JP2013001657A5

JP2013001657A5 -

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Publication number: JP2013001657A5
Application number: JP2011131865A
Authority: JP
Filing date: 2011-06-14
Publication date: 2014-07-31

Description

（１）
[式中、Ｒ₁は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ₂は、水素原子、炭素数１
〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基、又は炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ₃は、水素原子、又は炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐の
アルキル基を表す。]

（２）
[式中、Ｒ₄及びＲ₅は、それぞれ独立に、水素原子、又は炭素数１〜６の直鎖もしくは分
岐のアルキル基を表し、Ｒ₆は、水素原子、又は炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアル
キル基を表す。]

一般的に、しみ、くすみと呼ばれる色素沈着症状としては、老人性色素斑、肝斑、雀卵斑（そばかす）等があり、色素細胞（メラノサイト）のメラニン産生亢進、皮膚のターンオーバー遅延等が深く関与することが知られている。また、この様な色素沈着症状は、加齢や紫外線暴露等の要因により悪化し、手の甲、腕などの露出部のほか、顔にも現れる。このため、皮膚色素沈着症状は、他人による認識が容易であり、見た目の印象にも大きな影響を与えることとなり、肌の美観を美しく維持することに関心を寄せる人々には、大きな悩み事となり得る。

色素沈着による皮膚症状の悪化を防ぐために多様な美白剤の開発が進められてきた。この様な美白剤としては、アスコルビン酸、過酸化水素、コロイド硫黄、グルタチオン、ハイドロキノン、カテコール類等が知られ、皮膚外用剤などに含有され、化粧料として広く利用されてきた（例えば、非特許文献１及び非特許文献２を参照）。さらに、前記美白剤のほかにも、メラニン産生抑制剤（例えば、特許文献１を参照）、チロシナーゼ酵素阻害剤（例えば、特許文献２を参照）、チロシナーゼ酵素遺伝子発現抑制剤、α−MSH阻害剤
（例えば、特許文献３を参照）、抗酸化剤（例えば、特許文献４を参照）、メラノサイトのデンドライド伸長抑制剤（例えば、特許文献５を参照）、メラノサイトのケラチノサイトへのメラノソーム受け渡し阻害剤等の美白剤が開発されている。しかしながら、前述の
美白剤により得られる美白効果は、必ずしも満足のいくものではなかった。更に、前記の美白剤には、安定性又は安全性に課題を有するものも存在する。このため、新規美白素材に関する探索研究が引き続き行われている。同時に、従来の美白剤を複数組み合わせたり、美白剤の効果を増強させる成分を含有させることにより、従来の美白剤の効果を効率的に高める技術開発が行われている。かかる技術としては、美白有効成分の組み合わせ（例えば、特許文献６参照）、製剤技術の改良等がなされている。しかしながら、この様な美白剤の作用増強を目的とした技術開発においても、十分な美白効果が得られているとは言い難い。このため、高い美白効果を得るために、様々な技術開発が今尚盛んに行われている。

生体を構成する必須アミノ酸には、様々な生理活性が報告されている。この様な必須アミノ酸のひとつであるセリンには、肌荒れ改善作用（例えば、特許文献７を参照）、美白作用（例えば、特許文献８を参照）等の生理活性が報告されている。さらに、セリンの化学構造を基に生物活性及び安全性の向上等を目的とし、その化学構造を種々変換したセリン誘導体が報告されている。かかるセリン誘導体が示す生理活性としては、例えば、N−
メチル−Ｌ−セリンに、真皮ヒアルロン酸産生促進作用（例えば、特許文献９を参照）、Ｏ−アシルセリンに消臭作用（例えば、特許文献１０を参照）、N−（ベンゾイル）セリ
ンに抗老化作用（例えば、特許文献１１を参照）が知られている。しかしながら、前記一般式（１）に表される化合物が、色素沈着予防又は改善効果を有すること、更には、色素沈着予防又は改善効果の増強作用は、発明者の知る限り報告されていない。

（２）
[式中、Ｒ₄及びＲ₅は、それぞれ独立に、水素原子、又は炭素数１〜６の直鎖もしくは分
岐のアルキル基を表し、Ｒ₆は、水素原子、又は炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアル
キル基を表す。]
＜２＞前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（３）に表される化合物であることを特徴とする、＜１＞に記載の皮膚外用剤。

（３）
[式中、Ｒ₇は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ₈は、水素原子、炭素数１
〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基、又は炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表す。]

＜３＞前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（４）に表される化合物であることを特徴とする、＜１＞に記載の皮膚外用剤。

（４）
[式中、Ｒ₉は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ₁₀は、水素原子、又は炭素
数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表す。]

＜４＞前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（５）に表される化合物であることを特徴とする、＜１＞〜＜３＞の何れかに記載の皮膚外用剤。

（５）
[式中、Ｒ₁₁は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表す。]

＜５＞前記一般式（１）、（３）〜（５）に表される化合物が、N−（p−メチルベンゾイル）セリン（化合物１）、N−（p−エチルベンゾイル）セリン（化合物２）、N−（p−メトキシベンゾイル）セリン（化合物３）、N−（p−フルオロベンゾイル）セリン（化合物４）、N−（p−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン（化合物５）、N−（２−ナフ
トイル）セリン（化合物６）、N−（４−フェニルベンゾイル）セリン（化合物７）、及
びN−（ベンゾイル）セリン（化合物８）からなる群より選ばれる１種以上であることを
特徴とする、＜４＞に記載の皮膚外用剤。
＜６＞前記一般式（４）に表される化合物が、Ｎ−（p−メチルベンゾイル）セリンメチルエステル（化合物９）及び／又はN−（２−ナフトイル）セリンメチルエステル（化合物１０）であることを特徴とする、＜３＞に記載の皮膚外用剤。
＜７＞前記一般式（３）に表される化合物が、N−ベンゾイル−Ｏ−メチルセリン（化
合物１１）、N−（p−メチルベンゾイル）−Ｏ−メチルセリン（化合物１２）、N−（p−メチルベンゾイル）−Ｏ−アセチルセリン（化合物１３）及びN−（２−ナフトイル）−
Ｏ−メチルセリン（化合物１４）からなる群より選ばれる１種以上であることを特徴とする、＜２＞に記載の皮膚外用剤。

N−ベンゾイル−Ｏ−メチルセリン（化合物１１）

N−（p−メチルベンゾイル）−Ｏ−メチルセリン（化合物１２）

N−（p−メチルベンゾイル）−Ｏ−アセチルセリン（化合物１３）

N−（２−ナフトイル）−Ｏ−メチルセリン（化合物１４）

＜８＞前記一般式（２）に表される化合物が、下記一般式（６）に表される化合物であることを特徴とする、＜１＞〜＜７＞の何れかに記載の皮膚外用剤。

（６）
[式中、Ｒ₁₂は、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]

＜９＞前記一般式（６）に表される化合物が、N−（メチル）グリシン（化合物１５）
であることを特徴とする、＜８＞に記載の皮膚外用剤。

＜１０＞前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を、皮膚外用剤全量に対し、０．０００１質量％〜２０質量％含有することを特徴とする、＜１＞〜＜９＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜１１＞前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を、皮膚外用剤全量に対し、０．０００１質量％〜２０質量％含有することを特徴とす
る、＜１＞〜＜１０＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜１２＞化粧料（但し、医薬部外品を含む）であることを特徴とする、＜１＞〜＜１１＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜１３＞色素沈着予防又は改善用であることを特徴とする、＜１＞〜＜１２＞の何れかに記載の皮膚外用剤。

本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤は、色素沈着予防又は改善作用を有する。本発明の皮膚外用剤が有する色素沈着予防又は改善作用とは、日焼け、しみ、くすみ等の色素沈着症状に対する予防又は改善作用を意味し、既に形成された色素沈着を薄くする又は消去する色素沈着改善作用に加え、色素沈着を予防する作用も包含する。本発明における色素沈着予防又は改善作用は、色素沈着予防又は改善作用であれば特段の限定なく適用することが出来、例えば、後述する実施例２にて説明する「ヒトにおける皮膚外用剤の色素沈着抑制効果評価」において、色素沈着抑制作用を有するか否かにより判断出来る。実施例２の「ヒトにおける皮膚外用剤の色素沈着抑制効果評価」において、色素沈着抑制作用を有する成分としては、コントロール群（評価物質無配合製剤群）と比較して、評価物質配合製剤群に色素沈着予防又は改善効果が認められる成分（コントロール群に比較し、評価物質配合製剤群のΔＬ＊値が小さい成分）が好適に例示出来、さらに好ましくは、色素沈着予防又は改善効果に統計的な有意差が認められる成分が好適に例示出来る。

ここで前記一般式（１）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ₁は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ₂は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基、又は炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ₃は、水素原子、又は炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表す。前記Ｒ₁は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、具体例を挙げれば、フェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、ブチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロピルオキシフェニル基、ブチルオキシフェニル基、N−メチルアミノフェニル基、N−エチルアミノフェニル基、N−プロピルアミノフェニル基、N−ブチルアミノフェニル基、N，N−ジメチルアミノフェニル基、N，N−ジエチルアミノフェニル基、N，N−ジプロピルアミノフェニル基、N，N−ジブチルアミノフェニル基、アセチルフェニル基、プロピオニルフェニル基、ブチリルフェニル基、メトキシカルボニルフェニル基、エトキシカルボニルフェニル基、プロピルオキシカルボニルフェニル基、ブチルオキシカルボニルフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノフェニル基、ピリジル基、メチルピリジル基、エチルピリジル基、プロピルピリジル基、ブチルピリジル基、メトキシピリジル基、エトキシピリジル基、プロピルオキシピリジル基、ブチルオキシピリジル基、N−メチルアミノピリジル基、N−エチルアミノピリジル基、N−プロピルアミノピリジル基、N−ブチルアミノピリジル基、N，N−ジメチルアミノピリジル基、N，N−ジエチルアミノピリジル基、N，N−ジプロピルアミノピリジル基、N，N−ジブチルアミノピリジル基、アセチルピリジル基、プロピオニルピリジル基、ブチリルピリジル基、メトキシカルボニルピリジル基、エトキシカルボニルピリジル基、プロピルオキシカルボニルピリジル基、ブチルオキシカルボニルピリジル基、フルオロピリジル基、クロロピリジル基、ブロモピリジル基、トリフルオロメチルピリジル基、ヒドロキシピリジル基、アミノピリジル基、ナフチル基、メチルナフチル基、エチルナフチル基、プロピルナフチル基、ブチルナフチル基、メトキシナフチル基、エトキシナフチル基、プロピルオキシナフチル基、ブチルオキシナフチル基、Ｎ−メチルアミノナフチル基、N−エチルアミノナフチル基、N−プロピルアミノナフチル基、N−ブチルアミノナフチル基、N，N−ジメチルアミノナフチル基、N，N−ジエチルアミノナフチル基、N，N−ジプロピルアミノナフチル基、N，N−ジブチルアミノナフチル基、アセチルナフチル基、プロピオニルナフチル基、ブチリルナフチル基、メトキシカルボニルナフチル基、エトキシカルボニルナフチル基、プロピルオキシカルボニルナフチル基、ブチルオキシカルボニルナフチル基、フルオロナフチル基、クロロナフチル基、ブロモナフチル基、トリフルオロメチルナフチル基、ヒドロキシナフチル基、アミノナフチル基、ビフェニル基、メチルビフェニル基、エチルビフェニル基、プロピルビフェニル基、ブチルビフェニル基、メトキシビフェニル基、エトキシビフェニル基、プロピルオキシビフェニル基、ブチルオキシビフェニル基、N−メチルアミノビフェニル基、N−エチルアミノビフェニル基、N−プロピルアミノビフェニル基、Nブチルアミノビフェニル基、N，N−ジメチルアミノビフェニル基、N，N−ジエチルアミノビフェニル基、N，N−ジプロピルアミノビフェニル基、N，N−ジブチルアミノビフェニル基、アセチルビフェニル基、プロピオニルビフェニル基、ブチリルビフェニル基、メトキシカルボニルビフェニル基、エトキシカルボニルビフェニル基、プロピルオキシカルボニルビフェニル基、ブチルオキシカルボニルビフェニル基、フルオロビフェニル基、クロロビフェニル基、ブロモビフェニル基、トリフルオロメチルビフェニル基、ヒドロキシビフェニル基、アミノビフェニル基等が好適に例示出来、これらの内、好ましいものとしては、メチルフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来、さらに好ましくは、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、フェニル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基が好適に例示出来る。前記一般式（１）に表される化合物の内、前記Ｒ₁が４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、フェニル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基である化合物は、特に、色素沈着予防又は改善効果に優れる。前記の芳香族環上の置換基の数は、０〜３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、芳香族環上の置換基は、それぞれ独立に存在することが出来る。また、前記の芳香族環上の置換基の置換位置としては、特段の限定はないが、より好ましくは、芳香族環のセリン構造が結合したアミド結合に対し、パラ位が好ましい。前記Ｒ₂は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基、又は炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、アセチル基が好適に例示出来る。前記一般式（１）に表される化合物の内、前記Ｒ₂が水素原子、メチル基、エチル基、アセチル基である化合物は、特に、色素沈着予防又は改善効果に優れる。前記Ｒ₃は、水素原子、又は炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソブチル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基が好適に例示出来る。前記一般式（１）に表される化合物の内、前記Ｒ₃が水素原子、メチル基である化合物は、特に、色素沈着予防又は改善効果に優れる。
前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の内、好ましいものとしては、前記一般式（３）又は（４）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましくは、前記一般式（５）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式（１）に表される化合物に関し、好ましい化合物を具体的に例示すれば、N−（メチルベンゾイル）セリン、N−（エチルベンゾイル）セリン、N−（メトキシベンゾイル）セリン、N−（フルオロベンゾイル）セリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）セリン、N−（ナフトイル）セリン、N−（フェニルベンゾイル）セリン、N−（ベンゾイル）セリン、N−（メチルベンゾイル）セリンメチルエステル、N−（ナフトイル）セリンメチルエステル、N−ベンゾイル−Ｏ−メチルセリン、N−（メチルベンゾイル）−Ｏ−メチルセリン、N−（メチルベンゾイル）−Ｏ−アセチルセリン、N−（ナフトイル）−Ｏ−メチルセリン、N−ベンゾイル−DL−Ｏ−メチルセリン、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましくは、N−（p−メチルベンゾイル）セリン（化合物１）、N−（p−エチルベンゾイル）セリン（化合物２）、N−（p−メトキシベンゾイル）セリン（化合物３）、N−（p−フルオロベンゾイル）セリン（化合物４）、N−（p−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン（化合物５）、N−（２−ナフトイル）セリン（化合物６）、N−（４−フェニルベンゾイル）セリン（化合物７）、N−（ベンゾイル）セリン（化合物８）、N−（p−メチルベンゾイル）セリンメチルエステル（化合物９）、N−（２−ナフトイル）セリンメチルエステル（化合物１０）、N−ベンゾイル−Ｏ−メチルセリン（化合物１１）、N−（p−メチルベンゾイル）−Ｏ−メチルセリン（化合物１２）、N−（p−メチルベンゾイル）−Ｏ−アセチルセリン（化合物１３）、N−（２−ナフトイル）−Ｏ−メチルセリン（化合物１４）、その光学異性体及び／又はそれの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式（１）に表される化合物、前記一般式（３）〜（５）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。かかる効果は、両成分を皮膚外用剤に含有させたことによる薬理学的な効果に加え、両成分の標的部位への集積性又は貯留性が高まることにより生じると考えられる。さらに、前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、天然のアミノ酸の誘導体であり、化合物自身が高い安全性を有する。加えて、皮膚外用剤に含有させた場合にも、皮膚感作性及び刺激性等において高い安全性を有する。また、前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、皮膚外用剤の製造に使用される汎用的な極性又は非極性媒体への溶解性が高く、多様な形態の皮膚外用剤の製造が可能であり、その製造も容易である。

ここで前記一般式（３）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ₇は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ₈は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基、又は炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表す。前記Ｒ₇は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、前記一般式（１）に表される化合物の置換基Ｒ₁と同様の置換基が好適に例示出来、好ましいものとしては、メチルフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来、さらに好ましくは、さらに好ましくは、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、フェニル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基が好適に例示出来る。前記一般式（３）に表される化合物の内、前記Ｒ₇が４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、フェニル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基である化合物は、特に、色素沈着予防又は改善効果に優れる。
前記の芳香族環上の置換基の数は、０〜３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、芳香族環上の置換基は、それぞれ独立に存在することが出来る。また、前記の芳香族環上の置換基の置換位置としては、特段の限定はないが、より好ましくは、パラ位が好ましい。また、前記Ｒ₈は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基、又は炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基、アセチル基が好適に例示出来る。前記一般式（３）に表される化合物の内、前記Ｒ₈が水素原子、メチル基、アセチル基である化合物は、特に、色素沈着予防又は改善効果に優れる。
前記一般式（３）に表される化合物の内、前記一般式（５）に表される化合物に含まれない化合物を具体的に例示すれば、N−ベンゾイル−Ｏ−メチルセリン、N−（メチルベンゾイル）−Ｏ−メチルセリン、N−（エチルベンゾイル）−Ｏ−メチルセリン、N−（プロピルベンゾイル）−Ｏ−メチルセリン、N−（メトキシベンゾイル）−Ｏ−メチルセリン、N−（エトキシベンゾイル）−Ｏ−メチルセリン、N−（プロピルオキシベンゾイル）−Ｏ−メチルセリン、N−（ヒドロキシベンゾイル）−Ｏ−メチルセリン、N−（アミノベンゾイル）−Ｏ−メチルセリン、N−（ブロモベンゾイル）−Ｏ−メチルセリン、N−（クロロベンゾイル）−Ｏ−メチルセリン、N−（フルオロベンゾイル）−Ｏ−メチルセリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）−Ｏ−メチルセリン、N−（ピリジンカルボニル）−Ｏ−メチルセリン、N−（メチルピリジンカルボニル）−Ｏ−メチルセリン、N−（エチルピリジンカルボニル）Ｏ−メチルセリン、N−（メトキシピリジンカルボニル）−Ｏ−メチルセリン、N−（エトキシピリジンカルボニル）−Ｏ−メチルセリン、N−（ナフトイル）−Ｏ−メチルセリン、N−（メチルナフトイル）−Ｏ−メチルセリン、N−（エチルナフトイル）−Ｏ−メチルセリン、N−（メトキシナフトイル）−Ｏ−メチルセリン、N−（エトキシナフトイル）−Ｏ−メチルセリン、N−（ビフェニルカルボニル）−Ｏ−メチルセリン、N−（メチルビフェニルカルボニル）−Ｏ−メチルセリン、N−（エチルビフェニルカルボニル）−Ｏ−メチルセリン、N−（メトキシビフェニルカルボニル）−Ｏ−メチルセリン、N−（エトキシビフェニルカルボニル）−Ｏ−メチルセリン、N−ベンゾイル−Ｏ−エチルセリン、N−（メチルベンゾイル）−Ｏ−エチルセリン、N−（エチルベンゾイル）−Ｏ−エチルセリン、N−（プロピルベンゾイル）−Ｏ−エチルセリン、N−（メトキシベンゾイル）−Ｏ−エチルセリン、N−（エトキシベンゾイル）−Ｏ−エチルセリン、N−（プロピルオキシベンゾイル）−Ｏ−エチルセリン、N−（ヒドロキシベンゾイル）−Ｏ−エチルセリン、N−（アミノベンゾイル）−Ｏ−エチルセリン、N−（ブロモベンゾイル）−Ｏ−エチルセリン、N−（クロロベンゾイル）−Ｏ−エチルセリン、N−（フルオロベンゾイル）−Ｏ−エチルセリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）−Ｏ−エチルセリン、N−（ピリジンカルボニル）−Ｏ−エチルセリン、N−（メチルピリジンカルボニル）−Ｏ−エチルセリン、N−（エチルピリジンカルボニル）−Ｏ−エチルセリン、N−（メトキシピリジンカルボニル）−Ｏ−エチルセリン、N−（エトキシピリジンカルボニル）−Ｏ−エチルセリン、N−（ナフトイル）−Ｏ−エチルセリン、N−（メチルナフトイル）−Ｏ−エチルセリン、N−（エチルナフトイル）−Ｏ−エチルセリン、N−（メトキシナフトイル）−Ｏ−エチルセリン、N−（エトキシナフトイル）−Ｏ−エチルセリン、N−（ビフェニルカルボニル）−Ｏ−エチルセリン、N−（メチルビフェニルカルボニル）−Ｏ−エチルセリン、N−（エチルビフェニルカルボニル）−Ｏ−エチルセリン、N−（メトキシビフェニルカルボニル）−Ｏ−エチルセリン、N−（エトキシビフェニルカルボニル）−Ｏ−エチルセリン、N−ベンゾイル−Ｏ−アセチルセリン、N−（メチルベンゾイル）−Ｏ−アセチルセリン、N−（エチルベンゾイル）−Ｏ−アセチルセリン、N−（プロピルベンゾイル）−Ｏ−アセチルセリン、N−（メトキシベンゾイル）−Ｏ−アセチルセリン、N−（エトキシベンゾイル）−Ｏ−アセチルセリン、N−（プロピルオキシベンゾイル）−Ｏ−アセチルセリン、N−（ヒドロキシベンゾイル）−Ｏ−アセチルセリン、N−（アミノベンゾイル）−Ｏ−アセチルセリン、N−（ブロモベンゾイル）−Ｏ−アセチルセリン、N−（クロロベンゾイル）−Ｏ−アセチルセリン、N−（フルオロベンゾイル）−Ｏ−アセチルセリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）−Ｏ−アセチルセリン、N−（ピリジンカルボニル）−Ｏ−アセチルセリン、N−（メチルピリジンカルボニル）−Ｏ−アセチルセリン、N−（エチルピリジンカルボニル）−Ｏ−アセチルセリン、N−（メトキシピリジンカルボニル）−Ｏ−アセチルセリン、N−（エトキシピリジンカルボニル）−Ｏ−アセチルセリン、N−（ナフトイル）−Ｏ−アセチルセリン、N−（メチルナフトイル）−Ｏ−アセチルセリン、N−（エチルナフトイル）−Ｏ−アセチルセリン、N−（メトキシナフトイル）−Ｏ−アセチルセリン、N−（エトキシナフトイル）−Ｏ−アセチルセリン、N−（ビフェニルカルボニル）−Ｏ−アセチルセリン、N−（メチルビフェニルカルボニル）−Ｏ−アセチルセリン、N−（エチルビフェニルカルボニル）−Ｏ−アセチルセリン、N−（メトキシビフェニルカルボニル）−Ｏ−アセチルセリン、N−（エトキシビフェニルカルボニル）−Ｏ−アセチルセリン、N−ベンゾイル−Ｏ−プロピオニルセリン、N−（メチルベンゾイル）−Ｏ−プロピオニルセリン、N−（エチルベンゾイル）−Ｏ−プロピオニルセリン、N−（プロピルベンゾイル）−Ｏ−プロピオニルセリン、N−（メトキシベンゾイル）−Ｏ−プロピオニルセリン、N−（エトキシベンゾイル）−Ｏ−プロピオニルセリン、N−（プロピルオキシベンゾイル）−Ｏ−プロピオニルセリン、N−（ヒドロキシベンゾイル）−Ｏ−プロピオニルセリン、N−（アミノベンゾイル）−Ｏ−プロピオニルセリン、N−（ブロモベンゾイル）−Ｏ−プロピオニルセリン、N−（クロロベンゾイル）−Ｏ−プロピオニルセリン、N−（フルオロベンゾイル）−Ｏ−プロピオニルセリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）−Ｏ−プロピオニルセリン、N−（ピリジンカルボニル）−Ｏ−プロピオニルセリン、N−（メチルピリジンカルボニル）−Ｏ−プロピオニルセリン、N−（エチルピリジンカルボニル）−Ｏ−プロピオニルセリン、N−（メトキシピリジンカルボニル）−Ｏ−プロピオニルセリン、N−（エトキシピリジンカルボニル）−Ｏ−プロピオニルセリン、N−（ナフトイル）−Ｏ−プロピオニルセリン、N−（メチルナフトイル）−Ｏ−プロピオニルセリン、N−（エチルナフトイル）−Ｏ−プロピオニルセリン、N−（メトキシナフトイル）−Ｏ−プロピオニルセリン、N−（エトキシナフトイル）−Ｏ−プロピオニルセリン、N−（ビフェニルカルボニル）−Ｏ−プロピオニルセリン、N−（メチルビフェニルカルボニル）−Ｏ−プロピオニルセリン、N−（エチルビフェニルカルボニル）−Ｏ−プロピオニルセリン、N−（メトキシビフェニルカルボニル）−Ｏ−プロピオニルセリン、N−（エトキシビフェニルカルボニル）−Ｏ−プロピオニルセリン、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式（３）に表される化合物の内、より好ましい化合物を挙げれば、N−（メチルベンゾイル）セリン、N−（エチルベンゾイル）セリン、N−（メトキシベンゾイル）セリン、N−（フルオロベンゾイル）セリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）セリン、N−（ナフトイル）セリン、N−（フェニルベンゾイル）セリン、N−（ベンゾイル）セリン、N−ベンゾイル−Ｏ−メチルセリン、N−（メチルベンゾイル）−Ｏ−メチルセリン、N−（メチルベンゾイル）−Ｏ−アセチルセリン、N−（ナフトイル）−Ｏ−メチルセリン、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましくは、N−（p−メチルベンゾイル）セリン（化合物１）、N−（p−エチルベンゾイル）セリン（化合物２）、N−（p−メトキシベンゾイル）セリン（化合物３）、N−（p−フルオロベンゾイル）セリン（化合物４）、N−（p−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン（化合物５）、N−（２−ナフトイル）セリン（化合物６）、N−（４−フェニルベンゾイル）セリン（化合物７）、N−（ベンゾイル）セリン（化合物８）、N−ベンゾイル−Ｏ−メチルセリン（化合物１１）、N−（p−メチルベンゾイル）−Ｏ−メチルセリン（化合物１２）、N−（p−メチルベンゾイル）−Ｏ−アセチルセリン（化合物１３）、N−（２−ナフトイル）−Ｏ−メチルセリン（化合物１４）、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。

ここで前記一般式（４）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ₉は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ₁₀は、水素原子、又は炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表す。前記Ｒ₉は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、前記一般式（１）に表される化合物の置換基Ｒ₁と同様の置換基が好適に例示出来、好ましいものとしては、メチルフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来、さらに好ましくは、さらに好ましくは、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、フェニル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基が好適に例示出来る。前記一般式（４）に表される化合物の内、前記Ｒ₉が４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、フェニル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基である化合物は、特に、色素沈着予防又は改善効果に優れる。前記の芳香族環上の置換基の数は、０〜３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、芳香族環上の置換基は、それぞれ独立に存在することが出来る。また、前記の芳香族環上の置換基の置換位置としては、特段の限定はないが、より好ましくは、パラ位が好ましい。また、前記Ｒ₁₀は、水素原子、又は炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基が好適に例示出来る。前記一般式（４）に表される化合物の内、前記Ｒ₁₀が水素原子、メチル基、エチル基である化合物は、特に、色素沈着予防又は改善効果に優れる。

ここで前記一般式（５）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ₁₁は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表す。前記Ｒ₁₁は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、前記一般式（１）に表される化合物の置換基Ｒ₁と同様の置換基が好適に例示出来、好ましいものとしては、メチルフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来、さらに好ましくは、さらに好ましくは、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、フェニル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基が好適に例示出来る。前記一般式（５）に表される化合物の内、前記Ｒ₁₁が４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、フェニル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基である化合物は、特に、色素沈着予防又は改善効果に優れる。前記の芳香族環上の置換基の数は、０〜３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、芳香族環上の置換基は、それぞれ独立に存在することが出来る。また、前記の芳香族環上の置換基の置換位置としては、特段の限定はないが、より好ましくは、パラ位が好ましい。

前記一般式（１）、前記一般式（３）〜（５）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、市販されているセリン又はセリン誘導体を出発原料とし、下記の製造方法に従い合成することも出来るし、「ペプチド合成の基礎と実験（丸善）」等に記載の方法に従い、製造することも出来る。かかる化合物は、そのまま本発明の皮膚外用剤に含有させ使用することも出来るが、薬理学的に許容される酸又は塩基と共に処理し塩の形に変換し、塩として使用することも可能である。例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩などの鉱酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などの有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、トリエチルアミン塩、トリエタノールアミン塩、アンモニウム塩、モノエタノールアミン塩、ピペリジン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩などが好適に例示出来る。

＜製造例１： N−（p−メチルベンゾイル）−Ｌ−セリン（化合物１のＬ体）の製造方法＞
[工程１] p−メチルベンゾイルクロリドの合成
十分に乾燥させたナスフラスコにp−トルイル酸（１００ｇ、０．７３４mol）（東京化成工業株式会社）とトルエン（５００mL）（和光純薬工業株式会社）を入れ、p−トルイル酸を溶解させた。この溶液に塩化チオニル（１３２．４mL、１．８４mol）（和光純薬工業株式会社）を１時間掛け滴下した。滴下後、２時間加熱還流を行った。反応後、室温まで冷却した後、ロータリーエバポレータで残存する塩化チオニル及びトルエンを留去した。濃縮液にトルエン（２００mL）を添加し、濃縮を２回繰り返した。最終的に得られた残渣をテトラヒドロフラン（２００mL）（和光純薬工業株式会社）に溶解し、次工程に付した。
[工程２] N−（p−メチルベンゾイル）−Ｌ−セリンの合成
ナスフラスコにＬ−セリン（１００ｇ、０．９５２mol）（和光純薬工業株式会社）、炭酸カリウム（１３１．５g、０．９５２mol）（和光純薬工業株式会社）、水（1L）を入れ、激しく撹拌した。この溶液に、工程１で調製したp−メチルベンゾイルクロリドをテトラヒドロフラン（和光純薬工業株式会社）に溶解し、３０分掛けて滴下した。途中、炭酸カリウムを追添加しながら、ｐＨ８付近を維持した。滴下終了後、１時間撹拌した。反応液を別容器に準備した水（１L）に添加後、塩酸にてpＨ３以下にし、４℃に冷却した。析出した結晶をろ過した後、エタノール（和光純薬工業株式会社）/水＝６／４の混合溶媒にて再結晶し、目的物を１０６．０ｇ（収率６４．７％）で得た。

＜製造例８：化合物６のＬ体の製造方法＞
Ｌ−セリン（２．００g、１９．０mmol）（株式会社ペプチド研究所）をテトラヒドロフラン（１９mL）（和光純薬工業株式会社）に分散し、氷冷下、撹拌しながら、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１９mL）を加えた。ついで、２-ナフトイルクロリド（３．６４g、１９．１mmol）（東京化成工業株式会社）を加えた。水浴をはずし、室温に戻して１６時間撹拌後、減圧下にてテトラヒドロフランを留去した。氷冷下、撹拌しながら、塩酸（４mL）（和光純薬工業株式会社）を加え、pH２以下にした。固体を濾取し、これを水にてよく洗浄した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３０mL）（東京化成工業株式会社）を加え、不溶物を濾取した。これをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルにて徹底的に洗浄した。更に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：酢酸エチル（＝４：１）及びｎ−ヘキサンにて順次洗浄し、化合物６のＬ体を２．９２g（収率５９．２％）で得た。

＜製造例１３：化合物１１のラセミ体の製造方法＞
ベンゾイルクロリド（和光純薬工業株式会社）及びＤＬ−Ｏ−メチルセリン（東京化成工業株式会社）を用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物１１のラセミ体を合成した。

＜製造例１４：化合物１２のラセミ体の製造方法＞
p−メチルベンゾイルクロリド（シグマアルドリッチ社）及びＤＬ−Ｏ−メチルセリン（東京化成工業株式会社）を用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物１２のラセミ体を合成した。

N−（ｐ−メチルベンゾイル）−Ｏ−アセチル−Ｌ−セリン（化合物１３のＬ体）

＜製造例１５：化合物１３のＬ体の製造方法＞
p−メチルベンゾイルクロリド（シグマアルドリッチ社）及びＯ−アセチル−Ｌ−セリン塩酸塩（シグマアルドリッチ社）用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物１３のＬ体を合成した。

N−（２−ナフトイル）−DL−Ｏ−メチルセリン（化合物１４のラセミ体）

＜製造例１６：化合物１４のラセミ体の製造方法＞
２−ナフトイルクロリド（東京化成工業株式会社）及びＤＬ−Ｏ−メチルセリン（東京化成工業株式会社）を用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物１４のラセミ体を合成した。

ここで前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に付いて述べれば、式中、Ｒ₄及びＲ₅は、それぞれ独立に、水素原子、又は炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ₆は、水素原子、又は炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表す。
前記Ｒ₄及びＲ₅は、それぞれ独立に、水素原子、又は炭素数１〜６、より好ましくは、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し、好ましいものを具体的に例示すれば、水素原子、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基が好適に例示出来、水素原子、メチル基、エチル基が好ましい。また、前記Ｒ₄及びＲ₅は、何れか一方が水素原子であることが好ましく、その場合、残りの置換基としては、メチル基、エチル基が、特に好ましい。
前記Ｒ₆は、水素原子、又は炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し、好ましいものを具体的に例示すれば、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基が好適に例示出来、水素原子、メチル基、エチル基が特に好ましい。
前記一般式（２）に表される化合物の内、前記一般式（６）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に含まれない化合物を具体的に例示すれば、N，N−（ジメチル）グリシン、N−（エチル）−N−（メチル）グリシン、N−（メチル）−N−（ｎ−プロピル）グリシン、N−（メチル）−N−（イソプロピル）グリシン、N−（n−ブチル）−N−（メチル）グリシン、N−（イソブチル）−N−（メチル）グリシン、N−（sec−ブチル）−N−（メチル）グリシン、N−（tert−ブチル）−N−（メチル）グリシン、N−（メチル）−N−（ペンチル）グリシン、N−（ヘキシル）−N−（メチル）グリシン、N，N−（ジエチル）グリシン、N−（エチル）−N−（n−プロピル）グリシン、N−（エチル）−N−（イソブチル）グリシン、N−（エチル）−N−（n−ブチル）グリシン、N−（エチル）−N−（イソブチル）グリシン、N−（エチル）−N−（sec−ブチル）グリシン、N−（エチル）−N−（tert−ブチル）グリシン、N−（エチル）−N−（ペンチル）グリシン、N−（エチル）−N−（ヘキシル）グリシン、N，N−（ジ−n−プロピル）グリシン、N，N−（ジイソプロピル）グリシン、N，N−（ジ−n−ブチル）グリシン、N，N−（ジ−イソブチル）グリシン、N，N−（ジ−sec-ブチル）グリシン、N，N−（ジ−tert−ブチル）グリシン、N，N−（ジ−ペンチル）グリシン、N，N−（ジヘキシル）グリシン、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式（２）に表される化合物の内、特に好ましい化合物を具体的に挙げれば、N−（メチル）グリシン（化合物１５）、N−（エチル）グリシン（化合物１６）、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式（２）に表される化合物、前記一般式（６）に表される化合物、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。また、本発明の皮膚外用剤が有する色素沈着予防又は改善作用は、両成分を皮膚外用剤に含有させることによる色素沈着予防又は改善作用の発現に加え、両成分の標的部位への集積性又は貯留性が高まることにより発揮されると考えられる。また、本発明の前記一般式（２）に表される化合物は、天然のアミノ酸の誘導体であり、化合物自身が高い安全性を有する。さらに、かかる成分を皮膚外用剤に含有させた場合にも、皮膚感作性及び刺激性等において高い安全性を有する。加えて、かかる化合物は、皮膚外用剤の製造に使用される汎用的な極性又は非極性媒体への溶解性が高いため、多様な形態の皮膚外用剤の製造が可能であり、その製造も容易である。

ここで前記一般式（６）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ₁₂は、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。前記Ｒ₁₂は、炭素数１〜６、より好ましくは、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、好ましいものを具体的に挙げれば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基が好適に例示出来、メチル基、エチル基が特に好ましい。
前記一般式（６）に表される化合物の内、好ましいものを具体的に挙げれば、N−（メチル）グリシン（化合物１５）、N−（エチル）グリシン（化合物１６）、N−（n−プロピル）グリシン、N−（イソプロピルグリシン）、N−（n−ブチル）グリシン、N−（イソブチル）グリシン、N−（sec−ブチル）グリシン、N−（tert−ブチル）グリシン、N−（ペンチル）グリシン、N−（ヘキシル）グリシン、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、かかる化合物の内、N−（メチル）グリシン（化合物１５）、N−（エチル）グリシン（化合物１６）、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が特に好ましい。

本発明の前記一般式（２）に表される化合物、前記一般式（６）に表される化合物、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、市販されている無置換又はtert−ブトキシカルボニル（Boc基）等の保護基を有するグリシン誘導体を出発原料とし、例えば、無水N，N−ジメチルホルムアミド溶媒中にて、水素化ナトリウム及び対応するハロゲン化アルキルを用いたアルキル化反応を行い、その後、脱保護反応により保護基を除去することにより製造することが出来る。また、前記一般式（２）に表される化合物、又は、前記一般式（６）に表される化合物には、市販されている化合物も存在し、かかる化合物に関しては、東京化成工業株式会社等の試薬メーカーより購入し使用することも出来る。かかる化合物は、そのまま皮膚外用剤に含有させることも出来るが、薬理学的に許容される塩と共に処理し塩の形に変換し、塩として使用することも出来る。例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩などの無機酸塩；マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などの有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；トリエチルアミン塩、トリエタノールアミン塩、アンモニウム塩、モノエタノールアミン塩、ピペリジン塩等の有機アミン塩；リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩；などが上げられる。

斯くして得られた前記一般式（２）に表される化合物、前記一般式（６）に表される化合物、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善作用を発揮する。また、本発明の皮膚外用剤は、前記一般式（２）に表される化合物、前記一般式（６）に表される化合物、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩から選択される１種又は２種以上を皮膚外用剤に含有させることが出来る。本発明の皮膚外用剤が、前記の薬理作用を奏するには、前記一般式（２）に表される化合物、前記一般式（６）に表される化合物、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩から選択される１種乃至は２種以上を、皮膚外用剤全量に対し総量で０．０００１質量％〜２０質量％、より好ましくは、０．００１質量％〜１０質量％、さらに好ましくは、０．０１質量％〜３質量％含有することが好ましい。これは、皮膚外用剤全量に対する前記一般式（２）、前記一般式（６）に表される化合物、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の含有量が０．０００１質量％より少ないと色素沈着予防又は改善作用が低下する傾向があり、また２０質量％を超える量を配合しても、効果が頭打ちになる傾向があるため、処方の自由度が低下する恐れがあるからである。

＜本発明の皮膚外用剤＞
本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする。また、本発明の皮膚外用剤は、前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とを共に皮膚外用剤に含有させることにより優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。本発明の皮膚外用剤が有する色素沈着予防又は改善作用とは、日焼け、しみ、くすみ等の色素沈着症状に対する予防又は改善作用を意味し、既に形成された色素沈着を薄くする又は消去する色素沈着改善作用に加え、色素沈着を予防する作用も包含する。本発明における色素沈着予防又は改善作用は、色素沈着予防又は改善作用であれば特段の限定なく適用することが出来、例えば、後述する実施例２にて説明する「ヒトにおける皮膚外用剤の色素沈着抑制効果評価」において、色素沈着抑制作用を有するか否かにより判断出来る。実施例２の「ヒトにおける皮膚外用剤の色素沈着抑制効果評価」において、色素沈着抑制作用を有する成分としては、コントロール群（評価物質無配合製剤群）と比較して、評価物質配合製剤群に色素沈着予防又は改善効果が認められる成分（コントロール群に比較し、評価物質配合製剤群のΔＬ＊値が小さい成分）が好適に例示出来、さらに好ましくは、色素沈着予防又は改善効果に統計的な有意差が認められる成分が好適に例示出来る。

また、本発明の皮膚外用剤としては、医薬品、医薬部外品、化粧品などが好適に例示出来、日常的に摂取出来ることから、化粧品、医薬部外品などに適応することが好ましい。その投与経路としては、かかる成分が連続投与される場合、さらには安全性を考慮した場合、経皮的に投与されることが好ましい。本発明の皮膚外用剤としては、皮膚に外用で適用されるものであれば、特段の限定無く使用することができ、例えば、化粧料、皮膚外用医薬、皮膚外用雑貨などが好適に例示でき、化粧料に適用することが特に好ましい。これは本発明の皮膚外用剤が、比類無き使用感の良さを有しているため、使用感が重要な化粧料に特に好適であるためである。本発明の皮膚外用剤（化粧料）としては、皮膚外用剤の形態で使用出来るものであれば特段の限定なく適用することが出来、かかる形態としては、ローション製剤、水中油乳化製剤、油中水乳化製剤、複合エマルション乳化製剤等が好適に例示できる。また、本発明の皮膚外用剤としては、例えば、化粧料などのローション、乳液、エッセンス、クリーム、パック化粧料、洗顔化粧料、クレンジング化粧料等が好ましく例示できる。さらに、前記の油中水乳化剤形の製剤としては、例えば、エッセンス、乳液、クリーム等の基礎化粧料、アンダーメークアップ、ファンデーション、チークカラー、マスカラ、アイライナーなどのメークアップ化粧料、ヘアクリームなどの毛髪化粧料などが好適に例示できる。

本発明の皮膚外用剤においては、前記の必須成分以外に、通常皮膚外用剤で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボカド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類；流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類；セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等の高級アルコール等；イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類；ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン；オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン；アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコーン油等の油剤類；脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル等のアニオン界面活性剤類；塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類；イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類；ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコールモノオレート、ＰＯＥジステアレート等）、ＰＯＥアルキルエ−テル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類；ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類；表面を処理されていてもよい、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類、；表面を処理されていてもよい、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類；表面を処理されていてもよい、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパール剤類；レーキ化されていてもよい赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類；ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等の有機粉体類；パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤；アントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸系紫外線吸収剤；桂皮酸系紫外線吸収剤；ベンゾフェノン系紫外線吸収剤；糖系紫外線吸収剤；２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾール、４−メトキシ−４’−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類；ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ６塩酸塩、ビタミンＢ６トリパルミテート、ビタミンＢ６ジオクタノエート、ビタミンＢ２又はその誘導体、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ１５又はその誘導体等のビタミンＢ類；α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、ビタミンＥアセテート等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類等；フェノキシエタノール等の抗菌剤；ヘクトライト、ジメチルジステアリルアンモニウム変性ヘクトライトなどの有機変性粘土鉱物などが好ましく例示できる。

＜製造例１８：本発明の皮膚外用剤の製造方法１＞
以下の表１及び表２に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤（ローション剤型、化粧料１〜４）を作製した。即ち、処方成分を８０℃に加熱し、攪拌し、溶解させ、攪拌冷却した後、１０％（質量％）の水酸化カリウム水溶液を適量加え、pHを６．５に調整した。最後に水を追加して総重量を１０００ｇとし、皮膚外用剤（ローション剤型、化粧料１〜４）を得た。同様の操作により表１の、「本発明の前記一般式（１）に表される化合物」及び「前記一般式（２）に表される化合物」を共に「水」に置換した比較例１、化粧料１に含まれる「前記一般式（１）に表される化合物」を「水」に置換した比較例２、化粧料１に含まれる「前記一般式（２）に表される化合物」を「水」に置換した比較例３を作製した。

実施例１に記載の方法に従い製造した皮膚外用剤（ローション剤型、化粧料１〜４）、比較例１〜３の皮膚外用剤（ローション剤型）を用い、色素沈着抑制効果を調べた。自由意思で参加したパネラーの背部に、試験初日（1日目）に１．５ｃｍ×１．５ｃｍの試験部位を設け、試験部位の皮膚明度（Ｌ＊値）を色彩色差計（ＣＲ-３００、コニカミノルタ株式会社）にて測定した。試験初日に皮膚明度を測定した後、試験部位に最少紅斑量の２倍量（２ＭＥＤ）の紫外線を１回照射した。紫外線照射終了直後より１日３回、１４日連続して、各試験部位に各検体（化粧料１〜１６又は比較例１〜３の化粧料）を５０μＬ塗布した。塗布終了２４時間後（１５日目）に色彩色差計（ＣＲ-３００、コニカミノルタ株式会社）にて各試験部位の皮膚明度（Ｌ＊値）を測定し、試験初日のＬ＊値から１５日目のＬ＊値を引いたΔＬ＊値を算出した。Ｌ＊値は大きいほど皮膚明度が高いことを示す。そのため、ΔＬ＊値が小さいほど、試験初日のＬ＊値と１５日目のＬ＊値との差が小さく、色素沈着が抑制されたと判断することができる。結果を表３に示す。本発明の皮膚外用剤である化粧料１〜４は、比較例１と比べてΔＬ＊値が小さく、優れた色素沈着抑制効果を有することが分かる。また、比較例２及び比較例３も、比較例１と比べてΔＬ＊値が小さく、色素沈着抑制作用が認められたが、その効果は化粧料１〜４に比較し弱かった。これにより、本発明の皮膚外用剤である化粧料１〜４は、優れた色素沈着に対する予防又は改善効果を示すことが分かる。

＜製造例１９：本発明の皮膚外用剤の製造方法２＞
実施例１に記載の化粧料１の処方成分中、「本発明の前記一般式（１）に表される化合物（化合物１のＬ光学異性体）」及び「本発明の前記一般式（２）に表される化合物（化合物１５）」を表４に記載の含有量に変更した皮膚外用剤（ローション剤型、化粧料５、６）を、化粧料１と同様の方法にて作製した。

＜試験例２：本発明の皮膚外用剤のヒトにおける色素沈着抑制効果評価２＞
実施例３に記載の皮膚外用剤（化粧料５、６）及び製造例１８に記載の比較例１を用いて、実施例２に記載の方法に従いヒトにおける紫外線による色素沈着抑制効果を評価した。結果を表５に示す。本発明の皮膚外用剤である化粧料５、６は、比較例１と比べてΔＬ＊値が小さく、優れた色素沈着に対する予防又は改善効果を有することが分かる。

＜製造例２０：本発明の皮膚外用剤の製造方法３＞
以下の表６に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤（クリーム剤型、化粧料７）を作製した。即ち、ロの成分を８０℃に加熱し、攪拌し、溶解させた後、１０％（質量％）の水酸化カリウム水溶液を適量加え、pHを６．５に調整した。最後に水を追加し、総重量が５２４．５gとなるようにした（混合物Aとする）。また、イの成分を８０℃に加熱し、攪拌し、溶解させた（混合物Bとする）。８０℃に加熱した混合物Aを混合物Bに徐々に攪拌しながら加え、乳化し、ホモジナイザーで粒子を均一化した後、撹拌冷却し皮膚外用剤（クリーム剤型、化粧料７）を作製した。同様の操作により表６の、「本発明の前記一般式（１）に表される化合物」及び「前記一般式（２）に表される化合物」を共に「水」に置換した比較例４を作製した。

＜製造例２１：本発明の皮膚外用剤の製造方法４＞
以下の表７に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤（乳液剤型、化粧料８）を作製した。即ち、ロの成分を８０℃に加熱し、攪拌し、溶解させた後、１０％（質量％）の水酸化カリウム水溶液を適量加え、pHを６．５に調整した。最後に水を追加し、総重量が８７９gとなるようにした（混合物Cとする）。また、イの成分を８０℃に加熱し、攪拌し、溶解させた（混合物Dとする）。８０℃に加熱した混合物Cを混合物Dに徐々に攪拌しながら加え、乳化し、ホモジナイザーで粒子を均一化した後、撹拌冷却し皮膚外用剤（乳液剤型、化粧料８）を作製した。同様の操作により表８の、「本発明の前記一般式（１）に表される化合物」及び「前記一般式（２）に表される化合物」を共に「水」に置換した比較例５を作製した。

Claims

１）下記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）下記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする皮膚外用剤。

（１）
[式中、Ｒ₁は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ₂は、水素原子、炭素数１
〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基、又は炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ₃は、水素原子、又は炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐の
アルキル基を表す。]

（２）
[式中、Ｒ₄及びＲ₅は、それぞれ独立に、水素原子、又は炭素数１〜６の直鎖もしくは分
岐のアルキル基を表し、Ｒ₆は、水素原子、又は炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアル
キル基を表す。]
前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（３）に表される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の皮膚外用剤。

（３）
[式中、Ｒ₇は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ₈は、水素原子、炭素数１
〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基、又は炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表す。]
前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（４）に表される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の皮膚外用剤。

（４）
[式中、Ｒ₉は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ₁₀は、水素原子、又は炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表す。]
前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（５）に表される化合物であることを特徴とする、請求項１〜３の何れか１項に記載の皮膚外用剤。

（５）
[式中、Ｒ₁₁は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表す。]
前記一般式（５）に表される化合物が、N−（p−メチルベンゾイル）セリン（化合物１）、N−（p−エチルベンゾイル）セリン（化合物２）、N−（p−メトキシベンゾイル）セリン（化合物３）、N−（p−フルオロベンゾイル）セリン（化合物４）、N−（p−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン（化合物５）、N−（２−ナフトイル）セリン（化合物
６）、N−（４−フェニルベンゾイル）セリン（化合物７）、及びN−（ベンゾイル）セリン（化合物８）からなる群より選ばれる１種以上であることを特徴とする、請求項４に記載の皮膚外用剤。

N−（p−メチルベンゾイル）セリン（化合物１）

N−（p−エチルベンゾイル）セリン（化合物２）

N−（p−メトキシベンゾイル）セリン（化合物３）

N−（p−フルオロベンゾイル）セリン（化合物４）

N−（p−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン（化合物５）

N−（２−ナフトイル）セリン（化合物６）

N−（４−フェニルベンゾイル）セリン（化合物７）

N−（ベンゾイル）セリン（化合物８）
前記一般式（４）に表される化合物が、Ｎ−（p−メチルベンゾイル）セリンメチルエ
ステル（化合物９）及び／又はN−（２−ナフトイル）セリンメチルエステル（化合物１０）であることを特徴とする、請求項３に記載の皮膚外用剤。

N−（p−メチルベンゾイル）セリンメチルエステル（化合物９）

N−（２−ナフトイル）セリンメチルエステル（化合物１０）
前記一般式（３）に表される化合物が、N−ベンゾイル−Ｏ−メチルセリン（化合物１
１）、N−（p−メチルベンゾイル）−Ｏ−メチルセリン（化合物１２）、N−（p−メチルベンゾイル）−Ｏ−アセチルセリン（化合物１３）、及びN−（２−ナフトイル）−Ｏ−
メチルセリン（化合物１４）からなる群より選ばれる１種以上であることを特徴とする、請求項２に記載の皮膚外用剤。

N−ベンゾイル−Ｏ−メチルセリン（化合物１１）

N−（p−メチルベンゾイル）−Ｏ−メチルセリン（化合物１２）

N−（p−メチルベンゾイル）−Ｏ−アセチルセリン（化合物１３）

N−（２−ナフトイル）−Ｏ−メチルセリン（化合物１４）
前記一般式（２）に表される化合物が、下記一般式（６）に表される化合物であることを特徴とする、請求項1〜７の何れか１項に記載の皮膚外用剤。

（６）
[式中、Ｒ₁₂は、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
前記一般式（６）に表される化合物が、N−（メチル）グリシン（化合物１５）である
ことを特徴とする、請求項８に記載の皮膚外用剤。

N−（メチル）グリシン（化合物１５）
前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を、皮膚外用剤全量に対し、０．０００１質量％〜２０質量％含有することを特徴とする、請求項１〜９の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を、皮膚外用剤全量に対し、０．０００１質量％〜２０質量％含有することを特徴とする、請求項１〜１０の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
化粧料（但し、医薬部外品を含む）であることを特徴とする、請求項１〜１１の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
色素沈着予防又は改善用であることを特徴とする、請求項１〜１２の何れか１項に記載の皮膚外用剤。