KR100894832B1 - 퍼록시솜 증식자 활성화 수용체 알파/감마 이중 효능제인스틸벤 유도체 및 그 제조방법 - Google Patents

퍼록시솜 증식자 활성화 수용체 알파/감마 이중 효능제인스틸벤 유도체 및 그 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100894832B1
KR100894832B1 KR1020070107775A KR20070107775A KR100894832B1 KR 100894832 B1 KR100894832 B1 KR 100894832B1 KR 1020070107775 A KR1020070107775 A KR 1020070107775A KR 20070107775 A KR20070107775 A KR 20070107775A KR 100894832 B1 KR100894832 B1 KR 100894832B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
tert
integer
dimethyl
dienyl
Prior art date
Application number
KR1020070107775A
Other languages
English (en)
Inventor
함정엽
안홍열
박영희
김수남
이우정
양현옥
권학철
Original Assignee
한국과학기술연구원
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한국과학기술연구원 filed Critical 한국과학기술연구원
Priority to KR1020070107775A priority Critical patent/KR100894832B1/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100894832B1 publication Critical patent/KR100894832B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/17—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings containing other rings in addition to the six-membered aromatic rings, e.g. cyclohexylphenol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/18—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring monocyclic with unsaturation outside the aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/205—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the rings

Abstract

인간의 퍼록시솜 증식자 활성화 수용체 α와 γ(Peroxisome Proliferator Activated Receptor alpha/gamma: PPAR α/γ)에 이중 효능을 갖는 하기 화학식1의 스틸벤(Stilbene) 화합물, 그 용도, 그 제조 방법, 그 제조에 사용되는 중간체, 그 중간체의 제조방법이 개시된다.
(화학식 1)
Figure 112008067924257-pat00001
(상기 식에서, R1은 이소프라보노이드기(
Figure 112008067924257-pat00002
)를 의미하며, R2는 수소, 메틸, 에틸, tert-부틸, 벤질, 메톡시메틸, 트리메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴 또는 트리이소프로필실릴이며, R3는 -F, -CF3, -CH3 또는 -OCH3이고, A는 탄소 이중결합의 트랜스(trans)와 시스(cis) 이성질체를 의미하며; m은 0~2의 정수이고, n은 0~5의 정수이며, p는 0~2의 정수이다.)
스틸벤(Stilbene) 화합물, 퍼록시좀 증식자 활성화 수용체 (PPARs), 이중 효능제(Dual Agonist), 비만, 당뇨병

Description

퍼록시솜 증식자 활성화 수용체 알파/감마 이중 효능제인 스틸벤 유도체 및 그 제조방법{STILBENE DERIVATIVES AS PPAR ALPHA/GAMMA DUAL AGONISTS AND PREPARATION METHOD THEROF}
본 발명은 신규한 스틸벤 구조의 화합물과 그 제조방법 및 이를 함유하는 퍼록시좀 증식자 활성화 수용체(Peroxisome Proliferator Activated Receptor gamma; PPARγ) 이중 효능제(dual agonist) 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 신규한 스틸벤 구조의 화합물을 제조하기 위한 중간체 및 그 제조방법에 관한 것이다.
현재까지 알려진 48종의 핵 수용체 중 퍼록시솜 증식자 활성화 수용체(Peroxisome Proliferator Activated Receptor:PPAR)는 3종의 아형인 PPARα, PPARγ, PPARδ가 알려져 있다(Nature 1990, 347, p645-650.; Proc. Natl. Acad.Sci. USA 1994, 91, p7335-7359). PPARα, PPARγ 와 PPARδ는 생체 내 조직에 따른 구별된 기능을 가지며, 발현부위 또한 차이를 보인다. PPARα는 인간에서 심장, 신장, 골격근, 대장에서 주로 발현 되고(Mol. Pharmacol. 1998, 53, p14- 22.; Toxicol. Lett. 1999, 110, p119-127.; J. Biol. Chem. 1998, 273, p16710-16714), 퍼록시좀(peroxisome)과 미토콘드리아의 β-oxidation과 관련이 있다(Biol. Cell 1993, 77, p67-76.; J. Biol. Chem. 1997, 272, p27307-27312). PPARδ는 거의 모든 조직에서 발현되지만 발현정도는 조직에 따라 차이를 보인다(J. Bio. Chem. 1995, 270, p2367-2371.; Endocrinology 1996, 137, p354-366). 지금까지 연구에 의하면 PPARδ는 생식세포의 발현과정(Genes Dev. 1999, 13, p1561-1574.), 중추신경계(Central Nervous System: CNS)에서 신경세포의 분화(J. Chem. Neuroanat 2000, 19, p225-232), 소염효과를 통한 상처의 치유(Genes Dev. 2001, 15, p3263-3277.; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003, 100, p6295-6296) 등의 생리적 기능 및 지방세포 분화와 지방의 대사 작용에 관련 있다는 것이 증명되었다(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99, p303-308.; Mol. Cell. Biol. 2000, 20, p5119-5128).
PPARγ는 3가지 서브타입 중에서 가장 광범위하게 연구되고 있는데, 이 PPARγ는 지방조직에 가장 많이 나타나며, 혈관내피, 대식세포, 췌장 β-세포에서 발견되지만 간, 심장, 골격근과 같이 주로 PPARα가 발견되는 조직에서는 덜 발견되는 것으로 보고되고 있다. 지금까지 알려진 PPARγ의 중요성은 이것이 많이 발현되는 곳에서 지방 세포의 분화를 조절하고 전신 지질 항상성에 결정적인 역할을 한다는 것이다(김수정 KOSEN Expert Review 2005). 특히, 특허 출원 WO 96/33724에서는, PPARγ의 선택성 화합물, 예컨대 프로스타글란딘 J2 또는 D2 가 비만증 및 당뇨병 의 치료를 위한 잠재적 활성제라고 기술되어있다. 특허 출원 FR 98/02894에서, 제약학적 조성물로서, 표피 세포 분화 이상과 관련된 피부장애를 치료하고자 하는 제약학적 조성물의 제조에서 PPARγ 활성화제 화합물의 용도를 기술하였다. PPARγ 활성을 전체적 또는 부분적 활성화 화합물은 지방세포 분화를 억제하여 비만에 대한 효과적인 치료법을 구성한다. 더욱이, 부분적 활성화 화합물은 비만 치료뿐만 아니라 고혈당증을 조절하는데 효과적이다. 따라서, PPARγ의 전체적/부분적 활성화 화합물들은 비만 치료뿐 아니라 글루코오스, 트리글리세라이드 및 인슐린의 상승된 혈장 수준과 같은 비인슐린 의존성 당뇨병에서 일반적으로 발생하는 기타 증상의 치료에 효과적이다(WO 01/30343, WO 02/08188, WO 2004/020408)(Trends Pharmacol. Sci., 2005, 26, p244-251). 1997년 1월 티아졸리딘다이온(thiazolidinediones)은 미국에서 제2형 당뇨환자의 혈당저하치료제로 승인되었으나 그 중 트로글리타존(troglitazone)은 간독성 때문에 시장에서 회수되었다. 현재 사용 중인 PPARγ 활성화제(agonist)로는 로지글리타존(rosiglitazone)과 피오글리타존(pioglitazone)이 있으며 1999년 미국에서 승인받아 시판되고 있다. 그러나 이러한 당뇨병 치료제로 사용되어지는 PPARγ 활성화제들은 지방세포의 활성화에 따른 체중증가 부작용을 나타내므로 사용에 매우 조심해야하는 단점이 있다. 따라서 최근에는 비만을 억제하고 당뇨병을 치료할 수 있는 PPARα/γ 이중 효능제의 개발에 많은 노력을 하고 있는 실정이다.
본 발명의 일실시예의 목적은, 신규한 스틸벤 구조 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일실시예의 목적은, 퍼록시좀 증식자 활성화 수용체 감마 활성작용제로서 신규 스틸벤 구조화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일실시예의 목적은 민둥아까시 종자로부터 추출된 PPARα,γ 이중 활성 화합물인 아몰파스틸볼의 대량 수급을 위한 전합성 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일실시예의 목적은 천연으로부터 유래된 스틸벤 화합물인 아몰파스틸볼의 유도체 및 이를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일실시예의 목적은 아몰파스틸볼 및 이의 유도체를 효과적인 PPARα,γ 이중 효능제로서의 용도로 제공하는 것이다.
본 발명의 일실시예의 목적은 스틸벤 화합물을 제조하기 위한 중간체를 제공하는 것이다.
본 발명의 일실시예의 목적은 스틸벤 화합물을 제조하기 위한 중간체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일실시예에 따른 스틸벤 유도체는 하기 화학식 1의 구조를 가질 수 있다.
Figure 112007076500605-pat00003
(상기 식에서, R1은 이소프라보노이드기(
Figure 112008067924257-pat00004
)를 의미하며, R2는 수소, 메틸, 에틸, tert-부틸, 벤질, 메톡시메틸, 트리메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴 또는 트리이소프로필실릴이며, R3는 -F, -CF3, -CH3 또는 -OCH3이고, A는 탄소 이중결합의 트랜스(trans)와 시스(cis) 이성질체를 의미하며; m은 0~2의 정수이고, n은 0~5의 정수이며, p는 0~2의 정수이다.)
본 발명의 일실시예에 따른 하기 화학식 1의 구조를 갖는 스틸벤 유도체의 제조방법은,
(화학식 1)
Figure 112007076500605-pat00005
(상기 식에서, R1은 이소프라보노이드기(
Figure 112008067924257-pat00006
)를 의미하며, R2는 수소, 메틸, 에틸, tert-부틸, 벤질, 메톡시메틸, 트리메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴 또는 트리이소프로필실릴이며, R3는 -F, -CF3, -CH3 또는 -OCH3이고, A는 탄소 이중결합의 트랜스(trans)와 시스(cis) 이성질체를 의미하며; m은 0~2의 정수이고, n은 0~5의 정수이며, p는 0~2의 정수이다.)
하기 화학식 2의 구조를 갖는 화합물과 하기 화학식 3의 구조를 갖는 화합물을 반응시키는 것을 포함할 수 있다.
Figure 112007076500605-pat00007
(상기 식에서, R1, R2, m 및 p는 화학식 1에서 정의한 바와 같음.)
Figure 112007076500605-pat00008
(상기 식에서, R3 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, X는 할로겐 원자를 나타냄.)
본 발명의 일실시예에 따른 스틸벤 유도체 제조의 중간체는, 하기 화학식 2 의 구조를 갖는 것일 수 있다.
(화학식 2)
Figure 112007076500605-pat00009
(상기 식에서, R1은 이소프라보노이드기(
Figure 112008067924257-pat00010
)를 의미하며, R2는 수소, 메틸, 에틸, tert-부틸, 벤질, 메톡시메틸, 트리메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴 또는 트리이소프로필실릴이며, m은 0~2의 정수이고, p는 0~2의 정수이다.)
또한, 본 발명의 일실시예에 따른 하기 화학식 2의 구조를 갖는 스틸벤 유도체 제조의 중간체의 제조방법은, 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
(화학식 2)
Figure 112007076500605-pat00011
(상기 식에서, R1은 이소프라보노이드기(
Figure 112008067924257-pat00012
)를 의미하며, R2는 수소, 메틸, 에틸, tert-부틸, 벤질, 메톡시메틸, 트리메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴 또는 트리이소프로필실릴이며, m은 0~2의 정수이고, p는 0~2의 정수이다.)
Figure 112007076500605-pat00013
(상기 식에서, R1, m, p는 상기 화학식 2와 동일하게 정의되며, R2i는 페놀 보호기이며, R4는 수소 또는 알코올의 알킬실릴 보호기 또는 알킬아릴실릴 보호기를 나타내고, R5는 수소 또는 카르복시산의 알킬에스터 보호기를 나타낸다.)
본 발명의 일실시예에 따른 스틸벤 유도체 제조의 중간체는, 하기 화학식 4의 구조를 갖는 것일 수 있다.
Figure 112007076500605-pat00014
(상기 식에서, R1, R2, m, p는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R4는 수소 또는 알코올의 알킬실릴 보호기 또는 알킬아릴실릴 보호기를 나타낸다.)
본 발명의 일실시예에 따른 스틸벤 유도체 제조의 중간체는, 하기 화학식 5의 구조를 갖는 것일 수 있다.
Figure 112007076500605-pat00015
(상기 식에서, R2와 m은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, R5는 수소 또는 카르복시산의 알킬에스터 보호기를 나타낸다.)
본 발명의 일실시예에 따른 스틸벤 유도체 제조의 중간체는, 하기 화학식 3의 구조를 갖는 것일 수 있다.
(화학식 3)
Figure 112007076500605-pat00016
(상기 식에서, R3 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, X는 할로겐 원자를 나타냄.)
본 발명의 일실시예에 따른 PPAR 활성화제 조성물은 상기 화학식 1에 따른 스틸벤 유도체를 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일실시예에 따른 비만 예방 또는 치료용 조성물은 상기 화학식 1에 따른 스틸벤 유도체를 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일실시예에 따른 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물은 상기 화학식 1에 따른 스틸벤 유도체를 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일실시예에 따른 항노화 조성물은 상기 화학식 1에 따른 스틸벤 유도체를 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일실시예에 따른 피부 보습용 조성물은 상기 화학식 1에 따른 스틸벤 유도체를 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일실시예에 따른 피부 주름 예방 또는 개선용 조성물은 상기 화학식 1에 따른 스틸벤 유도체를 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 한다.
천연으로부터 유래된 스틸벤 화합물인 아몰파스틸볼과 이를 기본 골격으로 하는 PPARα,γ 이중 효능제들은 부작용이 낮은 비만, 당뇨, 피부노화, 피부주름 또는 피부보습의 예방 및 치료제로 이용될 수 있는 화합물이며 또한, 본 발명에 따른 제조방법은 천연으로부터 매우 소량 얻어지는 아몰파스틸볼과 그의 유도체를 효과적이고도 경제적으로 제조할 수 있는 방법을 제공한다.
최근 본 발명자들은 고랭지 주변에 널리 자생하고 있는 민둥아까시 종자로부터 추출한 물질 중 스틸벤 화합물인 아몰파스틸볼 성분이 PPARα와 PPARγ에 모두 활성 효과가 있다는 것을 확인하였다. 그러나 민둥아까시 종자로부터 얻어지는 아몰파스틸볼은 추출 수율이 적어 다양한 활성시험을 위해 필요한 충분한량의 순수물질을 확보하기가 어렵고, 적절한 합성방법이 아직까지 보고되지 않았다. 이에 본 연구자들은 천연활성물질인 아몰파스틸볼의 원활한 물질 확보와 약효의 극대화를 위한 유도체화 연구를 위하여 아몰파스틸볼의 화학적 합성법을 완성하게 되었다.
본 발명의 일실시예에 따른 화학식 1의 스틸벤 유도체 화합물의 제조방법은 하기 반응식 2와 같다.
Figure 112007076500605-pat00017
(상기 식 중, R1은 이소프라보노이드기(
Figure 112007076500605-pat00018
)를 의미하며, R2는 페놀 보호기이고, R3은 수소, -F, -CF3 같은 전자받게기(electron-withdrawing group)나 -CH3 ,-OCH3 같은 전자주게기(electron-donating group)이며, R4는 수소 또는 알코올의 알킬실릴 보호기 또는 알킬아릴실릴 보호기를 나타고, R5는 수소 또는 카르복시산의 알킬에스터 보호기로써 예컨대 메틸기 또는 에틸기를 나타내며, X는 할로겐 원소로서 예컨대 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자를 나타고, A는 탄소 이중결합의 트랜스(trans) 또는 시스(cis) 이성질체를 의미하고; m은 0~2의 정수이 고, n은 0~5의 정수이며, p는 0~2의 정수이다.)
상기 반응식 2에서 (ii)의 화합물은 당업계에 널리 공지되어 있는 화합물로서 용이하게 입수할 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따른 스틸벤 유도체 화합물은 하기 화합물일 수 있다:
2-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-1,3-비스-메톡시메톡시-5-[(2-p-톨일)-비닐]-벤젠;
2-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-1,3-비스-메톡시메톡시-5-[2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-벤젠;
2-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-1,3-비스-메톡시메톡시-5-[2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-벤젠;
2-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-1,3-비스-메톡시메톡시-5-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-벤젠;
2-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-5-[(2-p-톨일)-비닐]-벤젠-1,3-디올(E-form);
2-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-5-[(2-p-톨일)-비닐]-벤젠-1,3-디올(Z-form);
2-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-5-[2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-벤젠-1,3-디올(E-form);
2-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-5-[2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-벤젠-1,3-디올(Z-form);
2-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-5-[2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-벤젠-1,3-디올(E-form);
2-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-5-[2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-벤젠-1,3-디올(Z-form);
2-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-5-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-벤젠-1,3-디올(E-form); 또는
2-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-5-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-벤젠-1,3-디올(Z-form).
이하에서는, 본 발명의 일실시예에 따른 스틸벤 유도체 화합물을 제조하는 방법을 각 단계별로 상세히 설명하고자 한다.
[공정A] 반응식 2의 (iii) 화합물의 제조
반응식 2의 (iii)으로 표시되는 화합물을 제조하기 위한 한 수단으로서, (ii)로 표시되는 화합물과 페놀 보호기로 통상 사용되는 화합물을 염기 존재 하에서 반응시키는 것을 들 수 있다.
이 공정에 사용되어지는 페놀 보호기로는 메틸, 에틸, tert-부틸, 벤질, 메 톡시메틸 등의 알킬에테르화 보호기; 트리메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, 트리이소프로필실릴 등의 실릴화 보호기 등을 들 수 있다. 바람직하기로는 메톡시메틸에테르 보호기가 좋다.
이 공정에 사용될 수 있는 용매로서, 비프로톤성 무수 극성용매, 무수 에테르 또는 무수 방향족 탄화수소 용매를 들 수 있다. 이 공정에 사용될 수 있는 비프로톤성 무수 극성용매로는, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 아세톤, 사염화탄소, 클로로포름, 디클로로메탄 등을 들 수 있다. 이 공정에 사용될 수 있는 무수 에테르로서는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등을 들 수 있다. 이 공정에 사용될 수 있는 무수 방향족 탄화수소 용매로서는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등을 들 수 있다. 그 중에서도 비프로톤성 무수 극성용매나 무수 에테르 용매가 바람직하고, 더욱 바람직한 것은 N,N-디메틸포름아미드, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란이다.
이 공정에 사용될 수 있는 염기는 반응 용매에 따라 적절히 선택되어 지며, 반응에 악영향을 주지 않는 것이면 약염기 또는 강염기에 제한이 없이 수소화나트륨, 수소화리튬 등의 알카리금속 수소화물; 수소화칼륨 등의 알카리토금속류 수소화물; 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알카리금속 수산화물; 탄산리튬, 탄산칼륨, 탄산수소화칼륨 등의 알카리금속 탄산염을 들 수 있다. 그 중에서 수소화나트륨이 가장 바람직하다.
이 공정에서의 반응온도는 사용되는 보호기나 용매에 따라 달라질 수 있으나, 통상은 -10 내지 40 ℃에서 반응시킬 수 있다. 반응시간은 반응온도와 사용하는 용매에 따라 달라질 수 있으나, 통상은 30분 내지 24시간, 바람직하게는 실온에서 10시간 반응시킬 수 있다.
[공정B] 반응식 2의 화학식 (iv) 화합물의 제조
화학식 (iv)로 표시되는 화합물을 제조하기 위해서는 화학식 (iii)의 화합물로부터 통상의 환원제를 사용하여 에스테르기를 선택적으로 환원하여 얻는다.
에스테르 환원반응에 사용되어지는 환원제로는 리튬알미늄하이드라이드(LiALH4), 디이소부틸알미늄하이드라이드(DIBAL-H) 등의 수소화알미늄 환원제를 들 수 있다.
이 공정에서 사용하는 무수 용매로는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 톨루엔, 벤젠 등이 있고, 가장 바람직한 용매는 테트라히드로푸란이다.
반응온도는 사용되는 환원제와 용매에 따라 달라질 수 있으나, 통상은 -78 내지 60 ℃ 이고, 바람직하게는 환원제 부가 시 온도는 -78 내지 -10 ℃로 하고 서 서히 온도를 올려 실온에서 반응하는 것이 좋다. 반응시간은 통상 30분 내지 6시간, 바람직하게는 2시간 이하에서 반응을 종결시키는 것이 좋다.
[공정C] 반응식 2의 화학식 (v) 화합물의 제조
화학식 (v)로 표시되는 화합물을 제조하기 위해서는 화학식 (iv)의 화합물과 알킬알코올 보호기로 통상 사용되는 화합물을 염기 존재 하에서 반응시킬 수 있다.
이 공정에 사용되는 알킬알코올 보호기로는 트리메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, 트리이소프로필실릴 등의 실릴화 보호기를 들 수 있고, 가장 바람직하기로는 tert-부틸디메틸실릴 보호기가 좋다.
이 공정에 사용되는 비프로톤성 무수 극성용매로는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 아세톤, 사염화탄소, 클로로포름, 디클로로메탄; 무수 에테르로서는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄; 무수 방향족 탄화수소 용매로서는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등을 들 수 있다. 이중에서도 비프로톤성 무수 극성용매나 무수 에테르류 용매가 바람직하고, 더욱 바람직한 것은 N,N-디메틸포름아미드, 클로로포름, 디클로로메탄이다.
실릴화 보호기 반응의 염기로는 통상 피리딘, 트리에틸아민, 이미다졸, N,N-디메틸아미노피리딘 등의 아민류 염기가 있고, 바람직하기로는 이미다졸이 좋다.
반응온도는 사용되는 보호기와 용매에 따라 달라질 수 있으나, 통상은 -40 내지 60 ℃ 이고, 바람직하게는 -10 내지 25 ℃로 반응하는 것이 좋다. 반응시간은 통상 30분 내지 24시간, 바람직하게는 12시간 이하에서 반응을 종결시키는 것이 좋다.
[공정D] 반응식 2의 화학식 (vi) 화합물의 제조
화학식 (vi)으로 표시되는 화합물을 제조하기 위해서는 화학식 (v)의 화합물에 유기금속시약과 구리화합물을 사용하여 길만시약(Gilman Reagent)을 제조하고 제라닐 브로마이드를 순차적으로 반응시킬 수 있다.
이 공정에 있어서 사용되는 무수 용매로서는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 헥산, 헵탄 등의 단일 용매와 두 가지 이상의 용매를 배합한 혼합용매를 사용할 수 있다. 그 중에서 바람직한 용매는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 또는 디에틸에테르와 테트라히드로푸란의 혼합용매이다.
수소-금속치환 반응에서 사용되는 유기금속시약으로는 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 등을 들 수 있다.
길만시약 제조에 사용되는 구리화합물로는 통상 커퍼할라이드(CuX, X는 요오 드, 브롬 또는 염소)가 주로 사용되며, 바람직하기로는 커퍼브로마이드 디메틸설파이드(CuBrS(CH3)2) 착물을 사용하는 것이 좋다. 구리착물의 사용량은 통상 0.5 내지 2.5 당량을 사용하며 바람직하게는 1 내지 1.2 당량을 사용하는 것이 좋다.
반응 온도는 통상 -30 내지 30℃이고, 바람직하게는 -30 내지 -15℃에서 반응하는 것이 좋다. 반응시간은 반응 온도와 사용하는 용매에 따라 달라질 수 있으나, 수소-금속치환반응은 약 1시간, 길만시약 제조는 40분 내지 1시간, 제라닐 브로마이드와의 친핵반응은 통상 1 내지 2시간 동안 반응을 실시할 수 있다.
[공정E] 반응식 2의 화학식 (vii) 화합물의 제조
화학식 (vii)로 표시되는 화합물은 화학식 (vi)의 화합물에서 알코올의 실릴 보호기의 제거반응으로 얻어질 수 있다.
이 공정에서 사용되어지는 용매로는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 아세톤, 에틸아세테이트, 사염화탄소, 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, n-부탄올, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등을 들 수 있다. 이중에서도 에테르 용매가 바람직하고, 더욱 바람직한 것은 디에틸에테르와 테트라히드로푸란이 좋다.
알코올의 실릴기 탈보호 반응은 테트라부틸암모늄프로라이드(TBAF), 할로겐산(불소산, 염산, 브롬산 또는 요오드산), 불소화칼륨 등을 사용하며, 바람직하기로는 테트라부틸암모늄프로라이드를 사용하는 것이 가장 좋다.
반응온도는 부반응을 억제하기 위하여 비교적 저온에서 반응시키는 것이 바람직하고, 통상은 0 내지 30 ℃에서 실시할 수 있다. 반응시간은 반응온도와 사용되는 시약의 량에 따라 달라지지만 통상은 30분 내지 24시간, 바람직하게는 2시간이내에서 반응을 종결하는 것이 좋다.
[공정F] 반응식 2의 화학식 (viii) 화합물의 제조
화학식 (viii)로 표시되는 화합물은 화학식 (vii)의 화합물에 산화제를 사용하여 얻어질 수 있다.
이 공정에서 일차 알코올을 알데히드로 산화시키는데 사용되는 산화제로는 피리디늄 클로로크로메이트(PCC), 피리디늄 디크로메이트(PDC), 존스시약(Jones reagent) 등의 크롬 산화제를 들 수 있다. 이들 중 산화제로는 피리디늄 클로로크로메이트와 피리디늄 디크로메이트가 반응에 적당하며, 가장 적절한 산화제는 피리디늄 클로로크로메이트이다.
크롬 산화제로의 용매로는 아세톤, 클로로포름, 디클로로메탄, 사염화탄소가 적절하며, 가장 적절한 용매는 클로로포름과 디클로로메탄이다.
사용되는 산화제의 량은 산화제 종류에 따라 다르나, 통상은 화학식 (vii)의 사용량에 대하여 1 내지 5 당량을 사용할 수 있다.
반응 온도는 통상 -10 내지 40 ℃일 수 있고, 바람직하기로는 10 내지 30 ℃가 좋다. 반응시간은 반응온도와 사용되어지는 산화제의 종류에 따라 달라질 수 있으나 통상은 30분 내지 12시간, 바람직하기로는 2시간 이내로 반응을 실시할 수 있다.
[공정G] 반응식 2의 화학식 (ix) 화합물의 제조
화학식 (ix)로 표시되는 화합물은 화학식 (viii)의 화합물과 화학식 (x)의 화합물을 염기 하에서 위티그 반응(Wittig reaction)을 실시하여 얻을 수 있다.
이 공정에서 사용되는 용매는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 헥산, 헵탄, 디메틸술폭시드(DMSO), 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 단일 용매와 두 가지 이상의 용매를 배합한 혼합용매를 사용할 수 있다. 그 중에서도 가장 바람직한 용매는 테트라히드로푸란과 디메틸술폭시드 용매이다.
위티그 반응에서 사용되는 다양한 벤질트리페닐포스포늄 할라이드(x)는 구입이 용이한 벤질 할라이드 유도체(R'-PhCH2X)와 트리페닐포스핀(PPh3, TPP)을 아세톤에서 반응시켜 쉽게 제조할 수 있다. 이렇게 만들어진 화학식 (x)의 화합물은 벤질트리페닐포스포늄 클로라이드, 4-메틸벤질트리페닐포스포늄 클로라이드, 4-메톡시벤질트리페닐포스포늄 클로라이드, 4-플루오로벤질트리페닐포스포늄 브로마이드, 4-(트리플로로메틸)벤질트리페닐포스포늄 브로마이드 등이다.
다양한 벤질트리페닐포스포늄 할라이드로부터 일리드(yilde)를 제조하기 위해 사용되는 강염기로는 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 알칼리금속수소화물; n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 등의 유기금속시약; 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨-tert-부톡시드 등의 알카리금속 알코올 염기시약; 탄산칼륨, 탄산수소화칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등의 알칼리탄산 염기시약 등이 있다. 반응에 사용되는 염기의 량은 일리드를 형성하는 벤질트리페닐포스포늄 할라이드에 대하여 통상 1 내지 4 당량을 사용할 수 있고, 바람직하게는 2 내지 3 당량을 사용하는게 좋다.
반응 온도는 사용되는 용매와 염기의 종류에 따라 달라질 수 있으나 통상은 -20 내지 120 ℃이고, 바람직하게는 일리드를 형성시키기 위해 벤질트리페닐포스포늄 할라이드와 강염기를 무수 용매에서 반응시킬 때는 -10 내지 20 ℃에서 실시하 고, 화합물 (viii)과 반응시키는 온도는 용매가 테트라히드로푸란인 경우는 30 내지 60 ℃로, 디메틸술폭시드는 50 내지 100 ℃가 가장 좋다. 반응 시간은 반응 온도와 사용하는 용매에 따라 달라질 수 있으나, 통상은 30분 내지 24시간, 바람직하기로는 2시간 이내로 반응을 수행하는 것이 좋다.
[공정H] 화학식 (i)로 표시되는 화합물의 제조
화학식 (i)로 표시되는 화합물은 화학식 (vi)의 화합물에서 페놀 보호기를 제거하여 얻어질 수 있다.
페놀의 메톡시메틸(-OCH2OCH3) 탈보호기 반응은 염산이나 캄포설포닉산 등의 산촉매를 알코올 용매 하에서 반응시키거나, 징크브로마이드(ZnBr2)와 유기용매를 사용하여 실온에서 반응시킬 수 있다. 바람직하기로는 캄포설포닉산을 사용하는 것이 가장 좋다.
이 공정에서 사용되는 용매는 반응조건에 따라 달라질 수 있으나 통상은 산촉매를 사용하는 경우 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올 등의 알코올 용매를, 루이스산 촉매를 사용할 경우 클로로포름, 디클로로메탄, 사염화탄소, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등의 유기용매를 사용할 수 있다.
반응 온도와 반응 시간은 사용되는 산촉매와 용매에 따라 다른데, 염산/메탄올 조건은 40 내지 60℃에서 30분 내지 2시간, 캄포설포닉산/메탄올 조건은 20 내지 30 ℃에서 5 내지 10시간, 징크브로마이드/디클로로메탄 조건은 20 내지 30 ℃에서 30분 내지 2시간 반응시키는 것이 좋다.
본 발명의 일실시예에 따른 조성물은, 상기 화학식1로 표시되는 화합물들을 당해 기술 분야에서 일반적인 방법에 따라 약학적으로 허용가능 한 수용성 염, 지용성 에스테르 및 용매화물로 변형시켜 제조될 수 있다.
수용성을 높이기 위한 금속염으로는 약학적으로 허용가능한 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염이 있다. 예를 들어 화학식 1의 화합물을 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토금속 수산화물에 증류수와 함께 용해하고, 침전되어 지는 화합물염을 여과, 증발, 건조시켜 얻는다. 또 다른 방법으로는, 화학식 1의 화합물을 에틸아세테이트 녹이고 1 내지 3당량의 2-에틸헥사노익산 나트륨염을 부가하여 생성되는 침전을 여과 후 건조시켜 원하는 화합물 1과 2의 나트륨 염을 제조할 수 있다. 사용되어 지는 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염으로 제조하는 것이 약제학상 적합하며, 특히 나트륨염과 칼륨염의 상태로 제조되는 것이 바람직하고 제조 방법이나 제조과정은 동종 업계에서 보편적으로 사용하는 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 PPAR 활성화제 조성물, 비만 예방 또는 치료용 조성물 및 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물은 약학 조성물 또는 식품, 특히 건강 기능성 식품 조성물로 널리 사용할 수 있다.
본 발명에 의한 상기 조성물은 화학식 1의 화합물을 조성물 총 중량에 대하여 0.0001~99.9중량％의 양으로 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 약학 조성물은 경구, 비경구, 직장, 국소, 경피, 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 피하 등으로 투여될 수 있으며, 가장 바람직한 투여 경로는 경구 투여이다.
또한, 상기 활성성분의 투여량은 치료 받을 대상의 연령, 성별, 과체중, 치료할 특정 질환 또는 병리 상태, 질환 또는 병리 상태의 심각도, 투여경로 및 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있다. 일반적으로, 화학식 1 화합물의 투여량은 0.0001mg/kg/일 내지 대략 2000mg/kg/일인 것이 바람직하다.
한편, 의도된 투여양식에 따라 약학 조성물은 고체, 반고체 또는 액체 투여 형태일 수 있다. 투여 형태의 예는 정제, 캡슐, 츄잉정, 작은 봉지, 과립, 분말, 액체 용액, 현탁액, 분산액, 에멀젼, 시럽, 좌약 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 활성성분은 리포솜, 미세입자 또는 마이크로 캡슐, 나노캡슐 등에 캡슐화 될 수 있다.
한편, 경구 투여의 목적으로 본 발명의 화합물을 정제, 캡슐, 츄잉정, 작은 봉지, 과립, 분말, 액체 용액, 현탁액, 분산액, 에멀젼, 시럽 등의 제제로 제형화하는 경우에 있어서는, 아라비아 고무, 옥수수 전분, 미세 결정질 셀룰로오스 또는 젤라틴과 같은 결합제, 인산 이칼슘 또는 락토오즈, 덱스트린과 같은 부형제, 알긴산, 옥수수 전분 또는 감자 전분, 덱스트린과 같은 붕해제, 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제, 슈크로오즈, 스테비오사이드, 감초 또는 사카린과 같은 감미제 및 페퍼민트, 메틸 살리실산염 또는 과일향과 같은 향미제가 포함될 수 있으며, 투여 단위 형이 캡슐제인 경우에는 상기 성분 외에도 폴리에틸렌 글리콜, 사이크로텍스트린, 당알코올류 또는 지방유와 같은 액상 담체가 포함될 수 있다.
또한, 본 발명의 일실시예는 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 첨가한 건강기능성식품 조성물을 제공한다. 상기 스틸벤 유도체 화합물을 포함하는 식품은, 예를 들어, 츄잉껌, 캐러멜 제품, 캔디류, 빙과류, 과자류 등의 각종 식품류, 청량 음료, 미네랄 워터, 알코올 음료 등의 음료 제품, 비타민이나 미네랄 등을 포함한 건강기능성 식품류 등이 있다.
이 때, 상기 식품 중의 스틸벤 유도체 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.001 내지 99.9 중량%로 가할 수 있으며, 음료 중에는 100 ㎖를 기준으로 0.001 내지 0.1 g, 더 바람직하게는 0.05 내지 0.1 g의 비율로 가할 수 있다.　
본 발명의 스틸벤 유도체 화합물을 함유하는 음료는 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 스틸벤 유도체 화합물을 함유하는 것 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.　
상기 외에 본 발명의 기능성 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 증진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화 제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 기능성 식품 조성물들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
실시예
이하, 실시예를 들어 본 발명의 방법을 구체적으로 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예 만으로 한정되는 것은 아니다.
(실시예 1)
Figure 112007076500605-pat00019
3,5-비스(메톡시메톡시)-벤조익산 메틸 에스터의 합성 [공정A]
수소화나트륨(NaH) 1.1 g (46 mmol, 2.3당량)을 진공건조 후, 질소 조건의 0 ℃에서 무수 N,N-디메틸포름아미드 60 mL에 녹였다. 같은 온도에서 3,5-디히드록시 벤조익산 메틸에스터 3.36 g (20.0 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 15 mL에 녹여 서서히 부가하고 혼합물을 30분간 더 반응시켰다. 반응 온도를 실온까지 올린 뒤, 클로로메틸 메틸에테르 3.32 mL (44 mmol, 2.2 당량)를 천천히 부가하고 12시간을 더 반응시켰다. 염화암모늄 수용액 30 mL를 가하여 반응을 종결시키고 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 수분을 제거하였다. 여과 후 용매를 감압 증류하여 제거하고 잔사를 헥산/에틸아세테이트(v/v = 5/1)에서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 4.97 g(수율 : 97%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, 2H, J = 2.3 Hz), 6.92 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 5.19 (s, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.48 (s, 6H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) 166.6, 158.3, 132.3, 110.8, 109.8, 94.6, 56.3, 52.4.
(실시예 2)
Figure 112007076500605-pat00020
3,5-비스(메톡시메톡시)벤질 알코올의 합성 [공정B]
리튬 알루미늄하이드라이드(LAH) 696 mg (18.3 mmol)을 진공 건조 후 질소를 충전하고, 무수 테트라히드로푸란(THF) 50 mL에 녹였다. 실시예 1에서 얻은 3,5-비스(메톡시메톡시)-벤조익산 메틸 에스터 4.7 g (18.3 mmol)을 무수 테트라하이드로푸란 15 mL에 녹여 천천히 부가하고 1 시간 동안 반응시켰다. 물을 넣어 반응을 종결시킨 뒤 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 수분을 제거하고 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 잔사를 헥산/에틸아세테이트(v/v = 1/1)에서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 4.0 g (수율 : 95.6%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.70 (d, 2H, J = 2.5 Hz), 6.64 (t, 1H, J = 2.5 Hz), 5.14 (s, 4H), 4.60 (s, 2H), 3.46 (s, 6H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 158.6, 143.8, 108.1, 104.2, 94.6, 65.2, 56.2.
(실시예 3)
Figure 112007076500605-pat00021
[3,4-비스(메톡시메톡시)페닐]메틸-tert-부틸디메틸실릴 에테르의 합성 [공정C]
실시예 2에서 얻은 3,5-비스(메톡시메톡시)벤질 알코올 3.75 g (16.4 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 50 mL에 녹인다. tert-부틸디메틸클로로실릴클로라이드(TBDMS·Cl) 2.47 g (16.4 mmol, 1.0 당량)과 이미다졸 2.23 g (32.8 mmol, 2.0 당량)을 부가한 후 실온에서 12시간 반응시켰다. 염화암모늄 수용액으로 반응을 종결시킨 후 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 수분을 제거하였다. 여과 후 용매를 감압 증류하여 표제화합물 5.26 g (수율 : 93.6%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.65 (d, 2H, J = 2.5 Hz), 6.58 (t, 1H, J = 2.5 Hz), 5.12 (s, 4H), 4.66 (s, 2H), 3.45 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 163.5, 149.4, 129.0, 112.4, 108.6, 99.7, 69.9, 61.2, 31.2, 23.6, 0.0.
(실시예 4)
Figure 112007076500605-pat00022
tert-부틸-[4-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-3,5-비스-메톡시메톡시-벤질옥시]-디메틸실란의 합성 [공정D]
질소조건 하에서 실시예 3에서 얻은 [3,4-비스(메톡시메톡시)페닐]메틸-tert-부틸디메틸실릴 에테르 3 g (8.76 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 50 mL에 녹이고 N,N,N,N-테트라메틸에틸렌디아민(TMEDA) 2.62 mL (17.5 mmol, 2 당량)을 부가하였다. 온도를 -20 ℃까지 냉각시키고 n-부틸리튬(n-BuLi) 6.13 mL (12.3 mmol, 2 M 시클로헥산용액, 1.4 당량)을 서서히 부가하고 40 분간 반응시켰다. 같은 온도에서 커퍼 브로마이드 디메틸설파이드 (CuBrDMS) 2.15 g (10.5 mmol, 1.2 당량)을 신속히 넣었다. 반응 혼합액을 40분간 더 반응한 뒤, 온도를 -78 ℃로 낮추고 제라닐 브로마이드(순도 95%) 1.8 mL (8.76 mmol, 1.0 당량)를 서서히 부가하였다. 온도를 서서히 올려 -20 ℃로 1시간 반응을 하고 염화암모늄 수용액으로 반응을 종결시켰다. 수층을 에틸아세테이트로 추출하고 황산마그네슘으로 수분을 제거한 뒤, 감압증류하여 용매를 제거하고 잔사를 헥산/에틸아세테이트(v/v = 40/1)에서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 2.4 g (수율 : 57.2%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.721 (s, 2H), 5.17 (t, 1H, J = 1.5 Hz), 5.14 (s, 4H), 5.03 (t, 1H , J = 1.5 Hz), 4.65 (s, 2H), 3.45 (s, 6H), 3.66 (d, 2H , J = 7.0 Hz), 2.03 (q, 2H J = 7.5 Hz), 1.94 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 1.76 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 199.3, 160.8, 145.8, 139.6, 136.4, 129.6, 128.1, 123.9, 111.0, 99.7, 70.1, 61.1, 45.0, 31.9, 31.1, 30.9, 27.8, 23.6, 22.8, 21.3, 0.0.
(실시예 5)
Figure 112007076500605-pat00023
[4-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-3,5-비스-메톡시메톡시-페닐]-메탄올의 합성 [공정E]
실시예 4에서 얻은 tert-부틸-[4-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-3,5-비스-메톡시메톡시-벤질옥시]-디메틸실란 2 g (4.18 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 35 mL에 녹이고 테트라부틸암모늄플로라이드(TBAF) 1.64 g (6.27 mmol, 1.5 당량)을 실온에서 부가하여 2 시간 반응시키고 염화암모늄 수용액을 가하여 반응을 종결시켰다. 수층을 에틸아세테이트로 추출하여 황산마그네슘으로 수분을 제거한 뒤, 용매를 감압제거하고 잔사를 헥산/에틸아세테이트(v/v = 1/1)에서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 1.42 g (수율 : 93.2%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.72 (s, 2H), 5.17 (tm, 1H, J = 7 Hz, 14 Hz), 5.19 (s, 4H), 5.06 (tm, 1H, J = 6.9 Hz), 4.61 (s, 2H), 3.46 (s, 6H), 3.39 (d, 2H, J = 7.5 Hz ), 2.03 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 1.95 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 1.77 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.56 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 156.0, 140.2, 134.9, 131.4, 124.6, 122.8, 119.7, 106.7, 94.6, 65.7, 56.2, 40.0, 26.9, 25.9, 22.8, 17.8, 16.3.
(실시예 6)
Figure 112007076500605-pat00024
4-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-3,5-비스-메톡시메톡시-벤즈알데히드의 합성 [공정F]
실시예 5에서 얻은 [4-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-3,5-비스-메톡시메톡시-페닐]-메탄올 1.4 g (3.84 mmol)을 디클로로메탄 50 mL에 녹이고 약간의 몰레큘라 시브(Molecular sieves 4Å)를 분쇄하여 부가하였다. 실온에서 피리디늄 클로로클로메이트(PCC) 1.24 g (5.76 mmol, 1.5 당량)을 가하고 1.5 시간 반응한 뒤, 모든 혼합물을 짧은 실리카겔 컬럼에 붓고 헥산/에틸아세테이트(v/v = 5/1) 용매를 이용하여 여과/정제하여 표제화합물 1.33 g (수율 : 95.5%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.87 (s, 9.87), 7.28 (s, 7.28), 5.25 (s, 4H), 5.17 (tm, 1H) 5.05 (tm, 1H), 3.48 (s, 6H), 3.46 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 2.05 (q, 2H, J = 7 Hz), 1.96 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 1.78(s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.55(s, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 191.9, 156.2, 136.0, 135.7, 131.6, 127.7, 124.4, 121.4, 109.1, 94.6, 56.3, 40.0, 26.8, 25.8, 23.4, 17.8, 16.3.
(실시예 7)
Figure 112007076500605-pat00025
벤질트리페닐포스피늄 클로라이드의 합성
트리페닐포스핀 1 g (3.81 mmol)과 벤질 클로라이드 0.66 mL (5.7 mmol, 1.5 당량)를 아세톤 35 mL에 녹이고 60 ℃로 가온 환류시켰다. 6시간 뒤, 실온으로 온도를 내리고 디에틸에테르 50 mL를 부가하여 반응을 종결시켰다. 생성된 흰색 침전을 여과하고 디에틸에테르로 두 차례 씻어준 뒤 건조하여 표제화합물 1.36 g (수율 : 92%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (td, 3H, J = 7.0, 1.0 Hz), 7.70 (td, 6H, J = 8.0, 3.5 Hz), 7.63 (dd, 6H, J = 12.5, 8.0 Hz), 7.27 (m, 1H), 7.18 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 6.94 (dd, 2H, J = 7.5, 2.0 Hz), 5.09 (d, 2H, J = 15.0 Hz).
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 135.86, 135.83, 134.61, 134.54, 131.55, 131.50, 130.87, 130.77, 129.48, 129.46, 129.14, 129.11, 128.41, 128.34, 118.69, 118.01, 28.98, 28.61.
(실시예 8)
Figure 112007076500605-pat00026
3-메틸-벤질트리페닐포스피늄 클로라이드의 합성
트리페닐포스핀 1 g (3.81 mmol)과 3-메틸벤질 클로라이드 0.75 mL (5.7 mmol, 1.5 당량)을 사용하여 상기 실시예 7과 같은 방법으로 반응하여 표제화합물 1.34 g (수율 : 87%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (td, 3H, J = 7.0, 1.0 Hz), 7.70 (td, 6H, J = 8.0, 3.5 Hz), 7.63 (dd, 6H, J = 12.5, 8.0 Hz), 6.99 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 6.82 (dd, 2H, J = 8.5, 2.5 Hz), 5.05 (d, 2H, J = 15.5 Hz), 2.19 (d, 3H, J = 2.5 Hz).
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 138.63, 138.60, 135.82, 135.80, 134.63, 134.55, 131.46, 131.41, 130.85, 130.75, 130.03, 130.00, 125.07, 125.00, 118.77, 118.0928.70, 28.33, 21.29, 21.28.
(실시예 9)
Figure 112007076500605-pat00027
4-메톡시-벤질트리페닐포스피늄 클로라이드의 합성
트리페닐포스핀 1 g (3.81 mmol)과 4-메톡시벤질 클로라이드 0.77 mL (5.7 mmol, 1.5 당량)을 사용하여 상기 실시예 7과 같은 방법으로 반응하여 표제화합물 1.47 g (수율 : 92%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (td, 3H, J = 7.0, 1.0 Hz), 7.70 (td, 6H, J = 8.0, 3.5 Hz), 7.62 (dd, 6H, J = 12.5, 8.0 Hz), 6.86 (dd, 2H, J = 8.5, 2.5 Hz), 6.74 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 5.02 (d, 2H, J = 15 Hz), 3.65 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 159.84, 159.81, 135.81, 135.79, 134.62, 134.55, 132.77, 132.73, 130.86, 130.76, 119.61, 119.54, 118.79, 118.11, 114.90, 114.87, 55.84, 28.33, 27.95.
(실시예 10)
Figure 112007076500605-pat00028
4-플루오로-벤질트리페닐포스피늄 브로마이드의 합성
트리페닐포스핀 1 g (3.81 mmol)과 4-플루오로벤질 브로마이드 0.71 mL (5.7 mmol, 1.5 당량)을 사용하여 상기 실시예 7과 같은 방법으로 반응하여 표제화합물 1.62 g (수율 : 94%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 7.70 (td, 6H, J = 8.0, 3.5 Hz), 7.64 (dd, 6H, J = 12.5, 8.0 Hz), 7.04-6.96 (m, 4H), 5.00 (d, 2H, J = 15.5 Hz).
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 163.59, 161.63, 161.60, 135.91, 135.88, 134.62, 134.54, 133.55 (m), 130.92, 130.82, 124.58 (m), 118.51, 117.83, 116.53, 116.50, 116.35, 116.33, 28.19, 27.81.
(실시예 11)
Figure 112007076500605-pat00029
4-(트리플루오로메틸)-벤질트리페닐포스피늄 브로마이드의 합성
트리페닐포스핀 1 g (3.81 mmol)과 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 0.88 mL (5.7 mmol, 1.5 당량)을 사용하여 상기 실시예 7과 같은 방법으로 반응하여 표제화합물 1.78 g (수율 : 93%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 7.73-7.64 (m, 12H), 7.56 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 5.25 (d, 2H, J = 16.0 Hz).
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 136.02, 135.99, 134.58, 134.51, 133.64, 133.58, 132.36, 132.32, 130.98, 130.88, 126.24, 118.30, 117.62, 28.72, 28.34.
(실시예 12)
Figure 112007076500605-pat00030
2-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-1,3-비스-메톡시메톡시-5-스틸릴-벤젠의 합성 [공정G]
실시예 6에서 얻은 4-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-3,5-비스-메톡시메톡시-벤즈알데히드 120 mg (0.33 mmol)을 디메틸설폭시드(DMSO) 2 mL에 녹이고 탄산칼륨(K2CO3) 138 mg (1.0 mmol, 3.0 당량)을 잘게 분쇄하여 실온에서 부가하였다. 반응온도를 100℃로 올리고, 실시예 7의 벤질트리페닐포스피늄 클로라이드 167 mg (0.43 mmol, 1.3 당량)을 넣어 반응시켰다. 반응 1시간 뒤, 2 mL의 물을 첨가하여 반응을 종결시키고 에틸아세테이트로 추출하여 황산마그네슘으로 수분을 제거하였다. 용매를 감압증류하여 제거하고 잔사를 헥산/에틸아세테이트(v/v = 10/1)에서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 E와 Z 혼합 표제화합물 125 mg (수율 : 86.8%)을 얻었다.
(실시예 13)
Figure 112007076500605-pat00031
2-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-5-스틸릴-벤젠-1,3-디올(아몰파스틸볼)의 합성 [공정H]
실시예 12에서 얻은 2-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-1,3-비스-메톡시메톡시-5-스틸릴-벤젠 100 mg (0.23 mmol)을 메탄올에 녹이고 10-캄포설포닉 산 10 mg을 부가한 뒤 12시간 실온에서 반응 시킨다. 탄산수소칼륨 수용액으로 반응을 종결시키고 에틸아세테이트로 수층을 추출한 뒤 용매를 제거하고 잔사를 중압 컬럼 크로 마토그래피(MPLC)로 분리/정제하여 E-아몰파스틸볼 32 mg (수율 : 40%)과 Z-아몰파스틸볼 20 mg (수율 : 25%)을 각각 얻었다.
E -아몰파스틸볼
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 7.34 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.25 (m, 1H), 7.01 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 6.59 (s, 2H), 5.28 (td, 1H, J = 7.5, 1.5 Hz), 5.08 (s, 2H), 5.05 (m, 1H), 3.44 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 2.10 (m, 4H), 1.82 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.59 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 163.5, 161.5, 155.4, 139.7, 136.9, 133.6, 133.5, 132.4, 128.9, 128.2, 128.1, 128.0, 128.0, 127.6, 127.6, 126.7, 124.0, 123.9, 121.4, 121.4, 115.9, 115.7, 113.5, 106.7, 106.7, 39.9, 26.5, 25.9, 22.7, 17.9, 16.4.
Z -아몰파스틸볼
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 7.34 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.29 (m, 1H), 6.54 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 6.42 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 6.30 (s, 2H), 5.26 (td, 1H, J = 7.5, 1.5 Hz), 5.04 (td, 1H, J = 7.0, 1.5 Hz), 4.92 (s, 2H), 3.39 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 2.08 (m, 4H), 1.79 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.58 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 163.0, 161.0, 155.1, 139.4, 136.5, 133.3, 133.3, 132.3, 130.8, 130.7, 129.8, 129.2, 129.1, 128.4, 128.2, 128.18, 124.0, 123.9, 121.5, 115.4, 115.3, 113.0, 108.9, 39.9, 26.6, 25.9, 22.6, 17.9, 16.4.
(실시예 14)
2-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-1,3-비스-메톡시메톡시-5-[(2-p-톨일)-비닐]-벤젠의 합성 [공정G]
상기 실시예 12와 같이, 실시예 6에서 얻은 4-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-3,5-비스-메톡시메톡시-벤즈알데히드 120 mg (0.33 mmol)을 디메틸술폭시드 2 mL에 녹이고 탄산칼륨 138 mg (1.0 mmol, 3.0 당량)을 잘게 분쇄하여 실온에서 부가하였다. 반응온도를 100℃로 올리고 실시예 8의 3-메틸-벤질트리페닐포스피늄 클로라이드 173 mg (0.43 mmol, 1.3 당량)을 넣어 반응시켰다. 반응 1시간 뒤, 2 mL의 물을 첨가하여 반응을 종결시키고 에틸아세테이트로 추출하여 황산마그네슘으로 수분을 제거하였다. 용매를 감압 증류하여 제거하고 잔사를 헥산/에틸아세테이트(v/v=10/1)에서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 E와 Z 혼합 표제화합물 106 mg (수율 : 71.4%)을 얻었다.
(실시예 15)
Figure 112007076500605-pat00032
2-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-5-[(2-p-톨일)-비닐]-벤젠-1,3-디올의 합성 [공정H]
실시예 14에서 얻은 2-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-1,3-비스-메톡시메톡시-5-[(2-p-톨일)-비닐]-벤젠 81 mg (0.18 mmol)을 메탄올에 녹이고, 상기 실시예 13과 같이 10-캄포설포닉 산 10 mg을 부가한 뒤 12시간 실온에서 반응 시킨다. 탄산수소칼륨 수용액으로 반응을 종결시키고 에틸아세테이트로 수층을 추출한 뒤 용매를 제거하고 잔사를 중압 컬럼 크로마토그래피로 분리/정제하여 E-형 표제화합물 29 mg (수율 : 44%)과 Z-형 표제화합물 20 mg (수율 : 31%)을 각각 얻었다.
E -형 표제화합물
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.15 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 6.56 (s, 2H), 5.27 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 5.14 (s, 2H), 5.05 (t, 1H, J = 6.7 Hz), 3.42 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 2.34 (s, 3H), 2.09 (m, 4H), 1.81 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.59 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 155.4, 139.6, 137.8, 137.2, 134.6, 132.4, 129.6, 128.8, 127.2, 126.6, 123.9, 121.5, 113.2, 106.6, 39.9, 26.5, 25.9, 22.7, 21.5, 17.9, 16.4.
Z -형 표제화합물
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.19 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.05 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.49 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 6.37 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 6.32 (s, 2H), 5.26 (t, 1H, J = 6.5 Hz), 5.05 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 5.02 (s, 2H), 3.39 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 2.31 (s, 3H), 2.10-2.04 (m, 4H), 1.79 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.58 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 155.0, 139.2, 137.1, 136.9, 134.4, 132.3, 130.4, 129.6, 129.1, 129.0, 126.6, 124.0, 123.9, 121.6, 112.8, 108.9, 39.9, 26.6, 25.9, 22.6, 21.5, 17.9, 16.4.
(실시예 16)
Figure 112007076500605-pat00033
2-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-1,3-비스-메톡시메톡시-5-[2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-벤젠의 합성 [공정G]
상기 실시예 12와 같이, 실시예 6에서 얻은 4-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-3,5-비스-메톡시메톡시-벤즈알데히드 120 mg (0.33 mmol)와 실시예 9의 4-메톡시-벤질트리페닐포스피늄 클로라이드 180 mg (0.43 mmol, 1.3 당량)을 반응시켜 E와 Z 혼합 표제화합물 129 mg (수율 : 84%)을 얻었다.
(실시예 17)
Figure 112007076500605-pat00034
2-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-5-[2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-벤젠-1,3-디올의 합성 [공정H]
실시예 16에서 얻은 2-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-1,3-비스-메톡시메톡시-5-[2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-벤젠 100 mg (0.21 mmol) 상기 실시예 13과 같이 반응시켜 E-형 표제화합물 36 mg (수율 : 45%)과 Z-형 표제화합물 23 mg (수율 : 29%)을 각각 얻었다.
E -형 표제화합물
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ
7.41 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 6.87 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.78 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 6.54 (s, 2H), 5.27 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 5.05 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 3.81 (s, 3H), 3.43 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 2.11-2.05 (m, 4H), 1.81 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.59(s, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 159.4, 155.4, 139.5, 137.4, 132.3, 130.2, 128.4, 127.9, 126.2, 123.9, 121.5, 114.3, 113.1, 106.5, 55.5, 39.9, 26.6, 25.9, 22.7, 17.9, 16.4.
Z -형 표제화합물
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.22 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.76 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.46 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 6.33 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 6.32 (s, 2H), 5.26 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 5.06 (s, 2H), 5.04 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 3.77 (s, 3H), 3.39 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 2.10-2.03 (m, 4H), 1.80 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.58 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 158.8, 155.0, 139.2, 137.0, 132.3, 130.4, 129.9, 129.8, 128.3, 124.0, 121.7, 113.8, 112.7, 108.8, 55.4, 39.9, 26.6, 25.9, 22.6, 17.9, 16.4.
(실시예 18)
Figure 112007076500605-pat00035
2-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-1,3-비스-메톡시메톡시-5-[2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-벤젠의 합성 [공정G]
상기 실시예 12와 같이, 실시예 6에서 얻은 4-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-3,5-비스-메톡시메톡시-벤즈알데히드 120 mg (0.33 mmol)와 실시예 10의 4-플루오로-벤질트리페닐포스피늄 브로마이드 194 mg (0.43 mmol, 1.3 당량)을 반응시켜 E와 Z 혼합 표제화합물 117 mg (수율 : 78%)을 얻었다.
(실시예 19)
Figure 112007076500605-pat00036
2-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-5-[2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-벤젠-1,3-디 올의 합성 [공정H]
실시예 18에서 얻은 2-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-1,3-비스-메톡시메톡시-5-[2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-벤젠 91 mg (0.20 mmol) 상기 실시예 13과 같이 반응시켜 E-형 표제화합물 32 mg (수율 : 44%)과 Z-형 표제화합물 24 mg (수율 : 33%)을 각각 얻었다.
E -형 표제화합물
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 6.58 (s, 2H), 5.27 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 5.20 (br s, 2H), 5.05 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 3.43 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 2.12-2.07 (m, 4H), 1.82 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.59 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 163.5, 161.6, 155.4, 139.7, 137.4, 137.1, 136.9, 132.4, 128.9, 128.2, 128.1, 128.0, 127.8, 127.7, 126.7, 124.0, 123.9, 121.4, 115.9, 115.7, 113.5, 106.7, 39.9, 26.6, 25.9, 22.7, 17.9, 16.4.
Z -형 표제화합물
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.28 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.23 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 6.42 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 6.29 (s, 2H), 5.26 (td, 1H, J = 7.0, 1.0 Hz), 5.04 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 5.03 (s, 2H), 3.38 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 2.12-2.03 (m, 4H), 1.79 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.58 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 163.0, 161.1, 155.0, 139.3, 137.5, 136.7, 133.4, 132.3, 130.8, 130.5, 129.8, 129.3, 128.4, 127.3, 123.9, 121.6, 115.3, 112.9, 108.9, 39.9, 26.6, 25.9, 22.6, 17.9, 16.4.
(실시예 20)
Figure 112007076500605-pat00037
2-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-1,3-비스-메톡시메톡시-5-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-벤젠의 합성 [공정G]
상기 실시예 12와 같이, 실시예 6에서 얻은 4-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-3,5-비스-메톡시메톡시-벤즈알데히드 120 mg (0.33 mmol)와 실시예 10의 4-트리플루오로메틸-벤질트리페닐포스피늄 브로마이드 216 mg (0.43 mmol, 1.3 당량)을 반응시켜 E와 Z 혼합 표제화합물 153 mg (수율 : 92%)을 얻었다.
(실시예 21)
Figure 112007076500605-pat00038
2-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-5-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-벤젠-1,3-디올의 합성 [공정H]
실시예 20에서 얻은 2-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-1,3-비스-메톡시메톡시-5-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-벤젠 101 mg (0.20 mmol) 상기 실시예 13과 같이 반응시켜 E-형 표제화합물 39 mg (수율 : 47%)과 Z-형 표제화합물 34 mg (수율 : 41%)을 각각 얻었다.
E -형 표제화합물
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.00 (s, 2H), 6.60 (s, 2H), 5.27 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 5.20 (s, 2H), 5.05 (t, 1H, J = 6.5 Hz), 3.44 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 2.12-2.08 (m, 4H), 1.82 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.59 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 155.5, 140.9, 139.9, 136.3, 132.4, 130.7, 129.4 (q, J = 33.0 Hz), 127.3, 126.7, 125.8 (q, J = 4.0 Hz), 123.8, 123.8 (q, J = 130 Hz), 121.2, 114.1, 107.0, 39.9, 26.5, 25.9, 22.7, 17.9, 16.4.
Z -형 표제화합물
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.37 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.54 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 6.27 (s, 2H), 5.26 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 5.06 (s, 2H), 5.04 (m, 1H), 3.39 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 2.12-2.04 (m, 4H), 1.80 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.58 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 155.0, 140.8, 139.4, 135.8, 132.1, 131.6, 129.1, 128.8, 128.6, 125.1 (q, J = 4 Hz), 123.7, 123.6, 123.4 (q, J = 147 Hz), 113.1, 108.6, 39.7, 26.3, 25.6, 22.4, 17.7, 16.2.
이하, 본 발명을 상기 실시예에 따른 실험예를 들어 상세히 설명한다. 단, 하기 실험예는 본 발명을 구체적으로 예시하는 것이며, 본 발명의 내용이 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
(실험예 1)
지방 및 당대사에 관여하는 PPARα,PPARδ,PPARγ(Peroxisome Proliferator Activated Receptor alpha, delta or gamma)의 활성화 실험
플라스미드(Plasmid)는 일반적인 배양 조건에서도 발현되는 유니버셜 프로모터(universal promoter) 뒤에 PPARα, PPARδ, PPARγ 유전자를 지닌 것, 리간드 결합형의 PPARα,δ 또는 γ가 결합하여 활성화되는 PPRE(PPARs Response Element)를 프로모터로 가지고 뒤에 리포터로서 역할을 하는 반디불 루시퍼라아제(firefly luciferase) 유전자를 지닌 것 그리고 레퍼런스(reference)로 사용될 유니버셜 프로모터에 레닐라 루시퍼라아제(Renilla luciferase) 유전자가 결합된 플라스미드(pRL-SV40, Promega, USA)가 사용되었다(KLIEWER SA., Proc. Nadl. Acad. Sci. USA, 91: 7355-7359, 1994).
CV-1 세포(CCL-70, ATCC)를 5x104의 농도로 24-웰(well)형 플레이트에 깐 후 24 시간 배양 후 상기 세 종류의 플라즈미드(PPARα또는 PPARδ 또는PPARγ + PPAE + pRL-SV40) 유전자를 일시적 주입법(transient transfection) 하였다. 이후 24시간 동안 배양한 후 1 x 인산완충식염수(Phosphate Buffered Saline, PBS)로 세척하였다. 하기 후보물질들을 농도별로 처리 24시간 배양한 후 1 x PBS로 세척한 후 1 x 수동 라이시스 버퍼(Passive Lysis Buffer, PLB)로 세포를 깬 후 듀얼-루시퍼라아제 수용체 분석 시스템 키트(dual-LuciferaseR Reporter Assay System kit, Promega, USA)를 사용하여 샘플과 레퍼런스의 루시퍼라아제 활성(luciferase activity)을 측정하였다. 본 실험에서 양성대조군은 PPARα의 경우 리간드 중 하나로 알려진 Wy-14,643, PPARδ의 경우 GW501516, PPARγ의 경우 트로글리타존(Troglitazone)을 사용하였고 음성대조군은 무처리군으로 하였다. 결과는 음성 대조군의 활성화 정도를 100으로 하여 비교치를 나타내었다.
시료 농도 활성화 정도(%)
PPARa PPARd PPAR
무처리군 100 100 100
Wy-14,643 10 uM 647 - -
GW501516 1 uM - 1168 -
트로글리타존 10 uM - - 514
실시예13 E-아몰파스틸볼 10 uM 254 209 211
실시예13 Z-아몰파스틸볼 10 uM 273 169 227
실시예15 E-form 10 uM 187 130 133
실시예15 Z-form 10 uM 163 158 136
실시예17 E-form 10 uM 196 195 198
실시예17 Z-form 10 uM 181 144 181
실시예19 E-form 10 uM 374 207 415
실시예19 Z-form 10 uM 220 163 205
실시예21 E-form 10 uM 251 180 182
실시예21 Z-form 10 uM 144 159 205
그 결과 상기 표 1에 나타난 바와 같이 실시예13 E-아몰파스틸볼 Z-아몰파스틸볼이 상기 물질들을 처리하지 않은 대조군에 비해 PPAR α 및 γ에 대한 활성화 정도가 더욱 높은 수치를 나타내었으며, PPARδ에 대해서는 그 활성화 정도가 상대적으로 적게 나타나므로 PPARα/γ 이중 활성제임을 알 수 있었다. 그리고 실시예13을 기본으로 하여 서로 다른 작용기를 치환시킨 실시예 15, 17, 19, 21 의 유도체 중 실시예19 E-form이 가장 높은 활성을 보임을 확인하였다. 따라서 본 발명에서 합성한 화합물은 PPAR α와 γ를 활성화시키는 경향을 보였으므로 지방 및 당 대사 개선 역할을 하는 우수한 성분들임을 알 수 있었다.
제형예
하기에 상기 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아니라 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1. 정제의 제조
실시예 15의 E-form....... ..............100 mg
옥수수 전분...............................400 mg
락토오즈..................................300 mg
미세결정질 셀룰로즈.......................40 mg
마그네슘 스테아레이트.....................2 mg
통상적인 정제의 제조 방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 첨가하여 균일하게 혼합하고, 교반한 후, 과립화하였다. 건조 후 타정기를 사용하여 1 정당 유효 성분인 스틸벤 화합물이 100 mg씩 포함되어 있는 목적하는 정제를 제조하였다.
제제예 2. 캅셀제의 제조
실시예 17의 Z-form..........................120mg
식물유......................................270mg
봉밀.........................................1mg
제제예 3. 2ml 주사제
실시예19의 E-form .............................40mg
일염기인산나트륨..............................2.4mg
이염기인산나트륨..............................2.26mg
비발열성 2회 증류수...........................적량
제제예 4. 기능성 음료
실시예 21의 Z-form............................20 ㎎
구연산.......................................1000 ㎎
올리고당.....................................100 g
매실농축액....................................2 g
타우린........................................1 g
정제수를 가하여 전체..........................900 ㎖
제제예 5. 크림 제조
실시예 21의 E-form..........................1.00(%)
폴리에틸렌글리콜모노스테알레이트............2.00
자기유화형모노스테아르산글리세린............5.00
세틸알코올..................................4.00
스쿠알렌....................................6.00
트리2-에틸헥산산글리세릴....................6.00
스핑고당지질................................1.00
1.3-부틸렌글리콜............................7.00
정제수로 전량을 100으로 하였으며, 상기의 배합비(%)로 크림을 제조하였다.

Claims (24)

  1. 삭제
  2. 하기 화학식 1의 구조를 갖는 스틸벤 유도체:
    (화학식 1)
    Figure 712009001390844-pat00065
    (상기 식에서, R1은 이소프라보노이드기(
    Figure 712009001390844-pat00066
    )를 의미하며, R2는 수소, 메틸, 에틸, tert-부틸, 벤질, 메톡시메틸, 트리메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴 또는 트리이소프로필실릴이며, R3는 -F, -CF3, -CH3 또는 -OCH3이고, A는 탄소 이중결합의 트랜스(trans)와 시스(cis) 이성질체를 의미하며; m은 0~2의 정수이고, n은 1~5의 정수이며, p는 0~2의 정수이다.)
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제2항에 있어서, 상기 스틸벤 유도체는,
    2-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-1,3-비스-메톡시메톡시-5-[(2-p-톨일)-비닐]-벤젠;
    2-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-1,3-비스-메톡시메톡시-5-[2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-벤젠;
    2-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-1,3-비스-메톡시메톡시-5-[2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-벤젠;
    2-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-1,3-비스-메톡시메톡시-5-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-벤젠;
    2-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-5-[(2-p-톨일)-비닐]-벤젠-1,3-디올(E-form);
    2-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-5-[(2-p-톨일)-비닐]-벤젠-1,3-디올(Z-form);
    2-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-5-[2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-벤젠-1,3-디올(E-form);
    2-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-5-[2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-벤젠-1,3-디올(Z-form);
    2-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-5-[2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-벤젠-1,3-디올(E-form);
    2-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-5-[2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-벤젠-1,3-디올(Z-form);
    2-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-5-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-벤젠-1,3-디올(E-form); 또는
    2-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-5-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-벤젠-1,3-디올(Z-form)인 것을 특징으로 하는 스틸벤 유도체.
  7. 하기 화학식 1의 구조를 갖는 스틸벤 유도체의 제조방법으로서,
    (화학식 1)
    Figure 712009001390844-pat00041
    (상기 식에서, R1은 이소프라보노이드기(
    Figure 712009001390844-pat00042
    )를 의미하며, R2는 수소, 메틸, 에틸, tert-부틸, 벤질, 메톡시메틸, 트리메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴 또는 트리이소프로필실릴이며, R3는 -F, -CF3, -CH3 또는 -OCH3이고, A는 탄소 이중결합의 트랜스(trans)와 시스(cis) 이성질체를 의미하며; m은 0~2의 정수이고, n은 1~5의 정수이며, p는 0~2의 정수이다.)
    하기 화학식 2의 구조를 갖는 화합물과 하기 화학식 3의 구조를 갖는 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 스틸벤 유도체의 제조방법.
    (화학식 2)
    Figure 712009001390844-pat00043
    (상기 식에서, R1, R2, m 및 p는 화학식 1에서 정의한 바와 같음.)
    (화학식 3)
    Figure 712009001390844-pat00044
    (상기 식에서, R3 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, X는 할로겐 원자를 나타냄.)
  8. 제7항에 있어서,
    상기 화학식 2의 구조를 갖는 화합물과 상기 화학식 3의 구조를 갖는 화합물을 염기 하에서 위티그 반응(Wittig reaction)을 수행하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 스틸벤 유도체의 제조방법.
  9. 하기 화학식 2의 구조를 갖는 스틸벤 유도체 제조의 중간체.
    (화학식 2)
    Figure 112008067924257-pat00045
    (상기 식에서, R1은 이소프라보노이드기(
    Figure 112008067924257-pat00046
    )를 의미하며, R2는 벤질, 메톡시메틸, 트리메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴 또는 트리이소프로필실릴이며, m은 0~2의 정수이고, p는 0~2의 정수이다.)
  10. 제9항에 있어서, 상기 스틸벤 유도체 제조의 중간체는 4-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-3,5-비스-메톡시메톡시-벤즈알데히드인 것을 특징으로 하는 스틸벤 유도체 제조의 중간체.
  11. 하기 화학식 2의 구조를 갖는 스틸벤 유도체 제조의 중간체의 제조방법으로서, 하기 반응식 1에 따라 제조되는 스틸벤 유도체 제조의 중간체의 제조방법.
    (화학식 2)
    Figure 112008067924257-pat00047
    (상기 식에서, R1은 이소프라보노이드기(
    Figure 112008067924257-pat00048
    )를 의미하며, R2는 수소, 메틸, 에틸, tert-부틸, 벤질, 메톡시메틸, 트리메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴 또는 트리이소프로필실릴이며, m은 0~2의 정수이고, p는 0~2의 정수이다.)
    (반응식 1)
    Figure 112008067924257-pat00049
    (상기 식에서, R1, m, p는 상기 화학식 2와 동일하게 정의되며, R2는 메틸, 에틸, tert-부틸, 벤질, 메톡시메틸, 트리메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴 또는 트리이소프로필실릴이며, R4는 수소 또는 알코올의 알킬실릴 보호기 또는 알킬아릴실릴 보호기를 나타내고, R5는 수소 또는 카르복시산의 알킬에스터 보호기를 나타낸다.)
  12. 하기 화학식 4의 구조를 갖는 스틸벤 유도체 제조의 중간체.
    (화학식 4)
    Figure 712009001390844-pat00050
    (상기 식에서, R1은 이소프라보노이드기(
    Figure 712009001390844-pat00067
    )를 의미하며, R2는 수소, 메틸, 에틸, tert-부틸, 벤질, 메톡시메틸, 트리메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴 또는 트리이소프로필실릴이며; m은 0~2의 정수이고, p는 0~2의 정수이며; R4는 알코올의 알킬실릴 보호기 또는 알킬아릴실릴 보호기를 나타낸다.)
  13. 제12항에 있어서,
    상기 스틸벤 유도체 제조의 중간체는,
    tert-부틸-[4-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디엔닐)-3,5-비스-메톡시메톡시-벤질옥시]-디메틸실란인 것을 특징으로 하는 스틸벤 유도체 제조의 중간체.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 하기 화학식 1의 구조를 갖는 스틸벤 유도체를 유효성분으로 함유하는 비만 예방 또는 치료용 조성물:
    (화학식 1)
    Figure 712009001390844-pat00055
    (상기 식에서, R1은 이소프라보노이드기(
    Figure 712009001390844-pat00056
    )를 의미하며, R2는 수소, 메틸, 에틸, tert-부틸, 벤질, 메톡시메틸, 트리메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴 또는 트리이소프로필실릴이며, R3는 -F, -CF3, -CH3 또는 -OCH3이고, A는 탄소 이중결합의 트랜스(trans)와 시스(cis) 이성질체를 의미하며; m은 0~2의 정수이고, n은 1~5의 정수이며, p는 0~2의 정수이다.)
  21. 하기 화학식 1의 구조를 갖는 스틸벤 유도체를 유효성분으로 함유하는 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물:
    (화학식 1)
    Figure 712009001390844-pat00057
    (상기 식에서, R1은 이소프라보노이드기(
    Figure 712009001390844-pat00058
    )를 의미하며, R2는 수소, 메틸, 에틸, tert-부틸, 벤질, 메톡시메틸, 트리메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴 또는 트리이소프로필실릴이며, R3는 -F, -CF3, -CH3 또는 -OCH3이고, A는 탄소 이중결합의 트랜스(trans)와 시스(cis) 이성질체를 의미하며; m은 0~2의 정수이고, n은 1~5의 정수이며, p는 0~2의 정수이다.)
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
KR1020070107775A 2007-10-25 2007-10-25 퍼록시솜 증식자 활성화 수용체 알파/감마 이중 효능제인스틸벤 유도체 및 그 제조방법 KR100894832B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020070107775A KR100894832B1 (ko) 2007-10-25 2007-10-25 퍼록시솜 증식자 활성화 수용체 알파/감마 이중 효능제인스틸벤 유도체 및 그 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020070107775A KR100894832B1 (ko) 2007-10-25 2007-10-25 퍼록시솜 증식자 활성화 수용체 알파/감마 이중 효능제인스틸벤 유도체 및 그 제조방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR100894832B1 true KR100894832B1 (ko) 2009-04-24

Family

ID=40758137

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020070107775A KR100894832B1 (ko) 2007-10-25 2007-10-25 퍼록시솜 증식자 활성화 수용체 알파/감마 이중 효능제인스틸벤 유도체 및 그 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR100894832B1 (ko)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003009807A2 (en) 2001-07-23 2003-02-06 Galileo Laboratories, Inc. Cytoprotective compounds, pharmaceutical and cosmetic formulations, and methods

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003009807A2 (en) 2001-07-23 2003-02-06 Galileo Laboratories, Inc. Cytoprotective compounds, pharmaceutical and cosmetic formulations, and methods

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Journal of Natural Products Vol. 42, No. 5, pp463-468
Vascular Pharmacology Vol. 46, No. 2, pp114-121

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100954237B1 (ko) 퍼록시솜 증식자 활성화 수용체 델타 리간드 티아졸 화합물및 이를 함유하는 의약, 화장품 및 건강식품 조성물
KR100951653B1 (ko) 퍼록시솜 증식자 활성화 수용체 리간드 아릴 화합물 및이들 화합물의 용도
PL159728B1 (en) The production method of tiazolidin-2,4-dion
CA2662705A1 (en) Hypertension-ameliorating agent
JP3836684B2 (ja) 排尿障害治療剤
KR100894832B1 (ko) 퍼록시솜 증식자 활성화 수용체 알파/감마 이중 효능제인스틸벤 유도체 및 그 제조방법
JP2013525267A (ja) ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体リガンドのセレナゾール誘導体、その製造方法及びその化合物の用途
KR100797798B1 (ko) 퍼록시솜 증식자 활성화 수용체 델타 리간드 티아졸 유도체및 그의 제조방법
JP2016526040A (ja) 留紅草属植物来由の新規化合物及びこれを有効成分として含む糖尿病の予防または治療用組成物
JP4861560B2 (ja) 糖尿病合併症治療剤
JP2013542183A (ja) セスタテルペン化合物およびこれらの物質の用途
JP7223477B2 (ja) Ｔｒｐｖ４活性抑制剤
KR100753860B1 (ko) 유기 셀레늄 함유 화합물 및 이들 화합물의 용도
KR101812626B1 (ko) (페녹시)알콕시-1H-인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 PPARα, PPARγ 및 PPARδ 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2018053587A1 (en) Compositions for the treatment of hypertension and/or fibrosis
KR101141556B1 (ko) 퍼록시솜 증식자 활성화 수용체 리간드 셀레나졸 유도체, 이의 제조방법 및 이들 화합물의 용도
JP3525267B2 (ja) 抗酸化作用を有するマロフェノンの利用およびその製造方法
KR101749102B1 (ko) 3-(3-페녹시페녹시)프로폭시-1H-인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 PPARα, PPARγ 및 PPARδ 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JP4531335B2 (ja) 脂肪分解促進剤及びそれを含有する痩身用皮膚化粧料、飲食品組成物並びにその作用に基づく痩身方法及び医薬用途
KR100588357B1 (ko) 신규한 곰팡이 균주 마이크로뮤코 라만니아너스 바르앙굴리스포러스 ｃｒｍ000232, 및 이로부터 분리·정제한뎁시드계 화합물을 유효성분으로 하는 단백질 티로신탈인산화 효소 1ｂ 저해제
JPH04217679A (ja) 置換アルキルアミン誘導体及びその用途
KR20130056467A (ko) 식용 꾀꼬리버섯에서 분리된 신규 아세틸렌산 유도체 및 이의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
J201 Request for trial against refusal decision
AMND Amendment
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120404

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130410

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20141125

Year of fee payment: 6

R401 Registration of restoration
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160419

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170418

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180418

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190417

Year of fee payment: 11

R401 Registration of restoration