KR101749102B1 - 3-(3-페녹시페녹시)프로폭시-1H-인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 PPARα, PPARγ 및 PPARδ 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

3-(3-페녹시페녹시)프로폭시-1H-인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 PPARα, PPARγ 및 PPARδ 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

3-(3-페녹시페녹시)프로폭시-1H-인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 PPARα, PPARγ 및 PPARδ 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 3-페녹시프로폭시-1H-인돌 유도체는 PPARα, PPARγ 및 PPARδ를 활성화 시키는 능력이 우수하므로, PPAR 효능제(agonist)로써 대사성 질환, 심혈관계 질환, 암, 염증 등의 PPPARα, PPARγ 및 PPARδ 관련 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.

Description

3-(3-페녹시페녹시)프로폭시-1H-인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 PPARα, PPARγ 및 PPARδ 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{3-(3-phenoxyphenoxy)propoxy-1H-indole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, preparation method therof and pharmaceutical composition for use in preventing or treating PPARα, PPARγ and PPARδ related diseases containing the same as an active ingredient}
3-(3-페녹시페녹시)프로폭시-1H-인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 PPARα, PPARγ 및 PPARδ 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체(peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR)는 스테로이드 수용체, 레티노이드 수용체, 티로이드 수용체 등과 같은 핵 내 수용체 수퍼 패밀리에 속하며 리간드에 의해 활성화되어 특정 유전자의 발현을 조절하는 전사인자이다. PPAR은 α, β/δ, γ 세 종류의 아이소타입이 있으며, 각각 특징적인 조직 분포를 보이며 지질 대사 및 에너지 균형의 유지에 중요한 역할을 담당하고 있다.
리간드와 결합하여 활성화된 PPAR는 레티노이드 엑스 수용체(RXR)와 결합하여 이형결합체(heterodimer)를 구성하고 PPAR 응답 유전자서열(PPRE)에 결합함으로써 지질대사 및 항상성 유지에 관여하는 표적유전자들의 발현을 조절한다. PPAR 응답 유전자서열(PPRE)은 acyl-CoA 산화효소(AOX), 간 내 지방산 결합단백 (L-FABP), 아포지질단백 C-III(apo C-III) 또는 지질단백 리파아제(LPL)와 같이 지질이나 지단백의 대사와 관련된 단백질을 코딩하는 유전자의 프로모터 부위에서 확인된 바 있으며, 이는 PPAR이 지방 생성 및 지질 항상성 유지에 중추적으로 작용함을 암시한다.
따라서 PPAR은 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia)과 제2형 당뇨병 치료효과, 지질항상성 유지 등을 목적으로 하는 치료제 개발의 중요한 타겟이다. 한편, PPAR은 항염증 인자들의 유리 및 염증관련 유전자들의 발현을 조절함으로써 항염증작용을 발휘하여 항암, 항염증제 개발의 타겟이기도 하다.
PPARα는 주로 간이나 신장 등에서 발현되어 지방산의 산화와 에너지 항상성과 관련된 유전자를 조절하는 역할을 한다. PPARα 활성화는 1)지방산의 이화를 증가시켜 중성지방 생합성을 감소시키고, 2)표적장기에서 직접적으로 지질단백리파아제의 발현을 증가시키고, 3)저밀도 지질단백(LDL)저해제인 아포지질단백 C-III 발현을 감소시킴으로써 최종적으로 혈중 중성지방농도를 낮추고, 혈청 중 저밀도 지질단백농도를 감소시킨다. 또한, PPARα 리간드는 간에서 아포지질단백 A-I, A-II의 합성을 증가시킴으로써 혈청 고밀도 지질단백 농도를 증가시킨다. 고지질증 치료제인 피브레이트 계열 약물은 잘 알려진 PPARα 효능제이다. 그러나 일부 PPARα 효능제의 경우, 설치류의 간에서 퍼옥시좀 증식(peroxisome proliferation)으로 인한 발암성이 보고되기도 하였다(비특허문헌 1 참조).
PPARγ는 주로 지방세포에서 발현하고, 지방세포의 분화와 형성, 당대사, 인슐린감수성 및 지질의 저장에 있어서 핵심적인 역할을 수행한다. 현재 제2형 당뇨병 치료제로서 판매되고 있는 티아졸리딘디온(TZD) 계열 약물은 대표적인 PPARγ 효능제로서 로시글리타존(Avandia, Glaxo-Smith Kline)과 피오글리타존(Actos, Takeda)이 이에 속한다. 그러나 티아졸리딘디온(TZD) 계열 약물의 부작용으로 지방세포 분화에 따른 체중증가, PPARγ 활성화에 따른 체액저류, 골절 증가, 울혈성심부전, 심근경색 등이 있으며(비특허문헌 2 참조), 특히 심혈관질환자에의 투여는 금기시되고 있다.
PPARδ는 생체 내 대부분의 조직에서 다양하게 발현되며 선택적인 리간드가 알려지지 않아서 발견 후 10여 년 동안 그 역할이 잘 밝혀지지 않았다. 그러나 최근 PPARδ에 대한 유전자 수준의 연구 및 선택적인 리간드의 도출로 지방산의 산화와 글루코오스를 조절하고 인슐린 민감성과 HDL 콜레스테롤을 증가시키는 역할이 보고되면서 대사성 질환 치료제 개발을 위한 가능성이 높은 타겟으로 인식되고 있다. PPARδ 효능제는 이상지질혈증(dyslipidemia), 비만 및 인슐린 저항성을 개선하는데 활용될 수 있다.
현재, PPARα 또는 PPARγ 작용물질은 각각 지질대사 개선 및 인슐린 민감성의 향상을 통한 고지혈증 및 당뇨치료제로 피브레이트 계열 및 티아졸리딘디온 계열 약물이 개발되어 사용되고 있으나, 최근 확인된 각종 부작용으로 인해 PPARα/γ 이중효능제, PPARγ/δ 이중효능제, PPARγ 활성조절제, PPARγ 부분효능제 및 PPARδ 효능제 개발이 해결방안으로서 모색되고 있다.
이 중, PPARα/γ 이중효능제는 티아졸리딘디온 계열의 PPARγ 효능제에서 나타나는 체중증가의 부작용을 해결할 수 있는 좋은 대안으로 검토되었다. 대표적인 화합물군으로 글리타잘(glitazar)계열의 라가글리타잘(ragaglitazar), 테사글리타잘(tesaglitazar), 파르글리타잘(farglitazar) 등이 있으며, 이들은 당뇨치료제로 연구 개발이 진행 되었다. 그러나 임상 2상, 3상에 진입한 글리타잘 계열 화합물에서 지질/당대사의 개선을 통한 당뇨병치료 및 대사성증후군 개선 효과는 우수하나 설치류에서의 발암성, 골수조직으로의 지방질침윤, 백혈구감소 등의 부작용이 보고되었다. 최근 효능 및 독성에 대한 고려에서 우수한 양상을 보였던 아스트라제네카의 갈리다(테사글리타잘)도 3상 시험 과정에서 신장기능 손상의 부작용이 발견되어 개발이 중단되었다. 이와 같이 PPARα/γ에 대해 이중효능제로 작용하는 글리타잘 계열의 부작용은 구조의 특이성에 기반한 것일 수 있다는 제안과 함께 다양한 구조의 화합물에 대해 약물후보물질로서의 가능성이 검토되고 있다.
최근, 인돌 계열 화합물에서 PPARγ 또는 PPARα/γ에 대한 우수한 활성을 보이는 화합물이 있음이 보고되었다(비특허문헌 3-7 참조). 상기 인돌 계열 화합물은 동물 실험에서 글루코오스를 조절하여 고혈당과 고인슐린 혈증을 감소시키고(비특허문헌 8 참조), 티아졸리딘디온 계열의 완전 효능제와 달리 심장비대증을 야기시키지 않으며, 갈색 지방 조직의 무게 증가를 감소시킴이 보고되었다(비특허문헌 9 참조).
이에, 본 발명자들은 본 발명에 따른 3-(3-페녹시페녹시)프로폭시-1H-인돌 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이 PPARα, PPARγ 및 PPARδ에 대하여 우수한 활성을 나타내므로, PPAR 효능제(agonist)로써 대사성 질환, 심혈관계 질환, 암, 염증 등의 PPPARα, PPARγ 및 PPARδ 관련 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다는 것을 알아내고 본 발명을 완성하였다.
Issemann and Green, 1990 Meier,Kraenzlin et al., 2008 Dropinski, Akiyama et al., 2005 Henke, Adkison et al., 1999 Dong, Zhang et al., 2006 Kuhn, Hilpert et al., 2006 Acton, Black et al., 2005 Berger, Petro et al., 2003 Liu, Black et al., 2005
본 발명의 목적은 3-(3-페녹시페녹시)프로폭시-1H-인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 3-(3-페녹시페녹시)프로폭시-1H-인돌 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 3-(3-페녹시페녹시)프로폭시-1H-인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환, 심혈관계 질환, 암 및 염증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 3-(3-페녹시페녹시)프로폭시-1H-인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환, 심혈관계 질환, 암 및 염증의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112015097818564-pat00001
상기 화학식 1에서,
R1은 수소, 할로겐 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1-5알킬, C1-5알콕시 또는 트리할로C1-5알킬이고;
R2는 수소 또는 직쇄 또는 측쇄의 C6-8아릴C1-5알킬이고; 및
R3은 수소 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬이다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
[반응식 1]
Figure 112015097818564-pat00002
상기 반응식 1에서,
L1은 할로겐, 메실레이트(-OMs), 토실레이트(-OTs), 브로실레이트(-OBs) 또는 노실레이트(-ONs)이고; 및
R1, R2 및 R3은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환, 심혈관계 질환, 암 및 염증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환, 심혈관계 질환, 암 및 염증의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 3-(3-페녹시페녹시)프로폭시-1H-인돌 유도체는 PPARα, PPARγ 및 PPARδ를 활성화 시키는 능력이 우수하므로, PPAR 효능제(agonist)로써 비만, 당뇨병, 고지혈증, 고혈압, 고인슐린혈증, 지방간, 고요산혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 대사증후군(Syndrome X), 내피기능장애, 이상지질혈증 등의 대사성 질환; 동맥경화, 심부전, 심근경색, 고혈압, 혈전증, 응집전 상태(Precoagulant state), 아테롬성 경화증 등의 심혈관계 질환; 신장암, 방광암, 간암, 흉선암, 혈액암, 난소암, 자궁경부암, 유방암, 대장암, 위암, 췌장암, 결장암, 복막 전이암, 피부암, 방광암, 전립선암, 폐암, 골육종, 섬유성 종양, 뇌종양 등의 암, 염증 등의 PPARα, PPARγ 및 PPARδ 관련 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112015097818564-pat00003
상기 화학식 1에서,
R1은 수소, 할로겐 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1-5알킬, C1-5알콕시 또는 트리할로C1-5알킬이고;
R2는 수소 또는 직쇄 또는 측쇄의 C6-8아릴C1-5알킬이고; 및
R3은 수소 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬이다.
바람직하게,
상기 R1은 수소, 플루오로, 클로로, 직쇄 또는 측쇄의 C1-3알킬 또는 C1-3알콕시 또는 트리플루오로메틸이고;
R2는 수소 또는 직쇄 또는 측쇄의 페닐C1-3알킬이고; 및
R3은 수소 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1- 3알킬이다.
보다 바람직하게,
상기 R1은 수소, 클로로, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸이고;
R2는 수소 또는 벤질이고; 및
R3은 수소 또는 메틸이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예로는 하기의 화합물들을 들 수 있다:
(1) 메틸 2-(5-(3-(3-페녹시페녹시)프로폭시)-1H-인돌-3-일)아세테이트;
(2) 2-(5-(3-(3-페녹시페녹시)프로폭시)-1H-인돌-3-일)아세틱 애시드;
(3) 메틸 2-(1-벤질-5-(3-(3-페녹시페녹시)프로폭시)-1H-인돌-3-일)아세테이트;
(4) 2-(1-벤질-5-(3-(3-페녹시페녹시)프로폭시)-1H-인돌-3-일)아세틱 애시드;
(5) 메틸 2-(5-(3-(3-(p-톨릴옥시)페녹시)프로폭시)-1H-인돌-3-일)아세테이트;
(6) 2-(5-(3-(3-(p-톨릴옥시)페녹시)프로폭시)-1H-인돌-3-일)아세틱 애시드;
(7) 메틸 2-(1-벤질-5-(3-(3-(p-톨릴옥시)페녹시)프로폭시)-1H-인돌-3-일)아세테이트;
(8) 2-(1-벤질-5-(3-(3-(p-톨릴옥시)페녹시)프로폭시)-1H-인돌-3-일)아세틱 애시드;
(9) 메틸 2-(5-(3-(3-(4-메톡시페녹시)페녹시)프로폭시)-1H-인돌-3-일)아세테이트;
(10) 2-(5-(3-(3-(4-메톡시페녹시)페녹시)프로폭시)-1H-인돌-3-일)아세틱 애시드;
(11) 메틸 2-(1-벤질-5-(3-(3-(4-메톡시페녹시)페녹시)프로폭시)-1H-인돌-3-일)아세테이트;
(12) 2-(1-벤질-5-(3-(3-(4-메톡시페녹시)페녹시)프로폭시)-1H-인돌-3-일)아세틱 애시드;
(13) 메틸 2-(5-(3-(3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페녹시)프로폭시)-1H-인돌-3-일)아세테이트;
(14) 2-(5-(3-(3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페녹시)프로폭시)-1H-인돌-3-일)아세틱 애시드;
(15) 메틸 2-(1-벤질-5-(3-(3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페녹시)프로폭시)-1H-인돌-3-일)아세테이트;
(16) 2-(1-벤질-5-(3-(3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페녹시)프로폭시)-1H-인돌-3-일)아세틱 애시드;
(17) 메틸 2-(5-(3-(3-(4-클로로페녹시)페녹시)프로폭시)-1H-인돌-3-일)아세테이트;;
(18) 2-(5-(3-(3-(4-클로로페녹시)페녹시)프로폭시)-1H-인돌-3-일)아세틱 애시드;
(19) 메틸 2-(1-벤질-5-(3-(3-(4-클로로페녹시)페녹시)프로폭시)-1H-인돌-3-일)아세테이트;
(20) 2-(1-벤질-5-(3-(3-(4-클로로페녹시)페녹시)프로폭시)-1H-인돌-3-일)아세틱 애시드.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜셔 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
[반응식 1]
Figure 112015097818564-pat00004
상기 반응식 1에서,
L1은 할로겐, 메실레이트(-OMs), 토실레이트(-OTs), 브로실레이트(-OBs) 또는 노실레이트(-ONs)이고; 및
R1, R2 및 R3은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
이하, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제조방법을 통하여 제조할 수 있다.
구체적으로, 화학식 2로 표시되는 화합물의 -OH와 화학식 3으로 표시되는 화합물의 -L1이 염기 존재 하에 반응하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
이때, 상기 L1은 특히 한정되는 것은 아니나, 할로겐, 메실레이트(-OMs), 토실레이트(-OTs), 브로실레이트(-OBs) 또는 노실레이트(-ONs)이고, 바람직하게는 메실레이트이다.
또한, 상기 염기로는 세슘카보네이트, 소듐하이드록사이드, 소듐카보네이트, 포타슘카보네이트, 소듐하이드라이드 등의 무기염기; 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민(DIPEA), 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운테센(DBU), 피리딘, 트리에틸아민 등의 유기염기; 가 있으며, 이를 당량 또는 과량, 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있고, 세슘카보네이트를 사용하는 것이 바람직하다.
나아가, 사용 가능한 반응 용매로는 아세토나이트릴, 다이메틸포름아미드(DMF), 다이메틸설폭사이드(DMSO), 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 에틸아세테이트, 물, 아이소프로판올, 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올을 포함하는 저급 알코올; 테트라하이드로퓨란(THF), 다이옥산, 에틸에테르, 1,2-다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르용매; 등이 있으며, 이를 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있고, 아세토나이트릴을 사용하는 것이 바람직하다.
화학식 1로 표시되는 화합물의 유도체(화학식 1a, 1b 또는 1c로 표시되는 화합물)의 제법
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 유도체인 화학식 1a, 1b 또는 1c로 표시되는 화합물은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이,
화학식 2a로 표시되는 화합물을 화학식 3으로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 1a로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 얻은 화학식 1a로 표시되는 화합물을 화학식 4로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 1b로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 얻은 화학식 1b로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1c로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 3)를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다:
[반응식 2]
Figure 112015097818564-pat00005
상기 반응식 2에서,
X는 할로겐이고;
L1은 할로겐, 메실레이트(-OMs), 토실레이트(-OTs), 브로실레이트(-OBs) 또는 노실레이트(-ONs)이고;
R1, R2 및 R3은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, 단, R2 및 R3이 수소인 경우는 제외하고;
화학식 2a로 표시되는 화합물은 화학식 2로 표시되는 화합물의 유도체이고; 및
화학식 1a, 1b 및 1c로 표시되는 화합물은 화학식 1로 표시되는 화합물의 유도체이다.
이하, 본 발명에 따른 상기 화학식 1a, 1b 또는 1c로 표시되는 화합물의 제조방법을 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1a, 1b 또는 1c로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 화학식 2a로 표시되는 화합물을 화학식 3으로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 1a로 표시되는 화합물을 얻는 단계이며, 구체적인 제조방법은 상기 반응식 1의 제조방법과 동일하게 수행할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1a, 1b 또는 1c로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 얻은 화학식 1a로 표시되는 화합물을 화학식 4로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 1b로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
구체적으로, 상기 화학식 1a로 표시되는 화합물의 인돌의 -NH와 화학식 4로 표시되는 화합물의 할로겐이 염기 존재 하에 반응하여 화학식 1b로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
이때, 상기 염기로는 세슘카보네이트, 소듐하이드록사이드, 소듐카보네이트, 포타슘카보네이트, 소듐하이드라이드 등의 무기염기; 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민(DIPEA), 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운테센(DBU), 피리딘, 트리에틸아민 등의 유기염기; 가 있으며, 이를 당량 또는 과량, 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있고, 세슘카보네이트를 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 사용 가능한 반응 용매로는 다이메틸포름아미드(DMF), 아세토나이트릴, 다이메틸설폭사이드(DMSO), 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 에틸아세테이트, 물, 아이소프로판올, 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올을 포함하는 저급 알코올; 테트라하이드로퓨란(THF), 다이옥산, 에틸에테르, 1,2-다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르용매; 등이 있으며, 이를 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있고, 다이메틸포름아마이드를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1a, 1b 또는 1c로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 3은 상기 단계 2에서 얻은 화학식 1b로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1c로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
구체적으로, 상기 화학식 1b로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에 가수분해 반응시켜 화학식 1c로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
이때, 상기 염기로는 소듐하이드록사이드, 소듐카보네이트, 포타슘카보네이트, 세슘카보네이트, 소듐하이드라이드, 리튬하이드록사이드 등의 무기염기; 또는 피리딘, 트리에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민(DIPEA), 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운테센(DBU) 등의 유기염기;를 당량 또는 과량으로 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있으며, 소듐하이드록사이드를 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 사용 가능한 반응 용매로는 테트라하이드로퓨란(THF), 디옥산, 에틸에테르, 1,2-다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르용매; 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올을 포함하는 저급 알코올; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 디클로로메탄(DCM), 디클로로에탄, 물 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있으며, 테트라하이드로퓨란, 메탄올 및 물을 혼합하여 사용하는 것이 바람직하다.
출발물질 화학식 2로 표시되는 화합물의 유도체(화학식 2a 또는 2b로 표시되는 화합물)의 제법 1
상기 반응식 1의 출발 물질인 화학식 2의 화합물의 유도체인 화학식 2a 또는 2b로 표시되는 화합물은 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이,
화학식 11로 표시되는 화합물을 화학식 12로 표시되는 화합물과 반응시킨 후 산화시켜 화학식 5로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 1);
화학식 14로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 13으로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 2);
상기 단계 1에서 얻은 화학식 5로 표시되는 화합물과 상기 단계 2에서 얻은 화학식 13으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 3);
상기 단계 3에서 얻은 화학식 6으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 2a로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 4);
상기 단계 4에서 얻은 화학식 2a로 표시되는 화합물을 화학식 4로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 2b로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 5)를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다:
[반응식 3]
Figure 112015097818564-pat00006
상기 반응식 3에서,
X는 할로겐이고;
L3은 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬이고;
R2 및 R3은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, 단, R3 및 R4가 수소인 경우는 제외하고;
화학식 2a 및 2b로 표시되는 화합물은 화학식 2로 표시되는 화합물의 유도체이다.
이하, 본 발명에 따른 상기 화학식 2a 또는 2b로 표시되는 화합물의 제조방법을 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 2a 또는 2b로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 화학식 11로 표시되는 화합물을 화학식 12로 표시되는 화합물과 반응시킨 후 산화시켜 화학식 5로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
구체적으로, 상기 화학식 11로 표시되는 화합물과 화학식 12로 표시되는 화합물이 반응하여 알콜 화합물이 형성되고, 생성된 알콜화합물을 산화시켜 화학식 5로 표시되는 알데하이드 화합물을 얻는 단계이다.
이때, 상기 산화에서 사용가능한 시약은 한정되는 것은 아니나, 콜린 리에전트(Collins reagent, CrO3.Py2), PDC(피리디늄 다이클로메이트), PCC(피리디늄 클로로크로메이트) 등의 크로늄-베이스 리에전트(Chromium-based reagents)를 사용할 수 있고, 바람직하게는 PCC를 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 2a 또는 2b로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 2는 화학식 14로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 13으로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
구체적으로, 상기 화학식 14로 표시되는 화합물을 NaNO2, 할로겐화 수소 및 SnCl2와 반응시켜 화학식 13으로 표시되는 하이드라진 화합물을 얻는 단계이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 2a 또는 2b로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 3은 상기 단계 1에서 얻은 화학식 5로 표시되는 화합물과 상기 단계 2에서 얻은 화학식 13으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
구체적으로, 상기 화학식 5로 표시되는 화합물의 알데하이드와 화학식 13으로 표시되는 화합물의 하이드라진이 반응하여 고리화 반응을 통하여 화학식 6으로 표시되는 인돌 화합물을 얻는 단계이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 2a 또는 2b로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 4는 상기 단계 3에서 얻은 화학식 6으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 2a로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
구체적으로, 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물의 L3를 산 조건하에 제거하여 화학식 2a로 표시되는 알콜 화합물을 얻는 단계이다.
여기서, 상기 산은 AlCl3, TiCl4, FeCl3등의 루이스산, 할로겐화 수소, 황산, 트리플루오로 아세트산 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 AlCl3를 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 2a 또는 2b로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 5는 상기 단계 4에서 얻은 화학식 2a로 표시되는 화합물을 화학식 4로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 2b로 표시되는 화합물을 얻는 단계이며, 구체적인 제조방법은 상기 반응식 2의 단계 2의 제조방법과 동일하게 수행할 수 있다.
출발물질(화학식 3a으로 표시되는 화합물)의 제법 2
상기 반응식 1의 출발 물질인 화학식 3의 화합물의 유도체인 화학식 3a로 표시되는 화합물은 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이,
화학식 7로 표시되는 화합물을 화학식 8로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 9로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 얻은 화학식 9로 표시되는 화합물을 화학식 10으로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 3a로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 2)를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다:
[반응식 4]
Figure 112015097818564-pat00007
상기 반응식 4에서,
X는 할로겐이고;
L2은 메실(Mesyl), 토실(Tosyl), 브로실(Brosyl) 또는 노실(Nosyl)이고;
R1은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고; 및
화학식 3a로 표시되는 화합물은 화학식 3으로 표시되는 화합물의 유도체 이다.
이하, 본 발명에 따른 상기 화학식 3a로 표시되는 화합물의 제조방법을 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 3a로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 화학식 7로 표시되는 화합물을 화학식 8로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 9로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
구체적으로, 상기 화학식 7로 표시되는 화합물의 -OH와 화학식 6으로 표시되는 화합물의 할로겐이 염기 존재 하에 반응하여 화학식 9로 표시되는 에테르 화합물을 얻는 단계이다.
이때, 상기 염기로는 포타슘카보네이트, 세슘카보네이트, 소듐하이드록사이드, 소듐카보네이트, 소듐하이드라이드 등의 무기염기; 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민(DIPEA), 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운테센(DBU), 피리딘, 트리에틸아민 등의 유기염기; 가 있으며, 이를 당량 또는 과량, 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있고, 포타슘카보네이트를 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 사용 가능한 반응 용매로는 다이메틸포름아미드(DMF), 아세토나이트릴, 다이메틸설폭사이드(DMSO), 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 에틸아세테이트, 물, 아이소프로판올, 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올을 포함하는 저급 알코올; 테트라하이드로퓨란(THF), 다이옥산, 에틸에테르, 1,2-다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르용매; 등이 있으며, 이를 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있고, 다이메틸포름아마이드을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 상기 화학식 3a로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 얻은 화학식 9로 표시되는 화합물을 화학식 10으로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
구체적으로, 상기 화학식 9로 표시되는 화합물의 -OH와 화학식 10으로 표시되는 화합물의 할로겐이 염기 존재 하에 반응하여 화학식 3으로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
이때, 상기 L2는 이탈기로, 특히 한정되는 것은 아니나, 메실(Mesyl), 토실(Tosyl), 브로실(Brosyl), 노실(Nosyl)등이 있으며, 바람직하게는 메실이다.
또한, 상기 염기로는 피리딘, N,N-다이아이소프로필에틸아민(DIPEA), 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운테센(DBU), 트리에틸아민 등의 유기염기; 또는 포타슘카보네이트, 세슘카보네이트, 소듐하이드록사이드, 소듐카보네이트, 소듐하이드라이드 등의 무기염기;가 있으며, 이를 당량 또는 과량, 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있고, 피리딘을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 사용 가능한 반응 용매로는 다이메틸포름아미드(DMF), 아세토나이트릴, 다이메틸설폭사이드(DMSO), 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 에틸아세테이트, 물, 아이소프로판올, 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올을 포함하는 저급 알코올; 테트라하이드로퓨란(THF), 다이옥산, 에틸에테르, 1,2-다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르용매; 등이 있으며, 이를 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환, 심혈관계 질환, 암 및 염증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
구체적으로, 상기 대사성 질환은 비만, 당뇨병, 고지혈증, 고혈압, 고인슐린혈증, 지방간, 고요산혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 대사증후군(Syndrome X), 내피기능장애, 이상지질혈증 등을 포함할 수 있다.
또한, 상기 심혈관계 질환은 동맥경화, 심부전, 심근경색, 고혈압, 혈전증, 응집전 상태(Precoagulant state), 아테롬성 경화증 등을 포함할 수 있다.
나아가, 상기 암은 신장암, 방광암, 간암, 흉선암, 혈액암, 난소암, 자궁경부암, 유방암, 대장암, 위암, 췌장암, 결장암, 복막 전이암, 피부암, 방광암, 전립선암, 폐암, 골육종, 섬유성 종양, 뇌종양 등을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 PPARα, PPARγ 및 PPARδ 활성화 능력을 평가한 결과, 본 발명에 따른 실시예 화합물은 PPARα, PPARγ 및 PPARδ를 활성화 시키는 것을 알 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 다수의 실시예 화합물이 PPARγ에 대하여 50 이상의 % Max 값을 나타내며 우수하게 PPARγ를 활성화 시키는 것을 확인하였으며, 그 중 실시예 6, 8, 14 및 18 화합물은 100 이상의 % Max 값을 보이며 매우 우수하게 PPARγ를 활성화 시키는 것을 알 수 있었다(실험예 1 참조).
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 PPARα, PPARγ 및 PPARδ를 활성화 시키는 능력이 우수하므로, PPAR 효능제로써 비만, 당뇨병, 고지혈증, 고혈압, 고인슐린혈증, 지방간, 고요산혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 대사증후군(Syndrome X), 내피기능장애, 이상지질혈증 등의 같은 대사성 질환; 동맥경화, 심부전, 심근경색, 고혈압, 혈전증, 응집전 상태(Precoagulant state), 아테롬성 경화증 등의 심혈관계 질환; 신장암, 방광암, 간암, 흉선암, 혈액암, 난소암, 자궁경부암, 유방암, 대장암, 위암, 췌장암, 결장암, 복막 전이암, 피부암, 방광암, 전립선암, 폐암, 골육종, 섬유성 종양, 뇌종양 등의 암 및 염증 등의 PPARα, PPARγ 및 PPARδ 관련 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충전제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조될 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 Kg인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.1-1000 mg/일이며, 바람직하게는 1-500 mg/일이며, 또한 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
나아가, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 BET 단백질 관련 질환의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환, 심혈관계 질환, 암 및 염증의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
여기서, 상기 대사성 질환은 비만, 당뇨병, 고지혈증, 고혈압, 고인슐린혈증, 지방간, 고요산혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 대사증후군(Syndrome X), 내피기능장애, 이상지질혈증 등을 포함할 수 있고, 상기 심혈관계 질환은 동맥경화, 심부전, 심근경색, 고혈압, 혈전증, 응집전 상태(Precoagulant state), 아테롬성 경화증 등을 포함할 수 있으며, 상기 암은 신장암, 방광암, 간암, 흉선암, 혈액암, 난소암, 자궁경부암, 유방암, 대장암, 위암, 췌장암, 결장암, 복막 전이암, 피부암, 방광암, 전립선암, 폐암, 골육종, 섬유성 종양, 뇌종양 등을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 PPARα, PPARγ 및 PPARδ의 효능제(agonist)로 작용함으로써 상기 대사성 질환, 심혈관계 질환, 암 및 염증의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물로 식품, 음료 등의 건강기능보조 식품에 첨가할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1-90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 g당 일반적으로 약 1-20 g, 바람직하게는 약 5-12 g이다.
나아가, 상기 외에 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
이하, 본 발명의 실시예 및 실험예에 대해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
< 제조예 1> 메틸 2-(5- 하이드록시 -1H-인돌-3-일)아세테이트의 제조
Figure 112015097818564-pat00008
단계 1: 4 - 옥소뷰티릭 애시드 메틸 에스터의 제조
질소 치환된 둥근 플라스크에서 γ-뷰티로락톤(γ-butyrolactone, 5.00 g, 58.67 mmol)을 증류한 메탄올 30 mL에 용해시킨 후, 트리에틸아민 (29.7 g, 293.37 mmol)을 실온에서 적가하였다. 상기 반응액을 실온에서 12시간 동안 교반시킨 후 감압 농축하여 얻어진 크루드(crude, 미정제화합물) 메틸 γ-하이드록시에스터를 증류한 디클르로메탄 80 mL에 녹이고 PCC(18.9g, 87.68mmol)를 적가하였다. 상기 반응액을 실온에서 1시간 30분 동안 교반시킨 후, 에틸 에테르 200mL를 첨가하였다. 상기 반응액을 셀라이트 패드를 통해 여과한 후 에틸 에테르로 세척한다. 이 잔사는 감압농축하여 컬럼크로마토그래피(전개용매; n-헥산/에틸아세테이트 = 2:1 v/v)를 수행하여 투명한 액체의 4-옥소뷰티릭 애시드 메틸 에스터(3.40 g, 29.27 mmol, 50%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.82 (1H, s), 3.70 (3H, s), 2.82 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.64 (2H, t, J = 6.8 Hz);
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 199.8, 172.3, 51.3, 38.0, 25.8;
IR (neat, cm-1) 2956, 1737, 1439, 1210, 1164.
단계 2: (4- 메톡시페닐 ) 하이드라진의 제조
비커에서 p-아니시딘 (4.93 g, 40 mmol)을 물(12 mL) 및 conc. HCl(12 mL)에 용해시킨 후, 물(10mL)에 녹인 소듐 나이트라이트(3.3 g, 46.40 mmol)용액을 -5 ℃에서 15분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응액을 1.5시간 교반시킨 후 SnCl2(16.00g,84.40mmol)의 conc.HCl(25mL)를 천천히 적가하였다. 생성된 분홍색 고체를 0 ℃에서 30분간 교반시킨 후 여과시켰다. 얻어진 잔사는 물(20mL), 에탄올(12mL), 에틸 에테르(50mL)로 세척한 후, 감압시켜 (4-메톡시페닐)하이드라진 5.40 g, 31.00 mmol, 77%)을 옅은 분홍색의 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.64 (3H, s).
단계 3: 메틸 2-(5- 메톡시 -1H-인돌-3-일)아세테이트의 제조
삼각 플라스크에서 상기 단계 2에서 얻은 (4-메톡시페닐)하이드라진 (5.60 g, 38.93 mmol)를 10% 인산 수용액(50 mL)에 첨가한 후, 60 ℃에서 가열하여 용해시켰다. 다른 둥근 플라스크에서 상기 단계 1에서 얻은 4-옥소뷰티릭 애시드 메틸 에스터(4.53 g, 32.44 mmol)를 톨루엔 50 mL에 용해시켰다. 상기 하이드라진 용액을 4-옥소뷰티릭 애시드 용액에 첨가하여 90 ℃에서 3시간 교반시켰다. 반응 종결후, 실온으로 냉각시키고, 포화 소듐바이카보네이트 수용액(20 mL)를 천천히 적가하고 에틸 아세테이트를 첨가하여 희석시켰다. 상기 혼합액을 분별 깔대기에 넣어 유기용액층을 분리해내고, 수용액 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합한 유기용액층은 물과 소금물로 세척하고, 무수 황산마그네슘(MgSO4)으로 건조, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 얻어진 잔사는 컬럼크로마토그래피(전개용매; n-헥산/에틸아세테이트 = 2:1 v/v)를 수행하여 엷은 노란색 액체의 메틸 2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)아세테이트(2.3 g, 1.96 mmol, 32%)를 수득하였다. 추출한 수용액층은 1N HCl을 적가하여 산성 용액으로 만든 후 에틸아세테이트로 추출하여 합한 유기 추출물을 물과 소금물로 세척하고, 무수 황산마그네슘(MgSO4)으로 건조, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 얻어진 갈색 고체는 클로로포름을 넣은 후 여과하여 메틸 2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)아세테이트(400mg, 9%)을 아이보리색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.12 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 3.81 (3H, s), 3.73 (2H, s), 3.68 (3H, s);
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 172.5, 154.1, 131.2, 127.6, 123.8, 112.4, 111.9, 108.0, 100.6, 63.7, 55.9, 31.2;
IR (neat, cm-1) 3399, 2996, 2952, 1736, 1488, 1439, 1217, 1163.
단계 4: 메틸 2-(5- 하이드록시 -1H-인돌-3-일)아세테이트의 제조
질소 치환된 둥근 플라스크에서 메틸 2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)아세테이트 (1.67 g, 7.60 mmol)을 증류한 디클로로메탄(60 mL)에 용해시켰다. 상기 용액에 AlCl3(5.07g, 38.02mmol)을 0 ℃에서 천천히 적가하여 30분간 교반시킨 후, 에탄티올(2.82mL, 38.02mmol)을 적가하였다. 상기 반응액을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 종결 후 0 ℃에서 물을 천천히 적가하고, 소듐바이카보네이트 수용액을 넣어 중화시킨다. 상기 혼합액을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물과 소금물로 세척하고, 무수 황산마그네슘(MgSO4)으로 건조, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 얻어진 잔사는 컬럼크로마토그래피(전개용매; n-헥산/에틸아세테이트 = 3:2 v/v)를 수행하여 엷은 노란색 액체의 메틸 2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)아세테이트 (1.12 g, 5.48 mmol, 72%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (NH, s); 7.16 (1H, d, J = 8.8, 0.8 Hz), 7.05, (1H, s), 6.93 (1H, dd, J = 2.4, 0.8 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 4.83 (2H, s), 3.66 (3H, s);
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 174.9, 151.3, 132.8, 129.2, 125.5, 112.8, 112.5, 107.7, 103.6, 52.3, 31.9;
IR (neat, cm-1) 3398, 2924, 2853, 1715, 1628, 1436, 1360, 1203;
FAB-MSm/z 205.1 (M+)
< 실시예 1> 메틸 2-(5-(3-(3- 페녹시페녹시 ) 프로폭시 )-1H-인돌-3-일)아세테이트의 제조
Figure 112015097818564-pat00009
제조예 1에서 얻은 메틸 2-(5-하이드록시-1H-인돌-3-일)아세테이트, 세슘카보네이트(Cs2CO3, 1.2 당량) 및 3-(3-페녹시페녹시)프로필 메탄설포네이트(1.1 당량)의 무수 아세토나이트릴(0.5 M)을 2 시간 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 희석하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물과 소금물로 세척하고, 무수 황산마그네슘(MgSO4)으로 건조, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔여물을 실리가겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물을 80 % 수율로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (NH, br s), 7.32 (2H, dd, J = 8.4, 7.2 Hz), 7.18-7.24 (2H, m), 7.00-7.11 (5H, m), 6.84 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 6.56-6.60 (2H, m), 4.18 (2H, dd, J = 6.4, 6.0 Hz), 4.14 (2H, dd, J = 6.0, 5.6 Hz), 3.72 (2H, s), 3.68 (3H, s), 2.25 (2H, m);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.5, 160.3, 158.4, 157.0, 153.3, 131.3, 130.1, 129.7, 127.6, 123.9, 123.3, 119.1, 112.9, 111.9, 111.0, 109.4, 108.1, 105.4, 101.8, 65.2, 64.8, 52.0, 31.2, 29.4;
IR (neat, cm-1) 3410, 3024, 2951, 2879, 1732, 1586, 1487, 1263, 1215, 1140.
< 실시예 2> 2-(5-(3-(3- 페녹시페녹시 ) 프로폭시 )-1H-인돌-3-일) 아세틱 애시드 의 제조
Figure 112015097818564-pat00010
상기 실시예 1에서 얻은 메틸 2-(5-(3-(3-페녹시페녹시)프로폭시)-1H-인돌-3-일)아세테이트(30.50 mg)의 테트라하이드로퓨란/메탄올/물(1 mL, 2:1:1 v/v/v) 혼합용액에 소듐하이드록사이드(1.5 당량)을 첨가하여 상온에서 교반시켰다. 반응 종료 후, 상기 반응 혼합물을 감압 농축하고, 1N HCl 수용액에 희석하여 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물과 소금물로 세척하고, 무수 황산마그네슘(MgSO4)으로 건조, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔여물을 실리가겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트/메탄올 = 1:1:0.2 또는 클로로포름/메탄올 = 10:1)로 정제하여 목적화합물을 80% 수율로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (NH, br s), 7.31 (2H, dd, J = 8.4, 8.0 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.4, 8.0 Hz), 7.00-7.11 (4H, m), 6.85 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 6.56-6.60 (2H, m), 4.17 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.13 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.73 (2H, s), 2.24 (2H, m);
13C NMR (100 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 160.4, 158.5, 157.0, 152.7, 131.9, 129.9, 129.4, 127.6, 124.0, 123.1, 118.7, 112.0, 111.6, 110.5, 109.8, 107.4, 105.1, 101.5, 65.0, 64.5, 48.2, 48.0, 29.2;
IR (neat, cm-1) 3418, 2929, 1707, 1585, 1487, 1214, 1139;
HRMS-ESI [M+H]+ calcd for C25H23NO5: 418.1649, found: 418.1649.
< 실시예 3> 메틸 2-(1- 벤질 -5-(3-(3- 페녹시페녹시 ) 프로폭시 )-1H-인돌-3-일)아세테이트의 제조
Figure 112015097818564-pat00011
상기 실시예 1에서 얻은 메틸 2-(5-(3-(3-페녹시페녹시)프로폭시)-1H-인돌-3-일)아세테이트 및 세슘카보네이트(1.5 당량)의 무수 다이메틸포름아마이드(DMF, 0.5 M)에 벤질 클로라이드(1.5 당량)을 첨가하고 100 ℃에서 밤샘 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물과 소금물로 세척하고, 무수 황산마그네슘(MgSO4)으로 건조, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔여물을 실리가겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물을 70% 수율로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.35 (6H, m), 7.21 (1H, dd, J = 8.0, 7.2 Hz), 7.07-7.13 (5H, m), 7.02 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 6.57-6.59 (2H, m), 5.24 (2H, s), 4.18 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.15 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.73 (2H, s), 3.69 (3H, s), 2.26 (2H, m);
IR (neat, cm-1) 3030, 2952, 1735, 1585, 1488, 1216, 1140.
< 실시예 4> 2-(1- 벤질 -5-(3-(3- 페녹시페녹시 ) 프로폭시 )-1H-인돌-3-일) 아세틱 애시드의 제조
Figure 112015097818564-pat00012
상기 실시예 3에서 얻은 메틸 2-(1-벤질-5-(3-(3-페녹시페녹시)프로폭시)-1H-인돌-3-일)아세테이트를 사용한 것을 제외하고 실시예 2와 동일한 제조방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (2H, dd, J = 8.4, 7.6 Hz), 7.14-7.22 (5H, m), 6.98-7.09 (7H, m), 6.77 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.62 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.54-6.56 (2H, m), 5.10 (2H, s), 4.19 (4H, m), 3.67 (2H, s), 2.17 (2H, m);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 176.6, 160.3, 158.4, 153.3, 137.4, 131.8, 130.1, 129.7, 128.7, 128.2, 127.9, 127.6, 126.7, 123.3 119.0, 112.7, 110.9, 110.7, 109.4, 106.3, 105.4, 101.9, 65.1, 64.7, 50.2, 38.8, 30.9, 29.4;
IR (neat, cm-1) 3031, 2930, 1706, 1585, 1488, 1216, 1139;
HRMS-ESI [M+H]+ calcd for C32H29NO5: 508.2118, found: 508.2121.
< 실시예 5> 메틸 2-(5-(3-(3-(p- 톨릴옥시 ) 페녹시 ) 프로폭시 )-1H-인돌-3-일)아세테이트의 제조
Figure 112015097818564-pat00013
3-(3-(p-톨릴옥시)페녹시)프로필 메탄설포네이트를 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 제조방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (NH, br s), 7.22 (1H, s), 7.19 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.13-7.15 (1H, m), 7.12 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.06 (1H, m), 6.91 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.53-6.64 (3H, m), 4.18 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.14 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.72 (2H, s), 3.69 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.25 (2H, m);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.6, 159.2, 158.0, 153.4, 152.3, 132.0, 130.3, 129.2, 129.0, 126.5, 122.9, 118.3, 111.8, 110.9, 109.4, 107.9, 106.9, 103.8, 100.7, 64.1, 63.7, 51.0, 31.1, 28.4, 19.7;
IR (neat, cm-1) 3405, 2959, 1731, 1594, 1480, 1263, 1216, 1020, 799.
< 실시예 6> 2-(5-(3-(3-(p- 톨릴옥시 ) 페녹시 ) 프로폭시 )-1H-인돌-3-일) 아세틱 애시드의 제조
Figure 112015097818564-pat00014
상기 실시예 5에서 얻은 메틸 2-(5-(3-(3-(p-톨릴옥시)페녹시)프로폭시)-1H-인돌-3-일)아세테이트를 사용한 것을 제외하고 실시예 2와 동일한 제조방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (NH, br s), 7.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.0, 7.6 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.11-7.13 (1H, m), 6.82 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 6.53-6.56 (2H, m), 4.16 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.12 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.73 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.23 (2H, m);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.2, 159.0, 153.4, 133.1, 131.3, 130.2, 130.0, 124.0, 119.3, 113.0, 112.0, 110.4, 109.0, 107.5, 104.9, 101.7, 100.0, 65.1, 64.7, 31.1, 29.4, 20.7;
IR (neat, cm-1) 3414, 2922, 1708, 1593, 1479, 1216, 1137, 769;
HRMS-ESI [M+H]+ calcd for C26H25NO5: 432.1805, found: 432.1812.
< 실시예 7> 메틸 2-(1- 벤질 -5-(3-(3-(p- 톨릴옥시 ) 페녹시 ) 프로폭시 )-1H-인돌-3-일)아세테이트의 제조
Figure 112015097818564-pat00015
상기 실시예 5에서 얻은 메틸 2-(5-(3-(3-(p-톨릴옥시)페녹시)프로폭시)-1H-인돌-3-일)아세테이트를 사용한 것을 제외하고 실시예 3과 동일한 제조방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.29 (3H, m), 7.18 (1H, dd, J = 7.6, 7.2 Hz), 7.07-7.14 (7H, m), 6.92 (2H, d, J = 7.6 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 6.63 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.54-6.56 (2H, m), 5.24 (2H, s), 4.18 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.14 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.73 (2H, s), 3.69 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.25 (2H, m);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.2, 159.0, 154.4, 153.2, 137.4, 133.0, 130.2, 130.0, 128.7, 128.2, 127.7, 127.6, 126.7, 119.3, 112.6, 110.6, 110.4, 108.9, 106.9, 105.0, 104.8, 101.9, 65.1, 64.7, 52.0, 50.2, 31.1, 29.4, 20.7;
IR (neat, cm-1) 2918, 2360, 1738, 1594, 1480, 1220, 1140, 772.
< 실시예 8> 2-(1- 벤질 -5-(3-(3-(p- 톨릴옥시 ) 페녹시 ) 프로폭시 )-1H-인돌-3-일)아세틱 애시드의 제조
Figure 112015097818564-pat00016
상기 실시예 7에서 얻은 메틸 2-(1-벤질-5-(3-(3-(p-톨릴옥시)페녹시)프로폭시)-1H-인돌-3-일)아세테이트를 사용한 것을 제외하고 실시예 2와 동일한 제조방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.31 (3H, m), 7.18 (1H, dd, J = 8.4, 7.6 Hz), 7.11-7.14 (5H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.62 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.51-6.53 (2H, m), 5.23 (2H, s), 4.19 (2H, dd, J = 6.4, 6.0 Hz), 4.15 (2H, dd, J = 6.4, 6.0 Hz), 3.81 (3H, s), 3.73 (2H, s), 2.25 (2H, m);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 177.9, 160.3, 159.0, 154.5, 153.3, 137.4, 133.0, 131.9, 130.2, 130.0, 128.8, 128.2, 128.0, 127.6, 126.8, 119.3, 112.8, 110.7, 110.5, 109.0, 106.3, 104.9, 101.9, 65.2, 64.7, 50.2, 31.1, 29.4, 20.7;
IR (neat, cm-1) 2918, 2360, 1708, 1593, 1480, 1220, 1138, 771;
HRMS-ESI [M+H]+ calcd for C33H31NO5: 522.2275, found: 522.2291.
< 실시예 9> 메틸 2-(5-(3-(3-(4- 메톡시페녹시 ) 페녹시 ) 프로폭시 )-1H-인돌-3-일)아세테이트의 제조
Figure 112015097818564-pat00017
3-(3-(4-메톡시페녹시)페녹시)프로필 메탄설포네이트를 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 제조방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (NH, br s), 7.24 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.18 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.16 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.84-6.89 (1H, m), 6.62 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.50-6.52 (2H, m), 4.19 (2H, dd, J = 6.4, 6.0 Hz), 4.15 (2H, dd, J = 6.4, 6.0 Hz), 3.80 (3H, s), 3.73 (2H, s), 3.69 (3H, s), 2.26 (2H, m);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.3, 160.0, 159.5, 155.7, 153.1, 149.6, 131.1, 129.8, 127.4, 123.6, 120.8, 114.6, 112.7, 111.7, 109.5, 108.2, 107.9, 134.0, 101.6, 64.9, 64.5, 55.4, 51.8, 31.0, 29.2;
IR (neat, cm-1) 3404, 2946, 1730, 1594, 1496, 1211, 1139, 1034, 837.
< 실시예 10> 2-(5-(3-(3-(4- 메톡시페녹시 ) 페녹시 ) 프로폭시 )-1H-인돌-3-일) 아세틱 애시드의 제조
Figure 112015097818564-pat00018
상기 실시예 9에서 얻은 메틸 2-(5-(3-(3-(4-메톡시페녹시)페녹시)프로폭시)-1H-인돌-3-일)아세테이트를 사용한 것을 제외하고 실시예 2와 동일한 제조방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.09-7.14 (2H, m), 7.01 (1H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.79-6.83 (1H, m), 6.56 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 6.46-6.47 (2H, m), 4.12 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.08 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.75 (3H, s), 3.68 (2H, s), 2.20 (2H, m);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 177.8, 160.1, 159.6, 155.8, 153.3, 149.8, 131.2, 130.0, 129.4, 124.0, 120.9, 114.8, 113.0, 111.9, 109.7, 108.5, 107.3, 104.2, 101.6, 66.1, 64.6, 55.6, 31.0, 29.3;
IR (neat, cm-1) 3412, 2924, 1709, 1595, 1496, 1212, 1137, 1212, 1137, 761;
HRMS-ESI [M+H]+ calcd for C26H25NO6: 448.1755, found: 448.1756.
< 실시예 11> 메틸 2-(1- 벤질 -5-(3-(3-(4- 메톡시페녹시 ) 페녹시 ) 프로폭시 )-1H-인돌-3-일)아세테이트의 제조
Figure 112015097818564-pat00019
상기 실시예 9에서 얻은 메틸 2-(5-(3-(3-(4-메톡시페녹시)페녹시)프로폭시)-1H-인돌-3-일)아세테이트를 사용한 것을 제외하고 실시예 3과 동일한 제조방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.29 (3H, m), 7.04-7.16 (6H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.49 (2H, dt, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.43 (1H, t, J = 2.4 Hz), 5.22 (2H, s), 4.28 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.89 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.82 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.73 (2H, s), 2.07 (2H, m);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.5, 157.5, 152.7, 149.1, 130.6, 129.3, 123.1, 120.3, 114.1, 112.3, 111.2, 109.0, 107.8, 103.5, 101.1, 64.5, 64.0, 54.9, 51.3, 31.5, 28.7;
IR (neat, cm-1) 2923, 1732, 1595, 1496, 1216, 1138, 1040, 762.
< 실시예 12> 2-(1- 벤질 -5-(3-(3-(4- 메톡시페녹시 ) 페녹시 ) 프로폭시 )-1H-인돌-3-일)아세틱 애시드의 제조
Figure 112015097818564-pat00020
상기 실시예 11에서 얻은 메틸 2-(1-벤질-5-(3-(3-(4-메톡시페녹시)페녹시)프로폭시)-1H-인돌-3-일)아세테이트를 사용한 것을 제외하고 실시예 2와 동일한 제조방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.30 (3H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.08-7.14 (4H, m), 7.05 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.49-6.51 (2H, m), 5.23 (2H, s), 4.16 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.11 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.79 (3H, s), 3.75 (2H, s), 2.23 (2H, m);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 177.2, 160.1, 159.7, 155.8, 153.3, 149.8, 137.3, 131.8, 129.9, 128.7, 128.1, 127.9, 127.6, 126.7, 121.0, 114.7, 112.7, 110.6, 109.7, 108.4, 106.2, 104.1, 101.8, 65.0, 64.6, 55.6, 50.1, 31.0, 29.3;
IR (neat, cm-1) 3350, 2925, 2360, 1596, 1496, 1212, 1134, 1038, 837, 770;
HRMS-ESI [M+H]+ calcd for C33H31NO6: 538.2224, found: 538.2236.
< 실시예 13> 메틸 2-(5-(3-(3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ) 페녹시 ) 프로폭시 )-1H-인돌-3-일)아세테이트의 제조
Figure 112015097818564-pat00021
3-(3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페녹시)프로필 메탄설포네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 제조방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (NH, br s), 7.57 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.24-7.31 (2H, m), 7.17-7.19 (1H, m), 7.05-7.08 (2H, m), 6.86 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.83-6.85 (2H, m), 4.21 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.19 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.75 (2H, s), 3.70 (3H, s), 2.29 (2H, m);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.2, 156.7, 153.2, 147.1, 131.7, 131.2, 130.3, 127.0, 123.7, 121.6, 117.9, 112.8, 111.8, 110.5, 106.3, 102.4, 101.6, 64.9, 64.7, 51.9, 31.1, 29.3;
IR (neat, cm-1) 3384, 2922, 1735, 1595, 1480, 1324, 1230, 1166, 1130, 1061, 841.
< 실시예 14> 2-(5-(3-(3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ) 페녹시 ) 프로폭시 )-1H-인돌-3-일)아세틱 애시드의 제조
Figure 112015097818564-pat00022
상기 실시예 13에서 얻은 메틸 2-(5-(3-(3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페녹시)프로폭시)-1H-인돌-3-일)아세테이트를 사용한 것을 제외하고 실시예 2와 동일한 제조방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (NH, br s), 7.55 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.22-7.28 (1H, m), 7.15 (1H, s), 7.03-7.05 (3H, m), 6.85 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.61-6.63 (2H, m), 4.18 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.16 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.75 (2H, s), 2.27 (2H, m);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 177.3, 160.4, 156.7, 1553.3, 131.2, 130.4, 127.4, 127.0, 124.0, 117.9, 113.0, 111.9, 110.6, 107.4, 106.4, 101.6, 64.9, 64.8, 31.0, 29.3;
IR (neat, cm-1) 3416, 1709, 1595, 1479, 1324, 1197, 1131, 1066, 843;
HRMS-ESI [M+H]+ calcd for C26H22F3NO5: 486.1523, found: 486.1529.
< 실시예 15> 메틸 2-(1- 벤질 -5-(3-(3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ) 페녹시 )프로폭시)-1H-인돌-3-일)아세테이트의 제조
Figure 112015097818564-pat00023
상기 실시예 13에서 얻은 메틸 2-(5-(3-(3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페녹시)프로폭시)-1H-인돌-3-일)아세테이트를 사용한 것을 제외하고 실시예 3과 동일한 제조방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.25-7.29 (5H, m), 7.04-7.13 (7H, m), 6.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.75 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.61-6.28 (2H, m), 5.24 (2H, s), 4.19 (2H, dd, J = 6.4, 6.0 Hz), 4.17 (2H, dd, J = 6.4, 6.0 Hz), 3.73 (2H, s), 3.69 (3H, s), 2.27 (2H, m);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161.2, 157.6, 154.0, 138.2, 132.1, 131.2, 129.5, 128.6, 128.4, 127.9, 127.5, 118.7, 113.3, 112.7, 111.4, 107.4, 107.2, 102.7, 65.7, 52.8, 51.0, 32.0, 30.2;
IR (neat, cm-1) 2917, 2360, 1736, 1594, 1478, 1323, 1197, 768.
< 실시예 16> 2-(1- 벤질 -5-(3-(3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ) 페녹시 ) 프로폭시 )-1H-인돌-3-일)아세틱 애시드의 제조
Figure 112015097818564-pat00024
상기 실시예 15에서 얻은 메틸 2-(1-벤질-5-(3-(3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페녹시)프로폭시)-1H-인돌-3-일)아세테이트를 사용한 것을 제외하고 실시예 2와 동일한 제조방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.23-7.28 (4H, m), 7.03-7.13 (7H, m), 6.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.74 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.60-6.62 (2H, m), 5.24 (2H, s), 4.18 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.15 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.75 (2H, s), 2.26 (2H, m);
13C NMR (100 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 174.5, 160.2, 160.1, 156.4, 152.7, 137.3, 131.6, 130.1, 128.3, 128.1, 128.0, 127.7, 127.2, 127.0, 126.7, 126.6, 126.4, 117.6, 112.1, 111.6, 110.3, 106.9, 106.2, 101.8, 64.8, 64.5, 64.1, 49.7, 30.8, 29.0;
IR (neat, cm-1) 3063, 2924, 1716, 1488, 1325, 1229, 1065;
HRMS-ESI [M+H]+ calcd for C33H28F3NO5: 576.1992, found: 576.2009.
< 실시예 17> 메틸 2-(5-(3-(3-(4- 클로로페녹시 ) 페녹시 ) 프로폭시 )-1H-인돌-3-일)아세테이트의 제조
Figure 112015097818564-pat00025
3-(3-(4-클로로페녹시)페녹시)프로필 메탄설포네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 제조방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (NH, br s), 7.19-7.28 (4H, m), 7.12 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.06 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.55-6.57 (2H, m), 4.19 (2H, dd, J = 6.4, 6.0 Hz), 4.15 (2H, dd, J = 6.4, 6.0 Hz), 2.26 (2H, m);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.5, 160.4, 158.0, 153.3, 151.6, 131.3, 130.2, 129.7, 127.6, 123.8, 120.2, 112.9, 111.9, 111.0, 109.7, 108.1, 105.5, 101.8, 65.1, 64.8, 52.0, 39.3, 31.2, 29.4;
IR (neat, cm-1) 3399, 2951, 2878, 1733, 1583, 1484, 1220, 1139.
< 실시예 18> 2-(5-(3-(3-(4- 클로로페녹시 ) 페녹시 ) 프로폭시 )-1H-인돌-3-일) 아세틱 애시드의 제조
Figure 112015097818564-pat00026
상기 실시예 17에서 얻은 메틸 2-(5-(3-(3-(4-클로로페녹시)페녹시)프로폭시)-1H-인돌-3-일)아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 제조방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.4, 8.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.72-6.78 (2H, m), 6.58 (1H, dd, J = 2.4, 2.0 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 4.15 (4H, m), 3.66 (2H, s), 2.20 (2H, m);
13C NMR (100 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 173.9, 158.9, 156.4, 154.4, 151.2, 130.4, 128.6, 127.9, 126.5, 126.0, 122.7, 118.4, 110.6, 110.3, 109.3, 108.2, 105.9, 103.9, 100.1, 63.6, 63.2, 29.6, 27.7;
IR (neat, cm-1) 3412, 2926, 1709, 1606, 1584, 1485, 1220, 1139;
HRMS-ESI [M+H]+ calcd for C25H22ClNO5: 452.1259, found: 452.1270.
< 실시예 19> 메틸 2-(1- 벤질 -5-(3-(3-(4- 클로로페녹시 ) 페녹시 ) 프로폭시 )-1H-인돌-3-일)아세테이트의 제조
Figure 112015097818564-pat00027
상기 실시예 17에서 얻은 메틸 2-(5-(3-(3-(4-클로로페녹시)페녹시)프로폭시)-1H-인돌-3-일)아세테이트를 제외하고는 실시예 3과 동일한 제조방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18-7.36 (8H, m), 7.09 (2H, dd, J = 9.2, 8.8, Hz), 7.07 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 6.54-6.56 (2H, m), 5.21 (2H, s), 5.16 (2H, s), 4.17 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.13 (2H, dd, J = 6.4, 6.0 Hz), 3.72 (2H, s), 3.68 (3H, s), 2.25 (2H, m);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.8, 160.4, 158.0, 155.7, 153.3, 137.5, 135.2, 132.7, 131.9, 130.3, 129.7, 128.7, 128.6, 128.5, 128.3, 127.8, 127.6, 126.8, 120.2, 112.6, 111.0, 110.6, 109.7, 105.5, 102.0, 69.7, 65.0, 64.8, 51.9, 50.2, 31.2, 29.4;
IR (neat, cm-1) 3064, 3033, 2951, 1739, 1484, 1262, 1222, 1139.
< 실시예 20> 2-(1- 벤질 -5-(3-(3-(4- 클로로페녹시 ) 페녹시 ) 프로폭시 )-1H-인돌-3-일)아세틱 애시드의 제조
Figure 112015097818564-pat00028
상기 단계 19에서 얻은 메틸 2-(1-벤질-5-(3-(3-(4-클로로페녹시)페녹시)프로폭시)-1H-인돌-3-일)아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 제조방법을 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.23-7.26 (3H, m), 7.20 (1H, dd, J = 8.0, 7.6 Hz), 7.07-7.12 (4H, m), 7.05 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 6.53-6.57 (2H, m), 5.22 (2H, s), 4.16 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.12 (2H, dd, J = 6.4, 6.0 Hz), 3.74 (2H, s), 2.24 (2H, m);
13C NMR (100 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 160.3, 157.9, 155.6, 153.1, 137.5, 131.9, 130.2, 129.6, 128.6, 127.8, 127.5, 126.7, 120.1, 112.5, 110.9, 110.5, 109.7, 107.2, 105.5, 102.1, 65.1, 64.7, 50.1, 49.1, 29.3;
IR (KBr pellet, cm-1) 3424, 3026, 2958, 2916, 1703, 1484, 1228, 1137;
HRMS-ESI [M+H]+ calcd for C32H28ClNO5: 542.1729, found: 542.1735.
하기 표 1에 실시예 1-20에서 제조한 화합물의 화학구조식을 정리하여 나타내었다.
실시예 구조식 실시예 구조식
1
Figure 112015097818564-pat00029
 2
Figure 112015097818564-pat00030
3
Figure 112015097818564-pat00031
 4
Figure 112015097818564-pat00032
5
Figure 112015097818564-pat00033
 6
Figure 112015097818564-pat00034
7
Figure 112015097818564-pat00035
 8
Figure 112015097818564-pat00036
9
Figure 112015097818564-pat00037
 10
Figure 112015097818564-pat00038
11
Figure 112015097818564-pat00039
 12
Figure 112015097818564-pat00040
13
Figure 112015097818564-pat00041
 14
Figure 112015097818564-pat00042
15
Figure 112015097818564-pat00043
 16
Figure 112015097818564-pat00044
17
Figure 112015097818564-pat00045
 18
Figure 112015097818564-pat00046
19
Figure 112015097818564-pat00047
 20
Figure 112015097818564-pat00048
< 실험예 1> 3-(3- 페녹시페녹시 ) 프로폭시 -1H-인돌 유도체의 PPARα , PPARγ 및 PPARδ 활성화 능력 평가
본 발명에 따른 3-(3-페녹시페녹시)프로폭시-1H-인돌 유도체의 PPARα, PPARγ 및 PPARδ에 대한 활성화를 평가하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
신장세포 CV-1 세포를 5% 이산화탄소, 37 ℃ 조건에서 10% 송아지 혈청 (FBS)을 포함한 DMEM 배양액으로 배양하였으며, 본 실험에 사용하기 위해 48 웰 플레이트에 웰 당 1.5×105개의 세포를 접종하고 24시간 동안 배양하였다. 루시퍼라제(luciferase) 활성을 가진 리포터 DNA(tk-PPREx3-luc)와 PPARα(pCMX-mPPARa), PPARδ(pCMX-mPPARd), PPARγ(pCMX-mPPARg) 각각의 플라스미드 DNA를 Lipofectamine LTX 시약 및 PLUS 시약을 이용하여 37 ℃에서 6 시간 동안 형질전환하였다. 상기 형질 전환율을 정규화(nomalization)하기 위하여, β-갈락토시데이즈(β-galactosidase) 플라스미드를 같이 형질전환하였다. DMSO를 용매로 30 μM 농도로 제조한 상기 실시예 화합물을 배양액을 이용하여 0.001, 0.01, 0.1, 1 및 10 μM의 농도로 희석하여 세포배양계에 400 μL씩 처리하여 40시간 동안 배양한 후, 배양액을 제거하고, 세포용해 완충액 50 μL를 가하여 20분 동안 진탕하면서 세포를 용해시켰다. 세포용해액 20 μL와 루시퍼레이즈 에세이시약 50 μL를 가하여 발광값을 발광계(luminometer)를 이용하여 측정하였다. 상기 세포용해에서 루시퍼레이즈의 활성은 루시퍼레이즈 assay system(Promega Corp., Madison, WI)을 사용하여 측정하였고, β-갈락토시데이즈의 활성은 ELISA plate reader를 사용하여 410nm에서의 흡광도로 측정하였다. 상기 데이터는 β-갈락토시데이즈 활성으로 나눈 상대적인 루시퍼레이즈 활성으로 나타내었다. 음성대조군으로는 0.1% DMSO를 사용하였으며, 양성대조군으로 PPARα 효능제 GW7647를 1 μM, PPARγ 효능제 로지글리타존(rosiglitazone)을 1 μM, PPARδ 효능제 GW0742를 0.1 μM씩 각각 사용하였다. 실험결과는 양성대조군의 최대값에 대한 시료의 값을 상대적으로 표현한 % Max 값으로 표시하였으며, 이를 하기 표 2에 나타내었다. 상기 % Max 값은 하기 수학식 1에 의해 계산된 값이다.
[수학식 1]
% Max = 100×(시료활성-음성대조군활성)/(양성대조군활성-음성대조군활성)
실시예
 % Max
mPPARα(10 μM) mPPARγ(10 μM) mPPARδ(10 μM)
1 - 77.3 20.7
2 45.4±11.6 92.5±10.6 23.8±7.1
3 - 25.2 16.6
4 13.9±3.7 71.2±7.1 46.3±16.5
5 44.4 21.5 88.6
6 60.6±3.2 145.4±26.6 40.6±14.3
7 11.4 28.8 77.6
8 33.3±5.9 118.8±17.6 69.1±10.7
9 31.5 30.5 97.9
10 45.0±1.8 89.7±22.6 25.6±4.1
11 0.0 2.9 15.4
12 22.3±3.9 71.1±4.6 59.5±13.9
13 32.4 17.9 75.2
14 61.1±9.2 119.3±11.1 43.2±6.0
15 4.1 6.9 42.1
16 25.9±2.6 85.2±17.7 53.2±6.7
18 59.2±12.0 106.4±19.3 37.9±12.6
20 34.0±9.6 99.8±4.8 88.8±19.3
상기 표 1에 나타난 바와 같이,
본 발명에 따른 실시예 화합물은 PPARα, PPARγ 및 PPARδ를 활성화 시키는 것을 알 수 있다. 실시예 6, 14 및 18 화합물은 PPARα에 대한 % Max 값이 50 이상을 나타냄으로써, PPARα를 우수하게 활성화하는 것을 알 수 있었으며, 실시예 5, 7-9, 12, 13, 16 및 20 화합물은 PPARδ에 대한 % Max 값이 50 이상으로 PPARδ를 우수하게 활성화하는 것을 알 수 있었고, 실시예 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 및 20 화합물이 PPARγ에 대하여 50 이상의 % Max 값을 나타내며, 그 중 실시예 6, 8, 14 및 18 화합물은 100 이상의 % Max 값을 보이며 매우 우수하게 PPARγ를 활성화 시키는 것을 알 수 있었다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 PPARα, PPARγ 및 PPARδ를 활성화 시키는 능력이 우수하므로, PPAR 효능제로써 비만, 당뇨병, 고지혈증, 고혈압, 고인슐린혈증, 지방간, 고요산혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 대사증후군(Syndrome X), 내피기능장애, 이상지질혈증 등의 대사성 질환; 동맥경화, 심부전, 심근경색, 고혈압, 혈전증, 응집전 상태(Precoagulant state), 아테롬성 경화증 등의 심혈관계 질환; 신장암, 방광암, 간암, 흉선암, 혈액암, 난소암, 자궁경부암, 유방암, 대장암, 위암, 췌장암, 결장암, 복막 전이암, 피부암, 방광암, 전립선암, 폐암, 골육종, 섬유성 종양, 뇌종양 등의 암 및 염증 등의 PPARα, PPARγ 및 PPARδ 관련 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.
< 제제예 1> 산제의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 2g
유당 1g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
< 제제예 2> 정제의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
< 제제예 3> 캡슐제의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
< 제제예 4> 주사제의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 100 ㎎
만니톨 180 ㎎
Na2HPO4ㆍ2H2O 26 ㎎
증류수 2974 ㎎
통상적인 주사제의 제조방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 함유시켜 주사제를 제조하였다.
<제제예 5> 건강식품의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 500ng
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70mg
비타민 E 1.0mg
비타민 0.13mg
비타민 B2 0.15mg
비타민 B6 0.5mg
비타민 B12 0.2mg
비타민 C 10mg
비오틴 10mg
니코틴산아미드 1.7mg
엽산 50mg
판토텐산 칼슘 0.5mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75mg
산화아연 0.82mg
탄산마그네슘 25.3mg
제1인산칼륨 15mg
제2인산칼슘 55mg
구연산칼륨 90mg
탄산칼슘 100mg
염화마그네슘 24.8mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112017039466123-pat00049

    (상기 화학식 1에서,
    R1은 수소, 할로겐, 직쇄 또는 측쇄의 C1-5알킬, 직쇄 또는 측쇄의 C1-5알콕시 또는 직쇄 또는 측쇄의 트리할로C1-5알킬이고;
    R2는 수소이고; 및
    R3은 수소이다).
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 수소, 플루오로, 클로로, 직쇄 또는 측쇄의 C1-3알킬, 직쇄 또는 측쇄의 C1-3알콕시 또는 트리플루오로메틸이고;
    R2는 수소이고; 및
    R3은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 수소, 클로로, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸이고;
    R2는 수소이고; 및
    R3은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    (2) 2-(5-(3-(3-페녹시페녹시)프로폭시)-1H-인돌-3-일)아세틱 애시드;
    (6) 2-(5-(3-(3-(p-톨릴옥시)페녹시)프로폭시)-1H-인돌-3-일)아세틱 애시드;
    (10) 2-(5-(3-(3-(4-메톡시페녹시)페녹시)프로폭시)-1H-인돌-3-일)아세틱 애시드;
    (14) 2-(5-(3-(3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페녹시)프로폭시)-1H-인돌-3-일)아세틱 애시드; 및
    (18) 2-(5-(3-(3-(4-클로로페녹시)페녹시)프로폭시)-1H-인돌-3-일)아세틱 애시드.
  5. 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
    화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure 112015097818564-pat00050

    (상기 반응식 1에서,
    L1은 할로겐, 메실레이트(-OMs), 토실레이트(-OTs), 브로실레이트(-OBs) 또는 노실레이트(-ONs)이고; 및
    R1, R2 및 R3은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
  6. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환, 심혈관계 질환, 암 및 염증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 대사성 질환은 비만, 당뇨병, 고지혈증, 고혈압, 고인슐린혈증, 지방간, 고요산혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 대사증후군(Syndrome X), 내피기능장애 및 이상지질혈증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 심혈관계 질환은 동맥경화, 심부전, 심근경색, 고혈압, 혈전증, 응집전 상태(Precoagulant state) 및 아테롬성 경화증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제6항에 있어서,
    상기 암은 신장암, 방광암, 간암, 흉선암, 혈액암, 난소암, 자궁경부암, 유방암, 대장암, 위암, 췌장암, 결장암, 복막 전이암, 피부암, 방광암, 전립선암, 폐암, 골육종, 섬유성 종양 및 뇌종양으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환, 심혈관계 질환, 암 및 염증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
KR1020150141837A 2015-10-08 2015-10-08 3-(3-페녹시페녹시)프로폭시-1H-인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 PPARα, PPARγ 및 PPARδ 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 KR101749102B1 (ko)

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European Journal of Medicinal Chemistry, 2013, 제59권, 페이지 160-167*

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