JP5908678B2

JP5908678B2 - 皮膚外用剤

Info

Publication number: JP5908678B2
Application number: JP2011131867A
Authority: JP
Inventors: 島貫　智匡; 智匡島貫; 浩治横山
Original assignee: Pola Chemical Industries Inc
Current assignee: Pola Chemical Industries Inc
Priority date: 2011-06-14
Filing date: 2011-06-14
Publication date: 2016-04-26
Anticipated expiration: 2031-06-14
Also published as: JP2013001659A

Description

本発明は、化粧料（但し、医薬部外品を含む）に好適な皮膚外用剤に関し、詳しくは、１）下記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）美白成分とを含有することを特徴とする皮膚外用剤に関する。

（１）
[式中、Ｒ１は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]

紫外線暴露をはじめとする多様な皮膚への刺激により生じる色素沈着症状としては、日焼け等の一時的な色素沈着症状のほか、シミ、くすみ、肝斑、老人性色素斑等の慢性的な色素沈着症状が存在する。特に、慢性的な色素沈着症状は、他人の見た目の印象に大きな影響を与えるため、肌に関する調査を実施した場合には、肌トラブルとして必ず上位に位置付けられる皮膚症状である。

色素沈着症状は、色素細胞（メラノサイト）における様々な情報伝達物質、サイトカイン等の生理活性物質により複雑に調節され、最終的にメラニン産生が亢進されることにより生じることが知られている。また、メラニン産生が亢進する作用機序に関する研究も盛んに行われ、この様な情報を基に多様な美白剤が開発され、化粧料等に配合されている。かかる美白剤としては、アスコルビン酸類、過酸化水素、コロイド硫黄、グルタチオン、ハイドロキノン、カテコ−ル等がよく知られている（例えば、非特許文献１及び非特許文献２を参照）。また、メラニン産生亢進に関する作用機序研究が進展するに伴い、前記の美白剤とは異なる作用機序を有する美白剤、具体的には、チロシナ−ゼ活性発現に必須な銅イオンをキレ−トするエラグ酸及びコウジ酸、α−MSH（MSH：Melanocyte stimulating hormone）阻害作用を有するマメ科クララ（苦参）より得られる植物抽出物（例えば、特許文献１を参照）、メラノサイトのデンドライド伸長抑制作用を有するスイカズラ科スイカズラより得られる植物抽出物（例えば、特許文献２を参照）、エンドセリン−１産生抑制作用を有するハヤトウリ果実抽出物（例えば、特許文献３を参照）等が見出された。しかしながら、前述の美白剤及び前記美白剤を含有した化粧料等には、一定の色素沈着予防又は改善効果は認められるものの、使用者が望む高い色素沈着予防又は改善効果、持続性が十分に得られているとは言い難い。一方、美白作用を有する素材スクリ−ニングが盛んに行われた結果、新規な美白素材を創出することが難しい状況となっている。このため、従来の美白剤を有効に活用するために、製剤化技術、美白素材の併用等に関する技術開発に注目が注がれ、盛んに研究がなされている。しかしながら、従来の美白成分の有効活用技術に関しても、その効果も十分に満足のいくものとは言い難い。

また、前記の美白素材研究とは別に、アミノ基及びカルボキシル基を有するアミノ酸、取り分け、生体機能分子の蛋白質を構成する約２０種類のα−アミノ酸に関する研究も盛んに行われており、様々な生物活性が報告されている。さらに、生物活性及び安全性の向上等を目的とし、α−アミノ酸の化学構造を種々変換したアミノ酸誘導体が合成され、その生理活性が数多く報告されている。かかるα−アミノ酸の内、特にセリンには、肌荒れ改善作用（例えば、特許文献４を参照）、美白作用（例えば、特許文献５を参照）等が知られている。さらに、セリンを基本骨格とし構造変換したセリン誘導体には、例えば、N−メチル−Ｌ−セリンに、真皮ヒアルロン酸産生促進作用（例えば、特許文献６を参照）、美白作用（例えば、特許文献７を参照）、O−アシルセリンに消臭作用（例えば、特許文献８を参照）、N−（ベンゾイル）セリンに抗老化作用（例えば、特許文献９を参照）が報告されている。しかしながら、N−芳香族アシル誘導体、取り分け、前記一般式（１）に表される化合物に、色素沈着予防又は改善作用、更には、色素沈着予防又は改善効果を増強する作用が存することは、発明者の知る限り知られていない。本発明の皮膚外用剤は、前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を、美白成分と共に含有させることにより、美白成分が有する色素沈着予防又は改善作用を効果的に増強し、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。

特開２００９−０６７８０４号公報特開２００３−０８１７４７号公報特開２００８−０９４７３７号公報特開平１１−０６０４３５号公報特開平１１−０４９６３０号公報特開２００５−２０６５１２号公報特開２０００−２９７０２５号公報特表平０９−５０２４４２号公報再表２００７−０１３６６２号公報

武田克之ら監修、「化粧品の有用性、評価技術と将来展望」、薬事日報社刊（２００１年）大森敬之、FRAGRANCE JOURNAL 臨時増刊、No．１４、１９９５、１１８−１２６

本発明は、この様な状況下において為されたものであり、色素沈着予防又は改善用に好適な皮膚外用剤を提供することを課題とする。

この様な状況に鑑みて、本発明者は、色素沈着予防又は改善用に好適な皮膚外用剤を求め、鋭意努力を重ねた結果、１）下記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）美白成分とを含有することを特徴とする皮膚外用剤が、優れた色素沈着予防又は改善効果を有することを見出し、本発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、以下の通りである。
＜１＞１）下記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）美白成分を含有することを特徴とする、皮膚外用剤。

＜２＞前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（２）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞に記載の皮膚外用剤。

（２）
[式中、Ｒ４は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ５は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表す。]

＜３＞前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（３）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞に記載の皮膚外用剤。

（３）
[式中、Ｒ６は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ７は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]

＜４＞前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（４）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞〜＜３＞の何れかに記載の皮膚外用剤。

（４）
[式中、Ｒ８は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表す。]

＜５＞前記一般式（１）に表される化合物が、N−（p−メチルベンゾイル）セリン（化合物１）、N−（p−エチルベンゾイル）セリン（化合物２）、N−（p−メトキシベンゾイル）セリン（化合物３）、N−（p−フルオロベンゾイル）セリン（化合物４）、N−（p−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン（化合物５）、N−（２−ナフトイル）セリン（化合物６）、N−（４−フェニルベンゾイル）セリン（化合物７）、N−（ベンゾイル）セリン（化合物８）、Ｎ−（p−メチルベンゾイル）セリンメチルエステル（化合物９）、N−（２−ナフトイル）セリンメチルエステル（化合物１０）、N−ベンゾイル−Ｏ−メチルセリン（化合物１１）、N−（p−メチルベンゾイル）−O−メチルセリン（化合物１２）、N−（p−メチルベンゾイル）−O−アセチルセリン（化合物１３）、N−（２−ナフトイル）−O−メチルセリン（化合物１４）、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞〜＜４＞の何れかに記載の皮膚外用剤。

N−（p−メチルベンゾイル）セリン（化合物１）

N−（p−エチルベンゾイル）セリン（化合物２）

N−（p−メトキシベンゾイル）セリン（化合物３）

N−（p−フルオロベンゾイル）セリン（化合物４）

N−（p−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン（化合物５）

N−（２−ナフトイル）セリン（化合物６）

N−（４−フェニルベンゾイル）セリン（化合物７）

N−（ベンゾイル）セリン（化合物８）

N−（p−メチルベンゾイル）セリンメチルエステル（化合物９）

N−（２−ナフトイル）セリンメチルエステル（化合物１０）

N−ベンゾイル−O−メチルセリン（化合物１１）

N−（p−メチルベンゾイル）−O−メチルセリン（化合物１２）

N−（p−メチルベンゾイル）−O−アセチルセリン（化合物１３）

N−（２−ナフトイル）−O−メチルセリン（化合物１４）

＜６＞前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が、皮膚外用剤全量に対し、０．０００１質量％〜２０質量％含有することを特徴とする、＜１＞〜＜５＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜７＞前記美白成分が、メラニン産生抑制剤、α−MSH（MSH：Melanocyte stiumulating hormone）抑制剤、メラノサイトのデンドライト伸長抑制剤、プロトンポンプ阻害剤よりなる群から選択される１種又は２種以上を含有することを特徴とする、＜１＞〜＜６＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜８＞前記メラニン産生抑制剤、α−MSH抑制剤、メラノサイトのデンドライト伸長抑制剤及びプロトンポンプ阻害剤よりなる群から選択されるものは、次の何れかであることを特徴とする、＜１＞〜＜７＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
（メラニン産生抑制剤）：４−アルキルレゾルシノ−ル及び／又はそれらの塩、アスコルビン酸誘導体及び／又はそれらの塩、ハイドロキノン及び／又はそれらの塩、トラネキサム酸誘導体及び／又はそれらの塩、ビタミンＥ及び／又はその誘導体、パンテテイン−Ｓ−スルホン酸及び／又はその塩、ウルソ−ル酸誘導体及び／又はそれらの塩
（α−MSH抑制剤）：マメ科クララ属クララより得られる植物抽出物
（メラノサイトのデンドライド伸長抑制剤）：メチルオフィオポゴナノンＢ、ソフォラフラバノンＡ、キク科セイヨウノコギリソウより得られる植物抽出物、ユリ科バクモンドウより得られる植物抽出物
（プロトンポンプ阻害剤）：シソ科タチジャコウソウ属タイムより得られる植物抽物、マメ科クララ属クララより得られる植物抽出物、ショウガ科ショウガ属ショウガより得られる植物抽出物、サトイモ科ショウブ属ショウブより得られる植物抽出物、ウリ科ヘチマ属ヘチマより得られる植物抽出物、ユキノシタ科アジサイ属アマチャより得られる植物抽出物、サルノコシカケ科マツホド菌核ブクリョウより得られる植物抽出物、マメ科ハギ属キハギより得られる植物抽出物、マメ科ハギ属トウクサハギより得られる植物抽出物
＜９＞前記美白成分が、皮膚外用剤全量に対し、０．０００００１質量％〜１５質量％含有することを特徴とする、＜１＞〜＜８＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜１０＞化粧料（但し、医薬部外品を含む）であることを特徴とする、＜１＞〜＜９＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜１１＞色素沈着予防又は改善用であることを特徴とする、＜１＞〜＜１０＞の何れかに記載の皮膚外用剤。

本発明の皮膚外用剤は、色素沈着予防又は改善用に好適な皮膚外用剤を提供することが出来る。

本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）美白成分とを含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）美白成分とを含有することにより優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。本発明の皮膚外用剤が有する色素沈着予防又は改善作用とは、既に形成された色素沈着を薄くする又は消去する色素沈着改善作用に加え、色素沈着を予防する作用も包含される。本発明における色素沈着予防又は改善作用は、色素沈着予防又は改善作用であれば特段の限定なく適用することが出来、かかる作用の内、好ましいものを具体的に挙げれば、後述する記実施例２にて説明する「ヒトにおける皮膚外用剤の色素沈着抑制効果評価」において、色素沈着抑制作用を有するか否かにより判断出来る。実施例２の「ヒトにおける皮膚外用剤の色素沈着抑制効果評価」において、色素沈着抑制作用を有するとは、コントロ−ル群（評価物質無配合製剤群）と比較して、評価物質配合製剤群に色素沈着予防又は改善効果が認められる成分（コントロ−ル群に比較し、評価物質配合製剤群の△Ｌ＊値が小さい成分）が好適に例示出来、さらに好ましくは、色素沈着予防又は改善効果に統計的な有意差が認められる成分が好適に例示出来る。

＜本発明の前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩＞
本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）美白成分とを含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）美白成分とを共に皮膚外用剤に含有させることにより優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。かかる作用は、美白成分が有する色素沈着予防又は改善作用を、前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が効果的に増強することにより発現すると考えられる。尚、前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に関し、色素沈着予防又は改善作用、更には、色素沈着予防又は改善効果を増強する作用は、発明者の知る限り知られていない。本発明の前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の内、好ましいものとしては、前記一般式（２）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、並びに、前記一般式（３）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましものとしては、前記一般式（４）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。また、前記一般式（１）〜（４）に表される化合物に付いては、その化学構造中に不斉炭素を有するため、（Ｌ）体、（Ｄ）体又はラセミ体、更には、（Ｌ）体及び（Ｄ）体が任意の混合比率であるラセミ混合物等の様々な存在形態が考えられる。本発明の前記一般式（１）〜（４）に表される化合物は、（Ｄ）体、（Ｌ）体、ラセミ体、ラセミ混合物等の存在可能な形態を全て包含する。また、前記一般式（１）〜（４）に表される化合物及びその光学異性体の内、特に好ましいものとしては、（Ｌ）体が好適に例示出来る。これは、色素沈着予防又は改善作用の薬効面、安全性面などの性質に優れるためである。また、本発明の前記一般式（１）〜（４）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の１種又は２種以上を選択し、本発明の皮膚外用剤に含有させることが出来る。

ここで前記一般式（１）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ１は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。前記Ｒ１は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、具体例を挙げれば、フェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、ブチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロピルオキシフェニル基、ブチルオキシフェニル基、N−メチルアミノフェニル基、N−エチルアミノフェニル基、N−プロピルアミノフェニル基、N−ブチルアミノフェニル基、N，N−ジメチルアミノフェニル基、N，N−ジエチルアミノフェニル基、N，N−ジプロピルアミノフェニル基、N，N−ジブチルアミノフェニル基、アセチルフェニル基、プロピオニルフェニル基、ブチリルフェニル基、メトキシカルボニルフェニル基、エトキシカルボニルフェニル基、プロピルオキシカルボニルフェニル基、ブチルオキシカルボニルフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノフェニル基、ピリジル基、メチルピリジル基、エチルピリジル基、プロピルピリジル基、ブチルピリジル基、メトキシピリジル基、エトキシピリジル基、プロピルオキシピリジル基、ブチルオキシピリジル基、N−メチルアミノピリジル基、N−エチルアミノピリジル基、N−プロピルアミノピリジル基、N−ブチルアミノピリジル基、N，N−ジメチルアミノピリジル基、N，N−ジエチルアミノピリジル基、N，N−ジプロピルアミノピリジル基、N，N−ジブチルアミノピリジル基、アセチルピリジル基、プロピオニルピリジル基、ブチリルピリジル基、メトキシカルボニルピリジル基、エトキシカルボニルピリジル基、プロピルオキシカルボニルピリジル基、ブチルオキシカルボニルピリジル基、フルオロピリジル基、クロロピリジル基、ブロモピリジル基、トリフルオロメチルピリジル基、ヒドロキシピリジル基、アミノピリジル基、ナフチル基、メチルナフチル基、エチルナフチル基、プロピルナフチル基、ブチルナフチル基、メトキシナフチル基、エトキシナフチル基、プロピルオキシナフチル基、ブチルオキシナフチル基、Ｎ−メチルアミノナフチル基、N−エチルアミノナフチル基、N−プロピルアミノナフチル基、N−ブチルアミノナフチル基、N，N−ジメチルアミノナフチル基、N，N−ジエチルアミノナフチル基、N，N−ジプロピルアミノナフチル基、N，N−ジブチルアミノナフチル基、アセチルナフチル基、プロピオニルナフチル基、ブチリルナフチル基、メトキシカルボニルナフチル基、エトキシカルボニルナフチル基、プロピルオキシカルボニルナフチル基、ブチルオキシカルボニルナフチル基、フルオロナフチル基、クロロナフチル基、ブロモナフチル基、トリフルオロメチルナフチル基、ヒドロキシナフチル基、アミノナフチル基、ビフェニル基、メチルビフェニル基、エチルビフェニル基、プロピルビフェニル基、ブチルビフェニル基、メトキシビフェニル基、エトキシビフェニル基、プロピルオキシビフェニル基、ブチルオキシビフェニル基、N−メチルアミノビフェニル基、N−エチルアミノビフェニル基、N−プロピルアミノビフェニル基、Nブチルアミノビフェニル基、N，N−ジメチルアミノビフェニル基、N，N−ジエチルアミノビフェニル基、N，N−ジプロピルアミノビフェニル基、N，N−ジブチルアミノビフェニル基、アセチルビフェニル基、プロピオニルビフェニル基、ブチリルビフェニル基、メトキシカルボニルビフェニル基、エトキシカルボニルビフェニル基、プロピルオキシカルボニルビフェニル基、ブチルオキシカルボニルビフェニル基、フルオロビフェニル基、クロロビフェニル基、ブロモビフェニル基、トリフルオロメチルビフェニル基、ヒドロキシビフェニル基、アミノビフェニル基等が好適に例示出来、これらの内、好ましいものとしては、メチルフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来、さらに好ましくは、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、フェニル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基が好適に例示出来る。前記一般式（１）に表される化合物の内、前記Ｒ１が、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、フェニル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基である化合物は、特に、色素沈着予防又は改善効果に優れる。前記の芳香族環上の置換基の数は、０〜３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、芳香族環上の置換基は、それぞれ独立に存在することが出来る。また、前記の芳香族環上の置換基の置換位置としては、特段の限定はないが、より好ましくは、芳香族環のセリン構造が結合したアミド結合に対し、パラ位が好ましい。前記Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、アセチル基が好適に例示出来る。前記一般式（１）に表される化合物の内、前記Ｒ２が、水素原子、メチル基、アセチル基である化合物は、特に、色素沈着予防又は改善効果に優れる。前記Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソブチル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基が好適に例示出来る。前記一般式（１）に表される化合物の内、前記Ｒ３が、水素原子、メチル基である化合物は、特に、色素沈着予防又は改善効果に優れる。
前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の内、好ましいものとしては、前記一般式（２）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、並びに、前記一般式（３）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましくは、前記一般式（４）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式（１）に表される化合物に関し、好ましい化合物を具体的に例示すれば、N−（メチルベンゾイル）セリン、N−（エチルベンゾイル）セリン、N−（メトキシベンゾイル）セリン、N−（フルオロベンゾイル）セリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）セリン、N−（ナフトイル）セリン、N−（フェニルベンゾイル）セリン、N−（ベンゾイル）セリン、N−（メチルベンゾイル）セリンメチルエステル、N−（ナフトイル）セリンメチルエステル、N−ベンゾイル−Ｏ−メチルセリン、N−（メチルベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（メチルベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（ナフトイル）−O−メチルセリン、N−ベンゾイル−DL−O−メチルセリン、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましくは、N−（p−メチルベンゾイル）セリン（化合物１）、N−（p−エチルベンゾイル）セリン（化合物２）、N−（p−メトキシベンゾイル）セリン（化合物３）、N−（p−フルオロベンゾイル）セリン（化合物４）、N−（p−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン（化合物５）、N−（２−ナフトイル）セリン（化合物６）、N−（４−フェニルベンゾイル）セリン（化合物７）、N−（ベンゾイル）セリン（化合物８）、Ｎ−（p−メチルベンゾイル）セリンメチルエステル（化合物９）、N−（２−ナフトイル）セリンメチルエステル（化合物１０）、N−ベンゾイル−Ｏ−メチルセリン（化合物１１）、N−（p−メチルベンゾイル）−O−メチルセリン（化合物１２）、N−（p−メチルベンゾイル）−O−アセチルセリン（化合物１３）、N−（２−ナフトイル）−O−メチルセリン（化合物１４）、その光学異性体及び／又はそれの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。本発明の前記一般式（１）〜（４）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、後述する美白成分と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。また、前記一般式（１）〜（４）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、美白成分が有する色素沈着予防又は改善効果を効果的に増強し薬理学的な相加又は相乗効果を発揮する。かかる作用は、美白成分が有する色素沈着予防又は改善作用を前記一般式（１）〜（４）に表される化合物が効果的に増強する作用に加え、美白成分の標的部位への集積性又は貯留性が高まることにより優れた効果が発揮されると考えられる。さらに、前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、天然のアミノ酸の誘導体であり、化合物自身が高い安全性を有する。加えて、皮膚外用剤に含有させた場合にも、皮膚感作性及び刺激性等において高い安全性を有する。また、前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、皮膚外用剤の製造に使用される汎用的な極性又は非極性媒体への溶解性が高いため、多様な形態の皮膚外用剤の製造が可能であり、その製造も容易である。

ここで前記一般式（２）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ４は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ５は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表す。前記Ｒ４は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、前記一般式（１）に表される化合物の置換基Ｒ１と同様の置換基が挙げられ、これらの内、好ましいものとしては、メチルフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来、さらに好ましくは、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、フェニル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基が好適に例示出来る。前記一般式（２）に表される化合物の内、前記Ｒ４が、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、フェニル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基である化合物は、特に、色素沈着予防又は改善効果に優れる。前記の芳香族環上の置換基の数は、０〜３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、芳香族環上の置換基は、それぞれ独立に存在することが出来る。また、前記の芳香族環上の置換基の置換位置としては、特段の限定はないが、より好ましくは、パラ位が好ましい。また、前記Ｒ５は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基、アセチル基が好適に例示出来る。前記一般式（２）に表される化合物の内、前記Ｒ５が、水素原子、メチル基、アセチル基である化合物は、特に、色素沈着予防又は改善効果に優れる。
前記一般式（２）に表される化合物の内、前記一般式（４）に表される化合物に含まれない化合物を具体的に例示すれば、N−ベンゾイル−O−メチルセリン、N−（メチルベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（エチルベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（プロピルベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（メトキシベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（エトキシベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（プロピルオキシベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（ヒドロキシベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（アミノベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（ブロモベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（クロロベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（フルオロベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（ピリジンカルボニル）−O−メチルセリン、N−（メチルピリジンカルボニル）−O−メチルセリン、N−（エチルピリジンカルボニル）−O−メチルセリン、N−（メトキシピリジンカルボニル）−O−メチルセリン、N−（エトキシピリジンカルボニル）−O−メチルセリン、N−（ナフトイル）−O−メチルセリン、N−（メチルナフトイル）−O−メチルセリン、N−（エチルナフトイル）−O−メチルセリン、N−（メトキシナフトイル）−O−メチルセリン、N−（エトキシナフトイル）−O−メチルセリン、N−（ビフェニルカルボニル）−O−メチルセリン、N−（メチルビフェニルカルボニル）−O−メチルセリン、N−（エチルビフェニルカルボニル）−O−メチルセリン、N−（メトキシビフェニルカルボニル）−O−メチルセリン、N−（エトキシビフェニルカルボニル）−O−メチルセリン、N−ベンゾイル−O−エチルセリン、N−（メチルベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（エチルベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（プロピルベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（メトキシベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（エトキシベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（プロピルオキシベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（ヒドロキシベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（アミノベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（ブロモベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（クロロベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（フルオロベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（ピリジンカルボニル）−O−エチルセリン、N−（メチルピリジンカルボニル）−O−エチルセリン、N−（エチルピリジンカルボニル）−O−エチルセリン、N−（メトキシピリジンカルボニル）−O−エチルセリン、N−（エトキシピリジンカルボニル）−O−エチルセリン、N−（ナフトイル）−O−エチルセリン、N−（メチルナフトイル）−O−エチルセリン、N−（エチルナフトイル）−O−エチルセリン、N−（メトキシナフトイル）−O−エチルセリン、N−（エトキシナフトイル）−O−エチルセリン、N−（ビフェニルカルボニル）−O−エチルセリン、N−（メチルビフェニルカルボニル）−O−エチルセリン、N−（エチルビフェニルカルボニル）−O−エチルセリン、N−（メトキシビフェニルカルボニル）−O−エチルセリン、N−（エトキシビフェニルカルボニル）−O−エチルセリン、N−ベンゾイル−O−アセチルセリン、N−（メチルベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（エチルベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（プロピルベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（メトキシベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（エトキシベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（プロピルオキシベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（ヒドロキシベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（アミノベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（ブロモベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（クロロベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（フルオロベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（ピリジンカルボニル）−O−アセチルセリン、N−（メチルピリジンカルボニル）−O−アセチルセリン、N−（エチルピリジンカルボニル）−O−アセチルセリン、N−（メトキシピリジンカルボニル）−O−アセチルセリン、N−（エトキシピリジンカルボニル）−O−アセチルセリン、N−（ナフトイル）−O−アセチルセリン、N−（メチルナフトイル）−O−アセチルセリン、N−（エチルナフトイル）−O−アセチルセリン、N−（メトキシナフトイル）−O−アセチルセリン、N−（エトキシナフトイル）−O−アセチルセリン、N−（ビフェニルカルボニル）−O−アセチルセリン、N−（メチルビフェニルカルボニル）−O−アセチルセリン、N−（エチルビフェニルカルボニル）−O−アセチルセリン、N−（メトキシビフェニルカルボニル）−O−アセチルセリン、N−（エトキシビフェニルカルボニル）−O−アセチルセリン、N−ベンゾイル−O−プロピオニルセリン、N−（メチルベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（エチルベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（プロピルベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（メトキシベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（エトキシベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（プロピルオキシベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（ヒドロキシベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（アミノベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（ブロモベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（クロロベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（フルオロベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（ピリジンカルボニル）−O−プロピオニルセリン、N−（メチルピリジンカルボニル）−O−プロピオニルセリン、N−（エチルピリジンカルボニル）−O−プロピオニルセリン、N−（メトキシピリジンカルボニル）−O−プロピオニルセリン、N−（エトキシピリジンカルボニル）−O−プロピオニルセリン、N−（ナフトイル）−O−プロピオニルセリン、N−（メチルナフトイル）−O−プロピオニルセリン、N−（エチルナフトイル）−O−プロピオニルセリン、N−（メトキシナフトイル）−O−プロピオニルセリン、N−（エトキシナフトイル）−O−プロピオニルセリン、N−（ビフェニルカルボニル）−O−プロピオニルセリン、N−（メチルビフェニルカルボニル）−O−プロピオニルセリン、N−（エチルビフェニルカルボニル）−O−プロピオニルセリン、N−（メトキシビフェニルカルボニル）−O−プロピオニルセリン、N−（エトキシビフェニルカルボニル）−O−プロピオニルセリン、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式（２）に表される化合物の内、より好ましい化合物を挙げれば、N−（メチルベンゾイル）セリン、N−（エチルベンゾイル）セリン、N−（メトキシベンゾイル）セリン、N−（フルオロベンゾイル）セリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）セリン、N−（ナフトイル）セリン、N−（フェニルベンゾイル）セリン、N−（ベンゾイル）セリン、N−ベンゾイル−Ｏ−メチルセリン、N−（メチルベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（メチルベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（ナフトイル）−O−メチルセリン、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましくは、N−（p−メチルベンゾイル）セリン（化合物１）、N−（p−エチルベンゾイル）セリン（化合物２）、N−（p−メトキシベンゾイル）セリン（化合物３）、N−（p−フルオロベンゾイル）セリン（化合物４）、N−（p−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン（化合物５）、N−（２−ナフトイル）セリン（化合物６）、N−（４−フェニルベンゾイル）セリン（化合物７）、N−（ベンゾイル）セリン（化合物８）、N−ベンゾイル−O−メチルセリン（化合物１１）、N−（p−メチルベンゾイル）−O−メチルセリン（化合物１２）、N−（p−メチルベンゾイル）−O−アセチルセリン（化合物１３）、N−（２−ナフトイル）−O−メチルセリン（化合物１４）、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。かかる化合物は、後述する美白成分と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。

ここで前記一般式（３）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ６は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ７は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。前記Ｒ６は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、前記一般式（１）に表される化合物の置換基Ｒ１と同様の置換基が挙げられ、これらの内、好ましいものとしては、メチルフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来、さらに好ましくは、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、フェニル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基が好適に例示出来る。前記一般式（３）に表される化合物の内、前記Ｒ６が、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、フェニル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基である化合物は、特に、色素沈着予防又は改善効果に優れる。前記の芳香族環上の置換基の数は、０〜３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、芳香族環上の置換基は、それぞれ独立に存在することが出来る。また、前記の芳香族環上の置換基の置換位置としては、特段の限定はないが、より好ましくは、パラ位が好ましい。
また、前記Ｒ７は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、アセチル基が好適に例示出来る。前記一般式（３）に表される化合物の内、前記Ｒ７が、水素原子、メチル基、エチル基、アセチル基である化合物は、特に、色素沈着予防又は改善効果に優れる。

前記一般式（３）に表される化合物の内、前記一般式（４）に表される化合物に含まれない化合物を具体的に例示すれば、N−（ベンゾイル）セリンメチルエステル、N−（メチルベンゾイル）セリンメチルエステル、N−（エチルベンゾイル）セリンメチルエステル、N−（プロピルベンゾイル）セリンメチルエステル、N−（メトキシベンゾイル）セリンメチルエステル、N−（エトキシベンゾイル）セリンメチルエステル、N−（プロピルオキシベンゾイル）セリンメチルエステル、N−（ヒドロキシベンゾイル）セリンメチルエステル、N−（アミノベンゾイル）セリンメチルエステル、N−（クロロベンゾイル）セリンメチルエステル、N−（フルオロベンゾイル）セリンメチルエステル、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）セリンメチルエステル、N−（ピリジンカルボニル）セリンメチルエステル、N−（メチルピリジンカルボニル）セリンメチルエステル、N−（エチルピリジンカルボニル）セリンメチルエステル、N−（メトキシピリジンカルボニル）セリンメチルエステル、N-（エトキシピリジンカルボニル）セリンメチルエステル、N−（ナフトイル）セリンメチルエステル、N−（メチルナフトイル）セリンメチルエステル、N−（エチルナフトイル）セリンメチルエステル、N−（メトキシナフトイル）セリンメチルエステル、N−（エトキシナフトイル）セリンメチルエステル、N−（フェニルベンゾイル）セリンメチルエステル、N−（メチルフェニルベンゾイル）セリンメチルエステル、N−（エチルフェニルベンゾイル）セリンメチルエステル、N−（メトキシフェニルベンゾイル）セリンメチルエステル、N−（エトキシフェニルベンゾイル）セリンメチルエステル、N−（ベンゾイル）セリンエチルエステル、N−（メチルベンゾイル）セリンエチルエステル、N−（エチルベンゾイル）セリンエチルエステル、N−（プロピルベンゾイル）セリンエチルエステル、N−（メトキシベンゾイル）セリンエチルエステル、N−（エトキシベンゾイル）セリンエチルエステル、N−（プロピルオキシベンゾイル）セリンエチルエステル、N−（ヒドロキシベンゾイル）セリンエチルエステル、N−（アミノベンゾイル）セリンエチルエステル、N−（クロロベンゾイル）セリンエチルエステル、N−（フルオロベンゾイル）セリンエチルエステル、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）セリンエチルエステル、N−（ピリジンカルボニル）セリンエチルエステル、N−（メチルピリジンカルボニル）セリンエチルエステル、N−（エチルピリジンカルボニル）セリンエチルエステル、N−（メトキシピリジンカルボニル）セリンエチルエステル、N-（エトキシピリジンカルボニル）セリンエチルエステル、N−（ナフトイル）セリンエチルエステル、N−（メチルナフトイル）セリンエチルエステル、N−（エチルナフトイル）セリンエチルエステル、N−（メトキシナフトイル）セリンエチルエステル、N−（エトキシナフトイル）セリンエチルエステル、N−（フェニルベンゾイル）セリンエチルエステル、N−（メチルフェニルベンゾイル）セリンエチルエステル、N−（エチルフェニルベンゾイル）セリンエチルエステル、N−（メトキシフェニルベンゾイル）セリンエチルエステル、N−（エトキシフェニルベンゾイル）セリンエチルエステル、N−（ベンゾイル）セリンプロピルエステル、N−（メチルベンゾイル）セリンプロピルエステル、N−（エチルベンゾイル）セリンプロピルエステル、N−（プロピルベンゾイル）セリンプロピルエステル、N−（メトキシベンゾイル）セリンプロピルエステル、N−（エトキシベンゾイル）セリンプロピルエステル、N−（プロピルオキシベンゾイル）セリンプロピルエステル、N−（ヒドロキシベンゾイル）セリンプロピルエステル、N−（アミノベンゾイル）セリンプロピルエステル、N−（クロロベンゾイル）セリンプロピルエステル、N−（フルオロベンゾイル）セリンプロピルエステル、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）セリンプロピルエステル、N−（ピリジンカルボニル）セリンプロピルエステル、N−（メチルピリジンカルボニル）セリンプロピルエステル、N−（エチルピリジンカルボニル）セリンプロピルエステル、N−（メトキシピリジンカルボニル）セリンプロピルエステル、N-（エトキシピリジンカルボニル）セリンプロピルエステル、N−（ナフトイル）セリンプロピルエステル、N−（メチルナフトイル）セリンプロピルエステル、N−（エチルナフトイル）セリンプロピルエステル、N−（メトキシナフトイル）セリンプロピルエステル、N−（エトキシナフトイル）セリンプロピルエステル、N−（フェニルベンゾイル）セリンプロピルエステル、N−（メチルフェニルベンゾイル）セリンプロピルエステル、N−（エチルフェニルベンゾイル）セリンプロピルエステル、N−（メトキシフェニルベンゾイル）セリンプロピルエステル、N−（エトキシフェニルベンゾイル）セリンプロピルエステル、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式（３）に表される化合物の内、このましい化合物を挙げれば、N−（メチルベンゾイル）セリン、N−（エチルベンゾイル）セリン、N−（メトキシベンゾイル）セリン、N−（フルオロベンゾイル）セリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）セリン、N−（ナフトイル）セリン、N−（フェニルベンゾイル）セリン、N−（ベンゾイル）セリン、Ｎ−（メチルベンゾイル）セリンメチルエステル、N−（ナフトイル）セリンメチルエステル、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましくは、N−（p−メチルベンゾイル）セリン（化合物１）、N−（p−エチルベンゾイル）セリン（化合物２）、N−（p−メトキシベンゾイル）セリン（化合物３）、N−（p−フルオロベンゾイル）セリン（化合物４）、N−（p−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン（化合物５）、N−（２−ナフトイル）セリン（化合物６）、N−（４−フェニルベンゾイル）セリン（化合物７）、N−（ベンゾイル）セリン（化合物８）、N−（p−メチルベンゾイル）セリンメチルエステル（化合物９）、N−（２−ナフトイル）セリンメチルエステル（化合物１０）、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。

ここで前記一般式（４）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ８は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表す。前記Ｒ８は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、前記一般式（１）に表される化合物の置換基Ｒ１と同様の置換基が挙げられ、これらの内、好ましいものとしては、メチルフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来、さらに好ましくは、さらに好ましくは、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、フェニル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基が好適に例示出来る。前記一般式（４）に表される化合物の内、前記Ｒ８が、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、フェニル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基である化合物は、特に、色素沈着予防又は改善効果に優れる。前記の芳香族環上の置換基の数は、０〜３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、芳香族環上の置換基は、それぞれ独立に存在することが出来る。また、前記の芳香族環上の置換基の置換位置としては、特段の限定はないが、より好ましくは、芳香族環上のセリン構造が結合したアミド結合に対しパラ位が好ましい。

前記一般式（４）に表される化合物の内、好ましい化合物を具体的に例示すれば、N−（ベンゾイル）セリン、N−（メチルベンゾイル）セリン、N−（エチルベンゾイル）セリン、N−（プロピルベンゾイル）セリン、N−（ブチルベンゾイル）セリン、N−（メトキシベンゾイル）セリン、N−（エトキシベンゾイル）セリン、N−（プロピルオキシベンゾイル）セリン、N−（ブチルオキシベンゾイル）セリン、N−（ヒドロキシベンゾイル）セリン、N−（アミノベンゾイル）セリン、N−（N’−メチルアミノベンゾイル）セリン、N−（N’−エチルアミノベンゾイル）セリン、N−（N’，N’−ジメチルアミノベンゾイル）セリン、N−（N’，N’−ジエチルアミノベンゾイル）セリン、N−（クロロベンゾイル）セリン、N−（フルオロベンゾイル）セリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）セリン、N−（ピリジンカルボニル）セリン、N−（メチルピリジンカルボニル）セリン、N−（エチルピリジンカルボニル）セリン、N−（プロピルピリジンカルボニル）セリン、N−（メトキシピリジンカルボニル）セリン、N−（エトキシピリジンカルボニル）セリン、N−（プロピルオキシピリジンカルボニル）セリン、N−（ヒドロキシピリジンカルボニル）セリン、N−（アミノピリジンカルボニル）セリン、N−（クロロピリジンカルボニル）セリン、N−（フルオロピリジンカルボニル）セリン、N−（トリフルオロメチルピリジンカルボニル）セリン、
N−（ナフトイル）セリン、N−（メチルナフトイル）セリン、N−（エチルナフトイル）セリン、N−（プロピルナフトイル）セリン、N−（メトキシナフトイル）セリン、N−（エトキシナフトイル）セリン、N−（プロピルオキシナフトイル）セリン、N−（ヒドロキシナフトイル）セリン、N−（アミノナフトイル）セリン、N−（クロロナフトイル）セリン、N−（フルオロナフトイル）セリン、N−（トリフルオロメチルナフトイル）セリン、N−（フェニルベンゾイル）セリン、N−（メチルフェニルベンゾイル）セリン、N−（エチルフェニルベンゾイル）セリン、N−（プロピルフェニルベンゾイル）セリン、N−（メトキシフェニルベンゾイル）セリン、N−（エトキシフェニルベンゾイル）セリン、N−（プロピルオキシフェニルベンゾイル）セリン、N−（ヒドロキシフェニルベンゾイル）セリン、N−（アミノフェニルベンゾイル）セリン、N−（クロロフェニルベンゾイル）セリン、N−（フルオロフェニルベンゾイル）セリン、N−（トリフルオロメチルフェニルベンゾイル）セリン、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、より好ましくは、N−（メチルベンゾイル）セリン、N−（エチルベンゾイル）セリン、N−（メトキシベンゾイル）セリン、N−（フルオロベンゾイル）セリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）セリン、N−（ナフトイル）セリン、N−（フェニルベンゾイル）セリン、N−（ベンゾイル）セリン、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましくは、N−（p−メチルベンゾイル）セリン（化合物１）、N−（p−エチルベンゾイル）セリン（化合物２）、N−（p−メトキシベンゾイル）セリン（化合物３）、N−（p−フルオロベンゾイル）セリン（化合物４）、N−（p−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン（化合物５）、N−（２−ナフトイル）セリン（化合物６）、N−（４−フェニルベンゾイル）セリン（化合物７）、N−（ベンゾイル）セリン（化合物８）、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。

前記一般式（１）〜（４）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、市販されているセリン又はセリン誘導体を出発原料とし、下記の製造方法に従い合成することも出来るし、「ペプチド合成の基礎と実験（丸善）」等に記載の方法に従い、製造することも出来る。かかる化合物は、そのまま本発明の皮膚外用剤に含有させ使用することも出来るが、薬理学的に許容される酸又は塩基と共に処理し塩の形に変換し、塩として使用することも可能である。例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩などの鉱酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などの有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、トリエチルアミン塩、トリエタノ−ルアミン塩、アンモニウム塩、モノエタノ−ルアミン塩、ピペリジン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩などが好適に例示出来る。

斯くして得られた一般式（１）〜（４）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、後述する美白成分と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。また、本発明の皮膚外用剤は、前記一般式（１）〜（４）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩から選択される１種又は２種以上を皮膚外用剤に含有させることが出来る。本発明の皮膚外用剤が、前記の作用を奏するには、前記一般式（１）〜（４）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩から選択される１種乃至は２種以上を、皮膚外用剤全量に対して、総量で０．０００１質量％〜２０質量％、より好ましくは、０．００１質量％〜１０質量％、さらに好ましくは、０．００５〜５質量％含有することが好ましい。これは、皮膚外用剤全量に対する前記一般式（１）〜（４）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の含有量が０．０００１質量％より少ないと色素沈着予防又は改善作用が低下する傾向にあり、また２０質量％を超える量を配合しても、効果が頭打ちになる傾向がるため、処方の自由度が低下する恐れがあり、前記の皮膚外用剤全量に対する前記の含有量が好ましい。

N−（p−メチルベンゾイル）−Ｌ−セリン（化合物１のＬ体）

＜製造例１： N−（p−メチルベンゾイル）−Ｌ−セリン（化合物１のＬ体）の製造方法＞
[工程１] p−メチルベンゾイルクロリドの合成
十分に乾燥させたナスフラスコにp−トルイル酸（１００ｇ、０．７３４mol）（東京化成工業株式会社）とトルエン（５００mL）（和光純薬工業株式会社）を入れ、p−トルイル酸を溶解させた。この溶液に塩化チオニル（１３２．４mL、１．８４mol）（和光純薬工業株式会社）を１時間掛け滴下した。滴下後、２時間加熱還流を行った。反応後、室温まで冷却した後、ロ−タリ−エバポレ−タで残存する塩化チオニル及びトルエンを留去した。濃縮液にトルエン（２００mL）を添加し、濃縮を２回繰り返した。最終的に得られた残渣をテトラヒドロフラン（２００mL）（和光純薬工業株式会社）に溶解し、次工程に付した。
[工程２] N−（p−メチルベンゾイル）−Ｌ−セリンの合成
ナスフラスコにＬ−セリン（１００ｇ、０．９５２mol）（和光純薬工業株式会社）、炭酸カリウム（１３１．５g、０．９５２mol）（和光純薬工業株式会社）、水（1L）を入れ、激しく撹拌した。この溶液に、工程１で調製したp−メチルベンゾイルクロリドをテトラヒドロフラン（和光純薬工業株式会社）に溶解し、３０分掛けて滴下した。途中、炭酸カリウムを追添加しながら、ｐＨ８付近を維持した。滴下終了後、１時間撹拌した。反応液を別容器に準備した水（１L）に添加後、塩酸にてpＨ３以下にし、４℃に冷却した。析出した結晶をろ過した後、エタノ−ル（和光純薬工業株式会社）/水＝６／４の混合溶媒にて再結晶し、目的物を１０６．０ｇ（収率６４．７％）で得た。

＜化合物１のＬ体の物理恒数＞
^１H−NMR（d_６−DMSO）：δ ２．３６（３Ｈ、s）、３．８０（２Ｈ、d）、４．４７（１H、q）、７．２９（２H、d）、７．８０（２H、d）、８．２９（１Ｈ、d）．

N−（p−メチルベンゾイル）−ＤＬ−セリン（化合物１のラセミ体）

＜製造例２： N−（p−メチルベンゾイル）−ＤＬ−セリン（化合物１のラセミ体）の製造方法＞
p−トルイル酸（東京化成工業株式会社）及びＤＬ−セリン（株式会社ペプチド研究所）を用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物１のラセミ体を合成した。

＜化合物１のラセミ体の物理恒数＞
^１H−NMR(d_６−DMSO)：δ ２．３６（３Ｈ、s）、３．６８（２Ｈ、m）、４．１９（1H、m）、７．２６（２H、d）、７．７６（２Ｈ、d）、８．０７（１Ｈ、d）．

N−（p−メチルベンゾイル）−Ｄ−セリン（化合物１のＤ体）

＜製造例３： N−（p−メチルベンゾイル）−Ｄ−セリン（化合物１のD体）の製造方法＞
p−トルイル酸（東京化成工業株式会社）及びＤ−セリン（株式会社ペプチド研究所）を用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物１のＤ体を合成した。

＜化合物１のＤ体の物理恒数＞
^１H−NMR(d_６−DMSO)：δ ２．３６（３Ｈ、s）、３．８０（２Ｈ、d）、４．４７（１H、q）、７．２９（２H、d）、７．８０（２H、d）、８．２９（１Ｈ、d）．

N−（４−エチルベンゾイル）−Ｌ−セリン（化合物２のＬ体）

＜製造例４：化合物２のＬ体の製造方法＞
p−エチルベンゾイルクロリド（和光純薬工業株式会社）及びＬ−セリン（株式会社ペプチド研究所）を用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物２のＬ体を合成した。

＜化合物２のＬ体の物理恒数＞
^１H−NMR(CD_３OD)：δ １．２７（３H、ｔ)、２．７３（３H、q）、４．０２（２H、m）、４．７２（１H、m）、７．３４（２H、d）、７．８２（２H、d）．

N−（４−メトキシベンゾイル）−Ｌ−セリン（化合物３のＬ体）

＜製造例５：化合物３のＬ体の製造方法＞
p−メトキシベンゾイルクロリド（東京化成工業株式会社）及びＬ−セリン（株式会社ペプチド研究所）を用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物３のＬ体を合成した。

＜化合物３のＬ体の物理恒数＞
^１H−NMR（CD_３OD)：δ ３．８７（３H、s）、４．００（２H、m）、４．７１（１H、m）、７．０２（２H、d）、７．８８（２H、d）．

N−（４−フルオロベンゾイル）−Ｌ−セリン（化合物４のＬ体）

＜製造例６：化合物４のＬ体の製造方法＞
p−フルオロベンゾイルクロリド（和光純薬工業株式会社）及びＬ−セリン（株式会社ペプチド研究所）を用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物４のＬ体を合成した。

＜化合物４のＬ体の物理恒数＞
^１H−NMR（CD_３OD)：δ ４．０１（２H、m）、４．７１（１H、m）、７．２２（２H、m）、７．９６（２H、m）．

N−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−Ｌ−セリン（化合物５のＬ体）

＜製造例７：化合物５のＬ体の製造方法＞
p−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（和光純薬工業株式会社）及びＬ−セリン（株式会社ペプチド研究所）を用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物５のＬ体を合成した。

＜化合物５のＬ体の物理恒数＞
^１H−NMR（CD_３OD）：δ ４．０２（２H、m）、４．７４（１H、m）、７．８１（２H、d）、８．０７（２H、d）．

N−（２−ナフトイル）−Ｌ−セリン（化合物６のＬ体）

＜製造例８：化合物６のＬ体の製造方法＞
Ｌ−セリン（２．００g、１９．０mmol）（株式会社ペプチド研究所）をテトラヒドロフラン（１９mL）（和光純薬工業株式会社）に分散し、氷冷下、撹拌しながら、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１９mL）を加えた。ついで、２-ナフトイルクロリド（３．６４g、１９．１mmol）（東京化成工業株式会社）を加えた。水浴をはずし、室温に戻して１６時間撹拌後、減圧下にてテトラヒドロフランを留去した。氷冷下、撹拌しながら、塩酸（４mL）（和光純薬工業株式会社）を加え、pH２以下にした。固体を濾取し、これを水にてよく洗浄した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３０mL）（東京化成工業株式会社）を加え、不溶物を濾取した。これをｔｅｒｔ−ブチルメチルエ−テルにて徹底的に洗浄した。更に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエ−テル：酢酸エチル（＝４：１）及びｎ−ヘキサンにて順次洗浄し、化合物６のＬ体を２．９２g（収率５９．２％）で得た。

＜化合物６のＬ体の物理恒数＞
^１H−NMR（CD_３OD)：δ ４．０４（２H、m）、４．７７（１H、m）、７．５９（２H、m）、７．９４（４H、m）、８．４６（１H、s）．

N−（４−フェニルベンゾイル）−Ｌ−セリン（化合物７のＬ体）

＜製造例９：化合物７のＬ体の製造方法＞
４−フェニルベンゾイルクロリド（和光純薬工業株式会社）及びＬ−セリン（株式会社ペプチド研究所）を用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物７のＬ体を合成した。

＜化合物７のＬ体の物理恒数＞
^１H−NMR（CD_３OD)：δ ４．０３（２H、m）、４．７５（１H、m）、７．４５（３H、m）、７．７３（４H、m）、７．９９（２H、s）、８．３７（１H、d）．

N−（４−メチルベンゾイル）−Ｌ−セリンメチルエステル（化合物９のＬ体）

＜製造例１０：化合物９のＬ体の製造方法＞
Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩（１．５５g、９．９６mmol）（東京化成工業株式会社）をジクロロメタン（３０mL）（和光純薬工業株式会社）に分散し、トリエチルアミン（２．２５g、２２．２mmol）（和光純薬工業株式会社）を加え、氷冷下、撹拌しながら、p−メトキシベンゾイルクロリド（１．７８g、１１．５mmol）（東京化成工業株式会社）／ジクロロメタン（５mL）溶液を３分掛けて滴下した。水浴をはずし、室温にて戻して６時間撹拌後、反応液を酢酸エチル（１００mL）（和光純薬工業株式会社）にて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０mL）、１Ｎ塩酸（５０mL）及び飽和食塩水（３０mL、６０mL×２）にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬工業株式会社）にて乾燥後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）に付し、目的物を含むフラクションを集め、減圧下にて濃縮し、化合物９のＬ体を１．８８g（収率７９．５％）で得た。

＜化合物９のＬ体の物理恒数＞
^１H−NMR（CDCｌ_３)：δ ２．４１（３H、s）、２．５８（１H、brs）、３．８３（３H、s）、４．０７（２H、m）、４．８８（１H、m）、７．０６（１H、d）、７．２５（２H、d）、７．７３（２H、d）．

N−（２−ナフトイル）−L−セリンメチルエステル（化合物１０のＬ体）

＜製造例１１：化合物１０のＬ体の製造方法＞
２−ナフトイルクロリド（東京化成工業株式会社）及びＬ−セリンメチルエステル塩酸塩（東京化成工業株式会社）を用い、前記化合物９のＬ体と同様の方法に従い、化合物１０のＬ体を合成した。

＜化合物１０のＬ体の物理恒数＞
^１H−NMR(d_６−DMSO)：δ ３．６７（３H、s）、３．８４（２H、m）、４．６１（１H、m）、５．１２（１H、ｔ）、７．６２（２H、m）、８．０２（４H、m）、８．５３（１H、s）、８．７５（１H、d）．

N−ベンゾイル−ＤＬ−O−メチルセリン（化合物１１のラセミ体）

＜製造例１２：化合物１１のラセミ体の製造方法＞
ベンゾイルクロリド（和光純薬工業株式会社）及びＤＬ−O−メチルセリン（東京化成工業株式会社）を用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物１１のラセミ体を合成した。

＜化合物１１のラセミ体の物理恒数＞
^１H−NMR（d_６−DMSO）：δ ３．２８（３H、s）、３．７２（２H、m）、４．６３（１H、m）、７．６２（２Ｈ、m）、７．５１（３H、m）、７．８８（２H、s）、８．５８（１H、d）．

N−（４−メチルベンゾイル）−ＤＬ−O−メチルセリン（化合物１２のラセミ体）

＜製造例１３：化合物１２のラセミ体の製造方法＞
p−メチルベンゾイルクロリド（シグマアルドリッチ社）及びＤＬ−O−メチルセリン（東京化成工業株式会社）を用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物１２のラセミ体を合成した。

＜化合物１２のラセミ体の物理恒数＞
^１H−NMR（d_６−DMSO）：δ ２．３６（３H、s）、３．２８（３H、s）、３．７１（２H、m）、４．６３（１H、m）、７．２８（２H、d）、７．８０（２H、d）、８．４９（１H、d）．

N−（ｐ−メチルベンゾイル）−０−アセチル−Ｌ−セリン（化合物１３のＬ体）

＜製造例１４：化合物１３のＬ体の製造方法＞
p−メチルベンゾイルクロリド（シグマアルドリッチ社）及びO−アセチル−Ｌ−セリン塩酸塩（シグマアルドリッチ社）用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物１３のＬ体を合成した。

＜化合物１３のＬ体の物理恒数＞
^１H−NMR(d_６−DMSO)：δ １．９１（３H、s）、２．３６（３H、s）、４．２８（１H、dd）、４．４６（１H、dd）、４．７１（１H、m）、７．２９（２H、q）、７．７８（２H、q）、８．６８（１H、d）．

N−（２−ナフトイル）−DL−O−メチルセリン（化合物１４のラセミ体）

＜製造例１５：化合物１４のラセミ体の製造方法＞
２−ナフトイルクロリド（東京化成工業株式会社）及びＤＬ−O−メチルセリン（東京化成工業株式会社）を用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物１４のラセミ体を合成した。

＜化合物１４のラセミ体の物理恒数＞
^１H−NMR(d_６−DMSO)：δ ３．３１（３H、s）、３．７８（２H、m）、４．７２（１H、m）、７．６２（２H、m）、８．０１（４H、m）、８．５３（１H、s）、８．７８（１H、d）．

＜本発明の美白成分＞
本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）美白成分を含有することを特徴とする。本発明の美白成分は、前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。かかる作用は、美白剤が有する色素沈着予防又は改善作用を、前記一般式（１）に表される化合物が効果的に増強することにより発現すると考えられる。本発明の美白成分に関し、好ましいものを具体例に挙げれば、メラニン産生抑制剤、α−MSH抑制剤、メラノサイトデンドライト伸長抑制剤、プロトンポンプ阻害剤等が好適に例示出来る。また、本発明の美白成分としては、純粋な化学物質、動植物由来の抽出物等の形態が好適に例示出来る。ここで、動植物由来の抽出物とは、動物又は植物より抽出される抽出物自体、動物又は植物抽出物を分画、精製した分画、動物又は植物抽出物乃至は分画、精製物の溶媒除去物の総称を意味する。かかる美白成分を本発明の皮膚外用剤に含有させる場合には、下記美白成分を唯１種のみを含有させることも出来るし、２種以上を組み合わせて含有させることも出来る。

本発明の美白成分の内、メラニン産生抑制剤に付いて述べる。本発明のメラニン産生抑制剤は、メラニン産生抑制作用を有する成分であれば特段の限定なく適用することが出来る。本発明のメラニン産生抑制剤として好ましいものを挙げれば、例えば、特開２００９−１５５２３６号公報に記載のメラニン産生抑制作用試験において、細胞毒性を示さない被験物質添加濃度において、５０％以上のメラニン産生抑制作用を示す成分が好適に例示出来る。本発明のメラニン産生抑制剤の内、好ましいものを具体的に例示すれば、４−アルキルレゾルシノ−ル誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、アスコルビン酸誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、ハイドロキノン誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、トラネキサム酸誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、ビタミンＥ誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、パンテテイン−S−スルホン酸及び／又はその薬理学的に許容される塩、ウルソ−ル酸誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩等が好適に例示出来る。また、前記メラニン産生抑制剤のほか、４−メトキシサリチル酸等の４−アルコキシサリチル酸及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、５，５’−ジプロピル−ビフェニル−２，２’−ジオ−ル等のビフェニル誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、ニコチン酸アミド等のニコチン酸アミド誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、リノ−ル酸などの不飽和脂肪酸及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩等も、本発明のメラニン産生抑制剤として好適に例示出来る。

本発明のメラニン産生抑制剤の内、４−アルキルレゾルシノ−ル誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に付いて述べる。本発明のメラニン産生抑制剤である４−アルキルレゾルシノ−ル誘導体は、メラニン産生抑制作用を示す４−アルキルレゾルシノ−ル誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であれば、特段の限定なく適用することが出来る。４−アルキルレゾルシノ−ル誘導体の４位置換基としては、炭素数３〜１０、より好ましくは、炭素数５〜８の環状アルキル基、炭素数１〜８、より好ましくは、炭素数２〜６の直鎖又は分岐のアルキル基が好ましい。本発明の４−アルキルレゾルシノ−ル誘導体に関し、好ましい化合物を具体的に挙げれば、４−シクロペンチルレゾルシノ−ル、４−シクロヘキシルレゾルシノ−ル、４−シクロヘプチルレゾルシノ−ル、４−シクロオクチルレゾルシノ−ル、４−メチルレゾルシノ−ル、４−エチルレゾルシノ−ル、４−n−プロピルレゾルシノ−ル、４−イソプロピルレゾルシノ−ル、４−n−ブチルレゾルシノ−ル、４−イソブチルレゾルシノ−ル、４−sec−ブチルレゾルシノ−ル、４−tert−ブチルレゾルシノ−ル、４−n−ペンチルレゾルシノ−ル、４−n−ヘキシルレゾルシノ−ル、４−n−ヘプチルレゾルシノ−ル、４−n−オクチルレゾルシノ−ル、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。かかる化合物の内、特に好ましいものとしては、４−n−ブチルレゾルシノ−ル及び／又はその薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。

本発明のメラニン産生抑制剤の４−アルキルレゾルシノ−ル誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。かかる薬理効果を奏するためには、４−アルキルレゾルシノ−ル誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を、皮膚外用剤全量に対し、総量で０．０００１質量％〜５質量％、より好ましくは、０．００１質量％〜３質量％、さらに好ましくは、０．０１質量％〜２質量％含有することが好ましい。これは、少なすぎると前記効果が低下する傾向にあり、多すぎても、効果が頭打ちになる傾向があるため、処方の自由度が低下する恐れがあるためである。

本発明のメラニン産生抑制剤の４−アルキルレゾルシノ−ル誘導体は、相当するアルキル基を有するカルボン酸とレゾルシンを塩化亜鉛の存在下、縮合し、亜鉛アマルガム／塩酸により還元する方法、又は、相当するアルキル基を有するアルコ−ル及びレゾルシンを２００〜４００℃の高温下にて縮合させる方法等の公知の合成方法（例えば、Lille ,J. ; Bitter, L. A.; Peiner, V. Trudy-Nauchono- Issledovatel' skii Institut Slantsev （１９６９）、No．１８、１２７−１３４、特開２００６−１２４３５８号公報、特開２００６−１２４３５７号公報を参照）に従い製造することも出来るし、市販の試薬として購入することも出来る。

本発明のメラニン産生抑制剤の内、アスコルビン酸誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に付いて述べる。本発明のメラニン産生抑制剤のアスコルビン酸誘導体及びそれらの薬理学的に許容される塩は、メラニン産生抑制作用を示すアスコルビン酸誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であれば特段の限定なく適用することが出来る。また、かかるアスコルビン酸誘導体の内、水溶性のアスコルビン酸誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることがより好ましい。本発明のアスコルビン酸誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に関し、好ましいものを具体的に挙げれば、アスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステル、アスコルビン酸−２−グリコシド（単に、アスコルビン酸グルコシドと表記する場合も存する）、アスコルビン酸エチル、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましいものとしては、アスコルビン酸、アスコルビン酸−２−グルコシド、アスコルビン酸エチル、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が挙げられる。アルコルビン酸、アスコルビン酸−２−グルコシド、アスコルビン酸エチル、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、優れたメラニン産生抑制作用を有することに加え、高い水溶性を有するため、製剤化における汎用性に富む。

本発明のメラニン産生抑制剤のアスコルビン酸誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。かかる薬理効果を奏するためには、皮膚外用剤全量に対し、総量で０．０１質量％〜１０質量％、より好ましくは、０．０５質量％〜５質量％含有することが好ましい。これは、少なすぎると前記効果が低下する傾向があり、多すぎても、効果が頭打ちになる傾向があるため、処方の自由度が低下する恐れがあるためである。

本発明のメラニン産生抑制剤のハイドロキノン誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に付いて述べる。本発明のメラニン産生抑制剤のハイドロキノン誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、メラニン産生抑制作用を示すハイドロキノン誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であれば特段の限定なく適用することが出来る。本発明のハイドロキノン誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の内、好ましいものとしては、ハイドロキノン配糖体が好適に例示出来る。前記ハイドロキノン配糖体の糖鎖部分としては、L−アラビノ−ス、D−キシロ−ス、D−リボ−ス、D−キシルロ−ス、D−リキソ−ス、D−リブロ−ス等の五炭糖、D−グルコ−ス、D−ガラクト−ス、D−マンノ−ス、D−タガロ−ス、D−フルクト−ス、L−ソルボ−ス等の六炭糖、D−グルコサミン、D−ガラクトサミン、シアル酸、ムラミン酸等のアミノ酸糖が好適に例示出来る。また、その他のハイドロキノン誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩としては、ウロン酸又はそのメチル化合物、アセチル化合物としては、D−グルクロン酸、D−ガラクツロン酸、D−マンヌロン酸、L−イズロン酸等のウロン酸又はそれらのメチル化合物、アセチル化合物が好適に例示出来る。かかるハイドロキノン誘導体の内、特に好ましいものとしては、ハイドロキノンとグルコ−スが結合した化学構造を有するアルブチン及び／又はその薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。

本発明のメラニン産生抑制剤のハイドロキノン誘導体は、ハイドロキノンと対応する糖より常法により得ることが出来る。例えば、アルブチンは、特開平０５−１７６７８５号公報に記載されたハイドロキノンとグルコ−スよりなる溶液に、β−グルコシダ−ゼを用いた酵素反応により合成することが出来る。

また、本発明のメラニン産生抑制剤のハイドロキノン誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。前記の薬理効果を奏するためには、ハイドロキノン誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を皮膚外用剤全量に対し、総量で０．００１質量％〜５質量％、より好ましくは、０．１質量％〜３質量％含有することが好ましい。これは、少なすぎると前記効果が低下する傾向にあり、多すぎても、効果が頭打ちになる傾向があるため、処方の自由度が低下する恐れがあるためである。

本発明のメラニン産生抑制剤のトラネキサム酸、その誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に付いて述べる。本発明のトラネキサム酸誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、メラニン産生抑制作用を示すトラネキサム酸誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であれば特段の限定なく適用することが出来る。本発明のトラネキサム酸誘導体及びそれらの薬理学的に許容される塩に関し、好ましいものを具体例に例示すれば、トラネキサム酸、トラネキサム酸メチルアミド、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩等が好適に例示出来、より好ましくは、トラネキサム酸及び／又はその薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。

本発明のトラネキサム酸誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有することにより、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。本発明のトラネキサム酸誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が、前記の薬理効果を奏するためには、皮膚外用剤全量に対し、総量で０．０１質量％〜１０質量％、より好ましくは、０．０５質量％〜５質量％、より好ましくは、０．１質量％〜３質量％含有することが好ましい。これは、少なすぎると前記薬理効果が低下する傾向があり、多すぎても、効果が頭打ちになる傾向がるあるため、処方の自由度が低下する恐れがあるためである。

本発明のメラニン産生抑制剤であるビタミンＥ誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に付いて述べる。本発明のビタミンＥ誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、メラニン産生抑制作用を示すビタミンＥ誘導体、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であれば特段の限定なく適用することが出来る。本発明のビタミンＥ誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に関し好ましいものを具体的に例示すれば、ビタミンＥ、ビタミンＥアセテ−ト、ビタミンＥニコチネ−ト、ビタミンＥオロテ−ト、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、より好ましくは、ビタミンＥ及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。

本発明のビタミンＥ誘導体、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有することにより、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。また、本発明のビタミンＥ誘導体、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が、前記効果を奏するためには、皮膚外用剤全量に対し、総量で０．０５質量％〜１０質量％、より好ましくは、０．２質量％〜５質量％、より好ましくは、０．５質量％〜３質量％含有することが好ましい。これは、少なすぎると前記薬理効果が低下する傾向があり、多すぎても、効果が頭打ちになる傾向があるため、処方の自由度が低下する恐れがあるためである。

本発明のメラニン産生抑制剤のパンテテイン−S−スルホン酸及び／又はその薬理学的に許容される塩に付いて述べる。本発明のパンテテイン−S−スルホン酸は、遊離酸の形態のみならず、塩の形態で使用することも出来る。本発明のパンテテイン−Ｓ−スルホン酸の塩としては、薬理学的に許容される塩であれば、特段の限定なく適用出来る。例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、トリエタノ−ルアミン塩、モノエタノ−ルアミン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩等が好適に例示できる。中でもアルカリ土類金属塩が好ましく、特に、カルシウム塩が好ましい。これは、皮膚外用剤の形態で使用した場合に、生体利用性が高いためである。また、パンテテイン−S−スルホン酸には、光学異性体が存在し、D−体、L体、DL−体のいずれも本発明に使用出来るが、D体を使用することが好ましい。パンテティン−S−スルホン酸及びその塩は既知化合物であり、既に化粧料原料として市販されているものが存し、かかる市販品を購入して使用することが出来る。この様な市販品としては、パンテティン−S−スルホン酸のカルシウム塩である「パンテティンSスルホン酸CA−７０」（相互薬工株式会社）が好適に例示できる。

本発明のパンテテイン−S−スルホン酸及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。また、本発明のパンテテイン−Ｓ−スルホン酸及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が、前記薬理効果を奏するためには、皮膚外用剤全量に対し、総量で０．００１質量％〜１．０質量％、より好ましくは、０．００５質量％〜０．８質量％、より好ましくは、０．０１質量％〜０．３質量％含有することが好ましい。これは、少なすぎると前記薬理効果が低下する傾向があり、多すぎても、効果が頭打ちになる傾向があるため、処方の自由度が低下する恐れがあるためである。

本発明のメラニン産生抑制剤のウルソ−ル酸誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に付いて述べる。本発明のウルソ−ル酸誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、メラニン産生抑制作用を示すウルソ−ル酸誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であれば特段の限定なく適用することが出来る。本発明のウルソ−ル酸誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に関し好ましいものを具体的に例示すれば、ウルソ−ル酸、ウルソ−ル酸の炭素数１〜２０の脂肪族炭化水素エステル、ウルソ−ル酸の芳香族基により置換されている炭素数１〜４の炭化水素エステル、ウルソ−ル酸のリン酸エステル、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記のウルソ−ル酸の炭素数１〜２０の脂肪族炭化水素エステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、ヘキシルエステル、シクロヘキシルエステル、オクチルエステル、イソオクチルエステル、ラウリルエステル、セチルエステル、ステアリルエステル、イソステアリルエステル、オレイルエステル等の脂肪族エステルが好適に例示出来る。また、前記のウルソ−ル酸の芳香族基により置換されている炭素数１〜４の炭化水素エステルとしては、ベンジルエステル、フェニルエチルエステル、フェニルプロピルエステル、フェニルブチルエステル等が好適に例示出来、ベンジルエステルが特に好ましい。本発明のウルソ−ル酸誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の内、好ましい化合物を具体的に例示すれば、ウルソ−ル酸、ウルソ−ル酸ベンジル（例えば、特開２０００−３０２６５９号公報を参照）、ウルソ−ル酸リン酸エステル（例えば、WO２００６１３２０３３号公報を参照）、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。

本発明のウルソ−ル酸誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。また、本発明のウルソ−ル酸誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が、前記薬理効果を奏するためには、皮膚外用剤全量に対し、総量で０．０００１質量％〜１５質量％、より好ましくは、０．００１質量％〜１０質量％、より好ましくは、０．０１質量％〜５質量％含有することが好ましい。これは、少なすぎると前記薬理効果が低下する傾向があり、多すぎても、効果が頭打ちになる傾向があるため、処方の自由度を低下させる恐れがあるためである。

本発明の美白成分の内、α−MSH産生抑制剤に付いて述べる。本発明のα−MSH産生抑制剤は、α−MSH産生抑制作用を示す成分であれば特段の限定なく適用することが出来る。本発明のα−MSH産生抑制剤としては、例えば、特開２００９−０６７８０４号公報に記載のα−MSH産生抑制作用評価系において培養細胞内c−AMP産生量を減少させる作用を有する成分が好適に例示出来る。本発明のα-MSH産生抑制剤としては、マメ科クララ属に属する植物より得られる植物抽出物が好適に例示出来、より好ましくは、マメ科クララ属クララより得られる植物抽出物が好適に例示出来る。本発明のα−MSH産生抑制剤は、生体内のメラニン産生、取り分け、皮膚のメラノサイトのメラニン産生に関与する情報伝達物質であるα−MSHの産生及び情報伝達を抑制することにより、色素沈着予防又は改善効果を発揮する。

本発明のα−MSH産生抑制剤は、前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着の予防又は改善効果を発揮する。本発明のα−MSH産生抑制剤が、前記効果を奏するためには、皮膚外用剤全量に対し、総量で０．００００１質量％〜１５質量％、より好ましくは、０．０００１質量％〜１０質量％、より好ましくは、０．０１質量％〜５質量％含有することが好ましい。これは、少なすぎると前記薬理効果が低下する傾向にあり、多すぎても、効果が頭打ちになる傾向があるため、処方の自由度が低下する恐れがある。

本発明の美白成分の内、メラノサイトのデンドライト伸長抑制剤に付いて述べる。本発明のメラノサイトのデンドライト伸長抑制剤は、メラノサイトの伸長抑制作用を示す成分であれば特段の限定なく適用することが出来る。本発明のメラノサイトのデンドライト伸長抑制作用を有する成分としては、例えば、特開２００９−０４６５０３号に記載のメラノサイトのデンドライト伸長抑制作用評価においてデンドライト伸長抑制作用を有する成分が好適に例示出来る。本発明のデンドライト伸長抑制剤に関し、好ましいものを具体的に例示すれば、メチルオフィオポゴナノンＢ、ソフォラフラバノンＡ、キク科セイヨウノコギリソウより得られる植物抽出物、ユリ科バクモンドウより得られる植物抽出物が好適に例示出来る。本発明のメラノサイトのデンドライト伸長抑制剤は、メラニン産生亢進に起因する色素沈着に加え、メラニン産生量があまり寄与しないメラノサイトのデンドライトからメラニン顆粒の移動亢進により生じる色素沈着に対しても有効であることが知られている。

本発明のメラノサイトのデンドライト伸長抑制剤は、前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。本発明のメラノサイトのデンドライト伸長抑制剤が前記薬理効果を奏するためには、皮膚外用剤全量に対し、総量で０．０１質量％〜１０質量％、より好ましくは、０．０５質量％〜５質量％含有することが好ましい。これは、少なすぎると前記薬理効果が低下する傾向にあり、多すぎても、効果が頭打ちになる傾向がるため、処方の自由度が低下する恐れがあるためである。

本発明の美白成分の内、プロトンポンプ阻害剤に付いて述べる。本発明のプロトンポンプ阻害剤は、プロトンポンプ阻害作用による色素沈着予防又は改善作用を示す成分であれば、特段の限定なく適用することが出来る。プロトンポンプ阻害剤は、生体膜に存在しプロトンを能動輸送する膜H^＋−ATPase、及び／又は、イオンポンプのNａ^＋／K^＋−ATPaseと共役的に働きプロトンを受動輸送するNa^＋／Ｈ^＋交換輸送系等に作用し、プロトン輸送を阻害することにより細胞又は細胞小器官内における酸性化を誘引する作用に優れる。細胞又は細胞小器官内における酸性化作用は、pH依存的に働くイオンチャネル、酵素（例えば、チロシナ−ゼ等）などの生体機能分子の生物活性又は機能に大きな影響を与える。チロシナ−ゼ酵素は、pH変動により大きな影響を受け、プロトンポンプ阻害剤により細胞内が酸性化され、チロシナ−ゼ活性が低下した場合には、メラニン産生は抑制される。本発明のプロトンポンプ阻害作用を示す成分としては、例えば、特願２００９−２１９２９２号公報に記載のプロトンポンプ阻害作用評価においてプロトンポンプ阻害作用を示す成分が好適に例示出来る。本発明のプロトンポンプ阻害作用を有する成分の内、好ましいものを具体的に例示すれば、シソ科タチジャコウソウ属に属する植物、マメ科クララ属に属する植物、サトイモ科ショウブ属に属する植物、ウリ科ヘチマ属に属する植物、ユキノシタ科アジサイ属に属する植物、サルノコシカケ科マツホド菌核、マメ科ハギ属に属する植物より得られる植物抽出物が好適に例示出来、より好ましくは、シソ科タチジャコウソウ属タイムより得られる植物抽物、マメ科クララ属クララより得られる植物抽出物、ショウガ科ショウガ属ショウガより得られる植物抽出物、サトイモ科ショウブ属ショウブより得られる植物抽出物、ウリ科ヘチマ属ヘチマより得られる植物抽出物、ユキノシタ科アジサイ属アマチャより得られる植物抽出物、サルノコシカケ科マツホド菌核ブクリョウより得られる植物抽出物、マメ科ハギ属キハギより得られる植物抽出物、マメ科ハギ属トウクサハギより得られる植物抽出物が好適に例示出来る。

本発明のプロトンポンプ阻害剤は、前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有することにより、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。本発明のプロトンポンプ阻害剤が、前記薬理効果を奏するためには、皮膚外用剤全量に対し、総量で０．０００００１質量％〜１０質量％、より好ましくは、０．００００１質量％〜５質量％、さらに好ましくは、０．０００１質量％〜３質量％含有することが好ましい。これは、少なすぎると前記薬理効果が低下する傾向があり、多すぎても、効果が頭打ちになる傾向があるため、処方の自由度が低下する恐れがあるためである。

本発明の美白成分を皮膚外用剤に含有させる場合には、前述した美白成分のメラニン産生抑制剤、α−MSH抑制剤、メラノサイトのデンドライド伸長抑制剤、プロトンポンプ阻害剤よりなる群から１種又は２種以上を選択し皮膚外用剤に含有させることが出来る。また、前記の美白成分には、純粋な化学物質のほか、動物又は植物からの抽出物等がある。ここで、本発明の抽出物とは、抽出物自体、抽出物の分画、精製した分画、抽出物乃至は分画、精製物の溶媒除去物の総称を意味する。

本発明の美白成分の内、純粋な化学物質に関しては、化合物をそのまま使用することも出来るし、薬理学的に許容される塩の形態として利用することも出来る。これらの塩としては、化粧料（皮膚外用剤）、医薬品等で使用されるものであれば、特段の限定無く使用でき、例えば、アルカリ塩であれば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、トリエタノ−ルアミン塩、モノエタノ−ルアミン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩等が好適に例示できる。又、酸との塩であれば、塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの鉱酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩等が好適に例示できる。

本発明の美白成分は、前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。前記薬理効果は、本発明の美白成分、並びに、前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又は薬理学的に許容される塩を共に皮膚外用剤に含有させることにより、美白成分が有する色素沈着予防又は改善効果が相加又は相乗的に増強されること、更には、標的部位への美白成分の送達効率を向上させる効果などにより発揮されると考えられる。

＜本発明の皮膚外用剤＞
本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）美白成分とを含有することを特徴とし、両成分を共に皮膚外用剤に含有することにより、優れた色素沈着予防又は改善作用を有する。本発明の前記一般式（１）に表される化合物には、色素沈着予防又は改善作用、更には、美白成分が有する色素沈着予防又は改善効果を増強する作用は、発明者の知る限り報告されていない。このため、本発明の皮膚外用剤が有する色素沈着予防又は改善効果は、美白成分が有する色素沈着予防又は改善効果を、前記一般式（１）に表される化合物が効率的に増強することにより発揮されると考えられる。また、本発明の皮膚外用剤が有する色素沈着予防又は改善効果とは、既に形成された色素沈着を薄くする又は元の状態に戻す作用に加え、色素沈着を予防する作用も包含される。本発明における色素沈着予防又は改善作用は、色素沈着予防又は改善作用であれば特段の限定なく適用することが出来る。かかる作用の内、特に好ましいものとしては、後述する実施例２の「ヒトにおける皮膚外用剤の色素沈着抑制効果評価」における色素沈着予防又は改善作用が好適に例示出来る。実施例２の「ヒトにおける皮膚外用剤の色素沈着抑制効果評価」において、色素沈着抑制作用を有する成分としては、コントロ−ル群（評価物質無配合製剤群）と比較して、評価物質配合製剤群に色素沈着予防又は改善効果が認められる成分（コントロ−ル群に比較し、評価物質配合製剤群の△Ｌ＊値が小さい成分）が好適に例示出来、さらに好ましくは、色素沈着予防又は改善効果に統計的な有意差が認められる成分が好適に例示出来る。

また、本発明の皮膚外用剤としては、医薬品、医薬部外品、化粧品などが好適に例示出来、日常的に摂取出来ることから、化粧品、医薬部外品などに適応することが好ましい。その投与経路としては、かかる成分が連続投与される場合、さらには安全性を考慮した場合、経皮的に投与されることが好ましい。本発明の皮膚外用剤としては、皮膚に外用で適用されるものであれば、特段の限定無く使用することができ、例えば、化粧料、皮膚外用医薬、皮膚外用雑貨などが好適に例示でき、化粧料に適用することが特に好ましい。これは本発明の皮膚外用剤が、比類無き使用感の良さを有しているため、使用感が重要な化粧料に特に好適であるためである。本発明の皮膚外用剤（化粧料）としては、皮膚外用剤の形態で使用出来るものであれば特段の限定なく適用することが出来、かかる形態としては、ロ−ション製剤、水中油乳化製剤、油中水乳化製剤、複合エマルション乳化製剤等が好適に例示できる。また、本発明の皮膚外用剤としては、例えば、化粧料などのロ−ション、乳液、エッセンス、クリ−ム、パック化粧料、洗顔化粧料、クレンジング化粧料等が好ましく例示できる。さらに、前記の油中水乳化剤形の製剤としては、例えば、エッセンス、乳液、クリ−ム等の基礎化粧料、アンダ−メ−クアップ、ファンデ−ション、チ−クカラ−、マスカラ、アイライナ−などのメ−クアップ化粧料、ヘアクリ−ムなどの毛髪化粧料などが好適に例示できる。

本発明の皮膚外用剤においては、前記の必須成分以外に、通常皮膚外用剤で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリ−ブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワ−油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パ−ム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類；流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類；セチルアルコ−ル、ステアリルアルコ−ル、イソステアリルアルコ−ル、ベヘニルアルコ−ル、オクチルドデカノ−ル、ミリスチルアルコ−ル、セトステアリルアルコ−ル等の高級アルコール等；イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコ−ル、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロ−ルプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロ−ルプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類；ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン；オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン；アミノ変性ポリシロキサン、ポリエ−テル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコ−ン油等の油剤類；脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノ−ルアミンエ−テル等のアニオン界面活性剤類；塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類；イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類；ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレ−ト、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコ−ル等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエ−テル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエ−ト、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレ−ト等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレ−ト等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコ−ルモノオレ−ト、ＰＯＥジステアレ−ト等）、ＰＯＥアルキルエ−テル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエ−テル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエ−テル類（ＰＯＥノニルフェニルエ−テル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエ−テル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエ−テル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類；ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類；表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類、；表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類；表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパ−ル剤類；レ−キ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類；ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマ−等の有機粉体類；パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤；アントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸系紫外線吸収剤；桂皮酸系紫外線吸収剤；ベンゾフェノン系紫外線吸収剤；糖系紫外線吸収剤；２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾ−ル、４−メトキシ−４’−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類、エタノ−ル、イソプロパノ−ル等の低級アルコール類；ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ６塩酸塩、ビタミンＢ６トリパルミテ−ト、ビタミンＢ６ジオクタノエ−ト、ビタミンＢ２又はその誘導体、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ１５又はその誘導体等のビタミンＢ類；α−トコフェロ−ル、β−トコフェロ−ル、γ−トコフェロ−ル、ビタミンＥアセテ−ト等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類等；フェノキシエタノ−ル等の抗菌剤；ヘクトライト、ジメチルジステアリルアンモニウム変性ヘクトライトなどの有機変性粘土鉱物などが好ましく例示できる。

本発明の１）前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）美白成分とを含有する皮膚外用剤には、色素沈着予防又は改善作用以外の作用を奏するものも存在する。その様な作用の発現を目的として本発明の皮膚外用剤を使用する場合であっても、前記効果が発揮されている場合には、本発明の効果を利用するものであるので、本発明の技術範囲に属する。本発明の色素沈着予防又は改善作用以外の作用としては、肌荒れ予防又は改善作用、抗老化作用、シワ形成予防又は改善作用、抗炎症作用、保湿作用等の作用が好適に例示出来る。

本発明の皮膚外用剤は、前記の任意成分や必須成分を常法に従って処理することにより製造することが出来る。

以下に、実施例をあげて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ、限定されないことは言うまでもない。

＜製造例１６：本発明の皮膚外用剤の製造方法１＞
以下の表１及び２に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤（ロ−ション剤型、化粧料１〜１１）を作製した。即ち、処方成分を８０℃に加熱し、攪拌し、溶解させ、攪拌冷却した後、１０％（質量％）の水酸化カリウム水溶液を適量加え、pHを６．５に調整した。最後に水を追加して総重量を１０００ｇとし、皮膚外用剤（ロ−ション剤型、化粧料１〜１１）を得た。同様に、化粧料１に含まれる「本発明の美白成分」を「本発明の前記一般式（１）に表される化合物」に置換した比較例１、化粧料１に含まれる「本発明の前記一般式（１）に表される化合物」を「本発明の美白成分」に置換した比較例２、「本発明の前記一般式（１）に表される化合物」及び「本発明の美白成分」を共に「水」に置換した比較例３を作製した。

＜試験例１：本発明の皮膚外用剤のヒトにおける色素沈着抑制効果１＞
実施例１に記載の方法に従い製造した皮膚外用剤（ロ−ション剤型、化粧料１〜１１）、比較例１〜３の皮膚外用剤（ロ−ション剤型）を用い、色素沈着抑制効果を調べた。自由意思で参加したパネラ−の背部に、試験初日（1日目）に１．５ｃｍ×１．５ｃｍの試験部位を設け、試験部位の皮膚明度（Ｌ＊値）を色彩色差計（ＣＲ-３００、コニカミノルタ株式会社）にて測定した。試験初日に皮膚明度を測定した後、試験部位に最少紅斑量の２倍量（２ＭＥＤ）の紫外線を１回照射した。紫外線照射終了直後より１日３回、１４日連続して、各試験部位に各検体（化粧料１〜１１又は比較例１〜３の化粧料）を５０μＬ塗布した。塗布終了２４時間後（１５日目）に色彩色差計（ＣＲ-３００、コニカミノルタ株式会社）にて各試験部位の皮膚明度（Ｌ＊値）を測定し、試験初日のＬ＊値から１５日目のＬ＊値を引いたΔＬ＊値を算出した。Ｌ＊値は大きいほど皮膚明度が高いことを示す。そのため、ΔＬ＊値が小さいほど、試験初日のＬ＊値と１５日目のＬ＊値との差が小さく、色素沈着が抑制されたと判断することができる。結果を表３に示す。本発明の皮膚外用剤である化粧料１〜１１は、比較例３と比べてΔＬ＊値が小さく、優れた色素沈着抑制効果を有することが分かる。また、比較例１及び比較例２も、比較例３と比べてΔＬ＊値が小さく、色素沈着抑制作用が認められたが、その効果は化粧料１〜１１に比較し弱かった。これにより、本発明の皮膚外用剤である化粧料１〜１１は、優れた色素沈着に対する予防又は改善効果を示すことが分かる。

＜製造例１７：本発明の皮膚外用剤の製造方法２＞
実施例１に記載の化粧料１の処方成分中、「本発明の前記一般式（１）に表される化合物」及び「本発明の美白成分」を表４に記載の含有量に変更した皮膚外用剤（ロ−ション剤型、化粧料１２〜１３）を、化粧料１と同様の方法にて作製した。

＜試験例２：本発明の皮膚外用剤のヒトにおける色素沈着抑制効果評価２＞
実施例３に記載の方法により作製した本発明の皮膚外用剤（ロ−ション剤型、化粧料１２〜１３）及び比較例３を用いて、実施例２に記載の方法に従い色素沈着抑制効果を評価した。結果を表５に示す。本発明の皮膚外用剤である化粧料１２〜１３は、比較例３と比べてΔＬ＊値が小さく、優れた色素沈着に対する予防又は改善効果を有することが分かる。

＜製造例１８：本発明の皮膚外用剤の製造方法３＞
以下の表６に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤（クリ−ム剤型、化粧料１４）を作製した。即ち、ロの成分を８０℃に加熱し、攪拌し、溶解させた後、１０％（質量％）の水酸化カリウム水溶液を適量加え、pHを６．５に調整した。最後に水を追加し、総重量が５２４．５gとなるようにした（混合物Aとする）。また、イの成分を８０℃に加熱し、攪拌し、溶解させた（混合物Bとする）。８０℃に加熱した混合物Aを混合物Bに徐々に攪拌しながら加え、乳化し、ホモジナイザ−で粒子を均一化した後、撹拌冷却し皮膚外用剤（クリ−ム剤型、化粧料１４）を作製した。同様の操作により表６の、「本発明の前記一般式（１）に表される化合物」及び「本発明の美白成分」を共に「水」に置換した比較例４を作製した。

＜試験例１：本発明の皮膚外用剤のヒトにおける紫外線照射による色素沈着抑制効果３＞
実施例５の製造方法に従い製造された皮膚外用剤（クリ−ム剤型、化粧料１４）及び比較例４に関し、実施例２に記載の方法に従いヒトにおける色素沈着抑制作用を評価した。結果を表７に示す。表７の結果より、本発明の皮膚外用剤（クリ−ム剤型、化粧料１４）には、優れた色素沈着に対する予防又は改善作用が認められた。

本発明は、化粧料（但し、医薬部外品を含む）などに応用出来る。

Claims

１）下記一般式（１）に表される化合物（ただし、Ｎ−（ベンゾイル）セリンを除く）、その光学異性体及びそれらの薬理学的に許容される塩から選択される一種以上と、２）美白成分を含有し、
前記美白成分の含有量が、皮膚外用剤全量に対して０．０００００１質量％〜１５質量％であることを特徴とする、皮膚外用剤。

[式中、Ｒ₁は、無置換又は置換基を有するフェニル基、ナフチル基、又はビフェニル基を表し、Ｒ₂は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ₃は、水素原子、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表す。]
前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（２）に表される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の皮膚外用剤。

[式中、Ｒ₄は、無置換又は置換基を有するフェニル基、ナフチル基、又はビフェニル基を表し、Ｒ₅は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表す。]
前記一般式（２）に表される化合物が、N−ベンゾイル−O−メチルセリン（化合物１１）、N−（p−メチルベンゾイル）−O−メチルセリン（化合物１２）、N−（p−メチルベンゾイル）−O−アセチルセリン（化合物１３）、及びN−（２−ナフトイル）−O−メチルセリン（化合物１４）から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の皮膚外用剤。
前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（３）に表される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の皮膚外用剤。

[式中、Ｒ₆は、無置換又は置換基を有するフェニル基、ナフチル基、又はビフェニル基を表し、Ｒ₇は、水素原子、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表す。]
前記一般式（３）に表される化合物が、N−（p−メチルベンゾイル）セリンメチルエステル（化合物９）、及びN−（２−ナフトイル）セリンメチルエステル（化合物１０）から選択されることを特徴とする、請求項４に記載の皮膚外用剤。
前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（４）に表される化合物であること
を
特徴とする、請求項１に記載の皮膚外用剤。

[式中、Ｒ₈は、無置換又は置換基を有するフェニル基、ナフチル基、又はビフェニル基を表す。]
前記一般式（４）に表される化合物が、N−（p−メチルベンゾイル）セリン（化合物１）、N−（p−エチルベンゾイル）セリン（化合物２）、N−（p−メトキシベンゾイル）セリン（化合物３）、N−（p−フルオロベンゾイル）セリン（化合物４）、N−（p−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン（化合物５）、N−（２−ナフトイル）セリン（化合物６）、及びN−（４−フェニルベンゾイル）セリン（化合物７）から選択されることを特徴とする、請求項６に記載の皮膚外用剤。
前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及びそれらの薬理学的に許容される塩から選択される一種以上が、皮膚外用剤全量に対し、０．０００１質量％〜２０質量％含有することを特徴とする、請求項１〜７の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
前記美白成分が、メラニン産生抑制剤、α−MSH（MSH：Melanocyte stimulating hormone）抑制剤、メラノサイトのデンドライト伸長抑制剤、プロトンポンプ阻害剤よりなる群から選択される１種又は２種以上を含有することを特徴とする、請求項１〜８の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
前記メラニン産生抑制剤、α−MSH抑制剤、メラノサイトのデンドライト伸長抑制剤及びプロトンポンプ阻害剤よりなる群から選択されるものは、次の何れかであることを特徴とする、請求項９に記載の皮膚外用剤。
（メラニン産生抑制剤）：４−アルキルレゾルシノール及び／又はそれらの塩、アスコ
ルビン酸誘導体及び／又はそれらの塩、ハイドロキノン及び／又はそれらの塩、トラネキサム酸誘導体及び／又はそれらの塩、ビタミンＥ及び／又はその誘導体、パンテテイン−Ｓ−スルホン酸及び／又はその塩、ウルソール酸誘導体及び／又はそれらの塩
（α−MSH抑制剤）：マメ科クララ属クララより得られる植物抽出物
（メラノサイトのデンドライト伸長抑制剤）：メチルオフィオポゴナノンＢ、ソフォラフラバノンＡ、キク科セイヨウノコギリソウより得られる植物抽出物、ユリ科バクモンドウより得られる植物抽出物
（プロトンポンプ阻害剤）：シソ科タチジャコウソウ属タイムより得られる植物抽出物、マメ科クララ属クララより得られる植物抽出物、ショウガ科ショウガ属ショウガより得られる植物抽出物、サトイモ科ショウブ属ショウブより得られる植物抽出物、ウリ科ヘチマ属ヘチマより得られる植物抽出物、ユキノシタ科アジサイ属アマチャより得られる植物抽出物、サルノコシカケ科マツホド菌核ブクリョウより得られる植物抽出物、マメ科ハギ属キハギより得られる植物抽出物、マメ科ハギ属トウクサハギより得られる植物抽出物
化粧料（但し、医薬部外品を含む）であることを特徴とする、請求項１〜１０の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
色素沈着予防又は改善用であることを特徴とする、請求項１〜１１の何れか１項に記載の皮膚外用剤。