KR101198048B1 - 디티올란 화합물을 사용하여 케라틴 물질을 탈색하는 방법 - Google Patents

디티올란 화합물을 사용하여 케라틴 물질을 탈색하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 식(I)의 디티올란 화합물 및 또한 그의 염, 그의 킬레이트 화합물, 그의 용매화물 및 그의 광학 이성질체를 포함하는 미용 조성물을 적용하는 것을 포함하는, 케라틴 물질, 특히 피부를 탈색(depigmenting), 라이트닝(lightening) 및/또는 블리칭(bleaching)하기 위한 미용 방법에 관한 것이다:
[식 (I)]
Figure 112009072765459-pat00001
[식 중:
Y 는 O, NR1 또는 S 를 나타내고,
R1 은 수소 원자; C1-C20 알킬기 또는 임의 치환된 페닐기를 나타내고;
R 은 수소 원자; 또는 C1-C20 알킬기; 또는 임의 치환된 페닐기; 또는 임의 치환된 페닐 치환기를 포함하는 C1-C8 알킬기를 나타내고;
n 은 0 또는 1 또는 2 임].
본 발명은 또한 케라틴 물질의 블리칭, 라이트닝 및/또는 탈색용 제제, 또는 케라틴 물질을 탈색, 라이트닝 및/또는 블리칭하기 위한 피부과용 조성물의 제조를 위한 제제로서의 디티올란 화합물 (I)의 미용 용도에 관한 것이다.
디티올란 화합물

Description

디티올란 화합물을 사용하여 케라틴 물질을 탈색하는 방법 {PROCESS FOR DEPIGMENTING KERATIN MATERIALS USING DITHIOLANE COMPOUNDS}
본 발명은 하나 이상의 디티올란 유형의 화합물을 사용하여, 특히 피부를 탈색 및/또는 블리칭하기 위한 미용 처리 방법에 관한 것이다.
인간의 피부색은 다수의 인자, 및 특히 그 해의 계절, 인종 및 성별에 따라 달라진다; 이는 주로 멜라노사이트에 의해 생성된 멜라닌의 농도 및 성질에 의해 결정된다. 멜라노사이트는 특정한 세포기관, 멜라노솜에 의해, 멜라닌을 합성하는 특수화된 세포이다. 기간이 상이한 그 수명으로, 특정 인간들은 그들의 피부 및 특히 손에 더욱 어둡고/어둡거나 더욱 착색된 흉터를 생성하고, 피부에 불균질한 외관을 제공한다. 상기 흉터는 또한 피부 표면에 위치한 케라티노사이트 중 멜라닌의 높은 농도로 인한 것이다.
매우 효과적이고, 무해한 국부 탈색 재료는 멜라노사이트 과잉행동에 의해 야기되는 지역적 과다색소침착(hyperpigmentation), 예컨대 임신 중 생기는 특발성 기미 ("임신 마스크(pregnancy mask)" 또는 갈색반) 또는 에스트로-프로게스타티브(oestro-progestative) 피임, 양성 멜라닌세포성 증식 및 과잉행동에 의해 야기 되는 국소 과다색소침착, 예컨대 광선 검버섯(actinic lentigo)으로 알려진 노인성 색소침착 흉터, 가능하게는 손상후(post-lesional) 반흔형성 또는 감광으로 인한 사고 색소침착, 및 또한 특정 류코데르미아스(leukodermias), 예컨대 백반증을 치료하기 위해 가장 특히 요구된다. 손상된 피부의 재색소침착의 가능성을 없게 하는 백반증 (상처를 야기하고, 피부에 더욱 백색인 외관을 제공하는 반흔형성)의 경우, 잔여 정상 피부 구역의 탈색이 완료되어 피부에 전체적으로 균일한 백색 피부빛깔을 제공한다.
피부 색소침착 형성의 메커니즘, 즉 멜라닌 형성은 특히 복잡하고, 도식적으로 하기 주요 단계에 관련된다:
티로신 ---> 도파 ---> 도파퀴논 ---> 도파크롬 ---> 멜라닌
티로시나아제 (모노페놀 디히드록실 페닐알라닌: 산소 산화환원효소 EC 1.14.18.1)는 상기 일련의 반응에 참여하는 필수적인 효소이다. 이는 특히 그 히드록실라아제 활성에 의하여 티로신을 도파 (디히드록시페닐알라닌)로 전환하는 반응 및 그 산화효소 활성에 의해 도파를 도파퀴논으로 전환하는 반응의 촉매작용을 한다. 상기 티로시나아제는 특정 생물학적 요인의 작용 하 숙성 형태의 경우에만 작용한다.
멜라닌 생성이 일어나는 표피의 멜라노사이트의 생명력에 직접 작용하는 경우 및/또는 멜라닌 생성에 관련된 효소 중 하나를 저해하거나 또는 멜라닌 합성 사슬 (이 사슬은 이어서 차단됨으로써 탈색을 확실하게 할 수 있음)의 화학적 화합물 중 하나의 구조적 유사물로서 그자체를 삽입함으로써 멜라닌의 생합성 단계 중 하 나를 방해하는 경우 재료는 탈색성인 것으로 여겨진다.
탈색제로서 가장 통상적으로 사용되는 재료는 더욱 특히 히드로퀴논 및 그의 유도체, 특히 그의 에스테르, 예컨대 히드로퀴논 모노메틸 에테르 및 모노에틸 에테르이다. 특정 수준의 효능을 갖지만, 상기 화합물은 불행하게도 그의 독성 때문에 부작용이 없지 않아서, 이를 사용하기 어렵게 하거나, 심지어 위험하게 한다. 상기 독성은 이어서 그의 생물학적 환경을 방해하는 위험에 빠뜨리고, 결과적으로 독소를 생성함으로써 피부가 제거해야 하는 세포를 죽임으로써 멜라닌 생성의 근본적 메커니즘에 참여한다는 사실에서 기인한다.
따라서, 히드로퀴논은 특히 멜라노사이트를 자극하고, 이에 대해 세포독성인 화합물이고, 그 전체 또는 부분적 대체는 다수의 저자에 의해 예견되어 왔다.
멜라닌 생성 메커니즘에 참여하지 않지만, 그 활성을 방지함으로써 티로시나아제의 흐름을 거슬러 작용하고, 결과적으로 더욱 덜 독성인 재료가 이에 따라 요구된다. 티로시나아제의 활성 부위에 존재하는 구리와 착물을 만드는 코지산(Kojic acid)은 보통 티로시나아제 활성화 저해제로서 사용된다. 불행하게도, 상기 화합물은 용액 중 불안정하고, 이는 상기 조성물의 제조를 다소 어렵게 한다.
그 작용이 공지된 블리칭제 만큼 유효하지만, 그 결점을 갖지 않는, 즉 피부에 대해 무자극성, 무독성 및/또는 무알레르기성이면서, 동시에 조성물 중에서 안 정하거나, 또는 대안적으로 더욱 소량으로 사용가능하도록 강화된 작용을 가지고, 관찰된 부작용을 상당히 감소시키는, 신규한 인간 피부-블리칭제가 여전히 요구되고 있다.
이에 관하여, 출원인은 놀랍고, 예상밖으로 특정 디티올란 화합물이 저농도에서도 양호한 탈색 활성을 가짐을 밝혀냈다.
따라서, 본 발명의 하나의 주제는 생리학적으로 허용가능한 매질 중에, 하기 정의되는 식 (I)의 하나 이상의 화합물을 포함하는 미용 조성물을 적용하는 것을 포함하는, 케라틴 물질을 탈색, 라이트닝 및/또는 블리칭하는 미용 방법이다.
본 발명은 또한 케라틴 물질을 블리칭, 라이트닝 및/또는 탈색하기 위한 제제로서 식 (I)의 화합물의 미용 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 케라틴 물질을 탈색, 라이트닝 및/또는 블리칭하기 위한 피부과용 조성물의 제조를 위한 식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따라 사용되는 화합물은 인간 피부의 효율적 탈색 및/또는 라이트닝, 또는 심지어 블리칭을 허용한다. 이는 특히 갈색을 띤 색소침착 흉터 또는 노화 흉터를 나타내는 개인의 피부, 또는 멜라닌 생성, 예를 들어 자외선 조사에 대한 하기 노출에서 기인하는 갈색의 외관과 맞서기를 바라는 개인의 피부에 적용되는 것을 목적으로 한다.
이는 또한 체모, 속눈썹, 머리카락, 및 또한 입술 및/또는 손톱을 탈색하고/하거나 라이트닝할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따라 사용되는 화합물은 하기 식 (I) 및 또한 그의 염, 그의 킬레이트 화합물, 그의 용매화물 및 그의 광학 이성질체에 해당한다:
Figure 112009072765459-pat00002
(I)
[식 중:
Y 는 O, NR1 또는 S 를 나타내고;
R1 은 수소 원자; 포화 선형 C1-C20 또는 분지형 C3-C20 또는 불포화 C2-C20 알킬 탄화수소 기재의 기; 하나 이상의 히드록실 및/또는 하나 이상의 C1-C8 알콕시 라디칼로 임의 치환된 페닐기를 나타내고;
R 은 수소 원자; 또는 포화 선형 C1-C20 또는 분지형 C3-C20 또는 불포화 C2-C20 알킬 탄화수소 기재의 기; 또는 하나 이상의 히드록실 및/또는 하나 이상의 C1-C8 알콕시 라디칼로 임의 치환된 페닐기; 또는 하나 이상의 히드록실 및/또는 하나 이상의 C1-C8 알콕시 라디칼로 임의 치환된 페닐 치환기를 포함하는 포화 C1-C8 알킬기를 나타내고;
R 은 임의로 OR2, SR2, NR2R3, COOR2 (여기서, R2 는 수소 원자 또는 포화 선형 C1-C5 또는 분지형 C3-C5 또는 불포화 C2-C5 탄화수소 기재의 기, 또는 페닐기를 나타내고; R3 는 수소 원자; 포화 선형 C1-C5 또는 분지형 C3-C5 또는 불포화 C2-C5 탄화수소 기재의 기; 페닐기; 아세틸기를 나타냄)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가지고;
Y = NR1 인 경우, R 및 R1 은 피롤리딘, 피롤린, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린 및 아제핀으로부터 선택되는 고리를 형성할 수 있고;
n 은 0 또는 1 또는 2 임].
본 발명에 기재되는 화합물의 염은 상기 화합물의 통상적인 비독성 염, 예컨대 유기 또는 무기 산으로부터 형성된 염을 포함한다. 언급될 수 있는 예는 무기산, 예컨대 황산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산 또는 붕산의 염을 포함한다. 또한 하나 이상의 카르복실산기, 술폰산기 또는 포스폰산기를 포함할 수 있는 유기산의 염을 언급할 수 있다. 이는 선형, 분지형 또는 환형 지방족 산, 또는 대안적으로 방향족 산일 수 있다. 상기 산은 또한 예를 들어 히드록실기 형태의, O 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 특히 프로피온산, 아세트산, 테레프탈산, 시트르산 및 타르타르산을 언급할 수 있다.
또한 유기 또는 무기 염기, 예컨대 트리에탄올아민, 아미노프로판디올의 염, 나트륨 또는 아연 염을 언급할 수 있다.
본 발명에 기재되는 화합물의 비-치료적 용도를 위해 허용가능한 용매화물은 통상적인 용매화물, 예컨대 용매의 존재로 인한 상기 화합물 제조의 최종 단계 중에 형성되는 용매화물을 포함한다. 언급될 수 있는 예는 물 또는 선형 또는 분지형 알코올, 예컨대 에탄올 또는 이소프로판올의 존재로 인한 용매화물을 포함한다.
상기 광학 이성질체는 특히 거울상이성질체 및 부분입체이성질체이다.
상기 알콕시기는 바람직하게는 선형 C1-C4 기 및 더욱 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시 및 더 더욱 바람직하게는 메톡시이다.
바람직하게는, 상기 탄화수소 기재의 기는 선형 또는 분지형 알킬이고, 하기로부터 선택될 수 있다: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실 및 에이코실.
바람직하게는, 상기 탄화수소 기재의 기는 포화, 선형 또는 분지형 C1-C8 알킬 라디칼이다: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸.
바람직하게는, 식 (I)의 화합물 및 또한 그의 산 또는 염기 염, 그의 킬레이트 화합물, 그의 용매화물 및 그의 광학 이성질체는 하기 의미를 가진다:
Y 는 S, O, NR1 을 나타내고,
R1 은 수소 원자; 포화 선형 C1-C10 또는 분지형 C3-C10 알킬 탄화수소 기재의 기를 나타내고;
R 은 수소 원자; 포화 선형 C1-C20 또는 분지형 C3-C20 알킬 탄화수소 기재의 기; 하나 이상의 히드록실 및/또는 하나 이상의 C1-C3 알콕시 라디칼로 임의 치환된 페닐기; 하나 이상의 히드록실 및/또는 하나 이상의 C1-C3 알콕시 라디칼로 임의 치환된 페닐 치환기를 포함하는 포화 C1-C5 알킬기; OR2, SR2, NR2R3, COOR2 (여기서, R2 는 수소 원자 또는 포화 선형 C1-C5 또는 분지형 C3-C5 또는 불포화 C2-C5 탄화수소 기재의 기를 나타내고, R3 은 수소 원자; 포화 선형 C1-C5 또는 분지형 C3-C5 탄화수소 기재의 기; 페닐기; 아세틸기를 나타냄)로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 또는 상이한 기로 치환된 선형 C1-C5 알킬 탄화수소 기재의 기를 나타내고;
Y = NR1 인 경우, R 및 R1 은 피롤리돈 고리를 형성할 수 있고,
n 은 0 또는 1 또는 2 이다.
바람직하게는, 식 (I)의 화합물 및 또한 그의 산 또는 염기 염, 그의 킬레이트 화합물, 그의 용매화물 및 그의 광학 이성질체는 하기 의미를 가진다:
Y 는 O 또는 NR1 을 나타내고;
R1 은 수소 원자; 포화 선형 C1-C10 또는 분지형 C3-C10 알킬 탄화수소 기재의 기를 나타내고;
R 은 수소 원자; 포화 선형 C1-C10 또는 분지형 C3-C10 알킬 탄화수소 기재의 기; 하나 이상의 히드록실 및/또는 하나 이상의 메톡시 라디칼로 임의 치환된 페닐기; 하나 이상의 히드록실 및/또는 하나 이상의 메톡시 라디칼로 임의 치환된 페닐 치환기를 포함하는 포화 C1-C3 알킬 탄화수소 기재의 기; OR2, SR2, NR2R3, COOR2 (여기서, R2 는 수소 원자 또는 포화 선형 C1-C5 또는 분지형 C3-C5 탄화수소 기재의 기를 나타내고, R3 는 수소 원자; 포화 선형 C1-C5 또는 분지형 C3-C5 탄화수소 기재의 기를 나타냄)로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 또는 상이한 기로 치환된 선형 C1-C4 알킬 탄화수소 기재의 기를 나타내고;
n 은 0 또는 1 또는 2 이다.
더욱 바람직하게는, 식 (I)의 화합물 및 또한 그의 산 또는 염기 염, 그의 킬레이트 화합물, 그의 용매화물 및 그의 광학 이성질체를 하기 의미를 가진다:
Y 는 NR1 을 나타내고,
R1 은 수소 원자; 포화 선형 C1-C4 알킬 탄화수소 기재의 기를 나타내고;
R 은 수소 원자; 포화 선형 C1-C10 또는 분지형 C3-C10 알킬 탄화수소 기재의 기; 페닐기; OH, OMe 로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 또는 상이한 기로 임의 치환된 페닐로 치환된 포화 선형 C1-C4 알킬기; OH, NHAc, SR2, COOR2 (여기서, R2 는 수소 또는 선형 C1-C4 알킬기임)로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 또는 상이한 기로 치환된 선형 C1-C4 알킬 탄화수소 기재의 기를 나타내고;
n 은 0 또는 1 또는 2 임.
바람직하게는, 식 (I)의 화합물 및 또한 그의 산 또는 염기 염, 그의 킬레이트 화합물, 그의 용매화물 및 그의 광학 이성질체는 하기 의미를 가진다:
Y 는 NH 를 나타내고,
R 은 수소 원자; 포화 선형 C1-C10 또는 분지형 C3-C10 알킬 탄화수소 기재의 기; 페닐기; OH, OMe 로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 또는 상이한 기로 임의 치환된 페닐로 치환된 포화 선형 C1-C4 알킬기; OH, NHAc, SR2, COOR2 (여기서, R2 는 수소 또는 선형 C1-C4 알킬기임)로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 또는 상이한 기로 치환된 선형 C1-C4 알킬 탄화수소 기재의 기를 나타내고;
n 은 0 또는 1 또는 2 임.
바람직하게는, 식 (I)의 화합물 및 또한 그의 산 또는 염기 염, 그의 킬레이트 화합물, 그의 용매화물 및 그의 광학 이성질체는 하기 의미를 가진다:
Y 는 NH 를 나타내고,
R 은 수소 원자; 포화 선형 C1-C10 또는 분지형 C3-C10 알킬 탄화수소 기재의 기를 나타내고;
n 은 0 또는 1 또는 2 임.
바람직하게는, Y 는 O, NR1 이다.
더욱 바람직하게는, Y 는 NR1 이다.
더 더욱 바람직하게는, Y 는 NH 이다.
가장 바람직하게는, R 은 H 또는 C1-C8 알킬 라디칼이다.
식 (I)의 화합물 중에서, 하기 화합물이 바람직하게는 사용된다:
Figure 112009072765459-pat00003
Figure 112009072765459-pat00004
Figure 112009072765459-pat00005
Figure 112009072765459-pat00006
Figure 112009072765459-pat00007
.
상기 화합물 중에서, 하기 화합물 및 또한 그의 산 또는 염기 염, 그의 광학 이성질체 및 그의 용매화물이 더욱 특히 바람직하다:
Figure 112009072765459-pat00008
본 발명에 따른 일부 화합물은 그 자체로 알려져 있다. 이들은 하기 화합물 1 내지 8 이다:
Figure 112009072765459-pat00009
상기 화합물은 특허 출원서 WO 98/23606 에 기재되어 있고, 혈중 당 또는 지방을 감소시키는 제제로서 약학에서 사용된다.
식 (I)의 화합물은 하기 기재되고 기록되는 경로 중 하나에 따라 수득될 수 있다.
- Lene Teuber 에 의한 심사, Sulfur reports, 9(4), 257-349, 1990 Naturally occurring 1,2-dithiolanes and 1,2,3-trithianes. Chemical and Biological Properties,
- 특허 출원서 EP 0 869 126 A1.
2,2-비스(히드록시메틸)프로피온산 (CAS:4767-03-7)에서 출발하여, 히드록실을 이탈기 X (알킬 또는 아릴 술포네이트, 예컨대 메실레이트 또는 토실레이트, 또는 할로겐, 예컨대 요오드, 브롬 또는 염소)로 관능화(functionalization)한 후, 하기 반응 도식에 따라 황을 도입한다:
Figure 112009072765459-pat00010
상기 황 도입을 하기와 같이 수행할 수 있다:
(i) 극성 양성자성 또는 비양성자성 용매 (예를 들어 물, DMF, 메탄올 또는 아세토니트릴) 중 금속 디술피드 (예를 들어 Na2S2) 또는 테트라티오몰리브데이트 염을 사용하여 디티올란을 수득하는 단일 단계,
(ii) 또는 산화제 (산소, DMSO, FeCl3, I2, Br2, 나트륨 요오다이드, 탈륨 트리플루오로아세테이트, 은 트리플레이트, 과산화수소 수용액, 나트륨 요오데이트(iodate) 및 퍼요오데이트(periodate), 나트륨 하이포클로라이트, 칼륨 페리시아니드 또는 크롬 옥시드)의 존재 하에, 중성 또는 염기성 매질 중에서 디티올란의 형성을 야기하는 디티올 중간체를 형성하는 것에 의한 2개의 단계. 상기 경우에, 디티올은, 티오아세트산 CH3COSH 의 유도체 (염기의 존재 하)의 티오우레아 또는 NaSH 와의 중간체 종의 극성 또는 비극성 용매 중에서, 디티오술포네이트 (Bunte 염)의 형성에 의해, 전환 (염기성 또는 산성 매질 중)시켜 수득된다.
카르복실산 COOH 의 관능기 COYR 로의 관능화는 통상적인 산 활성화 방법 (Comprehensive Organic Transformations by R. Larock, Wiley VCH Ed. in the chapter: Interconversion of nitriles, carboxylic acid and derivatives 에 기재됨)에 따라 수행될 수 있다. 바람직하게는, 사용되는 방법은 산 클로라이드에 의해 (티오닐 또는 옥살릴 클로라이드, 또는 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로펜아민을 사용함) 또는 혼합된 무수물의 형성 (알킬 클로로포르메이트를 사용함) 또는 카르보디이미드 또는 디에틸 시아노포스페이트 (유기 합성 중 포스포러스 - XI, 아미노산 및 펩티드 - XXI, 디에틸 포스포로시아니데이트와 카르복실산과의 반응; A new synthesis of carboxylic esters and amides, Tetrahedron, 32, 1976, 2211-2217)의 이용에 의한 진행이 선호된다.*
사용되는 용매는 극성 또는 비극성, 및 양성자성 또는 비양성자성 (예를 들어 톨루엔, 디클로로메탄, THF, DMF, 아세토니트릴, 물, 메탄올 또는 이소프로판올)일 수 있다.
모든 상기 반응은 -20 내지 100℃의 온도에서 수행될 수 있다.
식 (I)의 디티올란의 황 원자의 산화 생성물의 제조 (n 은 0 이외의 것임) 는 하기 반응 도식에 따라 촉매 (예를 들어 Na2WO4, MoO2Cl2 또는 트리클로로옥소비스(트리페닐포스핀)레늄)의 존재 또는 부재 하에 산화제, 예컨대 산소, 과산화수소, DMSO, 나트륨 퍼요오데이트, 유기 과산, 무기 퍼술페이트 또는 무기 과망간산염을 사용하여 수행될 수 있다:
Figure 112009072765459-pat00011
.
다양한 산화 단계는 사용된 산화제의 화학량론에 따라 달라진다. 사용될 수 있는 용매는 물, 아세톤, 디클로로메탄 또는 메탄올일 수 있다.
상기 산화는 하기 문헌에 기재되어 있다:
- Oxidation of 1,2-Dithiolanes, Bernt Lindberg, Goran Bergson, Arkiv For Kemi, 1965, 23(31), 319-333;
- Selective Oxidation of sulfides to sulfoxides and sulfones at room temperature using H2O2 and an Mo(VI) salt as 촉매, Kandasamy Jeyakumar, Dillip Kumar Chand, Tetrahedron Letters 47(2006), 4573-4576;
- rhenium-Catalyzed Oxidation of Thiols and Disul-fides with sulfoxides, Jeffrey B. Arterburn, Marc C. Perry, Sherry L. Nelson, Benjamin R. Dible, Mylena S. Holguin, J. Am. Soc., 119, 9309-9310, 1997.
유리하게, 화합물 1 은 단일 용기 공정(one-pot process)에 따른 디클로로피발산으로 시작하여, 침전으로 종결되는 하기 기재되는 경로에 따라 수득될 수 있다.
Figure 112009072765459-pat00012
유리하게, 화합물 2 는 바람직하게는 이소부틸 클로로포르메이트 또는 옥살릴 클로라이드를 사용하여, 화합물 1 로부터 수득될 수 있다.
Figure 112009072765459-pat00013
본 발명에 따른 화합물은 미용 또는 제약학 분야, 특히 피부과 분야에서 가장 특정한 용도를 발견한다.
이는 조성물의 총량에 대해 0.01중량% 내지 10중량%, 바람직하게는 0.1중량% 내지 5중량% 및 특히 0.5중량% 내지 3중량% 일 수 있는 양으로 미용 또는 제약학적 조성물에서 단독으로 또는 혼합물로서 존재할 수 있다.
상기 조성물은 또한 생리학적으로 허용가능한 매질을 포함하고, 이는 바람직하게는 미용적으로 또는 제약학적으로 허용가능한 매질, 특히 피부과용으로 허용가능한 매질, 즉 불쾌하지 않은 냄새, 색상 또는 외관을 가지고, 사용자에게 어떤 허 용불가능한 찌르는듯함(stinging), 당김(tautness) 또는 적열(redness)을 일으키지 않는 매질일 것이다. 특히, 상기 조성물은 피부에 대한 국부 적용에 적합하다.
상기 용어 "생리학적으로 허용가능한 매질"는 인간 케라틴 물질, 예컨대 몸 또는 얼굴의 피부, 입술, 점막, 속눈썹, 손톱, 머리가죽 및/또는 모발과 상용성인 매질을 의미한다.
본 발명에 따른 조성물은 이어서 예견된 적용 분야에서 통상적으로 사용된 임의 보조제를 포함할 수 있다.
특히 물; 유기 용매, 특히 C1-C6 알코올 및 C2-C10 카르복실산 에스테르; 광물, 동물 및/또는 식물 기원의 탄소-기재 및/또는 실리콘 오일; 왁스, 색소, 충전물, 착색제, 계면활성제, 유화제, 조유화제; 미용 또는 피부과용 활성제, UV-차단제, 중합체, 친수성 또는 친유성(lipophilic) 겔화제, 증점제, 보존제, 방향제, 살균제, 세라미드, 냄새 흡수제, 항산화제를 언급할 수 있다.
상기 임의적 보조제는 조성물의 총량에 대해 0.001중량% 내지 80중량% 및 특히 0.1중량% 내지 40중량% 의 비율로 조성물 중에 존재할 수 있다. 그 성질에 따라, 상기 보조제는 상기 조성물의 지방상 또는 수상 또는 지질 소포로 도입될 수 있다. 임의 경우에, 상기 보조제 및 그 비율은 본 발명에 따른 화합물의 유리한 특성이 예견된 첨가에 의해 영향받지 않거나, 또는 실질적으로, 불리하게 영향받지 않도록 당업자에 의해 선택될 것이다.
활성제로서, 하기로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 본 발명에 따라 사 용된 조성물에 도입하는 것이 유리할 것이다: 박리제; 진정제, 유기 또는 무기 광보호제, 보습제; 탈색 또는 프로색소침착제(propigmenting agent); 당화결합저해제(anti-glycation agent); NO-신타아제(synthase) 저해제; 진피 또는 상피 거대분자의 합성 자극제 및/또는 그의 분해방지제; 섬유아세포 및/또는 케라티노사이트 증식 자극제 또는 케라티노사이트 분화 자극제; 근이완제 및/또는 피부-탈수축제(dermo-decontracting agent); 인장제(tensioning agent); 방오제 및/또는 자유라디칼 스캐빈저(scavenger); 모세혈관 순환 작용제; 세포의 에너지 대사작용제; 및 그 혼합물.
상기 추가적인 화합물의 예는 하기이다: 레티놀 및 그 유도체, 예컨대 레티닐 팔미테이트; 아스코르브산 및 그 유도체, 예컨대 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 및 아스코르빌 글루코시드; 토코페롤 및 그 유도체, 예컨대 토코페릴 아세테이트; 니코틴산 및 그 전구체, 예컨대 니코틴아미드; 유비퀴논; 글루타티온 및 그 전구체, 예컨대 L-2-옥소티아졸리딘-4-카르복실산; 식물 추출물 및 특히 식물 단백질 및 그 가수분해물, 및 또한 식물 호르몬; 바다 추출물, 예컨대 조류 추출물; 박테리아 추출물; 사포지닌(sapogenin), 예컨대 디오스지닌(diosgenin) 및 이를 포함하는 야생얌(wild yam) 추출물; 세라미드; 히드록시 산, 예컨대 살리실산 및 5-n-옥타노일살리실산; 레스베라트롤; 올리고펩티드 및 슈도디펩티드(pseudodipeptide) 및 그 아실 유도체; 망간 및 마그네슘 염, 특히 글루코네이트; 및 그 혼합물.
용어 "박리제"는 하기에서 작용하는 것이 가능한 임의 화합물을 의미한다:
- 벗겨냄을 촉진하여, 예컨대 β-히드록시 산, 특히 살리실산 및 그 유도체 (5-n-옥타노일살리실산을 포함); α-히드록시 산, 예컨대 글리콜산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 말산 또는 만델산; 우레아; 겐티스산; 올리고푸코오스(oligofucose); 신남산; 사포라 자포니카(Saphora japonica) 추출물; 레스베라트롤에 의해 박리시 직접;
- 또는 각질교소체(corneodesmosome)의 박리 또는 감성과 관련된 효소, 글리코시다아제, 각질층 키모트립신(chymotryptic) 효소 (SCCE) 또는 다른 프로테아제 (트립신, 키모트립신형). 무기 염의 킬레이트제: EDTA; N-아실-N,N'N'-에틸렌디아민트리아세트산; 아미노술폰산 화합물 및 특히 (N-2-히드록시에틸피페라진-N-2-에탄)술폰산 (HEPES); 2-옥소티아졸리딘-4-카르복실산 (프로시스테인(procystein)) 유도체; 글리신 유형의 α-아미노산 유도체 (EP-0 852 949 에 기재됨, 및 또한 상표명 Trilon M 으로 BASF 에서 시판되는 나트륨 메틸 글리신 디아세테이트); 꿀; 당 유도체, 예컨대 O-옥타노일-6-D-말토오스 및 N-아세틸글루코사민을 언급할 수 있다.
상기 박리제는 일반적으로 본 발명에 따른 조성물 중에 조성물의 총량에 대해 0.01중량% 내지 15중량% 및 바람직하게 0.1중량% 내지 10중량% 범위의 비율로 존재한다.
본 발명에 따른 조성물 중 사용될 수 있는 진정제로서, 하기를 언급할 수 있다: 펜타시클릭 트리터펜(triterpene) 및 이를 함유한 식물 추출물 (예: 감초 추출물(Glycyrrhiza glabra)), 예를 들어 β-글리시레틴산 및 염 및/또는 그 유도체 (글리시레틴산 모노글루쿠로니드, 스테아릴 글리시레티네이트 또는 3-스테아로일옥 시글리시레트산), 우르솔산 및 그 염, 올레아놀산 및 그 염, 베툴린산 및 그 염, 모란 및/또는 락티플로라(lactiflora) 추출물, 살리실산 염 및 특히 아연 살리실레이트, Codif 사의 피코사카라이드, 라미나리아 사카리나(Laminaria saccharina) 추출물, 카놀라유, 비사볼올 및 카모마일 추출물, 알란토인, SEPPIC 의 Sepivital EPC (비타민 E 및 C 의 포스포릭 디에스테르), 오메가-3 불포화 오일, 예컨대 머스크 로즈 오일(musk rose oil), 블랙커런트 오일(blackcurrant oil), 에키움 오일(echium oil), 어유, 플랑크톤 추출물, 카프릴오일글리신, SEPPIC 의 세피캄(Seppicalm) VG (나트륨 팔미토일프롤린 및 님페아 알바(Nymphea alba)), 피제움(Pygeum) 추출물, 보스웰리아 세라타(Boswellia serrata) 추출물, 센티페다 쿠닝하미(Centipeda cunninghami) 추출물, 헬리안투스 아누스 (Helianthus annuus) 추출물, 리눔 우시타티시뭄(Linum usitatissimum), 토코트리에놀(tocotrienol), 콜라 나무(Cola nitida) 추출물, 피페로날, 소인경 추출물, 분홍바늘꽃(Epilobium Angustifolium) 추출물, 알로에 베라, 바코파 모니에리(Bacopa monieri) 추출물, 피토스테롤, 코르티손, 히드로코르티손, 인도메타신 및 베타메타손.
상기 진정제는 일반적으로 조성물의 총량에 대해 0.01중량% 내지 15중량% 의 범위 및 바람직하게는 0.1중량% 내지 10중량%의 범위의 비율로 본 발명에 조성물 중에 존재한다.
상기 유기 광보호제는 특히 안트라닐레이트; 신남산 유도체; 디벤조일메탄 유도체; 살리실산 유도체; 장뇌 유도체; 트리아진 유도체, 예컨대 특허 출원서 US 4 367 390, EP 863 145, EP 517 104, EP 570 838, EP 796 851, EP 775 698, EP 878 469, EP 933 376, EP 507 691, EP 507 692, EP 790 243, EP 944 624 에 기재된 것; 벤조페논 유도체; β,β-디페닐아크릴레이트 유도체; 벤조트리아졸 유도체; 벤잘말로네이트 유도체; 벤즈이미다졸 유도체; 이미다졸린; 특허 EP 669 323 및 US 2 463 264 에 기재된 비스-벤즈아졸릴 유도체; p-아미노벤조산 (PABA) 유도체; 특허 출원서 US 5 237 071, US 5 166 355, GB 2 303 549, DE 197 26 184 및 EP 893 119 에 기재된 메틸렌비스(히드록시페닐벤조트리아졸) 유도체; 스크리닝(screening) 중합체 및 스크리닝 실리콘, 예컨대 특히 특허 출원서 WO 93/04665 에 기재된 것; α-알킬스티렌-기재의 이량체, 예컨대 특허 출원서 DE 198 55 649 에 기재된 것으로부터 선택된다.
무기 광보호제는 특히 코팅되거나 또는 코팅되지 않은 금속 옥시드의 색소 또는 심지어 나노색소(nanopigment) (일차입자의 평균 크기: 일반적으로 5 nm 내지 100 nm 및 바람직하게는 10 nm 내지 50 nm), 예를 들어 티타늄 옥시드 (비결정질 또는 금홍석 및/또는 예추광 형태로 결정화됨), 철 옥시드, 아연 옥시드, 지르코늄 옥시드 또는 세륨 옥시드의 나노색소로부터 선택될 수 있고, 이는 그 자체로 잘 알려져 있는 모든 UV 광보호제이다. 표준 코팅제는 더욱이 알루미나 및/또는 알루미늄 스테아레이트이다. 상기 코팅 또는 코팅되지 않은 금속 옥시드 나노색소는 특히 특허 출원서 EP 518 772 및 EP 518 773 에 기재되어 있다.
상기 광보호제는 일반적으로 조성물의 총량에 대해 0.1중량% 내지 20중량% 범위 및 바람직하게 0.2중량% 내지 15중량% 범위의 비율로 본 발명에 따른 조성물 중에 존재한다.
상기 조성물은 미용 또는 제약학 분야에서 통상적으로 사용되는 임의 본초약 형태, 및 특히 임의 겔화된 수성 또는 수성-알코올성 용액, 분산액, 임의로 2-상 분산액 (로션 유형), 수-중-유 또는 유-중-수 또는 다중 임의 치환된 (예를 들어 W/O/W 또는 O/W/O), 수성 겔, 소구체(이 소구체는 가능하게는 중합체 나노입자, 예컨대 나노스피어(nanosphere) 및 나노캡슐임)에 의한 수상 중 오일의 분산액, 또는, 게다가, 이온성 및/또는 비이온성 유형의 지질 소포; 수성 또는 오일성 겔의 형태일 수 있다. 상기 조성물은 통상적인 방법에 따라 제조된다. 본 발명에 따라, 임의 치환된, 특히 수-중-유 임의 치환된 형태의 조성물이 바람직하게는 사용된다.
상기 조성물은 대체로 유체일 수 있고, 백색 또는 유색 크림, 연고, 밀크(milk), 로션, 세럼(serum), 페이스트(paste), 겔 또는 무스의 외관을 가질 수 있다. 이는 임의로 에어로졸 형태로 적용될 수 있다. 또한 고체 형태, 특히 스틱(stick) 형태일 수 있다.
상기 조성물이 임의 치환된인 경우, 지방상의 비율은 조성물의 총량에 대해 5중량% 내지 80중량% 및 바람직하게는 8중량% 내지 50중량% 범위일 수 있다. 상기 유화제 및 조유화제는 조성물의 총량에 대해 0.3중량% 내지 30중량% 및 바람직하게는 0.5중량% 내지 20중량% 범위의 비율로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 스킨케어 조성물, 및 특히 얼굴, 손, 발, 주요 해부학상 접힌곳 또는 신체에 대한 클린징(cleansing), 보호, 의약용 또는 케어 크림 (예를 들어 데이 크림, 나이트 크림, 메이크업-제거 크림, 기초 크림 또는 자외선방지 크림); 액상 파운데이션, 메이크업-제거 밀크, 보호용 또는 케어 보디 밀크 또는 자외선방지 밀크; 스킨케어 로션, 겔 또는 무스, 예컨대 클린징 로션으로 이루어질 수 있다.
본 발명은 후속하는 비제한적 예시에 의해 더욱 상세하게 설명된다.
합성예:
실시예 1: 4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복실산 (화합물 1)의 합성
Figure 112009072765459-pat00014
디클로로피발산 8 g 을 위에 콘덴서와 적하 펀넬(dropping funnel)이 올려진 250 ml 3-구 플라스크에 넣었다. 상기 산을 80 ml 의 물에 용해시키고, Na2CO3 4.6 g 을 천천히 첨가하였다. 칼륨 티오아세테이트 10.7 g 의 용액을 적가하고, 반응 매질을 환류시켰다. Na2CO3 14.9 g 을 첨가하고, 상기 매질을 다시 환류시켰다. 출발 물질이 사라진 후, 7.3 ml 의 DMSO 를 첨가한 다음, 환류시켰다. 침전시키고, 진공 하에 고체를 건조시킴으로써 산화시킨 후, 상기 디티올란을 수득하였다. 담황색(pale yellow) 고체를 수득하였다.
Figure 112009072765459-pat00015
실시예 2: 옥틸 4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복실레이트 (화합물 9)의 합성
Figure 112009072765459-pat00016
산 (24) 1 g 및 이어서 0.8 ml 의 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로페닐아민 (27) 을 주사기를 사용하여 100 ml 3-구 플라스크내의 20 ml 의 디클로로메탄에 넣었다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음, 1.28 ml 의 트리에틸아민, 0.96 ml 의 옥탄올 및 20 ml 의 디클로로메탄을 함유한 -5℃에서의 반응 매질에 첨가 펀넬(additional funnel)을 사용하여 적가하였다. 상기 혼합물을 교반하였다. 반응 매질을 이어서 물로 세정하였다 (3 × 30 ml). 수상을 10 ml 의 EtOAc 로 3 회 추출하였다. 상기 조합된 유기상을 30 ml 의 포화 NaCl 수용액으로 세정한 후, Na2SO4 로 건조하고, 여과한 후 회전식 증발기 상에서 진공 하(500 mbar, T = 40℃) 농축하였다. 수득한 미정제 생성물은 황색 오일 (m = 1.25 g)이었다. 실리카 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (m SiO2 = 40 g, 100/0 의 헵탄/EtOAc 구배로 용리한 후 98/2 헵탄/EtOAc 구배로 용리함). 회전식 증발기 (P = 100 mbar, T = 40°C) 상에서 분획물을 농축한 후, 황색 오일 1.08 g 을 수득하였다.
수율 = 66%; Rf (에스테르) = 0.16 (용리액: 시클로헥산);
Figure 112009072765459-pat00017
상기 기재한 바와 동일한 조건 하에, 단지 친핵체만을 바꾸면서 하기 조작을 수행하였다.
실시예 3: S-[2-(아세틸아미노)에틸] 4-메틸-1,2-디티올란-4-카르보티오에이트 (화합물 13)의 합성
Figure 112009072765459-pat00018
실시예 2 와 동일한 방법: 사용된 친핵체는 N-아세틸시스테아민 (0.64 ml) 이었다.
실리카 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(m SiO2 = 40 g; 100/0 의 DCM/MeOH 선형 구배로 용리한 후, 98/2 의 DCM/MeOH 선형 구배로 용리함).
회전식 증발기 (P = 200 mbar, T = 40℃) 상에서 상기 분획물을 농축한 후, 예상되는 화합물과 N,N,2-트리메틸프로피온아미드를 포함하는 혼합물 0.32 g 을 수득하였다. 진공 하에 증발시킨 후, 예상되는 최종 화합물을 밀도 높은 황색 액 체의 형태로 수득하였다.
Figure 112009072765459-pat00019
실시예 4: N-(2-히드록시에틸)-4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복사미드 (화합물 14)의 합성
Figure 112009072765459-pat00020
실시예 2 와 동일한 방법: 사용된 친핵체는 에탄올아민 (0.36 ml)이었다. 반응 매질을 여과시킨 후, 미정제 황색 오일을 수득하였다 (m = 1.850 g).
실리카 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(100/0 의 DCM/MeOH 선형 구배로 용리한 후, 98/2 DCM/MeOH 선형 구배로 용리함).
회전식 증발기 (P = 500 mbar, T = 40℃) 상에서 상기 분획물을 농축한 후, 황색 오일 (순수한 화합물) 800 mg 을 수득하였다; 수율 = 65%.
Rf (예상치)= 0.43; 용리액: 9/1 DCM/MeOH;
Figure 112009072765459-pat00021
실시예 5: 4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복사미드 (화합물 2)의 합성
Figure 112009072765459-pat00022
실시예 2 와 동일한 방법 (실시예 5-a): 사용된 친핵체는 이소프로판올 (9.5 ml) 중 암모니아이었다. 반응 매질을 여과시킨 후, 미정제 황색 오일을 수득하였다 (m = 1.853 g).
실리카 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: DCM).
회전식 증발기 (P = 600 mbar, T = 40℃) 상에서 상기 분획물을 농축한 후, 예상된 순수한 황색 고체 500 mg 을 수득하였다. 수율 = 52%.
대안적으로, 방법 (실시예 5-b), 1.2 당량의 이소부틸 클로로포르메이트를 0℃에서 1.2 당량의 트리에틸아민을 포함한 THF 중 1 g 의 화합물 1 의 용액에 첨가하였다. 실온에서 2 시간 놓아둔 후, 반응 매질을 냉각된 암모니아 용액에 수중 28% 또는 이소프로판올 중 2N 로 첨가하였다. 상기 매질을 필요한 시간 동안 실온에서 교반한 후, 진공 하에 농축하였다. 상기 미정제 생성물을 이어서 톨루엔에 녹여서, 침전 후 화합물 2 를 수득하였다. 수율 = 60%
Rf (예상치)= 0.45; 용리액: 95/5 DCM/MeOH;
Figure 112009072765459-pat00023
실시예 6: N-(2,3-디히드록시프로필)-4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복사미드 (화합물 15)의 합성
Figure 112009072765459-pat00024
실시예 2 와 동일한 방법: 출발 산의 사용량은 0.25 g 이고, 사용된 친핵체는 디메틸디옥살란메탄아민 (0.2 ml)이다.
예상된 순수한 황색 오일 110 mg 을 수득하였다. 수율 = 26%
Rf (예상치)= 0.51; 용리액: 95/5 DCM/MeOH; 1H NMR (DMSO-d6): δ ppm 7.77 (t, 1H: NH), 3.55 (dd 4H, H3: 부분입체이성질체), 3.5 (m, 4H, H7: 부분입체이성질체), 3.20 (m, 2H, H8: 부분입체이성질체), 3.05 (dd, 2H: H9 및 H9'), 2.99 (dd, 4H, H5), 1.35 (s, 12H, H10+H11: 디-부분입체이성질체), 0.9 (d, 3H, H6); MS m/z (M+23, 300).
아세토니드 형태로 보호된 순수한 생성물 70 mg 및 Dowex 수지 약 5 g 을 3 ml 의 물과 2 ml 의 THF 의 용액에 사용하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반한 후, 40℃에서 40 시간 동안 교반하였다.
상기 수지를 포함한 반응 매질을 진공 하에 여과하고, 10 ml 의 물로 3회 세정한 후 10 ml 의 EtOH 로 2회 세정하였다. 여과액을 이어서 회전식 증발기 (P = 200 mbar, T = 40℃) 상에서 농축시켰다. 2개의 부분입체이성질체를 포함하 는 황색 오일 30 mg 을 수득하였다.
Figure 112009072765459-pat00025
실시예 7: N-헵틸-4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복사미드 (화합물 10)의 합성
Figure 112009072765459-pat00026
실시예 2 와 동일한 방법: 친핵체는 0.22 ml 의 n-헵틸아민이다.
수득한 미정제 생성물은 황색을 띤 오일이다 (m = 0.27 g).
실리카 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (m SiO2 = 12 g; 용리액: 99/1 DCM/MeOH).
회전식 증발기 (P = 500 mbar, T = 40℃) 상에서 상기 분획물을 농축한 후, 황색 오일 (순수한 화합물 10) 0.21 g 을 수득하였다. 수율 = 54%.
Figure 112009072765459-pat00027
실시예 8: 메틸 2-{[(4-메틸-1,2-디티올란-4-일)카르보닐]아미노}-4-(메틸술파닐)부타노에이트 (화합물 12)의 합성
Figure 112009072765459-pat00028
실시예 2 와 동일한 방법: 친핵체는 L-메티오닌 메틸 에스테르이었다. 황색 오일 140 mg 을 수득하였다 (7% 수율).
Figure 112009072765459-pat00029
실시예 9: N-부틸-4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복사미드 (화합물 11)의 합성
Figure 112009072765459-pat00030
1.1 당량의 트리에틸아민 및 1 당량의 디에틸 시아노포스페이트를 0℃에서 20 ml 의 무수 THF 중 1,2-디티올란-4-메틸-4-카르복실산 1 g 에 첨가하였다. 1.1 당량의 n-부틸아민을 0℃에서 첨가하고, 매질을 실온으로 가온하면서 1 시간 동안 교반하였다. 증발시키고, 추출에 의한 수성 후처리 (work-up)한 후, 농축된 미정제 반응 생성물을 실리카 컬럼 상 (용리액: 디클로로메탄)에서 정제하였다. 관심 있는 분획물을 증발시킨 후, 황색 오일을 수득하였다.
Figure 112009072765459-pat00031
실시예 10: 4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복실산 1-옥시드 (화합물 23)의 합성
Figure 112009072765459-pat00032
1 당량의 30% 과산화수소 수용액을 2 ml 의 아세톤 중 4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복실산 100 mg 에 첨가하였다. 반응 매질을 밤새 20℃에서 교반하였다. 진공 하에 농축시킨 후, 티오술피네이트를 70/30 비율의 부분입체이성질체 2개의 혼합물로서 백색 고체 형태로 양적으로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ ppm
다수의 부분입체이성질체: 4.38 (d, 1H), 3.78 (q, 2H), 3.11 (d, 1H), 1.57 (s, 3H)
소수의 부분입체이성질체: 4.36 (d, 1H), 3.96 (d, 1H), 3.42 (d, 1H), 3.31 (d, 1H), 1.51 (s, 3H)
13C NMR (DMSO-d6): δ ppm: 174.95; 174.63; 71.96; 70.85; 58.98; 56.73; 46.53; 45.03; 23.77; 21.96
ESI-: [(M, H) -] = 179 m/z
실시예 11: 4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복실산 1,1-디옥시드 (화합물 24)의 합성
Figure 112009072765459-pat00033
2 당량의 30% 과산화수소 수용액 및 0.15 당량의 나트륨 텅스테이트 Na2WO4 을 2 ml 의 아세톤 중 4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복실산 100 mg 에 첨가하였다. 반응 매질을 20℃에서 밤새 교반하였다. 여과하고 진공 하 농축한 후, 미정제 생성물을 실리카 컬럼 상에 정제하여 백색 고체 형태의 티오술포네이트를 수득하였다.
Figure 112009072765459-pat00034
실시예 12: 에틸 4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복실레이트 (화합물 4)의 합성
Figure 112009072765459-pat00035
술폰산 수지 Dowex 50 WX8 (Aldrich 사에서 시판됨)을 20 ml 의 에탄올 중 4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복실산 1 g 에 첨가하였다. 상기 혼합물을 24 시간 동안 환류한 후, 여과하고 증발하여 순수한 에틸 에스테르를 수득하였다.
Figure 112009072765459-pat00036
실시예 13: 에틸 4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복실레이트 1-옥시드 (화합물 25)의 합성
Figure 112009072765459-pat00037
에틸 에스테르의 산화를 상기 산에서와 동일한 방식으로 수행하였다.
담황색 오일 175 mg 을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ ppm
다수의 부분입체이성질체: 4.4 (d, 1H), 4.11 (q, 2H), 3.8 (d, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.17 (d, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.53 (t, 3H)
소수의 부분입체이성질체: 4.2 (d, 1H), 4.11 (q, 2H), 3.98 (d, 1H), 3.8 (d, 1H), 3.42 (d, 1H), 3.32 (d, 1H), 1.51 (s, 3H)
13C NMR (DMSO-d6): δ ppm 174.95, 174.63, 71.96, 70.85, 58.98, 56.73, 46.53, 45.03, 23.77, 21.96
ESI+: [(M, Na) +] = 231 m/z; ESI+: [(M, Na, MeOH) +] = 263 m/z; ESI+: [(2M, Na) +] = 439 m/z
ESI+: [(M, Na) +] = 231 m/z; ESI+: [(M, Na, MeOH) +] = 263 m/z; ESI+: [(2M, Na) +] = 439 m/z
실시예 14: 4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복사미드 1-옥시드 (화합물 26)의 합성
Figure 112009072765459-pat00038
1 당량의 30% 과산화수소 수용액을 2 ml 의 아세톤 중 4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복사미드 100 mg 에 첨가하였다. 반응 매질을 밤새 20℃에서 교반하였다. 진공 하에 농축하고 실리카 컬럼 상에 정제한 후, 2개의 부분입체이성질체의 혼합물로서 백색 고체 형태로 티오술피네이트를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ ppm
다수의 부분입체이성질체: 7.40 (bd, 2H), 4.31 (d, 1H), 3.78 (bs, 2H), 3.04 (d, 1H), 1.49 (s, 3H)
소수의 부분입체이성질체: 7.32 (bd, 2H), 4.21 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.42 (d, 1H), 3.34 (d, 1H), 1.40 (s, 3H)
ESI-: [(M, H) -] = 178 m/z
실시예 15: 4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복사미드 1,1-디옥시드 (화합물 27) 의 합성
Figure 112009072765459-pat00039
2 당량의 30% 과산화수소 수용액 및 0.15 당량의 나트륨 텅스테이트 Na2WO4 를 2 ml 의 아세톤 중 4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복사미드 100 mg 에 첨가하였다. 반응 매질을 밤새 20℃에서 교반하였다. 여과하고 진공 하에 농축한 후, 미정제 생성물을 실리카 컬럼 상에 정제하여 백색 고체 형태의 티오술포네이트를 수득하였다.
Figure 112009072765459-pat00040
실시예 16: N-(4-히드록시-3-메톡시벤질)-4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복사미드 (화합물 16)의 합성
Figure 112009072765459-pat00041
N-히드록시숙신이미드 24.3 mmol 을 0℃ (얼음 조에서)로 냉각된 60 ml 의 디클로로메탄에 용해된 디티올란 산 24.3 mmol 에 첨가하였다. 반응 매질을 0 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 50 ml 의 디클로로메탄 중 DCC 24.3 mmol 의 용액을 첨가한 후, 혼합물을 20℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 여과하고 세정한 후, 여과액을 진공 하 40℃에서 회전식 증발기로 증발 건조시켜 1-{[(4-메틸-1,2-디티올란-4-일)카르보닐]옥시}피롤리돈-2,5-디온 (m = 7 g, 정량적 수율)을 수득하였다. 10 ml 의 MeTHF, 4-(아미노메틸)-2-메톡시페놀 히드로클로라이드 3.16 mmol 및 트리에틸아민 3.16 mmol 을 1-{[(4-메틸-1,2-디티올란-4-일)카르보닐]옥시}피롤리돈-2,5-디온 1.58 mmol 에 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 여과하고, MeTHF 로 헹군 후, 증발시켰다. 98/2 디클로로-메탄/메탄올로 용리된 플래시 크로마토그래피시켜 황색 오일 형태의 화합물 16 을 수득하였다 (84% 수율).
Figure 112009072765459-pat00042
실시예 17: N-[2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에틸]-4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복사미드 (화합물 17)의 합성
Figure 112009072765459-pat00043
4-(2-아미노에틸)-2-메톡시페놀 히드로클로라이드에 대한 화합물 16 에서와 동일한 방법. 황색 고체 320 mg 을 수득하였다 (수율 = 64%).
Figure 112009072765459-pat00044
실시예 18: N,N-디에틸-4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복사미드 (화합물 18)의 합성
Figure 112009072765459-pat00045
5 ml 의 무수 디클로로메탄 및 0.1 ml 의 무수 DMF 를 2.26 mmol 의 화합물 1 에 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 옥살릴 클로라이드 2.7 mmol 을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 교반한 후 0℃에서 디에틸아민 2.26 mmol, 5 ml 의 무수 디클로로메탄 및 디이소프로필에틸아민 6.8 mmol 의 혼합물에 첨가하였다. 반응 매질을 20℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되었을 때, 매질을 50 ml 의 디클로로메탄으로 희석한 후, 30 ml 의 물로 2회 세정하고, 50 ml 의 포화 NH4Cl 용액으로 1회 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 회전식 증발기 상에서 증발 건조하였다. 플래시 크로마토그래피 (용리액: 헵탄/EtOAc)시킨 후, 화합물 18 을 황색 오일 형태로 단리하였다 (48% 수율).
Figure 112009072765459-pat00046
실시예 19: 메틸 2-(아세틸아미노)-3-{[(4-메틸-1,2-디티올란-4-일)카르보닐]술파닐}프로파노에이트 (화합물 19)의 합성
Figure 112009072765459-pat00047
N-아세틸시스테인 메틸 에스테르에 대한 실시예 18 에서와 동일한 방법.
황색 오일 90 mg 을 수득하였다 (12% 수율).
Figure 112009072765459-pat00048
실시예 20: S-(2-히드록시에틸) 4-메틸-1,2-디티올란-4-카르보티오에이트 (화합물 20)의 합성
Figure 112009072765459-pat00049
술파닐에탄올에 대한 실시예 18 에서와 동일한 방법.
황색 오일 130 mg 을 수득하였다 (26% 수율).
Figure 112009072765459-pat00050
실시예 21: 에틸 {[(4-메틸-1,2-디티올란-4-일)카르보닐]술파닐}아세테이트 (화합물 21)의 합성
Figure 112009072765459-pat00051
에틸 티오글리콜레이트에 대한 실시예 17 에서와 동일한 방법.
거의 무색 오일 30 mg 을 수득하였다 (7% 수율).
Figure 112009072765459-pat00052
실시예 22: [(4-메틸-1,2-디티올란-4-일)카르보닐]피롤리돈 (화합물 22)의 합성
Figure 112009072765459-pat00053
피롤리돈에 대한 실시예 5-b 에서와 동일한 방법.
황색 고체 130 mg 을 수득하였다 (38% 수율).
Figure 112009072765459-pat00054
실시예 23: 4-메틸-N-(1-메틸에틸)-1,2-디티올란-4-카르복사미드 (화합물 28)의 합성
Figure 112009072765459-pat00055
이소프로필아민에 대한 실시예 18 에서와 동일한 방법.
베이지색 고체 250 mg 을 수득하였다 (54% 수율).
Figure 112009072765459-pat00056
실시예 24-1 : 4-메틸-N-페닐-1,2-디티올란-4-카르복사미드 (화합물 29)의 합성
Figure 112009072765459-pat00057
아닐린에 대한 실시예 18 에서와 동일한 방법.
황색 오일 380 mg 을 수득하였다 (70% 수율).
Figure 112009072765459-pat00058
실시예 24-2 : N-부틸-4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복사미드 1-옥시드 (화합물 41)의 합성
에탄올 (30ml) 및 아세톤 (60ml)에 용해된 N-부틸-4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복사미드 (실시예 9 ; 화합물 11) 6g 에, 15 ml 의 아세트산을 첨가한 후, 3 당량의 과산화수소를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 전부 제거한 후, 미정제 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄 60/40 → 80/20)로 정제하여 백색 고체의 목적하는 티오술피네이트를 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
MNR 1H (DMSO-d6): δ ppm
주된 부분입체이성질체 : 8 (t, 1H), 4.21 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 3.55 (d, 1H), 3.36 (d, 1H), 3.07 (q, 2H), 1.49 (s, 3H)
ESI+ : [(M, H) +] = 236 m/z
실시예 24-3 : N-부틸-4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복사미드 1-디옥시드 (화합물 42)의 합성
400 ml 의 메탄올 중 N-부틸-4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복사미드 (실시예 9 ; 화합물 11) 10.35 g의 혼합물에, Oxone® (Aldrich CAS : 10058-23-8) 58g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후 여과하였다. 그 여과액을 진공 하에 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄 60/40 → 80/20)로 정제하여, 백색 고체로서 목적하는 티오술포네이트 5g 을 수득하였다.
MNR 1H (DMSO-d6): δ ppm 8 (t, 1H), 4.23 (d, 1H), 4.09 (d, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.10 (q, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 0.87 (t, 3H);
ESI+ : [(M, H) +] = 252 m/z
실시예 25: 구성하는 멜라닌 생성시 활성의 증명
생물학적 시험은 본 발명에 따른 화합물의 탈색 활성을 증명하였다. 구성하는 멜라닌 생성시 화합물에 대한 조절 효과를 특허 FR-A-2 734 825 및 또한 [Schmidt 등, Anal. Biochem., 235(2), 1996, pp.113-118]의 논문에 기재된 방법에 따라 측정하였다. 상기 시험을 케라티노사이트 및 멜라노사이트의 공동배양(co-culture)에서 수행하였다.
상기 시험 화합물에 대해, 멜라닌 합성시 저해 활성을 100% 의 대조군 (이 대조군은 시험 화합물 없이 수행한 시험에 해당함)에 대해, 혼입 티오우라실 대 혼입 류신의 비를 측정함으로써 결정하였다.
그 결과를 하기 표에서 대조확인하였다:
공동배양시 세포독성 최대 활성
화합물 2 (실시예 5) 100 μM -76%
아르부틴 세포독성 없음 -44%
코지산 100 μM -30%
수득한 결과에 의하면, 본 발명에 따라 사용된 화합물 2 가 아르부틴 및 코지산보다 더욱 큰 탈색 작용을 함을 나타내었다.
실시예 26
하기 (중량%)를 포함하는 수-중-유 에멀션 유형의 블리칭 얼굴 케어 크림을 제조하였다:
화합물 2 (실시예 5) 2%
글리세릴 스테아레이트 2%
폴리소르베이트-60 (ICI 의 Tween 60) 1%
스테아르산 1.4%
트리에탄올아민 0.7%
카르보머(carbomer) 0.4%
셰어 버터 (shea butter)의 액체 분획물 12%
퍼히드로스쿠알렌 12%
항산화제 충분량
방향제, 보존제 충분량
물 충분량 100%
실시예 9 의 화합물 (화합물 11) 또는 실시예 14 의 화합물 (화합물 26)과 유사한 조성물이 제조되었다.
실시예 27
하기 (중량%)를 포함하는 피부 탈색 겔을 제조하였다:
화합물 2 (실시예 5) 2%
히드록시프로필셀룰로오스 (Hercules 사제 Klucel H) 1%
항산화제 충분량
방향제, 보존제 충분량
이소프로판올 40%
물 충분량 100%
실시예 15 의 화합물 (화합물 27)과 유사한 조성물이 제조되었다.

Claims (15)

  1. 생리학적으로 허용가능한 매질 중에 하기 식 (I)의 화합물, 그의 염, 그의 용매화물 또는 그의 광학 이성질체를 하나 이상 포함하는 미용 조성물을 적용하는 것을 포함하는, 케라틴 물질을 탈색(depigmenting), 라이트닝(lightening) 및 블리칭(bleaching)하는 것으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 하기 위한 미용 방법:
    Figure 112012014062235-pat00060
    [식 중:
    Y 는 O, NR1 또는 S 를 나타내고;
    R1 은 수소 원자; 포화 선형 C1-C20 또는 분지형 C3-C20 또는 불포화 C2-C20 알킬 탄화수소 기재의 기; 히드록실 및 C1-C8 알콕시 라디칼로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐기를 나타내고;
    R 은 수소 원자; 또는 포화 선형 C1-C20 또는 분지형 C3-C20 또는 불포화 C2-C20 알킬 탄화수소 기재의 기; 또는 히드록실 및 C1-C8 알콕시 라디칼로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐기; 또는 히드록실 및 C1-C8 알콕시 라디칼로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐 치환기를 포함하는 포화 C1-C8 알킬기를 나타내고;
    R 은 OR2, SR2, NR2R3, COOR2 (여기서, R2 는 수소 원자 또는 포화 선형 C1-C5 또는 분지형 C3-C5 또는 불포화 C2-C5 탄화수소 기재의 기, 또는 페닐기를 나타내고; R3 는 수소 원자; 포화 선형 C1-C5 또는 분지형 C3-C5 또는 불포화 C2-C5 탄화수소 기재의 기; 페닐기; 아세틸기를 나타냄)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가지고;
    Y = NR1 인 경우, R 및 R1 은 피롤리딘, 피롤린, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린 및 아제핀으로부터 선택되는 고리를 형성할 수 있고;
    n 은 0 또는 1 또는 2 임].
  2. 제 1 항에 있어서,
    Y 는 S, O, NR1 를 나타내고;
    R1 은 수소 원자; 포화 선형 C1-C10 또는 분지형 C3-C10 알킬 탄화수소 기재의 기를 나타내고;
    R 은 수소 원자; 포화 선형 C1-C20 또는 분지형 C3-C20 알킬 탄화수소 기재의 기; 히드록실 및 C1-C3 알콕시 라디칼로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐기; 히드록실 및 C1-C3 알콕시 라디칼로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐 치환기를 포함하는 포화 C1-C5 알킬기; OR2, SR2, NR2R3, COOR2 (여기서, R2 는 수소 원자 또는 포화 선형 C1-C5 또는 분지형 C3-C5 또는 불포화 C2-C5 탄화수소 기재의 기를 나타내고, R3 는 수소 원자; 포화 선형 C1-C5 또는 분지형 C3-C5 탄화수소 기재의 기; 페닐기; 아세틸기를 나타냄)로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 또는 상이한 기로 치환된 선형 C1-C5 알킬 탄화수소 기재의 기를 나타내고;
    Y = NR1 인 경우, R 및 R1 은 피롤리돈 고리를 형성할 수 있고,
    n 은 0 또는 1 또는 2 인 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    Y 는 O 또는 NR1 을 나타내고;
    R1 은 수소 원자; 포화 선형 C1-C10 또는 분지형 C3-C10 알킬 탄화수소 기재의 기를 나타내고;
    R 은 수소 원자; 포화 선형 C1-C10 또는 분지형 C3-C10 알킬 탄화수소 기재의 기; 히드록실 및 메톡시 라디칼로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐기; 히드록실 및 메톡시 라디칼로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐 치환기를 포함하는 포화 C1-C3 알킬 탄화수소 기재의 기; OR2, SR2, NR2R3, COOR2 (여기서, R2 는 수소 원자 또는 포화 선형 C1-C5 또는 분지형 C3-C5 탄화수소 기재의 기를 나타내고, R3 은 수소 원자; 포화 선형 C1-C5 또는 분지형 C3-C5 탄화수소 기재의 기를 나타냄)로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 또는 상이한 기로 치환된 선형 C1-C4 알킬 탄화수소 기재의 기이고,
    n 은 0 또는 1 또는 2 인 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    Y 는 NR1 을 나타내고;
    R1 은 수소 원자; 포화 선형 C1-C4 알킬 탄화수소 기재의 기를 나타내고;
    R 은 수소 원자; 포화 선형 C1-C10 또는 분지형 C3-C10 알킬 탄화수소 기재의 기; 페닐기; OH, OMe 로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 또는 상이한 기로 치환되거나 비치환된 페닐로 치환된 포화 선형 C1-C4 알킬기; OH, NHAc, SR2, COOR2 (여기서, R2 는 수소 또는 선형 C1-C4 알킬기임)로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 또는 상이한 기로 치환된 선형 C1-C4 알킬 탄화수소 기재의 기를 나타내고;
    n 은 0 또는 1 또는 2 인 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    Y 는 NH 를 나타내고;
    R 는 수소 원자; 포화 선형 C1-C10 또는 분지형 C3-C10 알킬 탄화수소 기재의 기; 페닐기; OH, OMe 로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 또는 상이한 기로 치환되거나 비치환된 페닐로 치환된 포화 선형 C1-C4 알킬기; OH, NHAc, SR2, COOR2 (여기서, R2 는 수소 또는 선형 C1-C4 알킬기임)로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 또는 상이한 기로 치환된 선형 C1-C4 알킬 탄화수소 기재의 기를 나타내고;
    n 은 0 또는 1 또는 2 인 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 식 (I)의 화합물이 하기 화합물로부터 선택되는 방법:
    - 4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복실산
    - 4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복사미드
    - 메틸 4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복실레이트
    - 에틸 4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복실레이트
    - 프로필 4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복실레이트
    - 벤질 4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복실레이트
    - N-메틸-4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복사미드
    - {[(4-메틸-1,2-디티올란-4-일)카르보닐]아미노}아세트산
    - 옥틸 4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복실레이트
    - N-헵틸-4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복사미드
    - N-부틸-4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복사미드
    - 메틸 2-{[(4-메틸-1,2-디티올란-4-일)카르보닐]아미노}-4-(메틸술파닐)부타노에이트
    - S-[2-(아세틸아미노)에틸] 4-메틸-1,2-디티올란-4-카르보티오에이트
    - N-(2-히드록시에틸)-4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복사미드
    - N-(2,3-디히드록시프로필)-4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복사미드
    - N-(4-히드록시-3-메톡시벤질)-4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복사미드
    - N-[2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)에틸]-4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복사미드
    - N,N-디에틸-4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복사미드
    - 메틸 2-(아세틸아미노)-3-{[(4-메틸-1,2-디티올란-4-일)카르보닐]술파닐}프로파노에이트
    - S-(2-히드록시에틸) 4-메틸-1,2-디티올란-4-카르보티오에이트
    - 에틸 {[(4-메틸-1,2-디티올란-4-일)카르보닐]술파닐}아세테이트
    - [(4-메틸-1,2-디티올란-4-일)카르보닐]피롤리돈
    - 4-메틸-1,2-디티올란-1-옥소-4-카르복실산
    - 4-메틸-1,2-디티올란-1,1-디옥소-4-카르복실산
    - 에틸 4-메틸-1,2-디티올란-1-옥소-4-카르복실레이트
    - 4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복사미드 1-옥시드
    - 4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복사미드 1,1-디옥시드
    - 4-메틸-N-(1-메틸에틸)-1,2-디티올란-4-카르복사미드
    - 4-메틸-N-페닐-1,2-디티올란-4-카르복사미드
    - N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복사미드
    - N-프로필-4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복사미드
    - N-펜틸-4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복사미드
    - N-헥실-4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복사미드
    - N-옥틸-4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복사미드
    - N-프로필-4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복사미드
    - 부틸 4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복실레이트
    - 이소프로필 4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복실레이트
    - 펜틸 4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복실레이트
    - 헥실 4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복실레이트
    - 헵틸 4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복실레이트.
  7. 제 1 항에 있어서, 식 (I)의 화합물이 하기 화합물로부터 선택되는 방법:
    - 4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복사미드
    - N-헵틸-4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복사미드
    - N-부틸-4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복사미드
    - 4-메틸-1,2-디티올란-1-옥소-4-카르복실산
    - 4-메틸-1,2-디티올란-1,1-디옥소-4-카르복실산
    - 4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복사미드 1-옥시드
    - 4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복사미드 1,1-디옥시드
    - N-부틸-4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복사미드 1-옥시드
    - N-부틸-4-메틸-1,2-디티올란-4-카르복사미드 1-디옥시드.
  8. 제 1 항에 있어서, 식 (I)의 화합물이 조성물의 총량에 대해 0.01중량% 내지 10중량% 의 양으로 조성물내에 존재하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 식 (I)의 화합물이 조성물의 총량에 대해 0.1중량% 내지 5중량% 의 양으로 조성물내에 존재하는 방법.
  10. 제 8 항에 있어서, 식 (I)의 화합물이 조성물의 총량에 대해 0.5중량% 내지 3중량% 의 양으로 조성물내에 존재하는 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 하기에 의해 형성된 기로부터 선택되는 하나 이상의 보조제를 포함하는 방법: 물; C1-C6 알코올 및 C2-C10 카르복실산 에스테르와 같은 유기 용매; 광물, 동물 및 식물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 원료로부터 기원되는, 탄소-기재 오일, 실리콘 오일, 또는 탄소-기재 및 실리콘 오일; 왁스, 색소, 충전물, 착색제, 계면활성제, 유화제, 조유화제; 미용 또는 피부과용 활성제, UV-차단제, 중합체, 친수성 또는 친유성(lipophilic) 겔화제(gelling agent), 증점제, 보존제(preserving agent), 방향제, 살균제, 세라미드(ceramide), 냄새 흡수제, 항산화제.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 하기로부터 선택된 하나 이상의 활성화제를 포함하는 방법: 박리제; 진정제, 유기 또는 무기 광보호제(photoprotective agent), 보습제; 탈색 또는 프로색소침착제(propigmenting agent); 당화결합저해제(anti-glycation agent); NO-신타아제(synthase) 저해제; 진피 또는 표피 거대분자의 합성 자극제; 진피 또는 표피 거대분자의 분해방지제; 섬유아세포 증식 자극제; 케라티노사이트 증식 자극제; 케라티노사이트 분화 자극제; 근이완제; 피부-탈수축제(dermo-decontracting agent); 인장제(tensioning agent); 방오제; 자유-라디칼 스캐빈저(scavenger); 모세혈관 순환 작용제; 세포의 에너지 대사작용제; 및 그의 혼합물.
  13. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 피부를 탈색, 라이트닝 및 블리칭하는 것으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 하는 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따라 정의된 식 (I)의 화합물을 포함하는, 케라틴 물질을 블리칭, 라이트닝 및 탈색하는 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 하기 위한 미용 제제.
  15. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따라 정의된 식 (I)의 화합물을 사용하여 제조되는, 케라틴 물질을 탈색, 라이트닝 및 블리칭하는 것으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 하기 위한 미용 조성물.
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