JP4273662B2 - メラノサイト刺激ホルモン阻害剤 - Google Patents
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Description
（技術分野）
本発明は、メラノサイト刺激ホルモン阻害能を有する新規ペプチド誘導体及びメラノサイト刺激ホルモン阻害剤、並びにそれらを含有する美白剤、免疫機能調節剤、食欲調節剤、化粧料、および皮膚外用剤に関する。
（背景技術）
メラノサイト刺激ホルモンは、人や動物の皮膚や毛の色の制御に関与しており、人の皮膚の色を黒くすることが知られている（例えば、Ｎａｔｕｒｅ（１９６１）１８９，１７６−１７９）。その作用の要因としてメラノサイト刺激ホルモンがメラノサイトの増殖を促進するとともに、メラニンの生合成酵素であるチロシナーゼを活性化することが報告されている（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（１９９５）９２，１７８９−１７９３）。一方、メラノサイト刺激ホルモンは、皮膚表皮細胞が産生し、その産生量は紫外線照射により大きく上昇することが知られている（ＡＣＴＨ Ｒｅｌａｔ．Ｐｅｐｔ．（１９９５）６，６３−６８）。これらのことより、メラノサイト刺激ホルモンは紫外線による日焼けの後の色素沈着の要因になっていると考えられる。
メラノサイト刺激ホルモンの上記以外の作用として、マクロファージの一酸化窒素産生抑制やＩＬ−１０を介した免疫抑制作用（例えばＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ（１９９７）１８，１４０−１４５）及び、食欲調節作用（例えばＡｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７４ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．３７（１９９８）Ｅ６２７−Ｅ６３３）が知られている。
以上のことより、メラノサイト刺激ホルモンの生成を抑制あるいはその働きを阻害することができれば、紫外線による色素沈着の防止、あるいは免疫異常症や免疫不全症の予防、改善または治療、あるいは食欲調節による体重の制御をすることができる。
従来、メラノサイト刺激ホルモン阻害剤としては、Ｈｉｓ−Ｄ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ（１９９４）１５，６２７−６３２）やＤ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ２（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（１９９５）９２，２８９４−２８９８）等が知られている。しかし、これらの阻害剤はいずれのペプチドも不安定なアミノ酸であるトリプトファンを含有しており、保存安定性が悪いという問題があった。また、これらは、爬虫類の皮膚や両生類の色素細胞を脱色することは知られているが、人の皮膚の色素沈着の原因であるメラニン生成やチロシナーゼのメラノサイト刺激ホルモンによる活性化を抑制する作用を有するか否かは明らかにされていない。
また、その他のメラノサイト刺激ホルモン阻害剤としては、アグウチタンパク質やその断片ペプチドが色素沈着抑制作用を有することが知られているが（ＷＯ ９７／００８９２）、製造が容易でなく、さらに保存安定性が悪いという問題があった。
さらに、細胞を用いた評価によって色素細胞を脱色する等の効果を有するメラノサイト刺激ホルモン阻害剤であっても、これらを実際の生体に適用した場合には、色素沈着抑制効果あるいは免疫異常症や免疫不全症の予防、改善または治療効果、あるいは食欲調節による体重の制御をすることができる等の効果があっても、その効果が弱いか若しくは効果の発現に時間を要するという問題があった。
（発明の開示）
前項記載の従来技術の背景下に、本発明の第１の課題は、メラノサイト刺激ホルモンの働きを阻害し、延いては色素沈着を防止し、あるいは免疫異常症や免疫不全症を予防、改善または治療し、あるいは食欲調節による体重の制御をすることができ、また化粧料や皮膚外用剤として用いることができ、しかも容易に製造でき、かつ保存安定性に優れる新規ペプチド誘導体を提供することにある。
また、本発明の第２の課題は、実際の生体に適用した場合にも顕著に良好な色素沈着抑制効果を有し、あるいは免疫異常症や免疫不全症の予防、改善または治療に有効な、あるいは食欲調節による体重の制御をすることができ、また化粧料や皮膚外用剤として用いることができるメラノサイト刺激ホルモン阻害剤を提供することにある。
本発明者らは、上記第１の課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（１）で表される新規ペプチド誘導体またはその塩によれば上記第１の課題を解決することができることを見いだし、このような知見に基づいて本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、下記一般式（１）で表されることを特徴とするナフチル基を有するジまたはトリペプチド誘導体またはその塩に関する。
（式中、Ａｒは、置換基を有していてもよいナフチル基を、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に水素原子または置換基を有していてもよい炭素原子数１〜６の直鎖または分岐のアルキル基を、Ｒ４は、水素原子、置換基を有していてもよい、アミノ酸の側鎖、アミノ基、アミジノ基、グアニジル基、炭素原子数１〜６の直鎖若しくは分岐のアミノアルキル基、炭素原子数１〜６の直鎖若しくは分岐のアミジノアルキル基、炭素原子数１〜６の直鎖若しくは分岐のグアニジノアルキル基または炭素原子数６〜１２のアミジノアリール基を、Ｘ１は、存在しないかまたは炭素原子数１〜６のアルキレン基、置換基として炭素原子数１〜６の直鎖若しくは分岐のアルキル基を有していてもよい炭素原子数１〜６のアミノアルキレン基、または炭素原子数１〜６の直鎖若しくは分岐のオキシアルキレン基を、Ｘ２は、存在しないかまたは炭素原子数１〜６の直鎖若しくは分岐のアルキレン基を、Ｒ６は、水素原子または−ＮＨＹを、Ｙは水素原子、炭素原子数２〜２２のアシル基、炭素原子数１〜２２のアルキル基、炭素原子数１〜２２のヒドロキシアルキル基、または炭素原子数１〜２２のアルコキシル基を有する３−アルコキシ−２−ヒドロキシプロピル基を、ｎは、０または１の整数を、そしてＲ５は、下記一般式（２）で表される基を示す。
式中、Ｘ３は、−Ｏ−または−ＮＲ１０−を、Ｘ４は、−Ｏ−または−ＮＲ１１を、Ｒ７は、水素原子、アミノ酸の側鎖または炭素原子数１〜６の直鎖若しくは分岐のアルキル基を、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に水素原子または炭素原子数１〜６の直鎖若しくは分岐のアルキル基を、Ｒ９は、水素原子、炭素原子数２〜２２のアシル基、炭素原子数１〜２２のアルキル基、炭素原子数１〜２２のヒドロキシアルキル基、または炭素原子数１〜２２のアルコキシル基を有する３−アルコキシ−２−ヒドロキシプロピル基を、そしてｍは０または１の整数を表す。）
尚、上記一般式（１）で表されるペプチド誘導体は、文献未収載の新規化合物である。
また、本発明者らは、上記第２の課題、すなわち、実際に生体に適用した場合に色素沈着抑制剤等の効果を顕著に有するものを見出すべく鋭意研究を重ねた結果、一定のｃＡＭＰ産生阻害作用を有するメラノサイト刺激ホルモン阻害能を有する化合物が上記第２の課題を解決することを見いだし、本発明を完成するに至った。因みに、このような化合物は、上記一般式（１）で表されるペプチド誘導体またはその塩に包含されるものに限られない。
すなわち、本発明は、ｃＡＭＰ産生５０％阻害濃度（ＩＣ５０）が１００ｎＭ以下であるメラノサイト刺激ホルモン阻害能を有する化合物を有効成分とするメラノサイト刺激ホルモン阻害剤に関する。
また、本発明は、上記一般式（１）で示されるペプチド誘導体またはその塩から選ばれる少なくとも一種を有効成分として含有することを特徴とするメラノサイト刺激ホルモン阻害剤に関する。
さらに、本発明は、このようなメラノサイト刺激ホルモン阻害剤またはｃＡＭＰ産生５０％阻害濃度（ＩＣ５０）が１００ｎＭ以下であるメラノサイト刺激ホルモン阻害能を有する化合物の少なくとも１種を有効成分として含有する美白剤、免疫機能調節剤、食欲調節剤、化粧料または皮膚外用剤に関する。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の一般式（１）で表されるペプチド誘導体及びその塩においては、Ｒ６は前記のように定義されるが、これがＮＨＹのときのＹの具体例として、例えば、水素原子、アセチル基、プロピオイル基、イソプロピオル基、ｎ−ブチロイル基、イソブチロイル基、ｓｅｃ−ブチロイル基、ｔｅｒｔ−ブチロイル基、ｎ−アミロイル基、ｓｅｃ−アミロイル基、ｔｅｒｔ−アミロイル基、イソアミロイル基、ｎ−ヘキシロイル基、シクロヘキシロイル基、ｎ−ヘプタノイル基、ｎ−オクタノイル基、２−エチルヘキシロイル基、ノニオイル基、イソノニオイル基、デカノイル基、イソデカノイル基、ウンデカノイル基、ラウロイル基、トリデカノイル基、イソトリデカノイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、イソパルミトイル基、ステアロイル基、イソステアロイル基、オレオイル基、ドコサノイル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−アミル基、ｓｅｃ−アミル基、ｔｅｒｔ−アミル基、イソアミル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、２−エチルヘキシル基、ノニル基、イソノニル基、デシル基、イソデシル基、ウンデシル基、ラウリル基、トリデシル基、イソトリデシル基、ミリスチル基、セチル基、イソセチル基、ステアリル基、イソステアリル基、オレイル基、ベヘニル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシイソプロピル基、２−ヒドロキシ−ｎ−ブチル基、２−ヒドロキシイソブチル基、２−ヒドロキシ−ｓｅｃ−ブチル基、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチル基、２−ヒドロキシ−ｎ−アミル基、２−ヒドロキシ−ｓｅｃ−アミル基、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−アミル基、２−ヒドロキシイソアミル基、２−ヒドロキシ−ｎ−ヘキシル基、２−ヒドロキシシクロヘキシル基、２−ヒドロキシ−ｎ−ヘプチル基、２−ヒドロキシ−ｎ−オクチル基、２−ヒドロキシ−２−エチルヘキシル基、２−ヒドロキシノニル基、２−ヒドロキシイソノニル基、２−ヒドロキシデシル基、２−ヒドロキシイソデシル基、２−ヒドロキシウンデシル基、２−ヒドロキシラウリル基、２−ヒドロキシトリデシル基、２−ヒドロキシイソトリデシル基、２−ヒドロキシミリスチル基、２−ヒドロキシセチル基、２−ヒドロキシイソセチル基、２−ヒドロキシステアリル基、２−ヒドロキシイソステアリル基、２−ヒドロキシオレイル基、２−ヒドロキシベヘニル基、３−メトキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−エトキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−プロピオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−イソプロピオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ｎ−ブトキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−イソブトキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ｓｅｃ−ブトキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ｎ−アミルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ｓｅｃ−アミルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ｔｅｒｔ−アミルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−イソアミルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ｎ−ヘキシルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−シクロヘキシルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ｎ−ヘプチルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ｎ−オクチルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−（２−エチルヘキシル）オキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ノニルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−イソノニルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−デシルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−イソデシルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ウンデシルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ラウリルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−トリデシルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−イソトリデシルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ミリスチルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−セチルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−イソセチルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ステアリルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−イソステアリルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−オレイルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ベヘニルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基等を挙げることができる。
前記のように定義されるＡｒとＸ１との結合位置は特に限定されるものではなく任意に選ぶことができる。そして、これらの基の芳香環に結合した水素原子は、１個または複数個がハロゲン原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、ヒドロキシル基、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル基、ニトロ基、炭素原子数１〜６のアルコキシル基またはカルボキシル基、あるいはスルフォン酸で置換されていてもよい。水素原子が複数個の基で置換されている場合、複数の置換基は同一であっても異なっていてもよい。
Ａｒの母骨格としては、１−ナフチル基または２−ナフチル基を挙げることができる。
前記のように定義されるＲ４の具体例としては、例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン酸、ホモシステイン酸等の酸性アミノ酸、アラニン、β−アラニン、２−アミノ酪酸、バリン、ノルバリン、ロイシン、ノルロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、フェニルグリシン、スレオニン、セリン、ホモセリン、チロシン、ドーパ、システイン、メチオニン、グルタミン、アスパラギン等の中性アミノ酸、リジン、ホモリジン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニン、ヒスチジン等の塩基性アミノ酸の側鎖（アミノ酸からＣ（ＣＯＯＨ）ＮＨ２を除いた残基）、又は、水素原子を挙げることができる。これらの中で、塩基性アミノ酸の側鎖がより好ましい。アミノ酸側鎖の他には、アミジノ基を有するアミジノエチル、アミジノプロピル、アミジノブチル、アミジノペンチル、アミジノヘキシル、アミジノフェニル等を挙げることができる。
一般式（２）における、前記のように定義されるＲ７の具体例としては、例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン酸、ホモシステイン酸等の酸性アミノ酸、アラニン、β−アラニン、２−アミノ酪酸、バリン、ノルバリン、ロイシン、ノルロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、フェニルグリシン、トリプトファン、スレオニン、セリン、ホモセリン、チロシン、ドーパ、システイン、メチオニン、グルタミン、アスパラギン等の中性アミノ酸、リジン、ホモリジン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニン、ヒスチジン等の塩基性アミノ酸の側鎖又は、水素原子を挙げることができる。これらの中で、疎水性側鎖を有する中性アミノ酸の側鎖がより好ましい。
前記のように定義されるＲ９の具体例としては、例えば水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−アミル基、ｓｅｃ−アミル基、ｔｅｒｔ−アミル基、イソアミル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、２−エチルヘキシル基、ノニル基、イソノニル基、デシル基、イソデシル基、ウンデシル基、ラウリル基、トリデシル基、イソトリデシル基、ミリスチル基、セチル基、イソセチル基、ステアリル基、イソステアリル基、オレイル基、ベヘニル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシイソプロピル基、２−ヒドロキシ−ｎ−ブチル基、２−ヒドロキシイソブチル基、２−ヒドロキシ−ｓｅｃ−ブチル基、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチル基、２−ヒドロキシ−ｎ−アミル基、２−ヒドロキシ−ｓｅｃ−アミル基、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−アミル基、２−ヒドロキシイソアミル基、２−ヒドロキシ−ｎ−ヘキシル基、２−ヒドロキシシクロヘキシル基、２−ヒドロキシ−ｎ−ヘプチル基、２−ヒドロキシ−ｎ−オクチル基、２−ヒドロキシ−２−エチルヘキシル基、２−ヒドロキシノニル基、２−ヒドロキシイソノニル基、２−ヒドロキシデシル基、２−ヒドロキシイソデシル基、２−ヒドロキシウンデシル基、２−ヒドロキシラウリル基、２−ヒドロキシトリデシル基、２−ヒドロキシイソトリデシル基、２−ヒドロキシミリスチル基、２−ヒドロキシセチル基、２−ヒドロキシイソセチル基、２−ヒドロキシステアリル基、２−ヒドロキシイソステアリル基、２−ヒドロキシオレイル基、２−ヒドロキシベヘニル基、３−メトキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−エトキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−プロピオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−イソプロピオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ｎ−ブトキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−イソブトキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ｓｅｃ−ブトキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ｎ−アミルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ｓｅｃ−アミルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ｔｅｒｔ−アミルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−イソアミルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ｎ−ヘキシルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−シクロヘキシルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ｎ−ヘプチルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ｎ−オクチルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−（２−エチルヘキシル）オキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ノニルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−イソノニルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−デシルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−イソデシルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ウンデシルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ラウリルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−トリデシルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−イソトリデシルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ミリスチルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−セチルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−イソセチルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ステアリルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−イソステアリルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−オレイルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ベヘニルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基等を挙げることができる。
上記一般式（１）で表されるペプチド誘導体の各アミノ酸残基は、光学活性体またはラセミ体のいずれでも良い。
上記一般式（１）で表される化合物の塩の具体例としては、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニア等の無機塩、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール、リジン、オルニチン、アルギニン等の有機アミン塩、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン塩、塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、リン酸塩、等の無機酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、脂肪酸塩、酸性アミノ酸塩、ピログルタミン酸塩等の有機酸塩等の生理学的に許容される塩をあげることができる。これらの塩は二種以上を組み合わせて使用することもできる。
本発明の、上記一般式（１）で表されるペプチド誘導体は、例えば以下のようにして合成することができる。まず、保護塩基性アミノ酸とカルボキシル基がアミド化された中性アミノ酸とを塩化メチレン中水溶性カルボジイミドにより縮合させた後、酸処理等により主鎖の保護基のみを除去した保護ジペプチドを得る。次に、この保護ジペプチドと側鎖にナフチルメチル基等のアリール基を有するＮ末端保護アミノ酸誘導体とを塩化メチレン中水溶性カルボジイミドにより縮合させ、得られる保護トリペプチドをパラジウム炭素触媒下で還元すること等により保護基を除去し、目的のペプチド誘導体を得る。また、Ｎ末端のみ脱保護した保護トリペプチドに酸無水物、酸塩化物、ハロゲン化アルキル、エポキシアルカンまたはアルキルグリシジルエーテルを反応させた後にパラジウム炭素触媒下で還元脱保護すること等により、Ｎ末端アミノ基をアシル化、アルキル化、ヒドロキシアルキル化または３−アルコキシ−２−ヒドロキシプロピル化した種々の誘導体を得ることができる。
また、カルボキシル基がアミド化された中性アミノ酸の替わりに、カルボキシル基がベンジル基で保護された中性アミノ酸を用い同様にして得られる保護トリペプチドを接触還元することにより、Ｃ末端がカルボン酸であるトリペプチドを得ることができる。さらに、塩基性アミノ酸側鎖の保護基や、カルボキシル基の保護基であるベンジル基を除去する前の段階で、同様にしてＮ末端アミノ基をアシル化、アルキル化、ヒドロキシアルキル化または３−アルコキシ−２−ヒドロキシプロピル化した後に接触還元することにより種々の誘導体を得ることができる。また、さらにこのペプチド誘導体にアルコールを酸触媒下脱水縮合することにより種々のＣ末端カルボン酸エステル誘導体を得ることができる。
さらに、主鎖のアミノ基と塩基性アミノ酸の側鎖が保護され、Ｃ末端がカルボン酸であるトリペプチドとアルキルアミンを脱水縮合反応させまたはエポキシアルカンもしくはアルキルグリシジルエーテルと付加反応させた後、同様に接触還元することにより、Ｃ末端カルボキシル基をエステル化またはアミド化した誘導体を得ることができる。
メラノサイト刺激ホルモン（ＭＳＨ）阻害能を有する化合物についての、本発明にいうｃＡＭＰ産生５０％阻害濃度（ＩＣ５０）は、以下のようにして測定され、定義されるものである。
すなわち、Ｂ１６メラノーマ細胞を１２穴プレートに１穴あたり１×１０４ｃｅｌｌｓになるように蒔き、３７℃で５％ＣＯ２存在下に４８時間培養する。培養後、１穴あたり１ｍｌの無血清培地（血清を含有しないＤ−ＭＥＭ培地）で洗ったのち、１ｍＭ ３−イソブチル−１−メチルキサンチン、１０ｎＭメラノサイト刺激ホルモン、および被検化合物を種々の濃度で含む無血清培地を１穴あたり１ｍｌ添加し、３７℃で５分間インキュベートする。インキュベート後、培地をプレートから完全に除去し、そこに氷冷した２．５％過塩素酸を１ｍｌ正確に加え、そのまま氷冷下で３０分インキュベートして細胞内のｃＡＭＰを抽出する。インキュベート後、１穴あたり９０ｍｌの４．２Ｍ水酸化カリウム溶液を添加して抽出液を中和する。
中和した抽出液を、４℃において１２，０００ｒｐｍで１０分間遠心し、上清中のｃＡＭＰ量を「Ｂｉｏｔｒａｋ ｃＡＭＰ ＥＩＡ Ｓｙｓｔｅｍ」（アマシャムファルマシアバイオテク社製）を用いて以下の様に定量する。なお、操作は全て５℃以下で行う。まず、０〜３２００ｆＭになるようにｃＡＭＰ標品を調製し、９６穴マイクロプレートに１００μｌづつ入れる。ついで、０．０５Ｍ酢酸バッファー（ｐＨ５．８、０．０２％血清、および０．０１％防腐剤含有）２００μｌをＮＳＢウェル（Ｎｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｗｅｌｌ）に、１００μｌをブランクウェルに入れる。評価するサンプル１００μｌをサンプルウェルに入れる。ブランクウェルとＮＳＢウェルを除いたすべてのウェルに抗血清１００μｌ入れる。９６穴マイクロプレートに蓋をし、ゆっくり振とうし、３〜５℃で２時間インキュベートする。インキュベート後、ブランクウェル以外のすべてのウェルにｃＡＭＰパーオキシダーゼ５０μｌを加える。蓋をし、３〜５℃で１時間インキュベートする。インキュベート後、すべてのウェルを０．０１Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．５、０．０５％「Ｔｗｅｅｎ２０」含有）４００μｌを使い４回洗浄する。ウェル内に残った液は、プレートをウェル開口部を下向きにして紙の上に叩くようにし取り除く。
１５０μｌの酵素基質をすべてのウェルに加え、１５〜３０℃で１時間振とうする。振とう後、１Ｍ硫酸１００μｌをそれぞれのウェルに加え、４５０ｎｍの吸光度を測定する。ｃＡＭＰ標品の吸光度から検量線を作成し、サンプルのｃＡＭＰ量を定量する。
上記方法にて得られた１０ｎＭメラノサイト刺激ホルモンによるｃＡＭＰ産生に対する被検化合物の５０％阻害濃度をｎＭ単位で表した場合の値を、ｃＡＭＰ産生５０％阻害濃度（ＩＣ５０）と定義する。
本発明のｃＡＭＰ産生５０％阻害濃度（ＩＣ５０）が１００ｎＭ以下であるメラノサイト刺激ホルモン阻害化合物のうち、美白剤として用いるには、特に紫外線による色素沈着を抑制するものが好ましい。
また、本発明のｃＡＭＰ産生５０％阻害濃度（ＩＣ５０）が１００ｎＭ以下であるメラノサイト刺激ホルモン阻害化合物は、経皮吸収性、腸管吸収性、溶解性、製造のしやすさなどの面から、好ましくは分子量が８００以下、さらに好ましくは分子量が２００〜６００のものである。
前記一般式（１）で表されるペプチド誘導体またはその塩を有効成分とする、本発明のメラノサイト刺激ホルモン阻害剤、美白剤、免疫機能調節剤、食欲調節剤、化粧料および皮膚外用剤は、適宜、経口又は非経口投与するものとして調製できる。この場合、ｃＡＭＰ産生５０％阻害濃度（ＩＣ５０）が１００ｎＭ以下であるメラノサイト刺激ホルモン阻害能を有する化合物を用いることにより、顕著に良好な効果を得ることができる。また、皮膚に作用させることを目的とする場合は、例えば塗布により直接投与するように調製され、この場合、化粧料または皮膚外用剤に本発明のペプチドおよびその塩から選ばれる少なくとも一種またはｃＡＭＰ産生５０％阻害濃度（ＩＣ５０）が１００ｎＭ以下であるメラノサイト刺激ホルモン阻害化合物を配合することにより調製される。
この場合、化粧料への本発明の新規ペプチド誘導体およびその塩から選ばれる少なくとも一種またはｃＡＭＰ産生５０％阻害濃度（ＩＣ５０）が１００ｎＭ以下であるメラノサイト刺激ホルモン阻害化合物の配合量としては、化粧料の全量に占める割合として通常０．０１〜１０重量％で、好ましくは０．１〜５重量％添加するのがよい。本発明の皮膚外用剤への配合量としては、通常０．０１〜５０重量％で、好ましくは０．１％〜２０重量％添加が適当である。０．０１重量％未満では添加効果が発揮されず好ましくない。また、５０重量％を超えると皮膚に対してきしみ感が生じる等使用感に問題があり好ましくない。
本発明のペプチド誘導体およびその塩から選ばれる少なくとも一種またはｃＡＭＰ産生５０％阻害濃度（ＩＣ５０）が１００ｎＭ以下であるメラノサイト刺激ホルモン阻害化合物を化粧料あるいは皮膚外用剤に配合して使用する際、一般に化粧料あるいは皮膚外用剤として使用されている成分を、本発明の効果を阻害しない範囲で添加することができる。一般に化粧料あるいは皮膚外用剤に使用されている成分としては、油性原料、界面活性剤、溶剤、保湿剤、高分子物質、粉体物質（粉末物質）、色素類、香料、その他の常用成分等を挙げることができる。
油性原料としては、動植物油等の油脂類、ラノリン等のロウ類、パラフィン等の炭化水素、セタノール等の高級アルコール類、ステアリン酸等の高級脂肪酸、ステロール類、レシチン等のリン脂質類、ミリスチン酸等の合成エステル類、金属石鹸、シリコーン油等を挙げることができる。
界面活性剤としては、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界面活性剤、乳化・可溶化剤等を挙げることができる。
溶剤としては、エタノール等の低級アルコール類、エーテル類、グリセリン類、液状非イオン界面活性剤、液状油性原料、その他の有機溶剤、水等を挙げることができる。
保湿剤としては、グリセリン等の多価アルコール類、ピロリドンカルボン酸等の有機酸塩類、尿素、ヒアルロン酸等のムコ多糖類、プロリン等のアミノ酸塩類等を挙げることができる。
高分子物質としては、コラーゲン等の天然高分子化合物、部分脱アセチル化キチン等の半合成高分子化合物、カルボキシメチルセルロース等の合成高分子化合物等を挙げることができる。
粉末物質としては、タルク等の無機顔料、合成マイカ等の機能性顔料、微粒子複合粉体（ハイブリッドファインパウダー）、二酸化チタン被覆雲母等の真珠光沢顔料、ホトクロミック顔料、ナイロンパウダー等の高分子粉体、Ｎε−ラウロイルリジン等の有機粉体等を挙げることができる。
色素類としては、法定タール色素第一類、法定タール色素第二類、法定タール色素第三類、染毛剤、天然色素、鉱物性色素等を挙げることができる。
香料としては、ジャコウ等の動物性香料、ジャスミン油等の植物性香料、α−アミルシンナムアルデヒド等の合成香料、調合香料等を挙げることができる。
化粧料あるいは皮膚外用剤におけるその他の常用成分としては、防腐・殺菌剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、キレート剤、褪色防止剤、緩衝剤、にきび用薬剤、ふけ・かゆみ防止剤、制汗防臭剤、熱傷用薬剤、抗ダニ・シラミ剤、角質軟化剤、乾皮症用薬剤、抗ウイルス剤、経皮吸収促進剤、ホルモン類、ビタミン類、アミノ酸・ペプチド類、タンパク質類、収れん剤、抗炎症剤、清涼・刺激剤、動植物由来成分、メラニン合成阻害剤（美白剤）、抗生物質、抗真菌剤、育毛剤等を挙げることができる。
本発明のメラノサイト刺激ホルモン阻害剤、美白剤、免疫機能調節剤、食欲調節剤、化粧料および皮膚外用剤の剤型は特に制限されず、溶液状、ペースト状、ゲル状、固体状、顆粒状、粉末状、カプセル、エアゾル等の適当な剤型をとることができる。より具体的には、例えば、オイル、ローション、クリーム、乳液、ゲル、シャンプー、ヘアリンス、ヘアコンディショナー、エナメル、ファンデーション、リップスティック、おしろい、パック、軟膏、錠剤、注射液、顆粒、カプセル、香水、パウダー、オーデコロン、歯磨、石鹸、エアゾル、クレンジングフォーム等の剤型で用いることができる。
また、本発明のメラノサイト刺激ホルモン阻害剤、美白剤、免疫機能調節剤、食欲調節剤、化粧料および皮膚外用剤は皮膚老化防止改善剤、皮膚炎症防止改善剤、浴用剤、養毛剤、皮膚美容液、日焼け防止剤、色素性乾皮症・日光蕁麻疹等の光線過敏症の防止改善剤、光アレルギーの防止改善剤、光免疫抑制の防止改善剤あるいは、外傷・あかぎれ・ひびわれ等による肌荒れの防止改善剤等に用いることができる。
さらにまた、本発明のメラノサイト刺激ホルモン阻害剤または美白剤は、紫外線による色素沈着の予防や改善及び肝斑、雀卵斑や老人性色素斑の予防や治療に有用である。
また、本発明のメラノサイト刺激ホルモン阻害剤は、免疫異常症、免疫不全症等メラノサイト刺激ホルモンが関与する各種疾患の予防・治療薬あるいは、食欲調節による体重制御を目的として用いることができる。
（発明を実施するための最良の形態）
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
尚、以下の実施例において、配合量は重量％で表し、またナフチルアラニル基またはナフチルアラニンをＮａｌと略記する。
合成例１：Ｄ−１−Ｎａｌ−Ａｒｇ−ＬｅｕＮＨ２
Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｚ２）（５ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン７５ｍｌに溶解し氷冷下、水溶性カルボジイミド塩酸塩（１．７７ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１．２５ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）を加えた。そこへ、ＬｅｕＮＨ２塩酸塩（１．６１ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．９１ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液７５ｍｌを１０分かけて滴下した後、室温に戻し終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加え、５％クエン酸、５％炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧乾燥によりＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｚ２）−ＬｅｕＮＨ２（５．８ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）を得た。
得られたＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｚ２）−ＬｅｕＮＨ２（２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸１０ｍｌで処理することによりＡｒｇ（Ｚ２）−ＬｅｕＮＨ２（１．２８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を得た。次に、得られたＡｒｇ（Ｚ２）−ＬｅｕＮＨ２（１．２８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）とＺ−Ｄ−１−Ｎａｌ（０．８０３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を同様にして縮合させＺ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ａｒｇ（Ｚ２）−ＬｅｕＮＨ２（１．６３ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を得た。次に、得られたＺ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ａｒｇ（Ｚ２）−ＬｅｕＮＨ２（１．６３ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）をメタノール１０００ｍｌに溶解させ、パラジウム炭素触媒下で還元することによりＤ−１−Ｎａｌ−Ａｒｇ−ＬｅｕＮＨ２（０．８０ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を得た。
合成例２：Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−ＬｅｕＮＨ２
Ｚ−Ｄ−１−Ｎａｌの替わりにＺ−Ｄ−２−Ｎａｌを用いた以外は合成例１と同様にしてＤ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−ＬｅｕＮＨ２を得た。
合成例３：Ｌ−１−Ｎａｌ−Ａｒｇ−ＬｅｕＮＨ２
Ｚ−Ｄ−１−Ｎａｌの替わりにＺ−Ｌ−１−Ｎａｌを用いた以外は合成例１と同様にしてＬ−１−Ｎａｌ−Ａｒｇ−ＬｅｕＮＨ２を得た。
合成例４：Ｌ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−ＬｅｕＮＨ２
Ｚ−Ｄ−１−Ｎａｌの替わりにＺ−Ｌ−２−Ｎａｌを用いた以外は合成例１と同様にしてＬ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−ＬｅｕＮＨ２を得た。
上記合成例で得られた化合物のマススペクトル（ＥＳＩ−ＭＳ）の結果を下記第１表に示す。
試験例１：ｃＡＭＰ産生５０％阻害濃度（ＩＣ５０）の測定
先に説明したｃＡＭＰ産生５０％阻害濃度（ＩＣ５０）の測定法に従って、下記第２表に記載の薬剤、すなわち、Ｄ−１−Ｎａｌ−Ａｒｇ−ＬｅｕＮＨ２、Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−ＬｅｕＮＨ２、Ｌ−１−Ｎａｌ−Ａｒｇ−ＬｅｕＮＨ２およびＤ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−ＬｅｕＮＨ２について、それぞれのＩＣ５０を測定した。
結果を第２表に示す。同表に示すように被験薬剤はメラノサイト刺激ホルモンのｃＡＭＰ上昇作用を効果的に阻害した。
試験例２：ヒトメラノサイトのメラニン生成抑制試験
対数増殖期にあるヒトメラノサイトをトリプシン処理し、「Ｍｅｄｉｕｍ １５４ｓ」（クラボウ製、増殖因子入り（ＨＭＧＳ））にて１．５×１０５個で６穴プレートに播種した。３７℃で５％ＣＯ２濃度の炭酸ガスインキュベータで培養した。１日後、ＨＢＳ（Ｈｅｐｅｓ Ｂｕｆｆｅｒ Ｓａｌｉｎｅ）でリンスを行い培地を「ＭＣＤＢ１５３」（ウシ胎児血清、インシュリン、ｂ−ＦＧＦ、トランスフェリン、およびトコフェロール含有）に交換し、さらに２日間培養した。美白剤（被験化合物）を２００μＭ、２０μＭまたは２μＭの濃度になるように「ＭＣＤＢ１５３」（ウシ胎児血清、インシュリン、ｂ−ＦＧＦ、トランスフェリンおよびトコフェロール含有）＋メラノサイト刺激ホルモンで調製し、６穴プレートに添加した。また、美白剤を添加しない「ＭＣＤＢ１５３」（ウシ胎児血清、インシュリン、ｂ−ＦＧＦ、トランスフェリンおよびトコフェロール含有）＋メラノサイト刺激ホルモン、および「ＭＣＤＢ１５３」（ウシ胎児血清、インシュリン、ｂ−ＦＧＦ、トランスフェリンおよびトコフェロール含有）のみの６穴プレートも同時に培養した。２日毎に２回、上記美白剤含有「ＭＣＤＢ１５３」（ウシ胎児血清含有）で培地交換した。
１回目の美白剤添加後、６日目にメラニン生成抑制効果の確認を行った。すなわち、６穴プレートの培地を吸引除去し、ＨＢＳでリンスした。その後６穴プレートを風乾し、１／５Ｍ ＮａＯＨ ２３０μｌを添加してメラノサイト内のメラニンを溶解した。この溶解液（２００μｌ）をマイクロプレートリーダー（４７５ｎｍ）のＡｂｓ（吸光度）で評価した。被験化合物のメラニン産生抑制率は、下記式（１）により算出した。結果を下記第３表に示す。
メラニン生成抑制率（％）
＝｛１−（Ａ１−Ａ３）／（Ａ２−Ａ３）｝×１００ （１）
Ａ１：被験化合物及びＭＳＨともに添加時の４７５ｎｍの吸光度
Ａ２：被験化合物不添加、ＭＳＨ添加時の４７５ｎｍの吸光度
Ａ３：被験化合物及びＭＳＨともに非添加時の４７５ｎｍの吸光度
第３表に示すように、被験化合物はメラノサイト刺激ホルモン添加により上昇したメラノサイトのメラニン生成を効果的に抑制した。これより、被験化合物はメラノサイト刺激ホルモン誘起メラニン生成に対する抑制能を有するものであることが分かる。
試験例３：保存安定性試験
本発明のＤ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−ＬｅｕＮＨ２および既知のメラノサイト刺激ホルモン阻害剤であるＤ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−ＬｅｕＮＨ２について、各々０．１％水溶液を調製し、４℃において６か月間保存し、着色の程度をＡＰＨＡ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）法の標準色と比較することにより、保存安定性を評価した。結果を下記第４表に示す。
第４表に示すように、本発明のＤ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−ＬｅｕＮＨ２は、ＡＰＨＡの値が２０であり、ほとんど着色していないのに対し、既存のＭＳＨ阻害剤であるＤ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−ＬｅｕＮＨ２は、ＡＰＨＡ値が２００であり、着色が大きい。これより本発明のＤ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−ＬｅｕＮＨ２は、良好な安定性を示すことがわかる。
試験例４：生体におけるメラノサイト刺激ホルモン阻害試験（褐色モルモット色素沈着抑制試験）
以下の内容にて、被検物質の塗布と紫外線照射を繰り返し、着色度合いを測定することによりメラノサイト刺激ホルモン阻害試験を行なった。
１．被検化合物
Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−ＬｅｕＮＨ２（５０ｍＭ ５０％エタノール水にて溶解）およびＤ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−ＬｅｕＮＨ２（５０ｍＭ ５０％エタノール水にて溶解）を用い、比較対照として５０％エタノール水を用いた。
２．評価動物
Ｗｅｉｓｅｒ−Ｍａｐｌｅｓ系褐色モルモット雄（４週令）を東京実験動物株式会社より購入し、７週間予備飼育したものを用いた。
３．褐色モルモットの剃毛
褐色モルモットを保定器にて保定し、背部をバリカン「ＴＨＲＩＶＥ ＭＯＤＥＬ ６０００ＡＤ」（夏目製作所製）および「ホームバリカンセラミック ＥＲ７２２」（Ｎａｔｉｏｎａｌ製）及び電気シェーバー「Ｄｕａｌ１５００ＡＣ／ＲＣ」（ＢＲＡＵＮ製）を用いて約３ｃｍ×３ｃｍの面積をほぼ正方形に剃毛した。剃毛後の皮膚は、水を浸した脱脂綿で拭き、紙タオル「キムワイプ」（クレシア社製）で水分を取り除いた。
４．テープストリッピング
ここで、粘着テープを皮膚表面に貼付した後、この粘着テープを剥がすことにより皮膚表面の角質層の一部を剥離させることを「テープストリッピング」と称する。
剃毛した褐色モルモットの背部の皮膚をエタノールを浸した脱脂綿により拭き取り、約２ｃｍ×２ｃｍの面積の角質層を粘着テープ「Ｓｃｏｔｃｈ ３１３Ｄ」（３Ｍ社製）にて５回、テープストリッピングを行なった。
なお、一か月後にも同様にテープストリッピングを行なった。
５．被検物質の塗布
テープストリッピングを行なった翌日から、下記の頻度にてサンプルを皮膚評価部位に塗布した。塗布は、「ピペットマン」（ＧＩＬＳＯＮ製）を用いてピペットチップで被検物質または比較対照品を伸ばすように塗布した。
▲１▼紫外線照射期間前（テープストリッピングを行なった後、５日後に紫外線照射を開始するまでの期間）；
サンプルは、１日１回、１０μｌを所定の部位に塗布した（５日間）。
▲２▼紫外線照射期間中：
毎回紫外線照射後、サンプルを所定の部位に塗布した。サンプルの塗布は１日２回（朝および夕方）、１０μｌを週５日間（月〜金）塗布した（２週間）。
▲３▼紫外線照射期間後：
１日２回（朝および夕方）、１０μｌを週５日間（月〜金）塗布した（４０日間）。
なお、紫外線照射中のサンプルの紫外線吸収効果をなくす為、紫外線照射期間前および紫外線照射期間中のサンプルの塗布は５０％エタノール群においても、被験化合物であるＤ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−ＬｅｕＮＨ２（あるいはＤ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−ＬｅｕＮＨ２）を塗布した。紫外線照射終了時点から５０％エタノール群では５０％エタノールを塗布した。
６．紫外線照射
紫外線照射は、テープストリッピングを行った日から５日経過した後、１日１回、週３日間（月曜、水曜および金曜）、合計で６回行った。
紫外線照射直前には、毎回上記と同様にして褐色モルモットの背部を剃毛し、水で評価部位を洗い被検物質を取り除き、紙タオルで余分な水を取り除いた。褐色モルモットは保定器で保定し、目をアルミホイルにて保護した状態でＵＶＢを照射した（紫外線照射装置「デルマレイＭ−ＤＭＲ−８０形」（クリニカル・サプライ））。照射条件は０．５ｍＷ×５分間で行い、紫外線強度は紫外線強度計「ＵＶＲ−３０５／３６５・Ｄ（ＩＩ）」（クリニカル・サプライ）にて測定して調節した。
７．評価
評価は、１週間に１〜２回、分光測色計「ＣＭ−２００２」（ミノルタ製）にてＬ＊を測定して行った。ここで、Ｌ＊値はＬ＊ａ＊ｂ＊表色系の数値の１つであり、明度を表す。Ｌ＊ａ＊ｂ＊表色系は、物体の色を表す表色系として、１９７６年に国際照明委員会（ＣＩＥ）において規格化され、日本においてもＪＩＳ（ＪＩＳ ２８７２９）で採用されている。
なお、評価の直前には、毎回上記と同様にして褐色モルモットの背部を剃毛し、水で評価部位を洗い被検物質を取り除き、紙タオルで余分な水を取り除いた。
結果を後掲図１に示す。図１において、縦軸はＤ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−ＬｅｕＮＨ２（またはＤ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−ＬｅｕＮＨ２）を塗布した評価部位のＬ＊値と、５０％エタノールを塗布した評価部位のＬ＊値の差を、ΔＬ＊値として表した。横軸は日数を表わす。紫外線照射終了日を評価開始０日目とした。ΔＬ＊値が大きいほど、色素沈着が少なく、メラノサイト刺激ホルモンを阻害していることとなる。
この結果より、ｃＡＭＰ産生５０％阻害濃度（ＩＣ５０）が１００ｎＭ以下であるメラノサイト刺激ホルモン阻害能を有する化合物は、実際の生体に対しても充分なメラノサイト刺激ホルモン阻害効果を示すことがわかる。
以上の試験結果を下記第５表にまとめて示す。
上表より、本発明の化合物が総合的に優れていることが分かる。
下記配合例１〜１１に示す配合で常法によりメラノサイト刺激ホルモン阻害剤、化粧料あるいは皮膚外用剤を調製した。
（産業上の利用可能性）
本発明のペプチド誘導体およびメラノサイト刺激ホルモン阻害剤は、メラノサイト刺激ホルモンの働きを阻害し、延いては色素沈着を防止し、あるいは免疫異常症や免疫不全症の予防、改善または治療し、あるいは食欲調節による体重の制御をすることができ、化粧料や皮膚外用剤として用いることができ、しかも容易に製造でき、かつ保存安定性に優れる。
【図面の簡単な説明】
第１図は、生体におけるメラノサイト刺激ホルモン阻害試験の結果を示す（試験例４）。
本発明は、メラノサイト刺激ホルモン阻害能を有する新規ペプチド誘導体及びメラノサイト刺激ホルモン阻害剤、並びにそれらを含有する美白剤、免疫機能調節剤、食欲調節剤、化粧料、および皮膚外用剤に関する。
（背景技術）
メラノサイト刺激ホルモンは、人や動物の皮膚や毛の色の制御に関与しており、人の皮膚の色を黒くすることが知られている（例えば、Ｎａｔｕｒｅ（１９６１）１８９，１７６−１７９）。その作用の要因としてメラノサイト刺激ホルモンがメラノサイトの増殖を促進するとともに、メラニンの生合成酵素であるチロシナーゼを活性化することが報告されている（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（１９９５）９２，１７８９−１７９３）。一方、メラノサイト刺激ホルモンは、皮膚表皮細胞が産生し、その産生量は紫外線照射により大きく上昇することが知られている（ＡＣＴＨ Ｒｅｌａｔ．Ｐｅｐｔ．（１９９５）６，６３−６８）。これらのことより、メラノサイト刺激ホルモンは紫外線による日焼けの後の色素沈着の要因になっていると考えられる。
メラノサイト刺激ホルモンの上記以外の作用として、マクロファージの一酸化窒素産生抑制やＩＬ−１０を介した免疫抑制作用（例えばＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ（１９９７）１８，１４０−１４５）及び、食欲調節作用（例えばＡｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７４ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．３７（１９９８）Ｅ６２７−Ｅ６３３）が知られている。
以上のことより、メラノサイト刺激ホルモンの生成を抑制あるいはその働きを阻害することができれば、紫外線による色素沈着の防止、あるいは免疫異常症や免疫不全症の予防、改善または治療、あるいは食欲調節による体重の制御をすることができる。
従来、メラノサイト刺激ホルモン阻害剤としては、Ｈｉｓ−Ｄ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ（１９９４）１５，６２７−６３２）やＤ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ２（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（１９９５）９２，２８９４−２８９８）等が知られている。しかし、これらの阻害剤はいずれのペプチドも不安定なアミノ酸であるトリプトファンを含有しており、保存安定性が悪いという問題があった。また、これらは、爬虫類の皮膚や両生類の色素細胞を脱色することは知られているが、人の皮膚の色素沈着の原因であるメラニン生成やチロシナーゼのメラノサイト刺激ホルモンによる活性化を抑制する作用を有するか否かは明らかにされていない。
また、その他のメラノサイト刺激ホルモン阻害剤としては、アグウチタンパク質やその断片ペプチドが色素沈着抑制作用を有することが知られているが（ＷＯ ９７／００８９２）、製造が容易でなく、さらに保存安定性が悪いという問題があった。
さらに、細胞を用いた評価によって色素細胞を脱色する等の効果を有するメラノサイト刺激ホルモン阻害剤であっても、これらを実際の生体に適用した場合には、色素沈着抑制効果あるいは免疫異常症や免疫不全症の予防、改善または治療効果、あるいは食欲調節による体重の制御をすることができる等の効果があっても、その効果が弱いか若しくは効果の発現に時間を要するという問題があった。
（発明の開示）
前項記載の従来技術の背景下に、本発明の第１の課題は、メラノサイト刺激ホルモンの働きを阻害し、延いては色素沈着を防止し、あるいは免疫異常症や免疫不全症を予防、改善または治療し、あるいは食欲調節による体重の制御をすることができ、また化粧料や皮膚外用剤として用いることができ、しかも容易に製造でき、かつ保存安定性に優れる新規ペプチド誘導体を提供することにある。
また、本発明の第２の課題は、実際の生体に適用した場合にも顕著に良好な色素沈着抑制効果を有し、あるいは免疫異常症や免疫不全症の予防、改善または治療に有効な、あるいは食欲調節による体重の制御をすることができ、また化粧料や皮膚外用剤として用いることができるメラノサイト刺激ホルモン阻害剤を提供することにある。
本発明者らは、上記第１の課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（１）で表される新規ペプチド誘導体またはその塩によれば上記第１の課題を解決することができることを見いだし、このような知見に基づいて本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、下記一般式（１）で表されることを特徴とするナフチル基を有するジまたはトリペプチド誘導体またはその塩に関する。
尚、上記一般式（１）で表されるペプチド誘導体は、文献未収載の新規化合物である。
また、本発明者らは、上記第２の課題、すなわち、実際に生体に適用した場合に色素沈着抑制剤等の効果を顕著に有するものを見出すべく鋭意研究を重ねた結果、一定のｃＡＭＰ産生阻害作用を有するメラノサイト刺激ホルモン阻害能を有する化合物が上記第２の課題を解決することを見いだし、本発明を完成するに至った。因みに、このような化合物は、上記一般式（１）で表されるペプチド誘導体またはその塩に包含されるものに限られない。
すなわち、本発明は、ｃＡＭＰ産生５０％阻害濃度（ＩＣ５０）が１００ｎＭ以下であるメラノサイト刺激ホルモン阻害能を有する化合物を有効成分とするメラノサイト刺激ホルモン阻害剤に関する。
また、本発明は、上記一般式（１）で示されるペプチド誘導体またはその塩から選ばれる少なくとも一種を有効成分として含有することを特徴とするメラノサイト刺激ホルモン阻害剤に関する。
さらに、本発明は、このようなメラノサイト刺激ホルモン阻害剤またはｃＡＭＰ産生５０％阻害濃度（ＩＣ５０）が１００ｎＭ以下であるメラノサイト刺激ホルモン阻害能を有する化合物の少なくとも１種を有効成分として含有する美白剤、免疫機能調節剤、食欲調節剤、化粧料または皮膚外用剤に関する。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の一般式（１）で表されるペプチド誘導体及びその塩においては、Ｒ６は前記のように定義されるが、これがＮＨＹのときのＹの具体例として、例えば、水素原子、アセチル基、プロピオイル基、イソプロピオル基、ｎ−ブチロイル基、イソブチロイル基、ｓｅｃ−ブチロイル基、ｔｅｒｔ−ブチロイル基、ｎ−アミロイル基、ｓｅｃ−アミロイル基、ｔｅｒｔ−アミロイル基、イソアミロイル基、ｎ−ヘキシロイル基、シクロヘキシロイル基、ｎ−ヘプタノイル基、ｎ−オクタノイル基、２−エチルヘキシロイル基、ノニオイル基、イソノニオイル基、デカノイル基、イソデカノイル基、ウンデカノイル基、ラウロイル基、トリデカノイル基、イソトリデカノイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、イソパルミトイル基、ステアロイル基、イソステアロイル基、オレオイル基、ドコサノイル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−アミル基、ｓｅｃ−アミル基、ｔｅｒｔ−アミル基、イソアミル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、２−エチルヘキシル基、ノニル基、イソノニル基、デシル基、イソデシル基、ウンデシル基、ラウリル基、トリデシル基、イソトリデシル基、ミリスチル基、セチル基、イソセチル基、ステアリル基、イソステアリル基、オレイル基、ベヘニル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシイソプロピル基、２−ヒドロキシ−ｎ−ブチル基、２−ヒドロキシイソブチル基、２−ヒドロキシ−ｓｅｃ−ブチル基、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチル基、２−ヒドロキシ−ｎ−アミル基、２−ヒドロキシ−ｓｅｃ−アミル基、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−アミル基、２−ヒドロキシイソアミル基、２−ヒドロキシ−ｎ−ヘキシル基、２−ヒドロキシシクロヘキシル基、２−ヒドロキシ−ｎ−ヘプチル基、２−ヒドロキシ−ｎ−オクチル基、２−ヒドロキシ−２−エチルヘキシル基、２−ヒドロキシノニル基、２−ヒドロキシイソノニル基、２−ヒドロキシデシル基、２−ヒドロキシイソデシル基、２−ヒドロキシウンデシル基、２−ヒドロキシラウリル基、２−ヒドロキシトリデシル基、２−ヒドロキシイソトリデシル基、２−ヒドロキシミリスチル基、２−ヒドロキシセチル基、２−ヒドロキシイソセチル基、２−ヒドロキシステアリル基、２−ヒドロキシイソステアリル基、２−ヒドロキシオレイル基、２−ヒドロキシベヘニル基、３−メトキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−エトキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−プロピオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−イソプロピオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ｎ−ブトキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−イソブトキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ｓｅｃ−ブトキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ｎ−アミルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ｓｅｃ−アミルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ｔｅｒｔ−アミルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−イソアミルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ｎ−ヘキシルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−シクロヘキシルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ｎ−ヘプチルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ｎ−オクチルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−（２−エチルヘキシル）オキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ノニルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−イソノニルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−デシルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−イソデシルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ウンデシルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ラウリルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−トリデシルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−イソトリデシルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ミリスチルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−セチルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−イソセチルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ステアリルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−イソステアリルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−オレイルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ベヘニルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基等を挙げることができる。
前記のように定義されるＡｒとＸ１との結合位置は特に限定されるものではなく任意に選ぶことができる。そして、これらの基の芳香環に結合した水素原子は、１個または複数個がハロゲン原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、ヒドロキシル基、炭素原子数１〜６のヒドロキシアルキル基、ニトロ基、炭素原子数１〜６のアルコキシル基またはカルボキシル基、あるいはスルフォン酸で置換されていてもよい。水素原子が複数個の基で置換されている場合、複数の置換基は同一であっても異なっていてもよい。
Ａｒの母骨格としては、１−ナフチル基または２−ナフチル基を挙げることができる。
前記のように定義されるＲ４の具体例としては、例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン酸、ホモシステイン酸等の酸性アミノ酸、アラニン、β−アラニン、２−アミノ酪酸、バリン、ノルバリン、ロイシン、ノルロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、フェニルグリシン、スレオニン、セリン、ホモセリン、チロシン、ドーパ、システイン、メチオニン、グルタミン、アスパラギン等の中性アミノ酸、リジン、ホモリジン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニン、ヒスチジン等の塩基性アミノ酸の側鎖（アミノ酸からＣ（ＣＯＯＨ）ＮＨ２を除いた残基）、又は、水素原子を挙げることができる。これらの中で、塩基性アミノ酸の側鎖がより好ましい。アミノ酸側鎖の他には、アミジノ基を有するアミジノエチル、アミジノプロピル、アミジノブチル、アミジノペンチル、アミジノヘキシル、アミジノフェニル等を挙げることができる。
一般式（２）における、前記のように定義されるＲ７の具体例としては、例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン酸、ホモシステイン酸等の酸性アミノ酸、アラニン、β−アラニン、２−アミノ酪酸、バリン、ノルバリン、ロイシン、ノルロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、フェニルグリシン、トリプトファン、スレオニン、セリン、ホモセリン、チロシン、ドーパ、システイン、メチオニン、グルタミン、アスパラギン等の中性アミノ酸、リジン、ホモリジン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニン、ヒスチジン等の塩基性アミノ酸の側鎖又は、水素原子を挙げることができる。これらの中で、疎水性側鎖を有する中性アミノ酸の側鎖がより好ましい。
前記のように定義されるＲ９の具体例としては、例えば水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−アミル基、ｓｅｃ−アミル基、ｔｅｒｔ−アミル基、イソアミル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、２−エチルヘキシル基、ノニル基、イソノニル基、デシル基、イソデシル基、ウンデシル基、ラウリル基、トリデシル基、イソトリデシル基、ミリスチル基、セチル基、イソセチル基、ステアリル基、イソステアリル基、オレイル基、ベヘニル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシイソプロピル基、２−ヒドロキシ−ｎ−ブチル基、２−ヒドロキシイソブチル基、２−ヒドロキシ−ｓｅｃ−ブチル基、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチル基、２−ヒドロキシ−ｎ−アミル基、２−ヒドロキシ−ｓｅｃ−アミル基、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−アミル基、２−ヒドロキシイソアミル基、２−ヒドロキシ−ｎ−ヘキシル基、２−ヒドロキシシクロヘキシル基、２−ヒドロキシ−ｎ−ヘプチル基、２−ヒドロキシ−ｎ−オクチル基、２−ヒドロキシ−２−エチルヘキシル基、２−ヒドロキシノニル基、２−ヒドロキシイソノニル基、２−ヒドロキシデシル基、２−ヒドロキシイソデシル基、２−ヒドロキシウンデシル基、２−ヒドロキシラウリル基、２−ヒドロキシトリデシル基、２−ヒドロキシイソトリデシル基、２−ヒドロキシミリスチル基、２−ヒドロキシセチル基、２−ヒドロキシイソセチル基、２−ヒドロキシステアリル基、２−ヒドロキシイソステアリル基、２−ヒドロキシオレイル基、２−ヒドロキシベヘニル基、３−メトキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−エトキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−プロピオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−イソプロピオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ｎ−ブトキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−イソブトキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ｓｅｃ−ブトキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ｎ−アミルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ｓｅｃ−アミルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ｔｅｒｔ−アミルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−イソアミルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ｎ−ヘキシルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−シクロヘキシルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ｎ−ヘプチルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ｎ−オクチルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−（２−エチルヘキシル）オキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ノニルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−イソノニルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−デシルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−イソデシルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ウンデシルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ラウリルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−トリデシルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−イソトリデシルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ミリスチルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−セチルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−イソセチルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ステアリルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−イソステアリルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−オレイルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基、３−ベヘニルオキシ−２−ヒドロキシプロピル基等を挙げることができる。
上記一般式（１）で表されるペプチド誘導体の各アミノ酸残基は、光学活性体またはラセミ体のいずれでも良い。
上記一般式（１）で表される化合物の塩の具体例としては、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニア等の無機塩、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール、リジン、オルニチン、アルギニン等の有機アミン塩、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン塩、塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、リン酸塩、等の無機酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、脂肪酸塩、酸性アミノ酸塩、ピログルタミン酸塩等の有機酸塩等の生理学的に許容される塩をあげることができる。これらの塩は二種以上を組み合わせて使用することもできる。
本発明の、上記一般式（１）で表されるペプチド誘導体は、例えば以下のようにして合成することができる。まず、保護塩基性アミノ酸とカルボキシル基がアミド化された中性アミノ酸とを塩化メチレン中水溶性カルボジイミドにより縮合させた後、酸処理等により主鎖の保護基のみを除去した保護ジペプチドを得る。次に、この保護ジペプチドと側鎖にナフチルメチル基等のアリール基を有するＮ末端保護アミノ酸誘導体とを塩化メチレン中水溶性カルボジイミドにより縮合させ、得られる保護トリペプチドをパラジウム炭素触媒下で還元すること等により保護基を除去し、目的のペプチド誘導体を得る。また、Ｎ末端のみ脱保護した保護トリペプチドに酸無水物、酸塩化物、ハロゲン化アルキル、エポキシアルカンまたはアルキルグリシジルエーテルを反応させた後にパラジウム炭素触媒下で還元脱保護すること等により、Ｎ末端アミノ基をアシル化、アルキル化、ヒドロキシアルキル化または３−アルコキシ−２−ヒドロキシプロピル化した種々の誘導体を得ることができる。
また、カルボキシル基がアミド化された中性アミノ酸の替わりに、カルボキシル基がベンジル基で保護された中性アミノ酸を用い同様にして得られる保護トリペプチドを接触還元することにより、Ｃ末端がカルボン酸であるトリペプチドを得ることができる。さらに、塩基性アミノ酸側鎖の保護基や、カルボキシル基の保護基であるベンジル基を除去する前の段階で、同様にしてＮ末端アミノ基をアシル化、アルキル化、ヒドロキシアルキル化または３−アルコキシ−２−ヒドロキシプロピル化した後に接触還元することにより種々の誘導体を得ることができる。また、さらにこのペプチド誘導体にアルコールを酸触媒下脱水縮合することにより種々のＣ末端カルボン酸エステル誘導体を得ることができる。
さらに、主鎖のアミノ基と塩基性アミノ酸の側鎖が保護され、Ｃ末端がカルボン酸であるトリペプチドとアルキルアミンを脱水縮合反応させまたはエポキシアルカンもしくはアルキルグリシジルエーテルと付加反応させた後、同様に接触還元することにより、Ｃ末端カルボキシル基をエステル化またはアミド化した誘導体を得ることができる。
メラノサイト刺激ホルモン（ＭＳＨ）阻害能を有する化合物についての、本発明にいうｃＡＭＰ産生５０％阻害濃度（ＩＣ５０）は、以下のようにして測定され、定義されるものである。
すなわち、Ｂ１６メラノーマ細胞を１２穴プレートに１穴あたり１×１０４ｃｅｌｌｓになるように蒔き、３７℃で５％ＣＯ２存在下に４８時間培養する。培養後、１穴あたり１ｍｌの無血清培地（血清を含有しないＤ−ＭＥＭ培地）で洗ったのち、１ｍＭ ３−イソブチル−１−メチルキサンチン、１０ｎＭメラノサイト刺激ホルモン、および被検化合物を種々の濃度で含む無血清培地を１穴あたり１ｍｌ添加し、３７℃で５分間インキュベートする。インキュベート後、培地をプレートから完全に除去し、そこに氷冷した２．５％過塩素酸を１ｍｌ正確に加え、そのまま氷冷下で３０分インキュベートして細胞内のｃＡＭＰを抽出する。インキュベート後、１穴あたり９０ｍｌの４．２Ｍ水酸化カリウム溶液を添加して抽出液を中和する。
中和した抽出液を、４℃において１２，０００ｒｐｍで１０分間遠心し、上清中のｃＡＭＰ量を「Ｂｉｏｔｒａｋ ｃＡＭＰ ＥＩＡ Ｓｙｓｔｅｍ」（アマシャムファルマシアバイオテク社製）を用いて以下の様に定量する。なお、操作は全て５℃以下で行う。まず、０〜３２００ｆＭになるようにｃＡＭＰ標品を調製し、９６穴マイクロプレートに１００μｌづつ入れる。ついで、０．０５Ｍ酢酸バッファー（ｐＨ５．８、０．０２％血清、および０．０１％防腐剤含有）２００μｌをＮＳＢウェル（Ｎｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｗｅｌｌ）に、１００μｌをブランクウェルに入れる。評価するサンプル１００μｌをサンプルウェルに入れる。ブランクウェルとＮＳＢウェルを除いたすべてのウェルに抗血清１００μｌ入れる。９６穴マイクロプレートに蓋をし、ゆっくり振とうし、３〜５℃で２時間インキュベートする。インキュベート後、ブランクウェル以外のすべてのウェルにｃＡＭＰパーオキシダーゼ５０μｌを加える。蓋をし、３〜５℃で１時間インキュベートする。インキュベート後、すべてのウェルを０．０１Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．５、０．０５％「Ｔｗｅｅｎ２０」含有）４００μｌを使い４回洗浄する。ウェル内に残った液は、プレートをウェル開口部を下向きにして紙の上に叩くようにし取り除く。
１５０μｌの酵素基質をすべてのウェルに加え、１５〜３０℃で１時間振とうする。振とう後、１Ｍ硫酸１００μｌをそれぞれのウェルに加え、４５０ｎｍの吸光度を測定する。ｃＡＭＰ標品の吸光度から検量線を作成し、サンプルのｃＡＭＰ量を定量する。
上記方法にて得られた１０ｎＭメラノサイト刺激ホルモンによるｃＡＭＰ産生に対する被検化合物の５０％阻害濃度をｎＭ単位で表した場合の値を、ｃＡＭＰ産生５０％阻害濃度（ＩＣ５０）と定義する。
本発明のｃＡＭＰ産生５０％阻害濃度（ＩＣ５０）が１００ｎＭ以下であるメラノサイト刺激ホルモン阻害化合物のうち、美白剤として用いるには、特に紫外線による色素沈着を抑制するものが好ましい。
また、本発明のｃＡＭＰ産生５０％阻害濃度（ＩＣ５０）が１００ｎＭ以下であるメラノサイト刺激ホルモン阻害化合物は、経皮吸収性、腸管吸収性、溶解性、製造のしやすさなどの面から、好ましくは分子量が８００以下、さらに好ましくは分子量が２００〜６００のものである。
前記一般式（１）で表されるペプチド誘導体またはその塩を有効成分とする、本発明のメラノサイト刺激ホルモン阻害剤、美白剤、免疫機能調節剤、食欲調節剤、化粧料および皮膚外用剤は、適宜、経口又は非経口投与するものとして調製できる。この場合、ｃＡＭＰ産生５０％阻害濃度（ＩＣ５０）が１００ｎＭ以下であるメラノサイト刺激ホルモン阻害能を有する化合物を用いることにより、顕著に良好な効果を得ることができる。また、皮膚に作用させることを目的とする場合は、例えば塗布により直接投与するように調製され、この場合、化粧料または皮膚外用剤に本発明のペプチドおよびその塩から選ばれる少なくとも一種またはｃＡＭＰ産生５０％阻害濃度（ＩＣ５０）が１００ｎＭ以下であるメラノサイト刺激ホルモン阻害化合物を配合することにより調製される。
この場合、化粧料への本発明の新規ペプチド誘導体およびその塩から選ばれる少なくとも一種またはｃＡＭＰ産生５０％阻害濃度（ＩＣ５０）が１００ｎＭ以下であるメラノサイト刺激ホルモン阻害化合物の配合量としては、化粧料の全量に占める割合として通常０．０１〜１０重量％で、好ましくは０．１〜５重量％添加するのがよい。本発明の皮膚外用剤への配合量としては、通常０．０１〜５０重量％で、好ましくは０．１％〜２０重量％添加が適当である。０．０１重量％未満では添加効果が発揮されず好ましくない。また、５０重量％を超えると皮膚に対してきしみ感が生じる等使用感に問題があり好ましくない。
本発明のペプチド誘導体およびその塩から選ばれる少なくとも一種またはｃＡＭＰ産生５０％阻害濃度（ＩＣ５０）が１００ｎＭ以下であるメラノサイト刺激ホルモン阻害化合物を化粧料あるいは皮膚外用剤に配合して使用する際、一般に化粧料あるいは皮膚外用剤として使用されている成分を、本発明の効果を阻害しない範囲で添加することができる。一般に化粧料あるいは皮膚外用剤に使用されている成分としては、油性原料、界面活性剤、溶剤、保湿剤、高分子物質、粉体物質（粉末物質）、色素類、香料、その他の常用成分等を挙げることができる。
油性原料としては、動植物油等の油脂類、ラノリン等のロウ類、パラフィン等の炭化水素、セタノール等の高級アルコール類、ステアリン酸等の高級脂肪酸、ステロール類、レシチン等のリン脂質類、ミリスチン酸等の合成エステル類、金属石鹸、シリコーン油等を挙げることができる。
界面活性剤としては、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界面活性剤、乳化・可溶化剤等を挙げることができる。
溶剤としては、エタノール等の低級アルコール類、エーテル類、グリセリン類、液状非イオン界面活性剤、液状油性原料、その他の有機溶剤、水等を挙げることができる。
保湿剤としては、グリセリン等の多価アルコール類、ピロリドンカルボン酸等の有機酸塩類、尿素、ヒアルロン酸等のムコ多糖類、プロリン等のアミノ酸塩類等を挙げることができる。
高分子物質としては、コラーゲン等の天然高分子化合物、部分脱アセチル化キチン等の半合成高分子化合物、カルボキシメチルセルロース等の合成高分子化合物等を挙げることができる。
粉末物質としては、タルク等の無機顔料、合成マイカ等の機能性顔料、微粒子複合粉体（ハイブリッドファインパウダー）、二酸化チタン被覆雲母等の真珠光沢顔料、ホトクロミック顔料、ナイロンパウダー等の高分子粉体、Ｎε−ラウロイルリジン等の有機粉体等を挙げることができる。
色素類としては、法定タール色素第一類、法定タール色素第二類、法定タール色素第三類、染毛剤、天然色素、鉱物性色素等を挙げることができる。
香料としては、ジャコウ等の動物性香料、ジャスミン油等の植物性香料、α−アミルシンナムアルデヒド等の合成香料、調合香料等を挙げることができる。
化粧料あるいは皮膚外用剤におけるその他の常用成分としては、防腐・殺菌剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、キレート剤、褪色防止剤、緩衝剤、にきび用薬剤、ふけ・かゆみ防止剤、制汗防臭剤、熱傷用薬剤、抗ダニ・シラミ剤、角質軟化剤、乾皮症用薬剤、抗ウイルス剤、経皮吸収促進剤、ホルモン類、ビタミン類、アミノ酸・ペプチド類、タンパク質類、収れん剤、抗炎症剤、清涼・刺激剤、動植物由来成分、メラニン合成阻害剤（美白剤）、抗生物質、抗真菌剤、育毛剤等を挙げることができる。
本発明のメラノサイト刺激ホルモン阻害剤、美白剤、免疫機能調節剤、食欲調節剤、化粧料および皮膚外用剤の剤型は特に制限されず、溶液状、ペースト状、ゲル状、固体状、顆粒状、粉末状、カプセル、エアゾル等の適当な剤型をとることができる。より具体的には、例えば、オイル、ローション、クリーム、乳液、ゲル、シャンプー、ヘアリンス、ヘアコンディショナー、エナメル、ファンデーション、リップスティック、おしろい、パック、軟膏、錠剤、注射液、顆粒、カプセル、香水、パウダー、オーデコロン、歯磨、石鹸、エアゾル、クレンジングフォーム等の剤型で用いることができる。
また、本発明のメラノサイト刺激ホルモン阻害剤、美白剤、免疫機能調節剤、食欲調節剤、化粧料および皮膚外用剤は皮膚老化防止改善剤、皮膚炎症防止改善剤、浴用剤、養毛剤、皮膚美容液、日焼け防止剤、色素性乾皮症・日光蕁麻疹等の光線過敏症の防止改善剤、光アレルギーの防止改善剤、光免疫抑制の防止改善剤あるいは、外傷・あかぎれ・ひびわれ等による肌荒れの防止改善剤等に用いることができる。
さらにまた、本発明のメラノサイト刺激ホルモン阻害剤または美白剤は、紫外線による色素沈着の予防や改善及び肝斑、雀卵斑や老人性色素斑の予防や治療に有用である。
また、本発明のメラノサイト刺激ホルモン阻害剤は、免疫異常症、免疫不全症等メラノサイト刺激ホルモンが関与する各種疾患の予防・治療薬あるいは、食欲調節による体重制御を目的として用いることができる。
（発明を実施するための最良の形態）
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
尚、以下の実施例において、配合量は重量％で表し、またナフチルアラニル基またはナフチルアラニンをＮａｌと略記する。
合成例１：Ｄ−１−Ｎａｌ−Ａｒｇ−ＬｅｕＮＨ２
Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｚ２）（５ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン７５ｍｌに溶解し氷冷下、水溶性カルボジイミド塩酸塩（１．７７ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１．２５ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）を加えた。そこへ、ＬｅｕＮＨ２塩酸塩（１．６１ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．９１ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液７５ｍｌを１０分かけて滴下した後、室温に戻し終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加え、５％クエン酸、５％炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧乾燥によりＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｚ２）−ＬｅｕＮＨ２（５．８ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）を得た。
得られたＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｚ２）−ＬｅｕＮＨ２（２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸１０ｍｌで処理することによりＡｒｇ（Ｚ２）−ＬｅｕＮＨ２（１．２８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を得た。次に、得られたＡｒｇ（Ｚ２）−ＬｅｕＮＨ２（１．２８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）とＺ−Ｄ−１−Ｎａｌ（０．８０３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を同様にして縮合させＺ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ａｒｇ（Ｚ２）−ＬｅｕＮＨ２（１．６３ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を得た。次に、得られたＺ−Ｄ−１−Ｎａｌ−Ａｒｇ（Ｚ２）−ＬｅｕＮＨ２（１．６３ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）をメタノール１０００ｍｌに溶解させ、パラジウム炭素触媒下で還元することによりＤ−１−Ｎａｌ−Ａｒｇ−ＬｅｕＮＨ２（０．８０ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を得た。
合成例２：Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−ＬｅｕＮＨ２
Ｚ−Ｄ−１−Ｎａｌの替わりにＺ−Ｄ−２−Ｎａｌを用いた以外は合成例１と同様にしてＤ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−ＬｅｕＮＨ２を得た。
合成例３：Ｌ−１−Ｎａｌ−Ａｒｇ−ＬｅｕＮＨ２
Ｚ−Ｄ−１−Ｎａｌの替わりにＺ−Ｌ−１−Ｎａｌを用いた以外は合成例１と同様にしてＬ−１−Ｎａｌ−Ａｒｇ−ＬｅｕＮＨ２を得た。
合成例４：Ｌ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−ＬｅｕＮＨ２
Ｚ−Ｄ−１−Ｎａｌの替わりにＺ−Ｌ−２−Ｎａｌを用いた以外は合成例１と同様にしてＬ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−ＬｅｕＮＨ２を得た。
上記合成例で得られた化合物のマススペクトル（ＥＳＩ−ＭＳ）の結果を下記第１表に示す。
先に説明したｃＡＭＰ産生５０％阻害濃度（ＩＣ５０）の測定法に従って、下記第２表に記載の薬剤、すなわち、Ｄ−１−Ｎａｌ−Ａｒｇ−ＬｅｕＮＨ２、Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−ＬｅｕＮＨ２、Ｌ−１−Ｎａｌ−Ａｒｇ−ＬｅｕＮＨ２およびＤ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−ＬｅｕＮＨ２について、それぞれのＩＣ５０を測定した。
結果を第２表に示す。同表に示すように被験薬剤はメラノサイト刺激ホルモンのｃＡＭＰ上昇作用を効果的に阻害した。
対数増殖期にあるヒトメラノサイトをトリプシン処理し、「Ｍｅｄｉｕｍ １５４ｓ」（クラボウ製、増殖因子入り（ＨＭＧＳ））にて１．５×１０５個で６穴プレートに播種した。３７℃で５％ＣＯ２濃度の炭酸ガスインキュベータで培養した。１日後、ＨＢＳ（Ｈｅｐｅｓ Ｂｕｆｆｅｒ Ｓａｌｉｎｅ）でリンスを行い培地を「ＭＣＤＢ１５３」（ウシ胎児血清、インシュリン、ｂ−ＦＧＦ、トランスフェリン、およびトコフェロール含有）に交換し、さらに２日間培養した。美白剤（被験化合物）を２００μＭ、２０μＭまたは２μＭの濃度になるように「ＭＣＤＢ１５３」（ウシ胎児血清、インシュリン、ｂ−ＦＧＦ、トランスフェリンおよびトコフェロール含有）＋メラノサイト刺激ホルモンで調製し、６穴プレートに添加した。また、美白剤を添加しない「ＭＣＤＢ１５３」（ウシ胎児血清、インシュリン、ｂ−ＦＧＦ、トランスフェリンおよびトコフェロール含有）＋メラノサイト刺激ホルモン、および「ＭＣＤＢ１５３」（ウシ胎児血清、インシュリン、ｂ−ＦＧＦ、トランスフェリンおよびトコフェロール含有）のみの６穴プレートも同時に培養した。２日毎に２回、上記美白剤含有「ＭＣＤＢ１５３」（ウシ胎児血清含有）で培地交換した。
１回目の美白剤添加後、６日目にメラニン生成抑制効果の確認を行った。すなわち、６穴プレートの培地を吸引除去し、ＨＢＳでリンスした。その後６穴プレートを風乾し、１／５Ｍ ＮａＯＨ ２３０μｌを添加してメラノサイト内のメラニンを溶解した。この溶解液（２００μｌ）をマイクロプレートリーダー（４７５ｎｍ）のＡｂｓ（吸光度）で評価した。被験化合物のメラニン産生抑制率は、下記式（１）により算出した。結果を下記第３表に示す。
メラニン生成抑制率（％）
＝｛１−（Ａ１−Ａ３）／（Ａ２−Ａ３）｝×１００ （１）
Ａ１：被験化合物及びＭＳＨともに添加時の４７５ｎｍの吸光度
Ａ２：被験化合物不添加、ＭＳＨ添加時の４７５ｎｍの吸光度
Ａ３：被験化合物及びＭＳＨともに非添加時の４７５ｎｍの吸光度
試験例３：保存安定性試験
本発明のＤ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−ＬｅｕＮＨ２および既知のメラノサイト刺激ホルモン阻害剤であるＤ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−ＬｅｕＮＨ２について、各々０．１％水溶液を調製し、４℃において６か月間保存し、着色の程度をＡＰＨＡ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）法の標準色と比較することにより、保存安定性を評価した。結果を下記第４表に示す。
試験例４：生体におけるメラノサイト刺激ホルモン阻害試験（褐色モルモット色素沈着抑制試験）
以下の内容にて、被検物質の塗布と紫外線照射を繰り返し、着色度合いを測定することによりメラノサイト刺激ホルモン阻害試験を行なった。
１．被検化合物
Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−ＬｅｕＮＨ２（５０ｍＭ ５０％エタノール水にて溶解）およびＤ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−ＬｅｕＮＨ２（５０ｍＭ ５０％エタノール水にて溶解）を用い、比較対照として５０％エタノール水を用いた。
２．評価動物
Ｗｅｉｓｅｒ−Ｍａｐｌｅｓ系褐色モルモット雄（４週令）を東京実験動物株式会社より購入し、７週間予備飼育したものを用いた。
３．褐色モルモットの剃毛
褐色モルモットを保定器にて保定し、背部をバリカン「ＴＨＲＩＶＥ ＭＯＤＥＬ ６０００ＡＤ」（夏目製作所製）および「ホームバリカンセラミック ＥＲ７２２」（Ｎａｔｉｏｎａｌ製）及び電気シェーバー「Ｄｕａｌ１５００ＡＣ／ＲＣ」（ＢＲＡＵＮ製）を用いて約３ｃｍ×３ｃｍの面積をほぼ正方形に剃毛した。剃毛後の皮膚は、水を浸した脱脂綿で拭き、紙タオル「キムワイプ」（クレシア社製）で水分を取り除いた。
４．テープストリッピング
ここで、粘着テープを皮膚表面に貼付した後、この粘着テープを剥がすことにより皮膚表面の角質層の一部を剥離させることを「テープストリッピング」と称する。
剃毛した褐色モルモットの背部の皮膚をエタノールを浸した脱脂綿により拭き取り、約２ｃｍ×２ｃｍの面積の角質層を粘着テープ「Ｓｃｏｔｃｈ ３１３Ｄ」（３Ｍ社製）にて５回、テープストリッピングを行なった。
なお、一か月後にも同様にテープストリッピングを行なった。
５．被検物質の塗布
テープストリッピングを行なった翌日から、下記の頻度にてサンプルを皮膚評価部位に塗布した。塗布は、「ピペットマン」（ＧＩＬＳＯＮ製）を用いてピペットチップで被検物質または比較対照品を伸ばすように塗布した。
▲１▼紫外線照射期間前（テープストリッピングを行なった後、５日後に紫外線照射を開始するまでの期間）；
サンプルは、１日１回、１０μｌを所定の部位に塗布した（５日間）。
▲２▼紫外線照射期間中：
毎回紫外線照射後、サンプルを所定の部位に塗布した。サンプルの塗布は１日２回（朝および夕方）、１０μｌを週５日間（月〜金）塗布した（２週間）。
▲３▼紫外線照射期間後：
１日２回（朝および夕方）、１０μｌを週５日間（月〜金）塗布した（４０日間）。
なお、紫外線照射中のサンプルの紫外線吸収効果をなくす為、紫外線照射期間前および紫外線照射期間中のサンプルの塗布は５０％エタノール群においても、被験化合物であるＤ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−ＬｅｕＮＨ２（あるいはＤ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−ＬｅｕＮＨ２）を塗布した。紫外線照射終了時点から５０％エタノール群では５０％エタノールを塗布した。
６．紫外線照射
紫外線照射は、テープストリッピングを行った日から５日経過した後、１日１回、週３日間（月曜、水曜および金曜）、合計で６回行った。
紫外線照射直前には、毎回上記と同様にして褐色モルモットの背部を剃毛し、水で評価部位を洗い被検物質を取り除き、紙タオルで余分な水を取り除いた。褐色モルモットは保定器で保定し、目をアルミホイルにて保護した状態でＵＶＢを照射した（紫外線照射装置「デルマレイＭ−ＤＭＲ−８０形」（クリニカル・サプライ））。照射条件は０．５ｍＷ×５分間で行い、紫外線強度は紫外線強度計「ＵＶＲ−３０５／３６５・Ｄ（ＩＩ）」（クリニカル・サプライ）にて測定して調節した。
７．評価
評価は、１週間に１〜２回、分光測色計「ＣＭ−２００２」（ミノルタ製）にてＬ＊を測定して行った。ここで、Ｌ＊値はＬ＊ａ＊ｂ＊表色系の数値の１つであり、明度を表す。Ｌ＊ａ＊ｂ＊表色系は、物体の色を表す表色系として、１９７６年に国際照明委員会（ＣＩＥ）において規格化され、日本においてもＪＩＳ（ＪＩＳ ２８７２９）で採用されている。
なお、評価の直前には、毎回上記と同様にして褐色モルモットの背部を剃毛し、水で評価部位を洗い被検物質を取り除き、紙タオルで余分な水を取り除いた。
結果を後掲図１に示す。図１において、縦軸はＤ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−ＬｅｕＮＨ２（またはＤ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−ＬｅｕＮＨ２）を塗布した評価部位のＬ＊値と、５０％エタノールを塗布した評価部位のＬ＊値の差を、ΔＬ＊値として表した。横軸は日数を表わす。紫外線照射終了日を評価開始０日目とした。ΔＬ＊値が大きいほど、色素沈着が少なく、メラノサイト刺激ホルモンを阻害していることとなる。
この結果より、ｃＡＭＰ産生５０％阻害濃度（ＩＣ５０）が１００ｎＭ以下であるメラノサイト刺激ホルモン阻害能を有する化合物は、実際の生体に対しても充分なメラノサイト刺激ホルモン阻害効果を示すことがわかる。
以上の試験結果を下記第５表にまとめて示す。
下記配合例１〜１１に示す配合で常法によりメラノサイト刺激ホルモン阻害剤、化粧料あるいは皮膚外用剤を調製した。
本発明のペプチド誘導体およびメラノサイト刺激ホルモン阻害剤は、メラノサイト刺激ホルモンの働きを阻害し、延いては色素沈着を防止し、あるいは免疫異常症や免疫不全症の予防、改善または治療し、あるいは食欲調節による体重の制御をすることができ、化粧料や皮膚外用剤として用いることができ、しかも容易に製造でき、かつ保存安定性に優れる。
【図面の簡単な説明】
第１図は、生体におけるメラノサイト刺激ホルモン阻害試験の結果を示す（試験例４）。
Claims (6)
- 下記一般式（１）で表されることを特徴とするナフチル基を有するトリペプチド誘導体またはその塩。
（式中、Ａｒは、置換基を有していてもよいナフチル基を、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に水素原子または置換基を有していてもよい炭素原子数１〜６の直鎖若しくは分岐のアルキル基を、Ｒ４は、リジンおよびアルギニンからなる群より選ばれる塩基性アミノ酸の側鎖を、Ｘ１は、メチレン基を、Ｘ２は、存在せず、Ｒ６は、水素原子または−ＮＨＹを、Ｙは水素原子、炭素原子数２〜２２のアシル基、炭素原子数１〜２２のアルキル基、炭素原子数１〜２２のヒドロキシアルキル基、または炭素原子数１〜２２のアルコキシル基を有する３−アルコキシ−２−ヒドロキシプロピル基を、ｎは、整数１を、そしてＲ５は、下記一般式（２）で表される基を示す。
式中、Ｘ３は、−ＮＲ１０−を、Ｘ４は、−Ｏ−または−ＮＲ１１−を、Ｒ７は、バリン、ノルバリン、ロイシン、ノルロイシンおよびイソロイシンからなる群より選ばれる疎水性側鎖を有する中性アミノ酸の側鎖を、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に水素原子または炭素原子数１〜６の直鎖若しくは分岐のアルキル基を、Ｒ９は、水素原子、炭素原子数２〜２２のアシル基、炭素原子数１〜２２のアルキル基、炭素原子数１〜２２のヒドロキシアルキル基、または炭素原子数１〜２２のアルコキシル基を有する３−アルコキシ−２−ヒドロキシプロピル基を、そしてｍは整数１を表す。） - 一般式（１）のＡｒが１−ナフチル基又は２−ナフチル基で、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がいずれも水素原子で、Ｒ ６が−ＮＨＹで、Ｒ５が一般式（２）で表される基であり、一般式（２）のＸ３が−ＮＨ−で、Ｘ４が−Ｏ−または−ＮＨ−で、そしてＲ８が水素原子であることを特徴とする請求項１記載のペプチド誘導体またはその塩。
- 一般式（１）で表されるペプチド誘導体がＤ−１−ナフチルアラニル−Ａｒｇ−ＬｅｕＮＨ２、Ｄ−２−ナフチルアラニル−Ａｒｇ−ＬｅｕＮＨ２、Ｌ−１−ナフチルアラニル−Ａｒｇ−ＬｅｕＮＨ２またはＬ−２−ナフチルアラニル−Ａｒｇ−ＬｅｕＮＨ２であることを特徴とする請求項１または２記載のペプチド誘導体またはその塩。
- 請求項１〜３のいずれかに記載のペプチド誘導体またはその塩から選ばれる少なくとも一種を有効成分として含有することを特徴とするメラノサイト刺激ホルモン阻害剤。
- 請求項１〜３のいずれかに記載のペプチド誘導体またはその塩から選ばれる少なくとも一種または請求項４に記載のメラノサイト刺激ホルモン阻害剤を有効成分として含有することを特徴とする美白剤。
- 請求項１〜３のいずれかに記載のペプチド誘導体またはその塩から選ばれる少なくとも一種または請求項４に記載のメラノサイト刺激ホルモン阻害剤を有効成分として含有することを特徴とする化粧料または皮膚外用剤。
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