KR101677121B1 - 피부미백 활성을 갖는 신규 화합물 및 이의 의학적 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 피부미백 활성을 갖는 신규 화합물 및 이의 의학적 용도에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화합물들은 널리 알려진 미백제인 코지산보다 탁월하게 타이로시네이즈를 억제하는 피부미백 활성을 지니므로 피부미백용 약학조성물, 화장품 또는 건강식품에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 피부미백 활성을 갖는 신규 화합물 및 이의 의학적 용도에 관한 것이다.
사람의 피부색은 멜라닌, 카로틴, 헤모글로빈의 양에 따라 결정되며, 그 중 멜라닌이 가장 결정적인 요소로 작용한다. 멜라닌 색소는 검은 색소와 단백질의 복합체 형태를 갖는 페놀계 고분자 물질로서 자외선 차단 역할을 하여, 멜라닌 색소가 부족한 사람은 햇빛에 매우 민감하여 화상을 입기 쉬우며 어린 나이에도 피부암의 발생 확률이 높다. 반면, 단파장의 자외선 및 발암물질은 피부에서 유해한 자유 라디칼을 형성하는데 멜라닌은 이러한 자유 라디칼 등을 제거하여 단백질과 유전자들을 보호해 주는 유용한 역할을 한다. 따라서 멜라닌의 양이 많다는 것은 물리적 또는 화학적 독성 물질로부터 피부를 보호할 수 있는 효과적인 대응 체계를 가지고 있다는 것을 의미한다.
멜라닌은 색소 세포 내에 존재하는 타이로시네이즈의 작용에 의해 티로신으로부터 복잡한 과정을 거쳐 생성된다. 이때 생성된 멜라닌은 피부 세포에 전달되고 표피 박리와 함께 멜라닌이 상실되어 소멸되는 순환 작용을 보인다. 이러한 멜라닌 생성 과정은 자연적으로 일어나는 현상으로서, 정상 상태의 피부에서는 멜라닌의 과다 생성이 일어나지 않는다. 그러나 피부가 외부의 자극, 예를 들면 자외선, 환경오염 또는 스트레스 등에 반응하면 멜라닌이 과다 생성되어 피부 밖으로 배출되지 못하고 각질형성세포(keratinocyte)로 전달되어 피부 표피층에 축적되어 기미, 주근깨 및 노인성 흑자 등 심각한 미용상의 문제를 일으킬 뿐만 아니라, 피부노화를 촉진하며 피부암을 유발하기도 한다.
한편, 피부에서의 멜라닌 색소침착 방지는 주로 다음의 네 가지 관점에서 연구되어 왔다. 첫째로, 멜라닌 합성의 주효소인 타이로시네이즈 활성을 조절하기 위하여 타이로시네이즈 합성 저해 물질이나, 타이로시네이즈의 기질에 대한 길항물질을 개발한다. 둘째로, 동물의 멜라닌 생합성 장소인 멜라노사이트의 기능을 저하시키기 위해 멜라노사이트에 독성을 나타내는 물질을 개발한다. 셋째로, 멜라닌 합성 경로의 중간 대사물질인 도파(dopa)의 산화방지를 위해 도파 환원물질을 개발한다. 마지막으로, 멜라닌 생성 기구인 제1 효소 타이로시네이즈와 도파크롬(DOPA chrome)에서 DHICA(5,6-dihydroxyindole-2-carboxyic acid)로의 변환을 촉매하는 제2 효소인 도파크롬 타우토머라아제(DOPA chrome tautomerase), 및 DHICA에서 인돌-5,6-퀴논-2-카르복실산(indole-5,6-quinone-2-carboxylic acid)으로의 변환을 촉매하는 제3 효소의 활성을 동시에 감소시킨다.
최근, 동양권의 여성들은 백옥같이 하얗고 깨끗한 피부를 선호하며 이를 미의 중요한 기준으로 삼고 있기 때문에 피부 색소 이상 침착의 치료 및 미용 욕구 충족을 위한 미백제에 대한 개발이 활발히 이루어지고 있다.
미백제의 개발에 있어서, 생성된 멜라닌 색소를 환원시켜 탈색하는 방법과 멜라닌 색소를 형성하는 효소인 타이로시네이즈의 활성을 억제하는 방법이 알려져 있다. 그러나 멜라닌 색소를 환원시키기 위해 사용되는 토코페롤이나 비타민류 등을 사용한 미백제는 멜라닌 색소의 탈색효과가 아주 작은 것으로 알려져 있다. 따라서 타이로시네이즈의 활성을 저해시킴으로써 멜라닌 색소의 생성을 억제하는 저해제가 주목받고 있다.
종래의 화장품 분야에서는 미백 성분으로서, 예를 들면, 코지산(Kojic acid), 알부틴(Arbutin) 등과 같은 타이로시네이즈 효소 활성을 억제하는 물질, 하이드로퀴논(Hydroquinone), 비타민 C(L-Ascorbic acid) 및 이들의 유도체와 각종 식물 추출물이 사용되어 왔다. 그러나, 처방계 중에서의 안정성이 나빠 분해되어 착색되거나, 이취의 발생, 생체 레벨에서의 효능, 효과의 불분명 및 안전성 문제 등으로 그 사용이 제한되고 있는 실정이다. 또한, 코지산은 티로시나제의 활성 부위에 존재하는 구리 이온을 흡착시켜 효소활성을 저해하지만, 화장품에 배합 시 불안정성, 피부 부작용의 문제 및 최근 동물실험 결과 간암을 유발한다고 밝혀져 화장품 원료로 사용이 중지되었다. 비타민 C 및 그 유도체는 산화가 잘되는 불안정성 때문에 화장품 원료로서 사용이 어려우며, 하이드로퀴논은 피부에 대한 미백효과는 탁월하지만 알레르기를 유발하는 성질, 멜라닌 생성 세포에 대한 독성, 피부의 영구 탈색화 등 피부에 대한 자극성이 높으며, 최근 발암성 물질로 규정되어 사용이 금지되어 각 나라별로 제한적인 농도만 허가하고 있다. 또한, 알부틴은 하이드로퀴논에 글루코피라노사이드(Glucopyranoside)가 결합된 유도체로 하이드로퀴논 사용 시 나타나는 부작용이 적으면서 인체에 대한 독성은 없이 멜라닌 색소의 합성을 억제하는 작용이 있어, 멜라닌 색소 침착이 증가되는 피부 질환의 치료제로서의 이용 가능성이 제시되었으나, 피부 효소에 의해 일부 분해되는 단점이 있다. 따라서, 소량으로도 효능이 우수하고 부작용이 적은 안전한 대체 미백제의 개발이 시급한 실정이다.
본 발명의 목적은 피부미백 활성을 갖는 신규 화합물 및 이의 의학적 용도를 제공하는 데에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
상기 식에서, R2 내지 R3 중 어느 하나는 OH, 다른 하나는 H이고, R4는 OH, R5는 H일 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 피부미백용 약학조성물을 제공한다:
[화학식 1]
상기 식에서, R2 내지 R5는 각각 같거나 다를 수 있으며, H, OH, C1 내지 C4의 알킬, C1 내지 C4의 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 피부미백용 화장료조성물 또는 건강식품을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물들은 널리 알려진 미백제인 코지산보다 탁월하게 타이로시네이즈를 억제하는 피부미백 활성을 지니므로 피부미백용 약학조성물, 화장품 또는 건강식품에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1a는 B16F10 멜라노마 세포에서의 본 발명에 따른 MHY2081의 세포생존율을 나타낸 것이고,
도 1b는 B16F10 멜라노마 세포에서의 본 발명에 따른 MHY2081의 티로시네이즈 억제 활성을 나타낸 것이고,
도 1c는 B16F10 멜라노마 세포에서의 본 발명에 따른 MHY2081의 멜라닌 억제 활성을 나타낸 것이고,
도 2는 본 발명에 따른 MHY2081과 타이로시네이즈 간의 도킹 시뮬레이션에 대한 컴퓨터 구조 예측 결과로서, 도 2a는 버섯형 타이로시네이즈의 예측 3D 구조로서 검정선은 MHY2081에 대한 결합부위를 나타내며, 도 2b는 타이로시네이즈에서 MHY2081의 결합부위를 확대한 이미지이고, 도 2c 및 도 2d는 각각 코지산과 MHY2081과 타이로시네이즈 간의 결합부위를 나타낸 것이고,
도 3은 타이로시네이즈에 대한 MHY2081의 Lineweaver-Burk 플롯을 나타낸 것이다.
도 1b는 B16F10 멜라노마 세포에서의 본 발명에 따른 MHY2081의 티로시네이즈 억제 활성을 나타낸 것이고,
도 1c는 B16F10 멜라노마 세포에서의 본 발명에 따른 MHY2081의 멜라닌 억제 활성을 나타낸 것이고,
도 2는 본 발명에 따른 MHY2081과 타이로시네이즈 간의 도킹 시뮬레이션에 대한 컴퓨터 구조 예측 결과로서, 도 2a는 버섯형 타이로시네이즈의 예측 3D 구조로서 검정선은 MHY2081에 대한 결합부위를 나타내며, 도 2b는 타이로시네이즈에서 MHY2081의 결합부위를 확대한 이미지이고, 도 2c 및 도 2d는 각각 코지산과 MHY2081과 타이로시네이즈 간의 결합부위를 나타낸 것이고,
도 3은 타이로시네이즈에 대한 MHY2081의 Lineweaver-Burk 플롯을 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명자들은 현재 미백제로 사용되는 코지산보다 뛰어난 타이로시네이즈 억제 활성을 갖는 화합물들을 밝혀내기 위해 연구 노력한 결과, 새로운 타이로시네이즈 억제제인 화합물을 찾아내어 본 발명을 완성한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
상기 식에서, R2 내지 R3 중 어느 하나는 OH, 다른 하나는 H이고, R4는 OH, R5는 H일 수 있다.
상기 약제학적으로 허용가능한 염은 상기 약제학적으로 허용가능한 염은 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염, 질산염, 구연산염, 초산염, 젖산염, 주석산염, 말레산염, 글루콘산염, 숙신산염, 포름산염, 트리플루오로아세트산염, 옥살산염, 푸마르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 파라톨루엔술폰산염, 캠퍼술폰산염, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 칼슘염 및 마그네슘염으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 피부미백용 약학조성물을 제공한다:
[화학식 1]
상기 식에서, R2 내지 R5는 각각 같거나 다를 수 있으며, H, OH, C1 내지 C4의 알킬, C1 내지 C4의 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
상기 화합물로는 화학식 1 중 R2 내지 R3는 각각 같거나 다를 수 있으며, H 또는 OH에서 선택된 어느 하나이고, R4는 OH이며, R5는 H인 화합물일 수 있다.
또한, 상기 화합물로는 (Z)-2-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)-5-(2,4-디하이드록시벤질리덴)티아졸-4(5H)-온; (Z)-2-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)-5-(4-하이드록시벤질리덴)티아졸-4(5H)-온; (Z)-2-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)-5-(3,4-디하이드록시벤질리덴)티아졸-4(5H)-온; (Z)-2-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)-5-(4-하이드록시-3-메톡시벤질리덴)티아졸-4(5H)-온; (Z)-2-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)-5-(3-에톡시-4-하이드록시벤질리덴)티아졸-4(5H)-온; (Z)-2-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)-5-(3-하이드록시-4-메톡시벤질리덴)티아졸-4(5H)-온; (Z)-2-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)-5-(4-메톡시벤질리덴)티아졸-4(5H)-온; (Z)-2-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)-5-(3,4-디메톡시벤질리덴)티아졸-4(5H)-온; (Z)-2-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)-5-(2,4-디메톡시벤질리덴)티아졸-4(5H)-온; (Z)-2-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)-5-(3,4,5-트리메톡시벤질리덴)티아졸-4(5H)-온; (Z)-2-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)-5-(4-하이드록시-3,5-디메톡시벤질리덴)티아졸-4(5H)-온; (Z)-2-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)-5-(3-브로모-4-하이드록시벤질리덴)티아졸-4(5H)-온; 및 (Z)-2-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)-5-(3,5-디브로모-4-하이드록시벤질리덴)티아졸-4(5H)-온으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
특히, 상기 (Z)-2-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)-5-(2,4-디하이드록시벤질리덴)티아졸-4(5H)-온을 포함한 화학식 1의 화합물들은 하기와 같은 반응식 1에 의해 합성될 수 있다.
[반응식 1]
본 발명에 따른 화합물은 약제학적으로 허용가능한 이들의 염의 형태로 제공될 수 있으며, 상기 약제학적으로 허용가능한 이들의 염으로는 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염, 질산염, 구연산염, 초산염, 젖산염, 주석산염, 말레산염, 글루콘산염, 숙신산염, 포름산염, 트리플루오로아세트산염, 옥살산염, 푸마르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 파라톨루엔술폰산염, 캠퍼술폰산염, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 칼슘염 및 마그네슘염으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 피부미백용 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
상기 식에서, R2 내지 R5는 각각 같거나 다를 수 있으며, H, OH, C1 내지 C4의 알킬, C1 내지 C4의 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
상기 조성물은 약학조성물, 화장료조성물 또는 건강기능식품일 수 있다.
상기 약학조성물은 약학조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 담체, 부형제 또는 희석제로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 약학조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물은 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있다.
또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학조성물의 유효성분인 화합물의 사용량은 환자의 나이, 성별, 체중, 질환에 따라 달라질 수 있으나, 0.001 내지 100mg/kg으로, 바람직하게는 0.01 내지 10mg/kg을 일일 1회 내지 수회 투여할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 성별, 체중, 나이 등에 따라서 증감될 수 있다. 따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
상기 약학조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 기관지내 흡입, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
또한, 상기 화장료 조성물은 유효성분인 본 발명에 따른 화합물 외에 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 그리고 담체를 포함할 수 있다.
상기 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 상세하게는, 썬 크림, 유연 화장수, 수렴 화장수, 영양 화장수, 영양 크림, 마사지 크림, 에센스, 아이 크림, 팩, 스프레이 또는 파우더의 제형으로 제조될 수 있다.
상기 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
상기 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
상기 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해 화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.
상기 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
또한, 상기 건강기능식품은 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽 또는 음료의 형태로 제공될 수 있으며, 상기 건강기능식품은 유효성분인 본 발명에 따른 화합물 이외에 다른 식품 또는 식품 첨가물과 함께 사용되고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 그의 사용 목적 예를들어 예방, 건강 또는 치료적 처치에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
상기 건강기능식품에 함유된 화합물의 유효용량은 상기 약학조성물의 유효용량에 준해서 사용할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있음은 확실하다.
상기 건강기능식품의 종류에는 특별한 제한이 없고, 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등을 들 수 있다.
이하, 하기 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 다만, 이러한 실시예에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> (Z)-2-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)-5-(치환 벤질리덴)티아졸-4(5H)-온 유도체 (화합물 1 내지 2 및 화합물 4 내지 13) 제조
1. N-(벤조[d]티아졸-2-일)-2-클로로아세트아마이드 (14)
아세톤 (80 mL)에 용해시킨 2-아미노벤조티아졸 (6.0 g, 39.95 mmol) 용액에 아세톤 (20 mL)에 용해시킨 클로로아세틸 클로라이드 용액을 0℃ 온도에서 넣고, 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 감압 하에서 휘발성 용매를 제거하여 잔사를 얻었고, 상기 잔사는 수용성 중탄산나트륨 용액으로 pH 7이 될 때까지 중화시켰다. 이렇게 얻어진 침전물을 여과하고 물로 세정하여 고상의 화합물 14 (8.40 g, 92.8%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.97 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.73 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.41 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.29 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.43 (s, 2 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 166.6, 158.2, 149.1, 132.1, 126.9, 124.5, 122.5, 121.4, 43.2.
2. 2-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)티아졸-4(5H)-온 (15)
에틸알콜 (40 mL)에 첨가한 화합물 14 (4.0 g, 17.65 mmol) 및 암모늄 티오시아네이트 (2.7 g, 35.47 mmol) 현탁액을 4시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 여과하고 찬 에탄올로 세정하여 고상의 화합물 15 (3.01 g, 68.4%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.27 (s, 1 H), 7.93 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.76 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.42 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.30 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.03 (s, 2 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 175.0, 169.6, 166.8, 151.5, 133.7, 127.0, 124.9, 122.6, 122.0, 35.9.
3. (Z)-2-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)-5-(치환 벤질리덴)티아졸-4(5H)-온 유도체 (화합물 1 내지 2 및 화합물 4 내지 13)
아세트산 (1.0 mL)에 화합물 15 (0.32 mmol), 다양한 치환 벤즈알데히드 (1.1 eq.) 및 NaOAc (3.0 eq.)을 현탁시킨 현탁액을 10 내지 35 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 물을 첨가하고 얻어진 침전물을 여과하고 물 또는 MeOH/H2O (8:1 - 1:2)로 세정하여 고상의 화합물 1 내지 2 및 화합물 4 내지 13을 얻었다. 반응 혼합물을 여과하고 찬 에탄올로 세정하여 고상의 화합물 15 (3.01 g, 68.4%)를 얻었다.
(Z)-2-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)-5-(4-하이드록시벤질리덴)티아졸-4(5H)-온 (1)
반응시간, 10 h; 수율, 66.5%; 노란색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.76 (brs, 1 H, NH), 10.35 (s, 1 H, OH), 7.96 (d, 1 H, J = 7.6 Hz, 4′-H), 7.91 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, 7′-H), 7.66 (s, 1 H, vinylic H), 7.53 (d, 2 H, J = 7.6 Hz, 2′′-H, 6′′-H), 7.46 (t, 1 H, J = 8.0 Hz, 5′-H), 7.33 (t, 1 H, J = 7.6 Hz, 6′-H), 6.93 (d, 2 H, J = 7.6 Hz, 3′′-H, 5′′-H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 169.0, 167.9, 160.7, 159.6, 151.5, 134.0, 133.8, 133.4, 127.1, 125.1, 124.8, 122.7, 122.5, 120.3, 117.1.
(Z)-2-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)-5-(3,4-디하이드록시벤질리덴)티아졸-4(5H)-온 (2)
반응시간, 22 h; 수율, 89.4%; 초록색을 띤 노란색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.74 (brs, 1 H, NH), 9.89 (brs, 1 H, OH), 9.56 (brs, 1 H, OH), 7.92 (d, 1 H, J = 7.6 Hz, 4′-H), 7.91 (d, 1 H, J = 7.6 Hz, 7′-H), 7.57 (s, 1 H, vinylic H), 7.44 (t, 1 H, J = 7.6 Hz, 5′-H), 7.30 (t, 1 H, J = 7.6 Hz, 6′-H), 7.11 (s, 1 H, 2′′-H), 7.02 (d, 1 H, J = 7.2 Hz, 6′′-H), 6.89 (d, 1 H, J = 7.2 Hz, 5′′-H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 169.0, 168.0, 160.0, 151.6, 149.5, 146.6, 134.5, 133.9, 127.1, 125.3, 125.1, 125.0, 122.7, 122.4, 120.1, 117.3, 117.0.
(Z)-2-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)-5-(4-하이드록시-3-메톡시벤질리덴)티아졸-4(5H)-온 (4)
반응시간, 17 h; 수율, 73.6%; 갈색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.47 (brs, 1 H, NH), 10.00 (s, 1 H, OH), 7.96 (d, 1 H, J = 7.6 Hz, 4′-H), 7.84 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, 7′-H), 7.67 (s, 1 H, vinylic H), 7.46 (t, 1 H, J = 8.0 Hz, 5′-H), 7.33 (t, 1 H, J = 8.0 Hz, 6′-H), 7.27 (s, 1 H, 2′′-H), 7.16 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, 6′′-H), 6.95 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, 5′′-H), 3.85 (s, 3 H, OCH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 169.0, 167.9, 159.8, 151.5, 150.2, 148.7, 134.3, 133.8, 127.2, 125.4, 125.1, 122.8, 122.3, 120.7, 116.9, 115.1, 56.2.
(Z)-2-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)-5-(3-에톡시-4-하이드록시벤질리덴)티아졸-4(5H)-온 (5)
반응시간, 14 h; 수율, 95.1%; 노란색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.91 (s, 1 H, OH), 7.93 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, 4′-H), 7.79 (d, 1 H, J = 7.6 Hz, 7′-H), 7.64 (s, 1 H, vinylic H), 7.44 (t, 1 H, J = 7.6 Hz, 5′-H), 7.30 (t, 1 H, J = 7.6 Hz, 6′-H), 7.22 (s, 1 H, 2′′-H), 7.13 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, 6′′-H), 6.94 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, 5′′-H), 4.10 (q, 2 H, J = 6.8 Hz, OCH2), 1.38 (t, 3 H, J = 6.8 Hz, CH2CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 169.0, 167.9, 159.8, 151.5, 150.4, 147.7, 134.3, 133.8, 127.1, 125.3, 125.0, 122.7, 122.1, 120.6, 117.0, 116.0, 64.5, 15.3.
(Z)-2-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)-5-(3-하이드록시-4-메톡시벤질리덴)티아졸-4(5H)-온 (6)
반응시간, 15 h; 수율, 98.7%; 노란색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.77 (brs, 1 H, NH), 9.58 (s, 1 H, OH), 7.96 (d, 1 H, J = 7.6 Hz, 4′-H), 7.89 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, 7′-H), 7.60 (s, 1 H, vinylic H), 7.46 (t, 1 H, J = 8.0 Hz, 5′-H), 7.33 (t, 1 H, J = 7.6 Hz, 6′-H), 7.14 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, 6′′-H), 7.11 (s, 1 H, 2′′-H), 7.07 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, 5′′-H), 3.81 (s, 3 H, OCH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 169.0, 167.9, 159.6, 151.5, 150.8, 147.6, 134.0, 133.9, 127.2, 126.6, 125.1, 124.6, 122.7, 122.4, 121.3, 116.8, 113.1, 56.4.
(Z)-2-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)-5-(4-메톡시벤질리덴)티아졸-4(5H)-온 (7)
반응시간, 14 h; 수율, 82.9%; 노란색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.94 (d, 1 H, J = 7.6 Hz, 4′-H), 7.89 (d, 1 H, J = 7.6 Hz, 7′-H), 7.68 (s, 1 H, vinylic H), 7.61 (d, 2 H, J = 8.0 Hz, 2′′-H, 6′′-H), 7.45 (t, 1 H, J = 7.6 Hz, 5′-H), 7.32 (t, 1 H, J = 7.6 Hz, 6′-H), 7.09 (d, 2 H, J = 8.0 Hz, 3′′-H, 5′′-H), 3.81 (s, 3 H, OCH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 168.9, 167.9, 161.7, 159.4, 151.5, 133.9, 133.4, 133.0, 127.1, 126.4, 125.1, 122.7, 122.4, 121.6, 115.6, 56.1.
(Z)-2-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)-5-(3,4-디메톡시벤질리덴)티아졸-4(5H)-온 (8)
반응시간, 15 h; 수율, 85.5%; 노란색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.95 (d, 1 H, J = 7.6 Hz, 4′-H), 7.81 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, 7′-H), 7.69 (s, 1 H, vinylic H), 7.45 (t, 1 H, J = 8.0 Hz, 5′-H), 7.32 (t, 1 H, J = 8.0 Hz, 6′-H), 7.27 - 7.25 (m, 2 H, 2′′-H, 6′′-H), 7.13 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, 5′′-H), 3.83 (s, 3 H, OCH3), 3.80 (s, 3 H, OCH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 169.0, 167.8, 159.6, 151.5, 151.5, 149.6, 133.8, 133.8, 127.2, 126.6, 125.1, 124.7, 122.8, 122.2, 122.0, 114.2, 112.8, 56.4, 56.1.
(Z)-2-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)-5-(2,4-디메톡시벤질리덴)티아졸-4(5H)-온 (9)
반응시간, 17 h; 수율, 92.2%; 노란색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.93 (d, 1 H, J = 7.6 Hz, 4′-H), 7.87 - 7.81 (m, 2 H, vinylic H, 7′-H), 7.44 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, 6′′-H), 7.43 (t, 1 H, J = 7.2 Hz, 5′-H), 7.30 (t, 1 H, J = 7.6 Hz, 6′-H), 6.70 (dd, 1 H, J = 2.0, 8.8 Hz, 5′′-H), 6.63 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, 3′′-H), 3.86 (s, 3 H, OCH3), 3.80 (s, 3 H, OCH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 169.0, 168.0, 163.8, 160.5, 159.9, 151.6, 133.8, 131.3, 128.1, 127.1, 125.0, 122.7, 122.3, 121.1, 115.2, 107.2, 99.3, 56.6, 56.3.
(Z)-2-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)-5-(3,4,5-트리메톡시벤질리덴)티아졸-4(5H)-온 (10)
반응시간, 17 h; 수율, 98.2%; 노란색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.03 (brs, 1 H, NH), 7.96 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, 4′-H), 7.75 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, 7′-H), 7.69 (s, 1 H, vinylic H), 7.46 (t, 1 H, J = 7.6 Hz, 5′-H), 7.33 (t, 1 H, J = 7.6 Hz, 6′-H), 7.01 (s, 2 H, 2′′-H, 6′′-H), 3.86 (s, 6 H, 2ㅧOCH3), 3.72 (s, 3 H, 4′′-OCH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 169.0, 167.7, 159.7, 153.9, 151.3, 140.0, 133.8, 133.7, 129.5, 127.3, 125.1, 124.2, 122.8, 122.2, 108.5, 60.9, 56.6.
(Z)-2-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)-5-(4-하이드록시-3,5-디메톡시벤질리덴)티아졸-4(5H)-온 (11)
반응시간, 15 h; 수율, 74.0%; 노란색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.74 (brs, 1 H, NH), 9.39 (s, 1 H, OH), 7.95 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, 4′-H), 7.75 (d, 1 H, J = 7.6 Hz, 7′-H), 7.67 (s, 1 H, vinylic H), 7.45 (t, 1 H, J = 7.6 Hz, 5′-H), 7.32 (t, 1 H, J = 7.6 Hz, 6′-H), 7.00 (s, 2 H, 2′′-H, 6′′-H), 3.85 (s, 6 H, 2ㅧOCH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 169.1, 167.8, 159.9, 151.4, 148.9, 139.3, 134.5, 133.8, 127.3, 125.1, 124.2, 122.8, 122.1, 121.2, 109.0, 56.7.
(Z)-2-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)-5-(3-브로모-4-하이드록시벤질리덴)티아졸-4(5H)-온 (12)
반응시간, 16 h; 수율, 87.7%; 갈색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.17 (brs, 1 H, OH), 7.92 (d, 1 H, J = 7.2 Hz, 4′-H), 7.85 - 7.80 (m, 2 H, 7′-H, 2′′-H), 7.61 (s, 1 H, vinylic H), 7.49 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, 6′′-H), 7.43 (t, 1 H, J = 7.2 Hz, 5′-H), 7.30 (t, 1 H, J = 7.2 Hz, 6′-H), 7.10 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, 5′′-H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 168.9, 167.7, 159.3, 156.9, 151.4, 136.3, 133.8, 132.3, 131.4, 127.1, 126.6, 125.0, 122.7, 122.3, 117.6, 110.9.
(Z)-2-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)-5-(3,5-디브로모-4-하이드록시벤질리덴)티아졸-4(5H)-온 (13)
반응시간, 15 h; 수율, 93.0%; 노란색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.96 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, 4′-H), 7.83 (s, 2 H, 2′′-H, 6′′-H), 7.78 (brd, 1 H, J = 7.6 Hz, 7′-H), 7.61 (s, 1 H, vinylic H), 7.46 (t, 1 H, J = 8.0 Hz, 5′-H), 7.33 (t, 1 H, J = 8.0 Hz, 6′-H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 168.9, 167.5, 158.9, 153.3, 151.3, 134.7, 133.9, 130.7, 128.3, 127.3, 125.2, 124.3, 122.8, 122.2, 113.0.
<실시예 2> (Z)-2-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)-5-(2,4-디하이드록시벤질리덴)티아졸-4(5H)-온 (3, MHY2081) 제조
EtOH (2.5 mL)에 화합물 15 (130 mg, 0.52 mmol) 및 2-하이드록시-4-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)벤즈알데히드 (127.5 mg, 0.57 mmol)를 용해시킨 용액을 피페리딘 (0.02 mL, 0.20 mmol) 존재 하에서 10 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 물을 첨가하고 얻어진 침전물을 여과하고 H2O/MeOH (1/1)로 세정하여 거친 고상의 화합물 16 (140 mg)을 얻었고, 이를 별도의 정제없이 이후 반응에 이용하였다.
1,4-다이옥산 (0.7 mL)과 DMF (0.5 mL)에 화합물 16 (140 mg)을 용해시킨 용액에 2N-HCl 용액 (0.7 mL)을 실온에서 첨가하였고, 반응 혼합물을 동일 온도에서 밤새도록 교반하였으며, 2일 동안 50℃의 온도로 가열하였다. 냉각 후, 물을 첨가하고 얻어진 침전물을 여과하고 소량의 MeOH로 세정하여 고체인 화합물 3 (MHY2081, 100.3 mg, 52.1% from 15)을 얻었다.
노란색 고체; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.60 (brs, 1 H, NH), 10.50 (brs, 1 H, 2′′-OH), 10.23 (brs, 1 H, 4′′-OH), 7.98 (s, 1 H, vinylic H), 7.92 (d, 1 H, J = 7.5 Hz, 4′-H), 7.84 (brd, 1 H, J = 7.5 Hz, 7′-H), 7.43 (t, 1 H, J = 7.5 Hz, 5′-H), 7.35 (d, 1 H, J = 8.5 Hz, 6′′-H), 7.30 (t, 1 H, J = 7.5 Hz, 6′-H), 6.47 (d, 1 H, J = 8.5 Hz, 5′′-H), 6.45 (s, 1 H, 3′′-H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 169.0, 168.2, 163.0, 162.5, 160.2, 151.6, 133.8, 131.1, 129.2, 127.0, 124.9, 122.6, 122.3, 118.2, 112.7, 109.1, 103.3.
<실험예 1> 세포 생존율 분석
1. 세포 배양
B16F10 뮤린 멜라노마 세포를 Korea Cell Line Band로부터 구매하고, 37 ℃의 온도 및 습한 95% 공기/5% CO2 분위기 하에서 5% 소태아혈청(FBS) 및 1% 페니실린 스트렙토마이신을 보강한 DMEM 배지에서 배양하였다. 실험을 위해, 세포들을 6-웰 플레이트에 분주하고 세포가 70-80%로 자랐을 때 MHY2081, 코지산 또는 α-MSH을 48 시간 동안 처리하였다.
2. 세포 생존율 분석
MTT 분석을 이용하여 MHY2081의 세포독성을 검토하였다. B16F10 뮤린 멜라노마 세포를 96-웰 플레이트에 분주하였다. 24시간 후 다양한 농도의 MHY2081를 세포에 5% CO2 분위기 하에서 37 ℃, 48시간 동안 처리하였다. 각 웰에 MTT 시약 (1 mg/mL in 인산 완충 생리식염수)을 첨가하고 2시간 반응시켰다. 그 후, 배지를 제거하고 형성된 포마잔 결정을 DMSO에 용해시켰다. 흡광도를 560 nm에서 측정하여 세포 생존율을 대조군과 비교하였다.
그 결과, 도 1a와 같이 MHY2081는 2 μM의 농도까지 어떠한 세포독성을 나타내지 않았다.
<실험예 2> 타이로시네이즈 억제 효과 검토
1. 화합물별 타이로시네이즈 억제 효과 검토
버섯 유래 타이로시네이즈를 본 실험의 효소원으로 사용하였다. 타이로시네이즈 활성은 약간의 변형을 거쳐 종래 알려진 방법(Life Sci., 1999, 65, 241-246)에 따라 분석하였다. 즉, 1 mM L-타이로신 용액과 50 mM 인산 완충액 (pH 6.5)을 함유한 200 μl 부피의 분석 혼합물을 96-웰 마이크로플레이트에 넣었다. 상기 96-웰 마이크로플레이트에 버섯 유래 타이로시네이즈 (1000 units)를 첨가하였다. 그 후, 상기 96-웰 마이크로플레이트에 앞서 합성한 화합물들을 첨가하고, 25℃에서 30분 동안 반응시켰다. 상기 반응 혼합물에서 생성된 도파크롬의 양을 492 nm에서 마이크로플레이트 리더 (Berthold, Bad Wildbad, Germany)를 이용하여 측정하였다.
그 결과, 다음 표 1과 같이 화합물 MHY2081은 가장 우수한 타이로시네이즈 억제 효과(97% 억제)를 나타내었다.
[화학식 1]
| 화합물 | MHY | R2 | R3 | R4 | R5 | 타이로시네이즈 억제(%) |
| 1 | 1887 | H | H | OH | H | 74.143±0.56 |
| 2 | 1886 | H | OH | OH | H | 89.182±3.26 |
| 3 | 2081 | OH | H | OH | H | 96.82±2.85 |
| 4 | 2079 | H | OMe | OH | H | 억제효과 없음 |
| 5 | 1885 | H | OEt | OH | H | 7.983±3.46 |
| 6 | 1880 | H | OH | OMe | H | 5.771±2.64 |
| 7 | 1883 | H | H | OMe | H | 억제효과 없음 |
| 8 | 1881 | H | OMe | OMe | H | 억제효과 없음 |
| 9 | 1888 | OMe | H | OMe | H | 억제효과 없음 |
| 10 | 1942 | H | OMe | OMe | OMe | 억제효과 없음 |
| 11 | 1884 | H | OMe | OH | OMe | 33.17±2.23 |
| 12 | 1879 | H | Br | OH | H | 7.243±1.74 |
| 13 | 1882 | H | Br | OH | Br | 3.591±1.14 |
그리고, 다음 표 2와 같이 MHY2081은 농도의존적으로 타이로시네이즈를 억제하였으며, 특히 잘 알려진 타이로시네이즈 억제제인 코지산보다 우수한 타이로시네이즈 억제 효과를 나타내었다(MHY2081의 IC50: 1.8 μM, vs 코지산의 IC50: 16.6 μM).
| 화합물 | MHY | 농도 (μM) | 타이로시네이즈 억제(%) | IC50 (μM) |
| 3 | 2081 | 0.2 | 24% | 1.80±2.53 |
| 2.5 | 57% | |||
| 10 | 70% | |||
| 코지산 | - | 5 | 21% | 16.6±2.3 |
| 10 | 33% | |||
| 20 | 58% |
2. MHY2081의 타이로시네이즈 억제 효과 검토
B16F10 뮤린 멜라노마 세포를 이용하여 MHY2081의 타이로시네이즈 억제 효과를 검토하였으며, 비교를 위해 코지산을 이용하였다. MHY2081와 코지산은 B16F10 뮤린 멜라노마 세포에서 2시간 동안 전처리 하였으며, 그 후 세포에 잘 알려진 타이로시네이즈 활성화제인 α-MSH (1 μM)을 48시간 동안 처리하여 멜라닌 형성을 유도하였다. 멜라닌 농도는 마이크로플레이트 리더를 이용하여 측정하였다.
그 결과, 도 1b와 같이 잘 알려진 타이로시네이즈 활성화제인 α-MSH이 처리된 멜라노마 세포에 MHY2081를 처리하면 농도의존적으로 세포내 타이로시네이즈 활성이 억제되었다. 그리고, 도 1c와 같이 잘 알려진 타이로시네이즈 활성화제인 α-MSH이 처리된 멜라노마 세포에 MHY2081를 처리하면 농도의존적으로 세포내 멜라닌 함량이 억제되었다.
<실험예 3> 타이로시네이즈 및 MHY2081 간의 도킹 시뮬레이션 분석
자동 도킹 능력으로 인해 AutoDock4.2를 in silico 단백질-리간드 도킹 시뮬레이션에 이용하였다. 타이로시네이즈의 3D 구조는 Agaricus bisporus (PDB ID: 2Y9X)의 결정 구조에서 이용되었다. 도킹 포켓으로 타이로시네이즈의 이미 정해진 결합 부위를 이용하였다. 도킹 시뮬레이션은 타이로시네이즈과 MHY2081 또는 코지산 간 수행되었다. 도킹 시뮬레이션용 화합물을 준비하기 위하여, (1) 2D 구조를 3D 구조로 변경하고, (2) 전하를 산출하였고, (3) ChemOffice program (http://www.cambridgesoft.com)을 이용하여 수소 원자를 첨가하였다. 화합물들과 타이로시네이즈 간의 가능한 수소 결합 잔기 및 약리단(Pharmacophore)의 예측은 LigandScout 3.0 program으로 분석하였다.
그 결과, 도 2a 내지 도 2b와 같이 MHY2081이 타이로시네이즈에 직접적으로 결합하며, MHY2081의 결합에너지가 코지산의 결합에너지보다 더 크기 때문에 MHY2081의 타이로시네이즈에 대한 결합친화력이 코지산보다 더 높은 것으로 확인되었다.
그리고, 도 2c 내지 도 2d와 같이 코지산은 타이로시네이즈의 MET280 잔기와의 수소결합과 HIS263과의 방향족 상호작용을 형성하는 반면, MHY2081는 HIS61, HIS263 및 ASN260과의 3가지 수소결합과 VAL283과의 소수성 상호작용을 형성하여 타이로시네이즈에 대한 MHY2081의 보다 높은 친화력에 기여하였다.
<실험예 4> MHY2081에 의한 타이로시네이즈 억제의 동력학적 분석
20 μl의 L-타이로신 (타이로시네이즈 기질), 10 μl의 수용성 버섯 유래 타이로시네이즈 (1,000 U) 및 50 mM의 인산칼륨 완충액 (pH 6.5)으로 이루어진 반응 혼합물을 96-웰 플레이트에 넣었다. 마이크로플레이트 리더 (분당 492 nm에서의 흡광도 증가)를 이용하여 상기 반응 혼합물로부터 도파크롬 형성의 최초 속도를 측정하였다. MHY2081의 타이로시네이즈에 대한 억제 동력학적 분석은 Lineweaver-Burk 플롯을 이용하여 분석하였다. 타이로시네이즈 활성의 Michaelis 상수 (Km)와 최대 속도 (Vmax)는 다양한 L-타이로신 기질 농도에서 Lineweaver-Burk 플롯을 이용하여 분석하였다.
그 결과, 도 3과 같이 MHY2081의 농도가 증가함에 따라 Km 값이 점진적으로 증가하는 반면, Vmax 값은 변화하지 않았기 때문에 MHY2081는 경쟁적 타이로시네이즈 억제제인 것으로 판단된다.
하기에 본 발명에 따른 MHY2081을 포함하는 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
<처방예 1> 약학조성물의 처방예
<처방예 1-1> 산제의 제조
MHY2081 20 mg, 유당 100 mg 및 탈크 10 mg을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<처방예 1-2> 정제의 제조
MHY2081 20 mg, 옥수수전분 100 mg, 유당 100 mg 및 스테아린산 마그네슘 2 mg을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<처방예 1-3> 캅셀제의 제조
MHY2081 10 mg, 옥수수전분 100 mg, 유당 100 mg 및 스테아린산 마그네슘 2mg을 혼합한 후 통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<처방예 1-4> 주사제의 제조
MHY2081 10 mg, 주사용 멸균 증류수 적량 및 pH 조절제 적량을 혼합한 후 통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2㎖) 상기의 성분 함량으로 제조하였다.
<처방예 1-5> 연고제의 제조
MHY2081 10mg, PEG-4000 250mg, PEG-400 650mg, 백색바셀린 10mg, 파라옥시안식향산메칠 1.44mg, 파라옥시안식향산프로필 0.18mg 및 잔량의 정제수를 혼합한 후 통상의 연고제의 제조방법에 따라서 연고제를 제조하였다.
<처방예 2> 화장료 조성물의 처방예
<처방예 2-1> 영양 로션의 제조
프로필렌글리콜 3.0 중량부, 카르복시폴리머 0.1 중량부, 방부제 미량과 잔량의 정제수를 혼합교반하면서 80 내지 85℃로 가열하여 제조부에 투입한 후 유화기를 작용시키고, 폴리솔베이트60 1.0 중량부, 솔비탄 세스퀴올레이트 0.5 중량부, 유동 파라핀 10.0 중량부, 솔비탄 스테아레이트 1.0 중량부, 친유형 모노스테아린산 글리세린 0.5 중량부, 스테아린산 1.5 중량부, 글리세릴스테아레이트/PEG-400 스테아레이트 1.0 중량부, 트리에탄올아민 0.2 중량부를 80 내지 85℃로 가열하여 투입한 뒤 유화하였다. 유화가 끝나면 교반기를 이용하여 교반하면서 50℃까지 열 냉각한 뒤 향료 미량을 투입하고, 45℃까지 냉각한 뒤 색소 미량을 투입하고, 35℃에서 MHY2081을 투입하여 25℃까지 냉각한 뒤 숙성시켰다.
<처방예 2-2> 영양 크림의 제조
카르복시폴리머 0.3 중량부, 부틸렌글리콜 5.0 중량부, 글리세린 3.0 중량부 및 잔량의 정제수를 혼합교반하면서 80 내지 85℃로 가열하여 제조부에 투입한 후 유화기를 작용시키고, 스테아린산 2.0 중량부, 세틸알콜 2.0 중량부, 글리세릴모노스테아레이트 2.0 중량부, 폴리옥시에틸렌솔비탄모노스테아레이트 0.5 중량부, 솔비탄세스퀴올레이트 0.5 중량부, 글리세릴모노스테아레이트/글리세릴스테아레이트/폴리옥시에틸렌스테아레이트 1.0 중량부, 왁스 1.0 중량부, 유동파라핀 4.0 중량부, 스쿠알란 4.0 중량부, 카프릴릭/카프릭트리글리세라이드 4.0 중량부를 80 내지 85℃로 가열하여 투입한 뒤 트리에탄올아민 0.5 중량부를 투입하여 유화하였다. 유화가 끝나면 교반기를 이용하여 교반하면서 35℃까지 냉각한 뒤 MHY2081을 투입하여 25℃까지 냉각한 뒤 숙성시켰다.
<처방예 2-3> 워시폼의 제조
TEA-코코일 글루타메이트 30.0 중량부, 디소듐 라우레스 설포숙시네이트글리세린 10.0 중량부, 글리세린 10.0 중량부, 코카마이드 DEA 2.0 중량부, PEG-120 메칠글루코오스 디올리에이트 1.0 중량부, 메칠글루세스-20 0.5 중량부, PEG-150 펜타에리트리틸 테트라 스테아레이트 0.5 중량부, 테트라소듐 EDTA 0.05 중량부 및 방부제 미량을 순차적으로 제조부에 투입하고 60 내지 65℃로 가열한 후 15분 동안 교반하였다. 교반이 끝나면 정제수의 일부를 투입하여 30분 동안 교분한 후, 다시 정제수의 일부를 천천히 투입하고 30분 동안 교반한 후 35℃까지 냉각하고, MHY2081과 향료를 투입하여 25℃까지 냉각한 뒤 숙성시켰다.
<처방예 3> 건강보조식품
<처방예 3-1> 건강기능식품의 제조
MHY2081 1 ㎎, 비타민 혼합물 적량(비타민 A 아세테이트 70 ㎍, 비타민 E 1.0 ㎎, 비타민 B 1 0.13 ㎎, 비타민 B 2 0.15 ㎎, 비타민 B 6 0.5 ㎎, 비타민 B 12 0.2 ㎍, 비타민 C 10 ㎎, 비오틴 10 ㎍, 니코틴산아미드 1.7 ㎎, 엽산 50 ㎍, 판토텐산 칼슘 0.5 ㎎) 및 무기질 혼합물 적량(황산제1철 1.75 ㎎, 산화아연 0.82 ㎎, 탄산마그네슘 25.3 ㎎, 제1인산칼륨 15 ㎎, 제2인산칼슘 55 ㎎, 구연산칼륨 90 ㎎, 탄산칼슘 100 ㎎, 염화마그네슘 24.8 ㎎)을 혼합한 다음 과립을 제조하고 통상의 방법에 따라 건강기능식품을 제조하였다.
<처방예 3-2> 건강음료의 제조
MHY2081 1 ㎎, 구연산 1000 ㎎, 올리고당 100 g, 매실농축액 2 g, 타우린 1 g 및 정제수를 가하여 전체 900 ㎖가 되도록 하며, 통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 L 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관하였다.
이상과 같이, 본 발명은 비록 한정된 실시예와 도면에 의해 설명되었으나, 본 발명은 이것에 의해 한정되지 않으며 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 본 발명의 기술 사상과 아래에 기재될 청구범위의 균등 범위 내에서 다양한 수정 및 변형이 가능함은 물론이다.
Claims (8)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 1]
상기 식에서, R2 내지 R3 중 어느 하나는 OH, 다른 하나는 H이고, R4는 OH, R5는 H임. - 청구항 1에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염, 질산염, 구연산염, 초산염, 젖산염, 주석산염, 말레산염, 글루콘산염, 숙신산염, 포름산염, 트리플루오로아세트산염, 옥살산염, 푸마르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 파라톨루엔술폰산염, 캠퍼술폰산염, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 칼슘염 및 마그네슘염으로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 피부미백용 약학조성물:
[화학식 1]
상기 식에서, R4는 OH, R2, R3 및 R5는 각각 같거나 다를 수 있으며, H, OH, C1 내지 C4 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이거나;
R4는 OH, R3 및 R5는 C1 내지 C4 알콕시, R2는 H, OH, C1 내지 C4 알킬, C1 내지 C4 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나임. - 삭제
- 청구항 3에 있어서, 상기 화합물은 (Z)-2-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)-5-(2,4-디하이드록시벤질리덴)티아졸-4(5H)-온; (Z)-2-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)-5-(4-하이드록시벤질리덴)티아졸-4(5H)-온; (Z)-2-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)-5-(3,4-디하이드록시벤질리덴)티아졸-4(5H)-온; (Z)-2-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)-5-(4-하이드록시-3,5-디메톡시벤질리덴)티아졸-4(5H)-온; (Z)-2-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)-5-(3-브로모-4-하이드록시벤질리덴)티아졸-4(5H)-온; 및 (Z)-2-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)-5-(3,5-디브로모-4-하이드록시벤질리덴)티아졸-4(5H)-온으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 피부미백용 약학조성물.
- 청구항 3에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염, 질산염, 구연산염, 초산염, 젖산염, 주석산염, 말레산염, 글루콘산염, 숙신산염, 포름산염, 트리플루오로아세트산염, 옥살산염, 푸마르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 파라톨루엔술폰산염, 캠퍼술폰산염, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 칼슘염 및 마그네슘염으로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 피부미백용 약학조성물.
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 피부미백용 화장료조성물:
[화학식 1]
상기 식에서, R4는 OH, R2, R3 및 R5는 각각 같거나 다를 수 있으며, H, OH, C1 내지 C4 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이거나;
R4는 OH, R3 및 R5는 C1 내지 C4 알콕시, R2는 H, OH, C1 내지 C4 알킬, C1 내지 C4 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나임. - 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 피부미백용 건강식품:
[화학식 1]
상기 식에서, R4는 OH, R2, R3 및 R5는 각각 같거나 다를 수 있으며, H, OH, C1 내지 C4 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이거나;
R4는 OH, R3 및 R5는 C1 내지 C4 알콕시, R2는 H, OH, C1 내지 C4 알킬, C1 내지 C4 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나임.
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|---|---|---|---|
| KR1020150079890A KR101677121B1 (ko) | 2015-06-05 | 2015-06-05 | 피부미백 활성을 갖는 신규 화합물 및 이의 의학적 용도 |
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Publications (1)
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| KR101677121B1 true KR101677121B1 (ko) | 2016-11-30 |
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ID=57707524
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20190053534A (ko) * | 2017-11-10 | 2019-05-20 | 원광대학교산학협력단 | 이데베논 유도체 화합물 및 이를 포함하는 화장료 조성물 |
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2015
- 2015-06-05 KR KR1020150079890A patent/KR101677121B1/ko active IP Right Grant
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