KR101141556B1

KR101141556B1 - 퍼록시솜 증식자 활성화 수용체 리간드 셀레나졸 유도체, 이의 제조방법 및 이들 화합물의 용도

Info

Publication number: KR101141556B1
Application number: KR20100017065A
Authority: KR
Inventors: 강헌중; 진정욱; 이재환
Original assignee: 서울대학교산학협력단
Priority date: 2010-02-25
Filing date: 2010-02-25
Publication date: 2012-05-03
Also published as: KR20110097292A

Abstract

본 발명은 퍼록시솜 증식자 활성화 수용체 (Peroxisome Proliferator Activated Receptor, 이하 'PPAR'로 표시함)에 활성을 갖는 하기 화학식 Ⅰ의 구조로 표시되는 신규한 셀레나졸 유도체, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 입체 이성체, 그의 약학적으로 허용되는 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 의약, 화장품 조성물, 기능성 식품, 기능성 음료 및 동물용 사료 조성물에 관한 것이다.
[화학식 I]

상기 화학식 I에서 A는 O, NR, S, S(=O), S(=O)₂ 또는 Se이다.

Description

퍼록시솜 증식자 활성화 수용체 리간드 셀레나졸 유도체, 이의 제조방법 및 이들 화합물의 용도{SELENAZOLE DERIVATIVES AS PPAR LIGANDS, THEIR MANUFACTURING PROCESS AND THEIR USE}

본 발명은 비만, 고지혈증, 지방간, 동맥경화 및 당뇨병 치료에 사용될 수 있는 퍼록시솜 증식자 활성화 수용체 (Peroxisome Proliferator Activated Receptor : PPAR) 활성화 리간드인 하기 화학식 Ⅰ의 셀레나졸 유도체 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 입체 이성체, 그의 약학적으로 허용되는 염 및 이를 포함하는 의약, 화장품 조성물, 기능성 식품, 기능성 음료 및 동물용 사료 조성물에 관한 것이다.

[화학식 I]

핵 수용체 중 퍼록시솜 증식자 활성화 수용체(Peroxisome Proliferator Activated Receptor: PPAR)는 3종의 subtype인 PPARα, PPARγ, PPARδ가 알려져 있다(Nature, 1990, 347, p645-650., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, p7335-7359). PPARα, PPARγ 와 PPARδ는 생체 내 조직에 따른 구별된 기능을 가지며, 발현부위 또한 차이를 보인다. PPARα는 인간에서 심장, 신장, 골격근, 대장에서 주로 발현 되고(Mol . Pharmacol. 1998, 53, p14-22., Toxicol . Lett . 1999, 110, p119-127, J. Biol . Chem . 1998, 273, p16710-16714), 퍼록시좀(peroxisome)과 미토콘드리아의 β-산화와 관련이 있다(Biol . Cell . 1993, 77, p67-76., J. Biol. Chem . 1997, 272, p27307-27312). PPARγ는 골격근에서는 약하게 발현되나, 지방조직에서는 다량으로 발현되어 지방세포의 분화와 에너지를 지방형태로 저장, 그리고, 인슐린과 당의 항상성 조절에 관여를 하는 것으로 알려져 있다(Moll . Cell . 1999, 4, p585-594., p597-609., p611-617). PPARδ는 인간을 포함한 포유류와 설치류, 멍게류 같은 척추동물 등에서 진화적으로 보존되어 있다. 지금까지 발견된 것은 세노푸스 라에비스(Xenopus laevis)에서는 PPARβ(Cell 1992, 68, p879-887)로, 인간에서는 NUCI (Mol . Endocrinol. 1992, 6, p1634-1641), PPARδ(Proc . Natl . Acad . Sci . USA 1994, 91, p7355-7359), NUCI (Biochem. Biophys . Res . Commun . 1993, 196, p671-677), FAAR (J. Bio . Chem . 1995, 270, p2367-2371) 등으로 알려져 왔으나 최근에 PPARδ로 그 호칭이 통일되었다. 인간에서의 PPARδ는 chromosome 6p21.1-p21.2에 존재하는 것으로 알려져 있으며, 쥐에서는 PPARδ의 mRNA가 다양한 부위의 세포에서 발견되지만 그 양은 PPARα나 PPARγ에 비하여 낮게 나타난다(Endocrinology 1996, 137, p354-366., J. Bio . Chem. 1995, 270, p2367-2371, Endocrinology 1996, 137, p354-366). 지금까지 연구에 의하면 PPARδ는 생식세포의 발현과정 중 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있으며(Genes Dev . 1999, 13, p1561-1574.), 중추신경계(Central Nervous System: CNS)에서 신경세포의 분화(J. Chem . Neuroanat 2000, 19, p225-232), 소염효과를 통한 상처의 치유(Genes Dev . 2001, 15, p3263-3277, Proc . Natl . Acad . Sci . USA 2003, 100, p6295-6296) 등의 생리적 기능을 수행하는 것으로 보고되었다. 최근 연구에 의하면 PPARδ가 지방세포 분화 및 지방의 대사 작용에 관련 있다는 것이 증명되었는데(Proc . Natl . Acad . Sci . USA 2002, 99, p303-308., Mol . Cell . Biol . 2000, 20, p5119-5128), 이는 PPARδ가 지방산 분해과정에서 β-oxidation과 관련된 핵심유전자와 에너지 대사와 관련된 유전자인 uncoupling proteins (UCPs)의 발현을 활성화하여 비만을 개선하고 지구력을 향상시키는 것으로 밝혀졌다 (Nature 2000, 406, p415-418, Cell 2003, 113, p159-170, PLoS Biology 2004, 2, e294, Cell, 2008, 134, 405415). 또한 PPARδ를 활성화하면 HDL을 높이고, 체중변화가 없는 상태에서 제2형 당뇨병을 개선시키며(Proc . Natl . Acad . Sci . USA 2001, 98, p5306-5311, 2003, 100, p15924-15929, 2006, 103, p3444-3449), 동맥경화 질환 관련 유전자를 억제시켜 동맥경화 치료도 가능하다 (Science, 2003, 302, p453-457, PNAS, 2008, 105, 42714276). 따라서 PPARδ를 이용한 지방대사의 조절은 비만, 당뇨, 고지혈증 및 동맥경화를 치료하고, 해결하는데 필요한 중요한 단서를 제공하는 것이다.

본 발명의 목적은 PPAR δ에 선택적 활성화도가 높은 신규한 화합물을 제공하는 것이며, 또한 본 발명에 따른 신규 화합물을 포함하는 의약, 화장품 조성물, 기능성 식품, 기능성 음료 및 동물용 사료 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명은 퍼록시솜 증식자 활성화 수용체(Peroxisome Proliferator Activated Receptor , 이하 'PPAR'로 표시함)에 활성을 갖는 하기 화학식 Ⅰ 으로 표시되는 셀레나졸 유도체 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 입체 이성체, 그의 약학적으로 허용되는 염, 이를 제조하는 방법 및 이를 포함하는 의약, 화장품 조성물, 기능성 식품, 기능성 음료 및 동물용 사료 조성물에 관한 것이다.

[화학식 I]

[상기 화학식 Ⅰ에서 A는 O, NR, S, S(=O), S(=O)₂ 또는 Se이고;

B는 수소 또는

이며;

R₁는 수소, C1-C8의 알킬 또는 할로겐이며;

R₂는 수소, C1-C8의 알킬,

또는

이고;

X^a 및 X^b는 서로 독립적으로 CR 또는 N이며;

R은 수소 또는 C1-C8의 알킬이며;

R₃는 수소, C1-C8의 알킬 또는 할로겐이고;

R₄ 및 R₅는 서로 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C8의 알킬이며;

R₆은 수소, 할로겐, C1-C8의 알킬, C2-C7의 알케닐, 알릴, 알칼리금속, 알칼리토금속 또는 약학적으로 허용되는 유기염이고;

R₂₁, R₂₂, 및 R₂₃은 수소, 할로겐, CN, NO₂, C1-C7의 알킬, C6-C12의 아릴, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 C3-C12의 헤테로아릴, 5원 내지 7원의 헤테로시클로알킬 또는 C1-C7의 알콕시기이며;

m은 1-4의 정수이며;

p는 1-5의 정수이고;

s는 1-5의 정수이고;

u는 1-3의 정수이고;

w는 1-4의 정수이고;

상기 R₁, R₃, R₄, R₅, R₆, R₂₁, R₂₂ 및 R₂₃의 알킬 및 알콕시는 하나 이상의 할로겐, C3-C7의 시클로알킬 또는 C1-C5의 알킬아민이 더 치환될 수 있다.]

퍼록시솜 증식자 활성화 수용체 (Peroxisome Proliferator Activated Receptor : PPAR)에 활성을 갖는 특히 바람직한 화학식 Ⅰ의 셀레나졸 유도체의 R₁은 수소, 하나 이상의 플루오르가 치환된 C1-C5의 알킬 또는 플루오르이며; R₂는 수소, C1-C8의 알킬,

또는

이고; X^a 및 X^b는 서로 독립적으로 CR 또는 N이며; R은 수소 또는 C1-C8의 알킬이며; R₃는 수소, 할로겐이 치환되거나 치환되지 않은 C1-C5의 알킬 또는 할로겐이고; R₄ 및 R₅는 서로 독립적으로 수소, 할로겐이 치환되거나 치환되지 않은 C1-C5의 알킬이며; R₆은 수소, C1-C8의 알킬, 할로겐, 알릴, C2-C7의 알케닐, 약학적으로 허용되는 유기염, 알칼리금속 또는 알칼리토금속이고; R₂₁, R₂₂ 및 R₂₃은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, CN, NO₂, 할로겐이 치환되거나 치환되지 않은 C1-C7의 알킬, C6-C12의 아릴, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 C3-C12의 헤테로아릴, 5원 내지 7원의 헤테로시클로알킬 또는 할로겐이 치환되거나 치환되지 않은 C1-C5의 알콕시기인 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 셀레나졸 유도체의 범위를 예시하면 R₁는 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 2-에틸헥실, 플루오르메틸, 디플루오르메틸, 트리플루오르메틸, 2-플루오르에틸, 펜타플루오르에틸, 플루오르, 브롬, 아이오다이드, 염소이며; R₂는 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 벤질, 페닐벤질 또는 피리딜벤질로, R₂의 각각의 페닐, 피리딜, 벤질기는 플루오르, 염소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, t-부틸, 플루오르메틸, 디플루오르메틸, 트리플루오르메틸, 2-플루오르에틸, 펜타플루오르에틸, 메톡시, 에톡시, 프로필록시, n-부톡시, t-부톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시, CN, NO₂, C6-C12의 아릴 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 C3-C12의 헤테로아릴이 더 치환될 수 있으며; R₃는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 2-에틸헥실, 플루오르메틸, 디플루오르메틸, 트리플루오르메틸, 2-플루오르에틸, 펜타플루오르에틸, 플루오르, 염소이고; R₄ 및 R₅는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 2-에틸헥실, 플루오르메틸, 디플루오르메틸, 트리플루오르메틸, 2-플루오르에틸, 펜타플루오르에틸이고; R₆은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 2-에틸헥실, 플루오르메틸, 디플루오르메틸, 트리플루오르메틸, 2-플루오르에틸, 펜타플루오르에틸, 알릴, 에테닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 약학적으로 허용되는 유기염, Li⁺, Na⁺, K⁺, Ca² ⁺, Mg² ⁺ 이다.

본 발명에 따른 신규 화합물들은 하기의 반응식 1 내지 5의 경로를 통하여 제조될 수 있다. 하기 반응식 1은 A가 O, NR, S 또는 Se인 경우, 반응식 2는 A가 NR인 경우, 반응식 3은 A가 O인 경우의 반응경로를 나타낸다.

[반응식 1]

[반응식 2]

[반응식 3]

[상기 반응식 1 내지 3에서, A는 O, NR, S 또는 Se이고; R₁, R₂, R₃, m, p 및 s는 화학식 I에서 정의한 바와 동일하고; R_6a는 C1-C8의 알킬 또는 알릴이고; R_6b는 수소원자 또는 알칼리 금속(Li⁺, Na⁺, K⁺), 알칼리 토금속(Ca²⁺, Mg²⁺) 또는 약학적으로 허용되는 유기염이고; Prot는 페놀보호기로서 탄소수 1~4의 저급알킬기, 알릴기, 알킬실릴이나 알킬아릴실릴기 또는 테트라히드로피라닐기이며; X₁은 브롬원자 또는 요오드원자이고; X₂ 및X₃는 서로 독립적으로 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 또는 친핵 치환반응에 반응성이 좋은 이탈기이다.]

또한, 화학식 III-A, III-B 및 III-C는 하기 반응식 4의 경로를 통하여 제조될 수 있다.

[반응식 4]

[상기 반응식 4에서 R₁, R₂ 및 p는 화학식 I에서의 정의와 동일하고; R₃₁은 C1-C4의 알킬설포닐 또는 C1-C4의 알킬이 치환되거나 치환되지 않은 C6-C12의 아릴설포닐이고; R₁₀₁은 C1-C4알킬이고; X₂는 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 또는 친핵 치환반응에 반응성이 좋은 이탈기이다.]

[반응식 5]

이하에, 본 발명의 제조법에 대하여 상세하게 설명한다.

[공정 A] 화학식 (IV-A)로 표시되는 화합물의 제조

화학식(IV-A)로 표시되는 화합물을 얻기 위하여서는 화학식(II)로 표시되는 화합물을 분리 과정 없이 그린너드 시약(Grignard reagent)으로 페놀기를 보호하고, 순차적으로 유기금속 시약과 황(S) 또는 셀레늄(Se)을 반응시킨 뒤, 화학식 (III-A)의 화합물과 반응시킨다. 본 공정은 세부적으로 4단계의 반응을 한 번에 거치게 된다.

이하에, 세부공정을 설명한다.

[그린너드 시약(Grignard reagent)으로 페놀기 보호반응]

이 공정에 있어서 사용되는 무수 용매로서는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 헥산, 헵탄 등의 단일 용매와 두 가지 이상의 용매를 배합한 혼합용매를 사용한다. 이중에서도 가장 바람직한 용매는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디에틸에테르와 테트라히드로푸란의 혼합용매이다. 이중에서도 사용되는 용매로서는 극성용매가 좋으며, 가장 바람직한 것은 테트라히드로푸란이다.

사용되는 그린너드 시약은 메틸마그네슘클로라이드, 에틸마그네슘클로라이드, n-프로필마그네슘클로라이드, iso-프로필마그네슘클로라이드, n-부틸마그네슘클로라이드, sec-부틸마그네슘클로라이드(R₂MgCl) 또는 알킬마그네슘브로마이드(R₂MgBr)이다. 이중에서도 가장 바람직한 것은 iso-프로필마그네슘클로라이드((CH₃)₂CHMgCl)이다.

반응 온도는 사용되어지는 용매에 따라 달라질 수 있으나, 통상 -20~40 ℃이고, 바람직하게는 0 ℃부터 실온(25 ℃)에서 반응한다. 반응시간은 반응 온도와 사용하는 용매에 따라 달라질 수 있으나, 통상 10~60분, 바람직하기로는 10~30분간 반응한다.

[할로겐-리튬 치환반응 및 황(S) 또는 셀레늄(Se) 도입반응]

할로겐-리튬 치환반응에서 사용되는 유기금속시약으로는 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 등을 들 수 있다. 이중에서도 바람직하기로는 tert-부틸리튬이 좋다.

황(S) 또는 셀레늄(Se)은 입자가 고운 분말형태의 것이 적당하고, 이를 무수 테트라히드로푸란 용매에 녹여 부가 하거나 직접 부가하여 반응시킨다.

반응 온도는 사용되어지는 용매에 따라 달라질 수 있으나 통상은 -78~25 ℃이고, 바람직하게는 할로겐-금속 치환반응은 -75 ℃에서 실시하고, 황(S) 또는 셀레늄(Se) 도입반응은 -75 ℃로부터 출발하여 실온(25 ℃)에서 반응한다. 반응시간은 반응 단계에 따라, 할로겐-금속 치환반응은 10~30분, 황(S) 또는 셀레늄(Se) 도입반응은 30~120분간 반응한다.

[화학식(III-A) 화합물 부가 반응]

이 공정에서 사용되는 화학식(III)는 공정 H- 공정 K에 따라 합성한다. 화학식(III-A)의 할로겐은 염소, 브롬, 요오드 원소가 사용되며, 이중에서도 염소 원소의 화합물이 바람직하다.

반응 온도는 사용되어지는 용매에 따라 달라질 수 있으나 통상은 -78~25 ℃에서 실시하고, 바람직하게는 0~10 ℃에서 반응한다. 반응시간은 통상 10~120분으로 실시하고, 바람직하게는 10~60분 이하로 반응한다.

[공정 B] 화학식 (V-A)로 표시되는 화합물의 제조

화학식(V-A)로 표시되는 화합물을 얻기 위하여서는 화학식(IV-A)로 표시되는 화합물과 페놀 보호기로 통상 사용되고 있는 화합물을 염기 존재 하에서 반응시키면 좋다.

탄소수 1-4의 저급알킬기, 알릴기, 트리메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴 등의 알킬실릴이나 알킬아릴실릴기 또는 테트라히드로피라닐기 등의 페놀 보호기 등을 들 수 있다. 이들 보호기 중 바람직하기로는 tert-부틸기, 테트라히드로피라닐기, 실릴화 보호기가 좋다.

이 공정에 있어서 사용되는 비프로톤성 극성용매로서는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드, 아세토니트릴, 아세톤, 에틸아세테이트, 사염화탄소, 클로로포름, 디클로로메탄 등을 들 수 있다. 에테르류로서는, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 트리에틸렌글리콜디메틸에테르 등을 들 수 있다. 방향족 탄화 수소로서는, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등을 들 수 있다. 이중에서도 사용되는 용매로서는, 비프로톤성 극성용매가 바람직하고, 더욱 바람직한 것은 N,N-디메틸포름아미드, 클로로포름, 디클로로메탄이다.

사용되는 염기로는 피리딘, 트리에틸아민, 이미다졸, N,N-디메틸아미노피리딘 등의 아민류 염기를 사용하고, 알킬 또는 알릴에테르화 보호기의 반응은 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등을 염기로 사용한다. 이중에서도 바람직한 염기로서는 이미다졸과 탄산칼륨이 좋다.

테트라히드로피라닐 보호기는 3,4-디히드로-2H-피란을 알킬 또는 알릴트리페닐포스포늄 브로마이드와 촉매 반응시켜 얻는다.

반응 온도는 사용되어지는 용매에 따라 달라질 수 있으나, 통상은 -10?80 ℃이고, 바람직하게는 0 ℃부터 실온(25 ℃)에서 반응한다. 반응시간은 반응 온도와 사용하는 용매에 따라 달라질 수 있으나, 통상 1시간에서 1일, 바람직하기로는 4시간 이내에서 반응하는 것이 좋다.

[공정 C] 화학식 (V-B)로 표시되는 화합물의 제조

화학식(V-B)로 표시되는 화합물은 화학식(V-A) 화합물로부터 티오 또는 셀레노에테르의 알파-수소 (α-proton)를 강염기로 처리하여 친핵 반응물 (nucleophile)을 제조한 후, 다양한 친전자 화합물을 반응시켜 얻는다.

이 공정에 있어서 사용되는 무수 용매로서는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 헥산, 헵탄 등의 단일 용매와 두 가지 이상의 용매를 배합한 혼합용매를 사용한다. 이중에서도 가장 바람직한 용매는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르와 테트라히드로푸란의 혼합용매이다.

알파-수소 추출반응에 사용되어지는 강염기 시약으로는 포타슘 tert-부톡시드(t-BuOK), 리튬 디이소프로필 아미드(LDA), n-부틸리튬, sec-부틸리튬 및 tert-부틸리튬 등이 사용되며, 이중에서도 디이소프로필 아미드(LDA)이 가장 바람직하다.

티오 또는 셀레노에테르의 친핵 화합물과 반응하는 친전자 화합물 (electrophile)은 공지의 화합물로서 용이하게 입수 가능한 것 또는 문헌을 따라 용이하게 제조 가능한 화합물이며, 반응성이 좋은 할로겐, 알데히드, 케톤기를 포함하는 화합물로서 이를 무수용매에 녹여 부가하거나 직접 부가하여 반응시킨다.

반응 온도는 사용되어지는 용매에 따라 달라질 수 있으나 통상은 -78~25 ℃이고, 바람직하게는 강염기에 의한 알파-수소 추출반응은 -75 ℃에서 실시하고, 친전자 화합물은 -75 ℃에서 부가하여 실온(25 ℃)까지 서서히 온도를 올리면서 반응한다. 반응시간은 반응 단계에 따라 다르나, 강염기에 의한 알파-수소 추출반응은 10~30분, 친전자 화합물과의 반응은 30~90분간 실시한다.

[공정 D] 화학식 (IV-B)로 표시되는 화합물의 제조

화학식(IV-B)의 화합물은 화학식(V-B)의 화합물에서 페놀 보호기의 제거반응으로서 얻어진다.

이 공정에 있어서 사용되는 극성용매로서는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드, 아세토니트릴, 아세톤, 에틸아세테이트, 사염화탄소, 클로로포름, 디클로로메탄 등을 들 수 있다. 에테르류로서는, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등을 들 수 있다. 알코올류로서는 메탄올 에탄올 등을 들 수 있다. 방향족 탄화수소로서는, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등을 들 수 있다. 이중에서도 사용되는 용매로서는 극성용매가 좋으며, 가장 바람직한 것은 테트라히드로푸란이다.

페놀 보호기의 탈 보호방법으로는 메틸, 에틸, tert-부틸, 벤질, 알릴에테르 보호기의 경우, 트리메틸실릴요오드, 에탄티오알코올나트륨염, 리튬요오드, 알루미늄 할로겐화물, 붕소 할로겐화물, 트리플로로아세트산 등의 루이스산류가 사용되고, 트리메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴 등의 실릴화보호기는 테트라부틸암모늄불소 (Bu₄N⁺F^-), 할로겐산(불소산, 염산, 브롬산 요오드산), 불소화칼륨 등의 불소화물 등을 사용한다. 이중에서도 실릴화기의 탈보호기 반응의 방법으로는 불소화물이 바람직하고, 더욱 바람직하기로는 테트라부틸암모늄불소를 사용하는 것이 좋다.

반응온도는 사용하는 방법과 용매에 따라 달라질 수 있으나 통상은 0~120 ℃이고, 바람직하게는 10℃~25 ℃에서 반응을 한다. 반응시간은 반응온도에 따라서 달라지지만, 통상 30분에서 1일, 바람직하게는 2시간 이내에서 반응하는 것이 좋다.

[공정 E] 화학식(VII)로 표시되는 화합물의 제조

화학식(VII)로 표시되는 화합물을 얻기 위하여서는 화학식(IV)로 표시되는 화합물과 할로겐아세트산 알킬에스테르 또는 알킬 할로겐 아세트산 알킬에스테르를 염기 존재 하에서 반응시키면 좋다.

할로겐아세트산 알킬에스테르 또는 알킬 할로겐 아세트산 알킬에스테르는 공지의 화합물로서 용이하게 입수 가능한 것이며 여기에 알킬 할로겐 아세트산 알킬에스테로중 입수 가능하지 않는 것은 알킬 아세트산 알킬 에스테르에 브롬화 반응으로 얻을 수 있다. 할로겐은 염소원자, 브롬원자. 요오드원자 등이다.

이 공정에 있어서 사용되는 용매로서는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 아세톤, 에탄올, 메탄올 등의 수용성 단일용매를 사용하거나, 1~10 %의 물을 혼합한 용매를 사용한다. 이중에서도 사용되는 용매로서 가장 바람직한 것은 1~5 % 물을 혼합한 아세톤 또는 디메틸술폭시드이다.

사용되는 염기로서는, 반응에 악영향을 주지 않는 것이면 약염기이거나, 강염기여도 특별한 제한은 없고, 수소화나트륨, 수소화리튬 등의 알칼리금속 수소화물, 수소화칼륨 등의 알칼리토금속 수소화물, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리금속 수산화물 등의 강염기, 탄산리튬, 탄산칼륨, 탄산수소화칼륨, 탄산세슘 등의 알칼리금속 탄산염을 들 수 있다. 사용되어지는 염기로서는 알칼리금속 탄산염이 바람직하고, 더욱 바람직한 것은 탄산칼륨이다.

반응온도는 사용하는 용매의 끓는점까지면 특히 제한은 없으나, 부반응을 억제하기 위하여 비교적 고온의 반응은 바람직하지 않다. 통상은 0~90 ℃에서 반응한다. 반응시간은 반응온도에 따라서 달라지지만, 통상 30분에서 1일, 바람직하게는 30~120분간 반응한다.

[공정 F-1] 화학식 (VIII)로 표시되는 화합물의 제조

화학식(VIII)로 표시되는 화합물은 화학식(VII)의 화합물로부터 수용성 무기염과 알코올 용액에서 카르복실산 에스테르의 가수분해를 통하여 제조하거나 화학식(VII)의 화합물과 2.0 M 수산화리튬을 THF와 물을 혼합한 용액 하에서 반응하여 에스테르를 가수분해한다.

이 공정에 있어서 사용되는 용매로는 메탄올, 에탄올 같은 알코올류로 물과 혼합되는 수용성 용매를 사용한다.

사용되어지는 염기로서는 카르복실산 알칼리염의 형태에 따라 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리금속 수산화물을 0.1~3 N 정도의 수용액을 만들어 사용한다. 일반식(VIII)의 화합물을 카르복실산 형태로 얻기 위해 사용되는 산으로는 초산, 황산수소나트륨(NaHSO₄) 또는 0.1~3 N 염산 수용액을 사용하는 것이 좋다. 일반식(VIII)의 화합물을 카르복실산 형태로 얻기 위해 일반적으로 0.5 M NaHSO₄를 사용하는 것이 좋다.

반응온도는 부반응을 억제하기 위하여 비교적 저온에서 반응하는 것이 바람직하고, 통상은 0 ℃ 내지 실온에서 반응한다. 반응시간은 반응온도에 따라서 달라지지만, 통상 10분에서 3시간, 바람직하게는 30분 내지 1시간 동안 반응한다. 2.0 M 수산화리튬을 THF와 물을 혼합한 용액 하에서 반응시키는 경우 반응 온도는 통상 0 ℃에서 반응 하고 반응 시간은 바람직하게는 1시간 내지 2시간 동안 반응한다.

[공정 F-2] 화학식( VIII )로 표시되는 화합물의 제조

화학식(VIII)로 표시되는 화합물은 화학식(VII)의 화합물로부터 유기용매 하에서 금속촉매와 2-에틸헥사노에이트의 알칼리금속염 또는 알칼리토금속염을 이용한 알릴 에스테르의 염 치환반응을 통하여 제조한다.

이 공정에 있어서 사용되는 용매로는 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸아세테이트 등의 무수유기용매를 사용한다.

사용되어지는 금속촉매로서는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Pd(PPh₃)₄)을 사용하며, 사용되어지는 금속촉매의 양은 0.01 당량에서 0.1 당량의 범위에서 사용하는 것이 좋다.

반응온도는 부반응을 억제하기 위하여 비교적 저온에서 반응하는 것이 바람직하고, 통상은 0℃ 내지 실온에서 반응한다. 반응시간은 반응온도에 따라서 달라지지만, 통상 10분에서 3시간, 바람직하게는 30분 내지 1시간 동안 반응한다.

이러한 염의 화합물은 원심분리를 이용하거나 또는 이온교환 레진을 이용해 순수하게 분리한다. 상기 얻어진 화학식(VIII)의 금속염 형태의 화합물은 공정 F-1(가수분해 공정)을 이용하여 제조된 염 형태의 화합물보다 분리하기가 용이하다.

[공정 G] 화학식(IV-B)로 표시되는 화합물의 제조

화학식(IV-B)로 표시되는 화합물은 화학식(IV-A)로 표시되는 화합물을 분리 과정 없이 그런너드 시약(Grignard reagent)으로 페놀기를 보호하고, 티오 또는 셀레노에테르의 알파-수소 (α-proton)를 강염기로 처리하여 친핵 반응물 (nucleophile)을 제조한 후, 다양한 친전자 화합물을 반응시켜 얻는다. 본 공정은 세부적으로 2단계의 반응을 한 번에 거치게 된다.

이하에, 세부공정을 설명한다.

[그린너드 시약(Grignard reagent)으로 페놀기 보호반응]

[알파-수소 추출 및 친전자 화합물 부가반응]

티오 또는 셀레노에테르의 알파-수소 (α-proton)를 강염기로 처리하여 친핵 반응물 (nucleophile)을 제조한 후, 다양한 친전자 화합물을 반응시켜 얻는다.

[공정 H] 화학식(III-2)로 표시되는 화합물의 제조

화학식(III-2)로 표시되는 화합물은 강력한 환원제인 소듐보로하이드라이드를 알콜 용매조건하에서 셀레늄금속을 환원반응 하여 소듐하이드로젠셀레나이드를 만들고 이를 다시 염산 등의 강산, 환류 조건하에서 화학식(III-1)로 표시되는 아릴 나이트릴기에 반응하여 셀레노카르보아마이트를 만드는 공정이다. 이공정에 있어서 사용되는 용매는 메탄올, 에탄올 같은 알코올류 및 소량의 피리딘이 사용된다. 소듐보로하이드라이드 및 셀레늄 금속 파우더는 같은 당량을 사용하는 것이 바람직하며 사용하는 염산은 2~3몰을 사용한다.

[공정 I] 화학식(III-3)로 표시되는 화합물의 제조

화학식(III-3)로 표시되는 화합물은 화학식(III-2)의 화합물과 C1-C4알킬 2-클로로아세토아세테이트를 반응시켜 얻는다.

이 공정에서 사용하는 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등의 알코올류와 에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르류 등을 들 수 있다. 이중 바람직하기로는 에탄올과 테트라히드로푸란 용매가 좋다.

반응온도는 사용되어지는 용매에 따라 달라질 수 있으나, 통상은 25~150℃이고, 바람직하게는 60~120℃에서 반응한다. 반응시간은 반응 온도와 사용하는 용매에 따라 달라질 수 있으나, 통상 6시간에서 1일, 바람직하기로는 16시간 이내에서 반응하는 것이 좋다.

[공정 J] 화학식(III-4)로 표시되는 화합물의 제조

화학식(III-4)으로 표시되는 알콜 화합물은 화학식(III-3)의 에스터 화합물로부터 환원제를 이용한 에스터의 환원반응을 거쳐 얻는다.

에스터의 환원반응에 사용되는 환원제로는 리튬알미늄하이드라이드(LiAlH₄), 디이소부틸알미늄하이드라이드(DIBAL-H) 등의 수소화알미늄 환원제, 소듐보로하이드라이드, 리튬보로하이드라이드 등의 수소화붕소 환원제반응 등이 있다. 이중에서도 수소화알미늄 환원제를 사용하는 반응이 바람직하며, 그 중 가장 바람직한 것은 리튬알미늄하이드라이드(LiAlH₄)와 디이소부틸알미늄하이드라이드(DIBAL-H)이다.

이 공정에서 사용하는 무수 용매로는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 등을 들 수 있고, 더욱 바람직한 것은 디클로로메탄이다.

반응 온도는 사용되어지는 용매와 환원제에 따라 달라질 수 있으나, 통상은 -100~60℃이고, 바람직하게는 -78℃~25℃에서 반응을 행한다. 반응시간은 반응 온도와 사용하는 용매에 따라 달라질 수 있으나, 통상 30분에서 6시간, 바람직하기로는 2시간 이내에서 반응하는 것이 좋다.

[공정 K] 화학식(III)로 표시되는 화합물의 제조

화학식(III-A)로 표시되는 화합물은 화학식(III-4)의 화합물로부터 알코올기의 할로겐화반응을 통해 얻으며, 화학식(III-B)로 표시되는 화합물은 화학식(III-4)의 화합물로부터 NaN₃을 사용해 얻으며, 화학식(III-C)로 표시되는 화합물은 화학식(III-4)의 화합물의 히드록시기에 알킬 또는 아릴이 치환된 설포닐클로라이드, 바람직하게는 메탄설포닐클로라이드 또는 p-톨루엔설포닐클로라이드를 도입하여 얻는다.

할로겐화반응과 메탄설포닐옥시기, p-톨루엔설포닐옥시기화 반응에 사용되는 용매로서는 N,N-디메틸포름아미드, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 사염화탄소, 클로로포름, 디클로로메탄, 피리딘 등의 용매를 사용한다. 이중에서도 가장 바람직한 용매는, 할로겐화 반응에는 디클로로메탄이, 메탄설포닐옥시기, p-톨루엔설포닐옥시기 반응에는 피리딘이다.

알코올의 할로겐화 반응은 할로겐의 종류에 따라 염소원자도입 반응은 트리페닐포스핀(TPP)과 N-클로로숙신이미드(NCS), 트리페닐포스핀과 염소가스(Cl₂), 트리페닐포스핀과 사염화탄소(CCl₄), 포스포루스펜타클로라이드(PCl₅), 티오닐클로라이드(SOCl₂), 메탄설포닐클로라이드(MeSO₂Cl) 등을 사용하여, 브롬원자는 트리페닐포스핀과 N-브로모숙신이미드(NBS), 트리페닐포스핀과 브롬가스(BR3), 트리페닐포스핀과 사브롬화탄소(CBr₄), 포스포루스펜타브로마이드(PBr₅), 티오닐브로마이드(SOBr₂) 등을 사용하여 제조하며, 요오드원자는 트리페닐포스핀과 N-요오드숙신이미드, 트리페닐포스핀과 고체요오드, 트리페닐포스핀과 사요오드화탄소(CI₄) 등을 사용하여 제조하거나, 화학식(IV-A)의 염소 또는 브롬화합물로부터 요오드화나트륨(NaI)을 아세톤에서 반응하여 할로겐-요오드치환법을 사용하여 제조한다. 메탄설포닐옥시기, p-톨루엔설포닐옥시기 도입은 피리딘 용매하에서 메탄설포닐클로라이드 또는 p-톨루엔설포닐클로라이드와 반응하여 제조한다. 이중 가장 바람직한 이탈기로는 염소원자와 브롬원자이며, 이에 대한 제조법중 가장 바람직한 것은 트리페닐포스핀과 N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드를 사용한 제조방법이다.

이 공정에 있어서 반응 온도는 사용되어지는 방법 또는 용매에 따라 달라질 수 있으나 통상은 -10~40℃이고, 바람직하게는 10~25℃에서 반응을 한다. 반응시간은 반응 온도와 사용하는 용매에 따라 달라질 수 있으나, 통상 30분에서 1일, 바람직하기로는 2시간 이내에서 반응하는 것이 좋다.

[공정 L] 화학식(L-1, L-2)로 표시되는 화합물의 제조

공정 E에서 제조된 화학식(VII)로 표시되는 화합물을 메틸렌 클로라이드 (CH2Cl2)에 녹인 후 반응온도는 0~5℃를 유지한 후 m-CPBA(m-chloroperbenzoic acid를 1당량 가해주면 L-1물질을 제조할 수 있다. 또한 m-CPBA(m-chloroperbenzoic acid를 2당량 가해면 L-2 물질을 제조 할 수 있다.

이렇게 하여 얻어진 화학식 Ⅰ의 Y형 화합물은 PPAR형 단백질의 리간드로서 중요한 물질이다. 또한, 이 화합물은 키랄 탄소를 갖고 있어서, 그의 입체이성체가 존재한다. 본 발명의 범위는 화학식 I의 셀레나졸 유도체 화합물, 그의 입체 이성체, 용매화물 및 그의 염을 포함한다.

본 발명에 따른 화학식 Ⅰ으로 표시되는 셀레나졸 유도체 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 퍼록시솜 증식자 활성화 수용체 (Peroxisome Proliferator Activated Receptor : PPAR)의 활성화제 조성물로서 유용하다. 또한 본 발명에 따른 화학식 I의 셀레나졸 유도체 화합물, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 입체 이성체 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 퍼록시솜 증식자 활성화 수용체 (Peroxisome Proliferator Activated Receptor: PPAR)를 활성화시킴으로써 동맥경화증, 지방간 또는 고지혈증 치료 및 예방용, 고콜레스테롤증 치료 및 예방용, 당뇨병 치료 및 예방용, 비만 치료 및 예방용, 근육강화용, 지구력 증진용, 기억력 증진용, 치매 또는 파킨슨병 치료 및 예방용 의약조성물과 기능성 식품 보조제, 기능성 음료, 식품첨가물, 기능성 화장품 및 동물용 사료 조성물로서 유용하다. 또한, 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 셀레나졸 유도체, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 입체 이성체 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 비만 예방 및 비만 개선, 지방간, 근육강화 및 지구력 증진을 위한 기능성 화장품 조성물로서 유용하고, 근육강화 및 지구력 증진을 위해서 상기 기능성 화장품 조성물은 연고제형이나, 로션 또는 크림제형으로서 운동전/후 원하는 신체부위에 도포할 수 있으며, 원하는 효과를 달성하기 위하여 장기간 사용될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 셀레나졸 유도체, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 입체 이성체 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 당뇨병 또는 diabetic ulcer라 불리는 당뇨로 인한 족부궤양증을 예방 또는 치료하기 위하여 연고제형으로 제형화되어 신체의 각 부위에 도포될 수 있다.

상기 약학적으로 허용하는 염은 상기 화학식 Ⅰ의 셀레나졸 유도체의 카복실산과 염을 이룰 수 있고 약학적으로 허용되는 유기염(예: 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민)을 모두 포함하며, 무기염으로는 알칼리금속 및 알칼리토금속이온으로서 Li⁺, Na⁺, K⁺, Ca² ⁺, Mg² ⁺등이 바람직하다.

본 발명에 따른 치료학적 효과를 달성하는데 사용되는 화학식 Ⅰ의 셀레나졸 유도체, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 입체 이성체 및 그의 약학적으로 허용되는 염의 양은 물론 특정 화합물, 투여 방법, 치료할 대상, 및 치료할 질환에 따라 달라지나, 통상적인 의약의 투여량에 의존하나, 보다 바람직하게는 상기 화학식 (Ⅰ) 화합물의 유효투입량은 1 내지 100 ㎎/㎏(몸무게)/1일 범위 내에서 투여된다. 그리고, 1일 유효투입량 범위 내에서 하루에 한번 또는 하루에 여러 번 나누어 투입한다. 또한, 제형에 따라 경구투여 또는 국소 투여용 모두 가능하다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 경구투여 경우 기존의 모든 다양한 형태로 제조가능하며 예를 들어 정제, 분말제, 건조시럽, 씹을 수 있는 정제, 과립제, 츄잉정, 캡슐제, 연질캡슐제, 환제, 드링크제, 설하정 등의 여러 가지 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 정제는 유효량으로 생체이용성이 있는 임의의 형태 또는 방식, 즉, 경구경로로 환자에게 투여될 수 있으며, 치료 또는 예방하려는 질병 상태의 특성, 질병의 단계, 및 그 밖의 관련 사정에 따라 적합한 투여 형태 또는 방식을 용이하게 선택할 수 있으며, 본 발명에 따른 조성물이 정제인 경우 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있으며, 이러한 부형제의 비율 및 성질은 선택된 정제의 용해도 및 화학적 특성, 선택된 투여경로 및 표준 약제 실무에 의해 결정될 수 있다.

상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 신규한 화합물은 PPAR 활성화 리간드의 특성이 있는 것으로서 지방간, 동맥경화증 또는 고지혈증 치료 및 예방용, 고콜레스테롤증 치료 및 예방용, 당뇨병 치료 및 예방용, 비만 치료 및 예방용, 근육강화용, 근질환 치료 및 예방용, 지구력증진용, 기억력 증진용, 치매 또는 파킨슨병 치료 및 예방용 의약 조성물과 기능성 식품 보조제, 기능성 음료, 식품첨가물, 기능성 화장품 및 동물용 사료 조성물로 이용될 가능성이 매우 높은 화합물이다.

도 1 - 지방간 치료 효능 검증 실험 결과

[ 실시예 ]

이하, 실시예를 들어 본 발명의 방법을 구체적으로 설명한다. 그러나 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

[제조예 1] 화합물 III -2a 제조

[공정 H]

질소 조건하에서 에탄올 50 ㎖에 셀레늄파우더 3.95 g (50 mmol)를 부가한 후 소듐보로하이드라이드 2.02 g (53 mmol)를 천천히 조심스럽게 30분 동안 부가한다.(수소가스발생) 이렇게 만든 에탄놀릭 소듐 하이드로젠 셀레나이드에 4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 11.9 g (70 mmol), 피리딘 8 ㎖를 부가한 후 80℃로 환류반응을 진행시키면서 2M 염산 25 ㎖를 1시간 반 동안 천천히 적가한다. 30분 정도 더 교반한 후 침전된 목적 화합물을 필터하고 이를 헥산 및 물로 씻어준다. 이를 다시 벤젠용매를 이용하여 재결정 과정을 거쳐 노란 고체의 순수한 목적화합물 III -2a 15.1 g (수율 : 91 %)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 11.07 (b, 1H), 10.43 (b, 1H), 7.99 (d, 2H, J = 8.5Hz), 7.77 (d, 2H, J = 8.3Hz)

[제조예 2] 화합물 III -3a 제조

[공정 I]

화합물 III -2a 2.52 g (10.0 mmol)을 테트라히드로푸란 35 ㎖에 실온에서 녹인 후 에틸 2-클로로아세토아세테이트 1.22 ㎖ (10.0 mmol, 1.0 당량)를 20분간 천천히 부가한다. 완전히 부가된 뒤 실온에서 30분간 더 교반하고 반응물의 온도를 75~80℃로 12시간 가온 환류시킨다. 반응완결 후 실온으로 온도를 내리고 50% 수산화나트륨 수용액을 20 ㎖ 부가하여 20분간 교반한다. 에틸아세테이트와 소금 수용액을 이용하여 유기층을 추출하여 황산마그네슘으로 유기층의 수분을 제거한다. 여과 후 용액을 감압 증류하여 목적화합물 III -3a 3.33 g (수율 : 95 %)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.02 (d, 2H, J = 8.1Hz ), 7.69 (d, 2H, J = 8.2Hz), 3.88 (s, 3H), 2.79 (s, 3H)

[제조예 3] 화합물 III -4a 제조

[공정 J]

질소 조건하에서 실시예 2로부터 얻은 에틸 에스터 화합물 III-3a 2.1 g (6.0 mmol)을 무수 디클로로메탄 100 ㎖에 완전히 녹인 뒤, 반응물을 -78℃로 충분히 냉각시킨다. 디이소부틸알루미늄하이드라이드(DIBAL-H) 16.6 ㎖ (1.0 M-헥산 용액, 2.5 당량)를 30분에 걸쳐 천천히 부가한다. 30분을 이 온도에서 반응 후 -10℃로 온도를 올려 30분간 더 반응을 한다. 반응 완결 후 과량의 디이소부틸알루미늄하이드라이드를 에틸아세테이트로 반응 종결시키고 10% 황산과 에틸아세테이트로 추출하여 황산마그네슘으로 수분을 제거한다. 짧은 실리카겔 컬럼을 이용한 여과 후 용매를 감압 증류하여 목적화합물 III-4a 1.74 g (수율 : 94 %)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.96 (d, 2H, J = 8.1Hz ), 7.65 (d, 2H, J = 8.2Hz), 4.88 (d, 2H, J = 5.3Hz), 2.45 (s, 3H)

[제조예 4] 화합물 III -A-1 제조

[공정 K-1]

실시예 3에서 얻은 화합물 III -4a 1.13 g (3.66 mmol)을 무수 디클로로메탄 30 ㎖에 녹인 후 트리페닐포스핀(TPP) 1.06 g (4.03 mmol, 1.1 당량)을 가하여 완전히 녹인다. 실온에서 N-클로로 숙신이미드 717 mg (4.03 mmol, 1.1 당량)를 천천히 가한다. 1시간 더 교반하고 용매를 감압 증류하여 제거하고, 헥산 : 에틸아세테이트 = 5 : 1 용매로 트리페닐포스피노옥사이드를 침전시키고, 여과 후 감압 증류하여 목적화합물 III -A-1 1.07 g (수율 : 90 %)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.95 (d, 2H, J = 8.2Hz ), 7.66 (d, 2H, J = 8.3Hz), 4.84 (s, 2H), 2.48 (s, 3H)

[제조예 5] 화합물 III -B-1 제조

[공정 K-2]

제조예 3에서 얻은 화합물 III -4a 352 mg (1.1당량)을 CCl₄-DMF (1:4)용매 5 ㎖에 서서히 녹인 후 PPh3 508 mg (2.2당량)와 NaN₃ 78 mg (1.2당량)을 적가한 후 서서히 90℃까지 온도를 올린 후 TLC로 스타팅 시약이 사라지면 25℃까지 온도를 낮춘다. 25℃까지 낮추고 10분 정도 더 교반해 주고 증류수 4 ㎖로 반응을 종결시킨다. 에틸에테르로 추출한 후 온도를 0℃까지 낮추면 Triphenylphosphine-oxide가 결정화 되고 이를 필터를 이용해 제거한다. 남은 반응 생성물을 플래쉬 실리카 칼럼으로 목적화합물 III -B-1 271 mg(수율 : 85 %)을 얻었다(FABMS: 321[M+H]⁺).

[제조예 6] 화합물 III -C-1 제조

[공정 K-3]

제조예 3에서 얻은 화합물 III-4a 352 mg (1.1당량)을 5 ㎖ MC (메틸렌클로라이드)용매에 녹인 후 0℃로 온도를 낮춘다. 그 후 파라-톨루엔설포닐 클로라이드(ρ-TsCl) 190 mg (1.0당량)과 Et₃N (1.5당량)을 조심스럽게 넣은 후 계속 교반한다. 반응 종결 후 증류수와 MC용매로 층을 나누고 유기층을 농축시킨 후 플래쉬 실리카 컬럼으로 목적화합물 III -C-1 431 mg(수율 : 91 %)을 얻었다(FABMS: 476[M+H]⁺).

[실시예 1] 화합물 S1 제조

[공정 A]

질소 조건하에서 4-아이도-2-메틸페놀 468 mg (2 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 20 ㎖에 녹이고, 온도를 0 ℃로 유지시킨다. 이소프로필마그네슘클로라이드 (2M) 1.5 ㎖를 서서히 부가하고 10분간 반응시킨다. 반응용액을 -78 ℃로 충분히 냉각 후, tert-부틸리튬 2.00 ㎖ (1.7 M-헥산용액, 1.0 당량)를 천천히 부가한다. 10분간 더 교반 후, 같은 온도에서 고체상의 황(S) 64 mg (2 mmol, 1.0 당량)를 한번에 부가한다. 반응물의 온도가 15 ℃가 될 때까지 40분간 반응 후, 같은 온도에서 상기 제조예 4에서 제조된 화합물 III-A-1 652 mg (2 mmol, 1.0 당량)을 무수 THF 10 ㎖에 녹여 천천히 부가한다. 1시간 정도 반응을 더 시킨 뒤, 염화암모늄 수용액으로 반응을 종결시키고 에틸아세테이트와 소금 수용액을 사용하여 유기용매를 추출하여 황산마그네슘으로 유기층의 수분을 제거한다. 여과 후 용매를 감압 증류하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 705 mg (수율 : 82 %)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.91 (d, 2H, J = 8.1Hz ), 7.63 (d, 2H, J = 8.0Hz), 7.21 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.67 (d, 2H, J = 8.2Hz ), 4.15 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)

[실시예 2] 화합물 S2 제조

[공정 A]

질소 조건하에서 4-아이도-2-메틸페놀 468 mg (2 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 20 ㎖에 녹이고, 온도를 0 ℃로 유지시킨다. 이소프로필마그네슘클로라이드 (2M) 1.5 ㎖를 서서히 부가하고 10분간 반응시킨다. 반응용액을 -78 ℃로 충분히 냉각 후, tert-부틸리튬 2.00 ㎖ (1.7 M-헥산용액, 1.0 당량)를 천천히 부가한다. 10분간 더 교반 후, 같은 온도에서 고체상의 셀레늄(Se) 158 mg (2 mmol, 1.0 당량)를 한번에 부가한다. 반응물의 온도가 15 ℃가 될 때까지 40분간 반응 후, 같은 온도에서 상기 제조예 4에서 제조된 화합물 III -A-1 652 mg (2 mmol, 1.0 당량)을 무수 THF 10 ㎖에 녹여 천천히 부가한다. 1시간 정도 반응을 더 시킨 뒤, 염화암모늄 수용액으로 반응을 종결시키고 에틸아세테이트와 소금 수용액을 사용하여 유기용매를 추출하여 황산마그네슘으로 유기층의 수분을 제거한다. 여과 후 용매를 감압 증류하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 773 mg (수율 : 81 %)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.89 (d, 2H, J = 8.1Hz ), 7.63 (d, 2H, J = 8.2Hz), 7.24 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.67 (d, 2H, J = 8.2Hz ), 4.17 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)

[실시예 3] 화합물 S3 제조

[공정 B]

화합물 S1 860 mg (2 mmol)과 이미다졸 290 mg (2.0 당량)을 디메틸포름아미드 20 ㎖에 완전히 녹인다. tert-부틸디메틸실릴클로라이드 165 mg (1.1 당량)을 천천히 가하고 실온에서 4시간 교반시킨다. 반응 완결 후 염화암모늄 수용액과 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층에서 황산마그네슘으로 수분을 제거한다. 실리카겔 컬럼을 이용한 정제 후 용매를 감압 증류하여 표제화합물 1053 mg(수율 : 95 %)을 얻었다. (FABMS: 558[M+H]⁺)

[실시예 4] 화합물 S4 제조

[공정 B]

화합물 S2 954 mg (2 mmol)과 이미다졸 290 mg (2.0 당량)을 디메틸포름아미드 20 ㎖에 완전히 녹인다. tert-부틸디메틸실릴클로라이드 165 mg (1.1 당량)을 천천히 가하고 실온에서 4시간 교반시킨다. 반응 완결 후 염화암모늄 수용액과 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층에서 황산마그네슘으로 수분을 제거한다. 실리카겔 컬럼을 이용한 정제 후 용매를 감압 증류하여 표제화합물 1099 mg(수율 : 93 %)을 얻었다. (FABMS: 606[M+H]⁺)

[실시예 5] 화합물 S5 제조

[공정 E]

화합물 S1 430 mg (1 mmol)과 5% 물을 포함한 아세톤 10 ㎖, 탄산칼륨 346 mg (2.5 mmol, 2.5 당량)을 실온에서 잘 섞는다. 브로모아세트산에틸에스테르 134 ㎕ (1.2 mmol, 1.2 당량)를 부가하고, 4시간 강렬히 교반하여 준다. 반응 종결 후, 소금 수용액과 에틸아세테이트를 사용하여 추출하고, 황산마그네슘으로 수분을 제거한다. 여과 후, 용매를 감압 증류하고, 잔사를 헥산/에틸아세테이트(v/v = 5:1) 용매로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 정제를 하여 표제화합물 480 mg (수율 : 93 %)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.90 (d, 2H, J = 8.1Hz ), 7.64 (d, 2H, J = 8.2Hz), 7.25 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.67 (d, 2H, J = 8.2Hz ), 4.61 (s, 2H), 4.23 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.28 (t, 3H, J = 3.7Hz )

[실시예 6] 화합물 S6 제조

[공정 E]

화합물 S2 477 ㎎(1 mmol)과 5 % 물을 포함한 아세톤 10 ㎖, 탄산칼륨 346 mg (2.5 mmol, 2.5 당량)을 실온에서 잘 섞는다. 브로모아세트산에틸에스테르 134 ㎕ (1.2 mmol, 1.2 당량)를 부가하고, 4시간 강렬히 교반하여 준다. 반응 종결 후, 소금 수용액과 에틸아세테이트를 사용하여 추출하고, 황산마그네슘으로 수분을 제거한다. 여과 후, 용매를 감압 증류하고, 잔사를 헥산/에틸아세테이트(v/v = 5:1) 용매로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 정제를 하여 표제화합물 523 ㎎(수율 : 93 %)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.90 (d, 2H, J = 8.1Hz ), 7.64 (d, 2H, J = 8.2Hz), 7.27 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.68 (d, 2H, J = 8.2Hz ), 4.61 (s, 2H), 4.23 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.27 (t, 3H, J = 3.7Hz )

[실시예 7] 화합물 S7 제조

[공정 E]

화합물 S1 430 mg (1 mmol)과 5 % 물을 포함한 아세톤 10 ㎖, 탄산칼륨 346 mg (2.5 mmol, 2.5 당량)을 실온에서 잘 섞는다. 에틸-2-브로모-2-메틸프로판에이트 210 ㎕(1.2 mmol, 1.2 당량)를 부가하고, 아세톤을 보충해주면서 60~90 ℃ 열을 가해주며 4시간 강렬히 교반하여 준다. 반응 종결 후, 소금 수용액과 에틸아세테이트를 사용하여 추출하고, 황산마그네슘으로 수분을 제거한다. 여과 후, 용매를 감압 증류하고, 잔사를 헥산/에틸아세테이트(v/v = 5:1) 용매로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 정제를 하여 표제화합물 326 mg (수율 : 60 %)을 얻었다.

(FABMS: 558[M+H]⁺).

[실시예 8] 화합물 S8 제조

[공정 E]

화합물 S1 430 mg (1 mmol)과 5 % 물을 포함한 아세톤 10 ㎖, 탄산칼륨 346 mg (2.5 mmol, 2.5 당량)을 실온에서 잘 섞는다. 에틸-2-브로모부티레이트 146 ㎕ (1.2 mmol, 1.2 당량)를 부가하고, 아세톤을 보충해주면서 60~90 ℃ 열을 가해주며 4시간 강렬히 교반하여 준다. 반응 종결 후, 소금 수용액과 에틸아세테이트를 사용하여 추출하고, 황산마그네슘으로 수분을 제거한다. 여과 후, 용매를 감압 증류하고, 잔사를 헥산/에틸아세테이트(v/v = 5:1) 용매로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 정제를 하여 표제화합물 451 ㎎(수율 : 83 %)을 얻었다. (FABMS: 558[M+H]⁺).

[실시예 9] 화합물 S9 제조

[공정 E]

화합물 S1 430 mg (1 mmol)과 5 % 물을 포함한 아세톤 10 ㎖, 탄산칼륨 346 mg (2.5 mmol, 2.5 당량)을 실온에서 잘 섞는다. 에틸-2-브로모 프로피오네이트 155 ㎕ (1.2 mmol, 1.2 당량)를 부가하고, 아세톤을 보충해주면서 60~90 ℃ 열을 가해주며 4시간 강렬히 교반하여 준다. 반응 종결 후, 소금 수용액과 에틸아세테이트를 사용하여 추출하고, 황산마그네슘으로 수분을 제거한다. 여과 후, 용매를 감압 증류하고, 잔사를 헥산/에틸아세테이트(v/v = 5:1) 용매로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 정제를 하여 표제화합물 429 ㎎(수율 : 81 %)을 얻었다. (FABMS: 544[M+H]⁺).

[실시예 10] 화합물 S10 제조

[공정 E]

화합물 S2 478 mg (1 mmol)과 5 % 물을 포함한 아세톤 10 ㎖, 탄산칼륨 346 mg (2.5 mmol, 2.5 당량)을 실온에서 잘 섞는다. 에틸-2-브로모-2-메틸프로판에이트 210 ㎕ (1.2 mmol, 1.2 당량)를 부가하고, 아세톤을 보충해주면서 60~90 ℃ 열을 가해주며 4시간 강렬히 교반하여 준다. 반응 종결 후, 소금 수용액과 에틸아세테이트를 사용하여 추출하고, 황산마그네슘으로 수분을 제거한다. 여과 후, 용매를 감압 증류하고, 잔사를 헥산/에틸아세테이트(v/v = 5:1) 용매로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 정제를 하여 표제화합물 349mg (수율 : 59 %)을 얻었다. (FABMS: 606[M+H]⁺).

[실시예 11] 화합물 S11 제조

[공정 E]

화합물 S2 478 ㎎(1 mmol)과 5 % 물을 포함한 아세톤 10 ㎖, 탄산칼륨 346 mg (2.5 mmol, 2.5 당량)을 실온에서 잘 섞는다. 에틸-2-브로모부티레이트 146 ㎕ (1.2 mmol, 1.2 당량)를 부가하고, 아세톤을 보충해주면서 60~90 ℃ 열을 가해주며 4시간 강렬히 교반하여 준다. 반응 종결 후, 소금 수용액과 에틸아세테이트를 사용하여 추출하고, 황산마그네슘으로 수분을 제거한다. 여과 후, 용매를 감압 증류하고, 잔사를 헥산/에틸아세테이트(v/v = 5:1) 용매로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 정제를 하여 표제화합물 490 mg (수율 : 83 %)을 얻었다. (FABMS: 606[M+H]⁺).

[실시예 12] 화합물 S12 제조

[공정 E]

화합물 S2 478 mg (1 mmol)과 5 % 물을 포함한 아세톤 10 ㎖, 탄산칼륨 346 mg (2.5 mmol, 2.5 당량)을 실온에서 잘 섞는다. 에틸-2-브로모 프로피오네이트 155 ㎕ (1.2 mmol, 1.2 당량)를 부가하고, 아세톤을 보충해주면서 60~90 ℃ 열을 가해주며 4시간 강렬히 교반하여 준다. 반응 종결 후, 소금 수용액과 에틸아세테이트를 사용하여 추출하고, 황산마그네슘으로 수분을 제거한다. 여과 후, 용매를 감압 증류하고, 잔사를 헥산/에틸아세테이트(v/v = 5:1) 용매로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 정제를 하여 표제화합물 462 ㎎(수율 : 80 %)을 얻었다. (FABMS: 592[M+H]⁺).

[실시예 13] 화합물 S13 제조

[공정 C]

화합물 S3 544 mg (1 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 10 ㎖에 녹이고, 온도를 -78℃로 내린다. 여기에 리튬 디이소프로필 아미드(LDA) 1.8 ㎖ (1.8 M, 2.0 당량)을 천천히 부가한다. 그 후 반응용액에 벤질브로마이드 137 ㎕ (1.0 mmol)을 넣고, 반응온도를 서서히 실온으로 올린다. 30분간 더 반응을 시킨 뒤, 염화암모늄 수용액으로 반응을 종결시키고 에틸아세테이트와 소금 수용액을 사용하여 유기용매를 추출하고 황산마그네슘으로 유기층의 수분을 제거한다. 여과 후, 용매를 감압 증류하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 526 mg (수율 : 83 %)을 얻었다. (FABMS: 648[M+H]⁺).

[실시예 14] 화합물 S14 제조

[공정 C]

화합물 S4 591 mg (1 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 10 ㎖에 녹이고, 온도를 -78℃로 내린다. 여기에 리튬 디이소프로필아미드(LDA) 1.8 ㎖ (1.8 M, 2.0 당량)을 천천히 부가한다. 그 후 반응용액에 벤질브로마이드 137 ㎕ (1.0 mmol)을 넣고, 반응온도를 서서히 실온으로 올린다. 30분간 더 반응을 시킨 뒤, 염화암모늄 수용액으로 반응을 종결시키고 에틸아세테이트와 소금 수용액을 사용하여 유기용매를 추출하고 황산마그네슘으로 유기층의 수분을 제거한다. 여과 후, 용매를 감압 증류하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 538 mg (수율 : 79 %)을 얻었다. (FABMS: 694[M+H]⁺).

[실시예 15] 화합물 S15 제조

[공정 C]

화합물 S3 699 mg (1 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 20 ㎖에 녹이고, 온도를 -78℃로 내린다. 여기에 리튬디이소프로필아미드(LDA) 1.8 ㎖ (1.8 M, 2.0 당량)을 천천히 부가한다. 그 후 반응용액에 2-클로로-5-플루오르벤질브로마이드 270 ㎕ (2.0 mmol)을 넣고, 반응온도를 서서히 실온으로 올린다. 30분간 더 반응을 시킨 뒤, 염화암모늄 수용액으로 반응을 종결시키고 에틸아세테이트와 소금 수용액을 사용하여 유기용매를 추출하고 황산마그네슘으로 유기층의 수분을 제거한다. 여과 후, 용매를 감압 증류하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 531 mg (수율 : 76 %)을 얻었다. (FABMS: 700[M+H]⁺).

[실시예 16] 화합물 S16 제조

[공정 C]

화합물 S4 746 mg (1 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 20 ㎖에 녹이고, 온도를 -78℃로 내린다. 여기에 리튬디이소프로필아미드(LDA) 1.8 ㎖ (1.8 M, 2.0 당량)을 천천히 부가한다. 그 후 반응용액에 2-클로로-5-플루오르 벤질브로마이드 270 ㎕ (2.0 mmol)을 넣고, 반응온도를 서서히 실온으로 올린다. 30분간 더 반응을 시킨 뒤, 염화암모늄 수용액으로 반응을 종결시키고 에틸아세테이트와 소금 수용액을 사용하여 유기용매를 추출하고 황산마그네슘으로 유기층의 수분을 제거한다. 여과 후, 용매를 감압 증류하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 552 mg (수율 : 74 %)을 얻었다. (FABMS: 746[M+H]⁺).

[실시예 17] 화합물 S17 제조

[공정 C]

화합물 S3 700 mg (1 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 20 ㎖에 녹이고, 온도를 -78℃로 내린다. 여기에 리튬디이소프로필아미드(LDA) 1.8 ㎖ (1.8 M, 2.0 당량)을 천천히 부가한다. 그 후 반응용액에 3,4,5-트리플로르 벤질브로마이드 282 ㎕ (2.0 mmol)을 넣고, 반응온도를 서서히 실온으로 올린다. 30분간 더 반응을 시킨 뒤, 염화암모늄 수용액으로 반응을 종결시키고 에틸아세테이트와 소금 수용액을 사용하여 유기용매를 추출하고 황산마그네슘으로 유기층의 수분을 제거한다. 여과 후, 용매를 감압 증류하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 525 mg (수율 :75 %)을 얻었다. (FABMS: 702[M+H]⁺).

[실시예 18] 화합물 S18 제조

[공정 C]

화합물 S4 747 mg (1 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 20 ㎖에 녹이고, 온도를 -78℃로 내린다. 여기에 리튬디이소프로필아미드(LDA) 1.8 ㎖ (1.8 M, 2.0 당량)을 천천히 부가한다. 그 후 반응용액에 3,4,5-트리플루오르벤질브로마이드 282 ㎕ (2.0 mmol)을 넣고, 반응온도를 서서히 실온으로 올린다. 30분간 더 반응을 시킨 뒤, 염화암모늄 수용액으로 반응을 종결시키고 에틸아세테이트와 소금 수용액을 사용하여 유기용매를 추출하고 황산마그네슘으로 유기층의 수분을 제거한다. 여과 후, 용매를 감압 증류하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 523 mg (수율 : 70 %)을 얻었다. (FABMS: 750[M+H]⁺).

[실시예 19] 화합물 S19 제조

[공정 C]

화합물 S3 682 mg (1 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 20 ㎖에 녹이고, 온도를 -78℃로 내린다. 여기에 리튬디이소프로필아미드(LDA) 1.8 ㎖(1.8 M, 2.0 당량)을 천천히 부가한다. 그 후 반응용액에 2,5-디플루오르벤질브로마이드 259 ㎕ (2.0 mmol)을 넣고, 반응온도를 서서히 실온으로 올린다. 30분간 더 반응을 시킨 뒤, 염화암모늄 수용액으로 반응을 종결시키고 에틸아세테이트와 소금 수용액을 사용하여 유기용매를 추출하고 황산마그네슘으로 유기층의 수분을 제거한다. 여과 후, 용매를 감압 증류하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 518 mg (수율 : 76 %)을 얻었다. (FABMS: 684[M+H]⁺).

[실시예 20] 화합물 S20 제조

[공정 C]

화합물 S4 724 mg (1 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 20 ㎖에 녹이고, 온도를 -78℃로 내린다. 여기에 리튬디이소프로필아미드(LDA) 1.8 ㎖(1.8 M, 2.0 당량)을 천천히 부가한다. 그 후 반응용액에 2,5-디플루오르벤질브로마이드 259 ㎕ (2.0 mmol)을 넣고, 반응온도를 서서히 실온으로 올린다. 30분간 더 반응을 시킨 뒤, 염화암모늄 수용액으로 반응을 종결시키고 에틸아세테이트와 소금 수용액을 사용하여 유기용매를 추출하고 황산마그네슘으로 유기층의 수분을 제거한다. 여과 후, 용매를 감압 증류하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 514 mg (수율 : 71 %)을 얻었다. (FABMS: 732[M+H]⁺).

[실시예 21] 화합물 S21 제조

[공정 C]

화합물 S3 715 mg (1 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 20 ㎖에 녹이고, 온도를 -78 ℃로 내린다. 여기에 리튬디이소프로필아미드(LDA) 1.8 ㎖ (1.8 M, 2.0 당량)을 천천히 부가한다. 그 후 반응용액에 2,5-디클로로벤질브로마이드 300 ㎕ (2.0 mmol)을 넣고, 반응온도를 서서히 실온으로 올린다. 30분간 더 반응을 시킨 뒤, 염화암모늄 수용액으로 반응을 종결시키고 에틸아세테이트와 소금 수용액을 사용하여 유기용매를 추출하고 황산마그네슘으로 유기층의 수분을 제거한다. 여과 후, 용매를 감압 증류하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 529 mg (수율 : 74 %)을 얻었다. (FABMS: 716[M+H]⁺).

[실시예 22] 화합물 S22 제조

[공정 C]

화합물 S4 762 mg (1 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 20 ㎖에 녹이고, 온도를 -78 ℃로 내린다. 여기에 리튬디이소프로필아미드(LDA) 1.8 ㎖ (1.8 M, 2.0 당량)을 천천히 부가한다. 그 후 반응용액에 2,5-디클로로벤질브로마이드 300 ㎕ (2.0 mmol)을 넣고, 반응온도를 서서히 실온으로 올린다. 30분간 더 반응을 시킨 뒤, 염화암모늄 수용액으로 반응을 종결시키고 에틸아세테이트와 소금 수용액을 사용하여 유기용매를 추출하고 황산마그네슘으로 유기층의 수분을 제거한다. 여과 후, 용매를 감압 증류하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 541 mg (수율 : 71 %)을 얻었다. (FABMS: 762[M+H]⁺).

[실시예 23] 화합물 S23 제조

[공정 C]

화합물 S3 732 mg (1 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 20 ㎖에 녹이고, 온도를 -78℃로 내린다. 여기에 리튬디이소프로필아미드(LDA) 1.8 ㎖ (1.8 M, 2.0 당량)을 천천히 부가한다. 그 후 반응용액에 2-플로로-5-트리플루오르메틸 벤질브로마이드 514 mg(2.0 mmol)을 넣고, 반응온도를 서서히 실온으로 올린다. 30분간 더 반응을 시킨 뒤, 염화암모늄 수용액으로 반응을 종결시키고 에틸아세테이트와 소금 수용액을 사용하여 유기용매를 추출하고 황산마그네슘으로 유기층의 수분을 제거한다. 여과 후, 용매를 감압 증류하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 534 mg (수율 : 73 %)을 얻었다 (FABMS: 734[M+H]⁺).

[실시예 24] 화합물 S24 제조

[공정 C]

화합물 S4 779 mg (1 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 20 ㎖에 녹이고, 온도를 -78℃로 내린다. 여기에 리튬디이소프로필아미드(LDA) 1.8 ㎖ (1.8 M, 2.0 당량)을 천천히 부가한다. 그 후 반응용액에 2-플루오르-5-트리플루오르메틸 벤질브로마이드 514 mg (2.0 mmol)을 넣고, 반응온도를 서서히 실온으로 올린다. 30분간 더 반응을 시킨 뒤, 염화암모늄 수용액으로 반응을 종결시키고 에틸아세테이트와 소금 수용액을 사용하여 유기용매를 추출하고 황산마그네슘으로 유기층의 수분을 제거한다. 여과 후, 용매를 감압 증류하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 545 mg (수율 : 70%)을 얻었다 (FABMS: 782[M+H]⁺).

[실시예 25] 화합물 S25 제조

[공정 G]

질소 조건하에서 화합물 S1 430 mg (1 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 10 ㎖에 녹이고, 온도를 0 ℃로 유지시킨다. 이소프로필마그네슘클로라이드 (2M) 1 ㎖를 서서히 부가하고 10분간 반응시킨다. 반응용액을 -78 ℃로 충분히 냉각 후, 여기에 리튬디이소프로필아미드(LDA) 1.8 ㎖ (1.8 M, 2.0 당량)을 천천히 부가한다. 그 후 반응용액에 벤질브로마이드 137 ㎕ (1.0 mmol)을 넣고, 반응온도를 서서히 실온으로 올린다. 30분간 더 반응을 시킨 뒤, 염화암모늄 수용액으로 반응을 종결시키고 에틸아세테이트와 소금 수용액을 사용하여 유기용매를 추출하고 황산마그네슘으로 유기층의 수분을 제거한다. 여과 후, 용매를 감압 증류하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 426 mg (수율 : 80 %)을 얻었다. (FABMS: 534[M+H]⁺).

[실시예 26] 화합물 S26 제조

[공정 G]

질소 조건하에서 화합물 S2 478 mg (1 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 10 ㎖에 녹이고, 온도를 0 ℃로 유지시킨다. 이소프로필마그네슘클로라이드 (2M) 1 ㎖를 서서히 부가하고 10분간 반응시킨다. 반응용액을 -78 ℃로 충분히 냉각 후, 여기에 리튬디이소프로필아미드(LDA) 1.8 ㎖ (1.8 M, 2.0 당량)을 천천히 부가한다. 그 후 반응용액에 벤질브로마이드 137 ㎕ (1.0 mmol)을 넣고, 반응온도를 서서히 실온으로 올린다. 30분간 더 반응을 시킨 뒤, 염화암모늄 수용액으로 반응을 종결시키고 에틸아세테이트와 소금 수용액을 사용하여 유기용매를 추출하고 황산마그네슘으로 유기층의 수분을 제거한다. 여과 후, 용매를 감압 증류하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 457 mg (수율 : 78 %)을 얻었다. (FABMS: 582[M+H]⁺).

[실시예 27~36]

상기 실시예 25 및 26의 방법을 사용하여 하기 표 1의 화합물 S27 내지 S46을 제조하였으며, 제조된 화합물의 MS을 나타내었다.

[표 1]

[실시예 47] 화합물 S47 제조

[공정 D]

화합물 S13 646 mg (1 mmol)을 테트라히드로푸란 10 ㎖에 완전히 녹인다. 실온에서 테트라부틸암모늄플로라이드(TBAF) 2.5 ㎖ (1M-테트라히드로푸란 용액, 2.5 당량)를 천천히 부가한다. 30분간 반응 후 염화암모늄 수용액과 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고 유기층을 황산마그네슘으로 수분을 제거한다. 여과 후 용매를 감압 증류하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 479 mg (수율 : 92 %)을 얻었다. (FABMS: 534[M+H]⁺).

[실시예48] 화합물 S48 제조

[공정 D]

화합물 S14 693 mg (1 mmol)을 테트라히드로푸란 10 ㎖에 완전히 녹인다. 실온에서 테트라부틸암모늄플로라이드(TBAF) 2.5 ㎖ (1M-테트라히드로푸란 용액, 2.5 당량)를 천천히 부가한다. 30분간 반응 후 염화암모늄 수용액과 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고 유기층을 황산마그네슘으로 수분을 제거한다. 여과 후 용매를 감압 증류하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 521 mg (수율 : 90 %)을 얻었다. (FABMS: 582[M+H]⁺).

상기 실시예 47~48의 방법을 이용하여 상기 실시예 27~46을 제조할 수 있다.

[실시예 49] 화합물 S49 제조

[공정 E]

화합물 S25 532 mg (1 mmol)과 5% 물을 포함한 아세톤 10 ㎖, 탄산칼륨 346 mg (2.5 mmol, 2.5 당량)을 실온에서 잘 섞는다. 브로모아세트산에틸에스테르 134 ㎕ (1.2 mmol, 1.2 당량)를 부가하고, 4시간 강렬히 교반하여 준다. 반응 종결 후, 소금 수용액과 에틸아세테이트를 사용하여 추출하고, 황산마그네슘으로 수분을 제거한다. 여과 후, 용매를 감압 증류하고, 잔사를 헥산/에틸아세테이트(v/v = 5:1) 용매로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 정제를 하여 표제화합물 575 mg (수율 : 93 %)을 얻었다. (FABMS: 620[M+H]⁺).

[실시예 50] 화합물 S50 제조

[공정 E]

화합물 S26 579 mg (1 mmol)과 5% 물을 포함한 아세톤 10 ㎖, 탄산칼륨 346 mg (2.5 mmol, 2.5 당량)을 실온에서 잘 섞는다. 브로모아세트산에틸에스테르 134 ㎕ (1.2 mmol, 1.2 당량)를 부가하고, 4시간 강렬히 교반하여 준다. 반응 종결 후, 소금 수용액과 에틸아세테이트를 사용하여 추출하고, 황산마그네슘으로 수분을 제거한다. 여과 후, 용매를 감압 증류하고, 잔사를 헥산/에틸아세테이트(v/v = 5:1) 용매로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 정제를 하여 표제화합물 605 ㎎(수율 : 91%)을 얻었다. (FABMS: 668[M+H]⁺).

[실시예 51~136]

상기 실시예 49~50의 방법을 사용하여 하기 표 2의 화합물 S51 내지 S136을 제조하였으며, 제조된 화합물의 MS을 나타내었다.

[표 2]

[실시예 137] 화합물 S137 제조

[공정 F]

화합물 S49 618 mg (1 mmol)을 THF 15 ㎖ 및 물 10 ㎖에 잘 섞은 후, 0 ℃에서 2.0 M 수산화리튬 수용액 0.6 ㎖를 천천히 부가한다. 0 ℃에서 60분 더 교반 후, 반응이 종결되면 0.5 M NaHSO₄ 2.5㎖를 가한 후 소금 수용액과 에틸아세테이트를 이용하여 추출한 뒤 여과 후, 용매를 감압 증류하고, LH-20 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 566 mg (수율 : 96 %)을 얻었다. (FABMS: 592[M+H]⁺)

[실시예 138] 화합물 S138 제조

[공정 F]

화합물 S50 665 mg (1 mmol)을 THF 15 ㎖ 및 물 10 ㎖에 잘 섞은 후, 0 ℃에서 2.0 M 수산화리튬 수용액 0.6 ㎖를 천천히 부가한다. 0 ℃에서 60분 더 교반 후, 반응이 종결되면 0.5 M NaHSO₄ 2.5㎖를 가한 후 소금 수용액과 에틸아세테이트를 이용하여 추출한 뒤 여과 후, 용매를 감압 증류하고, LH-20 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 605 mg (수율 : 95 %)을 얻었다. (FABMS: 640[M+H]⁺)

[실시예 139~288]

상기 실시예 87~88의 방법을 사용하여 하기 표 3의 화합물 S139 내지 S288을 제조하였으며, 제조된 화합물의 MS을 나타내었다.

[표 3]

[실시예 289] 화합물 S289 제조

화합물 S185 500 mg (1 mmol)을 아세토나이트릴 용매 10 ㎖에 녹인 후 다이사이클로헥실아민 181 mg (1 mmol)을 조심스럽게 적가하면서 20분정도 반응을 지속시킨다. 그 후 증류수 8 ㎖을 넣은 후 10분정도 더 반응을 지속시킨 후 용매를 동결건조시켜 표제화합물 674 mg (수율 : 99%)을 얻었다 . (FABMS: 683[M+H]⁺)

[실시예 290] 화합물 S290 제조

화합물 S186 590 mg (1 mmol)을 아세토나이트릴 용매 10 ㎖에 녹인 후 다이사이클로헥실아민 181 mg (1 mmol)을 조심스럽게 적가하면서 20분정도 반응을 지속시킨다. 그 후 증류수 8 ㎖을 넣은 후 10분정도 더 반응을 지속 시킨 후 용매를 동결건조시켜 표제화합물 768 mg (수율 : 99%)을 얻었다 . (FABMS: 731[M+H]⁺)

[실시예 291] 화합물 S291 제조

[공정 L]

질소 조건하에서 CuI 10 mg (0.05 mmol, 5 mol %), CsCO3 845 mg (2.6당량), 4-아이도-2-메틸페놀 234 mg (1 mmol)에 무수 DMF 0.7 ㎖을 넣은 후 공기가 통하지 않게 테프론 테이프로 밀봉한 후 질소 충진시킨다. 그 후 리간드로 사용되는 2-이소부티릴시클로헥사논 (2-Isobutyrylcyclohexanon, 34 mg, 0.2 mmol, 20 mol%)과 제조예 5에서 만들어진 아민 화합물 III -B-1 320 mg (1당량)을 넣고 조심스럽게 상온에서 8시간동안 교반한다. 반응 물질을 10% HCl용액으로 pH 4까지 중성화시킨 후 유기층을 농축시킨 후 실리카 칼럼을 하여 표제화합물 355 mg (수율 : 79%)을 얻었다(FABMS: 427[M+H]⁺).

[실시예 292] 화합물 S292 제조

[공정 E-공정 F]

화합물 S291 425 mg (1당량)을 실시예 39 및 실시예 87의 공정을 이용하여 표제 화합물 348mg (수율 : 82%)을 얻었다(FABMS: 485[M+H]⁺).

[실시예 293] 화합물 S293 제조

[공정 M]

제조예 6에서 만든 Tosyl 화합물 III-C-1 474 mg (1 당량)을 아세토 나이트릴 용매 5 ㎖와 DMF 0.5 ㎖에 녹인 후 CsCO3 490 mg (1.5 당량)과

(ethyl 2-(4-hydroxy-3-methylphenoxy)acetate, 210 mg, 1 당량)을 천천히 넣어 상온에서 4시간 동안 교반한다. TLC로 Tosyl 화합물이 사라짐을 확인한 후 반응 종결시킨다. 유기층을 실리카 컬럼을 해서 표제화합물 435 mg (수율 : 85 %)을 얻었다(FABMS: 514[M+H]⁺).

[실시예 294] 화합물 S294 제조

[공정 F]

화합물 S293 에스터 화합물 510 mg (1 당량)을 실시예 87의 공정을 이용하여 표제 화합물 454mg (수율 : 94%)을 얻었다(FABMS: 486[M+H]⁺).

[실시예 295] 화합물 S295 제조

CH2Cl2 (10 mL)에 화합물 S5 (530 mg, 1 mmol)을 녹인 후, m-CPBA (m-chloroperbenzoic acid , 170 mg, 1 mmol) 를 가해준다. 반응 혼합물을 0~5 ℃를 유지한다. 이 온도 조건하에 1시간 정도 반응을 지속한다. 반응이 종결된 후(TLC로 확인), 혼합물을 실리카겔를 이용한 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 뿌연 노란색 oil의 화합물 S295 을 얻었다(485 mg, 89%). (FABMS: 546[M+H]⁺).

[실시예 296] 화합물 S296 제조

CH2Cl2 (10 mL)에 화합물 S5 (530 mg, 1 mmol)을 녹인 후, m-CPBA (m-chloroperbenzoic acid , 340 mg, 2 mmol) 를 가해준다. 반응 혼합물을 0~5 ℃를 유지한다. 이 온도 조건하에 2시간 정도 반응을 지속한다. 반응이 종결된 후(TLC로 확인), 혼합물을 실리카겔를 이용한 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 하얀고체 화합물 S296을 얻었다(516 mg, 92%). (FABMS: 562[M+H]⁺).

[실시예 297] 화합물 S297 제조

[공정 F]

화합물 S295 에스터 화합물 545 mg (1 당량)을 실시예 87의 공정을 이용하여 표제 화합물 476 mg (수율 : 92%)을 얻었다(FABMS: 518 [M+H]⁺).

[실시예 298] 화합물 S298 제조

화합물 S296 에스터 화합물 561 mg (1 당량)을 실시예 87의 공정을 이용하여 표제 화합물 490 mg (수율 : 92%)을 얻었다(FABMS: 534 [M+H]⁺).

[시험예 1] 활성 및 독성 시험

트랜스팩션 어세이(Transfection assay)를 통하여 본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물의 PPARδ 활성을 확인해 보았으며, 추가적으로 PPARs의 subtype인 PPARα와 PPARγ에 대한 선택성 실험과, MTT assay를 통한 독성실험 및 동물실험을 통한 in vivo 활성검증을 수행하였다.

[Transfection assay]

CV-1세포를 이용하여 assay를 수행하였으며, 세포배양은 5%의 이산화탄소가 포함된 37℃ 배양기에서 10% FBS, DBS(delipidated)와 1% 페니실린/스트렙토마이신을 넣은 DMEM 배지를 이용하여 96 웰 플레이트에서 수행하였다. 실험은 세포 접종, 트랜스팩션, 개발 물질 처리, 결과 확인의 4단계 나누어 수행하였다. CV-1세포를 96웰 플레이트에 5,000 cell/well로 접종하고, 24시간 후에 트랜스팩션 하였다. full length의 PPARs 플라스미드 DNA와 루시퍼라제 활성(Luciferase activity)을 가지고 있어서 PPARs의 활성을 확인할 수 있는 Reporter DNA, Transfection 효율 정보를 제공해 줄 β-galactosidase DNA를 Transfection Reagent를 이용하여 수행하였다. 개발한 물질을 디메틸설폭시드(DMSO)에 녹였으며, media를 이용하여 다양한 농도로 세포에 처리하였다. 24시간 동안 인큐베이터에서 배양한 후, lysis buffer를 이용하여 세포를 용해하였고, Luminometer와 microplate reader를 이용하여 luciferase와 β-galactosidase 활성을 측정하였다. 측정된 luciferase 값은 β-galactosidase 값을 이용하여 보정하였으며, 이 값을 이용하여 그래프를 그리고, EC₅₀값을 구하였다.

[표 4] EC₅₀ 데이터

상기 표 4에서 알 수 있는 바와 같이 본 발명에 따른 화합물은 PPARδ 에 매우 선택적이다.

본 발명에 따른 화합물은 PPARδ에 대하여 0.66 nM-300 nM사이의 활성을 나타냈다.

[MTT assay]

본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물에 대한 독성 Test는 MTT assay를 이용하여 실시하였다. MTT는 물에 용해되는 노란색의 물질이나, 살아있는 세포에 유입될 경우 미토콘드리아에 있는 탈수소효소에 의해 물에 용해되지 않는 보라색의 결정으로 변성된다. 이 물질을 디메틸설폭시드에 용해시킨 후, 550 nm에서 흡광도를 측정하면 세포 독성을 확인할 수 있다. 실험방법은 다음과 같다.

먼저 CV-1 세포를 96웰 플레이트에 5,000 cell/well로 접종하였다. 24시간 동안 5%의 이산화탄소가 함유된 가습된 37℃ 배양기에서 배양한 후, 본 발명에 의해 만들어진 화합물 (S185)을 다양한 농도로 배양한 CV-1세포에 넣어준다. 다시 24시간 동안 배양을 하고, MTT 시약을 넣어주었다. 15분 정도 배양한 후, 생성된 보라색의 결정을 디메틸설폭시드에 용해시킨 다음, microplate reader를 사용하여 흡광도를 측정하였고, 이것으로부터 세포독성을 확인하였다.

실험결과 화학식 Ⅰ의 화합물은 PPAR에 대한 EC₅₀ 농도보다 100-1000배 이상의 농도에서도 독성이 나타나지 않았다.

[동물실험]

[비만억제효과 검증]

본 발명에 따른 물질에 대한 in vivo 효과를 검정하기 위해서 mouse를 이용한 실험을 수행하였다. Mouse는 8주령의 C57BL/6 (SLC Co.)를 이용하였고, 비만을 유도하기 위하여 35%의 지방이 함유된 사료를 사용하였다. 60일 동안 고지방을 섭취시키면서 vehicle과 S185, S186 (10mg/Kg/day)을 경구 투여하였다. 실험결과 S185를 투여한 그룹은 vehicle를 투여한 그룹의 체중 증가에 비해 39% 만의 체중이 증가하였으며, S186 을 투여한 그룹은 42%가 증가하였다.

[동맥경화억제효과 검증]

개발물질의 동맥경화억제효과를 검증하기 위하여 동맥경화질환 동물 모델인 ApoE-/-, Ldlr-/- mouse를 이용한 in vivo 동물실험을 수행하였다. 고지방콜레스테롤 먹이 (20% 지방, 1.25% 콜레스테롤 ; AIN-93G diet)를 섭취시키면서 본 발명에 따른 화합물인 S185의 화합물을 2mg/Kg/day의 농도로 경구 투여하였다. 28일 후 Sudan IV를 이용한 동맥 전영역 plaque 염색을 수행하였고, 대조군과의 비교를 통하여 동맥경화 억제효과를 분석하였다. 그 결과 본 발명에 따른 S185을 투여한 ApoE-/- mouse의 경우에는 대조군에 비해 60%의 동맥경화 억제효과가 확인되었으며, 본 발명에 따른 S185을 투여한 Ldlr-/- mouse의 경우에도 36%의 억제효과가 관찰되었다.

[당뇨개선효과 검증]

본 발명에 따른 물질에 대한 당뇨개선 효과를 검증하기 위하여 GTT(Glucose Tolerance Test)를 실시하였다. 57일 동안 약물을 경구투여한 쥐에 Glucose (1.5g/Kg)를 복강 투여 후 시간별로 혈당 농도 변화를 확인하였다. S185 , S186(10mg/Kg/day)를 투여한 그룹 모두 대조군에 비해 공복 혈당이 낮았다. 또한 발명 물질을 투여한 그룹에서는 20-40분 사이에 혈당이 급속히 감소하였고, 100분 후에는 glucose clearance가 완벽히 일어났다. 하지만 vehicle을 투여한 쥐의 그룹은 120분 후에도 정상혈당을 유지하지 못하였다. 이러한 결과로부터 개발물질 S185 , S186은 모두 당뇨개선 효과가 있음을 확인하였다.

[근 지구력 강화 및 근 기능 증진효과 검증]

본 발명에 따른 물질에 대한 근 지구력 강화 및 근 기능 증진효과를 검증하기 위하여 동물실험을 수행하였다. 근육의 생성은 대부분 발생단계에서 이루어지므로 임신된 쥐에 임신기간, 수유기간, 또는 임신기간 및 수유기간을 동시에 S185 , S186 (10mg/Kg/day) 농도로 경구 투여하였다. 대조군과 처리군 태자의 체중이나 성장속도는 차이가 없었으며, 피부 제거 후 근육을 관찰한 결과 처리군이 대조군에 비해 더 붉은 것이 관찰 관찰되었다. ATPase 염색과 면역염색 결과에서도 처리군에서 TypeⅠ근 섬유가 증가한 것이 확인되었다. 이러한 근섬유의 변화가 근 지구력 및 근 기능 개선효과에 미치는 영향을 확인하기 위하여 Treadmill을 이용한 실험을 수행하였다. 그 결과 처리군이 대조군에 비해 달린 시간 모두 현저히 증가하였다.

[표 5] 근 지구력 테스트 결과

또한 개발물질을 성체에 투여한 경우에도 근 지구력 강화 및 근 기능 증진효과가 입증되었다. 10주령의 C57BL/6 쥐에게 개발물질 S185, S186을 10mg/Kg의 농도로 경구 투여하면서 운동시켰다. 운동은 30일 동안 하루에 한번, 30분씩 Treadmill을 이용하여 시켰다. 운동 조건은 2 meter/min 속도로 5분, 5 meter/min 속도로 5분, 8 meter/min 속도로 5분, 20 meter/min 속도로 5분 동안 운동시켰다. 실험 종료 시점에서 Treadmill을 이용하여 근 지구력 강화 및 근 기능 증진효과를 테스트 하였다. 그 결과 대조군에 비해 처리군의 운동시간 및 운동거리가 모두 증가하였다.

[기억력 증진 실험]

본 발명에 따른 물질에 대한 기억력 증진에 의한 치매 및 파킨슨병 치료 효과를 검증하기 위하여 동물실험을 수행하였다 (8주령의 성체 C57BL/6 ). 실험 전 스테레오 탁식으로 LPS를 뇌에 주사하여 뇌 질환 동물 모델을 제작하였다. 실험은 개발물질 투여 여부 및 운동 여부로 나누어 네 개의 그룹으로 수행하였고, 운동 조건은 2 meter/min 속도로 5분, 5 meter/min 속도로 5분, 8 meter/min 속도로 5분, 20 meter/min 속도로 5분 동안 운동시켰다. 실험 종료 후 모리스 수미로 (Morris water maze) 테스트를 수행하였고, 그 결과는 아래 표에 정리하였으며, 개발 물질과 운동에 의하여 뇌 질환 모델에서 기억력 증진을 통한 치매 및 파킨슨병 치료 효과가 입증되었다.

[표 6] 수미로 테스트 결과

[지방간 치료효능 검증 실험]

본 발명에 따른 물질에 대한 지방간 치료 효과를 검증하기 위하여 동물실험을 수행하였다 (8주령의 성체 C57BL/6 ). 지방간을 유도하기 위하여 35%의 지방이 함유된 사료를 사용하였다. 78일 동안 고지방을 섭취시키면서 개발물질 S185를 10 mg/kg의 농도로 하루 일회 경구 투여하였다. 실험 종료 후, 간 조직을 적출하여 파라포름알데히드 용액으로 고정한 후, 헤마톡실린 & 에오신 염색을 수행하였다. 그 결과를 도 1에 도시하였으며, 이를 통해 개발물질이 고지방 사료에 의한 지방간 발병 억제효과가 있음을 입증하였다.

Claims

하기 화학식 I의 셀레나졸 유도체, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 입체 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
[화학식 I]

[상기 화학식 Ⅰ에서 A는 O, NR, S, S(=O), S(=O)₂ 또는 Se이고;
B는 수소 또는
이며;
R₁는 수소, C1-C8의 알킬 또는 할로겐이며;
R₂는 수소, C1-C8의 알킬,
또는
이고;
X^a 및 X^b는 서로 독립적으로 CR 또는 N이며;
R은 수소 또는 C1-C8의 알킬이며;
R₃는 수소, C1-C8의 알킬 또는 할로겐이고;
R₄ 및 R₅는 서로 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C8의 알킬이며;
R₆은 수소, 할로겐, C1-C8의 알킬, C2-C7의 알케닐, 알릴, 알칼리금속, 알칼리토금속 또는 약학적으로 허용되는 유기염이고;
R₂₁, R₂₂, 및 R₂₃은 수소, 할로겐, CN, NO₂, C1-C7의 알킬, C6-C12의 아릴, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 C3-C12의 헤테로아릴, 5원 내지 7원의 헤테로시클로알킬 또는 C1-C7의 알콕시기이며;
m은 1-4의 정수이며;
p는 1-5의 정수이고;
s는 1-5의 정수이고;
u는 1-3의 정수이고;
w는 1-4의 정수이고;
상기 R₁, R₃, R₄, R₅, R₆, R₂₁, R₂₂ 및 R₂₃의 알킬 및 알콕시는 하나 이상의 할로겐, C3-C7의 시클로알킬 또는 C1-C5의 알킬아민이 더 치환될 수 있다.]
제 1 항에 있어서,
상기 R₁은 수소, 하나 이상의 플루오르가 치환된 C1-C5의 알킬 또는 플루오르이며; R₂는 수소, C1-C8의 알킬,
또는
이고; X^a 및 X^b는 서로 독립적으로 CR 또는 N이며; R은 수소 또는 C1-C8의 알킬이며; R₃는 수소, 할로겐이 치환되거나 치환되지 않은 C1-C5의 알킬 또는 할로겐이고; R₄ 및 R₅는 서로 독립적으로 수소, 할로겐이 치환되거나 치환되지 않은 C1-C5의 알킬이며; R₆은 수소, C1-C8의 알킬, 할로겐, 알릴, C2-C7의 알케닐, 약학적으로 허용되는 유기염, 알칼리금속 또는 알칼리토금속이고; R₂₁, R₂₂ 및 R₂₃은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, CN, NO₂, 할로겐이 치환되거나 치환되지 않은 C1-C7의 알킬, C6-C12의 아릴, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 C3-C12의 헤테로아릴, 5원 내지 7원의 헤테로시클로알킬 또는 할로겐이 치환되거나 치환되지 않은 C1-C5의 알콕시기인 것을 특징으로 하는 셀레나졸 유도체, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 입체 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
제 1항에 있어서,
하기 화학식 IV의 셀레나졸 유도체, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 입체 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
[화학식 IV]

[상기 식 중 A는 O, NR, S 또는 Se이고; R₁, R₂, R₃, m 및 p은 청구항 제1항의 화학식 I에서 정의한 바와 동일하다.]
제 1항에 있어서,
하기 화학식 VII의 셀레나졸 유도체, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 입체 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
[화학식 VII]

[상기 식 중 A, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, m 및 p은 청구항 제1항의 화학식 I에서 정의한 바와 동일하며; R_6a는 C1-C8의 알킬 또는 알릴이다.]
제 1항에 있어서,
하기 화학식 VIII의 셀레나졸 유도체, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 입체 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
[화학식 VIII]

[상기 식 중 A, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, m 및 p은 청구항 제1항의 화학식 I에서 정의한 바와 동일하며, R_6b는 수소원자 또는 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 약학적으로 허용되는 유기염이다.]
a) 하기 화학식 II의 화합물을 그린너드 시약(Grignard reagent)과 반응시킨 후 이어서 유기리튬 화합물과 반응시키는 단계; 및
b) a) 단계에 연속하여 황(S) 또는 셀레늄(Se) 분말을 부가하는 단계;
c) b) 단계에 연속하여 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 제조하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 제 1항에 따른 화학식 I의 셀레나졸 유도체의 제조방법.
[화학식 II]

[화학식 III]

[화학식 IV]

[상기 식 중 A는 O, NR, S 또는 Se이고; R₁, R₂, R₃, m 및 p은 청구항 제1항의 화학식 I에서 정의한 바와 동일하며; X₁은 브롬원자 또는 요오드원자이고; X₂는 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 또는 친핵 치환반응에 반응성이 좋은 이탈기이다.]
a) 하기 화학식 II의 화합물을 그린너드 시약(Grignard reagent)과 반응시킨 후 이어서 유기리튬 화합물과 반응시키는 단계;
b) a) 단계에 연속하여 황(S) 또는 셀레늄(Se) 분말을 부가하는 단계;
c) b) 단계에 연속하여 화학식 III-A의 화합물과 반응시켜 화학식 IV-A의 화합물을 제조하는 단계; 및
d) 하기 화학식 IV-A의 페놀기를 알킬실릴기로 보호한 후 티오 또는 셀레노 에테르 화합물의 알파-수소를 강염기 처리하고, 하기 화학식 VI의 화합물을 가한 후 탈보호하여 화학식 IV-B의 화합물을 제조하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 제 1항에 따른 화학식 I의 셀레나졸 유도체의 제조방법.
[화학식 II]

[화학식 III-A]

[화학식 IV-A]

[화학식 VI]

[화학식 IV-B]

[상기 식 중 A는 O, NR, S 또는 Se이고; R₂는
또는
이고; R₁, R₃, R₂₁, R₂₂ _,R₂₃, X^a, X^b, R, m, p, s, u 및 w는 청구항 제1항의 화학식 I에서 정의한 바와 동일하며; X₁은 브롬원자 또는 요오드원자이고; X₂ 및 X₃는 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 또는 이탈기이다.]
하기 화학식 IV-A 화합물을 그린너드 시약(Grignard reagent)과 반응시킨 후 이어서 티오 또는 셀레노 에테르 화합물의 알파-수소를 강염기로 처리하고, 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 화학식 IV-B의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제 1항에 따른 화학식 I의 셀레나졸 유도체의 제조방법.
[화학식 IV-A]

[화학식 VI]

[화학식 IV-B]

[상기 식 중 A는 O, NR, S 또는 Se이고; R₂는
또는
이고; R₁, R₃, R₂₁, R_22,R₂₃, X^a, X^b, R, m, p, s, u 및 w는 청구항 제1항의 화학식 I에서 정의한 바와 동일하며; X₃는 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 또는 이탈기이다.]
하기 화학식 II의 화합물을 요오드화구리(CuI) 및 2-이소부티릴시클로헥사논 존재 하에서 하기 화학식 III-B의 화합물과 반응시켜 화학식 IV-C의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제 1항에 따른 화학식 I의 셀레나졸 유도체의 제조방법.
[화학식 II]

[화학식 III-B]

[화학식 IV-C]

[상기 식 중 R₁, R₂, R₃, m 및 p은 청구항 제1항의 화학식 I에서 정의한 바와 동일하며; X₁은 브롬원자 또는 요오드원자이다.]
하기 화학식 IV의 화합물과 알킬 할로겐아세테이트 또는 알킬 할로겐 아세트산 알킬에스테르를 반응시켜 화학식 VII의 에스테르 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제 1항에 따른 화학식 I의 셀레나졸 유도체의 제조방법.
[화학식 IV]

[화학식 VII]

[상기 식 중 A, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, m 및 p은 청구항 제1항의 화학식 I에서 정의한 바와 동일하며; R_6a는 C1-C8의 알킬 또는 알릴이다.]
하기 화학식 X의 화합물과 하기 화학식 III-C의 화합물과 반응시켜 화학식 VII-D의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제 1항에 따른 화학식 I의 셀레나졸 유도체의 제조방법.
[화학식 X]

[화학식 III-C]

[화학식 VII-D]

[상기 식 중 R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, m 및 p은 청구항 제1항의 화학식 I에서 정의한 바와 동일하며; R_6a는 C1-C8의 알킬 또는 알릴이고; R₃₁은 C1-C4의 알킬설포닐 또는 C1-C4의 알킬이 치환되거나 치환되지 않은 C6-C12의 아릴설포닐이다.]
제 10항 또는 제 11항에 있어서,
하기 화학식 VII의 에스테르 화합물을 가수분해하여 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제 1항에 따른 화학식 I의 셀레나졸 유도체의 제조방법.
[화학식 VII]

[화학식 VIII]

[상기 식 중 A, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, m 및 p는 청구항 제1항의 화학식 I에서 정의한 바와 동일하며; R_6a는 C1-C8의 알킬 또는 알릴이고; R_6b는 수소원자 또는 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 약학적으로 허용되는 유기염이다.]
제 10항 또는 제 11항에 있어서,
화학식 VII의 화합물을 유기용매에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 촉매와 금속염을 이용한 알릴 에스테르의 염 치환반응을 하여 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제 1항에 따른 화학식 I의 셀레나졸 유도체의 제조방법.
[화학식 VII]

[화학식 VIII]

[상기 식 중 A, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, m 및 p은 청구항 제1항의 화학식 I에서 정의한 바와 동일하며; R_6a는 알릴이고; R_6b는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속이다.]
제 1항의 화학식 I 으로 표시되는 셀레나졸 유도체, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 입체 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 동맥경화증 또는 고지혈증 치료 및 예방용, 고콜레스테롤증 치료 및 예방용, 지방간 치료 및 예방용, 당뇨병 치료 및 예방용, 비만 치료 및 예방용, 근육강화용, 근질환 치료 및 예방용, 지구력증진용, 기억력 증진용, 치매 또는 파킨슨병 치료 및 예방용 의약 조성물.
제 1항의 화학식 I 으로 표시되는 셀레나졸 유도체, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 입체 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 기능성 식품 보조제, 기능성 음료, 식품첨가물 또는 동물용 사료용 조성물.
제 1항의 화학식 I 으로 표시되는 셀레나졸 유도체, 그의 수화물, 그의 용매화물, 그의 입체 이성체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 비만 예방 및 비만 개선, 지방간 예방 및 개선, 근육강화, 근질환 예방 및 개선 또는 지구력 증진을 위한 기능성 화장품 조성물.
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