JP4268872B2 - ３，４，５−トリメトキシフェニル系のエステル化合物及びこれを含有する美白化粧料組成物 - Google Patents
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Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記化学式1で示される3,4,5- トリメトキシ桂皮酸のエステル化合物及びこれを含有する美白化粧料組成物に関するものである。
【化１】
（前記式中、Ｒ 1 は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ2はチミル(thymyl)又はカルバクリル(carvacryl)である。）
【背景技術】
【０００２】
人の皮膚色は、メラニン、カロチン及びヘモグロビンの量によって決定されるが、この中でメラニンが最も決定的な要素となる。メラニンは皮膚(表皮)内の基底層に存在する色素細胞であるメラノサイトで合成され、周辺角質細胞(keratinocyte)に転移して人の皮膚色をつくる。皮膚の外郭である表皮層に存在するメラニンは、紫外線を遮断する役割を果たし真皮以下の皮膚機関を保護すると共に、皮膚生体内に生じる自由ラジカル(free radical)等を取り除き、皮膚内の蛋白質と遺伝子を保護する有用な役割をする。
【０００３】
ところが、内外部のストレス的刺激によって生じたメラニンは、ストレスが解消されても皮膚の角質化によって外部に排出される前まではなくならない安定した物質であって、過剰生産されたメラニンは女性等にとっての主な悩みであるシミ、そばかす等を誘発する。生体内で起きるメラニン合成過程は、チロシン（tyrosine）あるいはドーパ（DOPA）を基質にし、チロシナーゼ（tyrosinase）等の酵素を触媒とする重合化の酸化過程（polymerization oxidation reaction）であるが、皮膚に自由ラジカルの生成が多かったり、炎症反応があったり、紫外線等を受けることになると、こうしたメラニン生成が増加される。
【０００４】
このようなメラニンの形成を阻害する物質として、フェノール、カテコール及びレゾルシノール等のポリオキシフェノール化合物、コジック酸（kojic acid）、トコフェロール、アスコルビン酸及びヒドロキノン等が知られているが、これらの物質は酵素の活性を阻害することによって抗メラニン効果を示しており、それ故に、酵素活性の抑制という長所に加えて、皮膚に適用した際の皮膚細胞の刺激や毒性を示す等の短所を併せ持っている。
【０００５】
特に、ポリヒドロキシフェノール化合物の場合は、チロシナーゼにより容易に酸化しキノンを生成させることによって、様々な皮膚細胞に致命的な毒性がある等の問題点がある。
また、上記した抗酸化活性（anti-oxidation activities）を有する化合物等の場合、実際に化粧品の剤形中で安定でなく、変色や変臭等の異常が見つかっている。
【０００６】
これに対し、本発明者等は、従来の美白剤の問題点である皮膚刺激及び細胞毒性の問題を解決すると共に、化粧品剤形における不安定性を解決できる方法として、抗酸化活性に依存しない美白効果を持ちつつも、メラニン生成を強力に抑制する化合物を開発しようとした。
【０００７】
このために、トリヒドロキシフェノール化合物である没食子酸を出発物質としてヒドロキシの位置と個数が、美白効果と細胞毒性に及ぼす影響を把握しようと没食子酸エステル化合物を鋭意研究した結果、トリヒドロキシ群が保護されている没食子酸エステル化合物の場合、美白効果を示すことが分かった。また、この場合、エステルでつながった化合物がチモール（thymol）又はカルバクロール（carvacrol）であるときのみ美白効果が表れることが分かった。
【０００８】
このような研究結果を土台に、本発明者等は、3,4,5-トリメトキシフェニル酢酸、3,4,5-トリメトキシ桂皮酸又は3,4,5-トリメトキシヒドロ桂皮酸等とチモール又はカルバクロールを反応させてエステル化合物を合成しており、これらの美白効果を鋭意考察した結果、こうした化合物らは抗酸化活性を全く示さないながらも、メラニン形成における抑制効果が非常に優れていることを発見した。
【０００９】
また、これらの化合物、特に 3,4,5- トリメトキシ桂皮酸とチモール又はカルバクロールとを反応させて得られるエステル化合物が既存の抗酸化剤に属する美白剤に表れた細胞毒性及び変色、変臭等の不安定性を全く表さず、皮膚に適用したとき刺激性、減作性及び変異性等を示さない安全な化合物であることを発見し、本発明を完成することに至った。
【発明の開示】
【００１０】
［発明の要約］
従って、本発明の目的は、下記化学式１で示される3,4,5- トリメトキシ桂皮酸のエステル化合物を提供することにある。
【化２】
（前記式中、Ｒ 1 は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ2はチミル又はカルバクリルである。）
【００１１】
本発明の他の目的は、前述した化合物を含有する美白化粧料組成物を提供することにある。
【００１２】
［発明の詳細な説明］
前述した目的を達成するために、本発明は下記化学式１で示したエステル化合物を提供することを特徴とする。
【化３】
（前記式中、Ｒ 1 は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ2はチミル(thymyl)又はカルバクリル(carvacryl)である。）
【００１３】
本発明のエステル化合物は、酸触媒脱水法、酸ハロゲン化法、酸無水物（acid anhydride）法又は活性エステル法等のエステル転移反応により、3,4,5- トリメトキシ桂皮酸とチモール（ thymol ）又はカルバクロール（ carvacrol ）とを反応させることにより製造することができる。
【００１４】
さらに、本発明による美白化粧料組成物は、前記エステル化合物を組成物の総重量に対して、０．０１〜２０重量%の量を含有することを特徴とする。
【００１５】
以下、本発明をより具体的に説明する。
本発明において、3,4,5-トリメトキシフェニル酢酸、3,4,5-トリメトキシ桂皮酸又は3,4,5-リメトキシヒドロ桂皮酸のエステル化合物は、次のような四つの製造方法、すなわち、
（Ａ）3,4,5-トリメトキシフェニル酢酸、3,4,5-トリメトキシ桂皮酸又は3,4,5-トリメトキシヒドロ桂皮酸をチモール又はカルバクロールと酸触媒存在下で脱水反応させて、エステル化合物を製造する方法（酸触媒脱水法）;
（Ｂ）3,4,5-トリメトキシフェニル酢酸、3,4,5-トリメトキシ桂皮酸又は3,4,5-トリメトキシヒドロ桂皮酸をハロゲン化して、チモール又はカルバクロールと塩基存在下で反応させて、エステル化合物を製造方法（酸ハロゲン化法）;
（Ｃ）3,4,5-トリメトキシフェニル酢酸、3,4,5-トリメトキシ桂皮酸又は3,4,5-トリメトキシヒドロ桂皮酸を酸無水物（acid anhydride）とした後、チモール又はカルバクロールと反応させて、エステル化合物を製造する方法（酸無水物法）;
（Ｄ）3,4,5-トリメトキシフェニル酢酸、3,4,5-トリメトキシ桂皮酸又は3,4,5-トリメトキシヒドロ桂皮酸を1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド（1,3-dicyclohexylcarbodiimide）（DCC）と反応させて活性エステルを作ったうえ、チモール又はカルバクロールと塩基存在下で反応させて、エステル化合物を製造する方法（活性エステル法）
の何れかの方法により製造することができる。
【００１６】
本発明による製造方法を反応式を参照しながら具体的に説明する。
（Ａ）酸触媒脱水法
【化４】
（前記式中、Ｒ1は−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ2-ＣＨ2−であり、Ｒ2はチミル又はカルバクリルである。）
【００１７】
酸触媒下において3,4,5-トリメトキシフェニル酢酸、3,4,5-トリメトキシ桂皮酸又は3,4,5-トリメトキシヒドロ桂皮酸をチモール又はカルバクロールと反応させて、脱水反応を通してエステル化合物を製造する方法であって、本製造方法により使われる酸としては、硫酸、塩酸又は酸等が使用されることができ、溶媒としては、トルエン、ベンゼン等を使用され得る。
【００１８】
（Ｂ）酸ハロゲン化法
【化５】
（前記式中、Ｒ1は−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ2-ＣＨ2−であり、Ｒ2はチミル又はカルバクリルである。）
【００１９】
3,4,5-トリメトキシフェニル酢酸、3,4,5-トリメトキシ桂皮酸又は3,4,5-トリメトキシヒドロ桂皮酸を、塩化チオニルと反応させて酸ハロゲン化合物を製造して、塩基存在下でチモール又はカルバクロールと反応させてエステル化合物を製造する方法において、本発明の製造方法で使われる塩基としては、トリエチルアミン又はピリジン等の有機塩基を使用することができ、反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム又は４塩化炭素のような低級アルキルハロゲン化合物等を使用することができる。
【００２０】
（Ｃ）酸無水物法
【化６】
（前記式中、Ｒ1は−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ2-ＣＨ2−であり、Ｒ2はチミル又はカルバクリルである。）
【００２１】
3,4,5-トリメトキシフェニル酢酸、3,4,5-トリメトキシ桂皮酸又は3,4,5-トリメトキシヒドロ桂皮酸を塩化ベンゼンスルホン酸（benzene sulfonyl chloride）と有機塩基の存在下で反応させて、中間体として酸無水物（acid anhydride）を得て、この中間体をチモール又はカルバクロールと反応させて、エステル化合物を製造する方法である。
【００２２】
（Ｄ）活性エステル法
【化７】
（前記式中、Ｒ1は−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ2-ＣＨ2−であり、Ｒ2はチミル又はカルバクリルである。）
【００２３】
3,4,5-トリメトキシフェニル酢酸、3,4,5-トリメトキシ桂皮酸又は3,4,5-トリメトキシヒドロ桂皮酸を、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド塩基を使用して活性エステルにした後、チモール又はカルバクロールと反応させてエステル化合物を製造する方法において、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミドとチモール又はカルバクロールの当量比は１：１〜１：３が望ましい。
【００２４】
当量比が１：１未満であれば、目的とする生成物の量が少なく、１：３以上であれば、未反応物であるチモール又はカルバクロールと生成物とを分離しなければならない困難がある。反応に使われる塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は炭酸カリウムのような無機塩基やピリジン又はトリエチルアミン等のような有機塩基がすべて使用され得るが、有機塩基を使用することが望ましい。溶媒には、ジクロロメタン、クロロホルム又は４塩化炭素等が使用され得る。
【００２５】
上記の製造方法により得られる前記化学式１の3,4,5-トリメトキシフェニル酢酸、3,4,5-トリメトキシ桂皮酸又は3,4,5-トリメトキシヒドロ桂皮酸のエステル化合物の具体的な例を挙げると次の通りである。
5-メチル-2-(メチルエチルフェニル)-2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)アセテート
〔5-methyl-2-(methylethylphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetate〕
2-メチル-2-(メチルエチルフェニル)-2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)アセテート
〔2-methyl-5-(methylethylphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetate〕
5-メチル-2-(メチルエチル)フェニル(2E)-3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-2-プロパノエイト
〔5-methyl-2-(methylethyl)phenyl(2E)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propanoate〕
2-メチル-5-(メチルエチル)フェニル(2E)-3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-2-プロパノエイト
〔2-methyl-5-(methylethyl)phenyl(2E)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propanoate〕
5-メチル-2-(メチルエチル)フェニル-3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロパノエイト
〔5-methyl-2-(methylethyl)phenyl-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)propanoate〕
2-メチル-5-(メチルエチル)フェニル-3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロパノエイト
〔2-methyl-5-(methylethyl)phenyl-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)propanoate〕
【００２６】
上記した工程により製造された前記化学式１に表示される3,4,5-トリメトキシフェニル酢酸、3,4,5-トリメトキシ桂皮酸又は3,4,5-トリメトキシヒドロ桂皮酸のエステル化合物、特に本発明の 3,4,5- トリメトキシ桂皮酸のエステル化合物は、美白化粧料の有効成分として含有され得るが、その含有量は美白効果を示すことができ、剤形化した際の安定性を考慮した有効量として、すなわち組成物の総重量に対し０．０１〜２０．０重量%の量に含有できる。前記化粧料の剤形は特に限定されず、例えば、クリーム、ローション、化粧水、マッサージクリーム又はエッセンス等の剤形とすることができる。
【００２７】
本発明の組成物は、またその剤形に応じて通常の他の成分を含むことができ、通常、これらの他の成分の種類及び含量は、当業者において周知されているものである。本発明の組成物は、美白効果のために、前述した 3,4,5- トリメトキシ桂皮酸のエステル化合物以外に既存の他の美白成分をさらに含有することもでき、これらの既存の美白成分等の種類及び含量は当業者により周知されてきている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
以下、本発明の実施例及び参考例に基づいて、3,4,5-トリメトキシフェニル酢酸、3,4,5-トリメトキシ桂皮酸又は3,4,5-トリメトキシヒドロ桂皮酸のエステル化合物の製造方法を具体的に説明する。しかし、本発明がこれらの実施例及び参考例によって限定されるものではない。
【００２９】
〔[参考例１] 5-メチル-2-(メチルエチルフェニル)-2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)アセテートの製造〕
（方法Ａ）
3,4,5-トリメトキシフェニル酢酸（9.5g、0.042mol）とチモール（6.3g、0.042mol）を２００mlのトルエンに溶かした後、パラトルエンスルホン酸（paratoluene sulfonic acid）を触媒量として入れて５時間還流させた。反応が完結にされたら、反応溶液を濃縮させて、酢酸エチル５００mlを入れて反応混合物を溶かした。蒸溜水で２回洗った後に無水硫酸ナトリウム（anhydrous sodium sulfate）にて乾燥させて、これを濾過及び濃縮した上、コラムクロマトグラフィー（column chromatography）を実施して目的物１０．５g（収率＝70%）を白色固体で得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）Ｒf＝０．５２
1Ｈ ＮＭＲ（CDCl3、δ）：７．１８（d、1H、J＝7.8Hz）、７．０１（d、1H、J＝7.8Hz）、６．８１（s、1H）、６．２２（s、2H）、３．８６（s、6H）、３．８５（s、3H）、 ３．７９（s、2H）、２．８０（m、1H）、２．２９（s、3H）、１．０８（d、6H、J＝6.9Hz）。
【００３０】
（方法Ｂ）
０℃で冷却された塩化チオニル（15g、0.126mol）に、3,4,5-トリメトキシフェニル酢酸（9.5g、0.042mol）をゆっくり入れた後、常温で温度を上げて３時間攪拌させた。減圧下で余分の塩化チオニルを蒸留して、塩化3,4,5-トリメトキシフェニル酢酸（3,4,5-trimethoxy phenyl acetic acid chloride）（10.3g、0.042mol）を固体状態で得た。反応容器にチモール（6.3g、0.042mol）とトリエチルアミン（6.4g、0.063mol）とを２００mlのジクロロメタンに溶かした後攪拌させて、塩化3,4,5-トリメトキシフェニル酢酸（3,4,5-trimethoxy phenyl acetic acid chloride）（10.3g）を５０mlのジクロロメタンに溶かしゆっくり滴加した。反応が完結されると、反応溶液を濃縮させて、酢酸エチル５００mlを入れた後反応混合物を溶かした。そして蒸溜水で２回洗い無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ濾過及び濃縮した後、コラムクロマトグラフィーを実施して目的物 ９．０g（収率＝60%）を白色固体で得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）Ｒf＝０．５２
1Ｈ ＮＭＲ（CDCl3、δ）： ７．１８（d、1H、J＝7.8Hz）、 ７．０１（d、1H、J＝7.8Hz）、６．８１（s、1H）、６．２２（s、2H）、３．８６（s、6H）、３．８５（s、3H）、３．７９（s、2H）、２．８０（m、1H）、２．２９（s、3H）、１．０８（d、6H、J＝6.9Hz）。
【００３１】
（方法Ｃ）
反応容器に3,4,5-トリメトキシフェニル酢酸（9.5g、0.042mol）をピリジン溶媒に溶かし攪拌させながら、塩化ベンゼンスルホン酸（benzene sulfonyl chloride）（7.4g、0.042mol）を０℃でゆっくり滴加した。３時間攪拌させた後、チモール（6.3g、0.042mol）をピリジンに溶かし反応溶液に滴加した。反応が完結されると、ピリジンを気化させて酢酸エチル５００mlを入れて反応混合物を溶かした。蒸溜水で２回洗い無水硫酸ナトリウムにて乾燥させて、濾過及び濃縮した後、コラムクロマトグラフィーを実施して目的物 １２．７g（収率＝85%）を白色固体で得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）Ｒf＝０．５２
1Ｈ ＮＭＲ（CDCl3、δ）：７．１８（d、1H、J＝7.8Hz）、７．０１（d、1H、J＝7.8Hz）、６．８１（s、1H）、６．２２（s、2H）、３．８６（s、6H）、３．８５（s、3H）、３．７９（s、2H）、２．８０（m、1H）、２．２９（s、3H）、１．０８（d、6H、J＝6.9Hz）。
【００３２】
（方法Ｄ）
3,4,5-トリメトキシフェニル酢酸（9.5g、0.042mol）と1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）（8.6g、0.042mol）を２００mlのジクロロメタンに入れて溶かした後、２時間攪拌させてチモール（6.3g、0.042mol）とトリエチルアミン（6.4g、0.063mol）とを共に入れた。その後４時間攪拌させた後反応溶液を濃縮させ、酢酸エチル５００mlを入れて反応混合物を溶かした。蒸溜水で２回洗った後に無水硫酸ナトリウムにて乾燥させて、濾過及び濃縮した後、コラムクロマトグラフィーを実施して目的物１０．５g（収率＝70%）を白色固体で得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）Ｒf＝０．５２
1Ｈ ＮＭＲ（CDCl3、δ）： ７．１８（d、1H、J＝7.8Hz）、７．０１（d、1H、J＝7.8Hz）、６．８１（s、1H）、６．２２（s、2H）、３．８６（s、6H）、３．８５（s、3H）、３．７９（s、2H）、２．８０（m、1H）、２．２９（s、3H）、１．０８（d、6H、J＝6.9Hz）。
【００３３】
〔[参考例２] 2-メチル-5-(メチルエチルフェニル)-2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)アセテートの製造〕
チモールの代りにカルバクロールを使用することを除き、参考例１の方法Ｃを使用して目的物を白色の固体（10.1g、70%収率）状態で得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２） Ｒf＝０．４７
1Ｈ ＮＭＲ（CDCl3、δ）：７．１５（d、1H、J＝7.8Hz）、７．００（d、1H、J＝7.8Hz）、６．８３（s、1H）、６．６３（s、2H）、３．８７（s、6H）、３．８５（s、3H）、３．８０（s、2H）、２．８３（m、1H）、２．０１（s、3H）、１．２２（d、6H、J＝6.9Hz）。
【００３４】
〔[実施例３] 5-メチル-5-(メチルエチル)フェニル(2E)-3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-2-プロペノエイトの製造〕
3,4,5-トリメトキシフェニル酢酸の代わりに、3,4,5-トリメトキシ桂皮酸を使用することを除き、参考例１の方法Ｃを使用して、目的物を白色の固体（12g、76%収率）状態で得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）Ｒf＝０．５０
1Ｈ ＮＭＲ（CDCl3、δ）：７．８１（d、1H、J＝15.9Hz）、７．２２（d、1H、J＝7.5Hz）、７．０７（d、1H、J＝7.5Hz）、６．８８（s、1H）、６．８３（s、2H）、６．７１（d、1H、J＝15.9Hz）、３．９１（s、3H）、３．９０（s、6H）、３．０１（m、1H）、２．３３（s、3H）、１．２１（d、6H、J＝6.9Hz）。
【００３５】
〔[実施例４] 2-メチル-5-(メチルエチル)フェニル(2E)-3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-2-プロペノエイトの製造〕
3,4,5-トリメトキシフェニル酢酸の代わりに3,4,5-トリメトキシ桂皮酸を、チモールの代わりにカルバクロールを使用することを除き、参考例１の方法Ｃを使用して、目的物を白色の固体（13g、82%収率）状態で得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）Ｒf＝0．５１
1Ｈ ＮＭＲ（CDCl3、δ）：７．８２（d、1H、J＝15.9Hz）、７．２０（d、1H、J＝7.5Hz）、７．０３（d、1H、J ＝7.5Hz）、６．９４（s、1H）、 ６．８２（s、2H）、６．７１（d、1H、J＝15.9Hz）、３．９１（s、3H）、３．９０（s、6H）、２．９２（m、1H）、２．１８（s、3H）、１．２５（d、6H、J＝6.9Hz）。
【００３６】
〔[参考例５] 5-メチル-2-(メチルエチル)フェニル-3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロパノエイトの製造〕
3,4,5-トリメトキシフェニル酢酸の代わりに、3,4,5-トリメトキシヒドロ桂皮酸を使用することを除き、参考例１の方法Ｃを使用して、目的物を白色の固体（12g、76%収率）状態で得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）Ｒf＝０．５０
1Ｈ ＮＭＲ（CDCl3、δ）：７．１９（d、1H、J＝7.5Hz）、７．０２（d、1H、J＝7.5Hz）、６．６９（s、1H）、６．４３（s、2H）、３．９４（s、3H）、３．９３（s、6H）、３．０４（m、2H）、２．９７（m、2H）、２．８０（m、2H）、２．３１（s、3H）、１．２０（d、6H、J＝6.9Hz）。
【００３７】
〔[参考例６] 2-メチル-5-(メチルエチル)フェニル-3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロパノエイトの製造〕
3,4,5-トリメトキシフェニル酢酸の代わりに3,4,5-トリメトキシヒドロ桂皮酸を、チモールの代わりにカルバクロールを使用することを除き、参考例１の方法Ｃを使用して目的物を白色の固体（13g、82%収率）状態で得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝1：4）Ｒf＝0．５１
1Ｈ ＮＭＲ（CDCl3、δ）：７．１８（d、1H、J＝7.5Hz）、７．０１（d、1H、J＝7.5Hz）、６．６９（s、1H）、６．４２（s、2H）、３．９５（s、3H）、３．９３（s、6H）、３．０４（m、2H）、２．９７（m、2H）、２．７６（m、2H）、２．３１（s、3H）、１．２０（d、6H、J＝6.9Hz）。
【００３８】
〔[試験例１] メラニン色素の生成細胞におけるメラニン生成の抑制効果〕
前記実施例３及び４並びに参考例１、２，５及び６から得た化合物の細胞内のメラニン生成程度はドーリー（Dooley）方法により測定した。細胞株は、Ｃ５７ＢＬ／６の皮膚の色素細胞から由来されたＭｅｌ-ＡＢ細胞株（Mel-Ab cells）を使用した。培養は１０%ウシ胎盤血清、１００nMの12-Ｏ-テトラデカノイルホルボール-13-アセテート（12-Ｏ-tetradecanoyl phobol-13-acetate）、１nMコレラ毒素（cholera toxin）を含有したＤＭＥＭ培地上の３７℃、５%ＣＯ2の条件下でなされた。培養されたＭｅｌ-ＡＢ細胞を、０．２５%トリプシン（trypsin）-ＥＤＴＡで取り離し、２４-培養容器（well plate）に再度同様の量（1×105 cells/well）に付着させた後、二日目から三日目にかけて引き続き実施例３及び４並びに参考例１、２，５及び６の化合物を１０ppmずつ含めた培地に交替した。
【００３９】
また、比較のために、従来に美白剤の成分として知られているコジック酸（kojic acid）に対して試験しており、3,4,5-トリメトキシフェニル酢酸、3,4,5-トリメトキシ桂皮酸、3,4,5-トリメトキシヒドロ桂皮酸、チモール及びカルバクロールのそれぞれを処理したことに対しても試験を行った。５日目以後に１ＮのＮａＯＨを処理することによって細胞に含まれたメラニンを溶かし、４００nmからの吸光度の測定をよってメラニンの量を測定しており、試験化合物を処理しない培地におけるメラニンの量対比生成率（%）を求めて、その結果を下記表１に表した。
【００４０】
【表１】
【００４１】
前記表１から、本発明の化合物である3,4,5- トリメトキシ桂皮酸のエステル化合物である実施例３及び４は、メラニン生成の抑制効果が優れていることが分かった。
【００４２】
〔[試験例２] 人体皮膚に対する美白効果の試験〕
健康な１２名の男子を対象に、被検者の上腕部位に直径１．５cmの穴が開けられた不透明なテープを貼付した後、各被検者の最小紅斑量の１．５〜２倍程度の紫外線（UVB）を照射して皮膚の黒化を誘導した。紫外線照射の後、実施例３及び４並びに参考例１、２，５及び６の化合物の各１%（溶媒として1,3-ブチレングリコール：エタノール＝７：３使用）を１０週間塗り、（１ケ所は何も塗らずにそのままにして置いた）、１週間単位に皮膚の色合いをChromameter CR2002（日本、ミノルタ社）により測定した。また塗っていない部分との「Ｌ」値の差、すなわち、増加程度（ΔＬ）を評価した。さらに、比較のために、コジック酸（kojic acid）３%及び溶媒（vehicle）とを塗る試験も一緒に行った。その結果を下記表２に表した。
【００４３】
【表２】
【００４４】
前記表２から、実施例３及び４の化合物は、従来の美白成分であるコジック酸（kojic acid）に比べても皮膚色の明るさの程度における数値増加が顕著に現れ、かつ皮膚に対する美白効果が優れていることが分かった。
【００４５】
[剤形例１〜６及び比較剤形例１]
本発明の実施例３及び４並びに参考例１、２，５及び６の化合物を含有した剤形における臨床的な美白効果を評価するため、下記表３の通りクリームを剤形とした。それぞれの剤形は、まずＡ、Ｂ及びＣ郡のそれぞれを秤量した後、ＢとＡを徐々に加えながらホモミキサー（homomixer）を用いて１次乳化させ、またＣを徐々に加えて２次乳化を行った上、攪拌及び冷却することによって得た。
【００４６】
【表３】
【００４７】
〔[試験例３] 美白臨床効果〕
顔にシミ等の色素沈着による悩む被検者８０人を対象に、本発明の実施例３及び４並びに参考例１、２，５及び６の化合物が含まれた剤形例１〜６及び、従来から知られた美白剤（コジック酸）が含まれた比較剤形例１とを、朝、夜にそれぞれ１回ずつ、３ケ月間顔のシミのところに塗るようにした。また、対照群として溶媒だけを含有した剤形に対して評価した。
＜評価方法＞
前記剤形を使用した後の色素沈着における改善程度を下記に記した判定基準に従って判定し、１０名の使用者の判定値を平均した結果を下記表４に表した。
- 効果卓越（３）：色素沈着がほとんど目につかなくなった。
- 効果あり（２）：色素沈着が非常に薄くなった。
- 若干効果あり（１）：色素沈着がう薄くなった。
- 効果無し（０）：何の変化もなかった。
【００４８】
【表４】
【００４９】
前記表４により、本発明の化合物を含有した化粧料の場合、優れた美白効果があることを確認した。
【００５０】
〔[試験例４] 動物に対する皮膚の一次刺激試験〕
［１）試験方法]
健康な雄ウサギ６頭を使って、それぞれの背中部位の毛を削ったうえ、約２．５×２．５cm程度の大きさに、また左側区画は対照区画として何も塗布せず、右側には実施例３及び４並びに参考例１、２，５及び６の化合物の１%溶液（溶媒には1,3-ブチレングリコール：エタノール＝７：３ 使用）を０．５mlずつ塗布した。塗布後、２４時間目と７２時間目に紅斑と皮疹形成、浮腫形成等の刺激性の有無を観察しており、皮膚反応の評価は「医薬品等の毒性試験基準」を用いて、下記表５の通り点数化した。さらに、評価結果に対する刺激性の程度判定は一般に多く使われているドレイズ（Draize）のP.I.I．（Primary Irritation Index）の算出方法によって行っており、その結果を下記表６に示した。
【００５１】
【表５】
【００５２】
【表６】
【００５３】
前記表６により、前記実施例３及び４の化合物は、皮膚刺激の無いことを確認することができた。
【００５４】
〔[試験例５] 光毒性試験〕
白色のギニーアピッグ（guinea pigs）１０頭の背中部位を除毛したうえ、固定器で固定して、両側に２×２cmの区画によりそれぞれ３つの部位ずつ６つの部位を定めて、右側区画を光遮断の対照部位にして、左側を光照射の部位にした。陰性対照群として賦形剤（vehicle：1,3-ブチレングリコール：エタンノール＝７：３使用）を、陽性対照群として０．１%８-ＭＯＰ（methoxypsoralene）を使用して、実施例３及び４並びに参考例１、２，５及び６の化合物の１%（Ｗ/Ｖ）の溶液を各々５０μlずつ均等に塗布した。３０分経過後、動物の左側部位をアルミニウムホイールで遮光し、紫外線装置（waldman）を用いてＵＶＡ（320〜380nm）で約１０cmの距離から最終エネルギーが１５J/cm2となるように照射した。その後、２４時間、４８時間及び７２時間にかけてギニーピッグの皮膚反応を観察した。また皮膚反応の評価は、前記表５により紅斑と浮腫を各々０〜４までに点数化して、その合計を求めて評価した。その評価は、２４時間、４８時間、７２時間後に、各々判定する際の最も高い数値を示す時の値を選んで、下記数学式１のように、動物皮膚刺激指数（Irritation Index）を求めたうえ、下記数学式２により光毒性指数を計算した。その結果を下記表７に表した。
【００５５】
[数学式１]
動物皮膚刺激指数＝（Σ紅斑指数の最大値＋Σ浮腫指数の最大値）／動物数
【００５６】
[数学式 2]
光毒性指数＝（ＵＶ鉱照射部位における動物皮膚刺激指数）−（未照射部位における動物皮膚刺激指数）
【００５７】
【表７】
【００５８】
前記表７により明らかであるように、前記実施例３及び４の化合物の光毒性指数は０で、光毒性のない化合物であることを分かった。
【００５９】
〔[試験例６] Ames test〕
試験菌株にＴＡ９８、ＴＡ１００を使用したサルモネラ菌を利用した 復帰突然変異の試験を、一般に知られている通常の方法によって行った 結果、本試験の条件下で陰性を示し、試験菌株の突然変異は引き起こらないことが分かった。
【００６０】
〔[試験例７] 人体貼布試験〕
過去皮膚刺激に過敏反応を見せたことのない平均年齢２４．８歳の健康な女性と男性３０人を対象に、CTFA Guideline (The Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association, Inc. Washington, D.C. 20036, 1991)により次の通り実施した。まず、実施例３及び４並びに参考例１、２，５及び６の化合物の各々を下記表８の通り構成された、パッチベースに１%の割合で溶解させた試験物質２０μlずつをピンチャンバー（Finn Chamber）内に滴下させた後、試験部位である前腕皮膚に付着させて、マイクロテープ（micro tape）で固定させた。
【００６１】
貼布は、２４時間塗布しており、貼布を取り除いた後には、マーキングペン（marking pen）で試験部位を表示して、貼布してから１時間及び２４時間後にそれぞれの試験部位を観察した。皮膚反応を下記表９の通り評価し、その結果を下記表１０に示した。
【００６２】
【表８】
【００６３】
【表９】
【００６４】
【表１０】
【００６５】
前記表１０により、本発明による美白化粧料組成物における評価の結果、平均反応度が０〜０．８３の範囲にあることを示しており、一般に無刺激と判定する１より小さいことから、人体に安全な組成物であることがいえる。
【産業上の利用可能性】
【００６６】
以上説明したように、本発明の3,4,5- トリメトキシ桂皮酸のエステル化合物は、メラニン生成を抑制させる効果があり、これを含有する化粧料の組成物は皮膚の色素沈着を改善させて優れた美白効果を示し、かつ皮膚刺激及び皮膚毒性を示さないので、美白化粧料として有用に使うことができる。
【０００１】
本発明は、下記化学式1で示される3,4,5- トリメトキシ桂皮酸のエステル化合物及びこれを含有する美白化粧料組成物に関するものである。
【化１】
【背景技術】
【０００２】
人の皮膚色は、メラニン、カロチン及びヘモグロビンの量によって決定されるが、この中でメラニンが最も決定的な要素となる。メラニンは皮膚(表皮)内の基底層に存在する色素細胞であるメラノサイトで合成され、周辺角質細胞(keratinocyte)に転移して人の皮膚色をつくる。皮膚の外郭である表皮層に存在するメラニンは、紫外線を遮断する役割を果たし真皮以下の皮膚機関を保護すると共に、皮膚生体内に生じる自由ラジカル(free radical)等を取り除き、皮膚内の蛋白質と遺伝子を保護する有用な役割をする。
【０００３】
ところが、内外部のストレス的刺激によって生じたメラニンは、ストレスが解消されても皮膚の角質化によって外部に排出される前まではなくならない安定した物質であって、過剰生産されたメラニンは女性等にとっての主な悩みであるシミ、そばかす等を誘発する。生体内で起きるメラニン合成過程は、チロシン（tyrosine）あるいはドーパ（DOPA）を基質にし、チロシナーゼ（tyrosinase）等の酵素を触媒とする重合化の酸化過程（polymerization oxidation reaction）であるが、皮膚に自由ラジカルの生成が多かったり、炎症反応があったり、紫外線等を受けることになると、こうしたメラニン生成が増加される。
【０００４】
このようなメラニンの形成を阻害する物質として、フェノール、カテコール及びレゾルシノール等のポリオキシフェノール化合物、コジック酸（kojic acid）、トコフェロール、アスコルビン酸及びヒドロキノン等が知られているが、これらの物質は酵素の活性を阻害することによって抗メラニン効果を示しており、それ故に、酵素活性の抑制という長所に加えて、皮膚に適用した際の皮膚細胞の刺激や毒性を示す等の短所を併せ持っている。
【０００５】
特に、ポリヒドロキシフェノール化合物の場合は、チロシナーゼにより容易に酸化しキノンを生成させることによって、様々な皮膚細胞に致命的な毒性がある等の問題点がある。
また、上記した抗酸化活性（anti-oxidation activities）を有する化合物等の場合、実際に化粧品の剤形中で安定でなく、変色や変臭等の異常が見つかっている。
【０００６】
これに対し、本発明者等は、従来の美白剤の問題点である皮膚刺激及び細胞毒性の問題を解決すると共に、化粧品剤形における不安定性を解決できる方法として、抗酸化活性に依存しない美白効果を持ちつつも、メラニン生成を強力に抑制する化合物を開発しようとした。
【０００７】
このために、トリヒドロキシフェノール化合物である没食子酸を出発物質としてヒドロキシの位置と個数が、美白効果と細胞毒性に及ぼす影響を把握しようと没食子酸エステル化合物を鋭意研究した結果、トリヒドロキシ群が保護されている没食子酸エステル化合物の場合、美白効果を示すことが分かった。また、この場合、エステルでつながった化合物がチモール（thymol）又はカルバクロール（carvacrol）であるときのみ美白効果が表れることが分かった。
【０００８】
このような研究結果を土台に、本発明者等は、3,4,5-トリメトキシフェニル酢酸、3,4,5-トリメトキシ桂皮酸又は3,4,5-トリメトキシヒドロ桂皮酸等とチモール又はカルバクロールを反応させてエステル化合物を合成しており、これらの美白効果を鋭意考察した結果、こうした化合物らは抗酸化活性を全く示さないながらも、メラニン形成における抑制効果が非常に優れていることを発見した。
【０００９】
また、これらの化合物、特に 3,4,5- トリメトキシ桂皮酸とチモール又はカルバクロールとを反応させて得られるエステル化合物が既存の抗酸化剤に属する美白剤に表れた細胞毒性及び変色、変臭等の不安定性を全く表さず、皮膚に適用したとき刺激性、減作性及び変異性等を示さない安全な化合物であることを発見し、本発明を完成することに至った。
【発明の開示】
【００１０】
［発明の要約］
従って、本発明の目的は、下記化学式１で示される3,4,5- トリメトキシ桂皮酸のエステル化合物を提供することにある。
【化２】
【００１１】
本発明の他の目的は、前述した化合物を含有する美白化粧料組成物を提供することにある。
【００１２】
［発明の詳細な説明］
前述した目的を達成するために、本発明は下記化学式１で示したエステル化合物を提供することを特徴とする。
【化３】
【００１３】
本発明のエステル化合物は、酸触媒脱水法、酸ハロゲン化法、酸無水物（acid anhydride）法又は活性エステル法等のエステル転移反応により、3,4,5- トリメトキシ桂皮酸とチモール（ thymol ）又はカルバクロール（ carvacrol ）とを反応させることにより製造することができる。
【００１４】
さらに、本発明による美白化粧料組成物は、前記エステル化合物を組成物の総重量に対して、０．０１〜２０重量%の量を含有することを特徴とする。
【００１５】
以下、本発明をより具体的に説明する。
本発明において、3,4,5-トリメトキシフェニル酢酸、3,4,5-トリメトキシ桂皮酸又は3,4,5-リメトキシヒドロ桂皮酸のエステル化合物は、次のような四つの製造方法、すなわち、
（Ａ）3,4,5-トリメトキシフェニル酢酸、3,4,5-トリメトキシ桂皮酸又は3,4,5-トリメトキシヒドロ桂皮酸をチモール又はカルバクロールと酸触媒存在下で脱水反応させて、エステル化合物を製造する方法（酸触媒脱水法）;
（Ｂ）3,4,5-トリメトキシフェニル酢酸、3,4,5-トリメトキシ桂皮酸又は3,4,5-トリメトキシヒドロ桂皮酸をハロゲン化して、チモール又はカルバクロールと塩基存在下で反応させて、エステル化合物を製造方法（酸ハロゲン化法）;
（Ｃ）3,4,5-トリメトキシフェニル酢酸、3,4,5-トリメトキシ桂皮酸又は3,4,5-トリメトキシヒドロ桂皮酸を酸無水物（acid anhydride）とした後、チモール又はカルバクロールと反応させて、エステル化合物を製造する方法（酸無水物法）;
（Ｄ）3,4,5-トリメトキシフェニル酢酸、3,4,5-トリメトキシ桂皮酸又は3,4,5-トリメトキシヒドロ桂皮酸を1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド（1,3-dicyclohexylcarbodiimide）（DCC）と反応させて活性エステルを作ったうえ、チモール又はカルバクロールと塩基存在下で反応させて、エステル化合物を製造する方法（活性エステル法）
の何れかの方法により製造することができる。
【００１６】
本発明による製造方法を反応式を参照しながら具体的に説明する。
（Ａ）酸触媒脱水法
【化４】
【００１７】
酸触媒下において3,4,5-トリメトキシフェニル酢酸、3,4,5-トリメトキシ桂皮酸又は3,4,5-トリメトキシヒドロ桂皮酸をチモール又はカルバクロールと反応させて、脱水反応を通してエステル化合物を製造する方法であって、本製造方法により使われる酸としては、硫酸、塩酸又は酸等が使用されることができ、溶媒としては、トルエン、ベンゼン等を使用され得る。
【００１８】
（Ｂ）酸ハロゲン化法
【化５】
【００１９】
3,4,5-トリメトキシフェニル酢酸、3,4,5-トリメトキシ桂皮酸又は3,4,5-トリメトキシヒドロ桂皮酸を、塩化チオニルと反応させて酸ハロゲン化合物を製造して、塩基存在下でチモール又はカルバクロールと反応させてエステル化合物を製造する方法において、本発明の製造方法で使われる塩基としては、トリエチルアミン又はピリジン等の有機塩基を使用することができ、反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム又は４塩化炭素のような低級アルキルハロゲン化合物等を使用することができる。
【００２０】
（Ｃ）酸無水物法
【化６】
【００２１】
3,4,5-トリメトキシフェニル酢酸、3,4,5-トリメトキシ桂皮酸又は3,4,5-トリメトキシヒドロ桂皮酸を塩化ベンゼンスルホン酸（benzene sulfonyl chloride）と有機塩基の存在下で反応させて、中間体として酸無水物（acid anhydride）を得て、この中間体をチモール又はカルバクロールと反応させて、エステル化合物を製造する方法である。
【００２２】
（Ｄ）活性エステル法
【化７】
【００２３】
3,4,5-トリメトキシフェニル酢酸、3,4,5-トリメトキシ桂皮酸又は3,4,5-トリメトキシヒドロ桂皮酸を、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド塩基を使用して活性エステルにした後、チモール又はカルバクロールと反応させてエステル化合物を製造する方法において、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミドとチモール又はカルバクロールの当量比は１：１〜１：３が望ましい。
【００２４】
当量比が１：１未満であれば、目的とする生成物の量が少なく、１：３以上であれば、未反応物であるチモール又はカルバクロールと生成物とを分離しなければならない困難がある。反応に使われる塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は炭酸カリウムのような無機塩基やピリジン又はトリエチルアミン等のような有機塩基がすべて使用され得るが、有機塩基を使用することが望ましい。溶媒には、ジクロロメタン、クロロホルム又は４塩化炭素等が使用され得る。
【００２５】
上記の製造方法により得られる前記化学式１の3,4,5-トリメトキシフェニル酢酸、3,4,5-トリメトキシ桂皮酸又は3,4,5-トリメトキシヒドロ桂皮酸のエステル化合物の具体的な例を挙げると次の通りである。
5-メチル-2-(メチルエチルフェニル)-2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)アセテート
〔5-methyl-2-(methylethylphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetate〕
2-メチル-2-(メチルエチルフェニル)-2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)アセテート
〔2-methyl-5-(methylethylphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetate〕
5-メチル-2-(メチルエチル)フェニル(2E)-3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-2-プロパノエイト
〔5-methyl-2-(methylethyl)phenyl(2E)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propanoate〕
2-メチル-5-(メチルエチル)フェニル(2E)-3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-2-プロパノエイト
〔2-methyl-5-(methylethyl)phenyl(2E)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propanoate〕
5-メチル-2-(メチルエチル)フェニル-3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロパノエイト
〔5-methyl-2-(methylethyl)phenyl-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)propanoate〕
2-メチル-5-(メチルエチル)フェニル-3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロパノエイト
〔2-methyl-5-(methylethyl)phenyl-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)propanoate〕
【００２６】
上記した工程により製造された前記化学式１に表示される3,4,5-トリメトキシフェニル酢酸、3,4,5-トリメトキシ桂皮酸又は3,4,5-トリメトキシヒドロ桂皮酸のエステル化合物、特に本発明の 3,4,5- トリメトキシ桂皮酸のエステル化合物は、美白化粧料の有効成分として含有され得るが、その含有量は美白効果を示すことができ、剤形化した際の安定性を考慮した有効量として、すなわち組成物の総重量に対し０．０１〜２０．０重量%の量に含有できる。前記化粧料の剤形は特に限定されず、例えば、クリーム、ローション、化粧水、マッサージクリーム又はエッセンス等の剤形とすることができる。
【００２７】
本発明の組成物は、またその剤形に応じて通常の他の成分を含むことができ、通常、これらの他の成分の種類及び含量は、当業者において周知されているものである。本発明の組成物は、美白効果のために、前述した 3,4,5- トリメトキシ桂皮酸のエステル化合物以外に既存の他の美白成分をさらに含有することもでき、これらの既存の美白成分等の種類及び含量は当業者により周知されてきている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
以下、本発明の実施例及び参考例に基づいて、3,4,5-トリメトキシフェニル酢酸、3,4,5-トリメトキシ桂皮酸又は3,4,5-トリメトキシヒドロ桂皮酸のエステル化合物の製造方法を具体的に説明する。しかし、本発明がこれらの実施例及び参考例によって限定されるものではない。
【００２９】
〔[参考例１] 5-メチル-2-(メチルエチルフェニル)-2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)アセテートの製造〕
（方法Ａ）
3,4,5-トリメトキシフェニル酢酸（9.5g、0.042mol）とチモール（6.3g、0.042mol）を２００mlのトルエンに溶かした後、パラトルエンスルホン酸（paratoluene sulfonic acid）を触媒量として入れて５時間還流させた。反応が完結にされたら、反応溶液を濃縮させて、酢酸エチル５００mlを入れて反応混合物を溶かした。蒸溜水で２回洗った後に無水硫酸ナトリウム（anhydrous sodium sulfate）にて乾燥させて、これを濾過及び濃縮した上、コラムクロマトグラフィー（column chromatography）を実施して目的物１０．５g（収率＝70%）を白色固体で得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）Ｒf＝０．５２
1Ｈ ＮＭＲ（CDCl3、δ）：７．１８（d、1H、J＝7.8Hz）、７．０１（d、1H、J＝7.8Hz）、６．８１（s、1H）、６．２２（s、2H）、３．８６（s、6H）、３．８５（s、3H）、 ３．７９（s、2H）、２．８０（m、1H）、２．２９（s、3H）、１．０８（d、6H、J＝6.9Hz）。
【００３０】
（方法Ｂ）
０℃で冷却された塩化チオニル（15g、0.126mol）に、3,4,5-トリメトキシフェニル酢酸（9.5g、0.042mol）をゆっくり入れた後、常温で温度を上げて３時間攪拌させた。減圧下で余分の塩化チオニルを蒸留して、塩化3,4,5-トリメトキシフェニル酢酸（3,4,5-trimethoxy phenyl acetic acid chloride）（10.3g、0.042mol）を固体状態で得た。反応容器にチモール（6.3g、0.042mol）とトリエチルアミン（6.4g、0.063mol）とを２００mlのジクロロメタンに溶かした後攪拌させて、塩化3,4,5-トリメトキシフェニル酢酸（3,4,5-trimethoxy phenyl acetic acid chloride）（10.3g）を５０mlのジクロロメタンに溶かしゆっくり滴加した。反応が完結されると、反応溶液を濃縮させて、酢酸エチル５００mlを入れた後反応混合物を溶かした。そして蒸溜水で２回洗い無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ濾過及び濃縮した後、コラムクロマトグラフィーを実施して目的物 ９．０g（収率＝60%）を白色固体で得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）Ｒf＝０．５２
1Ｈ ＮＭＲ（CDCl3、δ）： ７．１８（d、1H、J＝7.8Hz）、 ７．０１（d、1H、J＝7.8Hz）、６．８１（s、1H）、６．２２（s、2H）、３．８６（s、6H）、３．８５（s、3H）、３．７９（s、2H）、２．８０（m、1H）、２．２９（s、3H）、１．０８（d、6H、J＝6.9Hz）。
【００３１】
（方法Ｃ）
反応容器に3,4,5-トリメトキシフェニル酢酸（9.5g、0.042mol）をピリジン溶媒に溶かし攪拌させながら、塩化ベンゼンスルホン酸（benzene sulfonyl chloride）（7.4g、0.042mol）を０℃でゆっくり滴加した。３時間攪拌させた後、チモール（6.3g、0.042mol）をピリジンに溶かし反応溶液に滴加した。反応が完結されると、ピリジンを気化させて酢酸エチル５００mlを入れて反応混合物を溶かした。蒸溜水で２回洗い無水硫酸ナトリウムにて乾燥させて、濾過及び濃縮した後、コラムクロマトグラフィーを実施して目的物 １２．７g（収率＝85%）を白色固体で得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）Ｒf＝０．５２
1Ｈ ＮＭＲ（CDCl3、δ）：７．１８（d、1H、J＝7.8Hz）、７．０１（d、1H、J＝7.8Hz）、６．８１（s、1H）、６．２２（s、2H）、３．８６（s、6H）、３．８５（s、3H）、３．７９（s、2H）、２．８０（m、1H）、２．２９（s、3H）、１．０８（d、6H、J＝6.9Hz）。
【００３２】
（方法Ｄ）
3,4,5-トリメトキシフェニル酢酸（9.5g、0.042mol）と1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）（8.6g、0.042mol）を２００mlのジクロロメタンに入れて溶かした後、２時間攪拌させてチモール（6.3g、0.042mol）とトリエチルアミン（6.4g、0.063mol）とを共に入れた。その後４時間攪拌させた後反応溶液を濃縮させ、酢酸エチル５００mlを入れて反応混合物を溶かした。蒸溜水で２回洗った後に無水硫酸ナトリウムにて乾燥させて、濾過及び濃縮した後、コラムクロマトグラフィーを実施して目的物１０．５g（収率＝70%）を白色固体で得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）Ｒf＝０．５２
1Ｈ ＮＭＲ（CDCl3、δ）： ７．１８（d、1H、J＝7.8Hz）、７．０１（d、1H、J＝7.8Hz）、６．８１（s、1H）、６．２２（s、2H）、３．８６（s、6H）、３．８５（s、3H）、３．７９（s、2H）、２．８０（m、1H）、２．２９（s、3H）、１．０８（d、6H、J＝6.9Hz）。
【００３３】
〔[参考例２] 2-メチル-5-(メチルエチルフェニル)-2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)アセテートの製造〕
チモールの代りにカルバクロールを使用することを除き、参考例１の方法Ｃを使用して目的物を白色の固体（10.1g、70%収率）状態で得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２） Ｒf＝０．４７
1Ｈ ＮＭＲ（CDCl3、δ）：７．１５（d、1H、J＝7.8Hz）、７．００（d、1H、J＝7.8Hz）、６．８３（s、1H）、６．６３（s、2H）、３．８７（s、6H）、３．８５（s、3H）、３．８０（s、2H）、２．８３（m、1H）、２．０１（s、3H）、１．２２（d、6H、J＝6.9Hz）。
【００３４】
〔[実施例３] 5-メチル-5-(メチルエチル)フェニル(2E)-3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-2-プロペノエイトの製造〕
3,4,5-トリメトキシフェニル酢酸の代わりに、3,4,5-トリメトキシ桂皮酸を使用することを除き、参考例１の方法Ｃを使用して、目的物を白色の固体（12g、76%収率）状態で得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）Ｒf＝０．５０
1Ｈ ＮＭＲ（CDCl3、δ）：７．８１（d、1H、J＝15.9Hz）、７．２２（d、1H、J＝7.5Hz）、７．０７（d、1H、J＝7.5Hz）、６．８８（s、1H）、６．８３（s、2H）、６．７１（d、1H、J＝15.9Hz）、３．９１（s、3H）、３．９０（s、6H）、３．０１（m、1H）、２．３３（s、3H）、１．２１（d、6H、J＝6.9Hz）。
【００３５】
〔[実施例４] 2-メチル-5-(メチルエチル)フェニル(2E)-3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-2-プロペノエイトの製造〕
3,4,5-トリメトキシフェニル酢酸の代わりに3,4,5-トリメトキシ桂皮酸を、チモールの代わりにカルバクロールを使用することを除き、参考例１の方法Ｃを使用して、目的物を白色の固体（13g、82%収率）状態で得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）Ｒf＝0．５１
1Ｈ ＮＭＲ（CDCl3、δ）：７．８２（d、1H、J＝15.9Hz）、７．２０（d、1H、J＝7.5Hz）、７．０３（d、1H、J ＝7.5Hz）、６．９４（s、1H）、 ６．８２（s、2H）、６．７１（d、1H、J＝15.9Hz）、３．９１（s、3H）、３．９０（s、6H）、２．９２（m、1H）、２．１８（s、3H）、１．２５（d、6H、J＝6.9Hz）。
【００３６】
〔[参考例５] 5-メチル-2-(メチルエチル)フェニル-3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロパノエイトの製造〕
3,4,5-トリメトキシフェニル酢酸の代わりに、3,4,5-トリメトキシヒドロ桂皮酸を使用することを除き、参考例１の方法Ｃを使用して、目的物を白色の固体（12g、76%収率）状態で得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）Ｒf＝０．５０
1Ｈ ＮＭＲ（CDCl3、δ）：７．１９（d、1H、J＝7.5Hz）、７．０２（d、1H、J＝7.5Hz）、６．６９（s、1H）、６．４３（s、2H）、３．９４（s、3H）、３．９３（s、6H）、３．０４（m、2H）、２．９７（m、2H）、２．８０（m、2H）、２．３１（s、3H）、１．２０（d、6H、J＝6.9Hz）。
【００３７】
〔[参考例６] 2-メチル-5-(メチルエチル)フェニル-3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)プロパノエイトの製造〕
3,4,5-トリメトキシフェニル酢酸の代わりに3,4,5-トリメトキシヒドロ桂皮酸を、チモールの代わりにカルバクロールを使用することを除き、参考例１の方法Ｃを使用して目的物を白色の固体（13g、82%収率）状態で得た。
ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝1：4）Ｒf＝0．５１
1Ｈ ＮＭＲ（CDCl3、δ）：７．１８（d、1H、J＝7.5Hz）、７．０１（d、1H、J＝7.5Hz）、６．６９（s、1H）、６．４２（s、2H）、３．９５（s、3H）、３．９３（s、6H）、３．０４（m、2H）、２．９７（m、2H）、２．７６（m、2H）、２．３１（s、3H）、１．２０（d、6H、J＝6.9Hz）。
【００３８】
〔[試験例１] メラニン色素の生成細胞におけるメラニン生成の抑制効果〕
前記実施例３及び４並びに参考例１、２，５及び６から得た化合物の細胞内のメラニン生成程度はドーリー（Dooley）方法により測定した。細胞株は、Ｃ５７ＢＬ／６の皮膚の色素細胞から由来されたＭｅｌ-ＡＢ細胞株（Mel-Ab cells）を使用した。培養は１０%ウシ胎盤血清、１００nMの12-Ｏ-テトラデカノイルホルボール-13-アセテート（12-Ｏ-tetradecanoyl phobol-13-acetate）、１nMコレラ毒素（cholera toxin）を含有したＤＭＥＭ培地上の３７℃、５%ＣＯ2の条件下でなされた。培養されたＭｅｌ-ＡＢ細胞を、０．２５%トリプシン（trypsin）-ＥＤＴＡで取り離し、２４-培養容器（well plate）に再度同様の量（1×105 cells/well）に付着させた後、二日目から三日目にかけて引き続き実施例３及び４並びに参考例１、２，５及び６の化合物を１０ppmずつ含めた培地に交替した。
【００３９】
また、比較のために、従来に美白剤の成分として知られているコジック酸（kojic acid）に対して試験しており、3,4,5-トリメトキシフェニル酢酸、3,4,5-トリメトキシ桂皮酸、3,4,5-トリメトキシヒドロ桂皮酸、チモール及びカルバクロールのそれぞれを処理したことに対しても試験を行った。５日目以後に１ＮのＮａＯＨを処理することによって細胞に含まれたメラニンを溶かし、４００nmからの吸光度の測定をよってメラニンの量を測定しており、試験化合物を処理しない培地におけるメラニンの量対比生成率（%）を求めて、その結果を下記表１に表した。
【００４０】
【表１】
前記表１から、本発明の化合物である3,4,5- トリメトキシ桂皮酸のエステル化合物である実施例３及び４は、メラニン生成の抑制効果が優れていることが分かった。
【００４２】
〔[試験例２] 人体皮膚に対する美白効果の試験〕
健康な１２名の男子を対象に、被検者の上腕部位に直径１．５cmの穴が開けられた不透明なテープを貼付した後、各被検者の最小紅斑量の１．５〜２倍程度の紫外線（UVB）を照射して皮膚の黒化を誘導した。紫外線照射の後、実施例３及び４並びに参考例１、２，５及び６の化合物の各１%（溶媒として1,3-ブチレングリコール：エタノール＝７：３使用）を１０週間塗り、（１ケ所は何も塗らずにそのままにして置いた）、１週間単位に皮膚の色合いをChromameter CR2002（日本、ミノルタ社）により測定した。また塗っていない部分との「Ｌ」値の差、すなわち、増加程度（ΔＬ）を評価した。さらに、比較のために、コジック酸（kojic acid）３%及び溶媒（vehicle）とを塗る試験も一緒に行った。その結果を下記表２に表した。
【００４３】
【表２】
前記表２から、実施例３及び４の化合物は、従来の美白成分であるコジック酸（kojic acid）に比べても皮膚色の明るさの程度における数値増加が顕著に現れ、かつ皮膚に対する美白効果が優れていることが分かった。
【００４５】
[剤形例１〜６及び比較剤形例１]
本発明の実施例３及び４並びに参考例１、２，５及び６の化合物を含有した剤形における臨床的な美白効果を評価するため、下記表３の通りクリームを剤形とした。それぞれの剤形は、まずＡ、Ｂ及びＣ郡のそれぞれを秤量した後、ＢとＡを徐々に加えながらホモミキサー（homomixer）を用いて１次乳化させ、またＣを徐々に加えて２次乳化を行った上、攪拌及び冷却することによって得た。
【００４６】
【表３】
〔[試験例３] 美白臨床効果〕
顔にシミ等の色素沈着による悩む被検者８０人を対象に、本発明の実施例３及び４並びに参考例１、２，５及び６の化合物が含まれた剤形例１〜６及び、従来から知られた美白剤（コジック酸）が含まれた比較剤形例１とを、朝、夜にそれぞれ１回ずつ、３ケ月間顔のシミのところに塗るようにした。また、対照群として溶媒だけを含有した剤形に対して評価した。
＜評価方法＞
前記剤形を使用した後の色素沈着における改善程度を下記に記した判定基準に従って判定し、１０名の使用者の判定値を平均した結果を下記表４に表した。
- 効果卓越（３）：色素沈着がほとんど目につかなくなった。
- 効果あり（２）：色素沈着が非常に薄くなった。
- 若干効果あり（１）：色素沈着がう薄くなった。
- 効果無し（０）：何の変化もなかった。
【００４８】
【表４】
前記表４により、本発明の化合物を含有した化粧料の場合、優れた美白効果があることを確認した。
【００５０】
〔[試験例４] 動物に対する皮膚の一次刺激試験〕
［１）試験方法]
健康な雄ウサギ６頭を使って、それぞれの背中部位の毛を削ったうえ、約２．５×２．５cm程度の大きさに、また左側区画は対照区画として何も塗布せず、右側には実施例３及び４並びに参考例１、２，５及び６の化合物の１%溶液（溶媒には1,3-ブチレングリコール：エタノール＝７：３ 使用）を０．５mlずつ塗布した。塗布後、２４時間目と７２時間目に紅斑と皮疹形成、浮腫形成等の刺激性の有無を観察しており、皮膚反応の評価は「医薬品等の毒性試験基準」を用いて、下記表５の通り点数化した。さらに、評価結果に対する刺激性の程度判定は一般に多く使われているドレイズ（Draize）のP.I.I．（Primary Irritation Index）の算出方法によって行っており、その結果を下記表６に示した。
【００５１】
【表５】
【表６】
前記表６により、前記実施例３及び４の化合物は、皮膚刺激の無いことを確認することができた。
【００５４】
〔[試験例５] 光毒性試験〕
白色のギニーアピッグ（guinea pigs）１０頭の背中部位を除毛したうえ、固定器で固定して、両側に２×２cmの区画によりそれぞれ３つの部位ずつ６つの部位を定めて、右側区画を光遮断の対照部位にして、左側を光照射の部位にした。陰性対照群として賦形剤（vehicle：1,3-ブチレングリコール：エタンノール＝７：３使用）を、陽性対照群として０．１%８-ＭＯＰ（methoxypsoralene）を使用して、実施例３及び４並びに参考例１、２，５及び６の化合物の１%（Ｗ/Ｖ）の溶液を各々５０μlずつ均等に塗布した。３０分経過後、動物の左側部位をアルミニウムホイールで遮光し、紫外線装置（waldman）を用いてＵＶＡ（320〜380nm）で約１０cmの距離から最終エネルギーが１５J/cm2となるように照射した。その後、２４時間、４８時間及び７２時間にかけてギニーピッグの皮膚反応を観察した。また皮膚反応の評価は、前記表５により紅斑と浮腫を各々０〜４までに点数化して、その合計を求めて評価した。その評価は、２４時間、４８時間、７２時間後に、各々判定する際の最も高い数値を示す時の値を選んで、下記数学式１のように、動物皮膚刺激指数（Irritation Index）を求めたうえ、下記数学式２により光毒性指数を計算した。その結果を下記表７に表した。
【００５５】
[数学式１]
動物皮膚刺激指数＝（Σ紅斑指数の最大値＋Σ浮腫指数の最大値）／動物数
【００５６】
[数学式 2]
光毒性指数＝（ＵＶ鉱照射部位における動物皮膚刺激指数）−（未照射部位における動物皮膚刺激指数）
【００５７】
【表７】
前記表７により明らかであるように、前記実施例３及び４の化合物の光毒性指数は０で、光毒性のない化合物であることを分かった。
【００５９】
〔[試験例６] Ames test〕
試験菌株にＴＡ９８、ＴＡ１００を使用したサルモネラ菌を利用した 復帰突然変異の試験を、一般に知られている通常の方法によって行った 結果、本試験の条件下で陰性を示し、試験菌株の突然変異は引き起こらないことが分かった。
【００６０】
〔[試験例７] 人体貼布試験〕
過去皮膚刺激に過敏反応を見せたことのない平均年齢２４．８歳の健康な女性と男性３０人を対象に、CTFA Guideline (The Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association, Inc. Washington, D.C. 20036, 1991)により次の通り実施した。まず、実施例３及び４並びに参考例１、２，５及び６の化合物の各々を下記表８の通り構成された、パッチベースに１%の割合で溶解させた試験物質２０μlずつをピンチャンバー（Finn Chamber）内に滴下させた後、試験部位である前腕皮膚に付着させて、マイクロテープ（micro tape）で固定させた。
【００６１】
貼布は、２４時間塗布しており、貼布を取り除いた後には、マーキングペン（marking pen）で試験部位を表示して、貼布してから１時間及び２４時間後にそれぞれの試験部位を観察した。皮膚反応を下記表９の通り評価し、その結果を下記表１０に示した。
【００６２】
【表８】
【表９】
【表１０】
前記表１０により、本発明による美白化粧料組成物における評価の結果、平均反応度が０〜０．８３の範囲にあることを示しており、一般に無刺激と判定する１より小さいことから、人体に安全な組成物であることがいえる。
【産業上の利用可能性】
【００６６】
以上説明したように、本発明の3,4,5- トリメトキシ桂皮酸のエステル化合物は、メラニン生成を抑制させる効果があり、これを含有する化粧料の組成物は皮膚の色素沈着を改善させて優れた美白効果を示し、かつ皮膚刺激及び皮膚毒性を示さないので、美白化粧料として有用に使うことができる。
Claims (2)
- 下記化学式１で示されるエステル化合物：
- 請求項１に記載されたエステル化合物を０．０１〜２０重量%の範囲で含有することを特徴とする美白化粧料組成物。
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