KR20010104706A - 멜라노사이트-자극 호르몬 억제제 - Google Patents

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Abstract

본원 명세서에는, 특정의 나프틸 그룹을 갖는 디펩티드 또는 트리펩티드 유도체 또는 이의 염, 또는 cAMP 생성 50% 억제농도(IC 50)가 100nM 이하인 멜라노사이트-자극 호르몬 억제 화합물을 유효성분으로서 함유함을 특징으로 하는 멜라노사이트-자극 호르몬 억제제가 개시되어 있으며, 이러한 멜라노사이트-자극 호르몬 억제제는 색소 침착을 방지하거나 면역 이상증이나 면역 부전증을 예방, 개선 또는 치료하거나 식욕 조절에 의한 체중을 제어할 수 있으며, 화장품이나 피부 외용제로서 사용할 수 있으며, 또한 용이하게 제조할 수 있는 동시에 보존 안정성이 우수하다.

Description

멜라노사이트-자극 호르몬 억제제{Melanocyte-stimulating hormone inhibitors}
멜라노사이트-자극 호르몬은 사람이나 동물의 피부나 털의 색깔의 제어에 관여하고 있으며, 사람의 피부 색깔을 검게 하는 것으로 공지되어 있다[예: Nature(1961) 189, 176­179]. 당해 작용의 요인으로서 멜라노사이트-자극 호르몬이 멜라노사이트의 증식을 촉진하는 동시에 멜라닌의 생합성 효소인 티로시나제를 활성화하는 것이 보고되고 있다[참조: Proc. Natl. Acad. Sci. (1995) 92,1789-1793]. 한편, 멜라노사이트-자극 호르몬은 피부 표피세포가 생산하며 이의 생산량은 자외선 조사에 의해 크게 상승하는 것으로 공지되어 있다[참조: ACTH Relat. Pept. (1995) 6, 63-68]. 이러한 점으로부터, 멜라노사이트-자극 호르몬은, 햇볕에 그을린 후의 자외선에 의한 색소 침착의 요인으로 되고 있다고 생각된다.
멜라노사이트-자극 호르몬의 상기 이외의 작용으로서, 마크로 파지의 일산화질소 생성 억제나 IL-10을 통한 면역 억제작용[참조: Immunology Today(1997) 18, 140-145] 및 식욕 조절작용[참조: Am. J. Physiol. 274 Endocrinol. Metab. 37(1998) E627-E633]이 공지되어 있다.
상기한 점으로부터 멜라노사이트-자극 호르몬의 생성을 억제하거나, 이의 작용을 억제할 수 있으면 자외선에 의한 색소 침착의 방지 또는 면역 이상증이나 면역 부전증의 예방, 개선 또는 치료, 또는 식욕 조절에 의한 체중의 제어를 할 수 있다.
종래부터, 멜라노사이트-자극 호르몬 억제제로서는, His-D-Arg-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2[참조:Peptides(1994) 15, 627-632]나 D-Trp-Arg-Leu-NH2[참조: Proc. Natl. Acad. Sci. (1995) 92, 2894-2898] 등이 공지되어 있다. 그러나, 이들 억제제는 어느 펩티드도 불안정한 아미노산인 트립토판을 함유하고 있으며, 보존 안정성이 나쁘다는 문제가 있다. 또한, 이들은 파충류의 피부나 양서류의 색소 세포를 탈색하는 것은 공지되어 있지만, 사람 피부의 색소 침착의 원인인 멜라닌 생성이나 티로시나제의 멜라노사이트-자극 호르몬에 의한 활성화를 억제하는 작용을 갖는지의 여부는 명백하지 않다.
또한, 기타 멜라노사이트-자극 호르몬 억제제로서는, 아그우치 단백질이나 이의 단편 펩티드가 색소 침착 억제작용을 갖는 것으로 공지되어 있지만(참조: W0 97/00892) 제조가 용이하지 않으며, 또한 보존 안정성이 나쁘다는 문제가 있다.
또한, 세포를 사용하는 평가에 의해 색소 세포를 탈색하는 등의 효과를 갖는멜라노사이트-자극 호르몬 억제제에서도 이들을 실제의 생체에 적용하는 경우에는 색소 침착 억제효과 또는 면역 이상증이나 면역 부전증의 예방, 개선 또는 치료효과, 또는 식욕 조절에 의한 체중의 제어를 할 수 있는 등의 효과가 있어도, 그 효과가 약하거나 효과의 발현에 시간을 요한다는 문제가 있다.
(발명의 개시)
위에 기재된 종래 기술의 배경하에, 본 발명의 제1 과제는, 멜라노사이트-자극 호르몬의 작용을 억제하고 나아가서는 색소 침착을 방지하거나 면역 이상증이나 면역 부전증을 예방, 개선 또는 치료하거나 식욕 조절에 의한 체중의 제어를 할 수 있으며 또한 화장품이나 피부 외용제로서 사용할 수 있으며, 또한 용이하게 제조할 수 있는 동시에 보존 안정성이 우수한 신규 펩티드 유도체를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 제2 과제는 실제 생체에 적용하는 경우에도 현저하게 양호한 색소 침착 억제효과를 가지거나 면역 이상증이나 면역 부전증의 예방, 개선 또는 치료에 효과적이거나 식욕 조절에 의한 체중의 제어를 할 수 있으며, 또한 화장품이나 피부 외용제로서 사용할 수 있는 멜라노사이트-자극 호르몬 억제제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기한 제1 과제를 해결하고자 예의 연구를 거듭한 결과, 화학식 1의 신규한 펩티드 유도체 또는 이의 염을 사용하면 제1 과제를 해결할 수 있음을 밝혀내고, 이러한 발견에 근거하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 화학식 1로 나타냄을 특징으로 하는, 나프틸 그룹을 갖는 디펩티드 또는 트리펩티드 유도체 또는 이의 염에 관한 것이다.
위의 화학식 1에서,
Ar은 치환기를 가질 수 있는 나프틸 그룹이며,
R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 수소원자 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이며,
R4는 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 아미노산의 측쇄, 아미노 그룹, 아미디노 그룹, 구아니딜 그룹, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 아미노알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 아미디노알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 구아디니노알킬 그룹 또는 탄소수 6 내지 12의 아미디노아릴 그룹이며,
X1은 존재하지 않거나 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹, 치환기로서 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬렌 그룹, 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 옥시알킬렌 그룹이며,
X2는 존재하지 않거나 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 그룹이며,
R6은 수소원자 또는 -NHY(여기서, Y는 수소원자, 탄소수 2 내지 22의 아실그룹, 탄소수 1 내지 22의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 22의 하이드록시알킬 그룹 또는 탄소수 1 내지 22의 알콕실 그룹을 갖는 3-알콕시-2-하이드록시프로필 그룹이다)이며,
n은 0 또는 1의 정수이며,
R5는 화학식 2의 그룹[여기서, X3은 -O- 또는 -NR10-이며, X4는 -O- 또는 -NR11-이며, R7은 수소원자, 아미노산의 측쇄 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이며, R8, R10및 R11은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이며, R9는 수소원자, 탄소수 2 내지 22의 아실 그룹, 탄소수 1 내지 22의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 22의 하이드록시알킬 그룹 또는 탄소수 1 내지 22의 알콕실 그룹을 갖는 3-알콕시-2-하이드록시프로필 그룹이며, m은 0 또는 1의 정수이다]이다.
또한, 화학식 1의 펩티드 유도체는 문헌에 기재되지 않은 신규 화합물이다.
또한, 본 발명자들은 상기한 제2 과제, 즉 실제로 생체에 적용하는 경우에 색소 침착 억제제 등의 효과를 현저하게 갖는 것을 찾아내고자 예의 연구를 거듭한 결과, 일정한 cAMP 생성 억제작용을 갖는 멜라노사이트-자극 호르몬 억제능을 갖는 화합물이 제2 과제를 해결함을 밝혀내고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 이와 관련하여 이러한 화합물은 화학식 1의 펩티드 유도체 또는 이의 염에 포함되는 것으로 한정되지 않는다.
즉, 본 발명은 cAMP 생성 50% 억제농도(IC 50)가 100nM 이하인 멜라노사이트-자극 호르몬 억제능을 갖는 화합물을 유효 성분으로 하는 멜라노사이트-자극 호르몬 억제제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 펩티드 유도체 또는 이의 염으로부터 선택된 1종 이상을 유효성분으로서 함유함을 특징으로 하는, 멜라노사이트-자극 호르몬 억제제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 이러한 멜라노사이트-자극 호르몬 억제제 또는 cAMP 생성 50% 억제농도(IC 50)가 100nM 이하인 멜라노사이트-자극 호르몬 억제능을 갖는 화합물 1종 이상을 유효성분으로서 함유하는 미백제, 면역기능 조절제, 식욕 조절제, 화장품 또는 피부 외용제에 관한 것이다.
하기에 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 화학식 1의 펩티드 유도체 및 이의 염에서는 R6은 상기와 같이 정의되지만 이것이 NHY인 때에 Y의 구체적인 예로서는, 예를 들면, 수소원자, 아세틸 그룹, 프로피오일 그룹, 이소프로피올 그룹, n-부틸로일 그룹, 이소부틸로일 그룹, sec-부틸로일 그룹, tert-부틸로일 그룹, n-아밀로일 그룹, sec-아밀로일 그룹, tert-아밀로일 그룹, 이소아밀로일 그룹, n-헥실로일 그룹, 사이클로헥실로일 그룹, n-헵타노일 그룹, n-옥타노일 그룹, 2-에틸헥실로일 그룹, 노니오일 그룹, 이소노니오일 그룹, 데카노일 그룹, 이소데카노일 그룹, 운데카노일 그룹, 라우로일 그룹, 트리데카노일 그룹, 이소트리데카노일 그룹, 미리스토일 그룹, 팔미토일 그룹, 이소팔미토일 그룹, 스테아로일 그룹, 이소스테아로일 그룹, 올레오일 그룹, 도코사노일 그룹, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 이소프로필 그룹, n-부틸 그룹, 이소부틸 그룹, sec-부틸 그룹, tert-부틸 그룹, n-아밀 그룹, sec-아밀 그룹, tert-아밀 그룹, 이소아밀 그룹, n-헥실 그룹, 사이클로헥실 그룹, n-헵틸 그룹, n-옥틸 그룹, 2-에틸헥실 그룹, 노닐 그룹, 이소노닐 그룹, 데실 그룹, 이소데실 그룹, 운데실 그룹, 라우릴 그룹, 트리데실 그룹, 이소트리데실 그룹, 미리스틸 그룹, 세틸 그룹, 이소세틸 그룹, 스테아릴 그룹, 이소스테아릴 그룹, 올레일 그룹, 베헤닐 그룹, 2-하이드록시에틸 그룹, 2-하이드록시프로필 그룹, 2-하이드록시이소프로필 그룹, 2-하이드록시-n-부틸 그룹, 2-하이드록시이소부틸 그룹, 2-하이드록시-sec-부틸 그룹, 2-하이드록시-tert-부틸 그룹, 2-하이드록시-n-아밀 그룹, 2-하이드록시-sec-아밀 그룹, 2-하이드록시-tert-아밀 그룹, 2-하이드록시이소아밀 그룹, 2-하이드록시-n-헥실 그룹, 2-하이드록시사이클로헥실 그룹, 2-하이드록시-n-헵틸 그룹, 2-하이드록시-n-옥틸 그룹, 2-하이드록시-2-에틸헥실 그룹, 2-하이드록시노닐 그룹, 2-하이드록시이소노닐 그룹, 2-하이드록시데실 그룹, 2-하이드록시이소데실 그룹, 2-하이드록시운데실 그룹, 2-하이드록시라우릴 그룹, 2-하이드록시트리데실 그룹, 2-하이드록시이소트리데실 그룹, 2-하이드록시미리스틸 그룹, 2-하이드록시세틸 그룹, 2-하이드록시이소세틸 그룹, 2-하이드록시스테아릴 그룹, 2-하이드록시이소스테아릴 그룹, 2-하이드록시올레일 그룹, 2-하이드록시베헤닐 그룹, 3-메톡시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-에톡시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-프로피옥시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-이소프로피옥시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-n-부톡시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-이소부톡시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-sec-부톡시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-tert-부톡시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-n-아밀옥시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-sec-아밀옥시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-tert-아밀옥시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-이소아밀옥시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-n-헥실옥시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-사이클로헥실옥시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-n-헵틸옥시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-n-옥틸옥시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-(2-에틸헥실)옥시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-노닐옥시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-이소노닐옥시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-데실옥시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-이소데실옥시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-운데실옥시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-라우릴옥시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-트리데실옥시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-이소트리데실옥시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-미리스틸옥시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-세틸옥시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-이소세틸옥시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-스테아릴옥시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-이소스테아릴옥시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-올레일옥시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-베헤닐옥시-2-하이드록시프로필 그룹 등을 들 수 있다.
상기와 같이 정의되는 Ar과 X1의 결합 위치는 특별히 한정되는 것이 아니며 임의로 선택될 수 있다. 그리고, 이들 그룹의 방향환에 결합된 수소원자는 1개 또는 복수개가 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 하이드록실 그룹, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬 그룹, 니트로 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹 또는 카복실 그룹 또는 설폰산으로 치환될 수 있다. 수소원자가 복수개의 그룹으로치환되어 있는 경우, 복수의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
Ar의 모골격으로서는 1-나프틸 그룹 또는 2-나프틸 그룹을 들 수 있다.
상기와 같이 정의되는 R4의 구체적인 예로서는, 예를 들면, 글루탐산, 아스파라긴산, 시스테인산, 호모시스테인산 등의 산성 아미노산, 알라닌, β-알라닌, 2-아미노부티르산, 발린, 노르발린, 로이신, 노르로이신, 이소로이신, 페닐알라닌, 페닐글리신, 스레오닌, 세린, 호모세린, 티로신, 도퍼, 시스테인, 메티오닌, 글루타민, 아스파라긴 등의 중성 아미노산, 라이신, 호모라이신, 오르니틴, 알기닌, 호모알기닌, 히스티딘 등의 염기성 아미노산의 측쇄[아미노산으로부터 C(COOH)NH2를 제거한 잔기) 또는 수소원자를 들 수 있다. 이들 중에서 염기성 아미노산의 측쇄가 보다 바람직하다. 아미노산 측쇄 이외에는 아미디노 그룹을 갖는 아미디노에틸, 아미디노프로필, 아미디노부틸, 아미디노펜틸, 아미디노헥실, 아미디노페닐 등을 들 수 있다.
화학식(2)에서 상기와 같이 정의되는 R7의 구체적인 예로서는, 예를 들면, 글루탐산, 아스파라긴산, 시스테인산, 호모시스테인산 등의 산성 아미노산, 알라닌, β-알라닌, 2-아미노부티르산, 발린, 노르발린, 로이신, 노르로이신, 이소로이신, 페닐알라닌, 페닐글리신, 트립토판, 스레오닌, 세린, 호모세린, 티로신, 도퍼, 시스테인, 메티오닌, 글루타민, 아스파라긴 등의 중성 아미노산, 라이신, 호모라이신, 오르니틴, 알기닌, 호모알기닌, 히스티딘 등의 염기성 아미노산의 측쇄 또는 수소원자를 들 수 있다. 이들 중에서 소수성 측쇄를 갖는 중성 아미노산의 측쇄가보다 바람직하다.
상기와 같이 정의되는 R9의 구체적인 예로서는, 예를 들면, 수소원자, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 이소프로필 그룹, n-부틸 그룹, 이소부틸 그룹, sec-부틸 그룹, tert-부틸 그룹, n-아밀 그룹, sec-아밀 그룹, tert-아밀 그룹, 이소아밀 그룹, n-헥실 그룹, 사이클로헥실 그룹, n-헵틸 그룹, n-옥틸 그룹, 2-에틸헥실 그룹, 노닐 그룹, 이소노닐 그룹, 데실 그룹, 이소데실 그룹, 운데실 그룹, 라우릴 그룹, 트리데실 그룹, 이소트리데실 그룹, 미리스틸 그룹, 세틸 그룹, 이소세틸 그룹, 스테아릴 그룹, 이소스테아릴 그룹, 올레일 그룹, 베헤닐 그룹, 2-하이드록시에틸 그룹, 2-하이드록시프로필 그룹, 2-하이드록시이소프로필 그룹, 2-하이드록시-n-부틸 그룹, 2-하이드록시이소부틸 그룹, 2-하이드록시-sec-부틸 그룹, 2-하이드록시-tert-부틸 그룹, 2-하이드록시-n-아밀 그룹, 2-하이드록시-sec-아밀 그룹, 2-하이드록시-tert-아밀 그룹, 2-하이드록시이소아밀 그룹, 2-하이드록시-n-헥실 그룹, 2-하이드록시사이클로헥실 그룹, 2-하이드록시-n-헵틸 그룹, 2-하이드록시-n-옥틸 그룹, 2-하이드록시-2-에틸헥실 그룹, 2-하이드록시노닐 그룹, 2-하이드록시이소노닐 그룹, 2-하이드록시데실 그룹, 2-하이드록시이소데실 그룹, 2-하이드록시운데실 그룹, 2-하이드록시라우릴 그룹, 2-하이드록시트리데실 그룹, 2-하이드록시이소트리데실 그룹, 2-하이드록시미리스틸 그룹, 2-하이드록세틸 그룹, 2-하이드록시이소세틸 그룹, 2-하이드록시스테아릴 그룹, 2-하이드록시이소스테아릴 그룹, 2-하이드록시올레일 그룹, 2-하이드록시베헤닐 그룹, 3-메톡시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-에톡시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-프로피옥시-2-하이드록시프로필그룹, 3-이소프로피옥시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-n-부톡시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-이소부톡시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-sec-부톡시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-tert-부톡시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-n-아밀옥시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-sec-아밀옥시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-tert-아밀옥시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-이소아밀옥시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-n-헥실옥시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-사이클로헥실옥시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-n-헵틸옥시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-n-옥틸옥시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-(2-에틸헥실)옥시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-노닐옥시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-이소노닐옥시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-데실옥시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-이소데실옥시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-운데실옥시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-라우릴옥시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-트리데실옥시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-이소트리데실옥시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-미리스틸옥시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-세틸옥시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-이소세틸옥시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-스테아릴옥시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-이소스테아릴옥시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-올레일옥시-2-하이드록시프로필 그룹, 3-베헤닐옥시-2-하이드록시프로필 그룹 등을 들 수 있다.
화학식(1)의 펩티드 유도체의 각 아미노산 잔기는 광학활성체 또는 라세미체의 어느 하나일 수 있다.
화학식(1)의 화합물의 염의 구체적인 예로서는, 예를 들면, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속염, 마그네슘, 칼슘 등의 알칼리 토금속염, 암모니아 등의 무기염,모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올, 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올, 라이신, 오르니틴, 알기닌 등의 유기 아민염, 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐염, 염산염, 황산염, 탄산염, 인산염 등의 무기산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 타르타르산염, 시트르산염, p-톨루엔설폰산염, 글리콜산염, 말산염, 락트산염, 지방산염, 산성 아미노산염, 피로글루탐산염 등의 유기산염 등의 생리학적으로 허용되는 염을 들 수 있다. 이들 염은 둘 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 화학식(1)의 펩티드 유도체는, 예를 들면, 아래와 동일하게 하여 합성할 수 있다. 우선, 보호 염기성 아미노산과 카복실 그룹이 아미드화된 중성 아미노산을 염화메틸렌 중에서 수용성 카보디이미드에 의해 축합시킨 다음, 산 처리 등에 의해 주쇄의 보호 그룹만을 제거한 보호 디펩티드를 수득한다. 다음에 이러한 보호 디펩티드와 측쇄에 나프틸메틸 그룹 등의 아릴 그룹을 갖는 N 말단 보호 아미노산 유도체를 염화메틸렌 중에서 수용성 카보디이미드에 의해 축합시켜 수득되는 보호 트리펩티드를 팔라듐탄소 촉매하에 환원하는 등에 의해 보호 그룹을 제거하고 목적하는 펩티드 유도체를 수득한다. 또한, N 말단만 탈보호한 보호 트리펩티드에 산 무수물, 산 염화물, 할로겐화알킬, 에폭시알칸 또는 알킬글리시딜에테르를 반응시킨 후에 팔라듐탄소 촉매하에 환원 탈보호하는 등에 의해 N 말단 아미노 그룹을 아실화, 알킬화, 하이드록시알킬화 또는 3-알콕시-2-하이드록시프로필화한 각종 유도체를 수득할 수 있다.
또한, 카복실 그룹이 아미드화된 중성 아미노산 대신에 카복실 그룹이 벤질그룹로 보호된 중성 아미노산을 사용하고, 동일하게 하여 수득된 보호 트리펩티드를 접촉 환원함으로써 C 말단이 카복실산인 트리펩티드를 수득할 수 있다. 또한, 염기성 아미노산 측쇄 보호 그룹이나 카복실 그룹의 보호 그룹인 벤질 그룹을 제거하기 전의 단계에서, 동일하게 하여 N 말단 아미노 그룹을 아실화, 알킬화, 하이드록시알킬화 또는 3-알콕시-2-하이드록시프로필화한 후에 접촉 환원시킴으로써 각종 유도체를 수득할 수 있다. 또한, 다시 펩티드 유도체에 알콜을 산 촉매하에 탈수 축합함으로써 각종 C 말단 카복실산 에스테르 유도체를 수득할 수 있다.
또한, 주쇄의 아미노 그룹과 염기성 아미노산의 측쇄가 보호되며 C 말단이 카복실산인 트리펩티드와 알킬아민을 탈수 축합반응시키거나 에폭시알칸 또는 알킬글리시딜에테르와 부가반응시킨 다음, 동일하게 접촉 환원시킴으로써 C 말단 카복실 그룹을 에스테르화 또는 아미드화한 유도체를 수득할 수 있다.
멜라노사이트-자극 호르몬(MSH) 억제능을 갖는 화합물에 관한 본 발명에서 말하는 cAMP 생성 50% 억제농도(IC 50)는 아래와 같이 측정되고 정의되는 것이다.
즉, B16 멜라노머 세포를 12웰 플레이트에 1웰당 1×104셀이 되도록 뿌리고 37℃에서 5% CO2존재하에 48시간 동안 배양한다. 배양후, 1웰당 1ml의 무(無)혈청 배지(혈청을 함유하지 않는 D-MEM 배지)로 세척한 다음, 1mM 3-이소부틸-1-메틸크산틴, 10nM 멜라노사이트-자극 호르몬 및 피검 화합물을 각종 농도로 함유하는 무혈청 배지를 1웰당 1ml 첨가하고 37℃에서 5분 동안 인큐베이트한다. 인큐베이트한 다음, 배지를 플레이트로부터 완전히 제거하여 여기에 빙냉한 2.5% 과염소산을1ml 정확히 가하고 그대로 빙냉하에 30분 동안 인큐베이트하여 세포내의 cAMP를 추출한다. 인큐베이트한 다음, 1웰당 90ml의 4.2M 수산화칼륨 용액을 첨가하여 추출액을 중화한다.
중화한 추출액을 4℃에서 12,000rpm으로 10분 동안 원심하여 상등액 중의 cAMP량을 「Biotrak cAMP EIA System」(아마샴파마시아바이오테크사제)를 사용하여 하기와 같이 정량한다. 또한, 조작은 모두 5℃ 이하에서 실시한다. 우선, 0 내지 3200fM으로 되도록 cAMP 표준품을 조제하여 96웰 마이크로 플레이트에 100μl씩 투입한다. 이어서 0.05M 아세트산 버퍼(pH 5.8, 0.02% 혈청 및 0.01% 방부제 함유) 200μl를 NSB 웰(Non­specific Binding Well)에 100μl를 블랭크 웰에 투입한다. 평가한 샘플 100μl를 샘플 웰에 투입한다. 블랭크 웰과 NSB 웰을 제외한 모든 웰에 항혈청 100μl를 투입한다. 96웰 마이크로 플레이트에 뚜껑을 덮고 천천히 진탕하며 3 내지 5℃에서 2시간 동안 인큐베이트한다. 인큐베이트한 다음, 블랭크 웰 이외의 모든 웰에 cAMP 퍼옥시다제 50μl를 가한다. 뚜껑을 덮고 3 내지 5℃에서 1시간 동안 인큐베이트한다. 인큐베이트한 다음, 모든 웰을 0.01M 인산 버퍼(pH 7.5, 0.05% 「Tween 20」 함유) 400μl를 사용하여 4회 세정한다. 웰안에 남은 액은 플레이트를 웰 개구부를 아래로 향하게 하여 종이 위에 두드려 제거한다.
150μl의 효소 기질을 모든 웰에 가하여 15 내지 30℃에서 1시간 동안 진탕한다. 진탕한 다음, 1M 황산 100μl를 각각의 웰에 가하여 450nm의 흡광도를 측정한다. cAMP 표준품의 흡광도로부터 검량선을 작성하여 샘플의 cAMP량을 정량한다.
상기한 방법으로 수득한 10nM 멜라노사이트-자극 호르몬에 의한 cAMP 생성에 대한 피검 화합물의 50% 억제농도를 nM 단위로 나타낸 경우의 값을 cAMP 생성 50% 억제농도(IC 50)라고 정의한다.
본 발명의 cAMP 생성 50% 억제농도(IC 50)이 100nM 이하인 멜라노사이트-자극 호르몬 억제 화합물 중에서 미백제로서 사용하기 위해서는 특히 자외선에 의한 색소 침착을 억제하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 cAMP 생성 50% 억제농도(IC 50)가 100nM 이하인 멜라노사이트-자극 호르몬 억제 화합물은 경피 흡수성, 장관(腸管) 흡수성, 용해성, 제조용이성 등의 면에서 바람직하게는 분자량이 800 이하, 보다 바람직하게는 분자량이 200 내지 600이다.
화학식(1)의 펩티드 유도체 또는 이의 염을 유효성분으로 하는 본 발명의 멜라노사이트-자극 호르몬 억제제, 미백제, 면역기능 조절제, 식욕 조절제, 화장품 및 피부 외용제는 적절하게 경구 또는 비경구 투여하는 것으로서 제조할 수 있다. 이 경우, cAMP 생성 50% 억제농도(IC 50)이 100nM 이하인 멜라노사이트-자극 호르몬 억제능을 갖는 화합물을 사용함으로써 현저하게 양호한 효과를 수득할 수 있다. 또한, 피부에 작용시키는 것을 목적으로 하는 경우에는, 예를 들면, 도포에 의해 직접 투여하도록 조제되며 이 경우, 화장품 또는 피부 외용제에 본 발명의 펩티드및 이의 염으로부터 선택된 1종 이상 또는 cAMP 생성 50% 억제농도(IC 50)이 100nM 이하인 멜라노사이트-자극 호르몬 억제 화합물을 배합함으로써 제조된다.
이 경우, 화장품에 대한 본 발명의 신규 펩티드 유도체 및 이의 염으로부터선택된 1종 이상 또는 cAMP 생성 50% 억제농도(IC 50)가 100nM 이하인 멜라노사이트-자극 호르몬 억제 화합물의 배합량으로서는 화장품의 전량에서 차지하는 비율로서 통상적으로 0.01 내지 10중량%이며 바람직하게는 0.1 내지 5중량%로 첨가하는 것이 좋다. 본 발명의 피부 외용제에의 배합량으로서는 통상적으로 0.01 내지 50중량%이며 바람직하게는 0.1% 내지 20중량% 첨가가 적당하다. 0.01중량% 미만에서는 첨가효과가 발휘되지 않으며 바람직하지 않다. 또한, 50중량%를 초과하면 피부에 대하여 삐걱거리는 느낌이 생기는 등의 사용감에 문제가 있으며 바람직하지 않다.
본 발명의 펩티드 유도체 및 이의 염으로부터 선택된 1종 이상 또는 cAMP 생성 50% 억제농도(IC 50)가 100nM 이하인 멜라노사이트-자극 호르몬 억제 화합물을 화장품 또는 피부 외용제에 배합하여 사용할 때, 일반적으로 화장품 또는 피부 외용제로서 사용되고 있는 성분을 본 발명의 효과를 억제하지 않는 범위로 첨가할 수 있다. 일반적으로 화장품 또는 피부 외용제에 사용되고 있는 성분으로서는 오일성 원료, 계면활성제, 용제, 보습제, 고분자 물질, 분체 물질(분말 물질), 색소류, 향료, 기타 상용 성분 등을 들 수 있다.
오일성 원료로서는 동식물유 등의 유지류, 라놀린 등의 왁스류, 파라핀 등의 탄화수소, 세탄올 등의 고급 알콜류, 스테아르산 등의 고급 지방산, 스테롤류, 레시틴 등의 인지질류, 미리스트산 등의 합성 에스테르류, 금속 비누, 실리콘유 등을 들 수 있다.
계면활성제로서는 음이온 계면활성제, 양이온 계면활성제, 양쪽성 계면활성제, 비이온 계면활성제, 유화·가용화제 등을 들 수 있다.
용제로서는 에탄올 등의 저급 알콜류, 에테르류, 글리세린류, 액상 비이온 계면활성제, 액상 오일성 원료, 기타 유기 용제, 물 등을 들 수 있다.
보습제로서는 글리세린 등의 다가 알콜류, 피롤리돈카복실산 등의 유기산염류, 요소, 히알우론산 등의 뮤코 다당류, 프롤린 등의 아미노산염류 등을 들 수 있다.
고분자 물질로서는 콜라겐 등의 천연 고분자 화합물, 부분 탈아세틸화 키틴 등의 반합성 고분자 화합물, 카복시메틸셀룰로스 등의 합성 고분자 화합물 등을 들 수 있다.
분말 물질로서는 활석 등의 무기 안료, 합성 운모 등의 기능성 안료, 미립자 복합 분체(하이브리드 미세 분말), 이산화티타늄 피복 운모 등의 진주 광택 안료, 핫 크로믹 안료, 나일론 파우더 등의 고분자 분체, Nε-라우로일라이신 등의 유기 분체 등을 들 수 있다.
색소류로서는 법정 타르 색소 제1 류, 법정 타르 색소 제2 류, 법정 타르 색소 제3류, 염모(染毛)제, 천연 색소, 광물성 색소 등을 들 수 있다.
향료로서는 쟈코우 등의 동물성 향료, 쟈스민유 등의 식물성 향료, α-아밀신남알데히드 등의 합성 향료, 조합 향료 등을 들 수 있다.
화장품 또는 피부 외용제에서 기타 상용 성분으로서는 방부·살균제, 산화방지제, 자외선 흡수제, 킬레이트제, 퇴색방지제, 완충제, 여드름용 약제, 비듬·가려움 방지제, 땀 억제 방취제, 열상용 약제, 항진드기·이 약제, 각질 연화제, 피부 건조증용 약제, 항바이러스제, 경피 흡수촉진제, 호르몬류, 비타민류, 아미노산·펩티드류, 단백질류, 수렴제, 항염증제, 청량·자극제, 동식물 유래 성분, 멜라닌 합성 억제제(미백제), 항생 물질, 항진균제, 육모(育毛)제 등을 들 수 있다.
본 발명의 멜라노사이트-자극 호르몬 억제제, 미백제, 면역기능 조절제, 식욕 조절제, 화장품 및 피부 외용제의 제형은 특별히 제한되지 않으며 용액상, 페이스트상, 겔상, 고체상, 과립상, 분말상, 캡슐, 에어졸 등의 적당한 제형을 취할 수 있다. 보다 구체적으로는, 예를 들면, 오일, 로숀, 크림, 유액, 겔, 샴프, 헤어 린스, 헤어 컨디셔너, 에나멜, 파운데이션, 립스틱, 분, 팩, 연고, 정제, 주사액, 과립, 캡슐, 향수, 파우더, 오 드 코롱, 치마분, 비누, 에어졸, 클렌징 폼 등의 제형으로 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 멜라노사이트-자극 호르몬 억제제, 미백제, 면역기능 조절제, 식욕 조절제, 화장품 및 피부 외용제는 피부 노화방지 개선제, 피부 염증방지 개선제, 목욕용제, 양모제, 피부 미용액, 썬크림제, 색소성 건피증·일광 심마진 등의 광선 과민증의 방지개선제, 광 알레르기의 방지개선제, 광 면역억제의 방지개선제 또는 외상·손틈·갈라짐 등에 따른 피부가 거칠어지는 것의 방지개선제 등에 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 멜라노사이트-자극 호르몬 억제제 또는 미백제는 자외선에 의한 색소 침착의 예방이나 개선 및 간 얼룩, 참새 알 얼룩이나 노인성 색소 얼룩의 예방이나 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 멜라노사이트-자극 호르몬 억제제는 면역 이상증, 면역 부전증 등의 멜라노사이트-자극 호르몬이 관여하는 각종 질환의 예방·치료약 또는 식욕 조절에 의한 체중 제어를 목적으로 하여 사용할 수 있다.
본 발명은 멜라노사이트-자극 호르몬 억제능을 갖는 신규한 펩티드 유도체 및 멜라노사이트-자극 호르몬 억제제 및 이들을 함유하는 미백제, 면역기능 조절제, 식욕 조절제, 화장품 및 피부 외용제에 관한 것이다.
도 1은 생체에서 멜라노사이트-자극 호르몬 억제시험의 결과를 도시한다(시험예 4).
(발명을 실시하기 위한 최선의 형태)
다음에 본 발명을 실시예에 따라 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명이 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
또한, 다음 실시예에서 배합량은 중량%로 나타내며 또한 나프틸알라닐 그룹 또는 나프틸알라닌을 Nal이라고 약칭한다.
합성예 1: D-1-Nal-Arg-LeuNH2
Boc-Arg(Z2)(5g, 9.22mmol)을 염화메틸렌 75ml에 용해시키고, 빙냉하에 수용성 카보디이미드 염산염(1.77g, 9.22mmol), HOBt(1-하이드록시벤조트리아졸, 1.25g, 9.22mmol)를 가한다. 여기에 LeuNH2염산염(1.61g, 9.68mmol) 및 트리에틸아민(1.91g, 18.9mmol)의 염화메틸렌 용액 75ml를 10분 동안에 걸쳐서 적가하고, 실온으로 되돌려서 밤새 교반한다. 반응액을 감압 농축시키고, 잔사에 아세트산에틸을 가하여 5% 시트르산, 5% 탄산수소나트륨 및 포화 식염수로 순차적으로 세정한다. 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 건조하여 Boc-Arg(Z2)-LeuNH2(5.8g, 8.86mmol)를 수득한다.
수득된 Boc-Arg(Z2)-LeuNH2(2g, 3.1mmol)를 트리플루오로아세트산 10ml로 처리함으로써 Arg(Z2)-LeuNH2(1.28g, 2.3mmol)를 수득한다. 다음에 수득된 Arg(Z2)-LeuNH2(1.28g, 2.3mmol)와 Z-D-1-Nal(0.803g, 2.3mmol)을 동일하게 하여 축합시키고, Z-D-1-Nal-Arg(Z2)-LeuNH2(1.63g, 1.84mmol)를 수득한다. 다음에 수득된 Z-D-1-Nal-Arg(Z2)-LeuNH2(1.63g, 1.84mmol)를 메탄올 1000ml에 용해시키고, 팔라듐탄소 촉매하에 환원시킴으로써 D-1-Nal-Arg-LeuNH2(0.80g, 1.66mmol)를 수득한다.
합성예 2: D-2-Nal-Arg-LeuNH2
Z-D-l-Nal 대신에 Z-D-2-Nal를 사용하는 이외에는 합성예 1과 동일하게 하여 D-2-Nal-Arg-LeuNH2를 수득한다.
합성예 3: L-1-Nal-Arg-LeuNH2
Z-D-1-Nal 대신에 Z-L-1-Nal을 사용하는 이외에는 합성예 1과 동일하게 하여 L-1-Nal-Arg-LeuNH2를 수득한다.
합성예 4: L-2-Nal-Arg-LeuNH2
Z-D-1-Nal 대신에 Z-L-2-Nal를 사용하는 이외에는, 합성예 1과 동일하게 하여 L-2-Nal-Arg-LeuNH2를 수득한다.
상기한 합성예에서 수득한 화합물의 매스 스펙트럼(ESI-MS)의 결과를 표 1에 기재한다.
ESI 매스 스펙트럼
합성예 화합물 분자량
계산치 측정치(MH+)
합성예 1 D-1-Nal-Arg-LeuNH2 483 484
합성예 2 D-2-Nal-Arg-LeuNH2 483 484
합성예 3 L-1-Nal-Arg-LeuNH2 483 484
합성예 4 L-2-Nal-Arg-LeuNH2 483 484
시험예 1: cAMP 생성 50% 억제농도(IC 50)의 측정
먼저 설명한 cAMP 생성 50% 억제농도(IC 50)의 측정법에 따라 표 2에 기재된 약제, 즉 D-1-Nal-Arg-LeuNH2, D-2-Nal-Arg-LeuNH2, L-1-Nal-Arg-LeuNH2및 D-Trp-Arg-LeuNH2에 관해 각각의 IC 50을 측정한다.
결과를 표 2에 기재한다. 표 2에 기재된 바와 같이 피시험 약제는 멜라노사이트-자극 호르몬의 cAMP 상승작용을 효과적으로 억제한다.
멜라노사이트-자극 호르몬 억제시험
피험화합물 50% 억제농도(IC 50, nM)
D-1-Nal-Arg-LeuNH2 540
D-2-Nal-Arg-LeuNH2 42
L-1-Nal-Arg-LeuNH2 470
D-Trp-Arg-LeuNH2 230
시험예 2: 사람 멜라노사이트의 멜라닌 생성 억제시험
대수 증식기에 있는 사람 멜라노사이트를 트립신처리하고, 「Medium 154s」[크라보우제, 증식인자 투입(HMGS)]에서 1.5×105개로 6웰 플레이트에 파종한다. 37℃에서 5% CO2농도의 탄산가스 인큐베이터로 배양한다. 1일 후, HBS(Hepes Buffer Saline)로 린스를 실시하고 배지를 「MCDB 153」(소 태아 혈청, 인슐린, b-FGF, 트랜스페린 및 토코페롤 함유)로 교환하여 다시 2일 동안 배양한다. 미백제(피시험 화합물)를 200μM, 20μM 또는 2μM의 농도가 되도록 「MCDB 153」(소 태아 혈청, 인슐린, b-FGF, 트랜스페린 및 토코페롤 함유)+멜라노사이트-자극 호르몬으로 조제하여 6웰 플레이트에 첨가한다. 또한, 미백제를 첨가하지 않은 「MCDB 153」(소 태아 혈청, 인슐린, b-FGF, 트랜스페린 및 토코페롤 함유)+멜라노사이트-자극 호르몬 및 「MCDB 153」(소 태아 혈청, 인슐린, b-FGF, 트랜스페린 및 토코페롤 함유)만의 6웰 플레이트도 동시에 배양한다. 2일마다 2회, 상기한 미백제 함유 「MCDB 153」(소 태아 혈청 함유)로 배지 교환한다.
1회째의 미백제 첨가 후, 6일째에 멜라닌 생성 억제효과의 확인을 실시한다. 즉, 6웰 플레이트의 배지를 흡인 제거하고 HBS에서 세정한다. 이어서, 6웰 플레이트를 바람으로 건조시키고, 1/5M NaOH 230μl를 첨가하여 멜라노사이트 내의 멜라닌을 용해시킨다. 이러한 용해액(200μl)을 마이크로 플레이트 리더(475nm)의 Abs(흡광도)로 평가한다. 피시험 화합물의 멜라닌 생성 억제율은 수학식 1에 의해 산출된다. 결과를 표 3에 기재한다.
위의 수학식 1에서,
A1은 피시험 화합물 및 MSH 모두 첨가할 때의 475nm의 흡광도이며,
A2는 피시험 화합물 미첨가, MSH 첨가시의 475nm의 흡광도이며,
A3은 피시험 화합물 및 MSH 모두 미첨가시의 475nm의 흡광도이다.
멜라닌 생성 억제시험
피험화합물 첨가농도(μM) 억제율(%)
D-1-Nal-Arg-LeuNH2 20 43
200 52
D-2-Nal-Arg-LeuNH2 2 49
20 51
200 70
L-1-Nal-Arg-LeuNH2 20 8
200 28
D-Trp-Arg-LeuNH2 20 24
200 57
표 3에 기재된 바와 같이 피시험 화합물은 멜라노사이트-자극 호르몬 첨가에 의해 상승된 멜라노사이트의 멜라닌 생성을 효과적으로 억제한다. 이로부터 피시험 화합물은 멜라노사이트-자극 호르몬 유발 멜라닌 생성에 대한 억제능을 가짐을 알 수 있다.
시험예 3: 보존 안정성 시험
본 발명의 D-2-Nal-Arg-LeuNH2및 공지된 멜라노사이트-자극 호르몬 억제제인 D-Trp-Arg-LeuNH2에 관해서 각각 0.1% 수용액을 조제하여 4℃에서 6개월 동안 보존하고 착색 정도를 APHA(American Public Healthy Association)법의 표준색과 비교함으로써 보존 안정성을 평가한다. 결과를 표 4에 기재한다.
보존 안정성 시험
피험 화합물 착색의 정도(APHA 표준색)
실시예 D-2-Nal-Arg-LeuNH2 20
비교예 D-Trp-Arg-LeuNH2 200
표 4에 기재된 바와 같이 본 발명의 D-2-Nal-Arg-LeuNH2는 APHA의 값이 20이며 거의 착색되지 않은 데 대하여 기존의 MSH 억제제인 D-Trp-Arg-LeuNH2는 APHA치가 200이며 착색이 크다. 이로부터 본 발명의 D-2-Nal-Arg-LeuNH2는 양호한 안정성을 나타내는 것을 알 수 있다.
시험예 4: 생체에서 멜라노사이트-자극 호르몬 억제시험(갈색 기니어 피그 색소 침착 억제시험)
하기의 내용에서 피검 물질의 도포와 자외선 조사를 반복하고 착색 정도를 측정함으로써 멜라노사이트-자극 호르몬 억제시험을 한다.
1. 피검 화합물
D-2-Nal-Arg-LeuNH2(50mM 50% 에탄올수로 용해) 및 D-Trp-Arg-LeuNH2(50mM 50% 에탄올수로 용해)를 사용하며 비교 대조로서 50% 에탄올수를 사용한다.
2. 평가 동물
Weiser-Maples계 갈색 기니어 피그 수컷(4주 나이)을 도쿄짓켄도부쓰가부시키가이샤로부터 구입하고 7주간 예비사육한 것을 사용한다.
3. 갈색 기니어 피그의 체모(剃毛)
갈색 기니어 피그를 보정기(保定器)로 보정하여 등 부분을 이발기 「THRIVE MODEL 6000AD」(나쓰메세이사쿠쇼제) 및 「홈 바리캉 세라믹 ER722」(NatioNal제) 및 전기 면도기 「Dual 1500 AC/RC」(BRAUN제)를 사용하여 약 3cm x 3cm의 면적을 거의 정방형으로 체모한다. 체모후의 피부는 물을 침투시킨 탈지면으로 닦고 종이 타올 「김와이프」(크레시아사제)로 수분을 제거한다.
4. 테이프 스트리핑
여기서 점착 테이프를 피부 표면에 부착한 다음, 이러한 점착 테이프를 벗김으로써 피부 표면의 각질층의 일부를 박리시키는 것을 「테이프 스트리핑」이라고 칭한다.
체모한 갈색 기니어 피그의 등 부분의 피부를 에탄올을 침투시킨 탈지면에 의해 닦아내고 약 2cm X 2cm의 면적의 각질층을 점착 테이프 「Scotch 313D」(3M사제)로 5회, 테이프 스트리핑을 실시한다.
또한, 1개월 후에도 동일하게 테이프 스트리핑을 실시한다.
5. 피검 물질의 도포
테이프 스트리핑을 실시한 다음 날부터 하기의 빈도로 샘플을 피부 평가부위에 도포한다. 도포는 「피페트 맨」(GILSON제)를 사용하여 피페트 칩으로 피검 물질 또는 비교 대조품을 늘리는 것 같이 도포한다.
① 자외선 조사기간 전(테이프 스트리핑을 실시한 다음, 5일 후에 자외선 조사를 개시하기까지의 기간):
샘플은 1일 1회, 10μl를 소정의 부위에 도포한다(5일 동안 ).
② 자외선 조사기간 중:
매 회 자외선 조사 후, 샘플을 소정의 부위에 도포한다. 샘플의 도포는 1일 2회(아침 및 저녁), 10μl를 주 5일 동안 (월 내지 금) 도포한다(2주간).
③ 자외선 조사기간 후:
1일 2회(아침 및 저녁), 10μl를 주 5일 동안 (월 내지 금) 도포한다(40일 동안).
또한, 자외선 조사중의 샘플의 자외선 흡수효과를 없애기 위해 자외선 조사기간 전 및 자외선 조사기간 중의 샘플의 도포는 50% 에탄올 그룹에서도 피시험 화합물인 D-2-Nal-Arg-LeuNH2(또는 D-Trp-Arg-LeuNH2)를 도포한다. 자외선 조사 종료시점에서 50% 에탄올 그룹에서는 50% 에탄올을 도포한다.
6. 자외선 조사
자외선 조사는 테이프 스트리핑을 실시한 날에서 5일 경과한 다음, 1일 1회, 주 3일 동안(월요일, 수요일 및 금요일), 합계로 6회 실시한다.
자외선 조사 직전에는 매 회 상기와 동일하게 하여 갈색 기니어 피그의 등 부분을 체모하고 물로 평가부위를 세척하여 피검 물질을 제거하고 종이 타올로 여분의 물을 제거한다. 갈색 기니어 피그는 보정기로 보정하여 눈을 알루미늄 포일로 보호한 상태에서 UVB를 조사한다[자외선 조사장치 「델마레이 M-DMR-80형」(클리니컬·써플라이)]. 조사 조건은 0.5mW x 5분 동안으로 실시하고 자외선 강도는 자외선 강도계 「UVR-305/365·D(II)」(클리니컬·써플라이)로 측정하여 조절한다.
7. 평가
평가는 1주간에 1 내지 2회, 분광 측색계(測色計) 「CM-2002」(미놀타제)로 L*를 측정하여 실시한다. 여기서 L*값은 L*a*b* 표색계의 수치의 하나이며 명도를 나타낸다. L*a*b* 표색계는 물체의 색깔을 나타내는 표색계로서 1976년에 국제조명위원회(CIE)에서 규격화되고 일본에서도 JIS(JIS Z8729)로 채용되어 있다.
또한, 평가 직전에는 매 회 상기와 동일하게 하여 갈색 기니어 피그의 등 부분을 체모하고 물로 평가부위를 세척하여 피검물질을 제거하고 종이 타올로 여분의 물을 제거한다.
결과를 하기에 기재된 도 1에 도시한다. 도 1에서 세로축은 D-2-Nal-Arg-LeuNH2(또는 D-Trp-Arg-LeuNH2)를 도포한 평가부위의 L*값과 50% 에탄올을 도포한평가부위의 L*값의 차이를 △L*값으로서 나타낸다. 가로축은 일수를 나타낸다. 자외선 조사 종료일을 평가 개시 10일째로 한다. △L*값이 클수록 색소 침착이 적으며 멜라노사이트-자극 호르몬을 억제하고 있는 것으로 된다.
이러한 결과로부터 cAMP 생성 50% 억제농도(IC 50)가 100nM 이하인 멜라노사이트-자극 호르몬 억제능을 갖는 화합물은 실제의 생체에 대해서도 충분한 멜라노사이트-자극 호르몬 억제효과를 나타내는 것을 알 수 있다.
이상의 시험 결과를 표 5에 정리하여 기재한다.
MSH 억제제 평가 결과
피험물질 MSH 억제능 멜라닌 생성억제능 보존 안정성 색소 침착 억제 시험
D-1-Nal-Arg-LeuNH2 B B - -
D-2-Nal-Arg-LeuNH2 A A A ○
L-1-Nal-Arg-LeuNH2 B B - -
D-Trp-Arg-LeuNH2 B B C ×
표 5에서의 평가 기준은 다음과 같다.
(1) MSH 억제능: 본 시험에서 50% 억제농도 평가
100nM 이하 A
101 내지 1000nM B
1001nM 이상 C
(2) 멜라닌 생성 억제능: 본 시험에서 멜라닌 생성 억제능을
나타내는 최소 농도 평가
1 내지 10μM A
11 내지 100μM B
101μM 이상 C
(3) 보존 안정성 시험: 본 시험에서 착색 정도
(APHA 표준색) 평가
20 이하 A
21 내지 100 B
101 이상 C
불실시 -
(4) 갈색 기니어 피그
색소 침착 억제시험: 평가
색소 침착 억제효과 있음 ○
색소 침착 억제효과 없음 ×
불실시 -
상기 표로부터 본 발명의 화합물이 종합적으로 우수함을 알 수 있다.
하기 배합예 1 내지 11에 기재한 배합으로 통상적인 방법에 따라 멜라노사이트-자극 호르몬 억제제, 화장품 또는 피부 외용제를 조제한다.
배합예 1:
정제 중량%
D-2-Nal-Arg-LeuNH2 10
유당 50
전분 20
카복실메틸셀룰로스 19
스테아르산마그네슘 1
배합예 2:
주사제 중량%
D-2-Nal-Arg-LeuNH2 0.1
포도당 2.0
주사용수 잔량
배합예 3:
연고제 중량%
N-라우로일-D-2-Nal-Arg-LeuNH2 1.0
요소 20.0
백색 와셀린 15.0
경질 유동 파라핀 6.0
세탄올 3.0
스테아릴알콜 5.0
모노스테아르산글리세릴 5.0
향료 적량
방부제 적량
완충제 1
정제수 잔량
배합제 4:
크림 중량%
D-2-Nal-Arg-LeuOEt 1.0
코지산(kojic acid) 1.0
스테아르산 2.0
폴리옥시에틸렌(25)세틸에테르 3.0
모노스테아르산글리세릴 2.0
옥틸도데칸올 10.0
세탄올 6.0
환원 라놀린 4.0
스쿠알렌 9.0
1,3-부틸렌글리콜 6.0
폴리에틸렌글리콜(1500) 4.0
방부제 적량
향료 적량
정제수 잔량
배합예 5:
크림 중량%
D-2-Nal-Arg-LeuOEt 1.0
알부틴 1.0
스테아르산 2.0
폴리옥시에틸렌(25)세틸에테르 3.0
모노스테아르산글리세릴 2.0
옥틸도데칸올 10.0
세탄올 6.0
환원 라놀린 4.0
스쿠알렌 9.0
1,3-부틸렌글리콜 6.0
폴리에틸렌글리콜(1500) 4.0
방부제 적량
향료 적량
정제수 잔량
배합예 6:
유액 중량%
D-2-Nal-Arg-LeuNH2 2.0
레티놀 0.1
밀납 0.5
와셀린 2.0
모노스테아르산글리세릴 1.0
모노올레산폴리에틸렌글리콜 1.0
메틸폴리실록산 2.0
세탄올 1.0
스쿠알렌 6.0
카복시비닐 중합체 0.5
1,3-부틸렌글리콜 4.0
에탄올 5.0
방부제 적량
향료 적량
정제수 잔량
배합예 7:
젤 중량%
N-아세틸-D-1-Nal-Arg-LeuNH2 0.1
유동 파라핀 12.0
트리(2-에틸헥산산)글리세릴 50.0
소르비트 10.0
폴리에틸렌글리콜(400) 5.0
아실메틸타우린 5.0
폴리옥시에틸렌(20)이소세틸에테르 10.0
방부제 적량
향료 적량
정제수 잔량
배합예 8:
미용액 중량%
D-2-Nal-Arg-LeuNH2 0.5
디프로필렌글리콜 5.0
폴리에틸렌글리콜(400) 5.0
에탄올 10.0
카복시비닐 중합체 0.5
알긴산나트륨 0.5
수산화칼륨 0.2
모노스테아르산폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 1.0
모노올레산소르비트 0.5
올레일알콜 0.5
프라센터 엑스 0.2
아세트산 dl-α-토코페롤 0.2
방부제 적량
향료 적량
퇴색방지제 적량
정제수 잔량
배합예 9:
팩 중량%
L-1-Nal-Arg-LeuNH2 3.0
폴리비닐알콜 15.0
카복시메틸셀룰로즈 5.0
1,3-부틸렌글리콜 5.0
에탄올 12.0
폴리옥시에틸렌(20)올레일에테르 0.5
방부제 적량
향료 적량
완충제 적량
정제수 잔량
배합예 10:
파운데이션 중량%
N-라우로일-L-1-Nal-Arg-LeuNH2 5.0
유동 파라핀 10.0
모노올레산폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 3.5
프로필렌글리콜 3.0
산화티탄 9.0
카올린 24.0
활석 42.0
착색안료 3.0
방부제 적량
향료 적량
정제수 잔량
배합예 11:
세안료 중량%
L-1-Nal-Arg-LeuNH2 0.5
N-라우로일글루탐산트리에탄올아민염 25.0
라우르산트리에탄올아민 5.0
폴리옥시에틸렌(4)폴리옥시프로필렌(11)부틸에테르 5.0
에탄올 3.0
방부제 적량
향료 적량
정제수 잔량
본 발명의 펩티드 유도체 및 멜라노사이트-자극 호르몬 억제제는 멜라노사이트-자극 호르몬의 작용을 억제하며 나아가서는 색소 침착을 방지하거나 면역 이상증이나 면역 부전증의 예방, 개선 또는 치료하거나 식욕 조절에 의한 체중의 제어를 할 수 있으며 화장품이나 피부 외용제로서 사용할 수 있으며, 또한 용이하게 제조할 수 있는 동시에 보존 안정성이 우수하다.

Claims (11)

  1. 화학식 1로 표현됨을 특징으로 하는, 나프틸 그룹을 갖는 디펩티드 또는 트리펩티드 유도체 또는 이의 염.
    화학식 1
    위의 화학식 1에서,
    Ar은 치환기를 가질 수 있는 나프틸 그룹이며,
    R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 수소원자 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이며,
    R4는 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 아미노산의 측쇄, 아미노 그룹, 아미디노 그룹, 구아니딜 그룹, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 아미노알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 아미디노알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 구아디니노알킬 그룹 또는 탄소수 6 내지 12의 아미디노아릴 그룹이며,
    X1은 존재하지 않거나, 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹, 치환기로서 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬렌 그룹, 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 옥시알킬렌 그룹이며,
    X2는 존재하지 않거나, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 그룹이며,
    R6은 수소원자 또는 -NHY(여기서, Y는 수소원자, 탄소수 2 내지 22의 아실 그룹, 탄소수 1 내지 22의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 22의 하이드록시알킬 그룹 또는 탄소수 1 내지 22의 알콕실 그룹을 갖는 3-알콕시-2-하이드록시프로필 그룹이다)이며,
    n은 0 또는 1의 정수이며,
    R5는 화학식 2의 그룹[여기서, X3은 -O- 또는 -NR10-이며, X4는 -O- 또는 -NR11-이며, R7은 수소원자, 아미노산의 측쇄 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이며, R8, R10및 R11은 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이며, R9는 수소원자, 탄소수 2 내지 22의 아실 그룹, 탄소수 1 내지 22의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 22의 하이드록시알킬 그룹 또는 탄소수 1 내지 22의 알콕실 그룹을 갖는 3-알콕시-2-하이드록시프로필 그룹이며, m은 0 또는 1의 정수이다]이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 1의 Ar이 1-나프틸 그룹 또는 2-나프틸 그룹이며 R1, R2및 R3이 모두 수소원자이며 R4가 아미노 그룹 또는 구아니딜 그룹을 갖는 염기성 아미노산의 측쇄이며 X1이 메틸렌이며 X2가 존재하지 않으며 R6이 -NHY(여기서, Y는 수소원자, 탄소수 2 내지 22의 아실 그룹, 탄소수 1 내지 22의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 22의 하이드록시알킬 그룹 또는 탄소수 1 내지 22의 알콕실 그룹을 갖는 3-알콕시-2-하이드록시프로필 그룹이다)이며 n이 1이며 R5가 화학식 2의 그룹(여기서, X3은 -O- 또는 -NH-이며, X4는 -O- 또는 -NH-이며, R7은 아미노산의 측쇄, 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이며, R8은 수소원자이며, R9는 수소원자, 탄소수 2 내지 22의 아실 그룹, 탄소수 1 내지 22의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 22의 하이드록시알킬 그룹 또는 탄소수 1 내지 22의 알콕실 그룹을 갖는 3-알콕시-2-하이드록시프로필 그룹이며, m은 0 또는 1의 정수이다)임을 특징으로 하는, 펩티드 유도체 또는 이의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 1의 펩티드 유도체가 D-1-나프틸알라닐-Arg-LeuNH2, D-2-나프틸알라닐-Arg-LeuNH2, L-1-나프틸알라닐-Arg-LeuNH2또는 L-2-나프틸알라닐-Arg-LeuNH2임을 특징으로 하는, 펩티드 유도체 또는 이의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 펩티드 유도체 또는 이의 염으로부터 선택된 1종 이상을 유효성분으로서 함유함을 특징으로 하는, 멜라노사이트-자극 호르몬 억제제.
  5. cAMP 생성 50% 억제농도(IC 50)가 100nM 이하인 멜라노사이트-자극 호르몬 억제능을 갖는 화합물을 유효성분으로서 함유함을 특징으로 하는, 멜라노사이트-자극 호르몬 억제제.
  6. 제5항에 있어서, 자외선에 의한 색소 침착을 억제함을 목적으로 함을 특징으로 하는, 멜라노사이트-자극 호르몬 억제제.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 멜라노사이트-자극 호르몬 억제능을 갖는 화합물의 분자량이 800 이하임을 특징으로 하는, 멜라노사이트-자극 호르몬 억제제.
  8. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 펩티드 유도체 또는 이의 염으로부터 선택된 1종 이상 또는 제4항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 멜라노사이트-자극 호르몬 억제제 1종 이상을 유효성분으로서 함유함을 특징으로 하는, 미백제.
  9. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 펩티드 유도체 또는 이의 염으로부터 선택된 1종 이상 또는 제4항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 멜라노사이트-자극 호르몬 억제제 1종 이상을 유효성분으로서 함유함을 특징으로 하는,면역기능 조절제.
  10. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 펩티드 유도체 또는 이의 염으로부터 선택된 1종 이상 또는 제4항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 멜라노사이트-자극 호르몬 억제제 1종 이상을 유효성분으로서 함유함을 특징으로 하는, 식욕 조절제.
  11. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 펩티드 유도체 또는 이의 염으로부터 선택된 1종 이상 또는 제4항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 멜라노사이트-자극 호르몬 억제제 1종 이상을 유효성분으로서 함유함을 특징으로 하는, 화장품 또는 피부 외용제.
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