 정제하여 화합물 1a 내지 1g을 얻었다.
1) (E)-3-(4-하이드록시페닐)-1-(나프탈렌-2-일)프로프-2-엔-1-온) [(E)-3-(4-Hydroxyphenyl)-1-(naphthalen-2-yl)prop-2-en-1-one; 1a]
오렌지색 고체; 반응시간 60 시간; 수율 14.6%; 녹는점 194.9 - 195.4℃;
1H NMR(500MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.11 (s, 1 H), 8.88 (s, 1 H, J = 1.5 Hz), 8.14 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.11 (dd, 1 H, J = 1.5, 8.5 Hz), 8.03 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.00 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.91 (d, 1 H, J = 15.5 Hz), 7.77 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.75 (d, 1 H, J = 15.5 Hz), 7.65 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.62 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.86 (d, 2 H, J = 8.5 Hz); 13C NMR(100MHz, DMSO-d 6 ) δ 189.4, 160.9, 145.1, 135.9, 135.6, 133.0, 131.7, 130.7, 130.2, 129.2, 129.0, 128.4, 127.6, 126.6, 124.9, 119.2, 116.5.
2) (E)-3-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-1-(나프탈렌-2-일)프로프-2-엔-1-온 [(E)-3-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-(naphthalen-2-yl)prop-2-en-1-one; 1b]
노란색 고체; 반응시간 4일; 수율 5.5%; 녹는점 129.0 - 129.5℃;
1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 8.53 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.00 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.94 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.90 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.82 (d, 1 H, J = 15.5 Hz), 7.61 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.57 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.54 (d, 1 H, J = 15.5 Hz), 7.27 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.17 (s, 1 H), 6.98 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 5.98 (s, 1 H), 3.99 (s, 3 H); 13C NMR(100MHz, CDCl3)δ 190.7, 148.5, 147.0, 145.4, 136.0, 135.6, 132.8, 129.9, 129.7, 128.7, 128.5, 128.0, 127.8, 127.0, 124.8, 123.6, 120.0, 115.1, 110.4, 56.3.
3) (E)-3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-1-(나프탈렌-2-일)프로프-2-엔-1-온 [(E)-3-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-1-(naphthalen-2-yl)prop-2-en-1-one; 1c]
노란색 고체; 반응시간 4일; 수율 38.0%; 녹는점 163.5 - 164.1℃;
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.17 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 8.08 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 8.01 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.97 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.86 (d, 1 H, J = 15.2 Hz), 7.67 (d, 1 H, J = 15.2 Hz), 7.62 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.60 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.37 (s, 1 H), 7.30 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.98 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.81 (s, 3 H); 13C NMR(100MHz, DMSO-d 6 ) δ 189.4, 151.0, 147.4, 145.1, 135.9, 135.6, 133.0, 130.8, 130.2, 129.2, 129.0, 128.4, 128.4, 127.6, 124.8, 122.9, 120.1, 115.5, 112.6, 56.4.
4) (E)-3-(3,4-디하이드록시페닐)-1-(나프탈렌-2-일)프로프-2-엔-1-온 [(E)-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-1-(naphthalen-2-yl)prop-2-en-1-one; 1d]
연두색 고체; 반응시간 5일; 수율 11.5%; 녹는점 206.3 - 206.8℃;
1H NMR(500MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.73 (brs, 1 H), 9.14 (brs, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 8.08 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 8.01 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.97 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.86 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 7.67 (d, 1 H, J = 15.2 Hz), 7.68 - 7.61 (m, 2 H, 6′-H), 7.32 (s, 1 H), 7.22 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.83 (d, 1 H, J = 8.0 Hz); 13C NMR(100MHz, DMSO-d 6 ) δ 189.4, 149.5, 146.3, 145.5, 136.0, 135.6, 133.0, 130.6, 130.2, 129.2, 129.0, 128.3, 127.5, 127.0, 124.8, 123.0, 119.1, 116.4, 116.3.
5) (E)-3-(3-브로모-4-하이드록시페닐)-1-(나프탈렌-2-일)프로프-2-엔-1-온 [(E)-3-(3-Bromo-4-hydroxyphenyl)-1-(naphthalen-2-yl)prop-2-en-1-one; 1e]
흰색 고체; 반응시간 6일; 수율 34.8%; 녹는점 198.6 - 199.1℃;
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.90 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 8.17 - 8.09 (m, 3 H), 8.02 - 7.95 (m, 3 H), 7.66 (m, 4 H), 7.00 (d, 1 H, J = 6.8 Hz); 13C NMR(100MHz, DMSO-d 6 ) δ 189.3, 157.1, 143.5, 135.7, 135.7, 133.8, 133.0, 131.1, 130.9, 130.2, 129.3, 129.0, 128.4, 128.3, 127.6, 124.8, 120.6, 117.1, 110.9.
6) (E)-3-(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)-1-(나프탈렌-2-일)프로프-2-엔-1-온 [(E)-3-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-1-(naphthalen-2-yl)prop-2-en-1-one; 1f]
노란색 고체; 반응시간 2일; 수율 10.2%; 녹는점 98.4 - 99.0℃;
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.51 (s, 1 H), 8.07 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.98 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.92 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.88 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.77 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 7.59 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.54 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.49 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 6.90 (s, 2 H), 5.88 (s, 1 H), 3.95 (s, 6 H); 13C NMR(100MHz, CDCl3)δ 190.7, 147.5, 145.7, 137.8, 136.0, 135.6, 132.8, 129.9, 129.7, 128.7, 128.5, 128.1, 127.0, 126.7, 124.8, 120.3, 105.8, 56.7.
7) (E)-3-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)-1-(나프탈렌-2-엔)프로프-2-엔-1-온 [(E)-3-(3,5-Dibromo-4-hydroxyphenyl)-1-(naphthalen-2-yl)prop-2-en-1-one; 1g]
흰색 고체; 반응시간 2일; 수율 10.2%; 녹는점 222.6 - 223.1℃;
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.51 (brs, 1 H), 8.92 (s, 1 H), 8.18 (s, 2 H), 8.14 - 8.09 (m, 2 H), 8.05 - 7.97 (m, 1 H), 7.68 - 7.61 (m, 2 H); 13C NMR(100MHz, DMSO-d 6 ) δ 189.2, 153.2, 141.9, 135.7, 135.5, 133.5, 133.0, 131.2, 130.3, 130.2, 129.4, 129.1, 128.4, 127.6, 124.8, 122.3, 112.8.
<실시예 2> 디에틸 2-(치환된 벤질리덴)말로네이트 [diethyl 2-(substituted benzylidene)malonate] 유도체(3a - 3e)의 합성
[반응식 2]
Figure 112015075580173-pat00004
a) 피페리딘, 벤조산, 톨루엔, 환류, 7 - 12 시간
치환된 벤즈알데하이드(1.32 mmol)와 디에틸 말로네이트(1.32 mmol) 혼합물에 피페리딘(0.1 당량) 및 벤조산(0.1 당량)을 첨가한 후, 톨루엔 용매에서 7 - 12시간 동안 환류시켰다. 톨루엔을 증발시키고 난 후, 에틸 아세테이트를 이용한 재결정 방법으로 화합물 3b와 3d를 얻었다. 나머지 화합물 3a, 3c 및 3e는 전개용매로 헥산(hexane)과 에틸 아세테이트(ethyl acetate)를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 얻었다.
1) 디에틸 2-(4-하이드록시벤질리덴)말로네이트 [Diethyl 2-(4-hydroxybenzylidene)malonate; 3a]
흰색 고체; 반응시간 10시간; 수율 35.9%; 녹는점 90.1 - 90.7℃;
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1 H), 7.32 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 6.79 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 6.52 (brs, 1 H), 4.36 (q, 2 H, J = 7.0 Hz), 4.29 (q, 2 H, J = 7.0 Hz), 1.32 (t, 6 H, J = 7.0 Hz); 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 167.8, 164.9, 158.5, 142.5, 132.0, 125.4, 123.5, 116.1, 62.1, 61.8, 14.4, 14.1.
2) 디에틸 2-(4-하이드록시-3-메톡시벤질리덴)말로네이트 [Diethyl 2-(4-hydroxy-3-methoxybenzylidene)malonate; 3b]
흰색 고체; 반응시간 7시간; 수율 50.1%; 녹는점 106.2 - 106.8℃;
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 1 H), 7.04 (dd, 1 H, J = 2.0, 8.0 Hz), 7.02 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 6.90 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 5.95 (s, 1 H), 4.35 (q, 2 H, J = 7.0 Hz), 4.29 (q, 2 H, J = 7.0 Hz), 3.88 (s, 3 H), 1.32 (t, 6 H, J = 7.0 Hz); 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 167.5, 164.7, 148.4, 146.7, 142.3, 125.4, 125.0, 123.8, 114.9, 111.6, 61.8, 61.7, 56.1, 14.4, 14.2.
3) 디에틸 2-(3-하이드록시-4-메톡시벤질리덴)말로네이트 [Diethyl 2-(3-hydroxy-4-methoxybenzylidene)malonate; 3c]
흰색 고체; 반응시간 12시간; 수율 58.4%; 녹는점 82.3 - 82.8℃;
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.61 (s, 1 H), 7.04 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.00 (dd, 1 H, J = 2.5, 9.0 Hz), 6.82 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 5.65 (s, 1 H), 4.36 (q, 2 H, J = 7.0 Hz), 4.28 (q, 2 H, J = 7.0 Hz), 3.91 (s, 3 H), 1.32 (t, 6 H, J = 7.0 Hz); 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 167.2, 164.6, 148.9, 145.9, 142.1, 126.4, 124.3, 123.6, 115.3, 110.7, 61.9, 61.7, 56.2, 14.4, 14.1.
4) 디에틸 2-(3,4-디하이드록시벤질리덴)말로네이트 [Diethyl 2-(3,4-dihydroxybenzylidene)malonate; 3d]
회색 고체; 반응시간 8시간; 수율 19.0%; 녹는점 136.3 - 137.0℃;
1H NMR(500MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.55 (brs, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 6.88 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 6.86 (dd, 1 H, J = 2.5, 8.5 Hz), 6.76 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 4.29 (q, 2 H, J = 7.0 Hz), 4.18 (q, 2 H, J = 7.0 Hz), 1.23 (t, 3 H, J = 7.0 Hz), 1.21 (t, 3 H, J = 7.0 Hz); 13C NMR(100MHz, DMSO-d 6 ) δ 167.2, 164.6, 149.7, 146.2, 142.3, 124.5, 124.1, 122.2, 116.4, 116.3, 61.9, 61.7, 14.7, 14.4.
5) 디에틸 2-(3,5-디브로모-4-하이드록시벤질리덴)말로네이트 [Diethyl 2-(3,5-dibromo-4-hydroxybenzylidene)malonate; 3e]
흰색 고체; 반응시간 12시간; 수율 48.6%; 녹는점 115.3 - 115.9℃;
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 2 H), 7.52 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 4.37 (q, 2 H, J = 7.0 Hz), 4.30 (q, 2 H, J = 7.0 Hz), 1.35 (t, 3 H, J = 7.0 Hz), 1.33 (t, 3 H, J = 7.0 Hz); 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 166.3, 163.9, 151.3, 138.7, 133.3, 128.0, 126.8, 110.4, 62.2, 62.1, 14.3, 14.2.
<실험예 1> 티로시나아제 억제 효과
버섯 유래 티로시나아제를 본 실험의 효소원으로 사용하였다. 티로시나아제 활성은 약간의 변형을 거쳐 종래 알려진 방법(Life Sci., 1999, 65, 241-246)에 따라 분석하였다. 즉, 버섯 유래 티로시나아제 (1000 units) 수용액 20 μl를 96-well microplate (Nunc, Denmark)에 가하여 1mM L-티로신 용액과 50mM 인산 완충액 (pH 6.5)을 함유한 총 200 μl 부피의 분석 혼합물을 준비하였다. 상기 분석 혼합물을 25℃에서 30분 동안 배양하였다. 배양 후, 반응 혼합물에서 생성된 도파크롬의 양을 492nm (OD492)에서 마이크로플레이트리더 (Hewlett Packard)를 이용하여 측정하였다.
그 결과, 도 1과 같이 양성대조군인 코지산(Kojic Acid)보다 티로시네이즈 억제 활성이 우수하거나 유사한 화합물로서 화합물 1a, 1b, 1e, 1f 및 3a를 확인할 수 있었다.
<실험예 2> 독성실험
웅성 Balb/c 마우스에 화합물 1a를 0.5% 메틸셀룰로즈 용액에 각각 현탁하여 0.5g/kg, 1g/kg 및 2g/kg의 용량으로 1회 단회 경구투여하고 7일간 마우스의 생존율 및 체중을 조사하였다.
이러한 투여 후 동물의 폐사여부, 임상증상, 체중변화를 관찰하고 혈액학적 검사와 혈액생화학적 검사를 실시하였으며, 부검하여 육안으로 복강장기와 흉강장기의 이상여부를 관찰하였다.
그 결과, 모든 동물에서 특기할 만한 임상증상이나 폐사된 동물은 없었으며, 체중변화, 혈액검사, 혈액생화학 검사, 부검소견 등에서도 독성변화는 관찰되지 않았다.
이상의 결과, 본 발명의 화합물들은 랫트에서 2g/㎏까지 독성변화를 나타내지 않으며, 따라서, 경구 투여 중간치사량(LD50)은 2g/kg 이상인 안전한 물질로 판단되었다.
하기에 본 발명에 따른 화합물 1a를 포함하는 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
<처방예 1> 약학조성물의 처방예
<처방예 1-1> 산제의 제조
화합물 1a 20 mg, 유당 100 mg 및 탈크 10 mg을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<처방예 1-2> 정제의 제조
화합물 1a 20 mg, 옥수수전분 100 mg, 유당 100 mg 및 스테아린산 마그네슘 2 mg을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<처방예 1-3> 캅셀제의 제조
화합물 1a 10 mg, 옥수수전분 100 mg, 유당 100 mg 및 스테아린산 마그네슘 2mg을 혼합한 후 통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<처방예 1-4> 주사제의 제조
화합물 1a 10 mg, 주사용 멸균 증류수 적량 및 pH 조절제 적량을 혼합한 후 통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2㎖) 상기의 성분 함량으로 제조하였다.
<처방예 1-5> 연고제의 제조
화합물 1a 10mg, PEG-4000 250mg, PEG-400 650mg, 백색바셀린 10mg, 파라옥시안식향산메칠 1.44mg, 파라옥시안식향산프로필 0.18mg 및 잔량의 정제수를 혼합한 후 통상의 연고제의 제조방법에 따라서 연고제를 제조하였다.
<처방예 2> 화장료 조성물의 처방예
<처방예 2-1> 영양 로션의 제조
프로필렌글리콜 3.0 중량부, 카르복시폴리머 0.1 중량부, 방부제 미량과 잔량의 정제수를 혼합교반하면서 80 내지 85℃로 가열하여 제조부에 투입한 후 유화기를 작용시키고, 폴리솔베이트60 1.0 중량부, 솔비탄 세스퀴올레이트 0.5 중량부, 유동 파라핀 10.0 중량부, 솔비탄 스테아레이트 1.0 중량부, 친유형 모노스테아린산 글리세린 0.5 중량부, 스테아린산 1.5 중량부, 글리세릴스테아레이트/PEG-400 스테아레이트 1.0 중량부, 트리에탄올아민 0.2 중량부를 80 내지 85℃로 가열하여 투입한 뒤 유화하였다. 유화가 끝나면 교반기를 이용하여 교반하면서 50℃까지 열 냉각한 뒤 향료 미량을 투입하고, 45℃까지 냉각한 뒤 색소 미량을 투입하고, 35℃에서 화합물 1a를 투입하여 25℃까지 냉각한 뒤 숙성시켰다.
<처방예 2-2> 영양 크림의 제조
카르복시폴리머 0.3 중량부, 부틸렌글리콜 5.0 중량부, 글리세린 3.0 중량부 및 잔량의 정제수를 혼합교반하면서 80 내지 85℃로 가열하여 제조부에 투입한 후 유화기를 작용시키고, 스테아린산 2.0 중량부, 세틸알콜 2.0 중량부, 글리세릴모노스테아레이트 2.0 중량부, 폴리옥시에틸렌솔비탄모노스테아레이트 0.5 중량부, 솔비탄세스퀴올레이트 0.5 중량부, 글리세릴모노스테아레이트/글리세릴스테아레이트/폴리옥시에틸렌스테아레이트 1.0 중량부, 왁스 1.0 중량부, 유동파라핀 4.0 중량부, 스쿠알란 4.0 중량부, 카프릴릭/카프릭트리글리세라이드 4.0 중량부를 80 내지 85℃로 가열하여 투입한 뒤 트리에탄올아민 0.5 중량부를 투입하여 유화하였다. 유화가 끝나면 교반기를 이용하여 교반하면서 35℃까지 냉각한 뒤 화합물 1a를 투입하여 25℃까지 냉각한 뒤 숙성시켰다.
<처방예 2-3> 워시폼의 제조
TEA-코코일 글루타메이트 30.0 중량부, 디소듐 라우레스 설포숙시네이트글리세린 10.0 중량부, 글리세린 10.0 중량부, 코카마이드 DEA 2.0 중량부, PEG-120 메칠글루코오스 디올리에이트 1.0 중량부, 메칠글루세스-20 0.5 중량부, PEG-150 펜타에리트리틸 테트라 스테아레이트 0.5 중량부, 테트라소듐 EDTA 0.05 중량부 및 방부제 미량을 순차적으로 제조부에 투입하고 60 내지 65℃로 가열한 후 15분 동안 교반하였다. 교반이 끝나면 정제수의 일부를 투입하여 30분 동안 교분한 후, 다시 정제수의 일부를 천천히 투입하고 30분 동안 교반한 후 35℃까지 냉각하고, 화합물 1a와 향료를 투입하여 25℃까지 냉각한 뒤 숙성시켰다.
<처방예 3> 건강보조식품
<처방예 3-1> 건강기능식품의 제조
화합물 1a 1 ㎎, 비타민 혼합물 적량(비타민 A 아세테이트 70 ㎍, 비타민 E 1.0 ㎎, 비타민 B 1 0.13 ㎎, 비타민 B 2 0.15 ㎎, 비타민 B 6 0.5 ㎎, 비타민 B 12 0.2 ㎍, 비타민 C 10 ㎎, 비오틴 10 ㎍, 니코틴산아미드 1.7 ㎎, 엽산 50 ㎍, 판토텐산 칼슘 0.5 ㎎) 및 무기질 혼합물 적량(황산제1철 1.75 ㎎, 산화아연 0.82 ㎎, 탄산마그네슘 25.3 ㎎, 제1인산칼륨 15 ㎎, 제2인산칼슘 55 ㎎, 구연산칼륨 90 ㎎, 탄산칼슘 100 ㎎, 염화마그네슘 24.8 ㎎)을 혼합한 다음 과립을 제조하고 통상의 방법에 따라 건강기능식품을 제조하였다.
<처방예 3-2> 건강음료의 제조
화합물 1a 1 ㎎, 구연산 1000 ㎎, 올리고당 100 g, 매실농축액 2 g, 타우린 1 g 및 정제수를 가하여 전체 900 ㎖가 되도록 하며, 통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 L 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관하였다.

Claims (6)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. (E)-3-(4-하이드록시페닐)-1-(나프탈렌-2-일)프로프-2-엔-1-온)을 유효성분으로 함유하는 피부미백용 조성물.
  5. 삭제
  6. 청구항 4에 있어서, 상기 조성물은 화장품, 약제 또는 건강기능식품의 형태로 제공되는 것을 특징으로 하는 피부미백용 조성물.
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