KR101754826B1 - 신남산으로부터 제조한 미백 기능성 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신남산으로부터 제조한 미백 기능성 유도체에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 아래 화학식 1의 N-신나모일아미노산 유도체와 화학식 2의 N-신나모일디펩티드 유도체에 관한 것이다.
본 발명에 따른 N-신나모일아미노산 유도체 및 N-신나모일디펩티드는 티로시나제 효소 활성을 저해함으로써 미백 효능을 보유하고 있으며, 미백 기능성 화장품의 용도로 제공될 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112015069835494-pat00015

[화학식 2]
Figure 112015069835494-pat00016

상기 화학식 1 및 2에서 R1은 H, C1-C5의 알킬, 할로겐기, 메톡시, 에톡시, 히드록시, 아미노, 방향족 또는 헤테로 방향족기를 나타낸다. R2 및 R3는 H, C1-C5의 알킬, -CH2CH2COOH, -CH2CH2CH2COOH, 방향족 또는 헤테로 방향족기를 나타낸다.

Description

신남산으로부터 제조한 미백 기능성 유도체{WHITENING FUNCTIONAL INGREDIENTS MADE FROM CINNAMIC ACID}
본 발명은 신남산으로부터 제조한 미백 기능성 유도체에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 아래 화학식 1의 N-신나모일아미노산 유도체와 화학식 2의 N-신나모일디펩티드 유도체에 관한 것이다.
본 발명에 따른 N-신나모일아미노산 유도체 및 N-신나모일디펩티드는 티로시나제 효소 활성을 저해함으로써 미백 효능을 보유하고 있으며, 미백 기능성 화장품의 용도로 제공될 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112015069835494-pat00001

[화학식 2]
Figure 112015069835494-pat00002

상기 화학식 1 및 2에서 R1은 H, C1-C5의 알킬, 할로겐기, 메톡시, 에톡시, 히드록시, 아미노, 방향족 또는 헤테로 방향족기를 나타낸다. R2 및 R3는 H, C1-C5의 알킬, -CH2CH2COOH, -CH2CH2CH2COOH, 방향족 또는 헤테로 방향족기를 나타낸다.
피부색을 결정하는 색소는 자외선으로 인한 기저층 세포의 손상을 방어하기 위해 표피의 기저층에 생성되는 흑갈색의 멜라닌, 산소를 세포와 조직에 운반하는 진피의 혈관의 적색 헤모글로빈, 그리고 비타민 선구물질로 작용하는 피하조직의 황색 카로틴이다.
이 중에서 멜라민의 과다 색소침착은 사람의 피부에서 주근깨와 기미의 원인이 된다. 멜라민의 생성의 주요인은 자외선이며, 자외선에 의해 촉발되는 티로시나제 활성화로부터 멜라민이 생성된다.
따라서 피부 미백 효과를 위하여 자외선으로부터 피부의 보호하는 자외선 흡수제와 티로시나제의 활성화를 저해할 수 있는 티로시나제 저해제를 이용하면 큰 미백 효과를 얻을 수 있다.
280 ~ 400 nm의 파장을 갖는 자외선(UV)에서, 320 ~ 400 nm의 파장을 갖는 UV-A 영역의 자외선은 피부의 태닝을 유발하며 지속적인 노출로 피부의 탄력 손실, 주름살의 발생을 야기하여 피부노화를 조기 유발한다.
280 ~ 320 nm의 파장을 갖는 UV-B 영역의 자외선은 피부 홍반 및 화상을 유발한다. 이러한 자외선은 자연스런 피부의 태닝을 방해하며, 홍반 반응을 개시하거나 심하게는 광독성 또는 광알러지성 반응의 원인이 되기도 하여 피부에 큰 손상을 준다.
따라서 자외선 흡수제 또는 산란제를 이용하여 자외선을 차단하거나, 자외선에 의하여 멜라민 생성을 촉발하는 효소인 티로시나제의 활성을 억제할 수 있다면 멜라민 과다 색소침착을 방지한다면 큰 미백효과를 얻을 수 있다.
일반적으로 자외선을 흡수하여 열로서 전화시키는 자외선 흡수제로는 합성 유기화학물질인 벤조페논 유도체, 파라아니노벤조산 유도체, 메톡시신남산, 살리실산 유도체 등을 사용하고 있으며, 이산화티탄과 산화아연은 자외선을 산란시키는 자외선 차단제(또는 산란제)로 이용되고 있다.
최근에는 천연물에서 자외선 흡수성을 가진 갈랑긴, 퀘르세틴, 루틴, 켐프페롤, 3-히드록시플라본, 쿠와논, 베르베린, 시아니딘, 카테킨, 나린헤닌, 헤스페리틴들이 추출되어 화장품 자외선 흡수제로 연구되고 있다(K. D. Kim, J. Soc. Cosmet. Scientists Korea, 2004, 30(1), 117-122).
미백제로서 아스코르브산과 그의 유도체는 강력한 환원작용으로 인체에 안정성이 크지만 효율성이 그리 높지 않다. 반면 다른 미백제로서 티로시나제 저해제에 관한 연구가 활발하게 이루어지고 있다(이상화, 미백제 메커니즘, 엘지생활건강시술연구원, 2006, Veronique, del Marmol at al., Tyrosinase and related proteins in mammalian pigmentation, FEEBS, 381(3), 165-168, 1996).
티로시나제(Tyrosinase)는 구리를 함유하는 금속 효소로, 티로신과 페놀류를 산소에 의한 산화반응을 촉매하는 효소이다. 대부분의 식물 및 동물 조직에 존재하며, 버섯, 감자, 사과 등의 잘린 부분의 흑변현상, 동물 조직에서 멜라닌 색소의 형성 등에 관여하는 것으로 알려져 있다.
티로시나제는 2가 구리이온을 가진 활성화형 옥시-티로시나제 와 1가 구리이온을 가지 비활성형 데옥시-티로시나제가 있으며, 활성형이 티로신을 산화시켜서 멜라민을 만들고 자신은 비활성형으로 환원되며, 비활성형은 세포로부터 산소를 공급받아 다시 활성형이 된다.
멜라민 생성을 억제하는 티로시나제 억제제는 상업적으로 유용한 피부 및 모발 미백제로 이용되는데, 알부틴과 같은 하이드로퀴논 유도체와 코지산 디팔미테이트 및 코지산 트리펩티드와 같은 코지산 유도체가 특히 많이 이용되고 있다.
또한 티로시나제 억제제로서 시클로아르탄 유도체, 찰콘 유도체, N-벤질벤즈아미드, 스틸벤 유도체, 프로시아니딘 유도체, 부틴 유도체, 알킬푸란온, 센타우레이딘, 클로로포린, 그리고 마그놀리간 등이 연구되고 있다.
그러나 하이드로퀴논 유도체는 멜라노사이트에 대한 세포독성이 있어, 유럽, 일본 및 남아프리카 등에서 화장용 조성물로서의 사용이 허락되지 않으며, 산화에 매우 민감하고 화장용 제형에서 안정화시키기 어려운 문제점이 있다.
코지산(5-하이드록시-2-하이드록시메틸-4-피라논)은 티로시나제의 구리 원자를 킬레이트화하여 촉매작용을 억제하는 티로시나제의 억제제이면서, 상업적 피부와 모발 미백제로 이용되고 있지만 접촉 알레르기를 나타내는 등의 피부 민감성을 유발한다.
따라서, 화장료 조성물로서 제조가 용이하면서도 부작용이 없어 안전한, 멜라닌 생성을 촉발하는 자외선 차단 효과와 멜라닌 생성을 저해 효과가 있는 미백 기능성 조성물의 개발이 중요 과제로 떠오르고 있다.
한편, 신남산(cinnamic acid)은 화학식 C9H8O2로 표시되는 화합물로, 계피산, 육계산이라고도 한다. 약한 방향을 가진 무색의 바늘 모양 결정이며, 육계유(카시아유), 페루발삼, 소합향유 등에 유리상태로 또는 에스터의 형태로 존재한다.
페닐기와 카복시기가 이중결합에 대하여 반대쪽에 있는 트랜스형과, 같은 쪽에 있는 시스형의 두 이성질체를 생각할 수 있으나, 천연으로는 안정한 트랜스형이 존재한다. 또한 벤즈알데하이드와 아세트산무수물을 아세트산칼륨의 존재하에 축합시키면 얻을 수 있다.
신남산은 에스터로서 향료나 화장품에 사용되며, 산으로서는 비누의 알칼리 중화제에 사용된다. 또한 신남산의 유도체인 옥틸 메톡시신나메이트(Octyl Methoxycinnamate)와 부틸 메톡시디벤조일메탄(Butyl Methoxydibenzoylmethane) 등은 대표적인 자외선 흡수제로서 많은 제품에서 사용되고 있다.
따라서 신남산으로부터 제조된 다양한 유도체들이 미백 기능성 조성물로 개발되어 왔는데, 예를 들면 3,4,5-트리메톡시 페닐아세트산, 3,4,5-트리메톡시 신남산 또는 3,4,5-트리메톡시 히드로 신남산의 에스테르화합물 및 이를 함유하는 미백 화장료 조성물(등록특허공보 제10-0457949호), 테트라히드록시 신남메이트 및 테트라히드록시 아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 미백용 피부 외용제 조성물(등록특허공보 제10-1123609호) 및 히드록시신남산 유도체 화합물과 그 제조방법 및 이를 함유하는 화장료 조성물(등록특허공보 제10-0657465호) 등이 있다.
또한 Yan Shi(2005) 등의 논문을 통해서도 신남산 유도체가 미백 기능성을 보유함을 알 수 있다.
본 발명에서는 자외선 흡수 효과가 뛰어난 신남산으로부터 신규한 N-신나모일아미노산과 그의 금속 염 그리고 N-신나모일디펩티드 및 그의 금속 염을 제조하였으며, 이들의 미백효과를 시험하여 본 발명을 완성하였다.
대한민국 등록특허공보 제10-0457949호(2004.11.10) 대한민국 등록특허공보 제10-1123609호(2012.02.28) 대한민국 등록특허공보 제10-0657465호(2010.05.04)
Yan Shi, Qing-Xi Chen, Qin Wang, Kang-Kang Song, Ling Qiu. (2005). Inhibitory effects of cinnamic acid its derivatives on the diphenolase activity of mushroom (Agaricus bisporus) tyrosinase. Food Chemistry, 92, 707-712.
본 발명에서 해결하고자 하는 과제는 신남산으로부터 제조한 신규한 유도체를 제공하는 데에 있다.
본 발명에서 해결하고자 하는 과제는 미백 효능을 갖는 신규한 화합물을 제공하는 데에 있다.
본 발명은 신남산으로부터 제조한 N-신나모일아미노산과 그의 금속 염 그리고 N-신나모일디펩티드 및 그의 금속 염을 제공함으로써 기술적 과제를 해결하고자 한다.
본 발명은 티로시나제 효소 활성을 저해하여 미백 효능을 갖는 N-신나모일아미노산과 그의 금속 염 그리고 N-신나모일디펩티드 및 그의 금속 염을 제공함으로써 기술적 과제를 해결하고자 한다.
본 발명에 따른 신남산으로부터 제조되는 N-신나모일아미노산과 그의 금속 염 그리고 N-신나모일디펩티드 및 그의 금속 염은 티로시나제 효소의 활성을 저해하는 효능을 보유하여, 미백 기능성 화장료 조성물로 제공될 수 있다.
도 1은 실시예 2에 따라 제조된 N-(4-메톡시신나모일)아스파르트산의 티로시나제 효소 활성 저해효과를 나타낸 표와 그래프이다.
도 2는 실시예 1에 따라 제조된 N-(4-메톡시신나모일)글리신의 티로시나제 효소 활성 저해효과를 나타낸 표와 그래프이다.
도 3은 실시예 3에 따라 제조된 N-(4-메톡시신나모일)글리실글리신의 티로시나제 효소 활성 저해효과를 나타낸 표와 그래프이다.
도 4는 실시예 4에 따라 제조된 N-(4-메톡시신나모일)글리실글루탐산의 티로시나제 효소 활성 저해효과를 나타낸 표와 그래프이다.
도 5는 실시예 1 내지 4에 따라 제조된 N-신나모일아미노산 및 N-신나모일디펩티드 유도체의 시간 경과에 따른 미백 효능을 나타낸 그래프이다.
본 명세서 및 청구범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 안 되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다.
따라서 본 명세서에 기재된 실험예와 참고예는 본 발명의 가장 바람직한 일실시예에 불과한 뿐이고 본 발명의 기술적 사상을 모두 대변하는 것은 아니므로, 본 출원시점에 있어서 이들을 대체할 수 있는 다양한 균등물과 변형예들이 있을 수 있음을 이해하여야 한다.
본 발명에 따른 N-신나모일아미노산 유도체(화학식 1) 및 N-신나모일디펩티드(화학식 2)는 티로시나제 효소 활성을 저해함으로써 미백 효능을 보유하고 있으며, 미백 기능성 화장품의 용도로 제공될 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112015069835494-pat00003

[화학식 2]
Figure 112015069835494-pat00004

상기 화학식 1 및 2에서 R1은 H, C1-C5의 알킬, 할로겐기, 메톡시, 에톡시, 히드록시, 아미노, 방향족 또는 헤테로 방향족기를 나타낸다. R2 및 R3는 H, C1-C5의 알킬, -CH2CH2COOH, -CH2CH2CH2COOH, 방향족 또는 헤테로 방향족기이다.
바람직하게는 R1은 -OCH3, R2는 -CH3 또는 -CH2COOH 및 R3는 -CH3 또는 -CH2CH2COOH일 수 있으며, 아래 실시예에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
실시예 1. N -(4- 메톡시신나모일 )글리신 ( N -(4- Methoxycinnamoyl ) glycine )의 제조
4-메톡시신남산, N-히드록시 숙신이미드 및 시클로헥실카보디이미드를 이용하여 제조된 4-메톡시신남산 N-히드록시숙신이미드 에스터를 글리신과 반응하여 N-(4-메톡시신나모일)글리신을 제조할 수 있다. 이때 바람직한 구체적인 제조방법은 다음과 같다.
온도계와 CaCl2 건조관을 장치한 3구 플라스크에 무수 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (40 mL)에 4-메톡시신남산(4-methoxycinnamic acid) (3,56 g, 20 mmol)과 N-히드록시 숙신이미드(N-hydroxysuccinimide) (2.30 g, 20 mmol)을 가한 혼합물을 약 10oC를 유지하면서 시클로헥실카보디이미드(dicyclohexylcarbodiimide) (4.12 g, 20 mmol)을 가하고 10 ~ 15oC에서 24시간 교반한다. 생성된 침전을 여과하여 제거한다. 여과액은 0.1 N HCl 수용액(30 mL)으로 2 회 세척하고, 10% NaHCO3 수용액(50 mL)으로 세척하고, 이어서 무수 MgSO4로 건조시킨다. 건조된 에틸 아세테이트(ethyl acetate) 반응용액을 감압 농축시키면 4-메톡시신남산 N-히드록시숙신이미드 에스터(4-methoxycinnamic acid N-hydroxsuccinimide ester)가 4.73 g(86%)가 얻어질 수 있다.
물(30 mL)에 NaHCO3(2.52 g, 30 mmol)와 글리신(glycine) (2.25 g, 30 mmol)을 녹인 수용액에, 4-메톡시신남산 N-히드록시숙신이미드 에스터(4-methoxycinnamic acid N-hydroxsuccinimide ester) (5.50 g, 20 mmol)을 녹인 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofurane) (55 mL) 용액을 약 10oC를 유지하면서 가한다. 반응용액을 10~15oC에서 24시간 교반한다. 감압 농축하여 반응 용액속의 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofurane)을 제거한다. 남은 물 층을 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (30 mL)로 2 회 세척하고, 진한 HCl을 사용하여 pH 1~2로 산성화시키고, 이어서 0~5oC를 유지하면서 약 5 시간 더 교반한다. 생성된 침전을 여과하고 에탄올(ethanol)로 재결정시키면 3,67 g(78%)의 N-(4-메톡시신나모일)글리신(N-(4-methoxycinnamoyl)glycine)이 침전으로 얻어진다.
[반응식 1]
Figure 112015069835494-pat00005

실시예 2. N -(4- 메톡시신나모일 )아스파르트산( N -(4- methoxycinnamoyl ) aspartic acid )의 제조
4-메톡시신남산, N-히드록시 숙신이미드 및 시클로헥실카보디이미드를 이용하여 제조된 4-메톡시신남산 N-히드록시숙신이미드 에스터를 아스파르트산과 반응하여 N-(4-메톡시신나모일)아스파르트산을 제조할 수 있다. 이때 바람직한 구체적인 제조방법은 다음과 같다.
4-메톡시신남산 N-히드록시숙신이미드 에스터의 제조는 실시예 1에 기재된 방법과 동일하게 4-메톡시신남산, N-히드록시 숙신이미드 및 시클로헥실카보디이미드를 이용하여 제조될 수 있다.
물(30 mL)에 Na2CO3(3.18 g, 30 mmol)와 아스파르트산(aspartic acid) (4.12 g, 30 mmol)을 녹인 수용액에, 4-메톡시신남산 N-히드록시숙신이미드 에스터(4-methoxycinnamic acid N-hydroxsuccinimide ester) (5.50 g, 20 mmol)을 녹인 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofurane)(60 mL) 용액을 약 10oC를 유지하면서 가한다. 반응용액을 10~15oC에서 24시간 교반한다. 감압 농축하여 반응 용액 속의 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofurane)을 제거하고, 남은 물 층을 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (30 mL)로 2 회 세척한다. 진한 HCl을 사용하여 pH 1~2로 산성화시키고, 이어서 0~5oC를 유지하면서 약 5 시간 더 교반한다. 생성된 침전을 여과하고 에탄올(ethanol)로 재결정시키면 3,67 g(78%)의 N-(4-메톡시신나모일)아스파르트산(N-(4-methoxycinnamoyl)aspartic acid)가 침전으로 얻어진다.
[반응식 2]
Figure 112015069835494-pat00006

실시예 3. N -(4- 메톡시신나모일 ) 글리실글리신 ( N -(4- Methoxycinnamoyl ) glcylglycine)의 제조
4-메톡시신남산, N-히드록시 숙신이미드 및 시클로헥실카보디이미드를 이용하여 제조된 4-메톡시신남산 N-히드록시숙신이미드 에스터를 디펩티드(dipeptide)와 반응시켜 N-(4-메톡시신나모일)디펩티드를 제조할 수 있다.
4-메톡시신남산 N-히드록시숙신이미드 에스터의 제조는 실시예 1에 기재된 방법과 동일하게 제조될 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112015069835494-pat00007

[반응식 3]에서 디펩티드로 글리실글리신이 사용되어 N-(4-메톡시신나모일)글리실글리신이 제조될 수 있다. 이때 바람직한 구체적인 제조방법은 다음과 같다.
물(30 mL)에 NaHCO3(2.52 g, 40 mmol)와 글리실글리신(glycylglycine) (3.96 g, 30 mmol)을 녹인 수용액에, 4-메톡시신남산 N-히드록시숙신이미드 에스터(4-methoxycinnamic acid N-hydroxsuccinimide ester) (5.50 g, 20 mmol)을 녹인 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofurane) (55 mL) 용액을 약 10oC를 유지하면서 가한다. 반응용액을 10~15oC에서 24시간 교반한다. 감압 농축하여 반응 용액속의 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofurane)을 제거한다. 남은 물 층을 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (30 mL)로 2 회 세척하고, 진한 HCl을 사용하여 pH 1~2로 산성화시키고, 이어서 0~5oC를 유지하면서 약 5 시간 더 교반한다. 생성된 침전을 여과하고 에탄올(ethanol)로 재결정시키면 3,67 g(78%)의 N-(4-메톡시신나모일)글리실글리신(N-(4-methoxycinnamoyl)glycylglycine)이 침전으로 얻어진다.
[반응식 4]
Figure 112015069835494-pat00008

실시예 4. N -(4- 메톡시신나모일 ) 글리실글루탐산 ( N -(4- methoxycinnamoyl ) glycylglutarmic acid )의 제조
N-4-메톡시신나모일-L-아미노산, N-히드록시숙신이미드 및 시클로헥실카보디이미드를 사용하여 제조된 4-메톡시신남산-L-아미노산 N-히드록시숙신이미드 에스터를 L-글루탐산과 반응시켜 N-(4-메톡시신나모일) 글리실글루탐산 (N-(4-methoxycinnamoyl) glycylglutarmic acid)을 제조할 수 있다. 이때 바람직한 구체적인 제조방법은 다음과 같다.
N-4-메톡시신나모일-L-글리신(N-(4-methoxycinnamoyl)glycine)은 실시예 1에 기재된 방법과 동일한 방법으로 제조될 수 있다.
온도계와 CaCl2 건조관을 장치한 3구 플라스크에 무수 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofurane) 40 mL에 N-4-메톡시신나모일-L-글리신(N-(4-methoxycinnamoyl)glycine) (4.70 g, 20 mmol)과 N-히드록시숙신이미드(N-hydroxysuccinimide) (2.30 g, 20 mmol)을 가한 혼합물을 약 10oC를 유지하면서 시클로헥실카보디이미드(dicyclohexylcarbodiimide) (4.12 g, 20 mmol)을 가하고 10 ~ 15oC에서 24시간 교반한다. 생성된 침전을 여과하여 제거한다. 여과액을 감압 농축하여 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofurane)을 제거하고 잔유물을 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (50 mL)에 녹인다. 에틸 아세테이트(ethyl acetate) 층을 0.1 N HCl 수용액(30 mL)으로 2 회 세척하고, 10% NaHCO3 수용액(50 mL)으로 세척하고, 이어서 무수 MgSO4로 건조시킨다. 건조된 에틸 아세테이트(ethyl acetate) 층을 감압 농축시키면 5.64 g(85%)의 4-메톡시신남산-L-글리신 N-히드록시숙신이미드 에스터(N-(4-methoxycinnamoyl)glycine N-hydroxsuccinimide ester)가 얻어지며 더 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
물(50 mL)에 Na2CO3(3.18 g, 30 mmol)와 글루탐산(glutarmic acid) (4.41 g, 30 mmol)을 녹인 수용액에, 4-메톡시신남산-L-글리신 N-히드록시숙신이미드 에스터(N-(4-methoxycinnamoyl)glycine N-hydroxsuccinimide ester) (6.64 g, 20 mmol)을 녹인 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofurane) (70 mL) 용액을 약 10oC를 유지하면서 가하다. 반응용액을 약 20oC에서 24시간 교반한다. 감압 농축하여 반응 용액속의 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofurane)을 제거하고, 남은 물 층을 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (30 mL)로 2 회 세척한다. 진한 HCl을 사용하여 pH 1~2로 산성화시키고, 이어서 0~5oC를 유지하면서 약 5 시간 더 교반한다. 생성된 침전을 여과하고 에탄올(ethanol)로 재결정시키면 5.32 g(73%)의 N-(4-메톡시신나모일) 글리실글루탐산 (N-(4-methoxycinnamoyl)glycylglutarmic acid)이 침전으로 얻어진다.
[반응식 5]
Figure 112015069835494-pat00009

실시예 5. N -(4- 메톡시신나모일 ) 글리신 소디움염( N -(4-Methoxycinnamoyl)glycine sodium salt )의 제조
물(30 mL)에 수산화나트륨(sodium hydroxide) (0.40 g, 10 mmol)을 녹이고 N-(4-메톡시신나모일) 글리신 (N-(4-methoxycinnamoyl)-glycine) (2.35 g, 10 mmol)을 가하여 완전히 녹인다. 3시간 동안 실온에서 세게 교반하면서 과량의 아세톤(acetone)을 서서히 가하여 침전이 형성되도록 한다. 실온에서 24 시간 동안 교반한 후에 침전을 여과하여 건조시키면 2.37 g(92%)의 침전 N-(4-메톡시신나모일) 글리신 소디움염(N-(4-methoxycinnamoyl)glycine sodium salt)이 얻어진다.
실시예 6. N -(4- 메톡시신나모일 )아스파르트산 디소디움염( N -(4-Methoxycinnamoyl)aspartic acid disodium salt )의 제조
물(30 mL)에 Na2CO3(1.06 g, 10 mmol)을 녹이고 N-(4-메톡시신나모일)아스파르트산(N-(4-methoxycinnamoyl)aspartic acid) (2.93 g, 10 mol)을 가하여 완전히 녹인다. 3시간 동안 실온에서 세게 교반하면서 과량의 아세톤을 서서히 가하여 침전이 형성되도록 한다. 실온에서 24 시간 동안 교반한 후에 침전을 여과하여 건조시키면 3.22 g (95%)의 침전 N-(4-메톡시신나모일)아스파르트산 디소디움염(N-(4-Methoxycinnamoyl)aspartic acid disodium salt)이 얻어진다.
실시예 7. N -(4- 메톡시신나모일 ) 글리실글리신 소디움염( N -(4-Methoxycinnamoyl)glycylglycine sodium salt )의 제조
물(30 mL)에 수산화나트륨(sodium hydroxide) (0.40 g, 10 mmol)을 녹이고 N-(4-메톡시신나모일)글리실글리신 (N-(4-methoxycinnamoyl)glycylglycine) (3.14 g)을 가하여 완전히 녹인다. 3시간 동안 실온에서 세게 교반하면서 과량의 아세톤을 서서히 가하여 침전이 형성되도록 한다. 실온에서 24 시간동안 교반한 후에 침전을 여과하여 건조시키면 2.93 g(92%)의 침전 N-(4-메톡시신나모일)글리실글리신 소디움염(N-(4-methoxycinnamoyl)glycylglycine sodium salt)이 얻어진다.
실시예 8. N -(4- 메톡시신나모일 ) 글리실글루탐산 디소디움염 ( N -(4-Methoxycinnamoyl)glycylglutarmic acid disodium salt )의 제조
물(30 mL)에 Na2CO3(1.06 g, 10 mmol)을 녹이고 N-(4-메톡시신나모일)글리실글루탐산 (N-(4-methoxycinnamoyl)glycyl-glutarmic acid) (3.64 g)을 가하여 완전히 녹인다. 3시간 동안 실온에서 세게 교반하면서 과량의 아세톤을 서서히 가하여 침전이 형성되도록 한다. 실온에서 24 시간 동안 교반한 후에 침전을 여과하여 건조시키면 3.88 g(95%)의 침전 N-(4-메톡시신나모일)글리실글루탐산 디소디움염( N-(4-methoxycinnamoyl)glycylglutarmic acid disodium salt)이 얻어진다.
제조예 1. 미백 기능성 화장료 조성물의 제조
본 발명의 화장료 조성물에 포함되는 성분은 유효 성분으로서의 N-신나모일아미노산과 그의 금속 염 그리고 N-신나모일디펩티드 및 그의 금속 염 이외에 화장료 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함하며, 예컨대 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 그리고 담체를 포함한다.
본 발명의 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 더욱 상세하게는, 유연 화장수, 영양 화장수, 영양 크림, 마사지 크림, 에센스, 아이 크림, 클렌징 크림, 클렌징 폼, 클렌징 워터, 팩, 스프레이 또는 파우더의 제형으로 제조될 수 있다.
본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.
본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클린징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
실험예 1. 티로시나제 효소 활성 저해효과
1-1. 실험 과정
머쉬룸 티로시나제(Mushroom tyrosinase)에 대한 저해활성은 Ishihara 등의 방법을 변형하여 사용하여 측절하였다.
기질액은 0.1 M PBS buffer (pH 6.8)에 tyrosine을 녹여 1.5 mM tyrosine 용액으로 사용하고, 효소액은 0.1 M PBS buffer (pH 6.8)에 mushroom tyrosinase(25KU)를 녹여 효소 활성이 210 U/mL이 되게 하였다. micro tube에 sample 300 ㎕, PBS buffer 268 ㎕, 기질액 225 ㎕, 효소액 107 ㎕를 넣어 37 ℃water bath에서 20분간 반응시킨 후, 96 well plate에 200 ㎕ 분주하였다. microplate reader를 사용하여 생성되는 DOPA chrome의 양을 490 nm에서 측정하였다.
티로시나제에 대한 저해율(%)은 다음 [수학식 1]에 의하여 계산하였다. 미백 대조물질은 알부틴을 사용하였다.
Figure 112015069835494-pat00010
1-2. 실험 결과
본 발명에 따른 화합물의 미백 활성을 확인하기 위해 티로시나제 효소의 활성 저해율을 측정하였다.
IC50은 티로시나제 활성 저해율 50%를 달성하기 위해 필요한 화합물의 농도이며, 상대적으로 비교할 때 사용하는 수치로서 값이 작을수록 저해율이 높음을 나타낸다.
도 1은 실시예 2에 따라 제조된 N-(4-메톡시신나모일)아스파르트산의 티로시나제 효소 활성 저해효과를 나타낸 표와 그래프이다.
실험결과, N-(4-메톡시신나모일)아스파르트산의 IC50은 0.755 ± 0.026 mg/ml으로 측정되었다.
도 2는 실시예 1에 따라 제조된 N-(4-메톡시신나모일)글리신의 티로시나제 효소 활성 저해효과를 나타낸 표와 그래프이다.
실험결과, N-(4-메톡시신나모일)글리신의 IC50은 0.672 ± 0.043 mg/ml으로 측정되었다.
도 3은 실시예 3에 따라 제조된 N-(4-메톡시신나모일)글리실글리신의 티로시나제 효소 활성 저해효과를 나타낸 표와 그래프이다.
실험결과, N-(4-메톡시신나모일)글리실글리신의 IC50은 0.649 ± 0.021 mg/ml으로 측정되었다.
도 4는 실시예 4에 따라 제조된 N-(4-메톡시신나모일)글리실글루탐산의 티로시나제 효소 활성 저해효과를 나타낸 표와 그래프이다.
실험결과, N-(4-메톡시신나모일)글리실글루탐산의 IC50은 1.71 ± 0.151 mg/ml으로 측정되었다.
도 5는 실시예 1 내지 4에 따라 제조된 N-신나모일아미노산 및 N-신나모일디펩티드 유도체의 시간 경과에 따른 미백 효능을 나타낸 그래프이다.
실험 결과를 종합하여 보면, N-(4-메톡시신나모일)글리실글리신, N-(4-메톡시신나모일)글리신, N-(4-메톡시신나모일)아스파르트산 및 N-(4-메톡시신나모일)글리실글루탐산의 순으로 미백 효능이 뛰어남을 알 수 있다.

Claims (5)

  1. 아래 화학식 2로 표시되는 화합물; 또는 이의 염.

    [화학식 2]
    Figure 112017015195755-pat00012

    상기 화학식 2에서 R1은 -OCH3, R2는 -CH3 또는 -CH2COOH 및 R3는 -CH3 또는 -CH2CH2COOH이다.
  2. 아래 화학식 2로 표시되는 화합물; 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 미백 기능성 화장료 조성물.

    [화학식 2]
    Figure 112017015195755-pat00014

    상기 화학식 2에서 R1은 -OCH3, R2는 -CH3 또는 -CH2COOH 및 R3는 -CH3 또는 -CH2CH2COOH이다.
  3. 청구항 2에 있어서,
    상기 화장료 조성물은 화장수, 스킨로션, 스킨소프너, 스킨토너, 로션, 젤, 크림, 팩, 에센스, 헤어토닉, 샴푸, 린스, 헤어 컨디셔너, 파운데이션, 비누, 클렌징폼, 클렌징크림, 클렌징로션, 바디로션, 바디클렌져, 선스크린 및 피부외용연고로 이루어지는 군으로부터 선택된 제형을 갖는 것을 특징으로 하는 미백 기능성 화장료 조성물.
  4. 청구항 2에 있어서,
    상기 화장료 조성물에 생리학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함하는 미백 기능성 화장료 조성물.
  5. 청구항 2에 있어서,
    상기 화장료 조성물은 티로시나제 효소 활성을 저해함으로써 미백 기능성을 보유하는 것을 특징으로 하는 미백 기능성 화장료 조성물.
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