ES2759554T3 - Procedimiento para despigmentar materiales queratínicos usando compuestos de tiopiridinona - Google Patents

Procedimiento para despigmentar materiales queratínicos usando compuestos de tiopiridinona Download PDF

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Abstract

Procedimiento cosmético no terapéutico para despigmentar, aclarar y/o blanquear materiales queratínicos, que comprende aplicar una composición cosmética que comprende, en un medio fisiológicamente aceptable, al menos un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en la que: R1 representa un radical escogido de: a) un átomo de hidrógeno; b) un grupo alquilo de C1-C6 lineal saturado; R2 representa un radical escogido de: a) un átomo de hidrógeno; b) un grupo alquilo de C1-C10 lineal saturado; c) un grupo alquilo de C3-C10 ramificado saturado; d) un grupo fenilalquilo de C1-C6 tal como bencilo, y también los tautómeros del mismo, las sales del mismo, los solvatos del mismo y los isómeros ópticos del mismo, y los racematos del mismo, solos o como una mezcla.

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento para despigmentar materiales queratínicos usando compuestos de tiopiridinona
La presente invención se refiere a un procedimiento de tratamiento cosmético, en particular para despigmentar y/o blanquear la piel, usando al menos un compuesto de tiopiridinona.
En diferentes periodos de su vida, algunas personas ven la aparición de manchas más oscuras y/o más coloreadas sobre su piel, y más en particular sobre las manos, que confieren a la piel un aspecto heterogeneo. Estas manchas se deben en particular a una concentración elevada de melanina en los queratinocitos situados en la superficie de la piel.
El uso de sustancias despigmentantes tópicas inofensivas que presentan una buena eficacia es especialmewnte deseable para tratar las manchas de pigmentación.
El mecanismo de formación de la pigmentación de la piel, es decir, de la formación de melanina, es particularmente compleja, e implica esquemáticamente las siguientes etapas principales:
Tirosina ® Dopa ® Dopaquinona ® Dopacromo ® Melanina
La tirosinasa (monofenoldihidroxilfenilalanina: oxígeno oxidorreductasa EC 1.14.18.1) es la enzima esencial que interviene en esta secuencia de reacciones. Cataliza en particular la reacción de conversión de la tirosinasa en dopa (dihidroxifenilalanina) por medio de su actividad de hidroxilasa, y la reacción de conversión de la dopa en dopaquinona por medio de su actividad de oxidasa. Esta tirosinasa actúa sólo cuando está en forma madura, bajo la acción de ciertos factores biológicos.
Una sustancia es reconocida como despigmentante si actúa directamente sobre la vitalidad de los melanocitos epidérmicos, en los que tiene lugar la melanogénesis, y/o si interfiere con una de las etapas de biosíntesis de la melanina, ya sea inhibiendo una de las enzimas implicadas en la melanogénesis, o bien insertándose ella misma como un análogo estructural de uno de los compuestos químicos de la cadena de síntesis de la melanina; cadena la cual puede ser bloqueada entonces, asegurando así la despigmentación.
La arbutina, la niacinamida y el ácido kójico son conocidos como agentes despigmentantes para la piel.
Se han buscado sustancias que muestren una acción despigmentante eficaz, en particular mayor que la de la arbutina, la niacinamida y el ácido kójico.
A este respecto, se ha descubierto, de manera sorprendente e inesperada, que ciertos compuestos de tiopiridinona presentan buena actividad despigmentante, incluso a baja concentración.
Un objeto de la invención es así un procedimiento cosmético no terapéutico para despigmentar, aclarar y/o blanquear materiales queratínicos, en particular la piel, que comprende aplicar una composición cosmética que comprende, en un medio fisiológicamente aceptable, al menos un compuesto de fórmula (I) como se define más abajo.
La invención también se refiere al uso cosmético, no terapéutico, de un compuesto de fórmula (I) como un agente para blanquear, aclarar y/o despigmentar materiales queratínicos, en particular la piel.
Los compuestos usados según la invención pueden despigmentar y/o aclarar, o incluso blanquear, eficazmente la piel humana. Están destinados en particular para ser aplicados a la piel de individuos que presentan manchas de pigmentación oscuras o manchas de envejecimiento, o a la piel de individuos que desean combatir la aparición de un color oscuro causado por melanogénesis.
Pueden igualmente hacer posible despigmentar y/o aclarar pelos, pestañas, cabello, así como los labios y/o las uñas.
Un objeto de la invención es también el uso cosmético de un compuesto de fórmula (I) como se describe previamente, como un agente para blanquear y/o despigmentar la piel, pelos corporales, las pestañas o el cabello, así como los labios y/o las uñas, y preferiblemente la piel, en particular para eliminar manchas de pigmentación o manchas de envejecimiento, y/o com agentes contra el bronceado.
Los compuestos usados según la invención corresponden por lo tanto a la fórmula (I) a continuación:
Figure imgf000003_0001
en la que:
R1 representa un radical escogido de:
a) un átomo de hidrógeno;
b) un grupo alquilo de C1-C6 lineal saturado;
R2 representa un radical escogido de:
a) un átomo de hidrógeno;
b) un grupo alquilo de C1-C10 lineal saturado;
c) un grupo alquilo de C3-C10 ramificado saturado;
d) un grupo fenilalquilo de C1-C6 tal como bencilo,
y también los tautómeros de los mismos, las sales de los mismos, los solvatos de los mismos y los isómeros ópticos de los mismos, y los racematos de los mismos, solos o como una mezcla.
Las sales de los compuestos de fórmula (I) comprenden las sales no tóxicas convencionales de dichos compuestos, tales como las formadas a partir de un ácido o una base.
Como sales de los compuestos de fórmula (I), se puede hacer mención de:
las sales obtenidas mediante adición del compuesto de fórmula (I) (cuando comprende un grupo ácido) a una base mineral, tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido cálcico, hidróxido de amonio, hidróxido de magnesio, hidróxido de litio, y carbonatos o hidrogenocarbonato de sodio, de potasio o de calcio, por ejemplo; o a una base orgánica tal como una alquilamina primaria, secundaria o terciaria, por ejemplo trietilamina o butilamina. Esta alquilamina primaria, secundaria o terciaria puede comprender uno o más átomos de nitrógeno y/o de oxígeno, y de este modo puede comprender, por ejemplo, una o más funciones alcohol; se puede hacer mención en particular de 2-amino-2-metilpropanol, etanolamina, trietanolamina, 2-dimetilaminopropanol, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol y 3-(dimetilamino)propilamina.
También se puede hacer mención de las sales de aminoácidos, por ejemplo lisina, arginina, guanidina, ácido glutámico y ácido aspártico. Ventajosamente, las sales de los compuestos de fórmula (I) (cuando comprende un grupo ácido) se pueden escoger de sales de metales alcalinos o sales de metales alcalino-térreos, tales como sales de sodio, de potasio, de calcio y de magnesio; y sales de amonio.
Los solvatos aceptables de los compuestos descritos en la presente invención comprenden solvatos convencionales, tales como los formados durante la preparación de dichos compuestos como resultado de la presencia de disolventes. Se puede hacer mención de, por ejemplo, los solvatos debidos a la presencia de agua o de alcoholes lineales o ramificados tales como etanol o isopropanol.
Los isómeros ópticos son en particular los enantiómeros y los diaestereoisómeros.
Preferentemente, los grupos lineales o ramificados se pueden escoger de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, y terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo.
De manera preferente, los grupos alquilo lineales o ramificados saturados se pueden escoger de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, y terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, y octilo.
El compuesto a) se describe en la base de datos PubCHEM (n° 47329290) http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/47329290?from=summary#section= Top entry : 2010-11-26
El compuesto b) CAS> 1240664-41 -8 se describe en la publicación:
Synthesis of N-(2-mercaptopyridyl-3-formyl)-N-alkyl glycine and the corresponding disulfides
Luo, Y. L.; Yang, Z. X.; Peng, S. X.
Div. Med. Chem., China Pharm. Univ., Nanjing, 210009, Peop. Rep. China Yaoxue Xuebao (1990), 25(5), 374-8.
Preferentemente, los compuestos de fórmula (I) tienen los siguientes significados:
R1 representa un radical escogido de:
a) un átomo de hidrógeno;
b) un radical alquilo de C1-C4 lineal saturado, y preferiblemente metilo;
R2 representa un radical escogido de:
a) un átomo de hidrógeno;
b) un grupo alquilo de C1-C6 lineal saturado;
c) un grupo alquilo de C3-C6 ramificado saturado,
y también los tautómeros de los mismos, las sales de los mismos, los solvatos de los mismos y los isómeros ópticos de los mismos, y los racematos de los mismos, solos o como una mezcla.
Más particularmente, los compuestos de fórmula (I) tienen los siguientes significados:
R1 representa un radical escogido de:
a) un átomo de hidrógeno;
b) un radical metilo;
R2 representa un radical escogido de:
a) un átomo de hidrógeno;
b) un grupo alquilo de C1-C4 lineal saturado, preferiblemente etilo;
c) un grupo alquilo de C3-C4 ramificado saturado, preferiblemente isopropilo e isobutilo,
y también los tautómeros de los mismos, las sales de los mismos, los solvatos de los mismos y los isómeros ópticos de los mismos, y los racematos de los mismos, solos o como una mezcla.
Nuevos compuestos
Otro objeto de la invención son los nuevos compuestos de fórmula (II):
Figure imgf000004_0001
en la que:
R1 representa un radical escogido de:
a) un átomo de hidrógeno;
b) un grupo alquilo de C1-C6 lineal saturado;
R2 representa un radical escogido de:
a) un átomo de hidrógeno;
b) un grupo alquilo de C1-C10 lineal saturado;
c) un grupo alquilo de C3-C10 ramificado saturado;
d) un grupo fenilalquilo de C1-C6 tal como bencilo,
y también los tautómeros de los mismos, las sales de los mismos, los solvatos de los mismos y los isómeros ópticos de los mismos, y los racematos de los mismos, solos o como una mezcla,
con la excepción de los siguientes dos compuestos (a) y (b) y de los tautómeros de los mismos:
Figure imgf000005_0001
Preferiblemente, los compuestos de fórmula (II) tienen los siguientes significados:
R1 representa un radical escogido de:
a) un átomo de hidrógeno;
b) un radical alquilo de C1-C4 lineal saturado, y preferiblemente metilo;
R2 representa un radical escogido de:
a) un átomo de hidrógeno;
b) un grupo alquilo de C1-C6 lineal saturado;
c) un grupo alquilo de C3-C6 ramificado saturado,
y también los tautómeros de los mismos, las sales de los mismos, los solvatos de los mismos y los isómeros ópticos de los mismos, y los racematos de los mismos, solos o como una mezcla,
con la excepción del siguiente compuesto (a) y del tautómero del mismo:
Figure imgf000005_0002
Más particularmente, los compuestos de fórmula (II) tienen los siguientes significados:
R1 representa un radical escogido de:
a) un átomo de hidrógeno;
b) un radical metilo;
R2 representa un radical escogido de:
a) un átomo de hidrógeno;
b) un grupo alquilo de C1-C4 lineal saturado, preferiblemente etilo;
c) un grupo alquilo de C3-C4 ramificado saturado, preferiblemente isopropilo e isobutilo,
y también los tautómeros de los mismos, las sales de los mismos, los solvatos de los mismos y los isómeros ópticos de los mismos, y los racematos de los mismos, solos o como una mezcla,
con la excepción del siguiente compuesto (a) y del tautómero del mismo;
Figure imgf000005_0003
Entre los compuestos de fórmula (I) o (II), se usan preferiblemente los siguientes compuestos:
Figure imgf000006_0002
y también los tautómeros de los mismos, las sales de los mismos, los solvatos de los mismos y los isómeros ópticos de los mismos, y los racematos de los mismos, solos o como una mezcla.
Entre estos compuestos, se da más preferencia particular a los compuestos 1 y 2, y también las sales de los mismos, los solvatos de los mismos, los isómeros ópticos de los mismos y los racematos de los mismos, solos o como una mezcla.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener, de manera conocida, haciendo reaccionar ácido 2-mercaptonicotínico y una amina de fórmula (V):
Figure imgf000006_0001
teniendo R1 y R2 los significados descritos anteriormente, en particular en presencia de un agente de acoplamiento o de una base tal como carbonildiimidazol.
Los compuestos de fórmulas (I) y (II) también se pueden obtener, de manera conocida, haciendo reaccionar ácido 2-mercaptonicotínico o ácido 2-cloronicotínico con una amina de fórmula (V) (teniendo R1 y R2 los significados descritos anteriormente), tras haber activado el ácido carboxílico en la forma de la fórmula (W):
en la que X forma un haluro de ácido, un anhídrido mixto, un carbamimidato o un acilfosfonato mediante activación del grupo carboxílico del ácido 2-cloronicotínico en presencia de un agente para activar ácidos carboxílicos según los métodos convencionales para activar ácidos (descritos, por ejemplo, en Comprehensive Organic Transformation de R. Larock, publicado por Wiley VCH, en el capítulo Interconversión de nitrilos, ácidos carboxílicos y derivados). Se hace uso preferiblemente de un agente para activar ácidos carboxílicos que hace posible formar un cloruro de ácido (por ejemplo usando cloruro de tionilo o de oxalilo, o 1 -cloro-N,N,2-trimetil-1 -propenamina), o que hace posible formar un anhídrido mixto (usando cloroformiatos de alquilo o de arilo) o usando carbodiimidas o cianofosfato de dietilo para formar carbamimidatos o acilfosfonatos (Phosphorus in organic synthesis - XI, Amino acids and peptides - XXI, Reaction of diethyl phosphorocyanidate with carboxylic acids. A new synthesis of carboxylic esters and amides, Tetrahedron, 32, 1976, 2211-2217).
Cuando se usa ácido 2-cloronicotínico como reactivo de partida, la cloroamida de fórmula (Y) obtenida se usa entonces en una reacción de intercambio entre el cloro y el azufre por medio de reactivos tales como NaSH, tiourea, la sal de Bunte, tiosulfato de sodio o ácido tioacético (en un medio básico).
Según el esquema sintético global a continuación:
Figure imgf000007_0001
en el que R1, R2 y X tienen los mismos significados como los definidos previamente.
Además, cuando los compuestos (I) y (II) finales tienen un ácido carboxílico libre en los radicales R2, dichos compuestos se pueden obtener a partir de los aminoácidos correspondientes o mediante saponificación de los ésteres correspondientes usando bases inorgánicas tales como, por ejemplo, NaOH o LiOH en presencia de disolventes próticos o apróticos tales como, por ejemplo, etanol o tetrahidrofurano o agua, a temperaturas que oscilan entre cero y 100°C. Las sales obtenidas se pueden acidificar entonces con un ácido mineral u orgánico, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido cítrico.
Los compuestos de fórmulas (I) y/o (II) según la invención tienen una aplicación bastante particular en el campo cosmético.
La composición usada según la invención comprende, en un medio fisiológicamente aceptable, un compuesto de fórmulas (I) y/o (II) como se describe anteriormente.
El compuesto (I) y/o (II) puede estar presente en la composición usada según la invención en una cantidad que puede estar entre 0,01% y 10% en peso, preferiblemente entre 0,1% y 5% en peso, en particular de 0,5% a 3% en peso, con respecto al peso total de la composición.
La expresión “medio fisiológicamente aceptable” quiere decir un medio que es compatible con los materiales queratínicos humanos, tales como la piel de la cara o del cuerpo, los labios, las membranas mucosas, las pestañas, las uñas, el cuero cabelludo y/o el pelo.
La composición usada según la invención puede comprender entonces cualquier adyuvante usado habitualmente en el campo cosmético. Se puede hacer mención en particular de agua; disolventes orgánicos, en particular ésteres de alcoholes de C1-C6 , más preferentemente de C2-C6 , y ácidos carboxílicos de C2-C10; aceites, en particular aceites de hidrocarburos y/o aceites de silicona, de origen mineral, animal y/o vegetal; ceras, pigmentos, cargas, colorantes, tensioactivos, emulsionantes; ingredientes activos cosméticos o dermatológicos, filtros de la radiación UV, polímeros, agentes gelificantes hidrófilos o lipófilos, espesantes, conservantes, perfumes, bactericidas, ceramidas, absorbentes de olores, y antioxidantes.
Estos adyuvantes cosméticos opcionales pueden estar presentes en la composición a razón de 0,001% a 80% en peso, y en particular de 0,1% a 40% en peso, con respecto al peso total de la composición. En cualquier caso, estos adyuvantes, y también sus proporciones, se escogerán por el experto en la técnica de tal manera que las propiedades ventajosas de los compuestos según la invención no sean, o no lo sean sustancialmente, alteradas por la adición considerada.
Como agentes activos, será ventajoso introducir en la composición usada según la invención al menos un compuesto escogido de: agentes descamantes; agentes calmantes, agentes fotoprotectores orgánicos o inorgánicos, agentes hidratantes; agentes despigmentantes o propigmentantes; agente anti-glicación; inhibidores de NO-sintasa; agentes que estimulan la síntesis de macromoléculas dérmicas o epidérmicas y/o que impiden su degradación; agentes que estimulan la proliferación de fibroblastos y/o queratinocitos, o que estimulan la diferenciación de los queratinocitos; agentes miorrelajantes y/o agentes dermo-descontracturantes; agentes tensores; agentes antipolución y/o depuradores de radicales libres; agentes que actúan sobre la microcirculación; agentes que actúan sobre el metabolismo energético de las células; y sus mezclas.
Los ejemplos de tales compuestos adicionales son: retinol y sus derivados, tales como palmitato de retinilo; ácido ascórbico y sus derivados, tales como ascorbilfosfato de magnesio y glucósido de ascorbilo; tocoferol y sus derivados, tales como acetato de tocoferilo; ácido nicotínico y sus precursores, tales como nicotinamida; ubiquinona; glutationa y sus precursores, tales como el ácido L-2-oxotiazolidin-4-carboxílico; extractos de plantas, y en particular proteínas vegetales y sus hidrolizados, así como las fitohormonas; extractos marinos, tales como extractos de algas; extractos bacterianos; sapogeninas, tales como diosgenina y extractos de ñame salvaje que las contienen; ceramidas; hidroxiácidos tales como el ácido salicílico y el ácido 5 n-octanoilsalicílico; resveratrol; oligopéptidos y pseudodipéptidos y sus derivados acilados; sales de manganeso y de magnesio, en particular gluconatos; y sus mezclas.
La expresión “agente descamante” significa cualquier compuesto capaz de actuar:
- ya sea directamente sobre la descamación favoreciendo la exfoliación, tal como los p-hidroxiácidos, en particular el ácido salicílico y sus derivados (incluyendo el ácido 5-n-octanoilsalicílico); los a-hidroxiácidos, tales como los ácidos glicólico, cítrico, láctico, tártrico, málico o mandélico; la urea; el ácido gentísico; las oligofucosas; el ácido cinámico; el extracto de Saphora japónica; el resveratrol;
- o bien sobre las enzimas implicadas en la descamación o la degradación de las corneodesmosomas, las glicosidasas, la enzima quimotríptica del estrato córneo (SCCE), u otras proteasas (tripsina, similar a quimiotripsina). Se puede hacer mención de agentes para quelar sales minerales: EDTA; ácido N-acil-N,N’,N’-etilendiaminotriacético; los compuestos aminosulfónicos, y en particular el ácido (N-2-hidroxietilpiperazin-N-2-etano)sulfónico (HEPES); los derivados del ácido 2-oxotiazolidin-4-carboxílico (procisteína); los derivados de alfa-aminoácidos de tipo glicina (tales como los descritos en el documento EP 0852949, y también el metil-glicina-diacetato de sodio comercializado por BASF bajo la denominación comercial de Trilon M); la miel; los derivados de azúcar tales como O-octanoil-6-D-maltosa y N-acetilglucosamina.
Los agentes descamantes están presentes generalmente en la composición según la invención en proporciones que oscilan de 0,01% a 15% en peso, y preferiblemente que oscilan de 0,1% a 10% en peso, con respecto al peso total de la composición.
Como agentes calmantes que se pueden usar en la composición según la invención, se puede hacer mención de los triterpenos pentacíclicos y los extractos de plantas (por ejemplo: Glycyrrhiza glabra) que los contienen, por ejemplo el ácido p-glicirretínico y sus sales y/o sus derivados (monoglucurónido del ácido glicirretínico, el glicirretinato de estearilo, el ácido 3-estearoiloxiglicirrético), el ácido ursólico y sus sales, el ácido oleanólico y sus sales, el ácido betunílico y sus sales, un extracto de Paoenia suffruticosa y/o lactiflora, las sales del ácido salicílico, y en particular el salicilato de zinc, los ficosacáridos de la compañía Codif, un extracto de Laminaria saccharina, el aceite de cánola, el bisabolol y los extractos de manzanilla, la alantoína, el Sepivital EPC (diéster fosfórico de vitaminas E y C) de SEPPIC, los aceites insaturados omega-3 tales como los aceites de rosa mosqueta, de grosella negra, de ecchio, de pescado, extractos de plancton, la capriloilglicina, Seppicalm VG (palmitoilprolina de sodio y Nymphea alba) de SEPPIC, un extracto de Pygeum, un extracto de Boswellia serrata, un extracto de Centipeda cunnighami, un extracto de Helianthus annuus, un extracto de Linum usitatissimum, los tocotrienoles, los extractos de Cola nítida, el piperonal, un extracto de clavo, un extracto de Epilobium angustifolium, Aloe vera, un extracto de Bacopa moniera, los fitoesteroles, la cortisona, la hidrocortisona, la indometacina y la betametasona.
Los agentes calmantes están presentes generalmente en la composición usada según la invención en proporciones que oscilan de 0,01% a 15% en peso, y preferiblemente que oscilan de 0,1% a 10% en peso, con respecto al peso total de la composición.
Los agentes fotoprotectores orgánicos se escogen en particular de los antranilatos; los derivados cinámicos; los derivados de dibenzoilmetano; los derivados salicílicos, los derivados del alcanfor; los derivados de triazina tales como los descritos en las solicitudes de patente US 4367390, EP863145, EP517104, EP570838, EP796851, EP775698, EP878469, EP933376, EP507691, EP507692, EP790243, EP944624, los derivados de benzofenona; los derivados de p,p-difenilacrilato; los derivados de benzotriazol; los derivados de benzalmalonato; los derivados de bencimidazol; las imidazolinas; los derivados bis-benzazolilo como los descritos en las patentes EP669323 y US 2463264; los derivados del ácido p-aminobenzoico (PABA); los derivados de metilenbis(hidroxifenilbenzotriazol) como se describen en las solicitudes US 5237071, US 5166355, GB 2303549, DE 19726184 y EP893119; y los polímeros filtrantes y siliconas filtrantes tales como los descritos en paraticular en la solicitud WO 93/04665; los dímeros a base de a-alquilestireno, tales como los descritos en la solicitud de patente DE 19855649.
Los agentes fotoprotectores inorgánicos se escogen en particular de pigmentos o nanopigmentos (tamaño medio de las partículas primarias generalmente entre 5 nm y 100 nm, preferiblemente entre 10 nm y 50 nm) de óxidos metálicos recubiertos o no, por ejemplo nanopigmentos de óxido de titanio (amorfo o cristalizado en forma de rutilo y/o anatasa), de óxido de hierro, de óxido de zinc, de óxido de circonio o de óxido de cerio, que son todos agentes fotoprotectores de la radiación UV bien conocidos en sí. Los agentes de recubrimiento convencionales son, además, alúmina y/o estearato de aluminio. Tales nanopigmentos de óxidos metálicos, recubiertos o no recubiertos, se describen en particular en las solicitudes de patente EP518772 y EP518773.
Los agentes fotoprotectores están presentes generalmente en la composición usada según la invención en proporciones que oscilan de 0,1% a 20% en peso, preferiblemente que oscilan de 0,2% a 15% en peso con respecto al peso total de la composición.
La composición usada según la invención puede estar en cualquier forma galénica usada normalmente en el campo cosmético, y en particular en forma de una disolución acuosa o hidroalcohólica, opcionalmente gelificada, una dispersión, opcionalmente una dispersión bifásica, del tipo loción, una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite, o múltiple (por ejemplo W/O/W u O/W/O), un gel acuoso, una dispersión de aceite en una fase acuosa con la ayuda de esférulas, pudiendo ser estas esférulas nanopartículas poliméricas tales como nanoesferas y nanocápsulas, o, todavía mejor, vesículas lipídicas de tipo iónico y/o no iónico; geles acuosos u oleosos. Estas composiciones se preparan según los métodos habituales. Según esta invención, se usa preferiblemente una composición en forma de una emulsión, especialmente una emulsión de aceite en agua.
La composición usada según la invención puede constituir una composición para el cuidado de la piel, y en particular una crema limpiadora, protectora, de tratamiento o de cuidado para la cara, las manos, los pies, los principales pliegues anatómicos o para el cuerpo (por ejemplo, cremas de día, cremas de noche, cremas desmaquillantes, cremas de base de maquillaje, o cremas antisolares); una base de maquillaje fluida, una leche desmaquillante, una leche de protección o de tratamiento corporal, o una leche antisolar; o una loción, gel o espuma para el cuidado de la piel, tal como una loción limpiadora.
La invención se ilustra más con mayor detalle mediante los ejemplos no limitantes siguientes.
Ejemplo 1: Síntesis del compuesto 3 - N-[(2-tioxo-1,2-dihidropiridin-3-il)carbonil]glicinato de etilo
Figure imgf000009_0001
Ruta 1: vía ácido 2-mercatonicotínico
Figure imgf000009_0002
En un matraz de fondo redondo se introduce ácido tionicotínico en acetonitrilo, seguido de carbonildiimidazol (CDI). La mezcla se pone a reflujo durante 1 hora. La mezcla se devuelve a la temperatura ambiente, y se añade hidrocloruro de glicinato de etilo, y después el calentamiento se reanuda a 60°C durante 3 horas y después toda la noche a temperatura ambiente.
Después de toda la noche, el medio de reacción se evapora. El residuo se recoge en diclorometano y se lava dos veces con HCl 2 N. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y después se evapora y se purifica sobre sílice, 97/3 de diclorometano/metanol.
Las fracciones se evaporan.
Se obtiene un polvo de color amarillo claro: Rendimiento: 37%.
Ruta 2: vía ácido 2-cloronicotínico
Figure imgf000010_0001
En un matraz de tres bocas se introduce ácido 2-cloronicotínico (250,0 g, 1,587 moles) en acetato de etilo (500 ml) y SOCl2 (210,0 g, 1,761 moles), gota a gota. La mezcla se pone a reflujo hasta que se obtiene la conversión completa. El medio se enfría hasta la temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo (375 ml). Se añaden entonces una disolución de hidrocloruro de glicinato de etilo (265,8 g, 1,904 moles) diluida en agua (400 ml) y trietilamina (393,5 g, 3,88 moles). La mezcla se agita durante 3 a 4 h, y el acetato de etilo se elimina a vacío. La disolución acuosa obtenida se diluye con agua (1250 ml) y se acidifica con HCl 3 N (25 ml). Se carga tiosulfato de sodio (1379 g, 5,555 moles) a la disolución resultante, y la mezcla se pone a reflujo durante 6 h. Tras enfriar hasta 10°C, el sólido amarillo se separa por filtración y se lava con agua (3x750 ml).
El producto bruto se recoge con negro de carbón en una mezcla 75/25 de etanol/agua. El negro de carbón se separa por filtración en condiciones calientes, y el etanol se separa mediante evaporación. El producto se enfría a la temperatura ambiente, se filtra y se seca a vacío. Se obtiene un polvo de color amarillo claro: Rendimiento: 88%. Los espectros de RMN 1H y de masas están de acuerdo con la estructura.
Punto de fusión: 151 °C (tubo capilar)
Ejemplo 2: Síntesis del compuesto 1
N-[(2-tioxo-1,2-dihidropiridin-3-il)carbonil]glicina a partir del compuesto 3
Figure imgf000010_0002
En un matraz de tres bocas se introducen N-[(2-tioxo-1,2-dihidropiridin-3-il)carbonil]glicinato de etilo (48 g, 0,317 moles), EtOH al 95% (48 ml), y se enfrían hasta 10°C. Se añade gota a gota una disolución de NaOH (16 g) en 144 ml de agua. El disolvente orgánico se separa mediante evaporación, y el pH se ajusta hasta 3-4. El producto resultante se enfría hasta 0-10°C y se filtra. El producto se lava con agua y se seca a vacío.
Se obtiene un polvo de color amarillo claro: Rendimiento: 96%.
Los espectros de RMN 1H y de masas están de acuerdo con la estructura.
Punto de fusión: 241,0-241,8°C (tubo capilar)
Ejemplo 3: Síntesis del compuesto 4 - N-metil-N-[(2-tioxo-1,2-dihidropiridin-3-il)carbonil]glicinato de etilo
Figure imgf000011_0001
Ruta 1: vía ácido 2-mercaptonicotínico
Figure imgf000011_0002
En un matraz de fondo redondo se introduce ácido tionicotínico en acetonitrilo, seguido de carbonildiimidazol (CDI). La mezcla se pone a reflujo durante 1 hora. La mezcla se devuelve a la temperatura ambiente, y se añade hidrocloruro de sarcosinato de etilo, y después el calentamiento se reanuda a 602C durante 3 horas y después toda la noche a temperatura ambiente.
Después de toda la noche, el medio de reacción se evapora. El residuo se purifica sobre sílice, 20/80 de acetato de etilo/heptano.
Las fracciones se evaporan, y después el producto se recoge en diclorometano y se precipita en éter isopropílico. Se obtiene un polvo de color amarillo claro: Rendimiento: 22%.
Ruta 2: vía ácido 2-cloronicotínico
Figure imgf000011_0003
En un matraz de tres bocas se introduce ácido 2-cloronicotínico (300,0 g, 1,904 moles) en acetato de etilo (600 ml) y SOCl2 (249,0 g, 2,095 moles), gota a gota. La mezcla se pone a reflujo hasta que se obtiene la conversión completa. El medio se enfría hasta la temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo (450 ml). Se añaden entonces una disolución de hidrocloruro de sarcosinato de etilo (351 g, 2,285 moles) diluida en agua (480 ml) y trietilamina (481,8 g, 4,76 moles). La mezcla se agita durante 3 a 4 h, y el acetato de etilo se elimina a vacío. La disolución acuosa obtenida se diluye con agua (1500 ml) y se acidifica con HCl 3 N (30 ml). Se carga tiosulfato de sodio (1796 g, 7,24 moles) a la disolución resultante, y la mezcla se pone a reflujo hasta que se obtiene la conversión completa. Tras enfriar hasta 10°C, el sólido amarillo se separa por filtración y se lava con agua (3x900 ml).
El producto bruto se recoge con negro de carbón en una mezcla 75/25 de etanol/agua. El negro de carbón se separa por filtración en condiciones calientes, y el etanol se separa mediante evaporación. El producto se enfría hasta la temperatura ambiente, se filtra y se seca a vacío. Se obtiene un polvo de color amarillo claro: Rendimiento: 69%. Los espectros de RMN 1H y de masas están de acuerdo con la estructura.
Punto de fusión: 175°C (tubo capilar)
Ejemplo 4: Síntesis del compuesto 2 a partir del compuesto 4 N-metil-N-[(2-tioxo-1,2-dihidropiridin-3-il)carbonil]glicina
Figure imgf000012_0001
En un matraz de tres bocas se introducen N-metil-N-[(2-tioxo-1,2-dihidropiridin-3-il)carbonil]glicinato de etilo (50 g, 0,317 moles), EtOH al 95% (100 ml) y agua (80 ml). La mezcla se enfría hasta 10°C. Se añade gota a gota una disolución de NaOH (23,6 g) en 70 ml de agua. Tras terminar la conversión, el disolvente orgánico se separa mediante evaporación, y el pH se ajusta hasta 2-3. El producto resultante se enfría hasta 0-10°C y se filtra. El producto se lava con agua y se seca a vacío. Se obtiene un polvo de color amarillo claro: Rendimiento: 45%.
Los espectros de RMN 1H y de masas están de acuerdo con la estructura.
Punto de fusión: 210,9-221,8°C (tubo capilar)
Ejemplo 5: Demostración de la actividad sobre melanogénesis constitutiva
Para las evaluaciones del efecto de prevención o de disminución de la pigmentación de la piel y/o del aclaramiento de la piel, se llevan a cabo los ejemplos de la siguiente manera.
La medida de la actividad despigmentante (reducción de la producción de melanina) de los compuestos de fórmula (I) se llevó a cabo estudiando in vitro melanocitos humanos normales según lo siguiente.
En primer lugar, melanocitos humanos normales se cultivan y dispensan en 384 pocillos. Tras 24 horas, el medio de cultivo se sustituyó por un medio que contiene compuestos de fórmula (I) a evaluar. Las células se incubaron durante 72 horas antes de medir la densidad óptica final, que mide la cantidad de melanina producida por los melanocitos. Se realiza una curva de efecto frente a la dosis usando un amplio intervalo de concentraciones de los compuestos evaluados. De este modo, haciendo que correspondan las concentraciones y las medidas de melanina, es posible determinar una IC50 en mM: concentración a la que se logra una disminución del 50% en la síntesis de melanina. La concentración más elevada usada en el ensayo es 200 mM.
Los compuestos de fórmula (I) mostraron un fuerte efecto despigmentante.
Figure imgf000012_0003
En otra campaña, el compuesto 3 se comparó con el compuesto más parecido de la técnica anterior descrito en la patente FR 2968661:
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000013_0001
Los compuestos de la invención tienen actividad sobre la reducción de la melanogénesis que es mayor que la del compuesto (CAS 1379867-59-0) fuera de la invención.
Ejemplo 6: Composición cosmética
Se prepara una composición despigmentante de la piel, que comprende (en gramos):
Compuesto n° 4 2 g
PEG 400 68 g
Etanol 30 g
La composición aplicada a la piel hace posible que las manchas oscuras sean menos marcadas.
Ejemplo 7: gel
Se prepara un gel despigmentante de la piel, que comprende (% en peso):
Compuesto n° 1 0,5%
Carbómero (Carbopol 981 de Lubrizol) 1%
Conservante c.s.
Agua c.s. 100%
La composición aplicada a la piel hace posible que las manchas oscuras sean menos marcadas.
Ejemplo 8:
Ensayo sobre muestras de epidermis reconstruida pigmentada
Se aplicaron composiciones que comprenden 300 pM de compuesto 1, 2, 3 o 4 en DMSO a muestras de epidermis reconstruida pigmentada (véase el documento EP 1878790). El control es DMSO. La melanina se cuantificó mediante análisis de imágenes sobre cortes histológicos tras la tinción con el tinte de Fontana Masson. Cada muestra de epidermis coloreada se fotografía a lo largo de toda su longitud usando una cámara conectada a un microscopio. A la melanina se le da un valor umbral, y el número de píxeles de melanina se mide en cada campo usando software de análisis de imagen automatizado. Se lleva a cabo un ensayo estadístico no paramétrico para determinar la significancia de las medidas (prueba de Mann-Whitney).
El modelo de estudio estándar de epidermis reconstruida pigmentada fue publicado por:
Regnier M, Duval C, Galey JB, Philippe M, Lagrange A, Tuloup R, Schmidt R, Cellular and Molecular Biology, 1999, 45, 7, 969-980: “Keratinocyte-Melanocyte co-cultures and pigmented reconstructed human epidermis: models to study modulation of melanogenesis”.
Figure imgf000014_0001
Se evaluó actividad despigmentante significativa a 100 pM para los compuestos 1 y 2. (Valor de p < 0,05: actividad despigmentante significativa).
Cuantificación de melanina 14LRPÜ8
aplicación tópica
Figure imgf000014_0002
d m s o Compuesto 3 Compuesto 4
i/1000 lOOpM 300|lM lOOpM 3-OOpM
Se evaluó actividad despigmentante significativa a 300 pM para los compuestos 3 y 4. (Valor de p < 0,05: actividad despigmentante significativa).

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Procedimiento cosmético no terapéutico para despigmentar, aclarar y/o blanquear materiales queratínicos, que comprende aplicar una composición cosmética que comprende, en un medio fisiológicamente aceptable, al menos un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000015_0001
en la que:
R1 representa un radical escogido de:
a) un átomo de hidrógeno;
b) un grupo alquilo de C1-C6 lineal saturado;
R2 representa un radical escogido de:
a) un átomo de hidrógeno;
b) un grupo alquilo de C1-C10 lineal saturado;
c) un grupo alquilo de C3-C10 ramificado saturado;
d) un grupo fenilalquilo de C1-C6 tal como bencilo,
y también los tautómeros del mismo, las sales del mismo, los solvatos del mismo y los isómeros ópticos del mismo, y los racematos del mismo, solos o como una mezcla.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que:
R1 representa un radical escogido de:
a) un átomo de hidrógeno;
b) un radical alquilo de C1-C4 lineal saturado, y preferiblemente metilo;
R2 representa un radical escogido de:
a) un átomo de hidrógeno;
b) un grupo alquilo de C1-C6 lineal saturado;
c) un grupo alquilo de C3-C6 ramificado saturado,
3. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que:
R1 representa un radical escogido de:
a) un átomo de hidrógeno;
b) un radical metilo;
R2 representa un radical escogido de:
a) un átomo de hidrógeno;
b) un grupo alquilo de C1-C4 lineal saturado, preferiblemente etilo;
c) un grupo alquilo de C3-C4 ramificado saturado, preferiblemente isopropilo e isobutilo,
4. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, en el que los compuestos de fórmula (I) se escogen de:
Figure imgf000016_0001
y también los tautómeros de los mismos, las sales de los mismos, los solvatos de los mismos y los isómeros ópticos de los mismos, y los racematos de los mismos, solos o como una mezcla.
5. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) se escoge de los siguientes compuestos:
Figure imgf000016_0002
6. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto de fórmula (I) está presente, solo o como una mezcla, en la composición, en una cantidad entre 0,01% y 10% en peso, preferiblemente entre 0,1 % y 5% en peso, y en particular entre 0,5% y 3% en peso, con respecto al peso total de la composición.
7. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, en el que la composición comprende al menos un adyuvante escogido del grupo formado por: agua; disolventes orgánicos, en particular ésteres de alcoholes de C1-C6 y ácidos carboxílicos de C2-C10; aceites de hidrocarburos y/o aceites de silicona, de origen mineral, animal y/o vegetal; ceras, pigmentos, cargas, colorantes, tensioactivos, emulsionantes; co-emulsionantes; ingredientes activos cosméticos o dermatológicos, filtros de la radiación UV, polímeros, agentes gelificantes hidrófilos o lipófilos, espesantes, conservantes, perfumes, bactericidas, ceramidas, absorbentes de olores, antioxidantes.
8. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, en el que la composición comprende al menos un agente activo escogido de: agentes descamantes; agentes calmantes, agentes fotoprotectores orgánicos o inorgánicos, agentes hidratantes; agentes despigmentantes o propigmentantes; agente anti-glicación; inhibidores de NO-sintasa; agentes que estimulan la síntesis de macromoléculas dérmicas o epidérmicas y/o que impiden su degradación; agentes que estimulan la proliferación de fibroblastos y/o queratinocitos, o que estimulan la diferenciación de los queratinocitos; agentes miorrelajantes y/o agentes dermo-descontracturantes; agentes tensores; agentes antipolución y/o depuradores de radicales libres; agentes que actúan sobre la microcirculación; agentes que actúan sobre el metabolismo energético de las células; y sus mezclas.
9. Uso cosmético, no terapéutico, de un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, como un agente blanqueante, aclarante y/o despigmentante de materiales queratínicos.
10. Compuestos de fórmula (II):
Figure imgf000017_0001
en la que:
R1 representa un radical escogido de:
a) un átomo de hidrógeno;
b) un grupo alquilo de C1-C6 lineal saturado;
R2 representa un radical escogido de:
a) un átomo de hidrógeno;
b) un grupo alquilo de C1-C10 lineal saturado;
c) un grupo alquilo de C3-C10 ramificado saturado;
d) un grupo fenilalquilo de C1-C6 tal como bencilo,
y también los tautómeros de los mismos, las sales de los mismos, los solvatos de los mismos y los isómeros ópticos de los mismos, y los racematos de los mismos, solos o como una mezcla,
con la excepción de los siguientes dos compuestos (a) y (b) y de los tautómeros de los mismos:
Figure imgf000017_0002
11. Compuestos de fórmula (II) según la reivindicación anterior, para los que:
R1 representa un radical escogido de:
a) un átomo de hidrógeno;
b) un radical alquilo de C1-C4 lineal saturado, y preferiblemente metilo;
R2 representa un radical escogido de:
a) un átomo de hidrógeno;
b) un grupo alquilo de C1-C6 lineal saturado;
c) un grupo alquilo de C3-C6 ramificado saturado,
y también los tautómeros de los mismos, las sales de los mismos, los solvatos de los mismos y los isómeros ópticos de los mismos, y los racematos de los mismos, solos o como una mezcla,
con la excepción del siguiente compuesto (a) y del tautómero del mismo:
Figure imgf000018_0001
12. Compuestos de fórmula (II) según la reivindicación 10 y 11, escogidos de:
Figure imgf000018_0002
y también los tautómeros de los mismos, las sales de los mismos, los solvatos de los mismos y los isómeros ópticos de los mismos, y los racematos de los mismos, solos o como una mezcla.
13. Composición, en particular composición cosmética, que comprende al menos un compuesto de fórmula (II) según una de las reivindicaciones 10 a 12.
14. Composición según la reivindicación anterior, caracterizada por que dicho compuesto de fórmula (II) está presente en una cantidad entre 0,01% y 10% en peso, preferiblemente entre 0,1% y 5% en peso, y en particular entre 0,5% y 3% en peso, con respecto al peso total de la composición.
15. Procedimiento para preparar compuestos de fórmulas (I) y (II) como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, según el siguiente esquema:
Figure imgf000019_0001
en el que R1, R2 y X tienen los mismos significados como los definidos previamente.
16. Procedimiento de preparación según la reivindicación anterior, que comprende las siguientes etapas:
(i) la etapa de preparar un compuesto de fórmula (W)
Figure imgf000019_0002
en la que X forma un haluro de ácido, un anhídrido mixto, un carbamimidato o un acilfosfonato mediante activación del grupo carboxílico del ácido 2-cloronicotínico en presencia de un agente para activar ácidos carboxílicos según los métodos convencionales para activar ácidos; después
ii) la etapa de hacer reaccionar el compuesto (W) con una amina de fórmula (V)
Figure imgf000019_0003
teniendo R1 y R2 los mismos significados como los descritos en la reivindicación 1, para formar el compuesto de fórmula (Y);
Figure imgf000019_0004
después
iii) la etapa de intercambio entre el cloro y el azufre por medio de reactivos tales como bisulfito de sodio, tiourea, tiosulfato de sodio o ácido tioacético, para formar un compuesto de fórmulas (I) y (II), después, opcionalmente iv) para los compuesto de fórmulas (I) y (II) en las que el radical R2 representa hidrógeno, dichos compuestos se pueden obtener directamente o por medio de una etapa adicional de saponificación de los ésteres correspondientes usando bases inorgánicas, seguido de acidificación.
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