JP5963402B2 - 皮膚外用剤 - Google Patents
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[式中、R1は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、R2は、水素原子、炭素数1〜4の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数1〜4の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、R3は、水素原子、炭素数1〜4の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
[式中、R4は、無置換又は置換基を有する芳香族基、水素原子を表し、R5及びR6は、それぞれ独立に、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Xは、窒素原子又は酸素原子を表し、R7及びR8は、Xに応じた数で存在し、それぞれ独立に、水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていても良い炭素数1〜6の直鎖又は分岐のアルキル基、水素原子を表す。]
<1> 1)下記一般式(1)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩と、2)下記一般式(2)に表される化合物及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
[式中、R1は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、R2は、水素原子、炭素数1〜4の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数1〜4の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、R3は、水素原子、炭素数1〜4の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
[式中、R4は、無置換又は置換基を有する芳香族基、水素原子を表し、R5及びR6は、それぞれ独立に、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Xは、窒素原子又は酸素原子を表し、R7及びR8は、Xに応じた数で存在し、それぞれ独立に、水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていても良い炭素数1〜6の直鎖又は分岐のアルキル基、水素原子を表す。]
[式中、R9は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、R10は、水素原子、炭素数1〜4の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数1〜4の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表す。]
[式中、R11は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、R12は、水素原子、炭素数1〜4の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
[式中、R13は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表す。]
[式中、R14は、無置換又は置換基を有する芳香族基、水素原子を表し、R15及びR16は、それぞれ独立に、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、R17及びR18は、それぞれ独立に、水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていても良い炭素数1〜6の直鎖又は分岐のアルキル基、水素原子を表す。]
[式中、R19は、無置換又は置換基を有する芳香族基、水素原子を表し、R20及びR21は、それぞれ独立に、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、R22は、水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていても良い炭素数1〜6の直鎖又は分岐のアルキル基、水素原子を表す。]
<10> 前記一般式(2)に表される化合物及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩を、皮膚外用剤全量に対し0.001質量%〜10質量%含有することを特徴とする、<1>〜<9>の何れかに記載の皮膚外用剤。
<11> 化粧料(但し、医薬部外品を含む)であることを特徴とする、<1>〜<10>の何れかに記載の皮膚外用剤。
<12> 色素沈着予防又は改善用であることを特徴とする、<1>〜<11>の何れかに記載の皮膚外用剤。
<13> 更に、好ましい製剤成分を含有することを特徴とする、<1>〜<12>の何れかに記載の皮膚外用剤。
本発明の皮膚外用剤は、1)前記一般式(1)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩と、2)前記一般式(2)に表される化合物及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤は、化粧料(但し、医薬部外品を含む)に好適であり、優れた色素沈着の予防又は改善作用を有する。かかる作用は、前記一般式(1)に表される化合物と前記一般式(2)に表される化合物を共に皮膚外用剤に含有させることにより、前記一般式(2)に表される化合物が有するメラニン産生抑制作用を前記一般式(1)に表される化合物が効果的に増強し、優れた色素沈着予防又は改善効果が発揮する。このため、前記一般式(2)に表される化合物が有する色素沈着予防又は改善作用を維持又は増強しながら、皮膚外用剤中の前記一般式(2)に表される化合物含有量を低減することが出来る。皮膚外用剤中の前記一般式(2)に表される化合物の含有量を低減することは、優れたメラニン産生抑制作用を有しながら溶解性に課題を有する前記一般式(2)に表される化合物の使用可能性を広げることに繋がる。本発明の前記一般式(1)に表される化合物、その光学異性体の内、好ましいものとしては、前記一般式(3)に表される化合物又は前記一般式(4)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましいものとしては、前記一般式(5)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。また、前記一般式(1)に表される化合物に付いては、その化学構造中に不斉炭素を有するため、(L)体、(D)体又はラセミ体、更には、(L)体及び(D)体が任意の混合比率であるラセミ混合物等の様々な存在形態が考えられる。本発明の前記一般式(1)に表される化合物は、(D)体、(L)体、ラセミ体、ラセミ混合物等の存在可能な形態を全て包含する。また、前記一般式(1)に表される化合物及びその光学異性体の内、特に好ましいものとしては、(L)体が好適に例示出来る。これは、色素沈着予防又は改善作用の薬効面、安全性面などの性質に優れるためである。また、本発明の前記一般式(1)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩の1種又は2種以上を選択し、本発明の皮膚外用剤に含有させることが出来る。
さらに、前記一般式(3)に表される化合物の内、前記一般式(5)に表される化合物に含まれない化合物を具体的に例示すれば、N−ベンゾイル−O−メチルセリン、N−(メチルベンゾイル)−O−メチルセリン、N−(エチルベンゾイル)−O−メチルセリン、N−(プロピルベンゾイル)−O−メチルセリン、N−(メトキシベンゾイル)−O−メチルセリン、N−(エトキシベンゾイル)−O−メチルセリン、N−(プロピルオキシベンゾイル)−O−メチルセリン、N−(ヒドロキシベンゾイル)−O−メチルセリン、N−(アミノベンゾイル)−O−メチルセリン、N−(ブロモベンゾイル)−O−メチルセリン、N−(クロロベンゾイル)−O−メチルセリン、N−(フルオロベンゾイル)−O−メチルセリン、N−(トリフルオロメチルベンゾイル)−O−メチルセリン、N−(ピリジンカルボニル)−O−メチルセリン、N−(メチルピリジンカルボニル)−O−メチルセリン、N−(エチルピリジンカルボニル)−O−メチルセリン、N−(メトキシピリジンカルボニル)−O−メチルセリン、N−(エトキシピリジンカルボニル)−O−メチルセリン、N−(ナフトイル)−O−メチルセリン、N−(メチルナフトイル)−O−メチルセリン、N−(エチルナフトイル)−O−メチルセリン、N−(メトキシナフトイル)−O−メチルセリン、N−(エトキシナフトイル)−O−メチルセリン、N−(ビフェニルカルボニル)−O−メチルセリン、N−(メチルビフェニルカルボニル)−O−メチルセリン、N−(エチルビフェニルカルボニル)−O−メチルセリン、N−(メトキシビフェニルカルボニル)−O−メチルセリン、N−(エトキシビフェニルカルボニル)−O−メチルセリン、N−ベンゾイル−O−エチルセリン、N−(メチルベンゾイル)−O−エチルセリン、N−(エチルベンゾイル)−O−エチルセリン、N−(プロピルベンゾイル)−O−エチルセリン、N−(メトキシベンゾイル)−O−エチルセリン、N−(エトキシベンゾイル)−O−エチルセリン、N−(プロピルオキシベンゾイル)−O−エチルセリン、N−(ヒドロキシベンゾイル)−O−エチルセリン、N−(アミノベンゾイル)−O−エチルセリン、N−(ブロモベンゾイル)−O−エチルセリン、N−(クロロベンゾイル)−O−エチルセリン、N−(フルオロベンゾイル)−O−エチルセリン、N−(トリフルオロメチルベンゾイル)−O−エチルセリン、N−(ピリジンカルボニル)−O−エチルセリン、N−(メチルピリジンカルボニル)−O−エチルセリン、N−(エチルピリジンカルボニル)−O−エチルセリン、N−(メトキシピリジンカルボニル)−O−エチルセリン、N−(エトキシピリジンカルボニル)−O−エチルセリン、N−(ナフトイル)−O−エチルセリン、N−(メチルナフトイル)−O−エチルセリン、N−(エチルナフトイル)−O−エチルセリン、N−(メトキシナフトイル)−O−エチルセリン、N−(エトキシナフトイル)−O−エチルセリン、N−(ビフェニルカルボニル)−O−エチルセリン、N−(メチルビフェニルカルボニル)−O−エチルセリン、N−(エチルビフェニルカルボニル)−O−エチルセリン、N−(メトキシビフェニルカルボニル)−O−エチルセリン、N−(エトキシビフェニルカルボニル)−O−エチルセリン、N−ベンゾイル−O−アセチルセリン、N−(メチルベンゾイル)−O−アセチルセリン、N−(エチルベンゾイル)−O−アセチルセリン、N−(プロピルベンゾイル)−O−アセチルセリン、N−(メトキシベンゾイル)−O−アセチルセリン、N−(エトキシベンゾイル)−O−アセチルセリン、N−(プロピルオキシベンゾイル)−O−アセチルセリン、N−(ヒドロキシベンゾイル)−O−アセチルセリン、N−(アミノベンゾイル)−O−アセチルセリン、N−(ブロモベンゾイル)−O−アセチルセリン、N−(クロロベンゾイル)−O−アセチルセリン、N−(フルオロベンゾイル)−O−アセチルセリン、N−(トリフルオロメチルベンゾイル)−O−アセチルセリン、N−(ピリジンカルボニル)−O−アセチルセリン、N−(メチルピリジンカルボニル)−O−アセチルセリン、N−(エチルピリジンカルボニル)−O−アセチルセリン、N−(メトキシピリジンカルボニル)−O−アセチルセリン、N−(エトキシピリジンカルボニル)−O−アセチルセリン、N−(ナフトイル)−O−アセチルセリン、N−(メチルナフトイル)−O−アセチルセリン、N−(エチルナフトイル)−O−アセチルセリン、N−(メトキシナフトイル)−O−アセチルセリン、N−(エトキシナフトイル)−O−アセチルセリン、N−(ビフェニルカルボニル)−O−アセチルセリン、N−(メチルビフェニルカルボニル)−O−アセチルセリン、N−(エチルビフェニルカルボニル)−O−アセチルセリン、N−(メトキシビフェニルカルボニル)−O−アセチルセリン、N−(エトキシビフェニルカルボニル)−O−アセチルセリン、N−ベンゾイル−O−プロピオニルセリン、N−(メチルベンゾイル)−O−プロピオニルセリン、N−(エチルベンゾイル)−O−プロピオニルセリン、N−(プロピルベンゾイル)−O−プロピオニルセリン、N−(メトキシベンゾイル)−O−プロピオニルセリン、N−(エトキシベンゾイル)−O−プロピオニルセリン、N−(プロピルオキシベンゾイル)−O−プロピオニルセリン、N−(ヒドロキシベンゾイル)−O−プロピオニルセリン、N−(アミノベンゾイル)−O−プロピオニルセリン、N−(ブロモベンゾイル)−O−プロピオニルセリン、N−(クロロベンゾイル)−O−プロピオニルセリン、N−(フルオロベンゾイル)−O−プロピオニルセリン、N−(トリフルオロメチルベンゾイル)−O−プロピオニルセリン、N−(ピリジンカルボニル)−O−プロピオニルセリン、N−(メチルピリジンカルボニル)−O−プロピオニルセリン、N−(エチルピリジンカルボニル)−O−プロピオニルセリン、N−(メトキシピリジンカルボニル)−O−プロピオニルセリン、N−(エトキシピリジンカルボニル)−O−プロピオニルセリン、N−(ナフトイル)−O−プロピオニルセリン、N−(メチルナフトイル)−O−プロピオニルセリン、N−(エチルナフトイル)−O−プロピオニルセリン、N−(メトキシナフトイル)−O−プロピオニルセリン、N−(エトキシナフトイル)−O−プロピオニルセリン、N−(ビフェニルカルボニル)−O−プロピオニルセリン、N−(メチルビフェニルカルボニル)−O−プロピオニルセリン、N−(エチルビフェニルカルボニル)−O−プロピオニルセリン、N−(メトキシビフェニルカルボニル)−O−プロピオニルセリン、N−(エトキシビフェニルカルボニル)−O−プロピオニルセリン、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式(3)に表される化合物の内、より好ましい化合物を挙げれば、N−(メチルベンゾイル)セリン、N−(エチルベンゾイル)セリン、N−(メトキシベンゾイル)セリン、N−(フルオロベンゾイル)セリン、N−(トリフルオロメチルベンゾイル)セリン、N−(ナフトイル)セリン、N−(フェニルベンゾイル)セリン、N−(ベンゾイル)セリン、N−ベンゾイル−O−メチルセリン、N−(メチルベンゾイル)−O−メチルセリン、N−(メチルベンゾイル)−O−アセチルセリン、N−(ナフトイル)−O−メチルセリン、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましくは、N−(p−メチルベンゾイル)セリン(化合物1)、N−(p−エチルベンゾイル)セリン(化合物2)、N−(p−メトキシベンゾイル)セリン(化合物3)、N−(p−フルオロベンゾイル)セリン(化合物4)、N−(p−トリフルオロメチルベンゾイル)セリン(化合物5)、N−(2−ナフトイル)セリン(化合物6)、N−(4−フェニルベンゾイル)セリン(化合物7)、N−(ベンゾイル)セリン(化合物8)、N−ベンゾイル−O−メチルセリン(化合物11)、N−(p−メチルベンゾイル)−O−メチルセリン(化合物12)、N−(p−メチルベンゾイル)−O−アセチルセリン(化合物13)、N−(2−ナフトイル)−O−メチルセリン(化合物14)、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。
N−(ナフトイル)セリン、N−(メチルナフトイル)セリン、N−(エチルナフトイル)セリン、N−(プロピルナフトイル)セリン、N−(メトキシナフトイル)セリン、N−(エトキシナフトイル)セリン、N−(プロピルオキシナフトイル)セリン、N−(ヒドロキシナフトイル)セリン、N−(アミノナフトイル)セリン、N−(クロロナフトイル)セリン、N−(フルオロナフトイル)セリン、N−(トリフルオロメチルナフトイル)セリン、N−(フェニルベンゾイル)セリン、N−(メチルフェニルベンゾイル)セリン、N−(エチルフェニルベンゾイル)セリン、N−(プロピルフェニルベンゾイル)セリン、N−(メトキシフェニルベンゾイル)セリン、N−(エトキシフェニルベンゾイル)セリン、N−(プロピルオキシフェニルベンゾイル)セリン、N−(ヒドロキシフェニルベンゾイル)セリン、N−(アミノフェニルベンゾイル)セリン、N−(クロロフェニルベンゾイル)セリン、N−(フルオロフェニルベンゾイル)セリン、N−(トリフルオロメチルフェニルベンゾイル)セリン、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、より好ましくは、N−(メチルベンゾイル)セリン、N−(エチルベンゾイル)セリン、N−(メトキシベンゾイル)セリン、N−(フルオロベンゾイル)セリン、N−(トリフルオロメチルベンゾイル)セリン、N−(ナフトイル)セリン、N−(フェニルベンゾイル)セリン、N−(ベンゾイル)セリン、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましくは、N−(p−メチルベンゾイル)セリン(化合物1)、N−(p−エチルベンゾイル)セリン(化合物2)、N−(p−メトキシベンゾイル)セリン(化合物3)、N−(p−フルオロベンゾイル)セリン(化合物4)、N−(p−トリフルオロメチルベンゾイル)セリン(化合物5)、N−(2−ナフトイル)セリン(化合物6)、N−(4−フェニルベンゾイル)セリン(化合物7)、N−(ベンゾイル)セリン(化合物8)、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。
[工程1] p−メチルベンゾイルクロリドの合成
十分に乾燥させたナスフラスコにp−トルイル酸(100g、0.734mol)(東京化成工業株式会社)とトルエン(500mL)(和光純薬工業株式会社)を入れ、p−トルイル酸を溶解させた。この溶液に塩化チオニル(132.4mL、 1.84mol)(和光純薬工業株式会社)を1時間掛け滴下した。滴下後、2時間加熱還流を行った。反応後、室温まで冷却した後、ロ−タリ−エバポレ−タで残存する塩化チオニル及びトルエンを留去した。濃縮液にトルエン(200mL)を添加し、濃縮を2回繰り返した。最終的に得られた残渣をテトラヒドロフラン(200mL)(和光純薬工業株式会社)に溶解し、次工程に付した。
[工程2] N−(p−メチルベンゾイル)−L−セリンの合成
ナスフラスコにL−セリン(100g、0.952mol)(和光純薬工業株式会社)、炭酸カリウム(131.5g、0.952mol)(和光純薬工業株式会社)、水(1L)を入れ、激しく撹拌した。この溶液に、工程1で調製したp−メチルベンゾイルクロリドをテトラヒドロフラン(和光純薬工業株式会社)に溶解し、30分掛けて滴下した。途中、炭酸カリウムを追添加しながら、pH8付近を維持した。滴下終了後、1時間撹拌した。反応液を別容器に準備した水(1L)に添加後、塩酸にてpH3以下にし、4℃に冷却した。析出した結晶をろ過した後、エタノ−ル(和光純薬工業株式会社)/水=6/4の混合溶媒にて再結晶し、目的物を106.0g(収率 64.7%)で得た。
1H−NMR(d6−DMSO):δ 2.36(3H、s)、3.80(2H、d)、4.47(1H、q)、7.29(2H、d)、7.80(2H、d)、8.29(1H、d).
p−トルイル酸(東京化成工業株式会社)及びDL−セリン(株式会社ペプチド研究所)を用い、前記化合物1のL体と同様の方法に従い、化合物1のラセミ体を合成した。
1H−NMR(d6−DMSO):δ 2.36(3H、s)、3.68(2H、m)、4.19(1H、m)、7.26(2H、d)、7.76(2H、d)、8.07(1H、d).
p−トルイル酸(東京化成工業株式会社)及びD−セリン(株式会社ペプチド研究所)を用い、前記化合物1のL体と同様の方法に従い、化合物1のD体を合成した。
1H−NMR(d6−DMSO):δ 2.36(3H、s)、3.80(2H、d)、4.47(1H、q)、7.29(2H、d)、7.80(2H、d)、8.29(1H、d).
p−エチルベンゾイルクロリド(和光純薬工業株式会社)及びL−セリン(株式会社ペプチド研究所)を用い、前記化合物1のL体と同様の方法に従い、化合物2のL体を合成した。
1H−NMR(CD3OD):δ 1.27(3H、t)、2.73(3H、q)、4.02(2H、m)、4.72(1H、m)、7.34(2H、d)、7.82(2H、d).
p−メトキシベンゾイルクロリド(東京化成工業株式会社)及びL−セリン(株式会社ペプチド研究所)を用い、前記化合物1のL体と同様の方法に従い、化合物3のL体を合成した。
1H−NMR(CD3OD):δ 3.87(3H、s)、4.00(2H、m)、4.71(1H、m)、7.02(2H、d)、7.88(2H、d).
p−フルオロベンゾイルクロリド(和光純薬工業株式会社)及びL−セリン(株式会社ペプチド研究所)を用い、前記化合物1のL体と同様の方法に従い、化合物4のL体を合成した。
1H−NMR(CD3OD):δ 4.01(2H、m)、4.71(1H、m)、7.22(2H、m)、7.96(2H、m).
p−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(和光純薬工業株式会社)及びL−セリン(株式会社ペプチド研究所)を用い、前記化合物1のL体と同様の方法に従い、化合物5のL体を合成した。
1H−NMR(CD3OD):δ 4.02(2H、m)、4.74(1H、m)、7.81(2H、d)、8.07(2H、d).
L−セリン(2.00g、19.0mmol)(株式会社ペプチド研究所)をテトラヒドロフラン(19mL)(和光純薬工業株式会社)に分散し、氷冷下、撹拌しながら、2N 水酸化ナトリウム水溶液(19mL)を加えた。ついで、2-ナフトイルクロリド(3.64g、19.1mmol)(東京化成工業株式会社)を加えた。水浴をはずし、室温に戻して16時間撹拌後、減圧下にてテトラヒドロフランを留去した。氷冷下、撹拌しながら、塩酸(4mL)(和光純薬工業株式会社)を加え、pH2以下にした。固体を濾取し、これを水にてよく洗浄した。tert−ブチルメチルエーテル(30mL)(東京化成工業株式会社)を加え、不溶物を濾取した。これをtert−ブチルメチルエ−テルにて徹底的に洗浄した。更に、tert−ブチルメチルエ−テル:酢酸エチル(=4:1)及びn−ヘキサンにて順次洗浄し、化合物7のL体を2.92g(収率 59.2%)で得た。
1H−NMR(CD3OD):δ 4.04(2H、m)、4.77(1H、m)、7.59(2H、m)、7.94(4H、m)、8.46(1H、s).
4−フェニルベンゾイルクロリド(和光純薬工業株式会社)及びL−セリン(株式会社ペプチド研究所)を用い、前記化合物1のL体と同様の方法に従い、化合物8のL体を合成した。
1H−NMR(CD3OD):δ 4.03(2H、m)、4.75(1H、m)、7.45(3H、m)、7.73(4H、m)、7.99(2H、s)、8.37(1H、d).
L−セリンメチルエステル塩酸塩(1.55g、9.96mmol)(東京化成工業株式会社)をジクロロメタン(30mL)(和光純薬工業株式会社)に分散し、トリエチルアミン(2.25g、22.2mmol)(和光純薬工業株式会社)を加え、氷冷下、撹拌しながら、p−メトキシベンゾイルクロリド(1.78g、11.5mmol)(東京化成工業株式会社)/ジクロロメタン(5mL)溶液を3分掛けて滴下した。水浴をはずし、室温にて戻して6時間撹拌後、反応液を酢酸エチル(100mL)(和光純薬工業株式会社)にて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(30mL)、1N塩酸(50mL)及び飽和食塩水(30mL、60mL×2)にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム(和光純薬工業株式会社)にて乾燥後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2)に付し、目的物を含むフラクションを集め、減圧下にて濃縮し、化合物9のL体を1.88g(収率 79.5%)で得た。
1H−NMR(CDCl3):δ 2.41(3H、s)、2.58(1H、brs)、3.83(3H、s)、4.07(2H、m)、4.88(1H、m)、7.06(1H、d)、7.25(2H、d)、7.73(2H、d).
2−ナフトイルクロリド(東京化成工業株式会社)及びL−セリン メチルエステル塩酸塩(東京化成工業株式会社)を用い、前記化合物9のL体と同様の方法に従い、化合物10のL体を合成した。
1H−NMR(d6−DMSO):δ 3.67(3H、s)、3.84(2H、m)、4.61(1H、m)、5.12(1H、t)、7.62(2H、m)、8.02(4H、m)、8.53(1H、s)、8.75(1H、d).
ベンゾイルクロリド(和光純薬工業株式会社)及びDL−O−メチルセリン(東京化成工業株式会社)を用い、前記化合物1のL体と同様の方法に従い、化合物11のラセミ体を合成した。
1H−NMR(d6−DMSO):δ 3.28(3H、s)、3.72(2H、m)、4.63(1H、m)、7.62(2H、m)、7.51(3H、m)、7.88(2H、s)、8.58(1H、d).
p−メチルベンゾイルクロリド(シグマアルドリッチ社)及びDL−O−メチルセリン(東京化成工業株式会社)を用い、前記化合物1のL体と同様の方法に従い、化合物12のラセミ体を合成した。
1H−NMR(d6−DMSO):δ 2.36(3H、s)、3.28(3H、s)、3.71(2H、m)、4.63(1H、m)、7.28(2H、d)、7.80(2H、d)、8.49(1H、d).
p−メチルベンゾイルクロリド(シグマアルドリッチ社)及びO−アセチル−L−セリン塩酸塩(シグマアルドリッチ社)用い、前記化合物1のL体と同様の方法に従い、化合物13のL体を合成した。
1H−NMR(d6−DMSO):δ 1.91(3H、s)、2.36(3H、s)、4.28(1H、dd)、4.46(1H、dd)、4.71(1H、m)、7.29(2H、q)、7.78(2H、q)、8.68(1H、d).
2−ナフトイルクロリド(東京化成工業株式会社)及びDL−O−メチルセリン(東京化成工業株式会社)を用い、前記化合物1のL体と同様の方法に従い、化合物14のラセミ体を合成した。
1H−NMR(d6−DMSO):δ 3.31(3H、s)、3.78(2H、m)、4.72(1H、m)、7.62(2H、m)、8.01(4H、m)、8.53(1H、s)、8.78(1H、d).
本発明の皮膚外用剤は、1)前記一般式(1)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩と、2)前記一般式(2)に表される化合物及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤は、化粧料(但し、医薬部外品を含む)に好適な皮膚外用剤であり、優れた色素沈着の予防又は改善効果を有する。前記一般式(2)に表される化合物は、優れたメラニン産生抑制作用を有するが、その化学構造中に立体的に嵩高い置換基を有するために皮膚外用剤の作製に使用される基剤への溶解性が必ずしも高いとは言えず、製剤化における制約となっていた。前記一般式(2)に表される化合物を皮膚外用剤として使用する場合、前記一般式(1)に表される化合物と共に皮膚外用剤に含有させることにより前記一般式(2)に表される化合物の含有量を低減しながら、色素沈着予防又は改善効果を維持又は向上させることが出来る。本発明の前記一般式(2)に表される化合物の内、好ましいものとしては、前記一般式(6)に表される化合物及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩、並びに、前記一般式(7)に表される化合物及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、かかる化合物の内、特に好ましいものを具体的に挙げれば、2−[(トリフェニルメチル)オキシ]エタノ−ル(化合物15)、2−[(ジフェニルメチル)オキシ]エタノ−ル(化合物16)、2−[(トリフェニルメチル)アミノ]エタノ−ル(化合物17)、2−[(ジフェニルメチル)アミノ]エタノ−ル(化合物18)、2−[(トリフェニルメチル)オキシ]エチルアミン(化合物19)、2−[(ジフェニルメチル)オキシ]エチルアミン(化合物20)、トリフェニルメチルアミン(化合物21)、トリフェニルメタノ−ル(化合物22)、及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。
前記一般式(2)に表される化合物の内、好ましいものとしては、前記一般式(6)に表される化合物及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩、並びに、前記一般式(7)に表される化合物、及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。また、前記一般式(2)に表される化合物の内、好ましい化合物を具体的に例示すれば、2−[(トリフェニルメチル)オキシ]エタノ−ル(化合物15)、2−[(ジフェニルメチル)オキシ]エタノ−ル(化合物16)、2−[(トリフェニルメチル)アミノ]エタノ−ル(化合物17)、2−[(ジフェニルメチル)アミノ]エタノ−ル(化合物18)、2−[(トリフェニルメチル)オキシ]エチルアミン(化合物19)、2−[(ジフェニルメチル)オキシ]エチルアミン(化合物20)、トリフェニルメチルアミン(化合物21)、トリフェニルメタノ−ル(化合物22)、ジフェニルメタノ−ル、ジフェニルメチルアミン、[ビス(4−メチルフェニル)]メタノ−ル、[ビス(4−メトキシフェニル)]メタノ−ル、[2−ナフチル(フェニル)]メタノ−ル、[ジフェニル(4−ピリジル)]メタノ−ル、[ジ−(2−ピリジル)フェニル]メタノ−ル、[ジフェニル(4−メチルフェニル)]メタノ−ル、[ビス(4−メチルフェニル)フェニル]メタノ−ル、トリス(4−メチルフェニル)メタノ−ル、[ジフェニル(4−メトキシフェニル)]メタノ−ル、[ビス(4−メトキシフェニル)フェニル]メタノ−ル、2−{[ジフェニル(4−メトキシフェニル)]メチルオキシ}エタノ−ル、2−{[ビス(4−メトキシフェニル)フェニル]メチルオキシ}エタノ−ル、2−{[ジフェニル(4−メトキシフェニル)メチルアミノ]エタノ−ル、2−{[ビス(4−メトキシフェニル)フェニル]メチルアミノ}エタノ−ル、2−{[ジフェニル(4−メトキシフェニル)]メチルオキシ}エチルアミン、2−{[ビス(4−メトキシフェニル)メチルオキシ]エチルアミン、N−トリフェニルメチル−N−エチルアミン、N,N−[ビス(2−ヒドロキシエチル)]−N−(トリフェニルメチル)アミン、1,2−ヒドロキシ−3−(トリフェニルメチルオキシ)プロパン、N−(トリフェニルメチル)セリン、及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましいものとしては、2−[(トリフェニルメチル)オキシ]エタノ−ル(化合物15)、2−[(ジフェニルメチル)オキシ]エタノ−ル(化合物16)、2−[(トリフェニルメチル)アミノ]エタノ−ル(化合物17)、2−[(ジフェニルメチル)アミノ]エタノ−ル(化合物18)、2−[(トリフェニルメチル)オキシ]エチルアミン(化合物19)、2−[(ジフェニルメチル)オキシ]エチルアミン(化合物20)、トリフェニルメチルアミン(化合物21)、トリフェニルメタノ−ル(化合物22)、及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式(2)に表される化合物、前記一般式(6)又は(7)に表される化合物、及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩は、前述の前記一般式(1)に表される化合物、その異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。前記一般式(2)に表される化合物及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩は、優れたメラニン産生抑制作用を有するが、皮膚外用剤に含有させる場合には、基剤などに対する溶解性が必ずしも高いとは言い難い。しかしながら、前記一般式(2)に表される化合物及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩は、前記一般式(1)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有することにより、前記一般式(2)に表される化合物が有する色素沈着予防又は改善効果を維持又は向上させ、皮膚外用剤全量に対する前記一般式(2)に表される化合物の含有量を効果的に低減することが出来る。かかる作用は、前記一般式(2)に表される化合物が有する色素沈着予防又は改善作用における前記一般式(1)に表される化合物の薬理学的な増強効果に加え、前記一般式(2)に表される化合物の標的部位への集積性又は貯留性が高まることにより優れた効果が発揮されると考えられる。
前記一般式(6)に表される化合物の内、好ましいものを具体的に例示すれば、2−[(ジフェニルメチル)アミノ]エタノ−ル、2−[(メチルフェニル)フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、2−[ビス(メチルフェニル)メチルアミノ]エタノ−ル、2−[(エチルフェニル)フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、2−[(ビス(エチルフェニル)メチルアミノ]エタノ−ル、2−[(メトキシフェニル)フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、2−[(ビス(メトキシフェニル)メチルアミノ]エタノ−ル、2−[(エトキシフェニル)フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、2−[(ビス(エトキシフェニル)メチルアミノ]エタノ−ル、2−[(ヒドロキシフェニル)フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、2−[(ビス(ヒドロキシフェニル)メチルアミノ]エタノ−ル、2−[(アミノフェニル)フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、2−[(ビス(アミノフェニル)メチルアミノ]エタノ−ル、2−[(フルオロフェニル)フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、2−[(ビス(フルオロフェニル)メチルアミノ]エタノ−ル、2−[(トリフェニルメチル)アミノ]エタノ−ル、2−[ジフェニル(メチルフェニル)メチルアミノ]エタノ−ル、2−[ビス(メチルフェニル)フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、2−[トリス(メチルフェニル)メチルアミノ]エタノ−ル、2−[ジフェニル(エチルフェニル)メチルアミノ]エタノ−ル、2−[ビス(エチルフェニル)フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、2−[トリス(エチルフェニル)メチルアミノ]エタノ−ル、2−[ジフェニル(メトキシフェニル)メチルアミノ]エタノ−ル、2−[ビス(メトキシフェニル)フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、2−[トリス(メトキシフェニル)メチルアミノ]エタノ−ル、2−[ジフェニル(エトキシフェニル)メチルアミノ]エタノ−ル、2−[ビス(エトキシフェニル)フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、2−[トリス(エトキシフェニル)メチルアミノ]エタノ−ル、2−[ジフェニル(ヒドロキシフェニル)メチルアミノ]エタノ−ル、2−[ビス(ヒドロキシフェニル)フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、2−[トリス(ヒドロキシフェニル)メチルアミノ]エタノ−ル、2−[(アミノフェニル)ジフェニルメチルアミノ]エタノ−ル、2−[ビス(アミノフェニル)フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、2−[トリス(アミノフェニル)メチルアミノ]エタノ−ル、2−[ジフェニル(フルオロフェニル)メチルアミノ]エタノ−ル、2−[ビス(フルオロフェニル)フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、2−[トリス(フルオロフェニル)メチルアミノ]エタノ−ル、トリフェニルメチルアミン、及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩等が好適に例示出来、より好ましくは、2−[(トリフェニルメチル)アミノ]エタノ−ル(化合物17)、2−[(ジフェニルメチル)アミノ]エタノ−ル(化合物18)、トリフェニルメチルアミン(化合物21)及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。
素原子が好適に例示出来る。前記一般式(7)に表される化合物の内、前記R19が、フェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、フルオロフェニル基である化合物は、特に、色素沈着予防又は改善効果に優れる。前記R19の芳香族基がフェニル基の場合には、フェニル基上の置換基の数は、0〜3が好適に例示出来、より好ましくは、0又は1であり、フェニル基上の置換基は、それぞれ独立に存在することが出来る。また、前記R19のフェニル基上の置換基の置換位置としては、特段の限定はないが、より好ましくは、フェニル基上の炭素原子と結合した位置のパラ位が好ましい。 前記R20及びR21は、それぞれ独立に、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、好ましいものを具体的に例示すれば、前記一般式(2)に表される化合物のR5及びR6と同様の置換基が好適に例示出来、さらに好ましいものとしては、フェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、クロロフェニル基、フルオロフェニル基、ピリジル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来る。前記R20及びR21の芳香族基がフェニル基の場合には、フェニル基上の置換基の数は、0〜3が好適に例示出来、より好ましくは、0又は1であり、フェニル基上の置換基は、それぞれ独立に存在することが出来る。前記一般式(7)に表される化合物の内、前記R20及びR21が、フェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、フルオロフェニル基である化合物は、特に、色素沈着予防又は改善効果に優れる。また、前記R20及びR21のフェニル基上の置換基の置換位置としては、特段の限定はないが、より好ましくは、フェニル基上の炭素原子と結合した位置のパラ位が好ましい。前記R22は、水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていても良い炭素数1〜6、より好ましくは、炭素数1〜4の直鎖又は分岐のアルキル基、水素原子を表し、好ましいものを具体的に挙げれば、前記一般式(2)に表される化合物のR7又はR8と同様の置換基が好適に例示出来、さらに好ましいものとしては、ヒドロキシエチル基、アミノエチル基、エチル基、水素原子が好適に例示出来る。前記一般式(7)に表される化合物の内、前記R22が、ヒドロキシエチル基、アミノエチル基、エチル基、水素原子である化合物は、特に、色素沈着予防又は改善効果に優れる。
前記一般式(7)に表される化合物の内、好ましいものを具体的に例示すれば、1−(ジフェニルメチルオキシ)メタノ−ル、3−(ジフェニルメチルオキシ)プロパノ−ル、4−(ジフェニルメチルオキシ)ブタノ−ル、5−(ジフェニルメチルオキシ)ペンタノ−ル、6−(ジフェニルメチルオキシ)ヘキサノ−ル、7−(ジフェニルメチルオキシ)ヘプタノ−ル、8−(ジフェニルメチルオキシ)オクタノ−ル、1−(トリフェニルメチルオキシ)メタノ−ル、3−(トリフェニルメチルオキシ)プロパノ−ル、4−(トリフェニルメチルオキシ)ブタノ−ル、5−(トリフェニルメチルオキシ)ペンタノ−ル、6−(トリフェニルメチルオキシ)ヘキサノ−ル、7−(トリフェニルメチルオキシ)ヘプタノ−ル、8−(トリフェニルメチルオキシ)オクタノ−ル、1−(ジフェニルメチルオキシ)メチルアミン、3−(ジフェニルメチルオキシ)プロピルアミンアミン、4−(ジフェニルメチルオキシ)ブチルアミン、5−(ジフェニルメチルオキシ)ペンチルアミン、6−(ジフェニルメチルオキシ)ヘキシルアミン、7−(ジフェニルメチルオキシ)ヘプチルアミン、8−(ジフェニルメチルオキシ)オクチルアミン、1−(トリフェニルメチルオキシ)メチルアミン、3−(トリフェニルメチルオキシ)プロピルアミン、4−(トリフェニルメチルオキシ)ブチルアミン、5−(トリフェニルメチルオキシ)ペンチルアミン、6−(トリフェニルメチルオキシ)ヘキシルアミン、7−(トリフェニルメチルオキシ)ヘプチルアミン、8−(トリフェニルメチルオキシ)オクチルアミン、1−(ジフェニルメチルアミノ)メタノ−ル、3−(ジフェニルメチルアミノ)プロパノ−ル、4−(ジフェニルメチルアミノ)ブタノ−ル、5−(ジフェニルメチルアミノ)ペンタノ−ル、6−(ジフェニルメチルアミノ)ヘキサノ−ル、7−(ジフェニルメチルアミノ)ヘプタノ−ル、8−(ジフェニルメチルアミノ)オクタノ−ル、1−(トリフェニルメチルアミノ)メタノ−ル、3−(トリフェニルメチルアミノ)プロパノ−ル、4−(トリフェニルメチルアミノ)ブタノ−ル、5−(トリフェニルメチルアミノ)ペンタノ−ル、6−(トリフェニルメチルアミノ)ヘキサノ−ル、7−(トリフェニルメチルアミノ)ヘプタノ−ル、8−(トリフェニルメチルアミノ)オクタノ−ル、2−[(ジフェニルメチル)オキシ]エタノ−ル、2−[(メチルフェニル)フェニルメチルオキシ]エタノ−ル、2−[ビス(メチルフェニル)メチルオキシ]エタノ−ル、2−[(エチルフェニル)フェニルメチルオキシ]エタノ−ル、2−[(ビス(エチルフェニル)メチルオキシ]エタノ−ル、2−[(メトキシフェニル)フェニルメチルオキシ]エタノ−ル、2−[(ビス(メトキシフェニル)メチルオキシ]エタノ−ル、2−[(エトキシフェニル)フェニルメチルオキシ]エタノ−ル、2−[(ビス(エトキシフェニル)メチルオキシ]エタノ−ル、2−[(ヒドロキシフェニル)フェニルメチルオキシ]エタノ−ル、2−[(ビス(ヒドロキシフェニル)メチルオキシ]エタノ−ル、2−[(アミノフェニル)フェニルメチルオキシ]エタノ−ル、2−[(ビス(アミノフェニル)メチルオキシ]エタノ−ル、2−[(フルオロフェニル)フェニルメチルオキシ]エタノ−ル、2−[(ビス(フルオロフェニル)メチルオキシ]エタノ−ル、2−[(トリフェニルメチル)オキシ]エタノ−ル、2−[ジフェニル(メチルフェニル)メチルオキシ]エタノ−ル、2−[ビス(メチルフェニル)フェニルメチルオキシ]エタノ−ル、2−[トリス(メチルフェニル)メチルオキシ]エタノ−ル、2−[ジフェニル(エチルフェニル)メチルオキシ]エタノ−ル、2−[ビス(エチルフェニル)フェニルメチルオキシ]エタノ−ル、2−[トリス(エチルフェニル)メチルオキシ]エタノ−ル、2−[ジフェニル(メトキシフェニル)メチルオキシ]エタノ−ル、2−[ビス(メトキシフェニル)フェニルメチルオキシ]エタノ−ル、2−[トリス(メトキシフェニル)メチルオキシ]エタノ−ル、2−[ジフェニル(エトキシフェニル)メチルオキシ]エタノ−ル、2−[ビス(エトキシフェニル)フェニルメチルオキシ]エタノ−ル、2−[トリス(エトキシフェニル)メチルオキシ]エタノ−ル、2−[ジフェニル(ヒドロキシフェニル)メチルオキシ]エタノ−ル、2−[ビス(ヒドロキシフェニル)フェニルメチルオキシ]エタノ−ル、2−[トリス(ヒドロキシフェニル)メチルオキシ]エタノ−ル、2−[(アミノフェニル)ジフェニルメチルオキシ]エタノ−ル、2−[ビス(アミノフェニル)フェニルメチルオキシ]エタノ−ル、2−[トリス(アミノフェニル)メチルオキシ]エタノ−ル、2−[ジフェニル(フルオロフェニル)メチルオキシ]エタノ−ル、2−[ビス(フルオロフェニル)フェニルメチルオキシ]エタノ−ル、2−[トリス(フルオロフェニル)メチルオキシ]エタノ−ル、2−[(ジフェニルメチル)オキシ]エチルアミン、2−[(メチルフェニル)フェニルメチルオキシ]エチルアミン、2−[ビス(メチルフェニル)メチルオキシ]エチルアミン、2−[(エチルフェニル)フェニルメチルオキシ]エチルアミン、2−[(ビス(エチルフェニル)メチルオキシ]エチルアミン、2−[(メトキシフェニル)フェニルメチルオキシ]エチルアミン、2−[(ビス(メトキシフェニル)メチルオキシ]エチルアミン、2−[(エトキシフェニル)フェニルメチルオキシ]エチルアミン、2−[(ビス(エトキシフェニル)メチルオキシ]エチルアミン、2−[(ヒドロキシフェニル)フェニルメチルオキシ]エチルアミン、2−[(ビス(ヒドロキシフェニル)メチルオキシ]エチルアミン、2−[(アミノフェニル)フェニルメチルオキシ]エチルアミン、2−[(ビス(アミノフェニル)メチルオキシ]エチルアミン、2−[(フルオロフェニル)フェニルメチルオキシエチルアミン、2−[(ビス(フルオロフェニル)メチルオキシ]エチルアミン、2−[(トリフェニルメチル)オキシ]エチルアミン、2−[ジフェニル(メチルフェニル)メチルオキシ]エチルアミン、2−[ビス(メチルフェニル)フェニルメチルオキシ]エチルアミン、2−[トリス(メチルフェニル)メチルオキシ]エチルアミン、2−[ジフェニル(エチルフェニル)メチルオキシ]エチルアミン、2−[ビス(エチルフェニル)フェニルメチルオキシ]エチルアミン、2−[トリス(エチルフェニル)メチルオキシ]エチルアミン、2−[ジフェニル(メトキシフェニル)メチルオキシ]エチルアミン、2−[ビス(メトキシフェニル)フェニルメチルオキシ]エチルアミン、2−[トリス(メトキシフェニル)メチルオキシ]エチルアミン、2−[ジフェニル(エトキシフェニル)メチルオキシ]エチルアミン、2−[ビス(エトキシフェニル)フェニルメチルオキシ]エチルアミン、2−[トリス(エトキシフェニル)メチルオキシ]エチルアミン、2−[ジフェニル(ヒドロキシフェニル)メチルオキシ]エチルアミン、2−[ビス(ヒドロキシフェニル)フェニルメチルオキシ]エチルアミン、2−[トリス(ヒドロキシフェニル)メチルオキシ]エチルアミン、2−[(アミノフェニル)ジフェニルメチルオキシ]エチルアミン、2−[ビス(アミノフェニル)フェニルメチルオキシ]エチルアミン、2−[トリス(アミノフェニル)メチルオキシ]エチルアミン、2−[ジフェニル(フルオロフェニル)メチルオキシ]エチルアミン、2−[ビス(フルオロフェニル)フェニルメチルオキシ]エチルアミン、2−[トリス(フルオロフェニル)メチルオキシ]エチルアミン及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、より好ましくは、2−(トリフェニルメチルオキシ)エタノ−ル(化合物15)、2−(ジフェニルメチルオキシ)エタノ−ル(化合物16)、2−(トリフェニルメチルオキシ)エチルアミン(化合物19)、2−(ジフェニルメチルオキシ)エチルアミン(化合物20)、トリフェニルメタノ−ル(化合物22)、及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。
エチレングリコ−ル(3.10g、49.9mmol)(和光純薬工業株式会社)及びトリフェニルクロロメタン(1.39g、49.9mmol)(和光純薬工業株式会社)をピリジン(6mL)(和光純薬工業株式会社)に溶解し、45℃に加温し、2時間撹拌した。反応液に水(50mL)を注ぎ、トルエン(和光純薬工業株式会社)にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリム(和光純薬工業株式会社)で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(クロロホルム(和光純薬工業株式会社):メタノ−ル(和光純薬工業株式会社)=9:1)にて精製し、標記化合物(収量0.37g、収率24%)を得た。
m.p.103−106℃
1H-NMR(CDCl3):δ3.26(t、J=4.5Hz、2H)、3.75(t、J=4.5Hz、2H)、7.23−7.54(m、15H).
IR(cm-1): 3337、1448、1093、1061.
エチレングリコ−ル(和光純薬工業株式会社)及びジフェニルクロロメタン(和光純薬工業株式会社)を用い、化合物15と同様の方法に従い、化合物16を合成した。
トリフェニルクロロメタン(1.00g、3.58mmol)(和光純薬工業株式会社)及びアミノエタノ−ル(2.00g、32.7mmol)をアセトニトリル(5mL)に溶解し、室温にて一晩撹拌した。反応液に水(100mL)を注ぎ、析出物を吸引濾過後、乾燥した。固形物をエタノ−ル(和光純薬工業株式会社)及び水混合溶媒系にて再結晶することにより標記化合物(収量0.43g、収率39%)を得た。
m.p.94−97℃
1H−NMR(DMSO):δ2.07(t、J=6.0Hz、2H)、3.51(t、J=6.0Hz、2H)、7.15−7.42(m、15H).
IR(cm-1): 3244、1488、1442、1025.
エチレングリコ−ル(和光純薬工業株式会社)及びジフェニルクロロメタン(和光純薬工業株式会社)を用い、化合物17と同様の方法に従い、化合物18を合成した。
トリフェニルクロロメタン(1.00g、3.58mmol)(和光純薬工業株式会社)及び塩酸エタノ−ルアミン(1.00g、10.3mmol)(和光純薬工業株式会社)をピリジン(4mL)に溶解し、室温にて3日間撹拌した。反応液に水(200mL)を注ぎ、析出物を吸引濾過した。固形物をジエチルエ−テルに縣濁し、3(N)塩酸(和光純薬工業株式会社)を加え、室温にて15分間撹拌した後、不溶物を吸引濾過した。不溶物を酢酸エチル(和光純薬工業株式会社)及び飽和炭酸水素ナトリウム(和光純薬工業株式会社)水溶液の混合溶液に溶解し、振とう後、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウム(和光純薬工業株式会社)にて乾燥した後、吸引濾過、減圧濃縮し、標記化合物(収量0.31g、収率28%)を得た。
m.p.87−89℃.
1H−NMR(CDCl3):δ2.88(t、J=5.1Hz、2H)、3.14(t、J=5.1Hz、2H)、7.24−7.51(m、15H).
IR(cm-1): 3378、1594、1448、1054.
塩酸エタノ−ルアミン(和光純薬工業株式会社)及びジフェニルクロロメタン(和光純薬工業株式会社)を用い、化合物19と同様の方法に従い、化合物20を合成した。
本発明の皮膚外用剤は、1)前記一般式(1)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩と、2)前記一般式(2)に表される化合物及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤は、優れた色素沈着予防又は改善作用を有する。かかる作用は、前記一般式(2)に表される化合物及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が有するメラニン産生抑制作用を、前記一般式(1)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩が効果的に増強することにより発揮される。また、本発明の皮膚外用剤が有する色素沈着予防又は改善効果とは、既に形成された色素沈着を薄くする又は元の状態に戻す作用に加え、色素沈着を予防する作用も包含される。本発明における色素沈着予防又は改善作用は、色素沈着予防又は改善作用であれば特段の限定なく適用することが出来る。かかる作用の内、特に好ましいものとしては、後述する実施例2の「ヒトにおける皮膚外用剤の色素沈着抑制効果評価」における色素沈着予防又は改善作用が好適に例示出来る。実施例2の「ヒトにおける皮膚外用剤の色素沈着抑制効果評価」において、色素沈着抑制作用を有する成分としては、コントロ−ル群(評価物質無配合製剤群)と比較して、評価物質配合製剤群に色素沈着予防又は改善効果が認められる成分(コントロ−ル群に比較し、評価物質配合製剤群の△L*値が小さい成分)が好適に例示出来、さらに好ましくは、色素沈着予防又は改善効果に統計的な有意差が認められる成分が好適に例示出来る。
表1及び表2に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤(乳液剤型、化粧料1〜2)を作製した。即ち、イ及びロの成分を80℃に加熱し、溶解させた後、イの成分をロの成分に徐々に攪拌しながら加え、乳化し、ホモジナイザ−で粒子を均一化した。これに10%(質量%)の水酸化カリウム水溶液を適量加え、pHを6.5に調整した。最後に水を追加し、総重量が1000gとなるようにし、攪拌冷却し皮膚外用剤(乳液剤型、化粧料1〜2)を作製した。同様にして、化粧料1に含まれる「本発明の前記一般式(2)に表される化合物」を「水」に置換し「本発明の前記一般式(1)に表される化合物」の配合量を2.5gから12.5gに変更した比較例1、化粧料1に含まれる「本発明の前記一般式(1)に表される化合物」を「水」に置換し「前記一般式(2)に表される化合物」の配合量を10gから12.5gに変更した比較例2、「本発明の前記一般式(1)に表される化合物」及び「前記一般式(2)に表される化合物」を共に「水」に置換した比較例3を作製した。
実施例1に記載の方法に従い製造した皮膚外用剤(乳液剤型、化粧料1〜2)、比較例1〜3の皮膚外用剤(乳液剤型)を用い、色素沈着抑制効果を調べた。自由意思で参加したパネラ−の背部に、試験初日(1日目)に1.5cm×1.5cmの試験部位を設け、試験部位の皮膚明度(L*値)を色彩色差計(CR-300、コニカミノルタ株式会社)にて測定した。試験初日に皮膚明度を測定した後、試験部位に最少紅斑量の2倍量(2MED)の紫外線を1回照射した。紫外線照射終了直後より1日3回、14日連続して、各試験部位に各検体(化粧料1〜4又は比較例1〜3の化粧料)を50μL塗布した。塗布終了24時間後(15日目)に色彩色差計(CR-300、コニカミノルタ株式会社)にて各試験部位の皮膚明度(L*値)を測定し、試験初日のL*値から15日目のL*値を引いたΔL*値を算出した。L*値は大きいほど皮膚明度が高いことを示す。そのため、ΔL*値が小さいほど、試験初日のL*値と15日目のL*値との差が小さく、色素沈着が抑制されたと判断することができる。結果を表3に示す。本発明の皮膚外用剤である化粧料1〜2は、比較例3と比べてΔL*値が小さく、優れた色素沈着抑制効果を有することが分かる。また、比較例1及び比較例2も、比較例3と比べてΔL*値が小さく、色素沈着抑制作用が認められたが、その効果は化粧料1〜2に比較し弱かった。これにより、本発明の皮膚外用剤である化粧料1〜2は、優れた色素沈着に対する予防又は改善効果を示すことが分かる。
実施例1に記載の化粧料1の処方成分中、「本発明の前記一般式(1)に表される化合物」及び「本発明の前記一般式(2)に表される化合物」の含有量を表4に示した含有量に変更した皮膚外用剤(乳液剤型、化粧料3〜4)を、化粧料1と同様の方法にて作製した。
実施例1及び3に記載の皮膚外用剤(化粧料1、化粧料3、化粧料4)、比較例3を用いて、実施例2に記載の方法に従いヒトにおける紫外線による色素沈着抑制効果を評価した。結果を表5に示す。化粧料1と同様に、本発明の皮膚外用剤である化粧料3〜4は、比較例3と比べてΔL*値が小さく、優れた色素沈着に対する予防又は改善効果を有することが分かる。
表1及び表2に記載の皮膚外用剤(化粧料1)の処方成分中、「ペムレンTR−2」をPOE(25)ステアリン酸に置換した皮膚外用剤(乳液、化粧料5)の作製を試みたところ、化粧料5は、製造直後に分離しており、乳化物が得られなかった。
Claims (15)
- 1)下記一般式(1)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩と、2)下記一般式(2)に表される化合物及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
ル基、又は水素原子を表す。] - 前記一般式(1)に表される化合物が、下記一般式(3)に表される化合物であることを特徴とする、請求項1に記載の皮膚外用剤。
- 前記一般式(3)に表される化合物が、N−ベンゾイル−O−メチルセリン(化合物11)、N−(p−メチルベンゾイル)−O−メチルセリン(化合物12)、N−(p−メチルベンゾイル)−O−アセチルセリン(化合物13)、及びN−(2−ナフトイル)−O−メチルセリン(化合物14)から選択されることを特徴とする、請求項2に記載の皮膚外用剤。
- 前記一般式(1)に表される化合物が、下記一般式(4)に表される化合物であることを特徴とする、請求項1に記載の皮膚外用剤。
- 前記一般式(4)に表される化合物が、N−(p−メチルベンゾイル)セリン メチルエステル(化合物9)、及びN−(2−ナフトイル)セリン メチルエステル(化合物10)から選択されることを特徴とする、請求項4に記載の皮膚外用剤。
- 前記一般式(1)に表される化合物が、下記一般式(5)に表される化合物であることを特徴とする、請求項1に記載の皮膚外用剤。
- 前記一般式(5)に表される化合物が、N−(p−メチルベンゾイル)セリン(化合物1)、N−(p−エチルベンゾイル)セリン(化合物2)、N−(p−メトキシベンゾイル)セリン(化合物3)、N−(p−フルオロベンゾイル)セリン(化合物4)、N−(p−トリフルオロメチルベンゾイル)セリン(化合物5)、N−(ベンゾイル)セリン(化合物6)、N−(2−ナフトイル)セリン(化合物7)、及びN−(4−フェニルベンゾイル)セリン(化合物8)から選択されることを特徴とする、請求項6に記載の皮膚外用剤。
- 前記一般式(2)に表される化合物が、下記一般式(6)に表される化合物であることを特徴とする、請求項1〜7の何れか1項に記載の皮膚外用剤。
- 前記一般式(6)に表される化合物が、2−[(トリフェニルメチル)アミノ]エタノール(化合物17)、2−[(ジフェニルメチル)アミノ]エタノール(化合物18)、及びトリフェニルメチルアミン(化合物21)から選択されることを特徴とする、請求項8に記載の皮膚外用剤。
- 前記一般式(2)に表される化合物が、下記一般式(7)に表される化合物であることを特徴とする、請求項1〜7の何れか1項に記載の皮膚外用剤。
- 前記一般式(7)に表される化合物が、2−[(トリフェニルメチル)オキシ]エタノール(化合物15)、2−[(ジフェニルメチル)オキシ]エタノール(化合物16)、2−[(トリフェニルメチル)オキシ]エチルアミン(化合物19)、2−[(ジフェニルメチル)オキシ]エチルアミン(化合物20)、及びトリフェニルメタノール(化合物22)から選択されることを特徴とする、請求項10に記載の皮膚外用剤。
- 前記一般式(1)に表される化合物、その光学異性体及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩を、皮膚外用剤全量に対し0.0001質量%〜20質量%含有することを特徴とする、請求項1〜11の何れか1項に記載の皮膚外用剤。
- 前記一般式(2)に表される化合物及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩を、皮膚外用剤全量に対し0.001質量%〜10質量%含有することを特徴とする、請求項1〜12の何れか1項に記載の皮膚外用剤。
- 化粧料(但し、医薬部外品を含む)であることを特徴とする、請求項1〜13の何れか1項に記載の皮膚外用剤。
- 色素沈着予防又は改善用であることを特徴とする、請求項1〜14の何れか1項に記載の皮膚外用剤。
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