JP5669436B2 - 組成物 - Google Patents

Description

本発明は、化粧料（但し、医薬部外品を含む）、食品等に好適な組成物に関し、詳しくは、１）下記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）美白成分を含有することを特徴とする、組成物に関する。

（１）
[式中、Ｒ ₁ は、水素原子、炭素数１〜８の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、Ｒ ₂ は、水素原子、無置換又は置換基を有する芳香族基、無置換又は置換基を有する芳香族基により置換された炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基を表し、Ｒ ₃ は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、ｎは、１又は２の整数、mは、０〜３の整数を表す。]

シワ、シミ、たるみ等の皮膚老化現象は、温度変化、紫外線及び化学物質暴露などの長年に渡る物理化学的刺激の蓄積に加え、遺伝的要因により加齢と共に顕在化する。この様な皮膚老化現象は、他人が抱く見た目の印象に大きく影響を与えるため、人々にとって肌の美観を美しく保つことは重要な関心事である。前記の皮膚老化現象の内、シミ、ソバカス、日焼け後の色素沈着などの皮膚症状は、皮膚に存在する色素細胞（メラノサイト）の活性化によりメラニン産生が著しく亢進することにより生じることが明らかにされている。また、メラノサイトにおけるメラニンの過剰産生は、通常の色素沈着症状に加え、角化細胞（ケラチノサイト）に過剰輸送され、蓄積及び排出遅延等によりケラチノサイトを不活性化させ、重層剥離等の肌症状の悪化を引き起こす。前述の通り、メラニン産生亢進は、様々な色素沈着により生じる皮膚現象に深く関与するため、色素沈着異常を含む肌症状の悪化を予防又は改善するために、美白剤をはじめとする様々な有効成分の研究開発がなされている。この様な研究により見出された美白剤としては、例えば、アスコルビン酸、過酸化水素、コロイド硫黄、グルタチオン、ハイドロキノン、カテコール類などが知られ、これらを有効成分として配合した皮膚外用剤も広く使用されている（例えば、非特許文献１及び非特許文献２を参照）。また、現在までに創出された美白剤の作用機序は、多岐に渡り、メラニン産生抑制剤（例えば、特許文献１を参照）、チロシナーゼ酵素阻害剤（例えば、特許文献２を参照）、チロシナーゼ酵素遺伝子発現抑制剤、α−MSH阻害剤（例えば、特許文献３を参照）、抗酸化剤等が報告されている。

また、高い美白作用を有する組成物を目指し、新規な美白有効成分の創出（例えば、特許文献４を参照）のほか、複数の美白有効成分を組み合わせ（例えば、特許文献５を参照）、更には、特定の処方成分と組み合わせることによる皮膚透過性又は貯留性（例えば、特許文献６を参照）を高める検討などが試みられている。しかしながら、複数の美白成分、さらには、美白成分と特定の処方成分との組み合わせにより、美白効果を高める試みには、一定の美白効果が認められるものの、何れも満足出来る美白効果が得られるまでには至っていない。さらに、前記の美白成分を配合した皮膚外用剤には、安定性及び安全性に課題を有しているものも存した。一方、これまでの広範囲にわたる美白成分の探索研究により、天然物又は合成化合物等の素材資源もかなり調査されたことにより、新規有効成分の創出は年々困難な状況になっているため、従来の美白成分が有する美白作用を効果的に発揮させる技術には、これまで以上に注目が注がれている。また、前記の美白剤は、通常のメラニン産生による色素沈着異常には効果が期待されるものの、ケラチノサイトにおけるメラニンの過剰蓄積及び排出遅延などにより生じる肌荒れ症状を伴う色素沈着異常、又は、治り難いしみ、くすみなどの色素沈着異常に対しては、ほとんど効果がなく、この様な肌症状を呈する色黒を改善させる手段の開発が望まれていた。

生体を構成する必須アミノ酸を含む側鎖の異なる２０種類のα−アミノ酸には、様々な生物活性が知られている。前記のα−アミノ酸の内、メチオニン、システイン、更には、それらの誘導体に関しては、その化学構造中に硫黄原子が存するために、他のα−アミノ酸とは異なる特徴的な生物活性が期待され、注目されている。実際、メチオニンのアシル化誘導体には、抗酸化作用（例えば、特許文献７を参照）、メチオニンを含むジペプチドには、美白作用（例えば、特許文献８を参照）等が知られている。また、システインの硫黄原子が酸化されたシステイン酸、その誘導体であるホモシステイン酸に付いては、生体内における代謝物として注目され、システイン酸及びホモシステイン酸には、毛髪のはり、こし改善作用（例えば、特許文献９を参照）等が存することが知られている。さらに、システイン酸及びホモシステイン酸誘導体に付いては、窒素原子上に水素原子、直鎖又は分岐のアルキル又はアルケニル基を有する誘導体に、皮膚剥離若しくは表皮更新作用（例えば、特許文献１０を参照）等が知られている。しかしながら、システイン酸及びホモシステイン酸の窒素原子が芳香族基を有する脂肪族炭化水素基により置換された化合物に関しては、化合物自身が新規化合物であるため、その生物活性及び構造活性相関は全く知られていない。また一般的に、硫黄原子を分子構造中に含む有機化合物を化粧料等に応用し
た場合には、不純物や分解物などによる異臭の発生、安全性、安定性等に関する課題が存することが知られている。一方、前記一般式（１）に表される化合物は、既存の美白成分と共に組成物中に安定に配合出来、美白作用を効果的に増強する作用に優れる。さらに、前記一般式（１）に表される化合物は、皮膚外用剤等の組成物に配合した場合にも分解等による異臭がなく、製剤化に用いる媒体、取り分け、水溶性媒体への溶解性が極めてよく、化合物及び製剤形態においても非常に安定であるため、化粧料等への汎用性に優れる。

特開２００８−２０８０７３号公報 特開２００９−１９６８９５号公報 特開２００１−２２０３４７号公報 特開２００９−２６３２５８号公報 特開２００４−３５２６３０号公報 特開２００７−３３２１１５号公報 特開２００６−０５２１５２号公報 特開１９９３−０３２５３３号公報 特開２００６−１４３６４９号公報 特開平０９−１１０６２７号公報

武田克之ら監修、「化粧品の有用性、評価技術と将来展望」、薬事 日報社刊（２００１年）． 大森敬之、FRAGRANCE JOURNAL 臨時増刊、No．１４、１９９５、 １１８−１２６．

本発明は、この様な状況下に為されたものであり、紫外線暴露による色素沈着異常、取り分け、メラニン産生亢進に起因する色素沈着異常、更に言えば、採取された角層細胞においてメラニン存在量が多い人に好適な、皮膚外用剤などの組成物を提供することを課題とする。

この様な状況に鑑みて、本発明者等は、紫外線暴露による色素沈着異常の予防又は改善用、更には、メラニン産生亢進に起因する色素沈着異常の予防又は改善に好適な、皮膚外用剤などの組成物を求め、鋭意努力を重ねた結果、１）後記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）美白成分とを含有する組成物に、その様な特性が備わっていることを見出し、本発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、以下に示す通りである。
＜１＞ １）下記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）美白成分を含有することを特徴とする、組成物。

（１）
[式中、Ｒ ₁ は、水素原子、炭素数１〜８の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、Ｒ ₂ は、水素原子、無置換又は置換基を有する芳香族基、無置換又は置換基を有する芳香族基により置換された炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基を表し、Ｒ ₃ は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、ｎは、１又は２の整数、mは、０〜３の整数を表す。]

＜２＞ 前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（２）に表される化合物であることを特徴とする、＜１＞に記載の組成物。

（２）
[式中、Ｒ ₄ は、水素原子、炭素数１〜８の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、Ｒ ₅ は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、nは、１又は２の整数、mは、０〜３の整数を表す。]

＜３＞ 前記一般式（２）に表される化合物が、下記一般式（３）に表される化合物であることを特徴とする、＜２＞に記載の組成物。

（３）
[式中、Ｒ ₆ は、水素原子、炭素数１〜８の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、Ｒ ₇ は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、nは、１又は２の整数を表す。]

＜４＞ 前記一般式（３）に表される化合物が、N−（p−トルイル）ホモシステイン酸（化合物６）であることを特徴とする、＜３＞に記載の組成物。

N−（p−トルイル）ホモシステイン酸（化合物６）

＜５＞ 前記一般式（３）に表される化合物が、下記一般式（４）に表される化合物であることを特徴とする、＜３＞に記載の組成物。

（４）
[式中、Ｒ ₈ は、水素原子、炭素数１〜８の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、Ｒ ₉ は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表す。]

＜６＞ 前記一般式（４）に表される化合物が、N−（o−トルイル）システイン酸（化合物１）、N−（m−トルイル）システイン酸（化合物２）、N−（p−トルイル）システイン酸（化合物３）、N−（p−メトキシベンゾイル）システイン酸（化合物４）、N−（ビフェニルカルボニル）システイン酸（化合物５）の何れかであることを特徴とする、＜４＞に記載の組成物。

N−（o−トルイル）システイン酸（化合物１）

N−（m−トルイル）システイン酸（化合物２）

N−（p−トルイル）システイン酸（化合物３）

N−（p−メトキシベンゾイル）システイン酸（化合物４）

N−（ビフェニルカルボニル）システイン酸（化合物５）

＜７＞ 前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が、組成物全量に対し、０．０００１質量％〜２０質量％含有することを特徴とする、＜１＞〜＜６＞の何れかに記載の組成物。
＜８＞ 前記美白成分が、メラニン産生抑制剤、α−MSH抑制剤、メラノサイトのデンドライト伸長抑制剤、及びプロトンポンプ阻害剤よりなる群から選択される１種又は２種以上を含有することを特徴とする、＜１＞〜＜７＞の何れかに記載の組成物。
＜９＞ 前記メラニン産生抑制剤は、次の何れかから選択される、＜８＞に記載の組成物。
（メラニン産生抑制剤）：４−アルキルレゾルシノール及び／又はそれらの塩、アスコルビン酸誘導体及び／又はそれらの塩、ハイドロキノン及び／又はそれらの塩、トラネキサム酸誘導体及び／又はそれらの塩、ウルソ−ル酸、その誘導体及び／又はそれらの塩、ビタミンＥ及び／又はその誘導体、パンテテイン−Ｓ−スルホン酸及び／又はその塩。
＜１０＞ 前記α−MSH抑制剤が、マメ科クララ属クララより得られる植物抽出物であることを特徴とする、＜８＞に記載の組成物。
＜１１＞ 前記メラノサイトのデンドライト伸長抑制剤は、次の何れかから選択される、＜８＞に記載の組成物。
（メラノサイトのデンドライト伸長抑制剤）：メチルオフィオポゴナノンＢ、ソフォラフラバノンＡ、キク科セイヨウノコギリソウより得られる植物抽出物、ユリ科バクモンドウより得られる植物抽出物。
＜１２＞ 前記プロトンポンプ阻害剤は、次の何れかから選択される、＜８＞に記載の組成物。
（プロトンポンプ阻害剤）：シソ科タチジャコウソウ属タイムより得られる植物抽出物、マメ科クララ属クララより得られる植物抽出物、ショウガ科ショウガ属ショウガより得られる植物抽出物、サトイモ科ショウブ属ショウブより得られる植物抽出物、ウリ科ヘチマ属ヘチマより得られる植物抽出物、ユキノシタ科アジサイ属アマチャより得られる植物抽出物、サルノコシカケ科マツホド菌核ブクリョウより得られる植物抽出物、マメ科ハギ属キハギより得られる植物抽出物、マメ科ハギ属トウクサハギより得られる植物抽出物。
＜１３＞ 前記美白成分が、組成物全量に対し、０．０００００１質量％〜１５質量％含有することを特徴とする、＜１＞〜＜１２＞の何れかに記載の組成物。
＜１４＞ 前記組成物が、美白用であることを特徴とする、＜１＞〜＜１３＞の何れかに記載の組成物。
＜１５＞ ＜１＞〜＜１３＞の何れかに記載の組成物を含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
＜１６＞ 前記皮膚外用剤が、油中水乳化剤形であることを特徴とする、＜１５＞に記載の皮膚外用剤。
＜１７＞ 前記皮膚外用剤が、化粧料であることを特徴とする、＜１５＞又は＜１６＞に記載の皮膚外用剤。

＜本発明の前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩＞
本発明の組成物は、１）前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそ
れらの薬理学的に許容される塩と、２）美白成分を含有することを特徴とする。本発明の前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、後述する本発明の美白成分、具体的には、メラニン産生抑制剤、α−MSH抑制剤、メラノサイトのデンドライト伸長抑制剤、プロトンポンプ阻害剤よりなる群から選択される１種又は２種以上の美白成分と共に組成物に含有させることにより美白作用を増強する作用を発揮する。本発明における美白作用とは、具体的には、紫外線暴露による色素沈着の予防又は改善作用に加え、紫外線暴露等の刺激によりメラノサイトにおけるメラニン産生亢進、ケラチノサイトへのメラニン過剰輸送、蓄積及び排出遅延などによるケラチノサイトの細胞不活性化による生じる重層剥離等の肌荒れを伴う色素沈着異常、治り難いしみ、くすみなどの色素沈着異常の予防又は改善作用を意味する。前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、後述する美白成分と共に組成物中に含有させることにより美白効果を増強させる成分であれば特段の限定なく適応することが出来、より好ましくは、紫外線暴露により生じる色素沈着異常の予防又は改善作用を増強させる成分、さらに好ましくは、紫外線暴露等の刺激によるメラニンの過剰産生に起因する色素沈着の予防又は改善作用を増強させる成分が好適に例示出来る。実際、紫外線暴露により色素沈着異常が生じている人においては、紫外線暴露により、皮膚の色素細胞（メラノサイト）において過剰にメラニンが産生され、角化細胞（ケラチノサイト）へのメラニンの過剰移送により角化細胞の不活性化、ターンオーバーの遅延等のダメージを与え、肌荒れ現象として認識される。この様な、紫外線暴露による色素沈着異常が生じている人においては、角層標本を作製した場合には、有核細胞の出現率が平均に比べ高く、皮膚の重層剥離等の皮膚症状が観察される。本発明の組成物は、前記の皮膚症状を呈する人を対象に使用することが特に好ましいため、角層標本の作製による有核細胞の出現率、皮膚の重層剥離等の皮膚症状の観察による症状を指標とし、投与する対象を設定することが好ましい。

ここで前記一般式（１）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ ₁ は、水素原子、炭素数１〜８の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、Ｒ ₂ は、水素原子、無置換又は置換基を有する芳香族基、無置換又は置換基を有する芳香族基により置換された炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基を表し、Ｒ ₃ は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、ｎは、１又は２の整数、mは、０〜３の整数を表す。前記Ｒ ₁ は、水素原子、炭素数１〜８、より好ましくは、炭素数１〜４、の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基が好適に例示出来る。前記Ｒ ₂ は、水素原子、無置換又は置換基を有する芳香族基、無置換又は置換基を有する芳香族基により置換された炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、フェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、ブチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロピルオキシフェニル基、ブチルオキシフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノフェニル基、N−メチルフェニル基、N−エチルフェニル基、N，N−ジメチルアミノフェニル基、N，N−ジエチルアミノフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ピリジル基、ナフチル基、ビフェニル基、ベンジル基、メチルベンジル基、エチルベンジル基、メトキシベンジル基、エトキシベンジル基、ヒドロキシベンジル基、アミノベンジル基、N−メチルアミノベンジル基、N−エチルアミノベンジル基、クロロベンジル基、フルオロベンジル基、トリフルオロメチルベンジル基、ナフチルメチル基、ビフェニルメチル基、フェニルエチル基、ナフチルエチル基、ビフェニルエチル基、フェニルプロピル基、ナフチルプロピル基、ビフェニルプロピル基、フェニルブチル基、ナフチルブチル基、ビフェニルブチル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、フェニル基、ベンジル基が好適に例示出来る。前記Ｒ ₃ は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、具体例を挙げれば、フェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、ブチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロピルオキシフェニル基、ブチルオキシフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノフェニル基、N−メチルフェニル基、N−エチルフェニル基、N，N−ジメチルアミノフェニル基、N，N−ジエチルアミノフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ピリジル基、ナフチル基、ビフェニル基等が好適に例示出来、より好ましくは、フェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来る。前記ｎは、１又は２の整数を表し、より好ましくは、n＝１が好適に例示出来る。前記mは、０〜３の整数を表し、m＝０の場合がより好ましい。前記一般式（１）に表される化合物の内、好ましいものとしては、前記一般式（２）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、より好ましくは、前記一般式（３）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましくは、前記一般式（４）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。また、前記一般式（１）に表される化合物の内、好ましい化合物を具体的に例示すれば、N−ベンゾイルシステイン酸、N−（o−トルイル）システイン酸（化合物１）、N−（m−トルイル）システイン酸（化合物２）、N−（p−トルイル）システイン酸（化合物３）、N−（p−メトキシベンゾイル）システイン酸（化合物４）、N−（ビフェニルカルボニル）システイン酸（化合物５）、N−（p−トルイル）ホモシステイン酸（化合物６）、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。かかる化合物は、後述する美白成分と共に組成物中に含有させることにより、紫外線暴露による色素沈着異常に対する予防又は改善作用を増強する優れた効果を発揮する。また、かかる化合物は、製剤化に用いる媒体、取り分け、極性媒体への溶解性に優れ、皮膚外用剤等への製剤化が容易であり、さらに、製剤中における安定性及び皮膚貯留性に優れ、色素沈着の予防又は改善に優れた効果を発揮する。

ここで前記一般式（２）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ ₄ は、水素原子、炭素数１〜８の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、Ｒ ₅ は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、nは、１又は２の整数、mは、０〜３の整数を表す。前記Ｒ ₄ は、水素原子、炭素数１〜８、より好ましくは、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基が好適に例示出来る。Ｒ ₅ は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、具体例を挙げれば、フェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、ブチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロピルオキシフェニル基、ブチルオキシフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノフェニル基、N−メチルフェニル基、N−エチルフェニル基、N，N−ジメチルアミノフェニル基、N，N−ジエチルアミノフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ピリジル基、ナフチル基、ビフェニル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、フェニル基、ベンジル基が好適に例示出来る。前記Ｒ ₅ は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、具体例を挙げれば、フェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、ブチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロピルオキシフェニル基、ブチルオキシフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノフェニル基、N−メチルフェニル基、N−エチルフェニル基、N，N−ジメチルアミノフェニル基、N，N−ジエチルアミノフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ピリジル基、ナフチル基、ビフェニル基等が好適に例示出来、より好ましくは、フェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来る。前記ｎは、１又は２の整数を表し、より好ましくは、n＝１が好適に例示出来る。前記mは、０〜３の整数を表し、m＝０の場合がより好ましい。前記一般式（２）に表される化合物の内、前記一般式（３）又は（４）に表される化合物に含まれない化合物を具体的に例示すれば、N−（ベンジルカルボニル）システイン酸、N−（メチルベンジルカルボニル）システイン酸、N−（エチルベンジルカルボニル）システイン酸、N−（プロピルベンジルカルボニル）システイン酸、N−（ブチルベンジルカルボニル）システイン酸、N−（メトキシベンジルカルボニル）システイン酸、N−（エトキシベンジルカルボニル）システイン酸、N−（プロピルオキシベジルカルボニル）システイン酸、N−（ブチルオキシベンジルカルボニル）システイン酸、N−（ヒドロキシベンジルカルボニル）システイン酸、N−（アミノベンジルカルボニル）システイン酸、N−（N'−メチルアミノベンジルカルボニル）システイン酸、N−（N'−エチルアミノベンジルカルボニル）システイン酸、N−（N'，N'−ジメチルアミノベンジルカルボニル）システイン酸、N−（N'，N'−ジエチルアミノベンジルカルボニル）システイン酸、N−（クロロベンジルカルボニル）システイン酸、N−（フルオロベンジルカルボニル）システイン酸、N−（ジフルオロベンジルカルボニル）システイン酸、N−（トリフルオロメチルベンジルカルボニル）システイン酸、N−（ベンジルカルボニル）システイン酸エチルエステル、N−（メチルベンジルカルボニル）システイン酸エチルエステル、N−（エチルベンジルカルボニル）システイン酸エチルエステル、N−（プロピルベンジルカルボニル）システイン酸エチルエステル、N−（ブチルベンジルカルボニル）システイン酸エチルエステル、N−（メトキシベンジルカルボニル）システイン酸エチルエステル、N−（エトキシベンジルカルボニル）システイン酸エチルエステル、N−（プロピルオキシベジルカルボニル）システイン酸エチルエステル、N−（ブチルオキシベンジルカルボニル）システイン酸エチルエステル、N−（ヒドロキシベンジルカルボニル）システイン酸エチルエステル、N−（アミノベンジルカルボニル）システイン酸エチルエステル、N−（N'−メチルアミノベンジルカルボニル）システイン酸エチルエステル、N−（N'−エチルアミノベンジルカルボニル）システイン酸エチルエステル、N−（N'，N'−ジメチルアミノベンジルカルボニル）システイン酸エチルエスエル、N−（N'，N'−ジエチルアミノベンジルカルボニル）システイン酸エチルエステル、N−（クロロベンジルカルボニル）システイン酸エチルエステル、N−（フルオロベンジルカルボニル）システイン酸エチルエステル、N−（ジフルオロベンジルカルボニル）システイン酸エチルエステル、N−（トリフルオロメチルベンジルカルボニル）システイン酸エチルエステル、N−（ベンジルカルボニル）ホモシステイン酸、N−（メチルベンジルカルボニル）ホモシステイン酸、N−（エチルベンジルカルボニル）ホモシステイン酸、N−（プロピルベンジルカルボニル）ホモシステイン酸、N−（ブチルベンジルカルボニル）ホモシステイン酸、N−（メトキシベンジルカルボニル）ホモシステイン酸、N−（エトキシベンジルカルボニル）ホモシステイン酸、N−（プロピルオキシベジルカルボニル）ホモシステイン酸、N−（ブチルオキシベンジルカルボニル）ホモシステイン酸、N−（ヒドロキシベンジルカルボニル）ホモシステイン酸、N−（アミノベンジルカルボニル）ホモシステイン酸、N−（N'−メチルアミノベンジルカルボニル）ホモシステイン酸、N−（N'−エチルアミノベンジルカルボニル）ホモシステイン酸、N−（N'，N'−ジメチルアミノベンジルカルボニル）ホモシステイン酸、N−（N'，N'−ジエチルアミノベンジルカルボニル）ホモシステイン酸、N−（クロロベンジルカルボニル）ホモシステイン酸、N−（フルオロベンジルカルボニル）ホモシステイン酸、N−（ジフルオロベンジルカルボニル）ホモシステイン酸、N−（トリフルオロメチルベンジルカルボニル）ホモシステイン酸、N−（ベンジルカルボニル）ホモシステイン酸エチルエステル、N−（メチルベンジルカルボニル）ホモシステイン酸エチルエステル、N−（エチルベンジルカルボニル）ホモシステイン酸エチルエステル、N−（プロピルベンジルカルボニル）ホモシステイン酸エチルエステル、N−（ブチルベンジルカルボニル）ホモシステイン酸エチルエステル、N−（メトキシベンジルカルボニル）ホモシステイン酸エチルエステル、N−（エトキシベンジルカルボニル）ホモシステイン酸エチルエステル、N−（プロピルオキシベジルカルボニル）ホモシステイン酸エチルエステル、N−（ブチルオキシベンジルカルボニル）ホモシステイン酸エチルエステル、N−（ヒドロキシベンジルカルボニル）ホモシステイン酸エチルエステル、N−（アミノベンジルカルボニル）ホモシステイン酸エチルエステル、N−（N'−メチルアミノベンジルカルボニル）ホモシステイン酸エチルエステル、N−（N'−エチルアミノベンジルカルボニル）ホモシステイン酸エチルエステル、N−（N'，N'−ジメ
チルアミノベンジルカルボニル）ホモシステイン酸エチルエステル、N−（N'，N'−ジエチルアミノベンジルカルボニル）ホモシステイン酸エチルエステル、N−（クロロベンジルカルボニル）ホモシステイン酸エチルエステル、N−（フルオロベンジルカルボニル）ホモシステイン酸エチルエステル、N−（ジフルオロベンジルカルボニル）ホモシステイン酸エチルエステル、N−（トリフルオロメチルベンジルカルボニル）ホモシステイン酸エチルエステル、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式（２）に表される化合物の内、好ましいものとしては、N−ベンゾイルシステイン酸、N−（o−トルイル）システイン酸（化合物１）、N−（m−トルイル）システイン酸（化合物２）、N−（p−トルイル）システイン酸（化合物３）、N−（p−メトキシベンゾイル）システイン酸（化合物４）、N−（ビフェニルカルボニル）システイン酸（化合物５）、N−（p−トルイル）ホモシステイン酸（化合物６）、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。かかる化合物は、後述する美白成分と共に組成物中に含有させることにより、紫外線暴露による色素沈着異常に対する予防又は改善作用を増強する優れた効果を発揮する。また、かかる化合物は、製剤化に用いる媒体、取り分け、極性媒体への溶解性に優れ、皮膚外用剤等への製剤化が容易であり、さらに、製剤中における安定性及び皮膚貯留性に優れ、色素沈着の予防又は改善に優れた効果を発揮する。

ここで前記一般式（３）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ ₆ は、水素原子、炭素数１〜８の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、Ｒ ₇ は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、nは、１又は２の整数を表す。前記Ｒ ₆ は、水素原子、炭素数１〜８、より好ましくは、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基が好適に例示出来る。Ｒ ₇ は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、具体例を挙げれば、フェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、ブチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロピルオキシフェニル基、ブチルオキシフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノフェニル基、N−メチルフェニル基、N−エチルフェニル基、N，N−ジメチルアミノフェニル基、N，N−ジエチルアミノフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ピリジル基、ナフチル基、ビフェニル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、フェニル基、ベンジル基が好適に例示出来る。前記Ｒ ₅ は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、具体例を挙げれば、フェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、ブチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロピルオキシフェニル基、ブチルオキシフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノフェニル基、N−メチルフェニル基、N−エチルフェニル基、N，N−ジメチルアミノフェニル基、N，N−ジエチルアミノフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ピリジル基、ナフチル基、ビフェニル基等が好適に例示出来、より好ましくは、フェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来る。前記ｎは、１又は２の整数を表し、より好ましくは、n＝１が好適に例示出来る。前記一般式（３）に表される化合物の内、前記一般式（４）に表される化合物に含まれない化合物を具体例に挙げれば、N−（ベンゾイル）ホモシステイン酸、N−（メチルベンゾイル）ホモシステイン酸、N−（エチルベンゾイル）ホモシステイン酸、N−（プロピルベンゾイル）ホモシステイン酸、N−（ブチルベンゾイル）ホモシステイン酸、N−（メトキシベンゾイル）ホモシステイン酸、N−（エトキシベンゾイル）ホモシステイン酸、N−（プロピルオキシベンゾイル）ホモシステイン酸、N−（ブチルオキシベンゾイル）ホモシステイン酸、N−（ヒドロキシベンゾイル）ホモシステイン酸、N−（アミノベンゾイル）ホモシステイン酸、N−（N'−メチルアミノベンゾイル）ホモシステイン酸、N−（N'−エチルアミノベンゾイル）ホモシステイン酸、N−（N'，N'−ジメチルアミノベンゾイル）ホモシステイン酸、N−（N'，N'−ジエチルアミノベンゾイル）ホモシステイン酸、N−（クロロベンゾイル）ホモシステイン酸、N−（フルオロベンゾイル）ホモシステイン酸、N−（ジフルオロベゾイル）ホモシステイン酸、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）ホモシステイン酸、N−（ナフチルカルボニル）ホモシステイン酸、N−（ビフェニルカルボニル）ホモシステイン酸、N−（ベンゾイル）ホモシステイン酸メチルエステル、N−（メチルベンゾイル）ホモシステイン酸メチルエステル、N−（エチルベンゾイル）ホモシステイン酸メチルエステル、N−（プロピルベンゾイル）ホモシステイン酸メチルエステル、N−（ブチルベンゾイル）ホモシステイン酸メチルエステル、N−（メトキシベンゾイル）ホモシステイン酸メチルエステル、N−（エトキシベンゾイル）ホモシステイン酸メチルエステル、N−（プロピルオキシベンゾイル）ホモシステイン酸メチルエステル、N−（ブチルオキシベンゾイル）ホモシステイン酸メチルエステル、N−（ヒドロキシベンゾイル）ホモシステイン酸メチルエステル、N−（アミノベンゾイル）ホモシステイン酸メチルエステル、N−（N'−メチルアミノベンゾイル）ホモシステイン酸メチルエステル、N−（N'−エチルアミノベンゾイル）ホモシステイン酸メチルエステル、N−（N'，N'−ジメチルアミノベンゾイル）ホモシステイン酸メチルエステル、N−（N'，N'−ジエチルアミノベンゾイル）ホモシステイン酸メチルエステル、N−（クロロベンゾイル）ホモシステイン酸メチルエステル、N−（フルオロベンゾイル）ホモシステイン酸メチルエステル、N−（ジフルオロベゾイル）ホモシステイン酸メチルエステル、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）ホモシステイン酸メチルエステル、N−（ナフチルカルボニル）ホモシステイン酸メチルエステル、N−（ビフェニルカルボニル）ホモシステイン酸メチルエステル、N−（ベンゾイル）ホモシステイン酸エチルエステル、N−（メチルベンゾイル）ホモシステイン酸エチルエステル、N−（エチルベンゾイル）ホモシステイン酸エチルエステル、N−（プロピルベンゾイル）ホモシステイン酸エチルエステル、N−（ブチルベンゾイル）ホモシステイン酸エチルエステル、N−（メトキシベンゾイル）ホモシステイン酸エチルエステル、N−（エトキシベンゾイル）ホモシステイン酸エチルエステル、N−（プロピルオキシベンゾイル）ホモシステイン酸エチルエステル、N−（ブチルオキシベンゾイル）ホモシステイン酸エチルエステル、N−（ヒドロキシベンゾイル）ホモシステイン酸エチルエステル、N−（アミノベンゾイル）ホモシステイン酸エチルエステル、N−（N'−メチルアミノベンゾイル）ホモシステイン酸エチルエステル、N−（N'−エチルアミノベンゾイル）ホモシステイン酸エチルエステル、N−（N'，N'−ジメチルアミノベンゾイル）ホモシステイン酸エチルエステル、N−（N'，N'−ジエチルアミノベンゾイル）ホモシステイン酸エチルエステル、N−（クロロベンゾイル）ホモシステイン酸エチルエステル、N−（フルオロベンゾイル）ホモシステイン酸エチルエステル、N−（ジフルオロベゾイル）ホモシステイン酸エチルエステル、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）ホモシステイン酸エチルエステル、N−（ナフチルカルボニル）ホモシステイン酸エチルエステル、N−（ビフェニルカルボニル）ホモシステイン酸エチルエステル、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式（３）に表される化合物の内、好ましいものとしては、N−ベンゾイルシステイン酸、N−（o−トルイル）システイン酸（化合物１）、N−（m−トルイル）システイン酸（化合物２）、N−（p−トルイル）システイン酸（化合物３）、N−（p−メトキシベンゾイル）システイン酸（化合物４）、N−（ビフェニルカルボニル）システイン酸（化合物５）、N−（p−トルイル）ホモシステイン酸（化合物６）、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。かかる化合物は、後述する美白成分と共に組成物中に含有させることにより、紫外線暴露による色素沈着異常に対する予防又は改善作用を増強する優れた効果を発揮する。また、かかる化合物は、製剤化に用いる媒体、取り分け、極性媒体への溶解性に優れ、皮膚外用剤等への製剤化が容易であり、さらに、製剤中における安定性及び皮膚貯留性に優れ、色素沈着の予防又は改善に優れた効果を発揮する。

ここで前記一般式（４）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ ₈ は、水素原子、炭素数１〜８の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、Ｒ ₉ は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表す。前記Ｒ ₈ は、水素原子、炭素数１〜８、より好ましくは、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基が好適に例示出来る。前記Ｒ ₉ は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、具体例を挙げれば、フェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、ブチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロピルオキシフェニル基、ブチルオキシフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノフェニル基、N−メチルフェニル基、N−エチルフェニル基、N，N−ジメチルアミノフェニル基、N，N−ジエチルアミノフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ピリジル基、ナフチル基、ビフェニル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、フェニル基、ベンジル基が好適に例示出来る。前記一般式（５）に表される化合物の内、好ましいものを具体的に例示すれば、N−（ベンゾイル）システイン酸、N−（メチルベンゾイル）システイン酸、N−（エチルベンゾイル）システイン酸、N−（プロピルベンゾイル）システイン酸、N−（ブチルベンゾイル）システイン酸、N−（メトキシベンゾイル）システイン酸、N−（エトキシベンゾイル）システイン酸、N−（プロピルオキシベンゾイル）システイン酸、N−（ブチルオキシベンゾイル）システイン酸、N−（ヒドロキシベンゾイル）システイン酸、N−（アミノベンゾイル）システイン酸、N−（N'−メチルアミノベンゾイル）システイン酸、N−（N'−エチルアミノベンゾイル）システイン酸、N−（N'，N'−ジメチルアミノベンゾイル）システイン酸、N−（N'，N'−ジエチルアミノベンゾイル）システイン酸、N−（クロロベンゾイル）システイン酸、N−（フルオロベンゾイル）システイン酸、N−（ジフルオロベゾイル）システイン酸、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）システイン酸、N−（ナフチルカルボニル）システイン酸、N−（ビフェニルカルボニル）システイン酸、N−（ベンゾイル）システイン酸メチルエステル、N−（メチルベンゾイル）システイン酸メチルエステル、N−（エチルベンゾイル）システイン酸メチルエステル、N−（プロピルベンゾイル）システイン酸メチルエステル、N−（ブチルベンゾイル）システイン酸メチルエステル、N−（メトキシベンゾイル）システイン酸メチルエステル、N−（エトキシベンゾイル）システイン酸メチルエステル、N−（プロピルオキシベンゾイル）システイン酸メチルエステル、N−（ブチルオキシベンゾイル）システイン酸メチルエステル、N−（ヒドロキシベンゾイル）システイン酸メチルエステル、N−（アミノベンゾイル）システイン酸メチルエステル、N−（N'−メチルアミノベンゾイル）システイン酸メチルエステル、N−（N'−エチルアミノベンゾイル）システイン酸メチルエステル、N−（N'，N'−ジメチルアミノベンゾイル）システイン酸メチルエステル、N−（N'，N'−ジエチルアミノベンゾイル）システイン酸メチルエステル、N−（クロロベンゾイル）システイン酸メチルエステル、N−（フルオロベンゾイル）システイン酸メチルエステル、N−（ジフルオロベゾイル）システイン酸メチルエステル、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）システイン酸メチルエステル、N−（ナフチルカルボニル）システイン酸メチルエステル、N−（ビフェニルカルボニル）システイン酸メチルエステル、N−（ベンゾイル）システイン酸エチルエステル、N−（メチルベンゾイル）システイン酸エチルエステル、N−（エチルベンゾイル）システイン酸エチルエステル、N−（プロピルベンゾイル）システイン酸エチルエステル、N−（ブチルベンゾイル）システイン酸エチルエステル、N−（メトキシベンゾイル）システイン酸エチルエステル、N−（エトキシベンゾイル）システイン酸エチルエステル、N−（プロピルオキシベンゾイル）システイン酸エチルエステル、N−（ブチルオキシベンゾイル）システイン酸エチルエステル、N−（ヒドロキシベンゾイル）システイン酸エチルエステル、N−（アミノベンゾイル）システイン酸エチルエステル、N−（N'−メチルアミノベンゾイル）システイン酸エチルエステル、N−（N'−エチルアミノベンゾイル）システイン酸エチルエステル、N−（N'，N'−ジメチルアミノベンゾイル）システイン酸エチルエステル、N−（N'，N'−ジエチルアミノベンゾイル）システイン酸エチルエステル、N−（クロロベンゾイル）システイン酸エチルエステル、N−（フルオロベンゾイル）システイン酸エチルエステル、N−（ジフルオロベゾイル）
システイン酸エチルエステル、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）システイン酸エチルエステル、N−（ナフチルカルボニル）システイン酸エチルエステル、N−（ビフェニルカルボニル）システイン酸エチルエステル、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式（４）に表される化合物の内、好ましいものとしては、N−ベンゾイルシステイン酸、N−（o−トルイル）システイン酸（化合物１）、N−（m−トルイル）システイン酸（化合物２）、N−（p−トルイル）システイン酸（化合物３）、N−（p−メトキシベンゾイル）システイン酸（化合物４）、N−（ビフェニルカルボニル）システイン酸（化合物５）、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。かかる化合物は、後述する美白成分と共に組成物中に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善作用を増強する効果を有する。かかる化合物は、後述する美白成分と共に組成物中に含有させることにより、紫外線暴露による色素沈着異常に対する予防又は改善作用を増強する優れた効果を発揮する。また、かかる化合物は、製剤化に用いる媒体、取り分け、極性媒体への溶解性に優れ、皮膚外用剤等への製剤化が容易であり、さらに、製剤中における安定性及び皮膚貯留性に優れ、色素沈着の予防又は改善に優れた効果を発揮する。

また、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、後述する美白成分と共に組成物に含有させることにより、優れた美白作用の増強効果、取り分け、紫外線暴露による色素沈着異常に対する予防又は改善作用に対する優れた増強効果を有する。この様な色素沈着の予防又は改善作用の増強効果は、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又は薬理学的に許容される塩と、美白成分との色素沈着異常に対する予防又は改善作用への相加又は相乗作用に加え、標的部位への有効成分の送達効率を向上させる作用、更には、前記一般式（１）に表される化合物が有する美白作用等によるものと考えられる。また、前記一般式（１）〜（４）に表される化合物には、ラセミ化合物（ＤＬ体）に加え、Ｄ体及びＬ体の異性体が存する。これらの異性体は、後述する美白成分と共に組成物に含有させることにより、いずれも色素沈着異常の予防又は改善作用に対し優れた増強作用を発揮するが、生体への安全性及び製剤中における安定性等によりＬ体が好適に例示出来る。

前記一般式（１）〜（４）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、市販されているシステイン酸、ホモシステイン酸、並びに、それらの誘導体を出発原料とし、例えば、「ペプチド合成の基礎と実験（丸善）」等に記載の方法に従い、脱保護、カップリング及び保護基の導入反応を行うことにより製造することも出来るし、後記の製造方法により製造することも出来る。かかる化合物は、そのまま後述する美白作用を有する成分と共に組成物中に含有させることにより、紫外線暴露による色素沈着の予防又は改善作用の効果増強、取り分け、紫外線暴露等の刺激によるメラニンの過剰産生に起因する色素沈着の予防又は改善作用を増強させるために使用することも出来るが、薬理学的に許容される酸又は塩基と共に処理し塩の形に変換し、塩として使用することも可能である。例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩などの鉱酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などの有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属、トリエチルアミン塩、トリエタノールアミン塩、アンモニウム塩、モノエタノールアミン塩、ピペリジン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩などが好適に例示出来る。

本発明の前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が、後述する美白成分と共に働き、美白作用、取り分け、紫外線暴露による色素沈着異常の予防又は改善作用に対する増強効果を奏するためには、組成物全量に対し、総量で０．０００１質量％〜２０質量％、より好ましくは、０．００１質量％〜１０
質量％、さらに好ましくは、０．０１質量％〜５質量％含有することが好ましい。これは、少なすぎると前記効果を奏さない場合が存し、多すぎても、効果が頭打ちになり、徒に系の自由度を損なう場合が存するためである。

N−（o−トルイル）−L−システイン酸（化合物１のL異性体）

＜製造例１： 化合物１のＬ異性体の合成＞
Ｌ−システイン酸 ３ｇ（１７．７ｍｍｏｌ）（東京化成工業株式会社）、テトラヒドロフラン １８ｍＬ（和光純薬工業株式会社）、水 １８ｍＬを１００ｍＬ容ナス型フラスコに入れた後、氷浴にて冷却した。十分に冷却した後、炭酸カリウム ４．４０ｇ（３１．６ｍｍｏｌ）(和光純薬工業株式会社)を添加した。ｏ−トルオイルクロリド ３．２８ｇ（東京化成工業株式会社）を液温が上昇しないように順次添加した。添加後、氷浴を外し室温にて攪拌した。薄層クロマトグラフィーで反応の進行を確認した後、テトラヒドロフランを減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルにて洗浄した後、塩酸にてｐＨを２以下に調整した。濾液を濃縮し、水 ２０ｍｌを添加した。析出した結晶を濾取し、結晶をアセトンで懸洗した。濾取した結晶を６０℃にて乾燥し、上記構造を有する化合物１のＬ異性体 ０．７８ｇ(２，７２ ｍｍｏｌ)を得た。以下に、示性値を示す。
¹Ｈ−NMR（D₂O）：δ ２．３１（３Ｈ，ｓ）、３．４２（２Ｈ，ｍ）、４．８６（１Ｈ，ｍ）、７．２４（２Ｈ，ｍ）、７．３５（２Ｈ，ｍ）．
FAB−MS（negative ion mode）：M／ｚ＝２８６（［M−H］^-）

N−（m−トルイル）−Ｌ−システイン酸（化合物２のＬ異性体）

＜製造例２： 化合物２のＬ異性体の合成＞
Ｌ−システイン酸 ３g（１７．７mmol）（東京化成工業株式会社）、テトラヒドロフラン １８mＬ（和光純薬工業株式会社）、および、水 １８mＬを１００mＬ容ナス型フラスコに入れた後、氷浴にて冷却した。十分に冷却した後、炭酸カリウム ４．４０g（３１．６mmol）（和光純薬工業株式会社）、m−トルオイルクロリド ２．１９g（東京化成工業株式会社）を液温が上昇しないように順次添加した。氷浴下１時間反応させた後、m−トルオイルクロリド １．０９g（東京化成工業株式会社）を再度添加した。添加後、氷浴を外し室温にて攪拌した。薄層クロマトグラフィーで反応の進行を確認した後、テトラヒドロフランを減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルにて洗浄した後、塩酸にてpHを２以下に調整した。濾液を濃縮し、水 １８mＬを添加した。４℃にて熟成した後、析出した結晶を濾別した。得られた結晶をアセトンで懸洗し、濾取した。濾取した結晶を６０℃にて乾燥し、上記構造を有する化合物２のＬ異性体 １．６５g(５．７４mmol)を得た。以下に、示性値を示す。
¹H−NMR（DMSO−ｄ₆）：δ ２．３６（３Ｈ，ｓ）、２．９４（２Ｈ，ｍ）、４．４１
（１Ｈ，ｍ）、７．３６（２Ｈ、ｄ）、７．５８（２Ｈ，ｔ）、８．８４（１Ｈ，ｄ）、１２．５（１Ｈ，ｂｓ）．
FAB−MS（negative ion mode）：M／ｚ＝２８６（［M−H］^-）

N−（p−トルイル）−Ｌ−システイン酸（化合物３のＬ異性体）

＜製造例３： 化合物３のＬ異性体の合成＞
Ｌ−システイン酸１水和物 ５g（２６．７mmol）（シグマ アルドリッチ社）、１，４−ジオキサン ２０mＬ（和光純薬工業株式会社）、および、水１０mＬを１００mＬ容ナス型フラスコに入れた後、氷浴にて冷却した。十分に冷却した後、８（N）水酸化ナトリウム水溶液 １０．７mＬ、ｐ−トルオイルクロリド３．３６mＬ（シグマ アルドリッチ社）を液温が上昇しないように順次滴下した。滴下終了後、氷浴を外し室温にて攪拌した。薄層クロマトグラフィーで反応の進行を確認した後、１，４−ジオキサンを減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルにて洗浄した後、塩酸にてpHを２以下に調整した。得られた水溶液を凍結乾燥し、メタノールで目的物を抽出した。メタノールを減圧留去した後、結晶化し、ろ過した。濾取した結晶を乾燥し、上記構造を有する化合物３のＬ異性体 ５．７９g（２０．２ mmol）を得た。以下に示性値を示す。
¹H−NMR（D₂O）：δ ２．３２（３Ｈ，ｓ）、３．４６（２Ｈ，ｍ）、４．８７（１Ｈ
，ｍ）、７．２５（２Ｈ，ｄ）、７．６４（２Ｈ，ｄ）．
FAB−MS（negative ion mode）：M／ｚ＝２８６（［M−H］^-）、３０８（[M＋Na−H]^-
）

N−（p−メトキシベンゾイル）−Ｌ−システイン酸（化合物４のＬ異性体）

＜製造例４： 化合物４のＬ異性体の合成＞
Ｌ−システイン酸 ２g（１１．８mmol）（東京化成工業株式会社）、テトラヒドロフラン １２mＬ（和光純薬工業株式会社）、および、水 １２mＬを１００mＬ容ナス型フラスコに入れた後、氷浴にて冷却した。十分に冷却した後、炭酸カリウム ２．９４g（２１．３mmol）（和光純薬工業株式会社）、４−メトキシベンゾイルクロリド １．６１g（東京化成工業株式会社）を液温が上昇しないように順次添加した。氷浴下１時間反応させた後、４−メトキシベンゾイルクロリド ０．８１g（東京化成工業株式会社）を再度添加した。添加後、氷浴を外し室温にて攪拌した。薄層クロマトグラフィーで反応の進行を確認した後、テトラヒドロフランを減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルにて洗浄した後、塩酸にてpHを２以下に調整した。析出した結晶をろ過し、水で洗浄した。濾液を濃縮し、再度析出した結晶をろ過した。得られた結晶をあわせた後、アセトンで懸洗した。結晶をろ過した後、濾取した結晶を６０℃にて乾燥し、上記構造を有する化合物４のＬ異性体 ２．４７g(８．１４mmol)を得た。以下に示性値を示す。
¹H−NMR（D₂O）：δ ３．４５（２Ｈ，ｍ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、４．８５（１Ｈ，
ｍ）、７．００（２Ｈ，ｄ）、７．７２（２Ｈ，ｄ）．
FAB−MS（negative ion mode）：M／ｚ＝３０２（［M−H］^-）．

Ｎ−（ビフェニルカルボニル）−Ｌ−システイン酸（化合物５のＬ異性体）

＜製造例５： 化合物５のＬ異性体の合成＞
Ｌ−システイン酸 ２g（１１．８mmol）（東京化成工業株式会社）、テトラヒドロフラン １２mＬ（和光純薬工業株式会社）、および、水 １２mＬを１００mＬ容ナス型フラスコに入れた後、氷浴にて冷却した。十分に冷却した後、炭酸カリウム ２．９４g（２１．３mmol）（和光純薬工業株式会社）、４−フェニルベンゾイルクロリド ２．０５g（東京化成工業株式会社）を液温が上昇しないように順次添加した。氷浴下１．５時間反応させた後、４−フェニルベンゾイルクロリド １．０２g（東京化成工業株式会社）を再度添加した。添加後、氷浴を外し室温にて攪拌した。薄層クロマトグラフィーで反応の進行を確認した後、テトラヒドロフランを減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルにて洗浄した後、塩酸にてpHを２以下に調整した。析出した結晶をろ過し、水で洗浄した。得られた結晶をアセトンで懸洗した後、ろ過した。濾取した結晶を６０℃にて乾燥し、上記構造を有する化合物５のＬ異性体 ２．３７g(６．７８mmol)を得た。以下に示性値を示す。
¹H−NMR（DMSO−ｄ₆）：δ ２．９６（２Ｈ，ｍ）、４．５４（１Ｈ，ｑ）、７．４２（１Ｈ，ｍ）、７．５１（２Ｈ，ｍ）、７．７４（２Ｈ，ｄ）、７．８０（２Ｈ，ｄ）、７．９０（２Ｈ，ｄ）、８．９４（１Ｈ，ｄ）．
FAB−MS（negative ion mode）：M／ｚ＝３４８（［M−H］^-）

N−（p−トルイル）ホモシステイン酸（化合物６）

＜製造例６： 化合物６の合成＞
ＤＬ−ホモシステイン酸 ２g（１０．９mmol）（シグマ アルドリッチ社）、テトラヒドロフラン １２mＬ（和光純薬工業株式会社）、および、水 １２mＬを１００mＬ容ナス型フラスコに入れた後、氷浴にて冷却した。十分に冷却した後、炭酸カリウム ２．７１g（１９．６mmol）（和光純薬工業株式会社）を添加した。ｐ−トルオイルクロリド １．４９g（シグマ アルドリッチ社）を液温が上昇しないように順次添加した。氷浴下１時間反応させた後、ｐ−トルオイルクロリド ０．７６g（シグマ アルドリッチ社）を再度添加した。添加後、氷浴を外し室温にて攪拌した。薄層クロマトグラフィーで反応の進行を確認した後、テトラヒドロフランを減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルにて洗浄した後、塩酸にてｐＨを２以下に調整した。溶液をろ過後、濾液を濃縮し、メタノールを添加した。析出した結晶を濾別後、水で懸洗した。結晶をろ過し、濾取した結晶を６０℃にて乾燥し、上記構造を有する化合物６ １．９５g（６．４７mmol）を得た。以下に示
性値を示す。
¹H−NMR（DMSO−ｄ₆）：δ ２．１２（２Ｈ，ｍ）、２．３５（３Ｈ，ｓ）、２．５７（２Ｈ，ｔ）、４．３７（１Ｈ，ｍ）、７．２６（２Ｈ，ｄ）、７．７９（２Ｈ，ｄ）、９．０２（１Ｈ，ｄ）．
FAB−MS（negative ion mode）：M／ｚ＝３００（［M−H］^-）

＜本発明の組成物の必須成分である美白成分＞
本発明の組成物は、１）前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）美白成分を含有することを特徴とする。本発明の美白成分としては、美白作用を有する成分であれば、特段の限定なく適応することが出来、より好ましくは、メラニン産生抑制剤、α−MSH抑制剤、メラノサイトデンドライト伸長抑制剤、プロトンポンプ阻害剤が好適に例示出来る。本発明の美白成分は、それ自身に美白作用が存するのみならず、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に組成物に含有させることにより、紫外線暴露による色素沈着異常に対する予防又は改善作用を増強する作用、取り分け、紫外線暴露等の刺激によるメラニンの過剰産生に起因する色素沈着の予防又は改善作用を増強させる作用を有する。前記美白成分としては、単純な化学物質、又は、当該化合物を含有する植物由来の抽出物等の形態が好適に例示出来る。ここで、植物由来の抽出物とは、植物抽出物自体、植物抽出物を分画、精製した分画、植物抽出物又は分画、精製物の溶媒除去物の総称を意味する。かかる美白成分を前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に組成物に含有させる場合には、前記美白成分よりなる群から選ばれる美白成分を唯１種のみを含有させることも出来るし、２種以上を組み合わせて含有させることも出来る。

本発明における美白成分の内、メラニン産生抑制剤に付いて述べる。本発明のメラニン産生抑制剤は、メラニン産生抑制作用を有する成分であれば特段の限定なく適応することが出来、より好ましくは、例えば、特開２００９−１５５２３６号公報に記載のメラニン産生抑制作用試験において、細胞毒性を示さない被験物質添加濃度において、５０％以上のメラニン産生抑制作用を示す成分が好適に例示出来る。かかるメラニン産生抑制剤の内、好ましいものを具体的に例示すれば、４−アルキルレゾルシノール及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、アスコルビン酸誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、ハイドロキノン誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、トラネキサム酸誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、ビタミンＥ、その誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、パンテテイン−S−スルホン酸及び／又はその薬理学的に許容される塩等が好適に例示出来る。また、これら以外の美白成分としては、４−メトキシサリチル酸などの４−アルコキシサリチル酸及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、５，５'−ジプロピル−ビフェニル−２，２'−ジオールなどのビフェニル誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、ニコチン酸アミドなどのニコチン酸誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、リノール酸などの不飽和脂肪酸及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩などが好適に例示出来る。

前記のメラニン産生抑制剤の内、４−アルキルレゾルシノール及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に付いて述べる。本発明の４−アルキルレゾルシノール誘導体は、メラニン産生抑制作用を有する４−アルキルレゾルシノール及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であれば、特段の限定なく適応することが出来、より好ましくは、４−アルキルレゾルシノールの４位アルキル基の炭素数が、炭素数１〜１０の直鎖又は分岐のアルキル基、さらに好ましくは、炭素数３〜７の直鎖又は分岐のアルキル基を有する４−アルキルレゾルシノール及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩好適に例示出来る。前記の４−アルキルレゾルシノール及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に関し好ましいものを具体的に例示すれば、４−メチルレゾルシノール、４−エチルレゾルシノール、４
−プロピルレゾルシノール、４−（１−メチルエチル）レゾルシノール、４−n−ブチルレゾルシノール、４−（２−メチルプロピルレゾルシノール）、４−（１−メチルエチルレゾルシノール）、１−エチルプロピルレゾルシノール、１−エチル−２−メチルプロピルレゾルシノール、１−イソプロピル−２−メチルプロピルレゾルシノール、１−ブチルペンチルレゾルシノール、１−イソプロピル−２−メチルプロピルレゾルシノール、１−ブチルペンチルレゾルシノール、１−イソブチル−３−メチルブチルレゾルシノール、４−（１−メチルプロピル）レゾルシノール、４−（１−メチルブチル）レゾルシノール、４−tert−ブチルレゾルシノール及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩等が好適に例示出来、より好ましくは、４−n−ブチルレゾルシノール及び／又はその薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。

前記の４−アルキルレゾルシノール及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に働き、色素沈着異常の予防又は改善作用を増強する効果を奏するためには、かかる化合物が、組成物全量に対し、総量で０．０００１質量％〜５質量％、より好ましくは、０．００１質量％〜３質量％、さらに好ましくは、０．０１質量％〜２質量％含有することが好ましい。これは、少なすぎると前記効果を奏さない場合が存し、多すぎても、効果が頭打ちになり、この系の自由度を損なう場合が存するためである。

前記の４−アルキルレゾルシノールは、相当するアルキル基を有するカルボン酸とレゾルシンを塩化亜鉛の存在下、縮合し、亜鉛アマルガム／塩酸により還元する方法、又は、相当するアルキル基を有するアルコール及びレゾルシンを２００〜４００℃の高温下にて縮合させる方法等の公知の合成方法（例えば、Lille ,J. ; Bitter, L. A.; Peiner, V. Trudy-Nauchono- Issledovatel' skii Institut Slantsev （１９６９）、No．１８、 １２７−１３４、特開２００６−１２４３５８号公報、特開２００６−１２４３５７号公報を参照）に従い製造することも出来るし、市販の試薬として購入することも出来る。

前記のメラニン産生抑制剤の内、アスコルビン酸誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に付いて述べる。本発明のアスコルビン酸誘導体及びそれらの薬理学的に許容される塩は、メラニン産生抑制作用を有するアスコルビン酸誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であれば特段の限定なく適応することが出来、より好ましくは、水溶性のアスコルビン酸誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記のアスコルビン酸誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に関し具体例を挙げれば、アスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステル、アスコルビン酸−２−グリコシド（単に、アスコルビン酸グルコシドと表記する場合も存する）及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、より好ましくは、アスコルビン酸、アスコルビン酸−２−グルコシド及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。

前記のアスコルビン酸、その誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に働き、色素沈着異常の予防又は改善作用に対する増強効果を奏するためには、組成物全量に対し、総量で０．１質量％〜１０質量％、より好ましくは、０．５質量％〜５質量％含有することが好ましい。これは、少なすぎると前記効果を奏さない場合が存し、多すぎても、効果が頭打ちになり、この系の自由度を損なう場合が存するためである。

前記のメラニン産生抑制剤の内、ハイドロキノン誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に付いて述べる。本発明のハイドロキノン誘導体及びそれらの薬理学的に許容される塩は、メラニン産生抑制作用を有するハイドロキノン誘導体及びそれらの薬理学的に許容される塩導体であれば特段の限定なく適応することが出来、より好ましくは、ハ
イドロキノン配糖体が好適に例示出来る。前記のハイドロキノン配糖体の糖鎖部分としては、L−アラビノース、D−キシロース、D−リボース、D−キシルロース、D−リキソース、D−リブロース等の五炭糖、D−グルコース、D−ガラクトース、D−マンノース、D−タガロース、D−フルクトース、L−ソルボース等の六炭糖、D−グルコサミン、D−ガラクトサミン、シアル酸、ムラミン酸等のアミノ酸糖が好適に例示出来る。さらに、ウロン酸又はそのメチル化合物、アセチル化合物としては、D−グルクロン酸、D−ガラクツロン酸、D−マンヌロン酸、L−イズロン酸等のウロン酸又はそれらのメチル化合物、アセチル化合物が好適に例示出来る。かかる化合物の内、より好ましいものしては、ハイドロキノンとグルコースが結合した化学構造を有するアルブチン及び／又はその薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。

前記のハイドロキノン誘導体は、ハイドロキノンと相当する糖より常法により得ることが出来る。例えば、アルブチンは、ハイドロキノンとグルコースよりなる溶液に、β−グルコシダーゼを用いた酵素反応により合成することが出来る（例えば、特開平０５−１７６７８５号公報）。

また、前記のハイドロキノン誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に働き、色素沈着異常の予防又は改善作用に対する増強効果を奏するためには、組成物全量に対し、総量で０．００１質量％〜５質量％、より好ましくは、０．１質量％〜３質量％含有することが好ましい。これは、少なすぎると前記効果を奏さない場合が存し、多すぎても、効果が頭打ちになり、この系の自由度を損なう場合が存するためである。

前記のメラニン産生抑制剤の内、トラネキサム酸、その誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に付いて述べる。本発明のトラネキサム酸誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、メラニン産生抑制作用を有するトラネキサム酸誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であれば特段の限定なく適応することが出来る。前記のトラネキサム酸誘導体及びそれらの薬理学的に許容される塩に関し好ましいものを具体例に例示すれば、トラネキサム酸、トラネキサム酸メチルアミド及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩等が好適に例示出来、より好ましくは、トラネキサム酸及び／又はその薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。

また、前記のトラネキサム酸誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に働き、紫外線暴露による色素沈着異常の予防又は改善作用に対する増強効果を奏するためには、組成物全量に対し、総量で０．０１質量％〜１０質量％、より好ましくは、０．０５質量％〜５質量％、より好ましくは、０．１質量％〜３質量％含有することが好ましい。これは、少なすぎると前記効果を奏さない場合が存し、多すぎても、効果が頭打ちになり、この系の自由度を損なう場合が存するためである。

前記のメラニン産生抑制剤の内、ウルソール酸、その誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に付いて述べる。本発明のウルソール酸、その誘導体及びそれらの薬理学的に許容される塩は、メラニン産生抑制作用を有するウルソール酸、その誘導体及びそれらの薬理学的に許容される塩であれば、特段の限定なく適応することが出来る。前記ウルソール酸、その誘導体及びそれらの薬理学的に許容される塩に関し好ましいものを具体的に例示すれば、ウルソール酸、ウルソール酸リン酸エステル（例えば、WO２００６１３２０３３号公報を参照）、ウルソール酸ベンジルエステル（例えば、再表２００７−１４８４７４号公報を参照）及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩等が好適に例示出来る。

また、前記のウルソール酸、その誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に働き、色素沈着異常の予防又は改善作用に対する増強効果を奏するためには、組成物全量に対し、総量で０．００１質量％〜１０質量％、より好ましくは、０．０１質量％〜５質量％、より好ましくは、０．１質量％〜３質量％含有することが好ましい。これは、少なすぎると前記効果を奏さない場合が存し、多すぎても、効果が頭打ちになり、この系の自由度を損なう場合が存するためである。

前記のメラニン産生抑制剤の内、ビタミンＥ、その誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に付いて述べる。本発明のビタミンＥ、その誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、メラニン産生抑制作用を有するビタミンＥ、その誘導体及びそれらの薬理学的に許容される塩であれば特段の限定なく適応することが出来る。前記ビタミンＥ、その誘導体及びそれらの薬理学的に許容される塩に関し好ましいものを具体的に例示すれば、ビタミンＥ、ビタミンＥアセテート、ビタミンＥニコチネート、ビタミンＥオロテート及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、より好ましくは、ビタミンＥ及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。

また、前記のビタミンＥ、その誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に働き、色素沈着異常の予防又は改善作用に対する増強効果を奏するためには、組成物全量に対し、総量で０．０５質量％〜１０質量％、より好ましくは、０．２質量％〜５質量％、より好ましくは、０．５質量％〜３質量％含有することが好ましい。これは、少なすぎると前記効果を奏さない場合が存し、多すぎても、効果が頭打ちになり、この系の自由度を損なう場合が存するためである。

前記のメラニン産生抑制剤の内、パンテテイン−S−スルホン酸及び／又はその薬理学的に許容される塩に付いて述べる。本発明のパンテテイン−S−スルホン酸は、遊離酸の形態のみならず、塩の形態で使用することも出来る。前記のパンテテイン−Ｓ−スルホン酸の塩としては、薬理学的に許容される塩であれば、特段の限定なく使用出来る。例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、トリエタノールアミン塩、モノエタノールアミン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩等が好適に例示できる。中でもアルカリ土類金属塩が好ましく、カルシウム塩が特に好ましい。これは特に、皮膚外用剤の形態で使用した場合に、生体利用性が高いためである。前記パンテテイン−S−スルホン酸には、光学異性体が存在し、D−体、DL−体のいずれも本発明に使用出来るが、好ましくはD−体である。また、パンテテイン−S−スルホン酸及びその塩は既知化合物であり、既に化粧料原料として市販されているものが存し、かかる市販品を購入して使用することが出来る。この様な市販品としては、パンテテイン−S−スルホン酸のカルシウム塩である「パンテテインSスルホン酸CA−７０」（相互薬工株式会社）が好適に例示できる。

また、前記のパンテテイン−S−スルホン酸及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に働き、色素沈着異常の予防又は改善作用に対する増強効果を奏するためには、組成物全量に対し、総量で０．００１質量％〜１．０質量％、より好ましくは、０．００５質量％〜０．８質量％、より好ましくは、０．０１質量％〜０．３質量％含有することが好ましい。これは、少なすぎると前記効果を奏さない場合が存し、多すぎても、効果が頭打ちになり、この系の自由度を損なう場合が存するためである。

前記のα−MSH産生抑制剤に付いて述べる。本発明のα−MSH産生抑制剤は、α−MSH産
生抑制作用を有する成分であれば特段の限定なく適応することが出来る。前記のα−MSH産生抑制作用を有する成分としては、例えば、特開２００９−０６７８０４号公報に記載のα−MSH産生抑制作用評価系において培養細胞内c−AMP産生量を減少させる作用を有する成分が好適に例示出来る。この様な成分としては、マメ科クララ科に属する植物より得られる植物抽出物が好適に例示出来、より好ましくは、マメ科クララ属クララより得られる植物抽出物が好適に例示出来る。α−MSH産生抑制剤は、生体内におけるメラニン産生に関与する重要な情報伝達物質のα−MSH産生を抑制する、又は、細胞間の情報伝達を阻害することにより細胞内c−AMP産生を抑制し、メラニン産生を抑制する。

前記のα−MSH産生抑制剤が、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に働き、色素沈着異常の予防又は改善作用に対する増強効果を奏するためには、組成物全量に対し、総量で０．００００１質量％〜１５質量％、より好ましくは、０．０００１質量％〜１０質量％、より好ましくは、０．０１質量％〜５質量％含有することが好ましい。これは、少なすぎると前記効果を奏さない場合が存し、多すぎても、効果が頭打ちになり、この系の自由度を損なう場合が存するためである。

前記のメラノサイトのデンドライト伸長抑制剤に付いて述べる。本発明のメラノサイトのデンドライト伸長抑制剤は、メラノサイトの伸長抑制作用を有する成分であれば特段の限定なく適応することが出来る。本発明のメラノサイトのデンドライト伸長抑制作用を有する成分としては、例えば、特開２００９−０４６５０３号に記載のメラノサイトのデンドライト伸長抑制作用評価においてデンドライト伸長抑制作用を有する成分が好適に例示出来る。この様な成分を具体的に例示すれば、メチルオフィオポゴナノンＢ、ソフォラフラバノンＡ、キク科セイヨウノコギリソウより得られる植物抽出物、ユリ科バクモンドウより得られる植物抽出物等が好適に例示出来る。メラノサイトのデンドライト伸長抑制剤は、メラニン産生亢進に起因する色素沈着異常に加え、メラニン産生量があまり寄与しないメラノサイトのデンドライトからメラニン顆粒の移動亢進により生じる色素沈着異常に対しても有効である。

前記のメラノサイトのデンドライト伸長抑制剤が、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に働き、色素沈着異常の予防又は改善作用に対する増強効果を奏するためには、組成物全量に対し、総量で０．０１質量％〜１０質量％、より好ましくは、０．０５質量％〜５質量％含有することが好ましい。これは、少なすぎると前記効果を奏さない場合が存し、多すぎても、効果が頭打ちになり、この系の自由度を損なう場合が存するためである。

前記のプロトンポンプ阻害剤に付いて述べる。本発明のプロトンポンプ阻害剤は、プロトンポンプ阻害作用を有する成分であれば、特段の限定なく適応することが出来る。プロトンポンプ阻害剤は、生体膜に存在しプロトンを能動輸送する膜H⁺−ATPase、及び／又は、イオンポンプのNａ⁺／K⁺−ATPaseと共役的に働きプロトンを受動輸送するNa⁺／Ｈ⁺交換輸送系等に作用し、細胞又は細胞小器官内におけるプロトン濃度を調節する生体機能分子に作用し、プロトン輸送を阻害することにより細胞又は細胞小器官内における酸性化を誘引する作用に優れる。細胞又は細胞小器官内における酸性化作用は、pH依存的に働くイオンチャネル、酵素（例えば、チロシナーゼ等）などの生体機能分子の生物活性又は機能に大きな影響を与える。メラニン産生の鍵酵素であるチロシナーゼ酵素は、pH変動により大きな影響を受けるため、酸性化によりチロシナーゼ活性を低下させメラニン産生を抑制する。本発明のプロトンポンプ阻害作用を有する成分としては、例えば、特願２００９−２１９２９２号公報に記載のプロトンポンプ阻害作用評価においてプロトンポンプ阻害作用を示す成分が好適に例示出来る。本発明のプロトンポンプ阻害作用を有する成分の内、好ましいものを具体的に例示すれば、シソ科タチジャコウソウ属に属する植物、マメ科クラ
ラ属に属する植物、サトイモ科ショウブ属に属する植物、ウリ科ヘチマ属に属する植物、ユキノシタ科アジサイ属に属する植物、サルノコシカケ科マツホド菌核、マメ科ハギ属に属する植物より得られる植物抽出物が好適に例示出来、より好ましくは、シソ科タチジャコウソウ属タイムより得られる植物抽物、マメ科クララ属クララより得られる植物抽出物、ショウガ科ショウガ属ショウガより得られる植物抽出物、サトイモ科ショウブ属ショウブより得られる植物抽出物、ウリ科ヘチマ属ヘチマより得られる植物抽出物、ユキノシタ科アジサイ属アマチャより得られる植物抽出物、サルノコシカケ科マツホド菌核ブクリョウより得られる植物抽出物、マメ科ハギ属キハギより得られる植物抽出物、マメ科ハギ属トウクサハギより得られる植物抽出物が好適に例示出来る。

前記のプロトンポンプ阻害作用を有する成分が、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に働き、色素沈着異常の予防又は改善作用に対する増強効果を奏するためには、組成物全量に対し、総量で０．０００００１質量％〜１０質量％、より好ましくは、０．００００１質量％〜５質量％、さらに好ましくは、０．０００１質量％〜３質量％含有することが好ましい。これは、少なすぎると前記効果を奏さない場合が存し、多すぎても、効果が頭打ちになり、この系の自由度を損なう場合が存するためである。

また、本発明の必須成分にあたるメラニン産生抑制剤、α−MSH抑制剤、メラノサイトデンドライト伸長抑制剤、プロトンポンプ阻害剤等の美白剤の内、単純な化学物質に関しては、化合物をそのまま使用することも出来るし、薬理学的に許容される塩の形態として利用することも出来る。これらの塩としては、皮膚外用剤で使用されるものであれば、特段の限定無く使用でき、例えば、アルカリ塩であれば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、トリエタノールアミン塩、モノエタノールアミン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩等が好適に例示できる。又、酸との塩であれば、塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの鉱酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩等が好適に例示できる。

かかる美白成分は、組成物中に前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に含有させることにより、優れた紫外線暴露による色素沈着の予防又は改善作用の増強効果、取り分け、紫外線暴露等の刺激によるメラニンの過剰産生に起因する色素沈着の予防又は改善作用を増強させる効果を示す。この様な色素沈着の予防又は改善作用の増強効果は、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又は薬理学的に許容される塩と、美白成分との薬理学的な相加又は相乗作用に加え、標的部位への美白成分の送達効率を向上させる作用、更には、前記一般式（１）に表される化合物が有する薬理活性によるものと考えられる。

＜本発明の組成物＞
本発明の組成物は、１）前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）美白成分を含有することを特徴とする。本発明の前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、前記の美白成分と共に組成物に含有させることにより、美白作用、具体的には、紫外線暴露による色素沈着の予防又は改善作用の増強効果、取り分け、紫外線暴露等の刺激によるメラニンの過剰産生に起因する色素沈着の予防又は改善作用を増強させる効果を示す。この様な色素沈着の予防又は改善作用の増強効果は、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又は薬理学的に許容される塩と、美白成分との薬理学的な相加又は相乗作用に加え、標的部位への美白成分の送達効率を向上させる作用、更には、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が有する美白作用などの薬理活性によるものと考えられる。また、前記の紫外線暴露によ
り色素沈着異常が生じている人には、同時に、メラノサイトにおけるメラニンの過剰産生、並びに、ケラチノサイトへのメラニンの過剰輸送、蓄積及び排出遅延などのケラチノサイトの細胞不活性化、ターンオーバー遅延等のダメージによる肌症状の悪化が生じていることが観察される。本発明の組成物は、色素沈着異常に対する予防又は改善作用に加え、メラニンの過剰産生及び移送に起因する肌荒れ症状を呈する人を対象に使用されることが好ましい。この様な肌症状を有する人を観察した場合には、有核細胞の増加、重層剥離等の現象が観察されるため、これらを指標とし使用する対象を絞り込むことも有効である。

また、１）前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）美白成分を含有することを特徴とする組成物の製剤化にあたっては、通常の食品、医薬品、化粧料などの製剤化で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、経口投与組成物であれば、例えば、乳糖や白糖などの賦形剤、デンプン、セルロース、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどの崩壊剤、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステルなどの界面活性剤、マルチトールやソルビトールなどの甘味剤、クエン酸などの酸味剤、リン酸塩などの緩衝剤、シェラックやツェインなどの皮膜形成剤、タルク、ロウ類などの滑沢剤、軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲルなどの流動促進剤、生理食塩水、ブドウ糖水溶液などの希釈剤、矯味矯臭剤、着色剤、殺菌剤、防腐剤、香料などが好適に例示出来る。

本発明の組成物としては、医薬品、化粧品、食品、飲料などが好適に例示出来、日常的に摂取出来ることから、食品、化粧品などに適応することが好ましい。その投与経路も、経口投与、経皮投与の何れもが可能であり、解毒（デトックス）の目的では、関連臓器への到達効率のよい経口投与を採用し、食品などの経口投与組成物の形態を採用することが好ましい。また、かかる成分が連続投与される場合、さらには安全性を考慮した場合、経皮的に投与されることが好ましい。本発明の皮膚外用剤としては、皮膚に外用で適用されるものであれば、特段の限定無く使用することができ、例えば、化粧料、皮膚外用医薬、皮膚外用雑貨などが好適に例示でき、化粧料に適用することが特に好ましい。これは本発明の皮膚外用剤が、比類無き使用感の良さを有しているため、使用感が重要な化粧料に特に好適であるためである。化粧料としては、油中水乳化剤形を応用できるものであれば、特段の限定はなく、例えば、エッセンス、乳液、クリーム等の基礎化粧料、アンダーメークアップ、ファンデーション、チークカラー、マスカラ、アイライナーなどのメークアップ化粧料、ヘアクリームなどの毛髪化粧料などが好適に例示できる。

本発明の皮膚外用剤においては、かかる成分以外に、通常皮膚外用剤で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボカド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類、流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類、オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類、セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等の高級アルコール等、イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン
、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン、アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコーン油等の油剤類、脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル等のアニオン界面活性剤類、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類、イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類、ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコールモノオレート、ＰＯＥジステアレート等）、ＰＯＥアルキルエ−テル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類、表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類、表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類、表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパール剤類、レーキ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類、ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等の有機粉体類、パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤、アントラニル酸系紫外線吸収剤、サリチル酸系紫外線吸収剤、桂皮酸系紫外線吸収剤、ベンゾフェノン系紫外線吸収剤、糖系紫外線吸収剤、２−（２'−ヒドロキシ−５'−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾール、４−メトキシ−４'−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ ₆ 塩酸塩、ビタミンＢ ₆ トリパルミテート、ビタミンＢ ₆ ジオクタノエート、ビタミンＢ ₂ 又はその誘導体、ビタミンＢ ₁₂ 、ビタミンＢ ₁₅ 又はその誘導体等のビタミンＢ類、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、ビタミンＥアセテート等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類等、フェノキシエタノール等の抗菌剤、ヘクトライト、ジメチルジステアリルアンモニウム変性ヘクトライトなどの有機変性粘土鉱物などが好ましく例示できる。

この様な任意成分の内、特に好ましいものは、有機変性粘土鉱物が例示できる。ここで有機変性とは、粘土鉱物の一部に有機化合物の一部を共有結合又はイオン結合を介して強固
又は緩やかな結合を生ぜしめ、有機化合物の性質の一部又は全部を粘土鉱物に付与させることを意味し、この様な変性としては４級アミン基と粘土鉱物のアニオン部分を結合させる方法、カルボキシル基と粘土鉱物のカチオン部分を結合させる方法等が例示でき、４級アミン基と粘土鉱物のアニオン部分を結合させる方法が特に好ましく例示できる。粘土鉱物を変性させる４級アミノ基を有する化合物としては、特に限定されるわけではないが、クオタニウムと称される化合物が例示される。クオタニウムとは、低分子の置換第４級アンモニウム塩であって、国際基準化粧品原材料（ＩＮＣＩ）に登録された化粧料原料が好ましい。さらに、粘土鉱物を変性させる４級アミノ基を有する化合物は、クオタニウム化合物のなかでも、従来の皮膚外用剤に含有されるクオタニウム化合物であることが好ましい。従来の皮膚外用剤で使用されているクオタニウム化合物としては、ステアリルトリメチルアンモニウムクロリド、ジメチルジステアリルアンモニウムクロリド等が好ましく例示される。中でも、ジメチルジステアリルアンモニウムクロリドが特に好ましい。これは１分子中に長鎖アルキル基を２つ有するため、立体的に油相を保持する構造を作りやすい為である。ステアリルトリメチルアンモニウムクロリド、ジメチルジステアリルアンモニウムクロリド等は、粘土鉱物とともに安定な油中水性成分乳化構造を形成することができるので好ましい。特に、水性成分が水中油乳化物であった場合には、前記水中油乳化物にあまり影響を与えずに連続相を油相とする乳化物を形成できるので、油中水中油乳化剤形には好ましい。一方、４級アミノ基を有する化合物で変性される粘土鉱物（未変性粘土鉱物）としては、従来の皮膚外用剤に含有される粘土鉱物であれば特段の限定無く使用することができる。従来の皮膚外用剤に含有される粘土鉱物としては、スメクタイト系のヘクトライト、ベントナイトやモンモリロナイト、カオリナイト、イライト、マリーン粘土鉱物（海泥）、デザートローズ粘土鉱物、パスカライトなどが好ましく挙げられる。これらのうち、油中水乳化構造を安定化させることができるベントナイト、ヘクトライト、モンモリロナイト又はカオリナイトが好ましく例示される。中でも鉱物における層構造が堅固で、ここにカチオン分子を配向させやすい、ヘクトライトやモンモリロナイトが特に好ましい。本発明の皮膚外用剤に含有される４級アミノ基を有する化合物で変性された粘土鉱物の製造方法の一例を以下に説明する。前記未変性粘土鉱物を分散媒に分散させる。該分散剤は水系の溶媒であることが好ましく、水であってもよい。分散未変性粘土鉱物を含む分散液に、さらに４級アミノ基を有する化合物を加え、よく撹拌する。４級アミノ基を有する化合物は、水に溶解されて加えられてもよい。加えられる４級アミノ基を有する化合物の量は、分散未変性粘土鉱物の量に対して０．１〜２０質量％であることが好ましく、０．５〜１５質量％であることがより好ましい。この様な構成を取ることにより、乳化系において、好ましい使用感を呈するためである。撹拌後、分散質を濾取し、脱水、乾固することにより本発明における変性粘土鉱物を得ることができる。あるいは、分散質を濾取することなく、減圧濃縮することにより分散剤を除去して乾固させることにより、本発明における変性粘土鉱物を得ることもできる。得られた変性粘土鉱物は、好ましくは所望のサイズ（粒径が１〜１０００μｍであることが好ましい）に粉砕され、本発明の皮膚外用剤に含有される。本発明における変性粘土鉱物は、前述したように調製して使用されることもできるが、市販されているものを使用することもできる。市販されている変性粘土鉱物には、化粧料などの皮膚外用剤などとして用いられているものもある。市販されている変性粘土鉱物としては、例えば、エレメンティス社より「ベントン３８Ｖ」の名称で販売されている、ジメチルジステアリルアンモニウム変性ヘクトライトなどが好ましく例示される。本発明の皮膚外用剤においては、かかる成分は０．５質量％〜１０質量％好ましく含有され、より好ましくは１質量％〜５質量％含有される。かかる範囲において、前記一般式（１）に表される化合物又は美白成分の溶状を安定させて、油中水乳化剤形へと製剤化することが出来る。ここで、本発明に述べる油中水乳化剤形とは、最外相に油相が存在する乳化剤形の総称であり、油相中に水相滴が分散する形態、油相中に水中油乳化滴が分散する形態の何れも採用しうる。尚、この様な油中水乳化剤形を採用する場合には、補助的な界面活性剤としてポリエーテル変性メチルポリシロキサンを０．１〜５質量％含有させることが好ましい。この様なポリエーテル変性メチルポリシロキサンは市販されている
ものが存し、かかる市販品を購入して使用することが出来る。好ましい市販品としては、信越化学工業株式会社製の「シリコーンKF６０１７」が好適に例示できる。

ジグリセリンモノオレート及び／又はトリグリセリンジイソステアレートを乳化剤として含有する場合には、かかる乳化剤の質量の０．５〜２倍のマルチトールやソルビトールの様な多価アルコールをともに含有させることが好ましい。前記ジグリセリンモノオレートの化粧料用の原料としては、「ニッコールＤＧＭＯ−Ｃ」（日本サーファクタント株式会社製）が好ましく例示できるし、トリグリセリンジイソステアレートの化粧料用の原料としては、「エメレスト２４５２」（エメリー社製）などが好ましく例示できる。かかる成分の好ましい含有量は、皮膚外用剤全量に対して、１〜１０質量％であり、より好ましくは２〜７質量％である。これはこの量範囲を逸脱すると乳化できない場合や溶状の安定性が損なわれる場合が存するためである。

本発明の皮膚外用剤においては、前記成分の他に、油性成分、水性成分ともに溶解しにくい成分、取り分け、ジメチコンなどのシリコーン類や流動パラフィンなどの炭化水素類のような非極性成分に難溶な成分を好ましく含有し、該溶解しにくい成分としては、例えば、フィトステロール配糖体、スフィンゴ糖脂質が好適に例示できる。かかる成分は、皮膚に対して、光老化防止効果、ターンオーバー調整効果、保湿効果などの好ましい働きを有する、有効成分であり、前記フィトステロ−ルは、植物性ステロール類の総称であり、植物性のステロール類には、スチグマスタノール、カンペステロール、シトステロールなどが存し、これらを一括して、フィトステロールと総称している。フィトステロール配糖体は、このフィトステロールに糖鎖が結合したもので、該フィトステロール配糖体としては小麦胚芽などの植物体から、複数のフィトステロール配糖体を含有するステロール配糖体分画を取り出して用いる場合が多く、この様な分画のみを精製した化粧料原料も市販されており、本発明のかかる市販原料を購入して利用することができる。通常この様な成分には、スフィンゴ糖脂質も同時に抽出されて含まれていることが多い。この様な市販原料としては、例えば、岡安商店株式会社から販売されている「フィトステサイド」などが存する。かかる「フィトステサイド」は約８５質量％がフィトステロールの配糖体であり、約１５質量％がスフィンゴ糖脂質である。この様な溶けにくい有効成分、取り分け固形の成分の好ましい含有量は、それぞれ０．０５〜０．５質量％である。

本発明の皮膚外用剤は、油中水乳化剤形に形態を取るため、油中水乳化剤形の使用感、仕上がり感の欠点を補うために、シリコーン、特に好ましくは、シクロメチコン及び／又は粘度１ｍＰａ・ｓ以下のジメチコンを含有することが好ましく、該シリコーンの含有量としては、化粧料全量に対しては、１０〜５０質量％含有することが好ましく、より好ましくは、２０〜４０質量％であり、シクロメチコン及び粘度１ｍＰａ・ｓ以下のジメチコンの含有量の和が油相全量に対して、５０質量％以上、より好ましくは５５質量％以上であることが好ましい。

乳化剤として前記有機変性粘土鉱物を用いる場合、更に、上記の成分以外の好ましい任意成分としては、乳化状態を安定化できる、多価アルコールが例示できる。特に、グリセリン、ジグリセリン、ジプロピレングリコールが好適に例示できる。かかる成分は唯一種を含有することもできるし、二種以上を組み合わせて含有させることもできる。好ましい含有量は、総量で、皮膚外用剤全量に対して、５〜３０質量％であり、より好ましくは１０〜２５質量％である。更に加えて、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール及び１，２−オクタンジオールから選択される１種乃至は２種以上を３〜７質量％含有させることも、防腐力を向上させる見地から好ましい。

本発明の皮膚外用剤は、前記の任意成分や必須成分を常法に従って処理することにより製造することが出来る。

以下に、実施例を挙げて、更に詳細に本発明について説明を加える。

＜製造例７： 本発明の皮膚外用剤の製造方法１＞
表１及び表２に記載の処方に従い油中水乳化剤形の化粧料（クリーム）を作製した。即ち、イ、ロ、ハの成分をそれぞれ８０℃に加温し、イの中にニを加えて溶解させ、混練してゲルを形成させ、これにロを加え希釈し、これに攪拌下徐々にハを加えて乳化し、攪拌冷却し、本発明の皮膚外用剤である、油中水乳化剤形の化粧料１〜１１を作製した。同様の操作により、化粧料１の製剤成分中、「本発明の前記一般式（１）に表される化合物」を「水」に置換した比較例１、「本発明の美白成分」を「水」に置換した比較例２、「本発明の前記一般式（１）に表される化合物」及び「本発明の美白成分」を共に「水」に置換した比較例３を作製した。

＜試験例１： 本発明の皮膚外用剤の色素沈着抑制効果評価１＞
油中水乳化剤形の化粧料（化粧料１〜１１）及び比較例１〜３の化粧料を用い、色素沈着抑制効果を調べた。自由意思で参加したパネラーの背部に、試験初日（1日目）に１．５ｃｍ×１．５ｃｍの試験部位を設け、試験部位の皮膚明度（Ｌ＊値）を色彩色差計（ＣＲ-３００、コニカミノルタ株式会社）にて測定した。試験初日に皮膚明度を測定した後、試験部位に最少紅斑量の２倍量（２ＭＥＤ）の紫外線を１回照射した。紫外線照射終了直後より１日３回、１４日連続して、各試験部位に各検体（化粧料１〜１１又は比較例１
〜３の化粧料）を５０μＬ塗布した。塗布終了２４時間後（１５日目）に色彩色差計（ＣＲ-３００、コニカミノルタ株式会社）にて各試験部位の皮膚明度（Ｌ＊値）を測定し、試験初日のＬ値に対するΔＬ＊値を算出した。結果を表３に示す。ΔＬ＊値は色素沈着の程度が強いほど低い値となるため、ΔＬ＊値が大きい程、色素沈着が抑制されたと判断することができる。これにより、本発明の皮膚外用剤である化粧料１〜１１は優れた色素沈着抑制効果を有することが分かる。また、比較例１及び比較例２も色素沈着抑制作用が認められたが、その効果は、化粧料１〜１１に比較し弱かった。これにより、本発明の皮膚外用剤である化粧料１〜１１は、優れた色素沈着抑制効果を示すことが分かる。

＜製造例８： 本発明の皮膚外用剤の製造方法２＞
前記の化粧料１〜３に含有される「本発明の前記一般式（１）に表される化合物」及び「本発明の美白成分」の含有量を変化させた化粧料を製造例７に記載の製造方法に従い作製し、紫外線暴露による色素沈着抑制効果を検討した。前記成分の含有量は、表４に記載した通りである。また、前記成分の増減による質量％の変化は、水の質量％を増減させることにより調整した。

＜試験例２： 本発明の皮膚外用剤の色素沈着抑制効果評価２＞
製造例８に記載の方法により製造した油中水乳化剤形の化粧料１２〜１７、さらには、製造例７に記載の方法に従い製造した比較例３に関し、試験例１に記載の試験方法に従い色素沈着抑制作用を評価した。結果を表５に示す。表５の結果より、本発明の皮膚外用剤である化粧料１２〜１７は、優れた色素沈着抑制効果を示すことが分かる。

＜試験例３： 本発明の皮膚外用剤の色素沈着抑制効果評価３＞
製造例７に記載の化粧料１の処方成分中、「ベントン３８Ｖ」を「シリコーンKＦ６０１７」に置換した化粧料１８、「１，２−ペンタンジオール」を「ポリエチレングリコール４００」に置換した化粧料１９を作製した。さらに、化粧料１８、化粧料１９及び比較例３に関し、試験例１に記載の方法に従い紫外線暴露による色素沈着抑制作用を評価したところ、化粧料１８の△Ｌ＊値は、−４．０１、化粧料１９の△Ｌ＊値は、−４．０３、比較例３の△Ｌ＊値は、−４．１１の値を示した。

＜試験例４： 本発明の皮膚外用剤の色素沈着抑制作用評価４＞
製造例７に記載の方法に従い製造した化粧料１〜３、比較例１〜３に関し、以下の手順に従い色素沈着抑制作用評価を行った。メラニン量が平均より多いパネラーの選択にあたっては、皮膚から粘着テープストリッピングにより採取した角層細胞の標本を、硝酸銀水溶液を用いたメラニン染色を行うことにより可視化し、これを顕微鏡下観察することにより判定した。また、判定にあたっては、平均的な存在状況を中心にスコア化して判別した。さらに、前記パネラーの内、角層標本を用い有核細胞の出現率が平均よりも高い、又は、重層剥離の度合いが平均よりも多い人を観察により選択しパネラーとした。前記の特性を有する自由意思で参加したパネラーの両上腕内側部に１．５ｃｍ×１．５ｃｍの部位を上下２段に分け、合計４ヶ所設け、最少紅斑量（１ＭＥＤ）の紫外線照射を１日１回、３日連続して３回照射した。照射終了後１日より、１日１回２８日連続してサンプル５０μLを塗布した。１部位は無処置部位とした。塗布終了２４時間後に色彩色差計（ＣＲ-３００、コニカミノルタ株式会社）にて各試験部位の皮膚明度（Ｌ＊値）を測定し、無処置部位のＬ値に対するΔＬ＊値を算出した。Ｌ＊値は、色素沈着の程度が強いほど低い値となる。従って、ΔＬ＊値が大きい程、色素沈着が抑制されたと判断することができる。結果を表６に示す。これにより、本発明の皮膚外用剤である化粧料１〜３は、優れた色素沈着抑制効果を示すことが分かる。

＜製造例９： 本発明の健康食品の製造＞
表７及び表８に示す処方に従い、健康食品（健康食品１〜１１）を作製した。即ち、処方成分を１０重量部の水と共に転動相造粒（不二パウダル株式会社製「ニューマルメライザー」）し、打錠して錠剤状の健康食品を得た。尚、表中の数値の単位は、重量部を表す。本健康食品は、優れた色素沈着予防又は改善作用を有していた。

本発明は、美白用の化粧料、食品等に応用出来る。

Claims (2)

1. １）下記化合物３及び／又はその薬理学的に許容される塩と、２）メラニン産生抑制剤、マメ科クララ属クララより得られる植物抽出物、キク科セイヨウノコギリソウより得られる植物抽出物、又は、ショウガ科ショウガ属ショウガより得られる植物抽出物とを含有し、前記メラニン産生抑制剤は、４−ｎ−ブチルレゾルシノール、アスコルビン酸グルコシド、アルブチン、トラネキサム酸、ウルソール酸リン酸エステル、若しくは、パンテテイン−Ｓ−スルホン酸、及び／又は、それらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、
   又は、
   ３）下記化合物４若しくは６、及び／又は、それらの薬理学的に許容される塩と、４）４−ｎ−ブチルレゾルシノール及び／又はその薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする、
   油中水乳化剤形の美白用化粧料。
   

   

   Ｎ−（ｐ−トルイル）システイン酸（化合物３）
   

   

   Ｎ−（ｐ−メトキシベンゾイル）システイン酸（化合物４）
   

   

   Ｎ−（ｐ−トルイル）ホモシステイン酸（化合物６）
2. 前記化合物３、４又は６が、Ｄ体、Ｌ体、又は、ラセミ化合物（ＤＬ体）である、請求項１に記載の化粧料。